KR20090038895A - 융합된 피리미도 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 요법에서의 그 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009007567211-PCT00135
상기 식 중, 가변적인 치환체의 정의는 상세한 설명에 기재한 바와 같다.

Description

융합된 피리미도 화합물{FUSED PYRIMIDO COMPOUNDS}
본 발명은 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 약학적 조성물의 제조 방법, 그리고 요법에서의 그 용도 및 폴로형 키나제(polo-like kinase)에 의하여 매개되는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
세포 증식 질환, 예컨대 암 및 건선을 위한 다수의 통상의 치료 섭생은 DNA 합성을 억제하는 화합물을 사용한다. DNA 합성을 억제하는 화합물은 종종 다수의 유형의 세포에 대하여 독성을 갖는 것으로 입증될 수 있다. 그러나, 종양 세포와 같이 급속하게 분열하는 세포에 대한 두드러진 독성 효과는 종종 상기 화합물의 일반적인 독성 성질에 대하여 잇점을 제공하는 것으로 보인다. 그러므로, DNA 합성의 억제를 제외한 기전에 의하여 작용하는 대안적인 항증식성 제제는 증식중인 세포의 선택적 표적화에 대한 가능성을 제공할 수 있다.
사이클린 의존성 키아제 계열(Cdk)이 세포 주기의 마스터 조절자인 것으로 오랫동안 간주되어 왔으나, 증가되고 있는 다수의 각종 단백질 키나제가 세포 주기 전개의 중요한 성분인 것으로 등장하고 있다. 이들 중에서, 폴로형 키나제 계열(Plk: polo-like kinase), 세린/트레오닌 키나제가 세포 주기를 통한 조절 과정에서 복수의 역할을 하고 있다. 사람에서, 4 가지의 뚜렷한 계열 구성원이 확인되 었다. Plk1, Plk2(Snk), Plk3(Fnk, Prk) 및 Plk4(Sak)가 있다.
가장 큰 특징을 갖는 계열 구성원은 Plk1이며, 이는 효모 내지는 사람에게서 보존되며, G2-M 전이, 중심체 변이, 방추 형성 및 조립에서의 Cdc25C 및 Cdk1/사이클린 B의 활성화를 비롯한 다수의 유사분열 과정에 연루되어 있다(Glover et al., 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Barr et al., 2004, Nat. Rev. Mol. Cell Biol 5:429-441). 유사분열 Plk1의 후기 단계에는 자매 염색분체의 분리, 후기-촉진 복합체의 성분의 활성화 및 세포질분열중의 셉틴 조절과 관련되어 있다(van Vugt & Medema 2005, Oncogene 24:2844-2859).
Plk1은 유방, 직장결장, 자궁내막, 식도, 난소, 전립선, 췌장, 비소세포 폐암 및 흑색종을 비롯한 광범위한 암 유형에서 과발현된다. (Wolf et al., 1997, Oncogene 14:543-549; Knecht et al., 1999, Cancer Res. 59:2794-2797; Wolf et al., 2000, Pathol. Res. Pract. 196:753-759; Takahashi et al., 2003, Cancer Sci. 94:148-152). Plk1의 발현은 종종 불량한 환자 예후와 상관관계를 갖는다. Plk1 상승이 종양발생의 결과가 아니라 원인이라는 결론은 Plk1의 과발현 또는 항시적(constitutive) 발현이 포유동물 세포의 악성 형질변환을 유발하는데, 이것이 누드 마우스에서의 종양 형성을 야기한다는 점을 입증하고 있는 연구로부터 초래되었다(Smith et al., 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun 234:397-405).
Plk1 억제에 대한 치료적 가능성은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 및 소분자 RNA(siRNA) 모두를 사용하는 실험에서 입증되었다. Plk1의 레벨에서의 감소는 종양 세포의 증식의 억제 및, 생체내 및 시험관내 모두에서의 세포 생육성의 손실 을 초래하나, 주요 세포의 증식을 억제하지는 않는다(Spankuch-Schmitt et al., 2002, Oncogene 21: 3162-3171; Elez et al., 2003, Oncogene 22:69-80). 항-Plk1 항체의 미세주입은 HeLa 종양 세포에서의 유사분열 파국을 유발하였다. 그러한 세포는 염색질 및 모노아스트랄(monoastral) 미세소관의 비정상적인 분포를 나타내었고, 동시에 정상적인 섬유아세포는 단일 모노핵화된 세포로서 세포 주기의 G2기에서 일시적으로 정지되었다(Lane & Nigg 1996 J. Cell Biol. 135:1701-1713). 이들 결과는 Plk1 억제가 체크포인트 결함을 갖는 암 세포를 특이적으로 표적화하고, 동시에 손상되지 않은 체크포인트 경로(intact checkpoint pathway)를 갖는 세포가 덜 영향을 받는다는 것을 시사한다.
기타의 계열 구성원의 정확한 기능이 여전히 대부분 알려져 있지 않지만, 탁솔 또는 노코다졸의 존재하에서의 Plk2의 사일렌싱(silencing)은 세포자멸을 상당히 증가시키는데, 이는 Plk2가 방추 손상후 유사분열 파국을 방지할 수 있다는 것을 시사한다(Burns et al., 2003, Mol Cell Biol 23: 5556-5571). 마찬가지로, 포유동물 세포에서의 Plk4의 사일런싱은 세포자멸을 유발하며(Li et al., 2005, Neoplasia 7: 312-323), 유사분열 및 세포자멸 세포에서의 증가와 함께 plk4 무표지(null) 마우스 배아 중지를 유발한다(Hudson et al., 2001, Curr Biol 11: 441-446).
Plk3은 또한 Plk1과 같이 유사분열에서 역할을 나타내는 것으로 보이며, Cdc25C를 인산화하며, 미세소관 역학을 조절하며, 중심체 기능에 관여하는 것으로 보고되었다. Plk3의 과발현은 유방 및 난소 암종 모두에서 관찰되며, 이웃하는 정 상 조직에서는 발현이 거의 없거나 또는 전혀 없다. 증가된 단백질 레벨은 향상된 유사분열과 관련이 있으며, 환자의 감소된 중앙 생존 기간과 크게 관련되어 있다. (Weichert et al., 2005, Virchows Arch 446: 442-450; Weichert et al., 2004 Br. J. Cancer 90:815-821).
이와 같은 발견들은 Plk 계열 구성의 약리학적 억제제가 암종 및 육종을 비롯한 고형 종양 그리고 백혈병 및 림프구 암종을 비롯한 증식성 질환의 치료에 대한 치료적 가치를 지닌다는 것을 시사한다. 또한, Plk 억제제는 조절되지 않은 세포성 증식과 관련된 기타의 질환의 치료에 유용하다.
프테리디논 유도체는 항증식성 활성을 갖는 활성 물질로서 종래 기술에 공지되어 있다. WO 01/019825 및 WO 03/020722에는 종양 질환의 치료를 위한 프테리디논 유도체의 용도가 기재되어 있다.
다양한 유형의 종양에 대한 내성은 싸우고 있는 종양에 대한 새로운 약학적 조성물의 개발을 요구한다.
본 발명의 목적은 항증식 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 제1의 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009007567211-PCT00001
상기 화학식에서,
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐 기 또는 각각 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타내며;
R4는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
RN은 수소, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=O)NH2, C1-3알킬, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, -CHO 또는 -SO2Me를 나타내며;
p는 0, 1 또는 2이고;
Q는 -C(=X1)-NRaRb, -S(O)2-NRa2Rb2, -(임의로 치환된 C1-3알킬)g-NRa3Rb3, -S(O)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORa10 또는 -(질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리)-Ln-R5 m이고;
g는 0 또는 1이고;
k는 0, 1 또는 2이고;
Ra는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
Ra2는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb2는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra2 및 Rb2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
Ra3는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb3은 -Ln-R5 m, -SO2NRa4Rb4, -C(=O)NRa5Rb5, -SO2Ra6, -C(=O)ORa7을 나타내거나 또는 Ra3 및 Rb3는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
Ra4는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb4는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는 Ra4 및 Rb4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성 하며;
Ra5는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb5는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra5 및 Rb5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
Ra6은 -Ln-R5 m을 나타내며;
Ra7은 -Ln-R5 m을 나타내며;
Ra8은 -Ln-R5 m을 나타내며;
Ra9는 -Ln-R5 m을 나타내며;
Ra10은 -Ln-R5 m을 나타내며;
L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기 및, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나탄, 임의로 치환된 옥소그라나탄 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환 된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
X1은 O 또는 S이고;
X2는 O, S 또는 H2이고;
Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내며;
A1, A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내며; 여기서
Z1이 C=O이고, Z2가 CRcRd 또는 NRe이고, Z3이 CR1R2인 경우;
R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환 된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Re는 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나;
임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 또는, R1 및 Re 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내거나; 또는
Z2가 C=O이고, Z1이 CRf2Rg2이고, Z3이 CR1R2인 경우;
R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Rf2, Rg2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치 환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf2 및 Rg2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나; 또는
임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내거나; 또는
Z3이 C=O이고, Z2가 CRc3Rd3 또는 NRe3이고, Z1이 CRf3Rg3인 경우;
Rc3, Rd3은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc3 및 Rd3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Re3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내며;
Rf3, Rg3은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf3 및 Rg3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나; 또는
임의로 Rc3 및 Rf3 또는, Rd3 및 Rg3 또는, Re3 및 Rf3 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내거나; 또는,
Z1이 CRfRg이고, Z2가 CRcRd 또는 NRe이고, Z3이 CR1R2인 경우;
R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Re는 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기 를 나타내며;
Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf 및 Rg는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나; 또는
임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 또는, R1 및 Re3 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타낸다.
기타의 기의 일부인 알킬 기를 비롯한 용어 알킬 기는 반대로 명시하지 않는 한, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지 알킬 기를 포함한다. C1-12알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실 기를 들 수 있다. 반대로 명시하지 않는 한, 용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실은 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 프로필은 2 개의 이성체 기 n-프로필 및 이소프로필을 포함하며, 용어 부틸은 n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하며, 용어 펜틸은 이소펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다.
상기 언급한 알킬 기에서, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 알킬 기는 하기의 치환체 기: =O; OH; NO2; CN; -NH2; 할로겐, 예를 들면 불소 또는 염소; 임의로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸; 임의로 치환된 -OC1-3알킬, 예를 들면 OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C1-4알킬, 예를 들면 -COOMe 또는 -COOEt; 또는 -CONH2로 치환될 수 있다. "=O"는 산소 원자가 이중 결합에 의하여 결합된 것을 나타낸다. 알킬 기의 모든 수소 원자는 임의로 치환체 기로 치환될 수 있으며, 예를 들면 트리플루오로메틸 기는 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 메틸 기이다.
용어 알킬 가교는 반대로 명시하지 않는 한, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지 알킬 가교 기, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌 가교를 포함한다. 반대로 명시하지 않는 한, 용어 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌은 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 전술한 알킬 가교에서, 1 또는 2 개의 C-원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 이상의 이종원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 알케닐 기(기타의 기의 일부인 것 포함)는 반대로 명시하지 않는 한 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지 알킬렌 기를 포함한다. C2-10알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐 기를 포함한다. 반대로 명시하지 않는 한, 전술한 용어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐은 또한 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 부테닐은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-1-에테닐을 포함한다.
전술한 알케닐 기에서, 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 알케닐 기는 하기 치환체 기: =O; OH; NO2; CN; -NH2; 할로겐, 예를 들면 불소 또는 염소; 임의로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸; 임의로 치환된 -OC1-3알킬, 예를 들면 OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C1-4알킬, 예를 들면 -COOMe 또는 -COOEt; 또는 -CONH2로 치환될 수 있다 "=O"는 산소 원자가 이중 결합에 의하여 결합된 것을 나타낸다. 알케닐 기의 모든 수소 원자는 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들면 트리플루오로에틸렌 기는 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 에틸렌 기이다.
용어 알키닐 기(기타의 기의 일부인 것 포함)는 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 삼중 결합을 포함하는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지 알키닐 기를 포함한다. C2-10알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐 기를 포함한다. 반대로 명시하지 않는 한, 용어 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐은 또한 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 부티닐은 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1-메틸-2-프로피닐을 포함한다.
전술한 알키닐 기에서, 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 알키닐 기는 하기 치환체 기: =O; OH; NO2; CN; -NH2; 할로겐, 예를 들면 불소 또는 염소; 임의로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸; 임의로 치환된 -OC1-3알킬, 예를 들면 OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C1-4알킬, 예를 들면 -COOMe 또는 -COOEt; 또는 -CONH2로 치환될 수 있다. "=O"는 산소 원자가 이중 결합에 의하여 결합된 것을 나타낸다. 알키닐 기의 모든 수소 원자는 임의로 치환될 수 있다.
용어 아릴은 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리계를 포함하며, 상기 방향족 고리계는 6 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 1 이상의 고리를 포함하며, 여기서 1 이상의 고리는 방향족이다. C6-14아릴 기의 예로는 페닐(C6), 인데닐(C9), 나프틸(C10), 플루오레닐(C13), 안트라실(C14) 및 페난트릴(C14)을 포함한다. 전술한 아릴 기에서, 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 아릴 기는 하기 치환체 기: OH; NO2; CN; NH2; 할로겐, 예를 들면 불소 또는 염소; 임의로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 또는 CF3; 임의로 치환된 -OC1-3알킬, 예를 들면 -OMe, -OEt, OCHF2 또는 OCF3; -COOH, -COO-C1-4알킬, 예를 들면 -COOMe 또는 -COOEt 또는 -CONH2 로 치환될 수 있다.
1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 용어 헤테로아릴은 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 고리계를 포함하며, 상기 헤테로방향족 고리계는 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 1 이상의 고리를 포함하며, 여기서 1 이상의 고리는 방향족이며, 고리 원자중 1 또는 2 개는 질소 원자로 치환되며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 2 개 이하의 탄소 원자가 하나의 고리를 포함하는 1 또는 2 개의 질소 원자로 치환된 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐 기를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 각각의 전술한 예는 또한 추가의 고리, 예를 들면 벤젠 고리로 임의로 아넬레이트화될 수 있다. 2 개 이하의 탄소 원자가 2 개의 고리를 포함하는 1 또는 2 개의 질소 원자로 치환된 헤테로아릴 기의 예는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 전술한 헤테로아릴 기에서, 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 기는 하기 치환체 기: F; Cl; Br; OH; OMe; Me; Et; CN; NH2; CONH2; 임의로 치환된 페닐; 및 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 임의로 치환된 피리딜로 치환될 수 있다.
각각 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 포함하는 용어 임의로 치환된 헤테로아릴 고리는 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 고리계를 포함하며, 상기 헤테로방향족 고리계는 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 1 이상의 고리를 포함하며, 여기서 1 이상의 고리는 방향족이고, 여기서 고리 원자의 1, 2 또는 3 개는 질소, 산소 또는 황 원자로 치환되며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 3 개 이하의 탄소 원자가 1 개의 고리를 포함하는 질소, 산소 또는 황으로 치환된 헤테로아릴 고리의 예로는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴 기를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 각각의 전술한 예는 추가의 고리, 예를 들면 벤젠 고리로 임의로 어넬레이트화될 수 있다. 3 개 이하의 탄소 원자가 2 개의 고리를 포함하는 질소, 산소 또는 황 원자로 치환된 헤테로아릴 고리의 예는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사조일, 벤지옥사조일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 전술한 헤테로아릴 고리에서, 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 기는 하기 치환체 기: F; Cl; Br; OH; OMe; Me; Et; CN; NH2; CONH2; 임의로 치환된 페닐; 및 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 임의로 치환된 피리딜로 치환될 수 있다.
용어 시클로알킬 기는 반대로 명시하지 않는 한 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 1 개의 고리를 포함하는 시클로알킬 기를 포함한다. C3-12시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실 기를 포함한다. 전술한 시클로알킬 기에서, 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기 로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 시클로알킬 기는 하기 치환체 기: =O; OH; NO2; CN; -NH2; 할로겐, 예를 들면 불소 또는 염소; 임의로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸; 임의로 치환된 -OC1-3알킬, 예를 들면 OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C1-4알킬, 예를 들면 -COOMe 또는 -COOEt; 또는 -CONH2로 치환될 수 있다. "=O"는 산소 원자가 이중 결합으로 결합된 것을 나타낸다.
용어 시클로알케닐은 반대로 명시하지 않는 한, 하나의 고리를 포함하는 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 기를 포함하며, 상기 고리는 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. C3-12시클로알케닐 기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로데세닐, 시클로운데세닐 및 시클로도데세닐 기를 포함한다. 전술한 시클로알케닐 기에서, 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 시클로알케닐 기는 하기 치환체 기: =O; OH; NO2; CN; -NH2; 할로겐, 예를 들면 불소 또는 염소; 임의로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸; 임의로 치환된 -OC1-3알킬, 예를 들면 OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C1-4알킬, 예를 들면 -COOMe 또는 -COOEt; 또는 -CONH2로 치환될 수 있다. "=O"는 산소 원자가 이중 결합으로 결합된 것을 나타낸다.
용어 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐은 정의에서 달리 기재하지 않는다면, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함할 수 있는 3- 내지 12-원, 예를 들면 5-, 6- 또는 7-원, 헤테로사이클을 포함한다. 헤테로시클로알킬은 포화 헤테로사이클을 나타내며, 헤테로시클로알케닐은 불포화 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기의 예는 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸라논, γ-부티롤락톤, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라히드로피란, 디옥산, 디히드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 테트라졸, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 옥사진, 테트라히드로옥사지닐, 이소티아졸 및 피라졸리딘을 포함한다. 전술한 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기에서, 반대로 명시하지 않는 한, 1 이상의 수소 원자는 기타의 치환체 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기는 하기 치환체 기: =O; OH; CN; -NH2; 할로겐, 예를 들면 불소 또는 염소; 임의로 치환된 C1-4알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸; 임의로 치환된 -OC1-3알킬, 예를 들면 OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C1-4알킬, 예를 들면 -COOMe 또는 -COOEt; 또는 -CONH2로 치환될 수 있다. "=O"는 산소 원자가 이중 결합으로 결합된 것을 나타낸다.
용어 폴리시클로알킬은 반대로 명시하지 않는 한, 3 내지 12 개의 탄소 원자 를 포함하며, 2 이상의 고리를 포함하는 시클로알킬 기를 포함한다. 폴리시클로알킬 기의 예는 임의로 치환된, 이중환, 삼중환, 사중환 또는 오중환 시클로알킬 기, 예를 들면 피난, 2,2,2-옥탄, 2,2,1-헵탄 또는 아다만탄을 포함한다.
용어 폴리시클로알케닐은 반대로 명시하지 않는 한, 7 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하며, 2 이상의 고리를 포함하는 시클로알케닐 기를 포함하며, 여기서 1 이상의 고리는 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 폴리시클로알케닐 기의 예는 임의로 가교를 형성하고/형성하거나 치환된 이중환, 삼중환, 사중환 또는 오중환 시클로알케닐 기, 예를 들면 1 이상의 이중 결합을 갖는 바이시클로알케닐 또는 트리시클로알케닐 기, 예컨대 노르보르넨을 포함한다.
용어 스피로시클로알킬은 반대로 명시하지 않는 한, 5 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하며, 2 이상의 고리를 포함하는 스피로시클로알킬 기를 포함하며, 여기서 2 개의 고리는 스피로 탄소 중심에서 연결된다. 스피로시클로알킬 기의 예는 스피로[4.4]노닐 및 스피로[3.4]옥틸을 포함한다.
용어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 5 또는 6 개의 원자를 포함하는 완전 불포화, 방향족 단일환 고리이고, 여기서 1 이상의 고리 원자는 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 이종원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴 고리를 포함한다.
용어 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리는 각각 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 및 임의로 치환된 C3-6시클로알케닐 기 및, 1 또는 2 개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐 기를 포함한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
용어 알킬옥시(-OR, 여기서 R은 알킬임), 알케닐옥시(-OR, 여기서 R은 알케닐임), 알키닐옥시(-OR, 여기서 R은 알키닐임), 시클로알킬옥시(-OR, 여기서 R은 시클로알킬임) 및 헤테로시클로알콕시(-OR, 여기서 R은 헤테로시클로알킬임)는 -OR 기를 나타내며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 상기 기재한 바와 같다.
용어 알킬티오, 알킬설폭소 및 알킬설포노는 -S(O)xR 기를 나타내며, 여기서 x는 각각 0, 1 또는 2이고, R은 상기 기재한 바와 같은 알킬 기이다.
용어 -알킬-아릴은 아릴 치환체를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 -알킬-시클로알킬은 시클로알킬 치환체를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 -아릴-알킬은 알킬 치환체를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 용어 알콕시카르보닐(-(C=O)OR), 알킬카르보닐(-COR) 및 아릴카르보닐(-COR)은 알콕시, 알킬 또는 아릴 치환체를 갖는 카르보닐 기를 지칭한다.
R5가 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 피페라 지닐카르보닐, 피롤리디닐, 트로페닐, 디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 그라나타닐, 옥소그라나타닐 또는 아자시클로헵틸을 나타내는 경우, 1 이상의 치환체가 존재할 수 있으며, R8에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
R1 내지 R9의 정의에서 언급된 모든 기는 임의로 분지화되고/분지화되거나 치환될 수 있다.
본 발명의 제2의 구체예에 의하면, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009007567211-PCT00002
상기 화학식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포 화 고리를 형성하며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내거나 또는
임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내며;
R4는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
RN은 수소, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=O)NH2, C1-3알킬, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, -CHO 또는 -SO2Me를 나타내며;
p는 0, 1 또는 2이고;
Q는 -C(=X1)-NRaRb, -S(O)2-NRa2Rb2, -(임의로 치환된 C1-3알킬)g-NRa3Rb3, -S(O)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORa10 또는 -(질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리)-Ln-R5 m을 나타내며;
g는 0 또는 1이고;
k는 0, 1 또는 2이고;
Ra는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며 ;
Ra2는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb2는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra2 및 Rb2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며 ;
Ra3는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb3은 -Ln-R5 m, -SO2NRa4Rb4, -C(=O)NRa5Rb5, -SO2Ra6, -C(=O)ORa7을 나타내거나 또는 Ra3 및 Rb3는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
Ra4는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb4는 -Ln-R5 m을 나타내 거나 또는, Ra4 및 Rb4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
Ra5는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb5는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra5 및 Rb5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
Ra6은 -Ln-R5 m을 나타내며;
Ra7은 -Ln-R5 m을 나타내며;
Ra8은 -Ln-R5 m을 나타내며;
Ra9는 -Ln-R5 m을 나타내며;
Ra10은 -Ln-R5 m을 나타내며;
L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며 ;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카 르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며; Z1이 C=O 또는 CRfRg이고, 여기서 Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf 및 Rg는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
본 발명의 제3의 구체예에 의하면, 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009007567211-PCT00003
상기 화학식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤 테로시클로알케닐 기를 나타내거나; 또는
임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내며;
R4는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
RN은 수소, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=O)NH2, C1-3알킬, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, -CHO 또는 -SO2Me를 나타내며;
p는 0, 1 또는 2이고;
L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14 아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며; Z1이 C=O 또는 CRfRg이고, 여기서 Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf 및 Rg는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
본 발명의 제2의 구체예의 하나의 실시태양에서, Z1은 C=O 또는 CH2이다.
본 발명의 제4의 구체예에 의하면, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009007567211-PCT00004
상기 화학식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알 킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내거나 또는
임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내며;
R4는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
p는 0, 1 또는 2이고;
L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임 의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 제4의 구체예에 의하면, 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009007567211-PCT00005
상기 화학식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내거나 또는
임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내며;
R4a , R4b, R4c는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
p는 수소가 아닌 R4a, 4b, 4c 기의 수이며, 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
하나의 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합 물의 경우, 기 R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기 또는 수소를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, 기 R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, 기 R1 및 R2는 상이하며, 여기서 R1 또는 R2중 하나는 수소를 나타내며, 다른 하나는 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1 및 R2는 함께 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하고 그리고 C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 2- 내지 5-원 알킬 가교를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1 및 R2는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 가교를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, 기 Rc 및 Rd는 동일하거나 또는 상이하며, C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기 또는 수소를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, 기 Rc 및 Rd는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, 기 Rc 및 Rd는 상이하며, Rc 또는 Rd중 하나는 수소를 나타내며, 나머지 하나는 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, Rc 및 Rd는 함께 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하며 그리고 C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 2- 내지 5-원 알킬 가교를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합 물의 경우, Rc 및 Rd는 함께 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 가교를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1, R2, Rc 또는 Rd 중 1 이상은 수소이다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1, R2, Rc 또는 Rd 중 2 이상은 수소이다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1 및 R2는 수소이다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1 및 R2는 수소이고, Rc 또는 Rd 중 하나는 수소이다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1 및 R2는 수소이고, Rc 또는 Rd중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1 및 R2는 수소이고, Rc 및 Rd는 메틸이다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R1 및 R2는 수소이고, Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합 물의 경우, R3은 수소; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C12알킬, 예를 들면 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C12알케닐, 예를 들면 C5-C7알케닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C12알키닐, 예를 들면 C5-C7알키닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C14아릴, 예를 들면 페닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C12시클로알킬, 예를 들면 시클로펜틸 또는 시클로헥실; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 예를 들면 C5-C7시클로알케닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C7-C12폴리시클로알킬; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C7-C12폴리시클로알케닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C5-C12스피로시클로알킬; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고 그리고 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 개의 이종원자를 포함하는 C3-C12헤테로시클로알킬, 예를 들면 피라닐 또는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피라지닐 또는 모르폴리닐; 및 C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 개의 이종원자를 포함하는 C3-C12헤테로시클로알케닐을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R3은 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 페닐 또는 시클로헥실을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R3은 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합 물의 경우, R1 및 R3 또는 R2 및 R3은 함께 산소 또는 질소로부터 선택된 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C3-C4알킬 가교를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, p가 1 또는 2인 경우, R4는 -CN; 히드록실; -NR6R7; 할로겐, 예를 들면 염소 또는 불소; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 프로필; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 예를 들면 에테닐 또는 프로페닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 예를 들면 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬옥시, 예를 들면 메톡시, 에톡시 또는 프로파르길옥시; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C5알케닐옥시; C1-3 알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C5알키닐옥시; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬티오; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬설폭소; 및 C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬설포닐로부터 선택된 기를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의 및 제4의 구체예의 화합물의 경우, p가 1인 경우, R4는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의 및 제4의 구체예의 화합물의 경우, p가 2인 경우, 각각의 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡시, 메틸, 에톡시, 에틸, 프로파르길옥시, 염소 또는 불소로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의 및 제4의 구체예의 화합물의 경우, p가 2이고, 각각의 R4가 이웃하는 경우, R4 모두는 이들이 결합되어 있는 방향족 고리 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 7-원 불 포화 고리를 형성한다.
또다른 실시태양에서, 제5의 구체예의 화합물의 경우, p가 1인 경우, R4b 및 R4c는 수소이고, R4a는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제5의 구체예의 화합물의 경우, p가 2인 경우, R4b는 수소이고, R4a 및 R4c는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, 제5의 구체예의 화합물의 경우, p가 2인 경우, R4c는 수소이고, R4a 및 R4b는 함께 OCH2O 가교를 형성한다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, L은 C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킬, 예를 들면 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알케닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C14아릴, 예를 들면 페닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C2-C4알킬-C6-C14아릴; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C6-C14아릴-C1-C4알킬; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C12시클로알킬, 예를 들면 시클로헥실; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, n이 1인 경우, L은 임의로 치환된 C2-10알킬 또는 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 링커를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, n이 1인 경우, L은 시클로헥실, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH2-C(CH3)2-CH2-를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, n은 0이다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, m은 1이다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 -NR8R9 및 임의로 치환된 아자시클로헵틸로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 각각의 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지닐카르보닐, 피롤리디닐, 트로페닐, 디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자시클로헵틸은 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 설폭소모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 트로페닐, 그라나타닐, 옥소그라나타닐, 아자시클로헵틸 또는 -NR8R9 또는 수소를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합 물의 경우, R5는 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피페리디닐을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R5는 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피롤리디닐을 나타낸다
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R5는 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 그라나타닐을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, 기 R6 및 R7는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, 기 R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 프로필; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택 된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, 예를 들면 -CH2-시클로프로필; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C14아릴, 예를 들면 페닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C4알킬-C6-C14아릴, 예를 들면 벤질; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 피라닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 피리디닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 피리미디닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 피라닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C4알킬옥시카르보닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C14아릴카르보닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C4알킬카르보닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C14 아릴메틸옥시카르보닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C14아릴설포닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C4알킬설포닐; C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C14아릴-C1-C4알킬설포닐을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R8은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예의 화합물의 경우, R9는 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 경우, RN은 C1-3알킬을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 경우, RN은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 경우, Z1은 C=O 또는 CRfRg를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 경우, Z1은 C=O 또는 CRfRg를 나타내고, Z2는 CRcRd를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 경우, Z1은 C=O 또는 CH2를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 경우, Q는 -CH2-NRa3Rb3 또는 -C(=X1)-NRaRb를 나타내고, 여기서 X1은 O이다.
또다른 실시태양에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 경우, n은 1이고. L은 임의로 치환된 C2-10알킬 링커이다.
또다른 실시태양에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 경우, n은 0이다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1 내지 R4, R4a, R4b, R4c, Rc, Rd, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 같고; L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 고리 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 1을 나타내며; m은 1 또는 2이고; R5는 수소 또는, 질소 원자에 의하여 L에 결합되고 그리고 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 임의로 치환된 아자시클로헵틸로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬, C6-14아릴, -C1-4알킬-C6-14아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C6-14아릴카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C6-14아릴메틸옥시카르보닐, C6-14아릴설포닐, C1-4알킬설포닐 또는 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내는 것인 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, p, R1 내지 R4, R4a, R4b, R4c, Rc, Rd, R6 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같고; L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 고리 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 수소 또는, 탄소 원자를 경유하여 L에 결합되고 그리고 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페라지닐카르보닐, 트로페닐, 모르폴리닐, 그라나타닐, 옥소그라나타닐 및 아자시클로헵틸로부터 선택된 기를 나타내며; R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬, C6-14아릴, -C1-4알킬-C6-14아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C6-14아릴카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C6-14아릴메틸옥시카르보닐, C6-14아릴설포닐, C1-4알킬설포닐 또는 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내는 것인 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 또다른 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, L, m, n, p, R3 내지 R9, Rc 및 Rd는 상기에 서 정의된 바와 같고; R1, R2는 각각 독립적으로 수소, Me, Et, Pr을 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, L, m, n, p 및 R1 내지 R9는 상기에서 정의된 바와 같고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me, Et, Pr을 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, L, m, n, p 및 R3 내지 R9는 상기에서 정의된 바와 같고; R1, R2, Rc 또는 Rd중 2 이상은 수소인 것인 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, L, m, n, p 및 R3 내지 R9는 상기에서 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 수소이고, Rc 또는 Rd중 하나는 수소인 것인 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 또다른 실시태양에서, R1, R2, Rc, Rd, m, n 및 R5 내지 R8는 상기에서 정의된 바와 같고; R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 C6-14아릴 기를 나타내거나 또는 R1 및 R3 또는 R2 및 R3은 함께 1 또는 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C3-4알킬 가교를 나타내고; p는 0 또는 1이고; R4는 OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, Cl, Br, O-프로파르길, O-부티닐, CN, SMe, NMe2, CONH2, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 또는 알릴을 나타내며; L은 임의로 치환된 페닐, 페닐메틸, 시클로헥실 및 분지 C1-6알킬로부터 선택된 링커를 나타내는 것인 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3이 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 C6-14아릴 기를 나타내며; p는 0 또는 1이고; R4는 OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-프로파르길, O-부티닐, CN, SMe, NMe2, CONH2, 에티닐, 프로피닐, 부 티닐 또는 알릴을 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 고리 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 탄소 원자를 경유하여 L에 결합되고 그리고 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 -NR8R9, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페라지닐카르보닐, 트로페닐, 모르폴리닐, 그라나타닐, 옥소그라나타닐 및 아자시클로헵틸로부터 선택된 기 또는 수소를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬, C6-14아릴, -C1-4알킬-C6-14아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C6-14아릴카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C6-14아릴메틸옥시카르보닐, C6-14아릴설포닐, C1-4알킬설포닐 또는 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3이 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; R4는 각각 독립적으로 플루오로 또는 OMe를 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 -NR8R9 및 피페리디닐로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; R4는 각각 독립적으로 플루오로 또는 OMe를 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 -NR8R9 및 피롤 리디닐로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; R4는 각각 독립적으로 플루오로 또는 OMe를 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며 ; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 -NR8R9 및 그라나타닐로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환 된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 -NR8R9 및 피페리디닐로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; 및 p가 1인 경우, R4b 및 R4c는 수소이고, R4a는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타내며; 및 p가 2인 경우, R4b는 수소이고, R4a 및 R4c는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소로부터 선택되거나 또는 R4c는 수소이고, R4a 및 R4b는 함께 OCH2O 가교를 형성하는 것인 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이 고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 -NR8R9 및 피롤리디닐로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; p가 1인 경우, R4b 및 R4c는 수소이고, R4a는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타내며; p가 2인 경우, R4b는 수소이고, R4a 및 R4c는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소로부터 선택되거나 또는 R4c는 수소이고, R4a 및 R4b는 함께 OCH2O 가교를 형성하는 것인 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 -NR8R9 및 그라나타닐로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나 타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; p가 1인 경우, R4b 및 R4c는 수소이고, R4a는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타내며; p가 2인 경우, R4b는 수소이고, R4a 및 R4c는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소로부터 선택되거나 또는 R4c는 수소이고, R4a 및 R4b는 함께 OCH2O 가교를 형성하는 것인 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 추가의 하부예가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 실시예 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 실시예 4, 7, 26, 27, 47, 51, 53, 56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, 239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302, 309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451, 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 453중 하나로부터 선택된 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 실시예 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 453중 하나로부터 선택된 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염의 제공된다.
본 발명의 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 및 제5의 구체예에 의한 화합물은 각각의 광학 이성체, 각각의 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체 또는 라세메이트의 형태로, 호변이성체의 형태로 그리고 또한 용매화물로서 및/또는 유리 염기 또는 약리학적 허용가능한 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산 또는 유기 산, 예컨대 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과의 해당 산 부가 염 또는 금속 염, 예컨대 마그네슘, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 형태로 존재할 수 있다.
상기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물은 이의 약학적 허용가능한 염, 바람직하게는 산 부가 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마레이트, 말레에이트, 주석산염, 구연산염, 옥살산염, 메탄설폰산염 또는 p-톨루엔설폰산염 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트 륨 또는 칼륨 염으로 전환될 수 있다.
상기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 특정의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성체(회전장애 이성체 포함) 및, 라세메이트를 비롯한 혼합물을 포함한다. 또한, 호변이성체 및 이의 혼합물의 사용도 본 발명의 구체예를 형성한다.
또한, 본 발명은
a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 임의로 치환된 화합물과 반응시키고, R10이 OH, OMe 또는 OEt를 나타낼 경우, 임의로 에스테르 기 -COR10의 사전의 가수분해후, 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계: 또는
b) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 임의로 치환된 화합물과 반응시키고, R10이 OH, OMe 또는 OEt를 나타낼 경우, 임의로 에스테르 기 -COR10의 사전의 가수분해후, 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 III
Figure 112009007567211-PCT00006
Figure 112009007567211-PCT00007
Figure 112009007567211-PCT00008
NH2-Lm-R5 n
Figure 112009007567211-PCT00009
Figure 112009007567211-PCT00010
상기 화학식 III에서, R1-R5, Rc, Rd, m, n, L, p는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식 IV에서, R1-R3은 상기 정의된 바와 같고, A는 이탈기이며,
상기 화학식 V에서, R는 상기 정의된 바와 같고, R10은 OH, NH-Lm-R5 n, OMe, OEt를 나타내며,
상기 화학식 VI에서, R5는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식 VII에서, R1-R3은 상기 정의된 바와 같으며,
상기 화학식 VIII에서, Y는 이탈기이고, p 및 R4는 상기 정의된 바와 같으며, R10은 OH, NH-Lm-R5 n, OMe, OEt를 나타낸다.
하나의 구체예에서, R10은 OH, NH2-LR5, -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 치환체이다.
용어 이탈기는 예를 들면 -O-메틸, -SCN, 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐과 같은 이탈기를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 이탈기 A는 염소이다.
화학식 V의 화합물의 제조 방법은 WO 04/076454 및 WO 03/020722에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
A가 염소인 화학식 IV의 화합물은 또한 하기 화학식 IX의 화합물의 환원성 고리화, 예를 들면 팔라듐 커플링에 의하여 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00011
또한, 화학식 IV의 화합물은 예를 들면 적절한 팔라듐 커플링 화합물에 의한 촉매 작용하에 그리고 적절한 리간드 및 적절한 염기의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물의 고리화에 의하여 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00012
또한, 화학식 IV의 화합물은 극성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸아세트아미드중에서, 강염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재하에 R3가 수소인 화학식 IV의 또다른 화합물을 할로겐화알킬과 반응시켜 얻을 수 있다.
Rc, Rd, R1 및 R2가 수소인 화학식 IV의 또다른 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 루이스 산, 예컨대 티탄(IV) 테트라에톡시드의 존재하에 하기 화학식 XI의 화합물을 아민과 반응시켜 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00013
또한, 화학식 VII의 화합물은 A가 상기에서 정의된 바와 같으나, 통상적으로 클로로인 화학식 IV의 화합물을 암모니아 또는 적절하게 보호된 대응물과 반응시켜 얻을 수 있다:
화학식 IV
Figure 112009007567211-PCT00014
또한, A가 염소인 화학식 IX의 화합물은 예를 들면 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 극성 유기 용매, 예컨대 아세톤중에서 가열하여 5-니트로-2,4-디클로로피리미딘
Figure 112009007567211-PCT00015
을 하기 화학식 XII의 아민과 반응시켜 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00016
또한, A가 염소인 화학식 IX의 화합물은 예를 들면 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서, 극성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴중에서 가열하여 5-브로모-2,4-디클로로피리미드
Figure 112009007567211-PCT00017
를 하기 화학식 XIII의 아민과 반응시켜 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00018
또한, 화학식 XII의 화합물은 적적한 환원제, 예를 들면 트리아세톡시붕수소화나트륨의 존재하에서 하기 화학식 XIV의 적절히 치환된 3-아미노-프로파노산의 에스테르를 케톤 또는 알데히드와 반응시켜 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00019
또한, 화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XV의 프로페노산의 아미드를 아민과 반응시켜 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00020
또한, 화학식 XI의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 유기 용 매, 예컨대 디클로로메탄중에서 하기 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00021
Figure 112009007567211-PCT00022
상기 화학식에서, X는 이탈기, 통상적으로 할로겐, 예컨대 클로로이다.
또한, 화학식 XVI의 화합물은 5-브로모우라실
Figure 112009007567211-PCT00023
을 i) 극성 용매, 예컨대 에탄올중에서 메틸아민과 반응시키고; ii) 예를 들면 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (1966), 9(1), 121-6]에 예시된 옥시염화인과 같은 염소화제와 반응시켜 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XVIII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 VI
NH2-Lm-R5 n
Figure 112009007567211-PCT00024
Figure 112009007567211-PCT00025
상기 화학식 XVIII에서, R1-R5, Rc, Rd, m, n 및 L은 상기에서 정의된 바와 같고,
상기 화학식 VI에서, L 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XIX의 화합물은 해당 에스테르의 가수분해에 의하여 얻을 수 있다.
하기 화학식 XX의 에스테르는 상기 기재된 바와 같이 생성할 수 있는 하기 화학식 XXI의 화합물의 환원에 의하여 얻을 수 있다:
Figure 112009007567211-PCT00026
Figure 112009007567211-PCT00027
본 발명의 방법에서, 출발 제제 또는 중간체 화합물에서의 특정의 작용기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기는 보호 기에 의하여 보호하는 것이 필요할 할 수 있다는 것을 당업자는 숙지할 것이다. 그래서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 제조는 각종 단계에서 1 이상의 보호기의 추가 및 제거를 포함할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience (19911999)] 및 문헌['Protecting Groups', 3rd edition, P. J. Kocienski, Thieme (2005)]에 기재되어 있다.
본 발명은 추가로 약학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물은 항증식 활성을 갖는 약학적 조성물로서의 용도를 갖는다.
또한, 본 발명은 암, 감염, 염증성 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 용도에 관한 것이다.
이와 같은 발견은 Plk의 약리학적 억제제가 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프구 악성을 비롯한 증식 질환의 치료에 대한 치료적 유요성을 지닌다는 것을 시사한다. 또한, Plk 억제제는 조절되지 않는 세포성 증식과 관련된 기타의 질환의 치료에 유용하다.
그러므로, 본 발명의 하나의 구체예는 과도한 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 중 1 이상의 용도에 관한 것이다.
상기 질환은 예를 들면 바이러스성 감염, 예컨대 HIV 및 카포시 육종; 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 결장염, 류마티스 관절염, 알츠하이머 질환, 사구체 신염 및 상처 치유; 세균성, 진균 및 기생충 감염, 예컨대 말라리아 및 기종; 피부 질환, 예컨대 건선; 골 질환; 심혈관 질환, 예컨대 재협착 및 심근병증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 동일한 증상에 사용되는 기타의 활성 물질과 병행하여 전술한 질환의 예방, 단기 또는 장기 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 암, 감염, 염증성 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 환자에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 통상의 부형제 및/또는 담체와 임의로 조합된, 활성 물질로서 1 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 의약으로서, 특히 Plk 활성의 조절제 또는 억제제로서 활성을 지니며, 증식 및 하기의 암을 비롯한 예의 과증식 질환/상태의 치료에 사용될 수 있다:
(1) 방광, 뇌, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 위, 자궁경부, 결장, 갑상선 및 피부의 암을 비롯한 암종;
(2) 급성 림프성 백혈병, B 세포 림프종 및 Burketts 림프종을 비롯한 림프구 직계성의 조혈 종양;
(3) 급성 및 만성 골수 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수양 직계성의 조혈 종양;
(4) 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양; 및
(5) 흑색종, 고환종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경아교종을 비롯한 기타의 종양.
하나의 실시태양에서, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 폐, 유방 및 전립선의 종양의 치료에 유용하다.
그래서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 명세서에서, 용어 "요법"이라는 것은 반대의 특정의 표시가 없다면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료" 및 "치료적"은 그에 따라 해석하여야만 한다.
또한, 본 발명은 임의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 폴로형 키나제(Plk) 활성의 조절 방법으로서, 그러한 조절을 필요로 하는 환자에게 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치 료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 폴로형 키나제(Plk) 활성의 조절을 위한 약제의 제조에서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염은 단독으로 사용될 수도 있으나, 일반적으로 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물/염/용매화물(활성 성분)이 이의 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 조합된 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 투여 방식에 따라서, 약학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 더더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함하며, 모든 중량%는 전체 조성물을 기준으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체를와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염과 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학적 조성물은 예를 들면 크림, 액제, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제 형태의 국소(예를 들면 피부 또는 폐 및/또는 기도로) 투여될 수 있거나; 또는 예를 들면 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여에 의하여 전신 투여될 수 있거나; 또는 액제 또는 현탁액 형태의 비경구 투여에 의하여 투여될 수 있거나; 또는 좌제 형태의 직장 투여에 의하여 투여될 수 있거나; 또는 경피 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에서 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의하여 얻을 수 있다. 그래서, 경구 사용하고자 하는 조성물은 예를 들면 1 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 방부제를 포함할 수 있다.
정제 제제에 적절한 약학적 허용가능한 부형제는 예를 들면 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 위장관내에서 활성 성분의 붕해 및 차후의 흡수를 변경시키거나 또는 각각의 경우에서 통상의 코팅제 및 당업계에 공지된 절차를 사용하여 안정화도 및/또는 외관을 개선시키기 위하여 코팅시키거나 또는 코팅시키지 않을 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐의 형태가 될 수 있거나 또는, 활성 성분을 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 1 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아; 분산 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면 폴리옥스에틸렌 스테아레이트) 또는, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래한 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 또는, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래한 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 또는, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래한 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분 형태로 활성 성분을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 1 이상의 방부제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예, 아스코르브산), 착색제, 풍미제 및/또는 감미제(예, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 포함할 수 있다.
유상 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일(예, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광유(예, 액체 파라핀)에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 또한, 유상 현탁액은 농후제, 예컨대 밀납, 경질 파라핀 또는 세탈 알콜을 포함할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것 및 풍미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 방부 처리될 수 있다.
물의 첨가에 의하여 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 포함한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 상기에서 이미 제시된 것을 들 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다. 적절한 유화제는 예를 들면 천연 껌, 예컨대 껌 아카시아 또는 껌 트라가칸트, 천연 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래한 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들면 소르비탄 모노올레에이트) 및, 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 될 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제, 풍미제 및 방부제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스로 제제화될 수 있으며, 또한 점활제, 방부제, 풍미제 및/ 또는 착색제를 포함할 수 있다.
또한, 약학적 조성물은 상기 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제 중 1 이상을 사용하는 공지의 절차에 의하여 제제화될 수 있는 무균 주사 가능한 수성 또는 유상 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 무균 주사 가능한 제제는 또한 비독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매중의 무균 주사 가능한 액제 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액이 될 수 있다.
좌제 제형은 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체가 되어 직장에서 용융되어 약물을 방출하기에 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합하여 생성될 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소 제형, 예컨대 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유상 액제 또는 현탁액은 일반적으로 활성 성분을 통상의 국소 허용가능한 비이클 또는 희석제와 함께 당업계에서 공지된 통상의 절차를 사용하여 제제화하여 얻을 수 있다.
통기(insufflation)에 의한 투여를 위한 조성물은 평균 직경이 예를 들면 30 μ 또는 이보다 훨씬 더 작은 입자를 포함하는 미분 분말 형태가 될 수 있으며, 분말 자체는 활성 성분을 단독으로 또는, 1 이상의 생리적으로 허용가능한 담체, 예컨대 락토스로 희석하는 것을 포함한다. 그후, 통기용 분말은 예컨대 공지의 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용되는 터보-흡입기 장치와 함께 사용하기 위하여 예를 들면 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함하는 캡슐에 용이하게 보유된다.
흡입(inhalation)에 의한 투여를 위한 조성물은 미분 고체 또는 액체 액적을 포함하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하기 위하여 배치된 통상의 가압 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하기 위하여 간편하게 배치된다.
제제에 대한 추가의 정보의 경우, 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
본 발명 화합물의 치료를 위한 투약의 크기는 자연적으로 의약의 공지된 원리에 의하여 상태의 성질 및 경중도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 그리고, 투여 경로에 따라 변경된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들면 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 75 ㎎ 범위의 1일 투약량의 활성 성분을 필요한 경우 분할된 투약량으로 제시하도록 투여될 수 있다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용할 경우 더 낮은 투약량을 투여할 수 있다. 그래서, 예를 들면 정맥내 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 30 ㎎ 활성 성분 범위의 투약량을 일반적으로 사용한다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 25 ㎎의 활성 성분 범위의 투약량을 일반적으로 사용한다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하고자 하는 제제는 일반적으로 예를 들면 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 포함한다.
투여 경로 및 투약량 섭생에 대한 추가의 정보에 대하여서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
상기에서 정의한 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이와 같은 화학요법은 하기 부류의 항종양제 중 1 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의약 종양학에서 사용되는 바와 같은 기타의 항증식성/항종양 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스팔라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 대사억제제(예를 들면 겜시타빈 및 안티폴레이트, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들면 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및, 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 락록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들면 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들 면 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5*-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항침윤제(예를 들면 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드(다사티니브, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)와 같은 c-Src 키나제 계열 억제제 및 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제, 헤파라나제에 대한 유로키나제 플라스미노겐 활성체 수용체 기능의 억제제 또는 항체);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 이와 같은 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면 항 erbB2 항체 트라스투주마브[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투마브, 항 erbB1 항체 세툭시마브[Erbitux, C225] 및 임의의 성장 인자 또는 문헌[Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 성장 인자 수용체 항체)를 포함하며; 이와 같은 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 계열의 억제제(예를 들면 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티니브, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티니브, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프 로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티니브, 간세포 성장 인자 계열의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 계열의 억제제, 예컨대 이마티니브, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면 Ras/Raf 신호 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페니브(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호의 억제제, 간세포 성장 인자 계열의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들면 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들면 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651에서의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212에서의 실시예 240), 바타라니브(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티니브; WO 01/60814), 화합물, 예컨대 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것 및, 기타의 기전에 의하여 작용하는 화합물(예를 들면 리노미드, 인테그린 avb3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 제시된 표적에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들면 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 지향 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 것을 비롯한 유전자 요법 접근법 및, 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중약물 내성 유전자 요법; 및
(ix) 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립백혈구 대식세포 결장 자극 인자를 사용한 전달감염, T 세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 전달감염된 면역 세포, 예컨대 시토킨 전달감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토킨 전달감염된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항-인자형(anti-idiotypic) 항체를 사용한 접근법을 비롯한 면역요법 접근법.
(x) 세포 주기의 기타의 억제제, 예컨대 Eg5, Chk1 또는 PARP 억제제.
본 발명은 특별하게 명시하지 않는 경우, 하기와 같은 예시의 예에 관하여 추가로 설명하고자 한다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제시하며; 작동은 실온 또는 상온에서, 즉 18℃ 내지 25℃ 범위내의 온도에서 실시하였다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고; 용매의 증발은 감압(600 내지 4,000 파스칼; 4.5 내지 30 ㎜Hg)하에 60℃ 이하의 배쓰 온도에서 회전 증발기를 사용하여 실시하였다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미한다.
(iv) SCX-2 카트리지는 정지상이 중합체 프로필설폰산인 이온 교환 SPE 컬럼이다. 이들은 아민을 분리하는데 사용된다.
(v) 일반적으로, 반응의 경로는 TLC 또는 LCMS에 의하여 실시하며, 반응 시간은 단지 예시로서만 제시한다.
(vi) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 갖는다.
(vii) 수율은 단지 예시를 위하여 제시하며, 반드시 노력을 요하는 공정 진행에 의하여서 얻을 수 있는 것은 아니며, 더 많은 물질이 필요할 경우 제조를 반복하였다.
(viii) NMR 데이타를 제시할 경우, 특별하게 명시하지 않는 한, CDCl3, DMSO-d6 또는 DMSO-d6+d4-AcOH에서 400 ㎒ 또는 500 ㎒에서 측정한 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 1백만부당 부(ppm) 단위로 제시하는 주요한 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태가 된다.
(ix) 화학적 기호는 통상의 의미를 가지며, SI 단위 및 기호를 사용하였다.
(x) 용매 비는 부피:부피(v/v) 단위로 제시하였다.
(xi) 질량 스펙트럼(MS) 데이타는 HPLC 성분이 일반적으로 Agilent 1100 또는 Waters Alliance HT(2790 & 2795) 장비로 이루어지는 LC/MS 시스템에서 생성하였으며, 산성 용출제(예를 들면, 50:50 물:아세토니트릴(v/v) 혼합물중의 1% 포름산 5%를 갖는 0-95% 물/아세토니트릴 구배를 사용하거나; 또는 아세토니트릴 대신에 메탄올을 갖는 해당 용매계를 사용함) 또는, 염기성 용출제(예를 들면, 아세토니트릴 혼합물중의 5%의 0.1% 880 암모니아를 갖는 0-95% 물/아세토니트릴인 구배를 사용함)로 용출시키는 Phemonenex Gemini C18 5 ㎛, 50×2 ㎜ 컬럼(또는 유사함)상에서 실시하였으며; MS 부품은 일반적으로 적절한 질량 범위에 걸쳐 주사하는 Waters ZQ 분광계로 이루어졌다. 전자분무를 위한 크로마토그램(ESI) 양 및 음의 염기 피이크 강도 및 220 내지 300 ㎚에서의 UV 총 흡수 크로마토그래피를 생성하고, m/z의 값을 제시하고; 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만을 보고하였으며, 특별하게 명시하지 않는 경우, 인용한 수치는 양의 이온 모드에 대하여서는 (M+H)+ 및 음의 이온 모드에 대하여는 (M-H)-이다.
(xii) 반응 혼합물의 마이크로파 조사는 Emrys Optimiser 기기를 사용하여 실시하였다.
(xiii) 하기 약어를 사용하였다:
AcOH 아세트산
CDCl3 듀테로클로로포름
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
DMSO-d6 헥사듀테로디메틸설폭시드
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트 메탄아미늄
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄헥사플루오로포스페이트
HPLC 고 분해능 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeI 요오드화메틸
MS 질량 스펙트럼
m/z 질량 대 하전 비
NMR 핵자기 공명
SCX-2 이온 교환 SPE 컬럼(중합체 프로필설폰산 정지상)
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
XANTPHOS 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐
실시예 1:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 99 ㎎, 0.34 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 93 ㎎, 0.35 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(167 ㎎, 0.88 mmol)을 (R/S)-4-메틸-2-펜탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 질소 블랭킷하에 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX-2 컬럼에 가한 후, MeOH(15 ㎖)로 세정하였다. 미정제 화합물을 NH3(40 ㎖, MeOH중의 7M)를 사용하여 SCX-2 컬럼으로부터 용출시키고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: DCM중의 0-10% NH3[MeOH중의 7M])로 정제하여 표제 화합물(159 ㎎, 89%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 1.26 (t, 5H), 1.56 - 1.83 (m, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.68 - 3.71 (m, 2H), 4.12 (q, 1H), 4.90 (quintet, 1H), 5.95 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.51 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+.
실시예 2:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 86 ㎎, 0.31 mmol), 4-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 4; 72 ㎎, 0.31 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(146 ㎎, 0.76 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 질소 대기하에서 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼에 가한 후, MeOH(15 ㎖)로 세정하였다. 미정제 화합물을 NH3(40 ㎖, MeOH중의 7M)를 사용하는 SCX-2 컬럼으로부터 용출시키고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: DCM중의 0-10% NH3[MeOH중의 7M])에 이어서 정제용 HPLC(Sunfire prep RP18, 19×100 ㎜ 컬럼, H2O중의 TFA 0.1% 용액 및 MeCN중의 TFA 0.1% 용액의 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 그후, 생성물 분획을 SCX-2 컬럼에 가한 후, MeOH(10 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 SCX-2 컬럼으로부터 NH3(30 ㎖, MeOH중의 7M)를 사용하여 용출시키고, 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(38.5 ㎎, 26%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δH 1.58 - 1.78 (10H, m), 1.92 - 2.04 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.58 - 2.60 (2H, m), 2.79 - 2.83 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.60 - 3.65 (2H, m), 3.71 - 3.79 (1H, m), 4.81 - 4.89 (1H, m), 7.76 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); MS m/z 478 [M+H]+.
실시예 3:
4-[(4 R / S )-(2-시클로펜틸-4,6-디메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
(4R/S)-10-클로로-2-시클로펜틸-4,6-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 5; 106 ㎎, 0.36 mmol), 4-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06018220; 95 ㎎, 0.36 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(170 ㎎, 0.89 mmol)을 (R/S)-4-메틸-2-펜탄올(6 ㎖)에 용해시키고, 질소 블랭킷하에 24 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, SCX-2 컬럼에 가하고, MeOH(40 ㎖)로 세정하였다. 미정제 화합물을 NH3(40 ㎖, MeOH중의 7M)를 사용하는 SCX-2 컬럼으로부터 용출시키고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: DCM중의 0-10% NH3[MeOH중의 7M])에 이어서 정제용 HPLC(Sunfire prep RP18, 19×100 ㎜ 컬럼, H2O중의 TFA 0.1% 용액 및 MeCN중의 TFA 0.1% 용액으로 이루어진 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 생성물 분획을 SCX-2 컬럼에 가한 후, MeOH(10 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 NH3(30 ㎖, MeOH중의 7M)를 사용하는 SCX-2 컬럼으로부터 용출시키고, 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(43.9 ㎎, 23%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.04 (d, 3H), 1.51 - 1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (quintet, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.
실시예 4:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
DMA(10 ㎖)중의 4-[(9-시클로펜틸-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)아미노]-3-메톡시벤조산(중간체 6; 240 ㎎, 0.60 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(275 ㎎, 0.72 mmol)의 용액에 1-메틸피페리딘-4-아민(82 ㎎, 0.72 mmol) 및 DIPEA(210 ㎕, 1.20 mmol)를 첨가하고, 반응을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼에 가하고, MeOH(20 ㎖)로 세정하였다. 미정제 생성물을 NH3(40 ㎖, MeOH중의 7M)를 사용하는 SCX-2 컬럼으로부터 용출시키고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그 래피(SiO2, 용출제 구배: DCM중의 5-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(160 ㎎, 54%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.65 (m, 10H), 1.94 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.
실시예 5:
4-[(2,6-디메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
(R/S)-4-메틸-2-펜탄올(6 ㎖)중의 10-클로로-2,6-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 9; 185 ㎎, 0.82 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(215 ㎎, 0.82 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(389 ㎎, 2.05 mmol)을 115℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, SCX-2 카트리지에 통과시키고, MeOH(40 ㎖)로 용출시켰다. 미정제 생성물을 NH3(40 ㎖, MeOH중의 7M)를 사용하는 SCX-2 카트리지로부터 용출시켰다. 정제용 HPLC(Gemini RP C18 30×100 ㎜, 구배 이동상: 10-80% MeCN/물+0.5% NH3)로 정제하여 표제 화합물(180 ㎎, 48%)을 발포체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.60 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.90 (tr, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.62 (tr, 2H), 2.79 (d, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 454 [M+H]+.
하기 실시예는 친전자체로서 적절한 피리미딘 유도체(중간체 10-13) 및 아닐린으로서 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220)를 사용하여 실시예 5의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다:
실시예 6:
3-메톡시-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
실시예 7:
3-메톡시-4-[[6-메틸-2-(3-메틸부틸)-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
실시예 8:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
실시예 9:
3-메톡시-4-[[6-메틸-2-(옥산-4-일)-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
Figure 112009007567211-PCT00028
실시예 10:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]- N -(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드 염산염
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 238 ㎎, 0.85 mmol), 4-아미노-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 22; 250 ㎎, 0.85 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(405 ㎎, 2.13 mmol)을 (R/S)-4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)에 용해시키고, 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX-2 컬럼에 가한 후, MeOH(40 ㎖)로 세정하였다. 미정제 생성물을 NH3(50 ㎖, MeOH중의 7M)로 SCX-2 컬럼으로부터 세정하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: DCM중의 0-10% NH3[메탄올중의 7M])로 정제하여 담황색 오일을 얻었다. HCl(0.43 ㎕, Et2O중의 2N, 0.85 mmol)을 황색 오일의 DCM(5 ㎖) 용액에 첨가하였다. 감압하에 농축시켜 표제 화합물(188 ㎎, 40%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 1.00 (s, 6H), 1.60 - 1.84 (m, 6H), 2.02 - 2.34 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.65 - 2.69 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.87 - 4.96 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.14 (t, 1H); MS m/z 524 [M+H]+.
실시예 11:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-시클로프로필-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111; 150 ㎎, 0.36 mmol), 1-시클로프로필피페리딘-4-아민(중간체 24, 77 ㎎, 0.55 mmol) 및 HATU(208 ㎎, 0.55 mmol)를 DMF(92 ㎖)중에서 교반하였다. DIPEA(191 ㎖, 1.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(127 ㎎, 66%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 (2H, s), 0.43 (2H, d), 1.48 - 1.81 (11H, m), 1.94 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.60 (2H, t), 2.96 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, t), 3.78 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.78 - 4.86 (1H, m), 7.46 - 7.51 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 534 [M+H]+.
실시예 12:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-(1-피페리딜)에틸]벤즈아미드
DMA(1 ㎖)중의 HATU(147 ㎎, 0.385 mmol)의 용액을 DMA(1 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111; 144 ㎎, 0.35 mmol), DIPEA(183 ㎕, 1.05 mmol) 및 2-(1-피페리딜)에탄아민(알드리치, 56 ㎎ 0.44 mmol)의 혼합물에 첨가하 였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(86 ㎎, 47%)을 얻었다.
하기 실시예는 실시예 111에 기재된 산 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 12의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 13:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
실시예 14:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 15:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 16:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
실시예 17:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(5-디에틸아미노펜탄-2-일)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 18:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-디에틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 19:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 20:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤즈아미드
실시예 21:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노부틸)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 22:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-8-일)-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 23:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]벤즈아미드
실시예 24:
N-(2-아세트아미도에틸)-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 25:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤즈아미드
실시예 26:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(3-이미다졸-1-일프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 27:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-이미다졸-1-일에틸)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 28:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-디메틸아미노프로판-2-일)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 29:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]벤즈아미 드
실시예 30:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(4-디에틸아미노부틸)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 31:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(4-이미다졸-1-일부틸)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 32:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에틸]벤즈아미드
실시예 33:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(4-피롤리딘-1-일부틸)벤즈아미드
실시예 34:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아미드
실시예 35:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 36:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-[2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 37:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에틸]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 38:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]벤즈아미드
실시예 39:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-3-피페리딜)벤즈아미드
Figure 112009007567211-PCT00029
Figure 112009007567211-PCT00030
Figure 112009007567211-PCT00031
Figure 112009007567211-PCT00032
Figure 112009007567211-PCT00033
하기 실시예는 실시예 111에 기재된 산 및 적절한 BOC-보호된 아민을 사용하여 실시예 12의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다. SCX 정제 이전에, 반응 혼합물을 디옥산(1 ㎖)중의 4N HCl로 처리하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40:
N-(4-아미노부틸)-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 41:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(4-피페리딜)벤즈아미드
실시예 42:
N-(3-아미노프로필)-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클 로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 43:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(2-메틸아미노에틸)벤즈아미드
실시예 44:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(3-메틸아미노프로필)벤즈아미드
실시예 45:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드
실시예 46:
N-(3-아미노-2,2-디메틸-프로필)-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 47:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드
Figure 112009007567211-PCT00034
실시예 48:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 211 ㎎, 0.75 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 27, 211 ㎎, 0.75 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(1 ㎖)중의 p-TSA(357 ㎎, 1.88 mmol)와 합하고, 150℃로 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올 및 물(약 50 ㎖)로 희석하고, 메탄올(100 ㎖)로 세정하며 7 N 메탄올성 암모니아(100 ㎖)로 용출시키는 50 g SCX-2 카트리지에 가하였다. 농축된 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체(178 ㎎, 45%)로서 얻었다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.81 (m, 10H), 1.90 - 2.00 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.58 - 2.61 (m, 2H), 2.72 (br d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 - 3.65 (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.83 (quintet, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.
실시예 49:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-프로판-2-일-4-피페리딜)벤즈아미드
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111; 100 ㎎, 0.24 mmol), N-이소프로필-4-아미노피페리딘(ABCR, 42 ㎎, 0.29 mmol), HATU(111 ㎎, 0.29 mmol) 및 DIPEA(127 ㎕, 0.73 mmol) 및 DMF(3 ㎖)를 합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 첨가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 0-5% MeOH/DCM에 이어서 5%에 이어서 10%로 그리고 마지막으로 15% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(45 ㎎, 35%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.99 (d, 6H), 1.55 - 1.73 (m, 8H), 2.00 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.83 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 50:
tert-부틸 4-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111; 113 ㎎, 0.27 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(ABCR, 50 ㎎, 0.25 mmol), HATU(114 ㎎, 0.3 mmol) 및 DIPEA(130 ㎕, 0.75 mmol) 및 DMF(3 ㎖)를 합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(25 ㎖) 및 포화 수성 중탄산염(25 ㎖) 사이에 분배시키고, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하였다. 유기 상을 실리카 컬럼에 가하고, 0-10% MeOH/DCM의 얕은 구배로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 껌을 얻고, 에테르를 첨가하고, 다시 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(89 ㎎, 55%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.37 (m, 11H), 1.53 - 1.71 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z 594 [M+H]+.
실시예 51:
벤질 (1S,5R)-6-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111; 113 ㎎, 0.27 mmol), 벤질 (1S,5R)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(중간체 30; 50 ㎎, 0.25 mmol), HATU(114 ㎎, 0.3 mmol) 및 DIPEA(130 ㎕, 0.75 mmol) 및 DMF(3 ㎖)를 합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(2 ㎖) 및 포화 수성 중탄산염(2 ㎖) 사이에 분배시키고, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 0-5% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하였다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.64 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 626 [M+H]+.
하기 실시예는 실시예 111에 기재된 산 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 51의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 52:
tert-부틸 (3R)-3-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
켐퍼시픽으로부터 입수 가능한 아민
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.63 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+.
실시예 53:
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
켐퍼시픽으로부터 입수 가능한 아민
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.64 (m, 6H), 1.93 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+.
실시예 54:
벤질 4-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111, 350 ㎎, 0.85 mmol), 벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(ABCR, 219 ㎎, 0.94 mmol), HATU(388 ㎎, 1.02 mmol) 및 DIPEA(445 ㎕, 2.55 mmol) 및 DMF(5 ㎖)를 합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(2 ㎖) 및 포화 수성 중탄산염(2 ㎖) 사이에 분배시키고, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 0-5% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.38 (m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.11 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z 628 [M+H]+.
실시예 55:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드
tert-부틸 (3R)-3-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(630 ㎎, 1 mmol)를 DCN(10 ㎖)에 용해시키고, TFA(10 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 10 g SCX-2 컬럼에 가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, MeOH/DCM중의 0-10% 2M 암모니아에 이어서 MeOH/DCM중의 10% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 껌을 얻고, 에테르를 첨가하고, 다시 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(300 ㎎, 74%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.62 (m, 8H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 480 [M+H]+.
하기 실시예는 실시예 54에 기재된 BOC-보호된 물질을 사용하여 실시예 56의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 56:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.62 (m, 8H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 480 [M+H]+.
실시예 57:
N-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
벤질 (1S,5R)-6-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(실시예 51, 357 ㎎, 0.57 mmol)를 MeOH(30 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 완전 수소 모드로 분당 1 ㎖로 H-큐브에 통과시켰다. 용액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 10 g SCX-2 컬럼에 가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 염기성 분획을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, MeOH/DCM중의 0-10% 2M 암모니아에 이어서 MeOH/DCM중의 10% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 껌을 얻고, 에테르를 첨가하고, 다시 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(172 ㎎, 42%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.64 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 492 [M+H]+.
실시예 58:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(4-디에틸아미노시클로헥실)-3-메톡시-벤즈아미드
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111, 100 ㎎, 0.24 mmol), N,N-디에틸시클로헥산-1,4-디아민(ABChem, 46 ㎎, 0.28 mmol), HATU(111 ㎎, 0.29 mmol) 및 DIPEA(127 ㎕, 0.73 mmol) 및 DMF(3 ㎖)를 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(2 ㎖) 및 포화 수성 중탄산염(2 ㎖) 사이에 분배시키고, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(114 ㎎, 83%).
MS m/z 564 [M+H]+. 체류 시간 2.20 분.
하기 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 58의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 59:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
콘테크로부터 입수한 아민
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.03 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.53 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); MS m/z 548 [M+H]+.
실시예 60:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메톡시-벤즈아미드
AB켐으로부터 입수한 아민
MS m/z 536 [M+H]+. 체류 시간 1.92 분
실시예 61:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(4-피페리딜)벤즈아미드(실시예 41; 80 ㎎, 0.16 mmol), 브롬화에틸(ABCR, 13 ㎕, 0.18 mmol), 트리에틸아민(0.45 ㎕, 0.32 mmol) 및 DMF(3 ㎖)를 합하고, 마이크로파 조사로 75℃에서 1 시간 동안 가열하고, 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(56 ㎎, 66%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 1.53 - 1.80 (m, 8H), 2.09 (m, 6H), 2.44 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.
실시예 62:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
THF(2 ㎖)에 용해된 4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드(실시예 55, 140 ㎎, 0.29 mmol)에 아세트산(17㎕, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 수성 포름알데히드(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 트리아세톡시붕수소화나트륨(100 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, DCM(2×5 ㎖)로 추출하고, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(97 ㎎, 67%)
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.60 - 1.80 (m, 7H), 2.05 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.
하기 실시예는 실시예 56으로부터 유사한 피롤리딘을 사용하여 실시예 62의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 63:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.60 - 1.80 (m, 7H), 2.05 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.
실시예 64:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]벤즈아미드
THF(2 ㎖)에 용해된 N-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드(실시예 57, 114 ㎎, 0.23 mmol)에 아세트산(13 ㎕, 0.23 mmol)(용액으로부터의 물질)을 첨가한 후, 수성 포름알데히드(0.5 ㎖, 물질 모두를 다시 용해시킴)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 트리아세톡시붕수소화나트륨(100 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, DCM(15 ㎖)으로 추출하고, PTFE 컵으로 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.56 - 1.80 (m, 8H), 2.04 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 506 [M+H]+.
실시예 65:
메틸 (1S,3R)-3-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]시클로펜탄-1-카르복실레이트
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111, 1.1 g, 2.7 mmol), 메 틸 (1S,3R)-3-아미노시클로펜탄-1-카르복실레이트(중간체 31; 528 ㎎, 2.94 mmol), HATU(1.22 g, 3.22 mmol) 및 DIPEA(1.86 ㎖, 10.68 mmol) 및 DMF(10 ㎖)를 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 탄산나트륨 및 DCM 사이에 분배시킨 후, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하였다. 유기 상을 EtOAc로 용출시키는 실리카 패드에 통과시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 이를 MeOH에 용해시키고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 50 g SCX-2 컬럼에 가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 황색 껌을 얻고, 에테르를 첨가하고, 다시 증발시켜 표제 화합물을 황색 발포체로서 얻었다(1.21 g, 84%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.02 - 2.22 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (d, 1H); MS m/z 537 [M+H]+.
실시예 66:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-[2-(디프로판-2-일아미노)에틸]-3-메톡시-벤즈아미드
DMF(2 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클 로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111, 100 ㎎, 0.24 mmol), DIPEA(0.127 ㎖, 0.73 mmol) 및 HATU(120 ㎎, 0.32 mmol)의 용액을 상온에서 10 분 동안 교반하였다. 담갈색 용액을 N,N-디프로판-2-일에탄-1,2-디아민(ABCR, 43 ㎎, 0.3 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(43 ㎎, 33%); MS m/z 538 [M+H]+. 체류 시간 2.49 분.
하기 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 66의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다. NMR 데이타는 제시한 화합물을 선택하여 얻었다.
실시예 67:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-피리딘-4-일-벤즈아미드
실시예 68:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤즈아미드
실시예 69:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[3-(1-피페리딜)프로필]벤즈아미드
실시예 70:
N-[3-(아제판-1-일)프로필]-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트 라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 71:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1S,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드
실시예 72:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
실시예 73:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[1-(1-피페리딜)프로판-2-일]벤즈아미드
실시예 74:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-피리딘-3-일-벤즈아미드
실시예 75:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-메틸-2-(1-피페리딜)프로필]벤즈아미드
실시예 76:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드
실시예 77:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드
실시예 78:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(3-디에틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (t, 6H), 1.66 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.38 (d, 2H)
실시예 79:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]벤즈아미드
실시예 80:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드
실시예 81:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(2-메틸-1-피롤리딘-1-일-프로판-2-일)벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 6H), 1.67 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.36 (d, 1H)
실시예 82:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-[[(2S)-1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-2-일]메틸]-3-메톡시-벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.01 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 1.59 (m, 10H), 1.84 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.28 (d, 1H)
실시예 83:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 (s, 2H), 0.51 (s, 2H), 1.66 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
실시예 84:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1-메틸-3-피페리딜)메틸]벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.64 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.38 (d, 1H)
실시예 85:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (m, 14H), 1.95 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.38 (d, 1H).
Figure 112009007567211-PCT00035
Figure 112009007567211-PCT00036
실시예 86:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-tert-부틸-4-피페리딜)벤즈아미드
DMF(5 ㎖)중의 N-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드(실시예 57, 250 ㎎, 0.61 mmol), 1-tert-부틸피페리딘-4-아민(활성화, 96 ㎎, 0.61 mmol), HATU(349 ㎎, 0.92 mmol) 및 DIPEA(321㎕, 1.83 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 2% 7N 암모니아/메탄올로 세정하여 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(137 ㎎, 40.8%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (9H, s), 1.55 (2H, s), 1.62 - 1.63 (3H, m), 1.73 (3H, d), 1.80 (2H, d), 1.95 (2H, t), 2.10 (2H, t), 2.60 (2H, t), 3.01 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 -3.64 (2H, t), 3.72 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.79 - 4.84 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.73 (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 549[M+H]+.
실시예 87:
(1S,3R)-3-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]시클로펜탄-1-카르복실산
4:1 THF/물(20 ㎖)중의 메틸 (1S,3R)-3-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소- 2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]시클로펜탄-1-카르복실레이트(실시예 65, 1.21 g, 2.25 mmol)의 용액에 수산화리튬(472 ㎎, 11.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 침전이 중지될 때까지(pH 3-4) 1M 구연산을 첨가하고, 생성된 현탁액을 20 분 동안 교반하였다. 생성된 크림색 침전물을 여과하고, 물에 이어서 이소헥산으로 세정하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.08 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.95 (m, 12H), 2.07 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.
실시예 88:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-[(1R,3S)-3-(디메틸카르바모일)시클로펜틸]-3-메톡시-벤즈아미드
DMF(3 ㎖)중의 (1S,3R)-3-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]시클로펜탄-1-카르복실산(실시예 87, 100 ㎎, 0.19 mmol), HATU(80 ㎎, 0.21 mmol) 및 DIPEA(100 ㎕, 0.73 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. THF(1 ㎖)중의 디메틸아민 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(80 ㎎, 86%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.51 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.
실시예 89:
N-시클로헥실-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노] 벤즈아미드
4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중의 4-아미노-N-시클로헥실-벤즈아미드(팀텍, 108 ㎎, 0.5 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 140 ㎎, 0.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(238 ㎎, 1.25 mmol)의 용액을 140℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하여 고체가 형성되도록 하였다. 메탄올 및 DCM을 첨가하여 용액을 얻고, 이를 SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 암모니아/메탄올로 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 농축시켰다. 정제용, 역상 크로마토그래피(주 1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 15%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.19 (1H, m), 1.26 - 1.37 (4H, m), 1.60 - 1.85 (11H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 3.72 - 1.76 (1H, m), 4.85 (1H, m), 7.75 - 7.81 (4H, m), 7.93 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); MS m/z 463 [M+H]+.
실시예 90:
N-시클로헥실-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
DMA(1 ㎖)중의 HATU(147 ㎎, 0.385 mmol)의 용액을 DMA(1 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111, 144 ㎎, 0.35 mmol), DIPEA(183 ㎕, 0.385 mmol) 및 시클로헥실아민(알드리치, 44 ㎎, 0.44 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 물질을 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(7 ㎎, 4%).
m/z 493 [M+H]+. 체류 시간 2.57 분.
실시예 91:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111, 100 ㎎, 0.24 mmol), THF(365 ㎕, 0.73 mmol)중의 2M 메틸아민, HATU(111 ㎎, 0.29 mmol) 및 DIPEA(127 ㎕, 0.73 mmol) 및 DMF(3 ㎖)를 합하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(2 ㎖) 및 포화 수성 중탄산염(2 ㎖) 사이에 분배시키고, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하였다. 유기 상을 0-10% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼에 가하고, 생성물을 포함하는 분획으로부터 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(45 ㎎, 44%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.62 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.95 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z 454 [M+H]+.
하기 실시예는 염화암모늄 그리고 추가의 3 당량의 DIPEA를 사용하고, 생성물을 DCM 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용한 워크업 절차로부터 침전된 고체로서 수집하여 실시예 91의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 92:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 1.73 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z 411 [M+H]+.
하기 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 66의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다. NMR 데이타는 제시한 화합물에 대하여 얻었다.
실시예 93:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-프로필-벤즈아미드
실시예 94:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(시클로프로필메틸)-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 95:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-프로판-2-일-벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 1.19 (d, 6H), 1.67 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H).
실시예 96:
N-벤질-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
Figure 112009007567211-PCT00037
실시예 97:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
4-아미노-N-시클로헥실-벤즈아미드(팀텍, 108 ㎎, 0.5 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 100 ㎎, 0.36 mmol), 4-아미노벤즈아미드(알드리치, 59 ㎎, 0.43 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(137 ㎎, 0.72 mmol)을 함께 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 120℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 통과시켰다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(37 ㎎, 27%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.79 (s, 4H), 8.08 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); MS m/z 381 [M+H]+.
하기 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 66의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 98:
N-시클로부틸-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.41 (m, 2H); MS m/z 465 [M+H]+.
실시예 99:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-페닐-벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 100 ㎎, 0.36 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-페닐-벤즈아미드(아핀, 104 ㎎, 0.43 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(137 ㎎, 0.72 mmol)을 와동 처리하고, 함께 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(64 ㎎, 36%); MS m/z 487 [M+H]+. 체류 시간 3.81 분.
실시예 100:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-프로판-2-일-벤즈아미드
4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 134 ㎎, 0.48 mmol), 4-아미노-N-프로판-2-일-벤즈아미드(Butt Park, 86 ㎎, 0.48 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(227 ㎎, 1.19 mmol)을 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하여 p-톨 루엔설폰산 일수화물을 제거한 후, 2% 7N 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(121 ㎎, 60%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, d), 1.63 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.97 - 1.99 (2H, d), 2.58 - 2.61 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, t), 4.07 - 4.13 (1H, m), 4.85 (1H, m), 7.71 - 7.82 (4H, m), 7.95 - 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); MS m/z 423 [M+H]+.
하기 실시예는 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 100의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 101:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-페닐-벤즈아미드
알드리치로부터 입수한 아민
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.75 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.19 (3H, s), 3.63 (2H, t), 4.87 (1H, m), 7.09 (1H, t), 7.35 (2H, m), 7.76 - 7.79 (2H, d), 7.90 (4H, s), 8.11 (1H, s), 9.55 (1H, s), 10.00 (1H, s); MS m/z 423 [M+H]+.
실시예 102:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드
팀텍으로부터 입수한 아민
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (4H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.58 - 2.61 (2H, t), 2.78 (3H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, t), 4.84 (1H, m), 7.75 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, d), 9.46 (1H, s); MS m/z 395 [M+H]+.
실시예 103:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 140 ㎎, 0.5 mmol), 2-메톡시-N'-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠-1,4-디아민(중간체 35, 141 ㎎, 0.6 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(227 ㎎, 1.19 mmol)을 마이크로파 조사로 160℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 생성된 물질을 0-10% 암모니아/메탄올을 사용한 정상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(100 ㎎, 42%).
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.62 (4H, m), 1.68 - 1.75 (6H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.54 - 2.56 (6H, m), 2.67 (2H, t), 3.15 - 3.19 (5H, m), 3.58 - 3.60 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.64 - 4.71 (1H, m), 4.87 (1H, t), 6.19 (1H, dd), 6.36 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.93 (1H, s); MS m/z 480 [M+H]+.
하기 실시예는 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 103의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다. NMR 데이타를 얻은 경우 기록하였다.
실시예 104:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-[메틸-(1-메틸-4-피페리딜)아미노]페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 105:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 106:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 107:
6-시클로펜틸-9-[[4-(2-디메틸아미노에틸아미노)-2-메톡시-페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.76 (7H, m), 1.99 - 2.02 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.60 - 2.66 (4H, m), 3.19 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.80 - 4.88 (1H, m), 6.23 - 6.26 (1H, m), 6.29 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.03 (1H, d).
실시예 108:
9-[[4-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-2-메톡시-페닐]아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.10 - 1.37 (4H, m), 1.55 - 1.78 (8H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 1.95 - 2.05 (4H, m), 2.44 (1H, s), 2.65 - 2.67 (2H, m), 2.85 (4H, s), 3.24 (4H, s), 3.28 (3H, s), 3.66 - 3.69 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.82 - 4.91 (1H, m), 6.54 - 6.57 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.19 (1H, d)
실시예 109:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.53 - 1.78 (6H, m), 1.97 - 2.08 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.62 - 2.68 (4H, m), 2.75 - 2.78 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.58 - 3.62 (2H, m), 3.64 - 3.67 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.81 - 4.88 (1H, m), 6.27 (1H, d), 6.28 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.88 (1H, m), 8.02 (1H, d)
실시예 110:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-(4-피롤리딘-1-일-1-피페리딜)페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
Figure 112009007567211-PCT00038
실시예 111:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-벤조산
에탄올(150 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 10.62 g, 36 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시벤조산(알드리치, 6.795 g, 40.7 mmol)의 용액에 물(450 ㎖) 및 진한 염산(96 ㎖, 72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 36 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각하고, 갈색 고체 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 저온 아세토니트릴로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(10.1 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.75 (6H, m), 1.87 - 1.95 (2H, m), 2.71 - 2.75 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.71 - 3.76 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.79 - 4.93 (1H, m), 7.58 - 7.62 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.19 (1H, s), 9.37 (1H, s);MS m/z 412 [M+H]+.
실시예 112:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2,4,6-트리메톡시페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중의 2,4,6-트리메톡시아닐린(메이브릿지, 104 ㎎, 0.56 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 150 ㎎, 0.56 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화 물(268 ㎎, 1.41 mmol)을 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하여 p-톨루엔설폰산 일수화물을 제거한 후, 2% 7N 암모니아/메탄올로 세정하여 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(140 ㎎, 58%)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.68 (8H, m), 2.46 - 2.48 (2H, t), 3.13 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.70 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.32 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.37 (1H, s), 7.85 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+.
실시예 113:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 150 ㎎, 0.53 mmol), 2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐린(중간체 43(124 ㎎, 0.53 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(255 ㎎, 1.34 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하여 p-톨루엔설폰산 일수화물을 제거한 후, 2% 7N 암모니아/메탄올로 세정하여 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 적색 껌으로서 얻었다(189 ㎎, 82%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 - 1.56 (4H, m), 1.60 (2H, d), 1.63 - 1.68 (4H, m), 1.84 (2H, d), 1.92 (2H, d), 2.20 (3H, s), 2.18 - 2.22 (2H, m), 2.63 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.56 - 3.59 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.33 (1H, m), 4.64 (1H, m), 6.49 - 6.52 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.98 (1H, s); MS m/z 481 [M+H]+.
하기 실시예는 표시한 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 113의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 114:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
출발 아닐린 - 2-메톡시-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-아닐린 중간체 45
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, d), 1.58 (1H, s), 1.66 (2H, s), 1.79 - 1.83 (2H, m), 1.85 (1H, s), 2.25 - 2.29 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.53 - 2.56 (2H, t), 2.61 - 2.65 (1H, m), 2.66 - 2.68 (1H, m), 2.69 - 2.70 (1H, m), 2.81 - 2.85 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.56 - 3.59 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.65 (1H, m), 4.86 - 4.89 (1H, m), 6.41 - 6.44 (1H, m), 6.56 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.98 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+.
실시예 115:
6-시클로펜틸-9-[[2-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
출발 아닐린 - 2-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)아닐린 중간체 47
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (3H, d), 1.59 (1H, s), 1.67 (2H, s), 1.85 (2H, s), 2.48 (4H, d), 2.53 - 2.56 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.59 (2H, d), 3.59 (4H, d), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, t), 4.67 (1H, s), 6.48 - 6.51 (1H, m), 6.63 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.98 (1H, s); MS m/z 497 [M+H]+.
실시예 116:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 157 ㎎, 0.56 mmol), 4-아미노-2-메틸-벤조니트릴(알드리치, 95 ㎎, 0.51 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(27 ㎎, 0.05 mmol)을 1,4-디옥산(7.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(330 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름으로 5 분 동안 세정하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(28 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하고, 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과 액을 SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정제용 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(21 ㎎, 10%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.72 (6H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.64 - 3.66 (2H, m), 4.82 - 4.90 (1H, m), 7.99 - 8.07 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.50 (1H, d), 10.15 (1H, s); MS m/z 431 [M+H]+.
실시예 117:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아미드
4-아미노-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아미드(메이브릿지; 108 ㎎, 0.5 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 140 ㎎, 0.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(238 ㎎, 1.25 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하여 고체가 형성되도록 하였다. 메탄올 및 DCM을 첨가하여 용액을 얻고, 이를 SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 암모니아/메탄올로 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 농축시켰다. 정제용 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(122 ㎎, 53%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 - 1.74 (6H, d), 1.96 - 2.01 (2H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 2.78 (2H, q), 3.19 (3H, s), 3.35 - 3.40 (2H, m), 3.62 - 3.65 (2H, m), 4.63 (1H, t), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.33 (1H, t), 7.64 - 7.68 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.65 (1H, s); MS m/z 461 [M+H]+.
하기 실시예는 알드리치로부터 입수한 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 117의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 118:
6-시클로펜틸-9-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.71 (6H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.55 - 2.57 (2H, m), 2.61 (2H, t), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.61 (2H, m), 4.00 (2H, t), 4.72 - 4.81 (1H, m), 6.82 - 6.86 (2H, m), 7.56 - 7.60 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.95 (1H, s); MS m/z 425 [M+H]+.
실시예 119:
N-[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]페닐]아세트아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 100 ㎎, 0.36 mmol), N-(4-아미노페닐)아세트아미드(알드리치, 64 ㎎, 0.43 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(137 ㎎, 0.72 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 120℃에서 22 시간 동안 함께 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 통과시켰다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(22 ㎎, 16%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); MS m/z 495 [M+H]+.
하기 실시예는 적절한 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 119의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다. NMR 분석은 제시한 경우 실시하였다.
실시예 120:
6-시클로펜틸-9-[(4-메톡시페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
실시예 121:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); MS m/z 423 [M+H]+.
실시예 122:
6-시클로펜틸-9-[(4-디메틸아미노페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 123:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤젠설폰아미드
실시예 124:
9-[(1-아세틸-2,3-디히드로인돌-5-일)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 125:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)벤젠설폰아미드
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
실시예 126:
9-[(3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 127:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(4-메틸설포닐페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
실시예 128:
9-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
Figure 112009007567211-PCT00039
실시예 129:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
3,4,5-트리메톡시아닐린(알드리치, 104 ㎎, 0.56 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 150 ㎎, 0.56 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(268 ㎎, 1.41 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하여 p-톨루엔설폰산 일수화물을 제거한 후, 2% 7N 암모니아/메탄올로 세정하여 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 보라색 고체로서 얻었다(130 ㎎, 54%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.52 (2H, m), 1.57 - 1.61 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.55 - 2.58 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.63 (3H, s), 3.76 (6H, s), 4.86 (1H, d), 7.09 (2H, s), 8.04 (1H, s), 8.97 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+.
하기 실시예는 제시한 바와 같이 입수 가능한 적절한 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 129의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 130:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2,3,4-트리메톡시페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비 시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
아핀으로부터 입수한 치환된 아닐린
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 - 1.56 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.67 - 1.68 (2H, m), 1.88 (2H, t), 2.55 - 2.57 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.60 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.78 - 3.82 (6H, s), 4.69 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.70 (2H, t), 8.00 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+.
실시예 131:
9-[[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
알드리치로부터 입수한 치환된 아닐린
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (3H, d), 1.62 - 1.62 (1H, m), 1.67 (2H, d), 1.96 (2H, s), 2.53 - 2.59 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.60 - 3.63 (2H, t), 4.53 (2H, d), 4.88 (1H, m), 5.27 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.62 - 7.65 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.05 (1H, s), 9.31 (1H, s); MS m/z 402 [M+H]+.
실시예 132:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 134 ㎎, 0.50 mmol), 2-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-5-아민(플루로켐, 117 ㎎, 0.55 mmol) 및 탄산세슘(328 ㎎, 1.00 mmol)을 디옥산(4 ㎖)에 첨가하고, 현탁액에 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(28 ㎎, 0.03 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(27 ㎎, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 메탄올/DCM 용매계중의 5% 7N 암모니아를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(73 ㎎, 32%).
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.64 (4H, m), 1.73 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.53 - 2.56 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, t), 4.82 - 4.85 (1H, m), 7.53 - 7.55 (3H, m), 8.04 (2H, s), 8.45 (1H, d), 8.64 - 8.65 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.32 (1H, d), 12.51 (1H, s); MS m/z 455 [M+H]+.
실시예 133:
N-[[4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]페닐]메틸]피리딘-2-카르복스아미드
N-[(4-아미노페닐)메틸]피리딘-2-카르복스아미드(중간체 49: 114 ㎎, 0.5 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 141 ㎎, 0.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(239 ㎎, 1.25 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 2 시간 동안 가 열하였다. 혼합물을 냉각하고, 메탄올/DCM으로 희석하고, SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정제용 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(63 ㎎, 27%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.71 (6H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.56 - 2.58 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.59 - 3.61 (2H, m), 4.44 (2H, d), 4.79 (1H, m), 7.23 (2H, d), 7.60 - 7.63 (1H, m), 7.65 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.08 (3H, m), 8.64 - 8.66 (1H, m), 9.13 (1H, s), 9.18 (1H, t); MS m/z 472 [M+H]+.
하기 실시예는 ABCR로부터 입수한 적절한 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 133의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 134:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[[4-(1-피페리딜설포닐)페닐]아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.39 (2H, m), 1.52 - 1.75 (10H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 2.87 (4H, t), 3.19 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 4.84 (1H, m), 7.59 (2H, d), 7.94 - 7.96 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.71 (1H, s); MS m/z 485 [M+H]+.
실시예 135:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.72 (6H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.48 (4H, m), 2.66 - 2.70 (2H, m), 2.68 - 2.69 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.59 (6H, m), 4.05 (2H, t), 4.76 (1H, m), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.57 - 7.60 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.95 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+.
실시예 136:
tert-부틸 N-[[3-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]페닐]메틸]카르바메이트
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 155 ㎎, 0.55 mmol), tert-부틸 N-[(3-아미노페닐)메틸]카르바메이트(켐베이직스, 111 ㎎, 0.50 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(27 ㎎, 0.05 mmol)을 1,4-디옥산(7.5 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(326 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름으로 5 분 동안 세정하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(28 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하고, 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정상 크로마토그래피(1% 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(57 ㎎, 24%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 1.59 - 1.71 (6H, m), 1.96 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.09 (2H, d), 4.85 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.62 (1H, s), 8.04 (1H, s), 9.16 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+.
하기 실시예는 플루로켐으로부터 입수한 적절한 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 136의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 137:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-2-메틸-이소인돌-1,3-디온
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.77 (6H, m), 1.95 - 1.98 (2H, m), 2.61 - 2.63 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.65 - 3.68 (2H, m), 4.78 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.74 (1H, t), 8.16 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.14 (1H, s); MS m/z 421 [M+H]+.
실시예 138:
N-[2-[3-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-4-메톡시-페닐]에틸]아세트아미드
N-[2-(3-아미노-4-메톡시-페닐)에틸]아세트아미드(화합물4-Organic Process Research & Development 2004, 8, 628-642, 108 ㎎, 0.5 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 140 ㎎, 0.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(238 ㎎, 1.25 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하여 고체가 형성되게 하였다. 메탄올 및 DCM을 첨가하여 용액을 얻고, 이를 SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 암모니아/메탄올로 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 농축시켰다. 정제용 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(45 ㎎, 20%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.70 (6H, m), 1.79 (3H, s), 1.93 - 1.96 (2H, m), 2.56 - 2.59 (2H, m), 2.64 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.20 - 3.26 (2H, m), 3.61 - 3.63 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.85 (1H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.86 (1H, t), 8.05 (1H, s), 8.12 (1H, d); MS m/z 453 [M+H]+.
실시예 139:
6-시클로펜틸-9-[(2-메톡시페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
2-메톡시아닐린(알드리치, 22 ㎎, 0.18 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 50 ㎎, 0.18 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(84 ㎎, 0.44 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(1 ㎖)중에서 135℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 메탄올/DCM으로 희석하고, SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정제용 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(42 ㎎, 64%); MS m/z 368 [M+H]+, 체류 시간 2.61 분.
하기 실시예는 표시한 바와 같이 입수한 적절한 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 139의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 140:
6-시클로펜틸-9-[(2-에톡시페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 141:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2-메틸설파닐페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 142:
6-시클로펜틸-9-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 143:
6-시클로펜틸-9-[(2-에틸페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4. 0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 144:
9-[(2-벤조일페닐)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 145:
2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤젠설폰아미드
실시예 146:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2-펜옥시페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 147:
9-[(2-브로모페닐)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 148:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2-페닐페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 149:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 150:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2-프로판-2-일페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 151:
9-[(2-부틸페닐)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 152:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[[2-(1-피페리딜)페닐]아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 153:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[[2-(4-tert-부틸펜옥시)페닐]아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 154:
2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-에틸-벤젠설폰아미드
실시예 155:
2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드
실시예 156:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[[2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)페닐]아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 157:
9-[(2-벤질페닐)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 158:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(2-피롤-1-일페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 159:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[[2-(4-메틸펜옥시)페닐]아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 160:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[[2-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
Figure 112009007567211-PCT00040
Figure 112009007567211-PCT00041
Figure 112009007567211-PCT00042
실시예 161:
6-시클로펜틸-9-[(3-메톡시페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
3-메톡시아닐린(알드리치, 22 ㎎, 0.18 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, (50 ㎎, 0.18 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(84 ㎎, 0.44 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(1 ㎖)중에서 합하였다. 용액을 질소 블랭킷하에 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX-2 컬럼에 통과시키고, 메탄올로 세정하였다. 미정제 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 세정한 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(39 ㎎, 59%); MS m/z 368 [M+H]+, 체류 시간 2.46 분.
하기 실시예는 제시한 바와 같이 입수한 적절한 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 161의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 162:
6-시클로펜틸-9-[(3-에톡시페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 163:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(3-메틸설파닐페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 164:
3-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤조니트릴
실시예 165:
9-[(3-아세틸페닐)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 166:
6-시클로펜틸-9-[(3-에틸페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 167:
3-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
실시예 168:
6-시클로펜틸-9-[(3-에티닐페닐)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 169:
9-[(3-벤조일페닐)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 170:
3-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤젠설폰아미드
실시예 171:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(3-페닐페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 172:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(3-메틸설포닐페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 173:
6-시클로펜틸-9-[[3-(히드록시메틸)페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 174:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(3-프로판-2-일페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클 로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
실시예 175:
N-[2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]페닐]벤젠설폰아미드
Figure 112009007567211-PCT00043
Figure 112009007567211-PCT00044
실시예 176:
N-[3-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-4-메톡시-페닐]아세트아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 100 ㎎, 0.36 mmol), N-(3-아미노-4-메톡시-페닐)아세트아미드(알드리치, 77 ㎎, 0.43 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(137 ㎎, 0.72 mmol)을 함께 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 120℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 통과시켰다. 컬 럼을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(46 ㎎, 30%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); MS m/z 425 [M+H]+.
하기 실시예는 알드리치로부터 입수한 적절한 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 176의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 177:
N-[3-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]페닐]아세트아미드
MS m/z 395 [M+H]+. 체류 시간 2.65 분.
실시예 178:
6-시클로펜틸-9-[[5-(히드록시메틸)-2-메틸-페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
MS m/z 382 [M+H]+. 체류 시간 2.76 분.
실시예 179:
6-시클로펜틸-9-[[3-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라 비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 134 ㎎, 0.48 mmol), 2-(3-아미노페닐)에탄올(ABChem Inc, 92 ㎎, 0.48 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(227 ㎎, 1.19 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하여 p-톨루엔설폰산 일수화물을 제거한 후, 2% 7N 암모니아/메탄올로 세정하여 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(92 ㎎, 50%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 - 1.60 (4H, m), 1.69 - 1.71 (2H, m), 1.96 - 1.98 (2H, m), 2.53 - 2.59 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.62 (1H, s), 4.87 (1H, ms), 6.77 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.66 (1H, t), 8.04 (1H, s), 9.10 (1H, s); MS m/z 382 [M+H]+.
하기 실시예는 제시한 바와 같은 공급처로부터 입수한 적절한 치환된 아닐린을 사용하여 실시예 183의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 180:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[[3-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
ABCR로부터 입수한 치환된 아닐린
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (4H, d), 1.71 (2H, s), 1.97 (2H, s), 2.48 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.68 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.59 (4H, m), 3.62 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.80 - 4.90 (1H, m), 6.49 - 6.52 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.51 (1H, t), 8.05 (1H, s), 9.13 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+.
실시예 181:
3-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-4-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
WO 06/018220로부터 입수한 치환된 아닐린에 대한 합성 경로
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 - 1.62 (8H, m), 1.71 - 1.77 (2H, d), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.74 - 4.79 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.57 (1H, d); MS m/z 509 [M+H]+.
실시예 182:
6-시클로펜틸-9-[[5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-2-메톡시-페닐]아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 150 ㎎, 0.53 mmol), 1-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-N,N-디메틸-피롤리딘-3-아민(중간체 50; 141 ㎎, 0.53 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(255 ㎎, 1.34 mmol)를 합하고, 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 20 g SCX-2 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 2회 세정하여 p-톨루엔 설폰산을 제거하고, 2% 7N 암모니아/메탄올로 2회 세정하여 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(140 ㎎, 51.6%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 - 1.62 (8H, m), 1.71 - 1.77 (2H, d), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.74 - 4.79 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.57 (1H, d); MS m/z 508 [M+H]+.
실시예 183:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-[(3-모르폴린-4-일설포닐페닐)아미노]-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1,150 ㎎, 0.53 mmol), 3-(모르폴리노설포닐)아닐린 (플루오로켐; 130 ㎎, 0.53 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(255 ㎎, 1.34 mmol)를 합하고, 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 메탄올 및 디클로로메탄 첨가하여 형성된 고체를 용해시켰다. 혼합물을 SCX -3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시켜 백색 결정질 고체를 얻었다. 이를 메탄올에 현탁시키고, 여과하고, 140℃에서 진공하에 데시케이터내에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(200 ㎎, 77%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.70 (6H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 2.88 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 - 3.66 (6H, m), 4.91 (1H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.53 (1H, t), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.23 (1H, t), 9.57 (1H, s)
MS m/z 487 [M+H]+.
실시예 184:
3-클로로-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
4-아미노-3-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(중간체 52, 100 ㎎, 0.35 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 124 ㎎, 0.44 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(168 ㎎, 0.88 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(2.5 ㎖)중에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하여 고체가 형성되게 하였다. 메탄올 및 DCM을 첨가하여 용액을 얻고, 이를 SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 암모니아/메탄올로 용출시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 2% 7N 암모니아)에 의하여 물질을 얻고, 이를 추가로 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(87 ㎎, 47%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.69 (6H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.44 (6H, m), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.37 - 3.42 (2H, m), 3.57 - 3.63 (6H, m), 4.69 - 4.77 (1H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.40 (1H, t); MS m/z 528 [M+H]+.
하기 실시예는 4-아미노-3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드 중간체 55를 사용하여 실시예 184의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 185:
3-클로로-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.68 (8H, m), 1.77 (2H, s), 1.86 - 1.98 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.78 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.69 - 3.77 (1H, m), 4.73 (1H, m), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.19 (2H, d), 8.26 (1H, d); MS m/z 512 [M+H]+.
실시예 186:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-히드록시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
피리딘(1 ㎖)에 진한 HCl(1 ㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 200℃에서 더 이상 물이 발생되지 않을 때까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(실시예 1, 100 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하고, 용액을 다시 가열하고, 200℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고, 물을 첨가한 후, NaHCO3를 첨가하여 pH를 중성 pH로 조절하였다.
수용액을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 흡착시켰다. 컬럼을 MeOH, 물 및 MeOH로 세정하였다. 생성물은 NH3/MeOH(2N)를 첨가하여 컬럼으로부터 제거하였다. 합한 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 껌으로서 얻고, 이를 DCM/헥산으로 분쇄하여 무정형 고체를 얻었다(17 ㎎, 17%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.85 (m, 10H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 1H), 7.28-7.35 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95-8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.13-8.23 (d, 1H), 10.2-10.5 (bs, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.
실시예 187:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-2,6-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-아미노-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 57, 75 ㎎, 0.29 mmol), 4-브로모-2,6-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 58, 105 ㎎, 0.31 mmol) 및 탄산세슘(187 ㎎, 0.57 mmol)을 디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링 처리하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(16 ㎎, 0.028 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(15 ㎎, 0.026 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 여과액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 증발시켜 갈색 껌을 얻었다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(107 ㎎, 73%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.59 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H); MS m/z 514 [M+H]+.
실시예 188:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 100 ㎎, 0.36 mmol), 4-아미노-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 59, 87 ㎎, 0.32 mmol) 및 탄산세슘(211 ㎎, 0.65 mmol)을 디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(11 ㎎, 0.019 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(17 ㎎, 0.029 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 여과액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 첨가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 증발시켜 갈색 껌을 얻었다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(34 ㎎, 19%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); MS m/z 515 [M+H]+.
하기 실시예는 4-아미노-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드 중간체 61을 사용하여 실시예 188의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 189:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.59 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.
실시예 190:
메틸 4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-히드록시벤조에이트
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 180 ㎎, 0.64 mmol) 및 메틸 3-히드록시-4-아미노벤조에이트(ABCR, 123 ㎎, 0.73 mmol)를 에탄올(4 ㎖) 및 물(12 ㎖)에서 취하였다. 이에 진한 염산(36%; 130 ㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 정치시키고, 밤새 냉각시킨 후, 에탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 약 30 ㎖로 물로 희석하고, 용액을 수 방울의 수성 암모니아로 첨가하여 pH 9로 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)로 추출하였다. 고체는 상 경계에서 남아 있다. 이 고체를 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 보라색/회색 고체로서 얻었다(64 ㎎). 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네 슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분홍색/갈색 고체를 얻고, 이를 소량(약 5 ㎖)의 DCM에서 취하고, 5 분 동안 초음파 처리하였다. 고체를 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 거무스름한 분홍색 고체로서 얻었다(79 ㎎).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 - 1.75 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.53 (s, 1H); MS m/z 412 [M+H]+.
실시예 191:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
EtOH(2 ㎖)중의 4-아미노-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(버트파크; 108 ㎎, 0.43 mmol)의 용액을 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 100 ㎎, 0.36 mmol)에 첨가하였다. 물(6 ㎖)에 이어서 진한 염산(36%, 70 ㎕)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 28 시간 동안 가열한 후, 주말에 걸쳐 냉각하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 껌으로서 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(71 ㎎, 40%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.44 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.77 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 9.45 (s, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.
실시예 192:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-디에틸아미노에틸)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 100 ㎎, 0.36 mmol), 4-아미노-N-(2-디에틸아미노에틸)벤즈아미드(팀텍, 101 ㎎, 0.43 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(137 ㎎, 0.72 mmol)을 함께 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 물질을 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(123 ㎎, 71%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (t, 6H), 1.66 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.52 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 9.45 (s, 1H); MS m/z 480 [M+H]+.
실시예 193:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중의 4-아미노-3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 63, 53 ㎎, 0.214 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 60 ㎎, 0.214 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(102 ㎎, 0.535 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고(고체가 형성됨), MeOH에 용해시키고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 2 g SCX-2 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정한 후, 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 DCM에서 취하고, 0-10% MeOH/DCM에 이어서 10% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 맑은 껌을 얻고, 에테르를 첨가하고, 다시 증발시켜 백색 고체를 얻고, 이를 역상 HPLC로 추가로 정제하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.54 - 1.70 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (d, 1H); MS m/z 492 [M+H]+.
하기 실시예는 4-아미노-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드 중간체 65를 사용하여 실시예 193의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 194:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.53 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.57 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.
실시예 195:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-(2-메톡시에톡시)-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
DMF(2 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-(2-메톡시에톡시)벤조산(중간체 66, 55 ㎎, 0.12 mmol)의 현탁액에 DIPEA(42 ㎕, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. HATU(60 ㎎, 0.16 mmol)를 생성된 담황색 용액에 첨가하였 다. 용액을 추가로 10 분 동안 교반한 후, DMF(0.5 ㎖)중의 4-아미노-1-메틸피페리딘(18 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응을 상온에서 6 시간 동안 교반하고, 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(50 ㎎, 76%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.83 (m, 10H), 1.89 - 2.10 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.73 - 3.81 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); MS m/z 552 [M+H]+.
하기 실시예는 THF중의 2.0M 메틸아민 용액을 사용하여 실시예 195의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 196:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.81 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.01 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.52 (d, 1H) ; MS m/z 469.
실시예 197:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)-3-프로판-2-일옥시-벤즈아미드
DMF(2 ㎖)중의 4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-프로판-2-일옥시-벤조산(중간체 69; 49 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 DIPEA(42 ㎕, 0.24 mmol) 및 HATU(61 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 용액을 5 분 동안 교반한 후, 4-아미노-1-메틸피페리딘(ABCR, 16 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(29 ㎎, 49%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 6H), 1.54 - 1.80 (m, 10H), 1.94 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 198:
N-시클로헥실-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-(2-디메틸아미노에톡시)벤즈아미드
에탄올(2 ㎖)중의 메틸 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비 시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-(2-디메틸아미노에톡시)벤조에이트(중간체 7; 41 ㎎, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 물(1 ㎖)중의 수산화리튬(8 ㎎, 0.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 100℃에서 마이크로파 조사에 의하여 교반하면서 30 분 동안 가열하고, 냉각하고, 증발시키고, 잔류물을 물(5 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 수 방울의 2M HCl(수성)로 처리하여 pH를 2-3으로 조절하였다. 수용액을 무수 상태로 증발시켜 카르복실산을 담황색 껌으로서 얻고, 이를 DMF(1 ㎖)에 용해시키고, DIPEA(25 ㎕, 0.14 mmol) 및 HATU(40 ㎎. 0.11 mmol)로 처리하였다. 시클로헥실아민(11 ㎕, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물이 교반되도록 상온에서 밤새 방치하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(14 ㎎, 32%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.37 (m, 6H), 1.55 - 1.99 (m, 12H), 2.28 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.41 (s, 1H); MS m/z 551 [M+H]+.
실시예 199:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
무수 1,4-디옥산(4 ㎖)중의 4-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)-3-(트리플루오 로메톡시)벤즈아미드(중간체 74, 104 ㎎, 0.33 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 91 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 탄산세슘(222 ㎎, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물에 10 분 동안 버블링시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(21 ㎎, 0.07 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(21 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파 조사로 150℃에서 60 분 동안 가열하였다. 추가 분획의 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(19 ㎎) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(25 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 핫플레이트상에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 10 ㎖로 DCM으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하였다. 여과액을 무수 상태로 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 메탄올에서 취하고, SCX-2 카트리지(5 g, 실리사이클)에 부었다. 카트리지를 메탄올(약 75 ㎖)로 세정한 후, 메탄올(약 50 ㎖)중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(25 ㎎, 4%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 - 1.97 (m, 14H), 2.17 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.57 (s, 1H) MS m/z 562 [M+H]+.
실시예 200:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-에톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
DMA(1 ㎖)중의 HATU(63 ㎎, 0.165 mmol)의 용액을 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-에톡시-벤조산(중간체 75, 64 ㎎, 0.15 mmol), DIPEA(79 ㎕, 0.45 mmol) 및 DMA(1 ㎖)중의 아민의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 첨가하고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 DCM중의 0-10% 7N 메탄올성 암모니아로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑은 유리로서 얻었다(64 ㎎, 82%)
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, t), 1.61 - 1.82 (8H, m), 2.03 - 2.09 (2H, m), 2.21 - 2.29 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.67 - 2.70 (2H, m), 2.90 - 2.93 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.00 - 4.08 (1H, m), 4.22 (2H, q), 4.92 (1H, quin), 6.07 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); MS m/z 522 [M+H]+.
하기 실시예는 알드리치로부터 입수한 적절한 아민을 사용하여 실시예 200의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 201:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-8-일)-4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소- 2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-에톡시-벤즈아미드
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, t), 1.55 - 1.89 (10H, m), 2.06 - 2.03 (6H, m), 2.67 - 2.70 (2H, m), 2.84 - 2.97 (4H, m), 3.07 - 3.13 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 4.22 (2H, q), 4.91 (1H, quin), 6.55 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); MS m/z 533 [M+H]+.
실시예 202:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-에톡시-벤즈아미드
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.52 (3H, t), 1.62 - 1.82 (6H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.39 (6H, s), 2.64 - 2.71 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.58 - 3.62 (2H, m), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.24 (2H, q), 4.92 (1H, quin), 7.01 (1H, s), 7.38 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); MS m/z 494 [M+H]+.
실시예 203:
3-클로로-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 76, 100 ㎎, 0.39 mmol) 및 4-아미노-3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 79; 127 ㎎, 0.47 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(74 ㎎, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 백색 고체가 형성되도록 하였다. 전체 혼합물을 MeOH로 희석하여 용액을 얻고, SCX-3 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축 및 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM중의 1-2-3-5% NH3)에 의하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(58 ㎎, 31%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (6H, d), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.78 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.61 (2H, m), 3.69 - 3.75 (1H, m), 4.72 - 4.78 (1H, m), 7.81 - 7.84 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.21 (1H, d), 8.32 (1H, d); MS m/z 486 [M+H]+.
실시예 204:
3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]벤조산
10-클로로-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-5-온(중간체 76; 739 ㎎, 2.9 mmol), 4-아미노-3-메톡시-벤조산(알드리치, 534 ㎎, 3.2 mmol), 4:1 물/에탄올(6 ㎖) 및 진한 수성 염산(0.485 ㎖, 5.8 mmol)을 합하고, 밤새 질소하에서 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물에 이어서 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 염산염으로서 얻었다(673 ㎎, 55%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH : 1.25 (d, 6H), 2.73(m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 9.55 (s, 1H); MS m/z 386 [M+H]+.
실시예 205:
3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]-N-[2-(1-피페리딜)에틸]벤즈아미드
무수 DMA(10 ㎖)중의 3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]벤조산의 염산염 염(실시예 204; 127 ㎎, 0.33 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘(알드리치, 54 ㎕, 0.38 mmol) 및 DIPEA(157 ㎕ , 0.9 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에서 HATU(126 ㎎, 0.33 mmol)를 고체로서 첨가하고, 생성된 용액 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정하였다. 컬럼을 메탄올중의 암모니아로 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 증발시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 2-5-10-20% 메탄올/디클로로메탄 에 이어서 7N 암모니아/메탄올로 크로마토그래피하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 황색 발포체를 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 껌으로서 얻었다(75 ㎎, 46%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH : 1.25 (d, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.50 (m, 6H), 2.40 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.22 (tr, 1H), 8.41 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.
하기 실시예는 알드리치 또는 매트릭스로부터 입수한 적절한 아민을 사용하여 실시예 205의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 206:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-8-일)-3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
실시예 207:
N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
실시예 208:
N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]벤즈아 미드
실시예 209:
3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]-N-(4-피롤리딘-1-일부틸)벤즈아미드
Figure 112009007567211-PCT00045
실시예 210:
4-[(6-에틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-에틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온 중간체 81; 180 ㎎, 0.75 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220, 198 ㎎, 0.75 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(357 ㎎, 1.88 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 10 g SCX-2 카트리지에 가하고, 메탄올(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 7 N 메탄올성 암모니아로 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 40 g, 0-10% 메탄올성 암모니아/DCM)로 정제하여 담황색 유리를 얻고, 이를 추가로 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(192 ㎎, 49%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, 3H), 1.60 (qd, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 1.95 (td, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.62 - 2.64 (m, 2H), 2.79 (br d, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.41 (d, 1H); MS m/z 468 [M+H]+.
실시예 211:
3-메톡시-4-[[2-메틸-6-(2-메틸프로필)-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5. 4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일]아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-(2-메틸프로필)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 84; 65 ㎎, 0.24 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220, 57 ㎎, 0.24 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(110 ㎎, 0.58 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(1 ㎖)에서 취하고, 160℃로 마이크로파 조사에 의하여 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 SCX-3 카트리지(2 g)에 부었다. 카트리지를 메탄올(약 30 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 2M 암모니아 메탄올(약 20 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리(긁으면 백색 고체가 됨)로서 얻었다(80 ㎎, 75%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (d, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.68 - 3.79 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.34 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.
하기 실시예는 제시한 적절한 클로로피리미딘을 사용하여 실시예 211의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 212A:
4-[(6-부탄-2-일-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
사용한 클로로피리미딘 - 2-부탄-2-일-10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온 중간체 87.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.49 - 1.70 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.38 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.
실시예 212B:
4-[(6-시클로부틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
사용한 클로로피리미딘 - 10-클로로-2-시클로부틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온 중간체 90.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.80 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.
실시예 213:
4-[[6-(시클로프로필메틸)-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
사용한 클로로피리미딘 - 10-클로로-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온 중간체 93.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.30 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 3.69 - 3.81 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (m, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.
실시예 214:
3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 96; 80 ㎎, 0.23 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 52 ㎎, 0.20 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(110 ㎎, 0.58 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(1.5 ㎖)에서 취하고, 160℃에서 마이크로파 조사에 의하여 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖) 및 물(약 5 ㎖)에 용해하고, SCX-3 카트리지(2 g)에 직접 부었다. 카트리지를 메탄올(약 30 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아(약 30 ㎖)로 용출시켰 다. 암모니아성 분획을 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(9 ㎎, 10%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (m, 1H); MS m/z 440 [M+H]+.
실시예 215:
4-[(6-벤질-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2-벤질-10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 99; 42 ㎎, 0.14 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 33 ㎎, 0.13 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물(54 ㎎, 0.28 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(1.5 ㎖)에서 취하고, 160℃에서 마이크로파 조사에 의하여 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖) 및 물(약 5 ㎖)에 용해시키고, SCX-3 카트리지(2 g)에 직접 부었다. 카트리지를 메탄올(약 30 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아(약 30 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시켜 호박색 필름을 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(33 ㎎, 48%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.59 - 3.77 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 7.24 - 7.38 (m, 6H), 7.43 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.15 (s, 1H); MS m/z 531 [M+H]+.
실시예 216:
3-메톡시-4-[[2-메틸-6-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일]아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 101; 58 ㎎, 0.18 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 49 ㎎, 0.19 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(70 ㎎, 0.37 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)에서 취하고, 160℃로 마이크로파 조사에 의하여 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖) 및 물(약 5 ㎖)에 용해시키고, SCX-3 카트리지(2 g)에 직접 부었다. 카트리지를 메탄올(약 30 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아(약 30 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시켜 호박색 필름을 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(43 ㎎, 26%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.68 - 3.77 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H); MS m/z 551 [M+H]+.
하기 실시예는 제시한 적절한 클로로피리미딘을 사용하여 실시예 216의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 217:
4-[[6-(시클로부틸메틸)-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
사용한 클로로피리미딘 - 10-클로로-2-(시클로부틸메틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 102).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.73 - 2.07 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.69 - 2.81 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.66 - 3.80 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.35 (d, 1H); MS m/z 509 [M+H]+.
실시예 218:
4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
4-아미노-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(버트파크; 188 ㎎, 0.75 mmol) 및 10-클로로-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 76; 160 ㎎, 0.63 mmol)을 함께 1:3 EtOH:물(8 ㎖)중에서 진한 염산(126 ㎕)의 존재하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시킨 후, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 갈색 껌으로서 얻었다. 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(125 ㎎, 42%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 2.44 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.59 (m, 6H), 4.85 (m, 1H), 7.78 (m, 4H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 9.42 (s, 1H); MS m/z 468 [M+H]+.
하기 실시예는 표시한 적절한 치환된 아닐린 및 클로로피리미딘을 사용하여 실시예 218의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 219:
3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
중간체 76 및 중간체 47로부터 생성함.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (d, 6H), 2.49 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.32 (t,1H), 8.47 (d, 1H).
실시예 220:
3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
중간체 103 및 중간체 47로부터 생성함.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (m, 5H), 2.83 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 221:
3-메톡시-4-[(2-메틸-3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
중간체 103 및 WO 06/018220에 기재된 중간체로부터 생성함.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 222:
N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일- 2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
중간체 76 및 중간체 22로부터 생성함.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (s, 6H), 1.25 (d, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 9.42 (s, 1H);
실시예 223:
N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-4-[(2-메틸-3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
중간체 103 및 중간체 22로부터 생성함.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.81 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.47 (m, 2H), 8.21 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).
실시예 224:
4-[(2-메틸-3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
중간체 103 및 중간체 4로부터 생성함.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
Figure 112009007567211-PCT00046
실시예 225:
3-클로로-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-4-[(2-메틸-3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
4-아미노-3-클로로-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드(중간체 107; 99 ㎎, 0.35 mmol), 10-클로로-6-메틸-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 103; 99 ㎎, 0.35 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물(165 ㎎, 0.87 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(2.5 ㎖)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하여 짙은 오렌지색 맑은 용액을 형성하고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하여 p-TsOH를 제거한 후, 2% 7N 암모니아/메탄올로 용출시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(15 ㎎, 8%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.28 (6H, s), 2.82 - 2.85 (2H, m), 3.16 (2H, d), 4.04 - 4.08 (2H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.28 - 7.30 (1H, m), 7.32 - 7.35 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.48 - 7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.37 (1H, t); MS m/z 537 [M+H]+.
하기 실시예는 적절한 치환된 아닐린(중간체 52)을 사용하여 실시예 225의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 226:
3-클로로-4-[(2-메틸-3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 - 2.47 (6H, m), 2.84 (2H, t), 3.33 - 3.41 (2H, m), 3.59 (4H, t), 4.05 - 4.08 (2H, m), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.31 - 7.35 (3H, m), 7.49 (2H, t), 7.55 (1H, q), 7.85 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.31 (2H, s); MS m/z 537 [M+H]+.
실시예 227:
4-[(2-메틸-3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 103; 150 ㎎, 0.52 mmol), 4-아미노-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(버트파크; 130 ㎎, 0.52 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(248 ㎎, 1.30 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하여 p-톨루엔설폰산 일수화물을 제거하고, 2% 7N 암모니아/메탄올로 세정하여 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(81 ㎎, 32.2%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 - 2.44 (6H, m), 2.82 (2H, t), 3.35 (3H, s), 3.38 - 3.39 (2H, t), 3.59 (4H, t), 4.06 - 4.08 (2H, t), 7.26 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.31 - 7.35 (2H, m), 7.34 - 7.34 (1H, m), 7.40 - 7.42 (2H, m), 7.49 (2H, t), 8.05 (1H, t), 8.31 (1H, s), 9.53 (1H, s); MS m/z 503 [M+H]+.
실시예 228:
3-클로로-4-[(2-메틸-3-옥소-6-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0] 운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 76 ;150 ㎎, 0.59 mmol), 4-아미노-3-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(중간체 52; 168 ㎎, 0.59 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(281 ㎎, 1.47 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하여 p-톨루엔설폰산 일수화물을 제거하고, 2% 7N 암모니아/메탄올로 세정하여 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 껌으로서 얻었다(46 ㎎, 15.6%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (6H, d), 2.42 - 2.43 (3H, m), 2.44 - 2.49 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.18 (4H, t), 3.39 (2H, q), 3.60 - 3.62 (6H, m), 4.75 (1H, m), 7.80 - 7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.40 (1H, t); MS m/z 503 [M+H]+.
실시예 229:
3-메톡시-4-[[6-(2-메톡시에틸)-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일]아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 109; 70 ㎎, 0.26 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸 -4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 63 ㎎, 0.26 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(123 ㎎, 0.65 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, MeOH중에서 취하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 2 g SCX-2 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 DCM에 용해시키고, 0-10% MeOH/DCM에 이어서 10% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 맑은 껌을 얻고, 에테르를 첨가하고, 다시 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(40 ㎎, 31%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.58 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+.
실시예 230:
3-메톡시-4-[[6-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일]아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-(1-메톡시프로판-2-일)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 112 60 ㎎, 0.21 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 56 ㎎, 0.21 mmol) 및 p-톨루엔설폰 산 일수화물(100 ㎎, 0.53 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-3 컬럼에 가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 5 - 15% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 껌을 얻고, 이를 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 32%)
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+.
실시예 231:
4-[[6-(3-푸릴메틸)-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-(3-푸릴메틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 116; 67 ㎎, 0.23 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 60 ㎎, 0.23 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수 화물(109 ㎎, 0.57 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-3 컬럼에 가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 0 - 15% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(50 ㎎, 42%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 520 [M+H]+.
실시예 232:
4-[(6-시클로프로필-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로프로필-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 117 42 ㎎, 0.16 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 44 ㎎, 0.216 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수 화물(79 ㎎, 0.41 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-3 컬럼에 가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 0 - 15% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(34 ㎎, 43%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.64 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.76 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+.
실시예 233:
N-시클로헥실-3-메톡시-4-[[2-메틸-6-(1-메틸-4-피페리딜)-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일]아미노]벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-(1-메틸-4-피페리딜)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 118; 39 ㎎, 0.13 mmol), 4-아미노-N-시클로헥실-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 119; 31 ㎎, 0.13 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(60 ㎎, 0.31 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올에 용해시키고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-3 컬럼에 가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시킨 후, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 DCM에 용해시키고, 0-10% MeOH/DCM의 얕은(25 컬럼 부피) 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(15 ㎎, 23%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.26 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.
실시예 234:
4-[(6-시클로펜틸-2,5-디메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-3,6-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 120; 25 ㎎, 0.42 mmol) 및 ), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 112 ㎎, 0.42 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(1 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(202 ㎎, 1.06 mmol)과 함께 합하고, 150 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(약 50 ㎖)로 희석하고, 메탄올(100 ㎖)로 세정하고 그리고 7 N 메탄올성 암모니아(100 ㎖)로 용출시키는 50 g SCX-2 카트리지에 가하였다. 농축된 용액을 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(65 ㎎, 30%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, 3H), 1.54 - 1.89 (m, 9H), 1.95 - 2.23 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.84 (br d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 4.63 - 4.71 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.
실시예 235:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
DMA(10 ㎖)중의 HATU(221 ㎎, 0.55 mmol)의 용액을 DMA(10 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 242; 220 ㎎, 0.5 mmol), DIPEA(261 ㎕, 1.5 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 72 ㎎, 0.62 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, SCX로 부분 정제하였다. 화합물을 메탄올중의 7N 암모니아를 사용하는 SCX 컬럼으로부터 회수하고, 진공하에 농축시키고, DCM중의 0-10% 암 모니아(메탄올중의 7N)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 순수한 물질을 오렌지색 오일로서 회수하고, 발포시키고, 고 진공하에서 고체화하였다. 에테르하에서 분쇄시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 얻었다(154 ㎎, 58%).
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.56 - 1.63 (2H, m), 1.72 - 1.93 (6H, m), 1.99 - 2.03 (2H, m), 2.14 (2H, d), 2.41 - 2.45 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.06 - 3.09 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.10 - 4.14 (1H, m), 5.29 - 5.38 (1H, m), 6.12 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.52 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 236: 실시예 237:
4-[[(4S)-2-시클로펜틸-4-에틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드 및 4-[[(4R)-2-시클로펜틸-4-에틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4-에틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 123; 186 ㎎, 0.6 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 159 ㎎, 0.6 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(01 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(286 ㎎, 1.5 mmol)과 함께 115℃에서 밤새 합하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 통과시키고, 및 메탄올로 세정하였다. 생성물을 7N 암모니아/메탄올로부터 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 갈색 발포체로서 얻었다(110 ㎎). 각각의 거울상 이성체를 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 발포체로서 얻었다.
거울상 이성체 1(26 ㎎)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH : 0.89 (tr, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 12H), 2.11 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 2.61 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.39 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
거울상 이성체 2(26 ㎎)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH : 0.89 (tr, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 12H), 2.11 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 2.61 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.39 (d, 1H).; MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 238: 실시예 239:
4-[[(4S)-2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-4-프로필-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아 미드 및 4-[[(4R)-2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-4-프로필-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-4-프로필-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 124; 194 ㎎, 0.6 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 159 ㎎, 0.6 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(01 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(286 ㎎, 1.5 mmol)과 함께 115℃에서 밤새 합하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 통과시키고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 7N 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 염기성 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 담갈색 발포체로서 얻었다(65 ㎎). 각각의 거울상 이성체를 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 발포체로서 얻었다.
거울상 이성체 1(15 ㎎)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (tr, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 13H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.
거울상 이성체 2(22 ㎎)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (tr, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 13H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.
실시예 240: 실시예 241:
4-[[(4S)-2-시클로펜틸-4,6-디메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드 및 4-[[(4R)-2-시클로펜틸-4,6-디메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4,6-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 125; 674 ㎎, 2.29 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 602 ㎎, 2.29 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(1.09 g, 0.89 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(15 ㎖)에 용해시키고, 질소 블랭킷하에 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX-2 컬럼에 통과시키고, 메탄올로 세정하였다. 미정제 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 DCM중의 0-10% 암모니아 메탄올(7N)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질을 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다(480 ㎎, 40%). 각각의 거울상 이성체를 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 껌으로 서 얻고, 이를 각각 DCM에 용해시킨 후, SCX-2 컬럼에 통과시키고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아를 사용하는 컬럼으로 용출시키고, 감압하에 농축시켜 거울상 이성체를 백색 고체로서 얻었다.
거울상 이성체 1(118 ㎎)
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, 3H), 1.51 - 1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (quintet, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.
거울상 이성체 2(59 ㎎)
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, 3H), 1.51 - 1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (quintet, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.
실시예 242:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산
에탄올(5 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 126; 616 ㎎, 2.0 mmol) 및 4- 아미노-3-메톡시벤조산(378 ㎎, 2.2 mmol)의 용액에 물(15 ㎖) 및 진한 염산(0.335 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 36 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각하고, 갈색 고체가 침전되었다. 이를 여과하고, 건조시키고, 저온 아세토니트릴하에 분쇄시킨 후, 진공하에 건조시켜 생성물을 담갈색 고체로서 얻었다(420 ㎎, 48%).
1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.55 - 1.90 (8H, m), 3.19 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.07 - 5.16 (1H, m), 7.59 - 7.61 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, d), 9.53 (1H, s); MS m/z 440 [M+H]+.
실시예 243:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-3-피페리딜)벤즈아미드
DMA(5 ㎖)중의 HATU(126 ㎎, 0.33 mmol)의 용액을 DMA(5 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 242 132 ㎎, 0.3 mmol), DIPEA(261 ㎕, 1.5 mmol) 및 3-아미노 N-메틸피페리딘 염산염(71 ㎎, 0.375 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, SCX로 부분 정제하였다. 화합물을 메탄올중의 7N 암모니아를 사용하는 SCX 컬럼으로부터 용출시킨 후, 진공하에 농축시키고, DCM중의 0-10% 암모니아(메탄올중의 7N)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 순수한 물질을 오렌지색 오일로서 회수하고, 발포시키고, 고 진공하에서 고화시켰다. 에테르하에서 분쇄시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 얻었다(65 ㎎, 41%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.03 (6H, s), 1.34 - 1.87 (12H, m), 2.17 (5H, s), 2.41 (2H, s), 3.13 (3H, s), 3.20 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.19 (1H, s), 5.10 - 5.20 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 244:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]벤즈아미드
DMA(5 ㎖)중의 HATU(126 ㎎, 0.33 mmol)의 용액을 DMA(5 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 242 132 ㎎, 0.3 mmol), DIPEA(261 ㎕, 1.5 mmol) 및 4-아미노 N-(2-메톡시에틸)피페리딘(60 ㎎, 0.375)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, SCX로 부분 정제하였다. 화합물을 메탄올중의 7N 암모니아를 사용하는 SCX 컬럼으로부터 회수하고, 진공하에 농축시키고, DCM중의 0-10% 암모니아(메탄올중의 7N)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 순수한 물질을 오렌지색 오일로서 회수하고, 발포시키고, 고 진공하에서 고화시켰다. 에테르하에서 분쇄시켜 담황색 무정형 고체로서 얻었다(55 ㎎, 32%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.58 - 1.74 (4H, m), 1.87 - 1.97 (4H, m), 2.04 (2H, d), 2.44 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.10 - 3.12 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.29 - 3.30 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.59 - 3.62 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.03 - 4.07 (1H, m), 5.20 - 5.28 (1H, m), 6.04 (1H, d), 7.17 - 7.20 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, d); MS m/z 580 [M+H]+.
실시예 245:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
DMA(5 ㎖)중의 HATU(126 ㎎, 0.33 mmol)의 용액을 DMA(5 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤조산(중간체 129; 123 ㎎, 0.3 mmol), DIPEA(261 ㎕, 1.5 mmol) 및 4-아미노 N-메틸피페리딘(43 ㎎, 0.375)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, SCX로 부분 정제하였다. 화합물을 메탄올중의 7N 암모니아를 사용하는 SCX 컬럼으로부터 용출시킨 후, 진공하에 농축시키고, DCM중의 0-10% 암모니아(메탄올중의 7N)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 순수한 물질을 오렌지색 오일로서 회수하고, 발포시키고, 고 진공하에서 고화시켰다. 에테르하에서 분쇄시켜 담황색 무정형 고체로서 얻었다(100 ㎎, 66%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.13 (6H, s), 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.60 - 1.73 (4H, m), 1.83 - 1.95 (4H, m), 2.01 - 2.09 (2H, m), 2.37 - 2.42 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.06 (2H, d), 3.22 (3H, s), 3.30 (2H, s), 4.01 - 4.07 (1H, m), 5.16 - 5.25 (1H, m), 6.07 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H, s); MS m/z 506 [M+H]+.
실시예 246:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 153 ㎎, 0.5 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 158 ㎎, 0.6 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(190 ㎎, 1.0 mmol)과 합하고, 혼합하고, 160℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사로 가열하고, SCX로 부분 세정한 후, DCM중의 0-6% 메탄올성 암모니아로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 맑은 오일로서 얻고, 이를 에테르로 분쇄하여 고화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(160 ㎎, 60%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.61 - 0.64 (2H, m), 1.09 - 1.12 (2H, m), 1.42 - 1.52 (2H, m), 1.61 - 1.76 (6H, m), 1.98 - 2.11 (4H, m), 2.23 (2H, t), 2.35 (3H, s), 2.89 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.99 - 4.10 (1H, m), 4.93 - 4.99 (1H, m), 5.99 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.53 (1H, d)MS m/z 534 [M+H]+.
실시예 247:
3-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-[(3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
4-아미노-3-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(중간체 104; 104 ㎎, 0.36 mmol), 10-클로로-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 52; 100 ㎎, 0.36 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(174 ㎎, 0.91 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(2.5 ㎖)중에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획 메탄올을 농축시킨 후, 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(42 ㎎, 22%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 - 2.47 (6H, m), 2.89 (2H, m), 3.36 (2H, t), 3.59 (4H, m), 4.01 - 4.03 (2H, m), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.36 - 7.43 (3H, m), 7.51 - 7.55 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.27 (1H, t), 9.66 (1H, s); MS m/z 522 [M+H]+.
하기 실시예는 4-아미노-3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드 중간체 55를 사용하여 실시예 255의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(31 ㎎, 17%).
실시예 248:
3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-[(3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.58 (2H, m), 1.74 (2H, d), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 - 2.79 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.64 - 3.74 (1H, m), 4.00 - 4.03 (2H, m), 7.20 - 7.23 (1H, m), 7.35 - 7.41 (3H, m), 7.53 (3H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.10 (1H, d), 9.65 (1H, s); MS m/z 506 [M+H]+.
실시예 249:
N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-[(3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
4-아미노-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(버트파크; 188 ㎎, 0.75 mmol) 및 10-클로로-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 104; 160 ㎎, 0.63 mmol)을 함께 EtOH:물(8 ㎖, 1:3)중에서 진한 염산(126 ㎕)의 존재하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 메탄올 로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 갈색 껌으로서 얻고, 이를 염기 변형된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 13%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (m, 4H), 2.88 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.99 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.53 (t, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); MS m/z 488 [M+H]+.
실시예 250:
4-[(6-시클로펜틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
4-아미노-3-메톡시-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(중간체 135 176 ㎎, 0.75 mmol) 및 10-클로로-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 2 168 ㎎, 0.63 mmol)을 함께 EtOH:물(8 ㎖, 1:3)중에서 진한 염산(126 ㎕)의 존재하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 갈색 껌으로서 얻고, 이를 염기, 변형된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(154 ㎎, 54%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (m, 8H), 2.45 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.58 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.41 (s, 1H); MS m/z 510 [M+H]+.
실시예 251:
3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-[(3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 173 ㎎, 0.66 mmol) 및 10-클로로-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 104; 150 ㎎, 0.55 mmol)을 함께 EtOH:물(8 ㎖, 1:3)중에서 진한 염산(110 ㎕)의 존재하에서 24 시간 동안 가열하였다. p-톨루엔설폰산 일수화물(105 ㎎, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 3 시간 동안 마이크로파 조사에 의하여 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켜 갈색 껌으로서 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(73 ㎎, 27%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.39 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); MS m/z 502 [M+H]+.
실시예 252:
N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-4-[(3-옥소-6-페닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]벤즈아미드
4-아미노-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 22; 183 ㎎, 0.66 mmol) 및 10-클로로-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 104; 150 ㎎, 0.55 mmol)을 함께 EtOH:물(8 ㎖, 1:3)중에서 진한 염산(110 ㎕)의 존재하에 24 시간 동안 가열하였다. IPA/DMA를 첨가하여 용해롤 돕고, p-톨루엔설폰산 일수화물(52 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사로 1 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 갈색 껌으로서 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 껌으로서 얻었다(13 ㎎, 5%).
ES+518 (M+H), ES- 516 (M-H) 체류 시간 2.18 분.
실시예 253:
4-[(6-시클로펜틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드
4-아미노-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드(중간체 136; 113 ㎎, 0.45 mmol) 및 10-클로로-2-시클로펜틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 2; 120 ㎎, 0.45 mmol)을 함께 EtOH:물(8 ㎖, 1:3)중 에서 4-톨루엔설폰산(214 ㎎, 1.13 mmol)의 존재하에 23 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 150℃에서 20 분 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 껌으로서 얻고, 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(77 ㎎, 36%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.61 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 3.57 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); MS m/z 480 [M+H]+.
실시예 254:
4-[(6-시클로펜틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
4-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 4; 131 ㎎, 0.56 mmol) 및 10-클로로-2-시클로펜틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 2; 150 ㎎, 0.56 mmol)을 함께 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 p-톨루엔설폰산(266 ㎎, 1.40 mmol)의 존재하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 염기 개질된 역 상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(56 ㎎, 22%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); MS m/z 464 [M+H]+.
실시예 255:
3-클로로-4-[(6-시클로펜틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드
4-아미노-3-클로로-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드(중간체 107; 118 ㎎, 0.37 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 2; 100 ㎎, 0.37 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(179 ㎎, 0.94 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올중에서 2 시간 동안 가열하였다. LC-MS에 의하면 혼합물중의 생성물 약 50%로 완결되지 않은 것으로 나타났다. SCX-3 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 용액을 이에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하고, 7N 암모니아/메탄올로 용출시켜 미정제 생성물을 얻었다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(24 ㎎, 12.6%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, s), 1.56 (4H, m), 1.71 (2H, s), 1.83 - 1.85 (2H, m), 2.18 (2H, s), 2.27 (6H, s), 2.62 (2H, t), 3.18 - 3.20 (2H, s), 3.57 (2H, t), 5.03 (1H, m), 7.73 - 7.76 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.44 (1H, s); MS m/z 514 [M+H]+.
실시예 256:
4-[(6-시클로펜틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 2; 150 ㎎, 0.56 mmol), 4-아미노-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드(버트파크; 141 ㎎, 0.56 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(268 ㎎, 1.41 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 2 시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올 및 7N 암모니아/메탄올로 세정하고, 미정제 생성물을 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, DMF에 용해시키고, 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(77 ㎎, 28.5%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.43 - 2.46 (6H, m), 2.62 (2H, t), 3.38 (2H, q), 3.58 (6H, t), 5.12 - 5.16 (1H, m), 7.74 - 7.77 (3H, m), 7.77 (2H, d), 8.15 (1H, t), 9.33 (1H, s), 9.40 (1H, s); MS m/z 481 [M+H]+.
하기 실시예는 4-아미노-3-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드 중간체 50을 사용하여 실시예 256의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(44 ㎎, 15%).
실시예 257:
3-클로로-4-[(6-시클로펜틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (4H, d), 1.68 - 1.72 (2H, m), 1.85 (2H, s), 2.43 (6H, m), 2.62 (2H, t), 3.39 (2H, q), 3.58 (6H, t), 5.03 (1H, m), 7.78 (2H, t), 7.95 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.39 (1H, t), 9.44 (1H, s); MS m/z 515 [M+H]+.
실시예 258:
3-메톡시-4-[[6-(1-메톡시프로판-2-일)-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-9-일]아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-(1-메톡시프로판-2-일)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 137; 35 ㎎, 0.13 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 34 ㎎, 0.13 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(61 ㎎, 0.32 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 100℃에서 18 시 간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH에 용해시키고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 2 g SCX-2 컬럼에 가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(13 ㎎, 20%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 498 [M+H]+.
실시예 259:
4-[(6-시클로펜틸-2-에틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-에틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 139; 221 ㎎, 0.75 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 198 ㎎, 0.75 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(357 ㎎, 1.88 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 10 g SCX-2 카트리지에 가하고, 메탄올(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 7 N 메탄 올성 암모니아로 용출시켜 갈색 오일을 얻고, 생성물을 포함하는 분획을 증발시켰다. 생성된 물질을 0-10% 메탄올성 암모니아/DCM으로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 담황색 유리 염기를 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(192 ㎎, 0.36 mmol, 49%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 1.55 - 1.82 (m, 12H), 1.91 - 1.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.79 (d, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.74 (quintet, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.39 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.
하기 실시예는 10-클로로-2-시클로펜틸-6-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 142)을 사용하여 실시예 259의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(77 ㎎, 14%).
실시예 260:
4-[(6-시클로펜틸-3-옥소-2-프로판-2-일-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, 6H), 1.54 - 1.81 (m, 12H), 1.92 - 1.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.79 (br d, 2H), 3.56 - 3.59 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.40 (septet, 1H), 4.63 (quintet, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 261:
2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)1,3-티아졸-4-카르복스아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 150 ㎎, 0.53 mmol), 2-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드(중간체 145; 123 ㎎, 0.48 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(26 ㎎, 0.04 mmol)을 1,4-디옥산(4.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(315 ㎎, 0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름으로 5 분 동안 세정하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(27 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하고, 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 역상 정제용 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(80 ㎎, 34%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 - 1.83 (10H, m), 1.99 - 2.05 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.64 - 3.72 (3H, m), 5.00 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.14 (1H, s), 11.28 (1H, s); MS m/z 485 [M+H]+.
하기 실시예는 2-아미노-4-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 중간체 146을 사용하여 실시예 261의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다. SCX 컬럼의 염기성 분획으로부터 침전된 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 메탄올을 잔류물에 첨가하여 추가로 침전된 물질을 얻고, 이를 여과하고, 초기 침전물과 합하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(95 ㎎, 40%)
실시예 262:
2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-4-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)1,3-티아졸-5-카르복스아미드
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.76 (10H, m), 1.90 - 2.03 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.60 - 3.67 (3H, m), 5.07 (1H, m), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, s), 11.33 (1H, s);
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) +d4 AcOH δ1.63 - 1.90 (10H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.01 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.61 (2H, t), 3.08 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.65 (2H, m), 3.78 - 3.85 (1H, m), 5.05 (1H, d), 8.12 (1H, s); MS m/z 499 [M+H]+.
실시예 263:
2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)1,3-티아졸-5-카르복스아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 148 ㎎, 0.53 mmol), 2-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드(중간체 147; 115 ㎎, 0.48 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(25 ㎎, 0.04 mmol)을 1,4-디옥산(5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(312 ㎎, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름으로 5 분 동안 세정하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(27 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하고, 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정상 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 5% 암모니아)로 정제하여 황색 고체를 얻고, 이를 DCM에 현탁시키고, 여과하고, 필터상에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(48 ㎎, 21%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.79 (10H, m), 1.90 - 2.04 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.65 - 3.71 (3H, m), 5.09 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.15 (1H, s), 11.45 (1H, s) ; MS m/z 485 [M+H]+.
하기 실시예는 2-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)-1,3-옥사졸-5-카르복스아미 드 중간체 148을 사용하여 실시예 263의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(25 ㎎, 41%).
실시예 264:
2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)1,3-옥사졸-5-카르복스아미드
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 - 1.76 (10H, m), 1.85 - 1.97 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 - 2.61 (2H, m), 2.76 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.59 - 3.68 (3H, m), 4.79 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.07 (1H, s), 10.64 (1H, s); MS m/z 469 [M+H]+.
실시예 265:
2-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
2-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(중간체 150; 85 ㎎, 0.23 mmol), HATU(131 ㎎, 0.34 mmol) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘(40 ㎎, 0.34 mmol)을 DMF(5 ㎖)에서 교반하고, DIPEA(120 ㎕, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정상 크로마토그래피(메탄올/DCM 중의 5% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(66 ㎎, 61%)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.74 (10H, m), 1.88 - 1.98 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.82 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.60 - 3.63 (2H, m), 3.66 - 3.75 (1H, m), 4.71 - 4.80 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.26 (1H, s), 10.46 (1H, s); MS m/z 469 [M+H]+.
실시예 266:
9-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-6-시클로펜틸-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 157 ㎎, 0.56 mmol), 5-아미노-2-클로로피리딘(65 ㎎, 0.51 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(27 ㎎, 0.05 mmol)을 1,4-디옥산(7.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(330 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름으로 5 분 동안 세정하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(28 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하고, 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정제용 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(14 ㎎, 7%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 - 1.74 (6H, m), 1.93 - 1.98 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 - 3.64 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.40 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.18 - 8.20 (1H, m), 8.75 (1H, d), 9.51 (1H, s); MS m/z 373 [M+H]+.
적절한 입수 가능한 아닐린을 사용하여 하기 실시예는 실시예 266의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 267:
6-시클로펜틸-9-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.73 (6H, m), 1.89 - 2.08 (2H, m), 2.53 - 2.58 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.61 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.69 - 4.77 (1H, m), 6.75 (1H, d), 7.98 - 8.04 (2H, m), 8.39 - 8.40 (1H, m), 9.04 (1H, s); MS m/z 369 [M+H]+.
실시예 268:
6-시클로펜틸-2-메틸-9-(피리딘-4-일아미노)-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.78 (6H, m), 1.97 - 2.08 (2H, m), 2.59 - 2.62 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.66 (2H, m), 4.81 - 4.89 (1H, m), 7.76 - 7.78 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.34 (2H, d), 9.81 (1H, s) MS m/z 339 [M+H]+.
실시예 269:
6-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 100 ㎎, 0.36 mmol), 6-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드(중간체 152; 76 ㎎, 0.32 mmol) 및 탄산세슘(211 ㎎, 0.65 mmol)을 디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(18 ㎎, 0.02 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(17 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하였다. 여과액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 첨가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(117 ㎎, 75%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.54 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.63 (m, 1H); MS m/z 479 [M+H]+.
하기 실시예는 5-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)피리딘-2-카르복스아미드(중간체 153)를 사용하여 실시예 269의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(104 ㎎, 61%).
실시예 270:
5-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)피리딘-2-카르복스아미드
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.68 (m, 8H), 2.02 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.59 (d, 1H); MS m/z 479 [M+H]+.
실시예 271:
3-메톡시-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로프-2-이닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
9-클로로-2-메틸-6-프로프-2-이닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-3-온(중간체 154; 53 ㎎, 0.21 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 66 ㎎, 0.25 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화 물 산(80 ㎎, 0.42 mmol) 및 이소프로판올(4 ㎖)을 10 ㎖ 마이크로파 반응기 관에서 합하고, 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 80 분 동안 가열하였다. 샘플을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX (10 g) 카트리지에 옮기고, 메탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 껌을 얻었다(4 ㎎, 3%).
MS m/z 478 [M+H]+. 체류 시간 1.03 분 산을 모니터함.
실시예 272:
3-메톡시-4-[[6-메틸-2-[(4-메틸펜탄-2-일옥시카르본이미도일)메틸]-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2-(10-클로로-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-2-일)아세토니트릴(중간체 155; 97 ㎎, 0.39 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 124 ㎎,0.47 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(148 ㎎, 0.78 mmol)을 함께 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 메탄올로 희석하고, 용액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올(2회)로 세정하고, 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 용매의 부가 생성물인 것으로 확인된 생성물을 포함하는 분획 및 니트릴 기를 합하고, 증발시켰다. 잔류물에 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸- 4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220 62 ㎎, 0.24 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(74 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사로 이소프로판올(4 ㎖) 중에서 20 분 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH로 세정하고, 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(21 ㎎, 9%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (m, 2H), 0.81 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.52 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 582 [M+H]+.
실시예 273:
4-[[2-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
9-클로로-6-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-3-온(중간체 156; 81 ㎎, 0.25 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 80 ㎎, 0.30 mmol) p-톨루엔설폰산 일수화물 산(96 ㎎, 0.5 mmol) 및 이소프로판올(4 ㎖)을 10 ㎖ 마이크로파 반응기 관에서 합하고, 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 80 분 동안 가열하였다. 샘플을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX (20 g) 카트리지로 옮기고, 메탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 껌으로서 얻었다(61 ㎎, 45%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.49 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.35 (1H, d).
실시예 274:
4-[[2-(2-플루오로에틸)-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-(2-플루오로에틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 157; 86 ㎎, 0.33 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 104 ㎎,0.40 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(126 ㎎, 0.66 mmol)을 함께 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 메탄올로 희석하고, 용액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올(2회)로 세정하고, 생 성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(60 ㎎, 37%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, 1H); MS m/z 466 [M+H]+-HF.
실시예 275:
N-시클로헥실-4-[[2-(2-디메틸아미노에틸)-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
10-클로로-2-(2-디메틸아미노에틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 158; 84 ㎎, 0.30 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 90 ㎎, 0.36 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(113 ㎎, 0.60 mmol)을 함께 IPA(4 ㎖)중에서 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하고; 컬럼을 메탄올로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(59 ㎎, 40%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (m, 5H), 1.72 (m, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.70 (t, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (d, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.
실시예 276:
N-시클로헥실-3-메톡시-4-[[6-메틸-5-옥소-2-[2-(1-피페리딜)에틸]-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-[2-(1-피페리딜)에틸]-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 159; 90 ㎎, 0.28 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 83 ㎎, 0.34 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(107 ㎎, 0.56 mmol)을 함께 IPA(4 ㎖)중에서 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하고; 컬럼을 메탄올로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(40 ㎎, 27%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 1.47 (m, 4H), 1.72 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 277:
N-시클로헥실-3-메톡시-4-[[6-메틸-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 160; 95 ㎎, 0.29 mmol), -아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 86 ㎎, 0.35 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(110 ㎎, 0.58 mmol)을 함께 IPA(4 ㎖)중에서 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g) 컬럼에 가하고; 컬럼을 메탄올로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(56 ㎎, 36%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (m, 1H), 1.32 (m, 4H), 1.72 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30 (d, H); MS m/z 538 [M+H]+.
실시예 278:
4-[(2-시클로펜틸-4,4-디메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 127; 62 ㎎, 0.21 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 161; 63 ㎎, 0.21 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 취하고, p-톨루엔설폰산 일수화물(81 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 마이크로파 조사에 의하여 60 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올 및 물(5:2 v/v, 7 ㎖)이 혼합물로 처리하였다. 생성된 용액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(5 g)에 가하였다. 카트리지를 메탄올(약 40 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아(약 30 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(64 ㎎, 54%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 - 0.95 (2H, m), 1.14 (6H, s), 1.41 - 1.50 (3H, m), 1.54 - 1.68 (4H, m), 1.71 - 1.78 (2H, m), 1.83 - 1.96 (4H, m), 2.01 - 2.10 (1H, m), 2.15 - 2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.95 - 3.01 (2H, m), 3.27 - 3.28 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.28 - 4.39 (1H, m), 5.23 (1H, quintet), 7.45 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.88 - 7.90 (2H, m), 8.35 (1H, d), 9.45 (1H, s); MS m/z 562 [M+H]+.
실시예 279:
4-(9'-시클로펜틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-플루오로-N-((1R,3R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 131; 256 ㎎, 0.875 mmol) 및 4-아미노-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 162; 255 ㎎, 0.875 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(416 ㎎, 2.19 mmol) 및 4-메틸-2-펜탄올(5 ㎖)을 마이크로파 조사로 30 분 동안 160℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2 카트리지(20 g)에 가하였다. 카트리지를 메탄올(3×35 ㎖)로 세정하고, 생성물을 7 N 메탄올성 암모니아(약 100 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시키고, 생성된 물질을 DCM(20 ㎖)중의 용액으로서 가한 실리카 컬럼상에서 정제하고, DCM중의 0 내지 10% 7N NH3/MeOH의 선형 구배로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 디에틸 에테르하에서 분쇄시킨 후 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(104 ㎎, 22%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.77 - 0.80 (2H, m), 0.93 - 1.00 (2H, m), 1.17 - 1.30 (4H, m), 1.34 - 1.37 (2H, m), 1.47 (1H, s), 1.62 - 1.68 (4H, m), 1.88 - 1.93 (5H, m), 2.43 (3H, s), 2.40 - 2.49 (2H, m), 3.02 (2H, d), 3.27 (2H, s), 4.37 - 4.49 (1H, m), 4.98 - 5.07 (1H, m), 5.67 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.41 - 7.44 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.46 (1H, t); MS m/z 548 [M+H]+.
실시예 280:
4-(9'-시클로펜틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-((1R,3R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 131; 293 ㎎, 1.0 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 161; 303 ㎎, 1.0 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(476 ㎎, 2.5 mmol) 및 4-메틸-2-펜탄올(10 ㎖)를 합하고, 교반하면서 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(60 ㎖)에 용해시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2 카트리지(20 g)에 가하였다. 카트리지를 메탄올(3×35 ㎖)로 세정하고, 생성물을 7 N 메탄올성 암모니아(약 100 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시키고, 생성된 물질을 DCM(17 ㎖)중의 용액으로서 가한 실리카 컬럼상에서 정제하고, DCM중의 0 내지 10% 2N NH3/MeOH의 선형 구배로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 여과한 고체를 따뜻한 DMF(3 ㎖) 및 아세토니트릴(8 ㎖)로 처리하고, 얼음/물 배쓰중에서 냉각시 고체 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(251 ㎎, 45%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.77 - 0.79 (2H, m), 0.96 (2H, d), 1.19 - 1.33 (4H, m), 1.35 - 1.37 (2H, m), 1.44 - 1.48 (1H, m), 1.60 - 1.68 (4H, m), 1.85 - 1.98 (5H, m), 2.41 - 2.50 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.02 (2H, d), 3.25 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.41 - 4.46 (1H, m), 5.00 - 5.09 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 560 [M+H]+.
실시예 281:
3-에톡시-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
DMF(5 ㎖)중의 3-에톡시-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤조산(중간체 163; 80 ㎎, 0.20 mmol), HATU(115 ㎎, 0.30 mmol) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 35 ㎎, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(105 ㎕, 0.60 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 5% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(87 ㎎, 88%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.77 (2H, d), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.79 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.49 - 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.05 (2H, m), 8.41 (1H, d); MS m/z 496 [M+H]+.
실시예 282:
3-에톡시-N-(1-에틸-4-피페리딜)-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 281의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-1-에틸피페리딘(플루오로켐; 39 ㎎, 0.3 mmol)을 사용하여 0.2 mmol 비율로 생성하여 백색 발포체로서 얻었다(67 ㎎, 66%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t), 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.34 (2H, q), 2.60 (2H, m), 2.89 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.72 - 3.80 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.05 (2H, m), 8.41 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+.
실시예 283:
3-에톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 281의 제조와 유사한 방법으로 0.2 mmol 비율로 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]노난-3-온(켐퍼시픽; 47 ㎎, 0.3 mmol)을 사용하여 백색 발포체로서 얻었다(71 ㎎, 66%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, d), 1.27 (6H, d), 1.41 - 1.49 (6H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.15 - 2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.99 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.22 (2H, q), 4.30 - 4.38 (1H, m), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.49 - 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.42 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 284:
3-에톡시-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-5-온(중간체 10; 100 ㎎, 0.39 mmol), 4-아미노-3-에톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 166; 104 ㎎, 0.39 mmol) 및 4-톨루엔설폰산 일수화물(187 ㎎, 0.98 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 염기 개질된 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(114 ㎎, 61%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.73 - 1.81 (1H, m), 2.12 - 2.20 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.37 - 2.46 (2H, m), 2.57 - 2.70 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 4.21 (2H, q), 4.38 - 4.44 (1H, m), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.41 (1H, d); MS m/z 482 [M+H]+.
실시예 285:
N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-에톡시-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 284의 제조와 유사한 방법으로 0.26 mmol 비율로 4-아미노-N-((1s,4s)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-에톡시벤즈아미드(중간체 167; 66 ㎎, 0.36 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(39 ㎎, 29%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d), 1.42 - 1.54 (7H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.99 - 2.03 (1H, m), 2.19 (6H, s), 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.89 - 3.93 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.41 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+.
실시예 286:
N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-에톡시-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 284의 제조와 유사한 방법으로 0.26 mmol 비율로 4-아미노-N-((1R,4R)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-에톡시벤즈아미드(중간체 168; 66 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(80 ㎎, 59%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.39 (10H, m), 1.44 (3H, t), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.11 - 2.19 (7H, m), 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.41 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+.
실시예 287:
5-에톡시-2-플루오로-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 284의 제조와 유사한 방법으로 0.39 mmol 비율로 4-아미노-5-에톡시-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 169; 116 ㎎, 0.39 mmol)를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(73 ㎎, 37%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.78 (2H, d), 1.99 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.69 - 3.79 (1H, m), 4.18 (2H, q), 4.77 - 4.84 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, d); MS m/z 515 [M+H]+.
실시예 288:
5-에톡시-2-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 284의 제조와 유사한 방법으로0.39 mmol 비율로 4-아미노-5-에톡시-2-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 170; 132 ㎎, 0.39 mmol)를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(92 ㎎, 43%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (2H, d), 1.28 (6H, d), 1.39 - 1.46 (6H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 1.99 - 2.10 (1H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.98 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.64 (2H, m), 4.18 (2H, q), 4.26 - 4.34 (1H, m), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.36 (1H, d); MS m/z 555 [M+H]+.
실시예 289:
5-클로로-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
4-아미노-5-클로로-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 173; 91 ㎎, 0.32 mmol), 10-클로로-4,4,6-트리메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 178; 100 ㎎, 0.35 mmol) 및 XANTPHOS(17 ㎎, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(7.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(225 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하고, 시스템을 질소 흐름으로 15 분 동안 세정한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(18 ㎎, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 이를 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 2.5% 3.5N 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(96 ㎎, 56%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, d), 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.93 - 2.00 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.67 - 3.72 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.03 - 8.08 (3H, m), 8.31 - 8.36 (1H, m); MS m/z 532 [M+H]+.
실시예 290:
5-클로로-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 289의 제조와 유사한 방법으로 0.39 mmol 비율로 4-아미노-5-클로로-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-벤즈아미드(중간체 174; 96 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(67 ㎎, 38%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, d), 1.48 - 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, d), 1.96 (2H, t), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.68 - 3.76 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.03 - 8.07 (3H, m), 8.32 - 8.36 (1H, m); MS m/z 546 [M+H]+.
실시예 291:
5-클로로-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일) 아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 289의 제조와 유사한 방법으로 0.39 mmol 비율로 4-아미노-5-클로로-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드(중간체 175; 100 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(109 ㎎, 61%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.17 - 1.37 (8H, m), 1.46 - 1.58 (2H, m), 1.68 - 1.94 (4H, m), 2.13 - 2.18 (7H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.64 - 3.71 및 3.91 - 4.95 (각각 0.5H, m), 5.08 - 5.15 (1H, m), 7.62 - 7.67 (1H, m), 7.98 - 8.04 (3H, m), 8.29 - 8.34 (1H, m); MS m/z 560 [M+H]+.
실시예 292:
2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
10-클로로-4,4,6-트리메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 178; 100 ㎎, 0.35 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 182; 95 ㎎, 0.35 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(169 ㎎, 0.88 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 이를 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 염기 개질된 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(60 ㎎, 33%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.68 - 1.76 (1H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.36 - 2.45 (2H, m), 2.59 - 2.64 (1H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.35 - 4.43 (1H, m), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.96 - 7.99 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.34 (1H, d); MS m/z 516 [M+H]+.
실시예 293:
3-에톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 292의 제조와 유사한 방법으로 0.35 mmol 비율로 4-아미노-3-에톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 166; 94 ㎎, 0.35 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(106 ㎎, 59%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.74 - 1.80 (1H, m), 2.15 - 2.19 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.38 - 2.47 (2H, m), 2.61 - 2.71 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 4.21 (2H, q), 4.39 - 4.43 (1H, m), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.38 (1H, d); MS m/z 511 [M+H]+.
실시예 294:
N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-에톡시-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 292의 제조와 유사한 방법으로 0.26 mmol 비율로 4-아미노-N-((1S,4S)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-에톡시벤즈아미드(중간체 167; 80 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(91 ㎎, 59%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.40 - 1.55 (7H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.19 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.88 - 3.95 (1H, m), 4.21 (2H, q), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.37 (1H, d); MS m/z 553 [M+H]+.
실시예 295:
N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-에톡시-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 292의 제조와 유사한 방법으로 0.26 mmol 비율로 4-아미노-N-((1R,4R)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-에톡시벤즈아미드(중간체 168; 80 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(77 ㎎, 54%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.27 - 1.39 (4H, m), 1.44 (3H, t), 1.83 - 1.92 (4H, m), 2.15 - 2.21 (7H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.71 - 3.75 (1H, m), 4.21 (2H, q), 5.09 - 5.15 (1H, m), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.98 - 8.02 (2H, m), 8.37 (1H, d); MS m/z 553 [M+H]+.
실시예 296:
5-에톡시-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 292의 제조와 유사한 방법으로 0.39 mmol 비율로 4-아미노-5-에톡시-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 169; 116 ㎎, 0.39 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(92 ㎎, 48%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 - 1.24 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.69 - 2.75 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.69 - 3.76 (1H, m), 4.18 (2H, q), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.77 - 7.80 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 543 [M+H]+.
실시예 297:
5-에톡시-2-플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 292의 제조와 유사한 방법으로 0.32 mmol 비율로 4-아미노-5-에톡시-2-플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 186; 90 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하여 백색 발포체로서 얻었다(61 ㎎, 36%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.24 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.67 - 1.75 (1H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.47 (2H, m), 2.58 - 2.63 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.34 - 4.43 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 529 [M+H]+.
실시예 298:
3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
10-클로로-4,4,6-트리메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 178; 43 ㎎, 0.15 mmol) 및 4-아미노-3-플루오로-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일)벤즈아미드(중간체 162; 44 ㎎, 0.15 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(1 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(72 ㎎, 0.38 mmol)과 합하고, 마이크로파 조사로 50 분 동안 160℃에서 가열하고, 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖)로 희석하고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(2 g)에 가하였다. 카트리지를 메탄올(2×3 ㎖)로 세정하고, 생성물을 7 N 메탄올성 암모니아(10 ㎖)로 용출시켰다. 염기성 분획을 증발시켜 황색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(46 ㎎, 57%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (2H, d), 1.1 (6H, s), 1.15 (6H, d), 1.45 (4H, t), 1.9 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.2 (3H, m), 2.4 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.3 (2H, s), 4.3 (1H, m), 5.1 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.95 (2H, m), 8.15 (2H, m), 8.15 (1H, t), 8.55 (1H, s); MS m/z 539 [M+H]+.
실시예 299:
3-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
10-클로로-4,4,6-트리메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 178; 75 ㎎, 0.27 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드(중간체 187; 67 ㎎, 0.27 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(127 ㎎, 0.66 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하고, 2% 7N 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 포함하 는 분획을 증발시키고, 잔류물을 DMF에 용해시키고, 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(23 ㎎, 17.5%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.78 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.41 (1H, m), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 496 [M+H]+.
실시예 300:
N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 299의 제조와 유사한 방법으로 0.27 mmol 비율로 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 190; 74 ㎎, 0.27 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(31 ㎎, 22%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.10 (6H. s), 1.22 (6H. d), 1.55 (2H, q), 1.78 (2H, d), 1.95 (2H, t), 2.31 (2H, q), 2.89 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.75 (1H, m), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 524 [M+H]+.
실시예 301:
3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 299의 제조와 유사한 방법으로 0.27 mmol 비율로 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 192; 70 ㎎, 0.27 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(52 ㎎, 38%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.68 (4H, m), 2.49 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+.
실시예 302:
N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 299의 제조와 유사한 방법으로 0.27 mmol 비율로 4-아미노-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 194; 63 ㎎, 0.27 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(38 ㎎, 30%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.39 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.35 (2H, t), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+.
실시예 303:
N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-4-[(4,4,6-트리메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 299의 제조와 유사한 방법으로 0.27 mmol 비율로 4-아미노-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 196; 67 ㎎, 0.27 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(8 ㎎, 6%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.68 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.28 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 498 [M+H]+.
실시예 304:
4-[(4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-4,4-디에틸-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 198; 100 ㎎, 0.322 mmol), p-톨루엔 설폰산 일수화물(153 ㎎, 0.81 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아 미드(WO 06/018220; 84 ㎎, 0.322 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(7 ㎖)에 첨가하였다. 반응을 120℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX 컬럼(10 g)에 가하고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 진공하에서 70℃에서 건조시켜 백색 고체로서 얻었다(97 ㎎, 56%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.25 (d, 6H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.70 (sextet, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 5.32 (sextet, 1H), 5.93 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 538 [M+H]+.
실시예 305:
4-[(4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 304의 제조와 유사한 방법으로 0.322 mmol 비율로 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 190; 89 ㎎, 0.322 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(89 ㎎, 30%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.25 (d, 6H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 4H), 2.44 (q, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 5.32 (septet, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 552 [M+H]+.
실시예 306:
4-[(4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 304의 제조와 유사한 방법으로 0.322 mmol 비율로 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드(중간체 202; 97 ㎎, 0.322 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(83 ㎎, 45%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, 6H), 1.22 (d, 6H), 1.60 - 1.40 (m, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.27 - 9.18 (m, 1H); MS m/z 578 [M+H]+.
실시예 307:
4-[(4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 304의 제조와 유사한 방법으로 0.322 mmol 비율로 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드(중간체 204; 103 ㎎, 0.322 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(100 ㎎, 52%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 6H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 8H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 1.70 (sextet, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 5H), 3.10 - 3.07 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 5.30 (septet, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 596 [M+H]+.
실시예 308:
4-[(4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 304의 제조와 유사한 방법으로 0.322 mmol 비율로 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드(중간체 205; 95 ㎎, 0.322 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(87 ㎎, 48%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.27 (d, 6H), 1.75 - 1.49 (m, 6H), 2.08 - 2.06 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 570 [M+H]+.
실시예 309:
4-[(4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 304의 제조와 유사한 방법으로 0.33 mmol 비율로 4-아미노-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 206; 100 ㎎, 0.33 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(76 ㎎, 40%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.01 (s, 6H), 1.24 (d, 6H), 1.53 (sextet, 2H), 1.71 (sextet, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.40 - 3.39 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.34 (septet, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.28 (s, 1H); MS m/z 5780 [M+H]+.
실시예 310:
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-(9'-이소프로필-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드
2'-클로로-9'-이소프로필-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 208; 88 ㎎, 0.32 mmol), 4-아미노-5-클로로-2-플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 207; 101 ㎎, 0.36 mmol) 및 XANTPHOS(17 ㎎, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(7.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(229 ㎎, 0.65 mmol)을 첨가하고, 시스템을 질소 흐름으로 15 분 동안 세정한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(18 ㎎, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM중의 2.5% 7N 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체로서 얻었다(148 ㎎, 90%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 - 0.73 (2H, m), 0.94 - 0.96 (2H, m), 1.15 (6H, d), 1.67 - 1.75 (1H, m), 2.12 - 2.21 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.33 - 2.43 (2H, m), 2.56 - 2.62 (1H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 4.31 - 4.40 (1H, m), 4.79 - 4.86 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.04 (2H, m), 8.23 - 8.25 (1H, m), 8.36 - 8.41 (1H, m); MS m/z 516 [M+H]+.
실시예 311:
5-클로로-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-(9'-이소프로필-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 310의 제조와 유사한 방법으로 0.29 mmol 비율로 4-아미노-5-클로로-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-벤즈아미드(중간체 174; 87 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하고, 그후 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(98 ㎎, 62%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 (2H, m), 0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.17 (6H, d), 1.51 - 1.57 (2H, m), 1.80 (2H, d), 1.96 (2H, t), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.67 - 3.78 (1H, m), 4.79 - 4.86 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.02 - 8.07 (3H, m), 8.38 (1H, d); MS m/z 544 [M+H]+.
실시예 312:
4-(9'-이소프로필-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 284의 제조와 유사한 방법으로 0.36 mmol 비율로 4-아미노-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 192; 94 ㎎, 0.36 mmol) 를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(65 ㎎, 36%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (2H, t). 0.93 (2H, t), 1.19 (6H, d), 1.69 - 1.72 (4H, s), 2.71 (4H, s), 2.80 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.39 - 3.41 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.82 - 4.86 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, t), 8.43 (1H, d); MS m/z 509 [M+H]+.
실시예 313:
N-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)-4-(9'-이소프로필-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 284의 제조와 유사한 방법으로 0.36 mmol 비율로 4-아미노-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 206; 100 ㎎, 0.36 mmol)를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(78 ㎎, 42%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (2H, t), 0.89 (6H, s), 0.93 (2H, t), 1.18 (6H, d), 2.21 (2H, s), 2.25 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.21 (2H, d), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.82 - 4.86 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, t), 8.43 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+.
실시예 314:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-프로필-4-피페리딜)벤즈아미드
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(실시예 111; 231 ㎎, 0.56 mmol), DIPEA(0.3 ㎖, 1.68 mmol) 및 HATU(283 ㎎, 0.75 mmol)를 함께 DMA(4 ㎖)중에서 상온에서 10 분 동안 교반하였다. 4-아미노-1-프로필피페리딘(플루오로켐; 100 ㎎, 0.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2(10 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2회)로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 껌으로서 얻었다(194 ㎎, 65%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.66 (m, 10H), 1.94 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 315:
3-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0] 운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 80 ㎎, 0.285 mmol) 및 4-아미노-3-클로로-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드(중간체 213; 69 ㎎, 0.285 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(136 ㎎, 0.713 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 메탄올을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼(5 g)에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 약간의 MeOH와 함께 DCM에 용해시켰다. 생성된 용액을 MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아에 이어서 MeOH/DCM중의 10% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(21 ㎎, 15%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.56 - 1.79 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); MS m/z 486 [M+H]+.
실시예 316:
3-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0] 운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 80 ㎎, 0.285 mmol) 및 4-아미노-3-클로로-N-(1-에틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 212; 76 ㎎, 0.285 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(136 ㎎, 0.713 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 메탄올을 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼(5 g)에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 약간의 MeOH와 함께 용해시켰다. 생성된 용액을 MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아에 이어서 MeOH/DCM중의 10% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(22 ㎎, 15%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.11 (t, 3H), 1.54 - 1.79 (m, 8H), 2.08 (m, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.64 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.
실시예 317:
3-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0] 운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 316의 제조와 유사한 방법으로 0.356 mmol 비율로 4-아미노-3-클로로-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드(중간체 214; 91 ㎎, 0.356 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(31 ㎎, 17%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); MS m/z 500 [M+H]+.
실시예 318:
3-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 316의 제조와 유사한 방법으로 0.356 mmol 비율로 4-아미노-3-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 215; 95 ㎎, 0.356 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(39 ㎎, 21%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.56 - 1.82 (m, 10H), 2.02 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); MS m/z 512 [M+H]+.
실시예 319:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-[1-(시클로프로필메틸)-4-피페리딜]-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 314의 제조와 유사한 방법으로 0.24 mmol 비율로 1-(시클로프로필메틸)-4-피페리딘아민 이염산염(알드리치; 95 ㎎, 0.356 mmol) 및 DIPEA(210 ㎕, 1.3 mmol)를 사용하고, 상온에서 24 시간 동안 교반하여 백색 고체로서 얻었다(85 ㎎, 64%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 1.60 (m, 10H), 1.90 (m, 4H), 2.11 (d, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H); MS m/z 548 [M+H]+.
실시예 320:
2-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 316의 제조와 유사한 방법으로 0.285 mmol 비율로 4-아미노-2-클로로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 216; 85 ㎎, 0.285 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(108 ㎎, 70%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); MS m/z 542 [M+H]+.
실시예 321:
5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드
tert-부틸 (3R)-3-[[5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조일]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(실시예 324; 175 ㎎, 0.29 mmol)를 1,4-디옥산(5 ㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산(10 ㎖)중의 4M HCl(수성)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 반응을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, DCM(10 ㎖)에 용해시키고, TFA(3 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 7.5% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(112 ㎎, 77%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 1.77 (8H, m), 1.92 - 2.02 (3H, m), 2.60 - 2.77 (5H, m), 2.87 - 3.01 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.65 (2H, m), 4.23 - 4.31 (1H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.07 - 8.17 (3H, m), 8.33 (1H, d); MS m/z 502 [M+H]+.
실시예 322:
5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조산(중간체 219; 100 ㎎, 0.23 mmol), 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 40 ㎎, 0.35 mmol) 및 HATU(132 ㎎, 0.35 mmol)를 DMF(3 ㎖)중에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(121 ㎕, 0.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 그후, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(58 ㎎, 48%)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.80 (10H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.74 (3H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.07 (1H, d) 8.14 (1H, m), 8.31 - 8.36 (1H, m); MS m/z 530 M+H]+.
실시예 323:
5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 322의 제조와 유사한 방법으로 0.23 mmol 비율로 4-아미노-1-에틸피페리딘(플루오로켐; 45 ㎎, 0.35 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(60 ㎎, 48%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.59 (8H, d), 1.80 (2H, d), 1.93 - 1.98 (4H, m), 2.32 (2H, q), 2.61 (2H, m), 2.84 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.76 (3H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.14 (2H, d), 8.31 - 8.36 (1H, m); MS m/z 544 [M+H]+.
실시예 324:
tert-부틸 (3R)-3-[[5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조일]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 322의 제조와 유사한 방법으로 0.46 mmol 비율로 boc-R-(3R)-아미노피롤리딘(알드리치; 130 ㎎, 0.75 mmol)을 사용하고, 정상 크로마토 그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하고, 백색 발포체로서 얻었다(179 ㎎, 65%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 1.56 - 1.74 (7H, m), 1.87 - 1.97 (3H, m), 2.09 - 2.13 (1H, m), 2.60 - 2.64 (2H, m), 3.19 (4H, m), 3.37 - 3.44 (1H, m), 3.49 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.67 (2H, m), 4.38 (1H, m), 4.80 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.09 - 8.25 (2H, m), 8.32 - 8.37 (1H, m), 8.44 (1H, d); MS m/z 602 [M+H]+.
실시예 325:
5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드(실시예 321; 95 ㎎, 0.19 mmol)를 37% 포름알데히드 수용액(1.1 ㎖) 및 아세트산(120 ㎕, 1.89 mmol)에 용해시켰다. 아세트산나트륨(156 ㎎, 1.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 냉각시켰다. 시아노붕수소화나트륨(12 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 그후 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올중의 7N 암모니아/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(69 ㎎, 70%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 1.73 (7H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.12 - 2.21 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.38 - 2.43 (3H, m), 2.56 - 2.64 (3H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.67 (2H, m), 4.34 - 4.36 (1H, m), 4.80 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.14 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.33 (1H, d); MS m/z 516 [M+H]+.
실시예 326:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드
DMF(3 ㎖)중의 4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드(실시예 55; 100 ㎎, 0.21 mmol)에 트리에틸아민(59 ㎕, 0.42 mmol) 및 브롬화에틸(아크로스; 24 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 마이크로파 조사에 의하여 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 SCX-3 카트리지(5 g)에 붓고, 카트리지를 메탄올(40 ㎖)로 세정한 후, 메탄올중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(27 ㎎, 25%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, 3H), 1.51 - 1.75 (m, 7H), 1.87 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.32 - 2.68 (m, 8H), 3.10 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+.
실시예 327:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-1-프로필피롤리딘-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 326의 제조와 유사한 방법으로 0.21 mmol 비율로 브롬화n-프로필(알드리치; 29 ㎕, 0.31 mmol)을 사용하고, 45 분 동안 90℃에서 가열하여 회백색 껌을 얻었다(63 ㎎, 58%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.56 - 1.82 (m, 7H), 1.95 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.
실시예 328:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]벤 즈아미드
표제 화합물은 실시예 326의 제조와 유사한 방법으로 0.21 mmol 비율로 2-브로모에틸 메틸에테르(알드리치; 30 ㎕, 0.31 mmol)를 사용하고, 45 분 동안 90℃에서 가열하여 회백색 껌을 얻었다(57 ㎎, 50%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.82 (m, 7H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.52 (d, 2H)[DMSO에 의하여 불분명함], 2.59 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 538 [M+H]+.
실시예 329:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드
4-아미노-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 162; 1.0 g, 3.43 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 0.96 g, 3.43 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.63 g, 8.56 mmol)을 교반하고, 함께 110℃에서 4-메틸-2-펜탄올(30 ㎖)중에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 및 메탄올로 희석하고, 용액을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2(20 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH(2 컬럼 부피)로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 DCM중의 10% 2M NH3-MeOH의 0-100% 구배로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 발포체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(473 ㎎, 26%) 536 (M+H), ES- 534 (M-H).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (m, 2H), 1.55 (m, 9H), 1.90 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.72 (s, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 330:
3,5-디클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
3,5-디클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조산(중간체 221; 85 ㎎, 0.18 mmol), HATU(104 ㎎, 0.27 mmol) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘(32 ㎎, 0.27 m mol)을 DMF(3 ㎖)중에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민(95 ㎕, 0.54 mmol)을 첨 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 이를 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 4% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(67 ㎎, 66%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.65 (10H, m), 1.79 (2H, d), 1.98 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.55 (2H+DMSO, m), 2.73 (2H, d), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.55 (2H, m), 3.67 - 3.74 (1H, m), 4.37 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, d), 9.01 (1H, s); MS m/z 564 [M+H]+.
실시예 331:
3,5-디클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 330의 제조와 유사한 방법으로 0.21 mmol 비율로 1-아미노-4-디메틸아미노시클로헥산(AB켐 인코포레이티드; 30 ㎕, 0.31 mmol)를 사용하고, 컬럼 크로마토그래피로 시스-이성체를 분리하여 백색 고체로서 얻었다(21 ㎎, 19%).
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.92 (16H, m), 2.04 - 2.08 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.55 (2H+DMSO, m), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.55 (2H, m), 3.9 1 -3.95 (1H, m), 4.39 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.39 (1H, d), 9.00 (1H, s); MS m/z 592 [M+H]+.
실시예 332:
3,5-디클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 330의 제조와 유사한 방법으로 0.21 mmol 비율로 1-아미노-4-디메틸아미노시클로헥산(AB켐 인코포레이티드; 30 ㎕, 0.31 mmol)를 사용하고, 컬럼 크로마토그래피로 트랜스-이성체를 분리하여 백색 고체로서 얻었다(42 ㎎, 39%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.68 (12H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.55 (2H+DMSO, m), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.63 - 3.71 (1H, m), 4.33 - 4.42 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.39 (1H, d), 9.01 (1H, s); MS m/z 592 [M+H]+.
실시예 333:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 80 ㎎, 0.285 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 228; 80 ㎎, 0.285 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(136 ㎎, 0.732 mmol) 및 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)를 합하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 SCX-2 컬럼(5 g)에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(94 ㎎, 36%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 8H), 2.06 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.
실시예 334:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 100 ㎎, 0.356 mmol), 4-아미노-2,5-디플루오로-N- [(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 229; 83 ㎎, 0.324 mmol) 및 탄산세슘(211 ㎎, 0.648 mmol)을 디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(11 ㎎, 0.019 mmol) 및 XANTPHOS(17 ㎎, 0.029 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아의 구배로 30 컬럼 부피에 걸쳐 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(91 ㎎, 56%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.64 (m, 2H), 1.75 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (m, 1H); MS m/z 500 [M+H]+.
실시예 335:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 334의 제조와 유사한 방법으로 0.324 mmol 비율로 4-아미노-2,5-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 230; 87 ㎎, 0.324 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(117 ㎎, 70%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); MS m/z 514 [M+H]+.
실시예 336:
2-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
2-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-5-메톡시-벤조산(중간체 231; 100 ㎎, 0.224 mmol), (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 이염산염(중간체 184; 40 ㎎, 0.235 mmol), HATU(94 ㎎, 0.246 mmol) 및 DIPEA(195 ㎕, 1.12 mmol)을 DMF(3 ㎖)중에서 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 SCX-2 컬럼(5 g)에 가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(76 ㎎, 64%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 5H), 2.11 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.69 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); MS m/z 528 [M+H]+.
실시예 337:
2-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 336의 제조와 유사한 방법으로 0.224 mmol 비율로 4-아미노-1-에틸 피페리딘(플루오로켐; 32 ㎎, 0.246 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(97 ㎎, 79%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.11 (t, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); MS m/z 556 [M+H]+.
실시예 338:
2-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 336의 제조와 유사한 방법으로 0.224 mmol 비율로 1-아미노-4-디메틸아미노시클로헥산(AB켐 인코포레이티드; 35 ㎎, 0.246 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(84 ㎎, 66%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.26 - 1.76 (m, 11H), 1.94 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 2.68 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (m, 3.5H), 4.25 (m, 0.5H), 4.97 (m, 1H), 6.46 (d, 0.5H), 6.85 (d, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.5H), 7.63 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.62 (m, 1H); MS m/z 570 [M+H]+.
실시예 339:
2-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 336의 제조와 유사한 방법으로 0.224 mmol 비율로 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]-노난-3-아민(켐퍼시픽; 38 ㎎, 0.246 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(84 ㎎, 64%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.05 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.55 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); MS m/z 582 [M+H]+.
실시예 340:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[1-(2-메틸프로필)-4-피페리딜]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 316의 제조와 유사한 방법으로 0.49 mmol 비율로 1-이소부틸피페리딘-4-아민 염산염(Ambinter; 96 ㎎, 0.61 mmol) 및 DIPEA(340 ㎕, 1.6 mmol)을 사용하고, 상온에서 24 시간 동안 교반하여 백색 고체로서 얻었다(159 ㎎, 59%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 6H), 1.68 (m, 11H), 1.94 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.
실시예 341:
7-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤조[1,3]디옥솔-4-카르복스아미드
7-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤조[1,3]디옥솔-4-카르복스아미드(중간체 223; 60 ㎎, 0.21 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 60 ㎎, 0.21 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(102 ㎎, 0.53 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 2.5% 7N NH3)로 정제한 후, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 32%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 - 1.60 (6H, m), 1.63 - 1.69 (2H, m), 1.79 - 1.83 (4H, m), 2.00 - 2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.55 - 2.58 (2H, m), 2.67 - 2.70 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, m), 3.74 - 3.78 (1H, m), 4.69 - 1.77 (1H, m), 6.14 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.60 (1H, s); MS m/z 522 [M+H]+.
실시예 342:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 314의 제조와 유사한 방법으로 0.49 mmol 비율로 1-메틸-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-아민(CBI Building Blocks; 103 ㎎, 0.61 mmol) 및 DIPEA(260 ㎕, 1.47 mmol)를 사용하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하여 명시되지 않은 입체 화학을 갖는 단일 이성체로서 백색 고체로서 얻었다(52 ㎎, 19%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (6H, m), 1.66 (11H, m), 1.94 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.63 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.81 (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.97 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+.
실시예 343:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 314의 제조와 유사한 방법으로 0.49 mmol 비율로 1-메틸-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-아민(CBI Building Blocks; 103 ㎎, 0.61 mmol) 및 DIPEA(260 ㎕, 1.47 mmol)를 사용하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하여 명시되지 않은 입체 화학을 갖는 단일 이성체로서, 백색 고체로서 얻었다(102 ㎎, 37%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (1H, m), 1.21 (3H, m), 1.44 (2H, m), 1.66 (10H, m), 1.88 (3H, m), 2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.17 (1H, m), 4.81 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.75 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+.
실시예 344:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일)벤즈아미드(중간체 204; 50 ㎎, 0.16 mmol), 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 1; 45 ㎎, 0.16 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(76 ㎎, 0.40 mmol)을 교반하고, 함께 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 1; 20 ㎎, 0.07 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사로 150℃에서 1 시간 및 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-3(5 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(48 ㎎, 53%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.69 (m, 6H), 1.96 (m, 5H), 2.21 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); MS m/z 566 [M+H]+.
실시예 345:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-플루오로-벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 1; 212 ㎎, 0.75 mmol), 4-아미노-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-플루오로벤즈아미드(중간체 225; 200 ㎎, 0.75 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.335 ㎖, 1.88 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(5 ㎖)에 현탁시키고, 마이크로파 관에 밀폐시켰다. 반응을 160℃로 30 분 동안 마이크로파 반응기내에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH3/MeOH를 사용한 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색 오일로서 얻고, 이를 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분 획을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 9%).
1H NMR DMSO-d6 δ 0.65 (t, 2H), 0.9 (t, 2H), 1.0 (t. 3H), 1.5 (m, 7H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.3 (q, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.6 (s, 1H); MS m/z 510 [M+H]+.
실시예 346:
N-[4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
DMF(3 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 1; 70 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 DMF(1 ㎖)중의 4-(아제티딘-1-일)시클로헥산-1-아민(중간체 226; 39 ㎎, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. DIPEA(90 ㎕, 0.51 mmol)를 첨가한 후, HATU(98 ㎎, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM(5 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(5 ㎖)사이에 분배시켰다. 유기 상을 PTFE 필터 컵을 통하여 중력 용출로 분리하고, 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 이를 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻고(29 ㎎, 31%), 이를 트랜스 이성체로서 할당하였다. 시스 이성체(실시예 347)를 황갈색 고체로서 분리하였다(32 ㎎, 34%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 1.00 (2H, m), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.57 - 1.99 (15H, m), 2.58 - 2.60 (2H, m), 3.07 (4H, t), 3.17 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 3.66 - 3.76 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.82 (1H, quintet), 7.45 - 7.48 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); MS m/z 548 [M+H]+.
실시예 347:
N-[4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 상기 반응으로부터 분리하여 실시예 346을 황갈색 고체로서 생성하였다(32 ㎎, 34%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 - 1.40 (2H, m), 1.43 - 1.50 (2H, m), 1.56 - 1.77 (10H, m), 1.86 - 1.98 (4H, m), 2.18 - 2.23 (1H, m), 2.58 - 2.60 (2H, m), 3.07 (4H, t), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 3.77 - 3.87 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.82 (1H, quintet), 7.50 - 7.54 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); MS m/z 548 [M+H]+.
실시예 348:
tert-부틸 3-[[4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클 로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]아제판-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 314의 제조와 유사한 방법으로 0.30 mmol 비율로 tert-부틸 3-아미노아제판-1-카르복실레이트(Anichem; 78 ㎎, 0.36 mmol) 및 DIPEA(151 ㎕, 0.91 mmol)을 사용하고, 상온에서 19 시간 동안 교반하여 호박색 껌을 얻었다(153 ㎎, 83%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.46 (11H, m), 1.50 - 2.00 (14H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 3.06 - 3.19 δ 3.30 - 3.37 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.54 - 3.70 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.08 - 4.22 (1H, m), 4.75 - 4.87 (1H, m), 7.36 - 7.49 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.01 δ 8.16 (2×d, 1H), 8.09 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 608 (M+H)+
실시예 349:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 127; 50 ㎎, 0.16 mmol) 및 tert-부틸 4-[(4-아미노-3-메톡시-벤조일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 234; 85 ㎎, 0.24 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(1 ㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(44 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 마이크로파 조사에 의하여 20 분 동안 가열한 후, 150℃에서 추가의 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(3 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)로 희석하고, 용액을 SCX-3(2 g) 카트리지에 직접 부었다. 카트리지를 메탄올(30 ㎖)로 세정한 후, 메탄올중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 무수 상태로 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(32 ㎎, 38%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.55 - 1.79 (m, 10H), 1.89 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.36 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.
실시예 350:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 127; 115 ㎎, 0.37 mmol) 및 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 190; 104 ㎎, 0.37 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 일수화물(142 ㎎, 0.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물 마이크로파 조사로 160℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 MeOH(5 ㎖)로 희석하고, SCX-3(5 g) 카트리지에 직접 부었다. 카트리지를 메탄올(40 ㎖)로 세정하고, 메탄올중의 2M 암모니아(40 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아 성 분획을 무수 상태로 증발시켜 황색 껌을 얻고, 이를 염기 개질된 역상, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(125 ㎎, 61%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (t, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.53 - 1.97 (m, 14H), 2.34 (q, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.
실시예 351:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.24 mmol 비율로 4-아미노-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 22; 68 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 백색 발포체로서 얻었다(47 ㎎, 53%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.62 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.21 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.44 (t, 1H); MS m/z 552 [M+H]+.
실시예 352:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.31 mmol 비율로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 204; 96 ㎎, 0.31 mmol)를 사용하고, 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 1 시간 동안 가열하여 백색 발포체로서 얻었다(47 ㎎, 53%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.23 (8H, m), 1.52 - 1.65 (4H, m), 1.73 - 1.83 (5H, m), 1.97 - 2.11 (5H, m), 2.54 - 2.65 (5H, m), 3.17 - 3.26 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.96(3H, s), 4.51 - 4.62 (1H, m), 5.29 (1H, quintet), 6.60 - 6.74 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 594 [M+H]+.
실시예 353:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.34 mmol 비율로 4-아미노-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 162; 100 ㎎, 0.34 mmol)를 사용하고, 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 40 분 동안 가열하여 백색 발포체로서 얻었다(52 ㎎, 27%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (2H, d), 1.1 (6H, s), 1.45 (3H, m), 1.55 (4H, m), 1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.05 (1H, m) 2.2 (2H, m), 2.40 (2H, s), 3.0 (2H, d), 3.2 (3H, s), 3.35 (2H, s) 4.3 (1H, m), 5.2 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.0 (2H, m), 8.15 (1H, t), 8.65 (1H, s); MS m/z 564 [M+H]+.
실시예 354:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.32 mmol 비율로 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드(중간체 202; 99 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(104 ㎎, 56%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, d), 1.10 (6H, s), 1.42 - 1.49 (3H, m), 1.63 (4H, s), 1.75 (2H, s), 1.89 - 1.96 (3H, m), 1.92 - 1.95 (2H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.99 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 - 4.38 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.38 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+.
실시예 355:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 127; 100 ㎎, 0.32 mmol), 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2,5-디플루오로-벤즈아미드(중간체 235; 101 ㎎, 0.36 mmol) 및 탄산세슘(22 ㎎, 0.65 mmol)을 디옥산(5 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(18 ㎎, 0.02 mmol) 및 XANTPHOS(17 ㎎, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX(10 g) 카트리지에 가하고, 메탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(97 ㎎, 54%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.11 (6H, s), 1.48 - 1.55 (2H, m), 1.60 (4H, d), 1.73 (2H, s), 1.77 - 1.82 (2H, m), 1.88 (2H, d), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.32 (2H, q), 2.83 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.70 - 3.74 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.40 - 7.45 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.20 - 8.25 (1H, m), 8.88 (1H, s); MS m/z 556 [M+H]+.
실시예 356:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 355의 제조와 유사한 방법으로 0.32 mmol 비율로 4-아미노-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 59; 96 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(38 ㎎, 22%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.54 - 1.58 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.74 (3H, d), 1.79 (2H, s), 1.87 (2H, s), 1.95 (1H, d), 1.99 (1H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.70 (1H, m), 5.22 (1H, m), 7.40 - 7.45 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.20 - 8.25 (1H, m), 8.88 (1H, s); MS m/z 540 [M+H]+.
실시예 357:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.32 mmol 비율로 4-아미노-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 196; 82 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(84 ㎎, 50%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.63 (2H, m), 1.65 - 1.71 (4H, m), 1.75 (2H, s), 1.86 - 1.89 (2H, t), 2.16 (6H, s), 2.28 - 2.34 (2H, t), 3.15 - 3.20 (3H, s), 3.28 - 3.31 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.18 - 5.22 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, t); MS m/z 524 [M+H]+.
실시예 358:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.32 mmol 비율로 4-아미노-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 192; 86 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(56 ㎎, 32%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.63 (3H, m), 1.68 - 1.71 (3H, m), 1.74 (3H, d), 1.86 - 1.89 (3H, m), 2.48 (4H, m), 2.58 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.39 (4H, t), 3.92 - 3.98 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.29 (1H, 4), 8.39 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 359:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.32 mmol 비율로 4-아미노-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 194; 77 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하고, 백색 고체로서 얻었다(37 ㎎, 22%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.63 - 1.68 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.40 (2H, t), 3.19 (3H, s), 3.33 - 3.37 (4H, m), 3.95 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.29 (1H, 4), 8.39 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+.
실시예 360:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(4-피롤리딘-1-일시클로헥실)벤즈아미드
DMF(3 ㎖)중의 4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(중간체 236; 83 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 4-피롤리딘-1-일시클로헥산-1-아민(중간체 237; 78 ㎎, 0.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. DIPEA(100 ㎕, 0.57 mmol)를 첨가한 후, HATU(107 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 껌을 얻고, 이를 DCM(20 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 PTFE 필터 컵을 통하여 중력 용출로 분리하고, 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체를 얻었다(34 ㎎, 30%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.41 - 1.83 (m, 12H), 1.95 - 2.20 (m, 7H), 2.60 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.31 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 590 [M+H]+.
실시예 361:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.49 mmol 비율로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 27; 144 ㎎, 0.51 mmol)를 사용하여 백색 발포체로서 얻었다(66 ㎎, 24%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 6H), 1.52 - 1.68 (m, 6H), 1.76 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 554 [M+H]+.
실시예 362:
3-클로로-4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 355의 제조와 유사한 방법으로 0.34 mmol 비율로 4-아미노-3-클로로-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드(중간체 214; 98 ㎎, 0.38 mmol)를 사용하여 회백색 고체로서 얻었다(27 ㎎, 15%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 1.50 - 1.74 (m, 8H), 1.83 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.48 (t, 1H); MS m/z 528 [M+H]+.
실시예 363:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.49 mmol 비율로 4-아 미노-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 239; 144 ㎎, 0.51 mmol)를 사용하여 백색 발포체로서 얻었다(39 ㎎, 14%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 1.21 - 2.04 (m, 16H), 2.10 - 2.21 (m, 7H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.72 δ 3.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.36 (d, 1H); MS m/z 564 [M+H]+.
실시예 364:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.32 mmol 비율로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 182; 77 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하고, 140℃에서 3 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(84 ㎎, 49%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.64 - 1.76 (7H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.45 (2H, m), 2.58 - 2.64 (1H, m), 2.66 - 2.71 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.36 - 4.41 (1H, m), 5.15 - 5.24 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.97 - 8.00 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.32 (1H, d); MS m/z 540 [M+H]+.
실시예 365:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 355의 제조와 유사한 방법으로 0.32 mmol 비율로 4-아미노-2-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 241; 93 ㎎, 0.34 mmol)를 사용하여 회백색 고체로서 얻었다(113 ㎎, 62%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (2H, d), 1.11 (6H, s), 1.38 (1H, m), 1.42 (2H, m), 1.61 (2H, s), 1.64 (2H, t), 1.75 (1H, s), 1.84 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.98 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.28 (1H, m), 5.23 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.64 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.01 (1H, s), 9.62 (1h, s); MS m/z 565 [M+H]+.
실시예 366:
5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 355의 제조와 유사한 방법으로 0.29 mmol 비율로 4-아 미노-5-클로로-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드(중간체 175; 92 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하고, 110℃ 3 시간 동안 가열하여 회백색 고체로서 얻었다(55 ㎎, 32%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.25 - 1.37 (3H, m), 1.47 - 2.01 (13.5H, m), 2.13 (6.5H, d), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.62 - 3.71 및 3.88 - 3.95 (각각 0.5H, m), 5.12 - 5.20 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.99 - 8.04 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.30 - 8.35 (1H, m); MS m/z 587 [M+H]+.
실시예 367:
3-클로로-4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 355의 제조와 유사한 방법으로 0.34 mmol 비율로 4-아미노-3-클로로-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)벤즈아미드(중간체 244; 123 ㎎, 0.39 mmol)를 사용하고, 110℃에서 3 시간 동안 가열하여 회백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 18%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.49 - 1.85 (m, 12H), 2.42 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.36 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.69 (t, 1H); MS m/z 582 [M+H]+.
실시예 368:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.33 mmol 비율로 4-아미노-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 206; 100 ㎎, 0.33 mmol)를 사용하고, 120℃에서 3 일 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(55 ㎎, 29%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.54 - 160 (m, 8H), 1.80 - 1.63 (m, 8H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.34 (quintet, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 - 9.10 (m, 1H); MS m/z 578 [M+H]+.
실시예 369:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.22 mmol 비율로 4-아미노-N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 245; 70 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하고, 마이크로파 조사에 의하여 160℃에서 1 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(50 ㎎, 42%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.55 - 1.93 (m, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 370:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 127; 52 ㎎, 0.17 mmol), 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드(중간체 205; 50 ㎎, 0.17 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(81 ㎎, 0.43 mmol)을 교반하고, 함께 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중에서 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가의 부분의 10-클로로-2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운 데카-7,9,11-트리엔-5-온(10 ㎎)을 첨가하고, 반응을 추가의 1 시간 동안 지속하였다. 냉각된 용액을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-3(5 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(49 ㎎, 51%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.74 (m, 12H), 2.32 (q, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 568 [M+H]+.
실시예 371:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.45 mmol 비율로 4-아미노-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 65; 114 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하고, 마이크로파 조사에 의하여 160℃에서 30 분 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(96 ㎎, 41%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (s, 6H), 1.55 (m, 6H), 1.7 - 1.85 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.85 (s, 1H); MS m/z 525 [M+H]+.
실시예 372:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.16 mmol 비율로 4-아미노-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드(단일의 정의되지 않은 이성체)(중간체 248; 50 ㎎, 0.16 mmol)를 사용하고, 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 1 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(30 ㎎, 32%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.63 (14H, m), 1.90 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.17 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (1H, m), 5.19 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 582 [M+H]+.
실시예 373:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 0.16 mmol 비율로 4-아미노-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드(단일의 정의되지 않은 이성체)(중간체 249; 50 ㎎, 0.16 mmol)를 사용하고, 마이크로파 조사에 의하여 150℃에서 1 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(50 ㎎, 54%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.30 (4H, m), 1.75 (12H, m), 2.12 (1H, m), 2.18 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.69 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.73 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, d); MS m/z 582 [M+H]+.
실시예 374:
N-[4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 346의 제조와 유사한 방법으로 10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 127; 75 ㎎, 0.17 mmol) 및 4-(아제티딘-1-일)시클로헥산-1-아민(중간체 226; 39 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하여 트랜스 이성체로 할당된 회백색 고체(35 ㎎, 36%)로서 얻었다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 1.00 (2H, m), 1.10 (6H, s), 1.29 - 1.39 (2H, m), 1.58 - 1.94 (15H, m), 3.07 (4H, t), 3.19 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.67 - 3.76 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.19 (1H, quintet), 7.45 - 7.48 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.36 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+.
실시예 375:
N-[4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 상기 반응으로부터 분리하여 실시예 374를 생성하고, 이를 시스 이성체로서 할당된 회백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 36%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (6H, s), 1.24 - 1.31 (2H, m), 1.37 - 1.42 (2H, m), 1.50 - 1.70 (10H, m), 1.78 - 1.86 (4H, m), 2.12 - 2.16 (1H, m), 2.96 - 3.04 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.31 (2H, s), 3.69 - 3.79 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.12 (1H, quintet), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.28 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+.
실시예 376:
4-[(2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3- 메톡시-벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 250; 111 ㎎, 0.33 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(155 ㎎, 0.81 mmol) 및 4-아미노-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 206; 100 ㎎, 0.33 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(7 ㎖)에 첨가하였다. 반응을 120℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 샘플을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX 카트리지(10 g)로 옮긴 후, 메탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(55 ㎎, 27%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.01 (s, 6H), 1.80 - 1.48 (m, 14H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.42 (quintet, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.14 (s, 1H); MS m/z 606 [M+H]+.
실시예 377:
4-[(2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 250; 100 ㎎, 0.30 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(142 ㎎, 0.75 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드(중간체 202; 91 ㎎, 0.30 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(7 ㎖)에 첨가하였다. 반응을 120℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 샘플을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX 카트리지(10 g)에 가한 후, 메탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(80 ㎎, 44%)
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.09 - 1.07 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 604 [M+H]+.
실시예 378:
4-[(2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 377의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 204; 96 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(25 ㎎, 13%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.07 - 1.04 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 6H), 1.82 - 1.66 (m, 7H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 3.11 - 3.08 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 5.36 (quintet, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 622 [M+H]+.
실시예 379:
4-[(2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 377의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드(중간체 205; 89 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 20%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.81 - 1.65 (m, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.43 (q, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 5.34 (quintet, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 596 [M+H]+.
실시예 380:
4-[(2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 377의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 79 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(30 ㎎, 18%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.64 - 1.48 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 5.38 (quintet, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 564 [M+H]+.
실시예 381:
4-[(2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 377의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(1-에틸-4- 피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 190; 83 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(90 ㎎, 52%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.77 (t, 6H), 1.03 (t, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 6H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 2.37 (q, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 4H), 5.31 (quintet, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); MS m/z 578 [M+H]+.
실시예 382:
3-클로로-4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 108 ㎎, 0.35 mmol), 4-아미노-3-클로로-N-(1-에틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 212; 118 ㎎, 0.42 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(133 ㎎, 0.7 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 합하고, 마이크로파 조사로 160℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX 카트리지(10 g)에 가한 후, 메탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었 다(38 ㎎, 20%).
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 - 0.69 (2H, m), 0.90 - 0.93 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.41 - 1.70 (8H, m), 1.77 - 1.85 (4H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.32 (2H, q), 2.88 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.72 - 3.76 (1H, m), 4.74 - 4.82 (1H, m), 7.79 (1H, dd), 7.98 - 8.00 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.30 - 8.34 (1H, m)
MS m/z 552 [M+H]+.
실시예 383:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 100 ㎎, 0.33 mmol), 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 190; 91 ㎎, 0.33 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(156 ㎎, 0.81 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(10 g)에 가한 후, 메탄올로 세정하고, 2% 7N 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(89 ㎎, 50%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.69 (2H, t), 0.90 - 0.93 (2H, t), 1.01 (3H, t), 1.51 - 1.51 (1H, m), 1.52 (1H, d), 1.56 - 1.62 (4H, m), 1.68 (1H, s), 1.70 (1H, d), 1.78 (1H, d), 1.81 (1H, s), 1.93 (4H, d), 2.33 (2H, q), 2.90 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.47 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.68 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 549 [M+H]+.
실시예 384:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 383의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 192; 86 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(20 ㎎, 11%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.69 (2H, t), 0.90 - 0.93 (2H, t), 1.52 (2H, d), 1.61 (2H, t), 1.65 - 1.71 (7H, m), 1.89 - 1.92 (3H, m), 2.58 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.20 (2H, t) - 물하에서 발견됨, 3.39 (2H, q), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.86 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.31 (1H, t), 8.40 - 8.42 (1H, m); MS m/z 535 [M+H]+.
실시예 385:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 383의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드(중간체 202; 99 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(114 ㎎, 61%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.70 (2H, t), 0.90 - 0.93 (2H, t), 0.95 (2H, s), 1.42 - 1.48 (2H, m), 1.43 - 1.49 (2H, m), 1.54 (2H, t), 1.60 - 1.63 (1H, m), 1.68 (1H, s), 1.70 (1H, d), 1.89 - 1.97 (4H, m), 2.08 (1H, d), 2.16 - 2.24 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.98 - 3.01 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.87 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.40 (1H, d); MS m/z 575 [M+H]+.
실시예 386:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(3-디메틸아미노-2,2- 디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 383의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 22; 92 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(89 ㎎, 50%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.69 (2H, m), 0.89 (6H, s), 0.90 - 0.93 (2H, t), 1.51 (1H, d), 1.54 (1H, s), 1.58 (1H, d), 1.61 - 1.62 (1H, m), 1.69 (2H, d), 1.90 (2H, d), 2.21 (2H, s), 2.29 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.21 (2H, d), 3.48 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.41 - 7.43 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.44 (1H, t); MS m/z 551 [M+H]+.
실시예 387:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 383의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 194; 78 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(82 ㎎, 50%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.70 (2H, t), 0.92 (2H, t), 1.51 (1H, d), 1.55 (1H, d), 1.60 - 1.63 (2H, m), 1.70 (2H, t), 1.90 (2H, s), 2.19 (6H, s), 2.41 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.37 (2H, q), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.27 (1H, t), 8.39 - 8.42 (1H, m); MS m/z 509 [M+H]+.
실시예 388:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 108 ㎎, 0.35 mmol) 및 4-아미노-3-플루오로-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일)벤즈아미드(중간체 162; 102 ㎎, 0.35 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(167 ㎎, 0.88 mmol)과 합하고, 마이크로파 조사로 25 분 동안 160℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(10 ㎖)로 희석하고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(5 g)에 가하였다. 카트리지를 메탄올(2×5 ㎖)로 세정하고, 7 N 메탄올성 암모니아(10 ㎖)로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(54 ㎎, 28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (t, 2H), 0.9 (m, 4H), 1.5 (m. 7H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (m, 1H) 7.65 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.15 (t, 1H), 8.65 (s, 1H); MS m/z 562 [M+H]+.
실시예 389:
5-클로로-4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 85 ㎎, 0.30 mmol), 4-아미노-5-클로로-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 173; 101 ㎎, 0.33 mmol) 및 XANTPHOS(16 ㎎, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(7.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(210 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하고, 시스템을 질소 흐름으로 15 분 동안 세정한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(17 ㎎, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 그후 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(100 ㎎, 60%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.51 - 1.64 (6H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.85 - 1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.66 - 3.73 (1H, m), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.04 - 8.09 (3H, m), 8.35 - 8.39 (1H, m); MS m/z 556 [M+H]+.
실시예 390:
3-클로로-4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 100 ㎎, 0.33 mmol) 및 4-아미노-3-클로로-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드(중간체 213; 89 ㎎, 0.37 mmol)를 1,4 디옥산(4 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(234 ㎎, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 세정한 후, 트리스-디벤질리덴아세톤디팔라듐(II)(19 ㎎, 0.02 mmol)에 이어서 XANTPHOS(19 ㎎, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, DCM(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 SCX-3 (5 g) 카트리지에 가하였다. 카트리지를 메탄올(50 ㎖)로 세정한 후, 메탄올중의 2M 암모니아(50 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 이를 산 변형된 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성된 물질을 MeOH/물에 용해시키고, SCX-3 카트리지(2 g)에 붓고, 이를 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 2M 암모니아로 용출시키고, 암모니아성 용액을 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(7 ㎎, 3%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.41 - 1.69 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (t, 1H); MS m/z 512 [M+H]+.
실시예 391:
3-클로로-4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 390의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 215; 97 ㎎, 0.36 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(7 ㎎, 3%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.42 (t, 1H); MS m/z 538 [M+H]+.
실시예 392:
3-클로로-4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 390의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-클로로-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드(중간체 107; 103 ㎎, 0.36 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(4 ㎎, 2%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.91 (m, 2H), 1.41 - 1.70 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 3.19 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.46 (t, 1H); MS m/z 554 [M+H]+.
실시예 393:
5-클로로-4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 389의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-5-클로로-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-벤즈아미드(중간체 174; 90 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(102 ㎎, 60%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.49 - 2.01 (14H, m), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.68 - 3.74 (1H, m), 4.82 - 4.88 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.04 - 8.08 (3H, m), 8.35 - 8.39 (1H, m); MS m/z 570 [M+H]+.
실시예 394:
5-클로로-4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 389의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-5-클로로-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드(중간체 175; 94 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(65 ㎎, 37%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.340 - 1.35(2H, m), 1.49 - 1.94 (14H, m), 2.25 - 2.30 (7H, m), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.67 - 3.71 및 3.91 - 3.97 (각각 0.5H. m), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 8.01 - 8.04 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.34 - 8.38 (1H, m); MS m/z 584 [M+H]+.
실시예 395:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸-4-피페리딜)- 2,5-디플루오로-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 100 ㎎, 0.33 mmol), 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2,5-디플루오로-벤즈아미드(중간체 235; 102 ㎎, 0.36 mmol) 및 탄산세슘(213 ㎎, 0.65 mmol)을 디옥산(5 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스-디벤질리덴아세톤디팔라듐(II)(18 ㎎, 0.02 mmol) 및 XANTPHOS(17 ㎎, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(10 g)에 가하고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 밝은 오렌지색 껌으로서 얻었다(99 ㎎, 55%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.05 (3H, t), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.65 - 1.67 (2h, m), 1.80 (2H, d), 1.85 (2H, d), 2.10 - 2.12 (2H, t), 2.41 (2h, q), 2.91 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.75 (1H, m), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); MS m/z 554 [M+H]+.
실시예 396:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2,5-디플루오로-N-(1-메 틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 395의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 59; 97 ㎎, 0.36 mmol)를 사용하여 회백색 고체로서 얻었다(122 ㎎, 69%)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.05 (3H, t), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.65 - 1.67 (2h, m), 1.80 (2H, d), 1.85 (2H, d), 2.10 - 2.12 (2H, t), 2.22 (3H, s), 2.91 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.75 (1H, m), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); MS m/z 540 [M+H]+.
실시예 397:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2,5-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 395의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2,5-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 230; 97 ㎎, 0.36 mmol)를 사용하여 담황색 껌으로서 얻었다(121 ㎎, 69%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.48 - 1.55 (4H, m), 1.58 - 1.64 (6H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.57 (4H, m), 2.68 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.45 (2H, s), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); MS m/z 540 [M+H]+.
실시예 398:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 80 ㎎, 0.26 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 192; 73 ㎎, 0.26 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(124 ㎎, 0.65 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 SCX-2 컬럼(5 g)에 가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(85 ㎎, 59%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.62 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.96 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); MS m/z 552 [M+H]+.
실시예 399:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 100 ㎎, 0.32 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 182; 87 ㎎, 0.32 mmol) 및 4-톨루엔설폰산 일수화물(154 ㎎, 0.81 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(80 ㎎, 46%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.72 (2H, m), 0.91 - 0.96 (2H, m), 1.53 - 1.75 (7H, m), 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.45 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.35 - 4.43 (1H, m), 4.83 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.35 (1H, d); MS m/z 539 [M+H]+.
실시예 400:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2,5-디플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 109 ㎎, 0.36 mmol), 아닐린(중간체 229; 83 ㎎, 0.324 mmol) 및 탄산세슘(211 ㎎, 0.648 mmol)을 디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스-디벤질리덴아세톤디팔라듐(II)(11 ㎎, 0.02 mmol) 및 XANTPHOS(17 ㎎, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크 DCM으로 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 30 컬럼 부피에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(95 ㎎, 56%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.64 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.74 (m, 5H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.
실시예 401:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 101 ㎎, 0.33 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(155 ㎎, 0.81 mmol) 및 4-아미노-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 206; 100 ㎎, 0.33 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(7 ㎖)에 첨가하였다. 반응을 120℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 샘플을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX 카트리지(10 g)로 옮긴 후, 메탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(34 ㎎, 18%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.63 - 0.60 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 1.10 - 1.07 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.98 (quintet, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.15 (s, 1H); MS m/z 576 [M+H]+.
실시예 402:
3-클로로-4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-클로로-벤조산(중간체 253; 52 ㎎, 0.12 mmol)을 DMF(4 ㎖)에 현탁시켰다. DIPEA(62 ㎕, 0.35 mmol)를 첨가하여 담황색 용액을 얻었다. 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]-노난-3-아민(켐퍼시픽; 26 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가한 후, HATU(67 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 호박색 껌을 얻고, DCM(5 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(5 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 PTFE 필터 컵을 통한 중력 용출로 분리하고, 여과액을 무수 상태로 증발시켜 호박색 오일을 얻고, 이를 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(46 ㎎, 56%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (m, 2H), 0.92 (m, 4H), 1.39 - 1.70 (m, 9H), 1.80 - 2.08 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (d, 1H); MS m/z 578 [M+H]+.
실시예 403:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 350의 제조와 유사한 방법으로 2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 75 ㎎, 0.24 mmol) 및 4-아미노-N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 245; 70 ㎎, 0.26 mmol)을 사용하고, 마이크로파 조사에 의하여 160℃에서 1 시간 동안 가열하여 회백색 발포체로서 얻었다(50 ㎎, 39%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.55 - 1.93 (m, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 404:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 55 ㎎, 0.17 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 204; 53 ㎎, 0.17 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(82 ㎎, 0.43 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 35%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.71 (2H, m), 0.91 - 0.94 (4H, m), 1.40 - 1.46 (3H, m), 1.51 - 1.73 (6H, m), 1.86 - 1.94 (4H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.98 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 - 4.35 (1H, m), 4.84 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.66 - 7.69 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.35 (1H, d); MS m/z 592 [M+H]+.
실시예 405:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로 프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 70 ㎎, 0.23 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드(중간체 254; 70 ㎎, 0.22 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(136 ㎎, 0.71 mmol)을 교반하고, 함께 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-3(5g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(38 ㎎, 29%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.34 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.69 (2H, m), 0.92 (2H, m), 1.61 (12H, m), 1.92 (2H, m), 2.44 (2H, s), 2.50 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.36 (2H, d), 3.51 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.89 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.37 (2H, d), 8.41 (1H, m); MS m/z 592 [M+H]+.
실시예 406:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로 프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-플루오로-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 231 ㎎, 0.75 mmol), 4-아미노-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-플루오로벤즈아미드(200 ㎎, 0.75 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(335 ㎎, 1.88 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(5 ㎖)에 현탁시키고, 마이크로파 관에서 밀폐시켰다. 반응을 160℃로 30 분 동안 마이크로파 반응기내에서 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 미정제 생성물을 이온 교환 크로마토그래피로 SCX 컬럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH3/MeOH를 사용하여 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 오렌지색/갈색 오일을 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(48 ㎎, 12%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (t, 2H), 0.9 (t, 2H), 1.0 (t. 3H), 1.5 (m, 7H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.3 (q, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.2 (s,3H), 3.4 (s, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.75 9m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.6 (s, 1H); MS m/z 537 [M+H]+.
실시예 407:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 121 ㎎, 0.39 mmol) 및 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드(중간체 205; 116 ㎎, 0.39 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 취하고, p-톨루엔설폰산 일수화물(150 ㎎, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 마이크로파 조사에 의하여 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올 및 물(5:2 v/v, 7 ㎖)의 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(5 g)에 가하였다. 카트리지를 메탄올(40 ㎖)로 세정하고, 메탄올중의 2M 암모니아(30 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 이를 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 DCM중의 2.5-10% 암모니아/메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 다시 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 고체를 진공하에서 60℃에서 3 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 솜털 모양의 백색 고체로서 얻었다(86 ㎎, 39%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.70 (2H, m), 0.91 - 0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.48 - 1.99 (14H, m), 2.32 (2H, q), 2.82 - 2.85 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.69 - 3.79 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.82 - 4.91 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.34 (1H, d); MS m/z 566 [M+H]+.
실시예 408:
7-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤조[1,3]디옥솔-4-카르복스아미드
4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중의 2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 108 ㎎, 0.35 mmol) 및 7-아미노-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복스아미드(중간체 223; 98 ㎎, 0.35 mmol)에 p-톨루엔설폰산 일수화물(139 ㎎, 0.73 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 160℃에서 마이크로파 조사에 의하여 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH(5 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 SCX-2 컬럼(10 g)을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 처리하였다. 메탄올(100 ㎖)로 용출시킨 후, 미정제 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아(50 ㎖)를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 증발시켜 갈색 잔류물을 얻고, 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다(43 ㎎, 22%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 - 0.59 (2H, m), 0.81 - 0.83 (2H, m), 1.31 - 1.60 (8H, m), 1.69 - 1.78 (4H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.58 - 2.65 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.63 - 3.73 (1H, m), 4.71 (1H, quintet), 6.07 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.51 (1H, s); MS m/z 548 [M+H]+.
실시예 409:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로펜탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로헥산-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 255; 80 ㎎, 0.24 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(W O06/018220; 63 ㎎, 0.24 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(114 ㎎, 0.60 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼(메탄올/DCM중의 2% 7N 암모니아)에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(70 ㎎, 52%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 1.37 (2H, m), 1.50 - 1.80 (14H, m), 1.89 - 2.06 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.71 - 3.79 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.98 - 5.06 (1H, m), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.70 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.38 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+.
실시예 410:
3-메톡시-4-[[6-메틸-5-옥소-2-(2-옥소시클로펜틸)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일]아미노]-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-6-메틸-2-(2-옥소시클로펜틸)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 261; 58 ㎎, 0.19 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 53 ㎎, 0.20 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물(80 ㎎, 0.42 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 조사로 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 용해시키고, SCX-3 카트리지(5 g)에 직접 부었다. 카트리지를 메탄올(50 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아(50 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(11 ㎎, 7%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.73 - 2.09 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.
실시예 411:
2-클로로-4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-5-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2-아미노-9-시클로헥실-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(중간체 263; 100 ㎎, 0.36 mmol), 4-브로모-2-클로로-5-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(중간체 262; 133 ㎎, 0.38 mmol), Xantphos (12.61 ㎎, 0.02 mmol), 아세트산팔라듐(II)(163 ㎎, 0.73 mmol) 및 탄산세슘(14.20 ㎎, 0.04 mmol)을 디옥산(10 ㎖)에 첨가하고, 103℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 5 g SCX-3 컬럼에 통과시켰다. 얻은 황색 발포체를 고온의 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 5H), 1.80 - 1.71 (m, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.78 (s, 1H); MS m/z 544 [M+H]+.
실시예 412:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로헥실-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 266; 33 ㎎, 0.113 mmol), 4-아미노-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 59; 29 ㎎, 0.108 mmol) 및 탄산세슘을 디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(4 ㎎, 0.006 mmol) 및 XANTPHOS(6 ㎎, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 30 컬럼 부피로 정제시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 이소헥산으로 분쇄시킨 후, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(46 ㎎, 81%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.18 (m, 1H), 1.57 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.38 (m, 1H); MS m/z 528 [M+H]+.
실시예 413:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2,5-디플루오로-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드(중간체 269; 50 ㎎, 0.161 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 여과 및 건조시켜 백색 고체로서 얻었다(42 ㎎, 46%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.39 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.75 (m, 5H), 1.92 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.64 (m, 1H); MS m/z 569 [M+H]+.
실시예 414:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2,5-디플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 229; 41 ㎎, 0.161 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 여과 및 건조시켜 백색 고체로서 얻었다(49 ㎎, 59%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.18 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.37 (m, 1H); MS m/z 514 [M+H]+.
실시예 415:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2,5-디플루오로-벤즈아미드(중간체 235; 46 ㎎, 0.161 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 여과 및 건조시켜 백색 고체로서 얻었다(60 ㎎, 69%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.55 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 2.43 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.38 (m, 1H); MS m/z 542 [M+H]+.
실시예 416:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2,5-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 230; 43 ㎎, 0.161 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 여과 및 건조시켜 백색 고체로서 얻었다(64 ㎎, 76%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.18 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.77 (m, 5H), 1.90 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.39 (m, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.
실시예 417:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 162; 150 ㎎, 0.515 mmol)을 사용하고, 최종 생성물을 메탄올(1 ㎖)에서 취하고, 물로 희석하고, 냉동 건조시켜 크림색 고체로서 얻었다(201 ㎎, 71%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.06 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.95 (m, 8H), 2.52 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (m, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.
실시예 418:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드(중간체 202; 154 ㎎, 0.509 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(137 ㎎, 48%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) d1.04 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.53 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 1.96 (m, 6H), 2.54 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.50 (m, 2H), 5.77 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); MS m/z 562 [M+H]+.
실시예 419:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드(중간체 254; 65 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(4 ㎎, 3%).
MS m/z 580 [M+H]+. 체류 시간 3.69 분
실시예 420:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 182; 55 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(20 ㎎, 19%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.20 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.
실시예 421:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드(중간체 187; 51 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(37 ㎎, 36%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.22 (m, 1H), 1.52 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+.
실시예 422:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(1-에틸-4- 피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드(중간체 205; 60 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(27 ㎎, 24%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.55 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 2.43 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (d, 1H); MS m/z 554 [M+H]+.
실시예 423:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 190; 57 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제생성하여 백색 고체로서 얻었다(61 ㎎, 56%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.11 (t, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.54 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 2.44 (q, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 424:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 196; 51 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(50 ㎎, 48%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.22 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 3H), 1.95 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 510 [M+H]+.
실시예 425:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 228; 57 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(19 ㎎, 17%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.20 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.77 (m, 5H), 1.91 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.33 (d, 1H); MS m/z 540 [M+H]+.
실시예 426:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 194; 48 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(31 ㎎, 31%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.22 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.54 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.
실시예 427:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 411의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 204; 65 ㎎, 0.204 mmol)를 사용하고, 최종 생성물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 얻었다(52 ㎎, 44%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.04 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 2.54 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+.
실시예 428:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로헥실-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 267; 89 ㎎, 0.3 mmol) 및 4-아미노-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 61; 76 ㎎, 0.3 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(143 ㎎, 0.75 mmol)과 합하고, 마이크로파 조사로 30 분 동안 160℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(10 ㎖)로 희석하고, 여과액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(5 g)에 가하였다. 카트리지를 메탄올(2×10 ㎖)로 세정하고, 7 N 메탄올성 암모니아(20 ㎖)로 용출시켰다. 염기성 분획을 증발시켜 황색 고체를 얻고, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(55 ㎎, 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); MS m/z 511 [M+H]+.
실시예 429:
4-[(2-시클로헥실-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
10-클로로-2-시클로헥실-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 267; 89 ㎎, 0.3 mmol) 및 4-아미노-3-플루오로-N-(1- 메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 65; 76 ㎎, 0.3 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(143 ㎎, 0.75 mmol)과 합하고, 마이크로파 조사로 30 분 동안 160℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(10 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 여과액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(5 g)에 가하였다. 카트리지를 메탄올(2×10 ㎖)로 세정하고, 7 N 메탄올성 암모니아(20 ㎖)로 용출시켰다. 염기성 분획을 증발시켜 황색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(56 ㎎, 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (m, 1H), 1.3 (q, 2H), 1.55 (m, 5H), 1.75 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.7 (s, 1H); MS m/z 511 [M+H]+.
실시예 430:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 100 ㎎, 0.31 mmol), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(WO 06/018220; 83 ㎎, 0.31 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(149 ㎎, 0.78 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정하고, 2% 7N 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(97 ㎎, 57%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.71 (2H, t), 0.92 - 0.95 (2H, t), 1.40 - 1.50 (4H, m), 1.59 - 1.63 (2H, m), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.77 (2H, s), 1.79 (4H, t), 1.86 (1H, s), 1.93 - 1.98 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.80 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.45 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.48 - 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.39 (1H, d); MS m/z 547 [M+H]+.
실시예 431:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 430의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 196; 79 ㎎, 0.31 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(96 ㎎, 58%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.71 (2H, t), 0.92 - 0.95 (2H, t), 1.47 - 1.51 (2H, m), 1.68 (4H, q), 1.76 - 1.78 (4H, m), 1.85 (2H, d), 2.15 (6H, s), 2.28 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.25 (2H, t), 3.51 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.45 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.41 (1H, d); MS m/z 537 [M+H]+.
실시예 432:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 430의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드(중간체 202; 95 ㎎, 0.31 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(111 ㎎, 61%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.71 (2H, m), 0.93 (2H, d), 0.93 (2H, d), 1.42 (2H, d), 1.45 - 1.47 (3H, m), 1.49 (2H, d), 1.77 (4H, d), 1.85 (4H, d), 1.93 (2H, t), 2.21 (1H, d), 2.42 (3H, s), 2.99 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.29 - 4.34 (1H, m), 4.45 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.48 - 7.52 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.39 - 8.41 (1H, d); MS m/z 589 [M+H]+.
실시예 433:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 430의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 190; 87 ㎎, 0.31 mmol)를 사용하고, 백색 고체로서 얻었다(122 ㎎, 70%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.71 (2H, t), 0.92 - 0.95 (2H, t), 1.01 (3H, t), 1.45 (3H, t), 1.57 - 1.61 (2H, m), 1.77 (4H, d), 1.82 - 1.86 (3H, m), 1.88 (2H, t), 1.93 (2H, d), 2.33 (2H, q), 2.90 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.74 - 3.78 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.41 - 4.45 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.39 - 8.41 (1H, m); MS m/z 563 [M+H]+.
실시예 434:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 100 ㎎, 0.31 mmol), 4-아 미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2,5-디플루오로-벤즈아미드(중간체 235; 98 ㎎, 0.34 mmol) 및 탄산세슘(204 ㎎, 0.62 mmol)을 디옥산(5 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(18 ㎎, 0.02 mmol) 및 XANTPHOS(17 ㎎, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정하고, 2% 7N 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(19 ㎎, 11%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.72 (2H, t), 0.93 - 0.96 (2H, t), 1.00 (3H, t), 1.42 (2H, t), 1.48 (2H, d), 1.49 - 1.54 (2H, m), 1.63 (2H, d), 1.70 (2H, d), 1.78 (4H, s), 1.95 (2H, d), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.84 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.75 (1H, m), 4.46 (1H, m), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.98 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.13 - 8.18 (1H, m), 8.79 (1H, s); MS m/z 589 [M+H]+.
실시예 435:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'- 피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 97 ㎎, 0.3 mmol) 및 4-아미노-3-플루오로-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일)벤즈아미드(중간체 162; 88 ㎎, 0.3 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(143 ㎎, 0.75 mmol)과 합하고, 마이크로파 조사로 30 분 동안 160℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖)로 희석하고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-3(5 g) 카트리지에 가하였다. 카트리지를 메탄올(2×10 ㎖)로 세정하고, 생성물을 7 N 메탄올성 암모니아(20 ㎖)로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 생성된 물질을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(82 ㎎, 48%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.7 (m, 2H), 0.95 (m, 4H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.8 (d, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.95 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.2 (t, 1H), 8.55 (s, 1H); MS m/z 576 [M+H]+.
실시예 436:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 434의 제조와 유사한 방법으로 4-아미노-2,5-디플루오 로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 59; 93 ㎎, 0.34 mmol)를 사용하고, 백색 고체로서 얻었다(76 ㎎, 44%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.72 (2H, t), 0.93 - 0.96 (2H, t), 1.44 (4H, m), 1.54 - 1.61 (2H, m), 1.71 (2H, d), 1.78 (4H, d), 1.94 - 1.99 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.73 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.29 (2H, d), 3.50 (2H, s), 3.65 - 3.72 (1H, m), 4.46 (1H, m), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.96 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.13 - 8.18 (1H, m), 8.78 (1H, s); MS m/z 554 [M+H]+.
실시예 437:
5-클로로-4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 103 ㎎, 0.32 mmol), 4-아미노-5-클로로-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드(중간체 175; 92 ㎎, 0.29 mmol) 및 XANTPHOS(16 ㎎, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(7.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(210 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하고, 시스템을 질소 흐름으로 15 분 동안 세정한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(17 ㎎, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 컬럼을 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(49 ㎎, 28%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (2H, m), 0.94 (2H, m), 1.10 (2H, m), 1.25 - 1.84 (16H, m), 2.09 - 2.19 (7H, m), 3.18 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.63 - 3.70 및 3.88 - 3.94 (각각 0.5H, m), 4.43 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.00 - 8.04 (3H, m), 8.27 (1H, d); MS m/z 598 [M+H]+.
실시예 438:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 103 ㎎, 0.32 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드(중간체 182; 87 ㎎, 0.32 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(154 ㎎, 0.81 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 140℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(70 ㎎, 40%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 - 0.73 (2H, m), 0.93 - 0.96 (2H, m), 1.10 1.20 (1H, m), 1.40 - 1.54 (4H, m), 1.64 - 1.84 (6H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.33 - 2.47 (2H, m), 2.56 - 2.64 (1H, m), 2.66 - 2.71 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.34 - 4.41 (1H, m), 4.45 - 4.50 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.01 - 8.03 (1H, m), 8.26 (1H, d); MS m/z 554 [M+H]+.
실시예 439:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 86 ㎎, 0.27 mmol) 및 4-아미노-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 22; 75 ㎎, 0.27 mmol)를 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 취하고, p-톨루엔설폰산 일수화물(102 ㎎, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사에 의하여 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 SCX-3 (5 g) 카트리지에 가하였다. 카트리지를 메탄올(40 ㎖)로 세정한 후, 메탄올중의 2M 암모니아(25 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시켜 불투명한 크림색 필름을 얻고, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(83 ㎎, 55%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 0.93 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.44 (m, 4H), 1.62 - 1.88 (m, 5H), 2.22 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (t, 1H); MS m/z 564 [M+H]+.
실시예 440:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 439의 제조와 유사한 방법으로 0.33 mmol 비율로 4-아미노-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 206; 100 ㎎, 0.33 mmol)를 사용하고, 120℃에서 주말에 걸쳐 가열하여 백색 고체로서 얻었다(46 ㎎, 24%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.57 - 0.54 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 1.12 - 1.02 (m, 4H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.82 (d, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.92 - 8.88 (m, 1H); MS m/z 590 [M+H]+.
실시예 441:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 439의 제조와 유사한 방법으로 0.24 mmol 비율로 4-아미노-N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 245; 70 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(57 ㎎, 38%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.76 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.42 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 548 [M+H]+.
실시예 442:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 439의 제조와 유사한 방법으로 0.17 mmol 비율로 4-아 미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드(중간체 204; 55 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하고, 140℃에서 2 시간 동안 가열하여 백색 고체로서 얻었다(24 ㎎, 23%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 - 0.73 (2H, m), 0.90 - 0.96 (4H, m), 1.13 - 1.20 (1H, m), 1.40 - 1.55 (7H, m), 1.67 (1H, d), 1.75 - 1.95 (6H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.18 - 2.26 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.98 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 - 4.34 (1H, m), 4.45 - 1.52 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.68 - 7.72 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.26 (1H, d); MS m/z 606 [M+H]+.
실시예 443:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 54 ㎎, 0.17 mmol), 4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드(중간체 205; 50 ㎎, 0.17 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(81 ㎎, 0.43 mmol)를 함께 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중에서 교반하고, 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-3(5 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부 피)로 세정하고, 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 합한 암모니아성 분획의 용매를 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(48 ㎎, 49%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.61 (m, 12H), 1.96 (m, 2H), 2.32 (q, 3H), 2.83 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.26 (d , 1H); MS m/z 580 [M+H]+.
실시예 444:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 443의 제조와 유사한 방법으로 0.18 mmol 비율로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 228; 50 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(58 ㎎, 57%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.61 (m, 12H), 2.50 (m, 4H), 2.58 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.27 (d, 1H); MS m/z 566 [M+H]+.
실시예 445:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 443의 제조와 유사한 방법으로 0.16 mmol 비율로 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드(중간체 254; 52 ㎎, 0.16 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(53 ㎎, 55%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.34 (2H, m), 0.51 (2H, m), 0.71 (2H, m), 0.94 (2H, m), 1.16 (1H, m), 1.47 (5H, m), 1.72 (10H, m), 2.44 (2H, s), 2.49 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.37 (2H, d), 3.53 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.48 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.37 (1H, m); MS m/z 606 [M+H]+.
실시예 446:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'- 피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 200 ㎎, 0.62 mmol), 4-아미노-3-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(중간체 65; 157 ㎎, 0.62 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(296 ㎎, 1.56 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(5 ㎖)에 현탁시키고, 마이크로파 관에 밀폐시켰다. 반응을 160℃에서 30 분 동안 마이크로파 반응기내에서 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH3/MeOH를 사용하여 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 크림색 고체를 얻고, 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(125 ㎎, 37%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (t, 2H), 0.95 (t, 2H), 1.1 (m, 1H), 1.35 (q, 2H), 1.45 (q, 2H), 1.5-1.7 (m, 5H), 1.8 (m, 4H), 1.95 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s 1H), 8.15 (m, 2H), 8.6 (s, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
실시예 447:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2,5-디플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[ 3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
p-톨루엔설폰산 일수화물(338 ㎎, 1.78 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(4 ㎖)중의 4-아미노-2,5-디플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 274; 220 ㎎, 0.71 mmol) 및 2-클로로-9-시클로펜틸-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(중간체 1; 200 ㎎, 0.71 mmol)에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사로 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 SCX-3(5 g) 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH3/MeOH를 사용한 컬럼으로부터 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 염기 개질된 역상 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(91 ㎎, 23.%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 - 0.93 (2H, m), 1.37 - 1.44 (4H, m), 1.57 - 1.71 (6H, m), 1.86 - 2.04 (4H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.58 - 2.61 (2H, m), 2.96 - 2.99 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.64 (2H, m), 4.21 - 4.33 (1H, m), 4.78 - 4.86 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.81 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.20 - 8.25 (1H, m), 8.91 (1H, s); MS m/z 555 [M+H]+.
실시예 448:
4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2,5-디플루오로-N- ((1R,3R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 446의 제조와 유사한 방법으로 0.65 mmol 비율로 2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 200 ㎎, 0.65 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(50 ㎎, 13%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.70 (2H, m), 0.90 - 0.93 (4H, m), 1.36 - 1.60 (7H, m), 1.64 - 1.71 (2H, m), 1.85 - 1.93 (4H, m), 1.97 - 2.04 (1H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.96 - 2.98 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.48 (2H, s), 4.21 - 4.32 (1H, m), 4.82 - 4.91 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.23 - 8.28 (1H, m), 8.85 (1H, s); MS m/z 581 [M+H]+.
실시예 449:
4-(9'-시클로헥실-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-2,5-디플루오로-N-((1R,3R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 446의 제조와 유사한 방법으로 0.62 mmol 비율로 2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 270; 200 ㎎, 0.62 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(37 ㎎, 10%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.72 (2H, m), 0.90 - 0.95 (4H, m), 1.09 - 1.16 (1H, m), 1.33 - 1.50 (8H, m), 1.61 - 1.80 (4H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 1.97 - 2.04 (1H, m), 2.16 - 2.24 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.96 - 2.98 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.50 (2H, s), 4.21 - 4.32 (1H, m), 4.43 - 4.49 (1H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.81 - 7.84 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.13 - 8.18 (1H, m), 8.76 (1H, s); MS m/z 595 [M+H]+.
실시예 450:
4-(9'-시클로헥실-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-플루오로-N-((1R,3R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)벤즈아미드
2'-클로로-9'-시클로헥실-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(100 ㎎, 0.33 mmol), 4-아미노-3-플루오로-N-((1R,3R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)벤즈아미드(95 ㎎, 0.33 mmol) 및 p-톨루엔설폰산·H2O(155 ㎎, 0.81 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(2 ㎖)에 현탁시키고, 마이크로파 관에 밀폐시켰다. 반응을 160℃로 25 분 동안 마이크로파 조사에 의하여 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 PTFE 필터 컵으로 여과하여 회백색 고체를 얻고, 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(27 ㎎, 15%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.8 (t, 2H), 0.9 (d, 2H), 1.1 (t, 2H), 1.2-1.5 (m, 8H), 1.6 (b, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.9 (m,2H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (s,3H), 2.95 (d, 2H), 3.4 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); MS m/z 563 [M+H]+.
실시예 451:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-[(1R,5S)-9-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
p-톨루엔설폰산 일수화물(143 ㎎, 0.83 mmol)을 4-메틸-2-펜탄올(3 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 93 ㎎, 0.33 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시-N-[(1R,5S)-9-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드(중간체 275; 100 ㎎, 0.33 mmol)에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, SCX-2(5 g) 컬럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH3/MeOH를 사용하여 컬럼으로부터 용출시키고, 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 껌으로서 얻고, 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 합하고, 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(15 ㎎, 8%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 - 1.40 (2H, m), 1.57 - 1.72 (6H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.33 - 2.41 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.57 - 2.63 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 - 3.64 (2H, m), 3.71 - 3.74 (2H, m), 3.89 - 3.91 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.39 - 4.45 (1H, m), 4.74 - 4.82 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.83 (1H, d); MS m/z 551 [M+H]+.
실시예 452:
N-(아제판-3-일)-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드
DCM(2 ㎖)중의 tert-부틸 3-[[4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]아제판-1-카르복실레이트(실시예 348; 149 ㎎, 0.25 mmol)의 용액을 TFA(1 ㎖)로 처리하였다. 생성된 용액을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, SCX-3 컬럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 처리하였다. 컬럼을 DCM(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)로 용출시킨 후, 목적 생성물을 2M NH3/MeOH를 사용한 컬럼으로부터 용출시켰다. 암모니아성 용액을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 호박색 껌으로서 얻었다(95 ㎎, 76%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 - 1.92 (16H, m), 2.51 - 2.53 (2H, m), 2.60 - 2.67 (1H, m), 2.73 (1H, t), 2.92 (1H, dd), 3.10 (3H, s), 3.54 - 3.58 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.90 - 3.99 (1H, m), 4.70 - 4.79 (1H, m), 7.38 - 7.43 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 508 (M+H)+
실시예 453:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸아제판-3-일)벤즈아미드
포름알데히드(1 ㎖, 13.35 mmol) 및 아세트산(100 ㎕, 1.75 mmol)중의 N-(아제판-3-일)-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤즈아미드(실시예 453; 88 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 아세트산나트륨(142 ㎎, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 교반하면서 냉각하였다. 시아노붕수소화나트륨(12 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 상온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반한 후, SCX-3 컬럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피를 실시하였다. 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 미정제 생성물을 2M NH3/MeOH를 사용한 컬럼으로부터 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시켜 미정제 생성물을 호박색 껌으로서 얻고, 이를 DCM중의 5 내지 10% 2M 암모니아/MeOH의 용출 구배로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 무수 상태로 증발시켜 4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제판-3-일)벤즈아미드를 호박색 유리로서 얻었다(44 ㎎, 49%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.53 - 1.86 (12H, m), 1.91 - 1.96 (1H, m), 2.03 - 2.10 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.65 - 2.70 (3H, m), 2.79 - 2.86 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.68 - 3.72 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.25 - 4.33 (1H, m), 4.91 (1H, quintet), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.51 (1H, d); MS m/z 522 (M+H)+
중간체의 제조:
중간체 1:
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
DMA(20 ㎖)중의 9-클로로-6-시클로펜틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온(중간체 2; 241 ㎎, 0.90 mmol)의 저온(0℃) 용액에 MeI(62 ㎕, 0.99 mmol)에 이어서 NaH(39 ㎎, 0.96 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에 서 30 분 동안에 이어서 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 물(2×30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 휘발물을 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: DCM중의 2% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(187 ㎎, 74%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.75 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 2.63 - 2.67 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.64 - 3.68 (m, 2H), 4.71 - 4.79 (m, 1H), 8.15 (s, 1H); MS 281, 283 [M+H]+.
중간체 2:
9-클로로-6-시클로펜틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-3-온
AcOH(50 ㎖)중의 메틸 3-[(2-클로로-5-옥시도아조노일-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]프로파노에이트(중간체 3; 1.00 g, 3.04 mmol)의 용액에 Fe(1.00 g, 3.04 mmol)를 첨가하고, 반응을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고온에서 셀라이트 패드로 여과하고, AcOH(25 ㎖)로 세정하고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: 헥산중의 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(480 ㎎, 43%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.62 - 1.80 (m, 3H), 1.94 - 2.04 (m, 3H), 2.77 - 2.79 (m, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 5.17 - 5.26 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.99 (s, 1H); MS m/z 267, 269 [M+H]+.
중간체 3:
메틸 3-[(2-클로로-5-옥시도아조노일-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]프로파노에이트
아세톤(40 ㎖)중의 메틸 3-(시클로펜틸아미노)프로파노에이트(2.46 g, 14.37 mmol)의 용액에 K2CO3(2.03 g, 14.65 mmol) 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(3.07 g, 15.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 질소 대기하에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 미정제 물질을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고, 물(2×50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 휘발물을 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: 헥산중의 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.23 g, 53%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 1.44 - 1.54 (m, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 4H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.71 - 3.80 (m, 1H), 8.84 (s, 1H); MS m/z 329, 331 [M+H]+.
중간체 4:
4-아미노- N -(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
p-아미노벤조산(137 ㎎, 1 mmol), 4-아미노-N-메틸피페리딘(114 ㎎, 1 mmol) 및 DIPEA(522 ㎕, 3 mmol)를 DMA(5 ㎖)에 용해시켰다. DMA(5 ㎖)중의 HATU(570 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, NaHCO3(50 ㎖, 포화 수성)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하고, 수성상을 HCl(2N)로 중화시켰다. 반응 혼합물을 다량의 물로 세정하면서 SCX-2 카트리지에 가하였다. 미정제 생성물을 NH3(60 ㎖, MeOH중의 7M)로 SCX-2 카트리지로 용출시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM중의 10% NH3[MeOH중의 7M])으로 정제하여 표제 화합물(167 ㎎, 72%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.69 - 1.73 (1H, m), 1.72 (1H, t), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, d), 3.65 - 3.71 (1H, m), 5.52 - 5.54 (1H, m), 6.52 - 6.55 (2H, m), 7.56 - 7.59 (2H, m), 7.69 (1H, d); MS m/z 234 [M+H]+.
중간체 5:
10-클로로-2-시클로펜틸-4,6-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
무수 THF(4 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(90 ㎎, 0.32 mmol)의 저온(-78℃) 용액에 LiHMDS(640 ㎕, THF중의 1M, 0.64 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. THF(1 ㎖)중의 MeI(40 ㎕, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 그후 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 물(2×20 ㎖), 염수(40 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(106 ㎎, 100%)을 고체로서 얻었다. MS m/z 295, 297 [M+H]+.
중간체 6:
4-[(9-시클로펜틸-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)아미노]-3-메톡시벤조산
메틸 4-[(9-시클로펜틸-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)아미노]-3-메톡시벤조에이트(중간체 7; 250 ㎎, 0.61 mmol) 및 HCl(2 ㎖, 농축된 수성)을 물(4 ㎖)에 현탁시키고, 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 얻은 고체를 MeOH:DCM(1:10, 40 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3(포화 수성, 40 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(240 ㎎, 99%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δH 1.57 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.86 (quintet, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.28 (d, 1H); MS m/z 398 [M+H]+.
중간체 7:
메틸 4-[(9-시클로펜틸-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)아미노]-3-메톡시벤조에이트
BH3·SMe2(1.36 ㎖, Et2O중의 5.0 M, 6.8 mmol)를 THF(4 ㎖)중의 메틸 4-[(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)아미노]-3-메톡시벤조에이트(중간체 8; 290 ㎎, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 5 시간 동안 상온에서 질소 대기하에서 교반하였다. HCl(10 ㎖, 농축된 수성)을 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후, HCl 용액을 물(50 ㎖)로 희석하고, SCX-2 컬럼에 가하였다. SCX-2 컬럼을 물(50 ㎖) 및 MeOH(50 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 NH3(50 ㎖, MeOH중의 7M)로 SCX-2 컬럼으로부터 용출시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(250 ㎎, 89%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.67 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.91 (quintet, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.59 (d, 1H); MS m/z 412 [M+H]+.
중간체 8:
메틸 4-[(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)아미노]-3-메톡시벤조에이트
2-클로로-9-시클로펜틸-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-6H-피리미도[4,5- b][1,4]디아제핀-6-온(중간체 1; 500 ㎎, 1.78 mmol), 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(324 ㎎, 1.78 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(847 ㎎, 4.45 mmol)을 (2R/S)-4-메틸-2-펜탄올(10 ㎖)에 현탁시키고, 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX-2 컬럼에 가하고, MeOH(20 ㎖)로 세정하였다. 미정제 생성물을 NH3(40 ㎖, MeOH중의 7M)를 사용하여 SCX-2 컬럼으로부터 용출시키고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배 DCM중의 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(290 ㎎, 38%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δH 1.71 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.55 (d, 1H); MS m/z 426 [M+H]+.
중간체 9:
10-클로로-2,6-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
1,4-디옥산(50 ㎖)중의 3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 15; 2.09 g, 6.20 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(171 ㎎, 0.19 mmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)디페닐포스판(288 ㎎, 0.50 mmol) 및 Cs2CO3(2,930 ㎎, 8.99 mmol)를 16 시간 동안 질소 대기하에서 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, DCM(20 ㎖)에 현탁시키고, DCM(40 ㎖)로 세정하는 셀라이트 층으로 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: DCM중의 2-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(190 ㎎, 19%)을 발포체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 2.67 (tr, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.72 (tr, 2H), 8.19 (s, 1H); MS m/z 227 [M+H]+.
중간체 10:
10-클로로-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
중간체 11:
10-클로로-6-메틸-2-(3-메틸부틸)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
중간체 12:
10-클로로-2-시클로헥실-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
중간체 13:
10-클로로-6-메틸-2-(옥산-4-일)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
Figure 112009007567211-PCT00047
중간체 10-13은 적절한 2차 아미드(중간체 14, 16-18)를 사용하여 중간체 9의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
Figure 112009007567211-PCT00048
중간체 14:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-프로판-2-일-아미노]-N-메틸-프로판아미드
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1.83 g, 8.00 mmol), N-메틸-3-(프로판-2-일아미노)프로판아미드(중간체 14, 1.16 g, 8.00 mmol) 및 Et3N(1.2 ㎖, 8.16 mmol)을 MeCN(50 ㎖)중에서 합하고, 상온에서 3 일 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배 2-10% MeOH 내지 DCM)로 정제하여 표제 화합물(2.08 g, 78%)을 껌으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.16 - 1.20 (6H, m), 2.31 (2H, t), 2.55 - 2.58 (3H, d), 3.65 (2H, t), 4.55 - 4.62 (1H, septet), 7.71 - 7.72 (1H, br s), 8.39 (1H, s); MS m/z 337 [M+H]+.
중간체 15:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-메틸-프로판아미드
중간체 16
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(3-메틸부틸)아미노]-N-메틸-프로판아미드
중간체 17:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]-N-메틸-프로판아미드
중간체 18:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(옥산-4-일)아미노]-N-메틸-프로판아미드
Figure 112009007567211-PCT00049
중간체 15-18은 친전자체로서 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 사용하고 적절하게 공지되거나 또는 기재된 (중간체 19-21) β-아미노아미드를 사용하여 중간체 14와 유사한 방법으로 생성하였다.
Figure 112009007567211-PCT00050
중간체 19:
N-메틸-3-(프로판-2-일아미노)프로판아미드
MeOH(10 ㎖)중의 N-메틸아크릴아미드(851 ㎎, 10.00 mmol) 및 이소프로필아민(1.71 ㎖, 1.18 g, 20.00 mmol)을 140℃로 30 분 동안 마이크로파 반응 용기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX-2 컬럼에 가하고, MeOH(100 ㎖)로 세정하였다. 미정제 생성물을 SCX-2 컬럼으로부터 NH3(100 ㎖, MeOH중의 7M)로 용출시키고, 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(1.56 g, 정량적)을 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 0.96 (d, 6H), 2.18 (t, 2H), 2.57 (d, 3H), 2.65 - 2.71 (m, 3H), 7.81 (br s, 1H).
중간체 20:
N-메틸-3-(3-메틸부틸아미노)프로판아미드
중간체 21:
N-메틸-3-(옥산-4-일아미노)프로판아미드
Figure 112009007567211-PCT00051
중간체 20 및 21은 α,β-불포화 아미드로서 N-메틸아크릴아미드를 사용하고, 적절한 시판중인 1차 아민을 사용하여 중간체 19와 유사한 방법으로 생성하였다.
Figure 112009007567211-PCT00052
중간체 22:
4-아미노-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
Figure 112009007567211-PCT00053
EtOH(300 ㎖)중의 N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드(중간체 23; 5.7 g, 18.40 mmol), 5% 탄소상 Pd(569 ㎎)의 현탁액을 40℃에서 수소 대기하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 다량의 MeOH로 세정하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(5.36 g, 정량적)을 발포체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 0.88 (m, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 3.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.21 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.25 m, 2H), 8.11 (m, 1H); MS m/z 280 [M+H]+.
중간체 23:
N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드
무수 DMA(100 ㎖)중의 4-니트로-3-메톡시벤조산(알드리치; 5.0 g, 25.3 mmol), N,N-2-테트라메틸-1,3-프로판디아민(알드리치; 4.64 ㎖, 27.83 mmol) 및 DIPEA(8.8 ㎖, 50.60 mmol)의 현탁액에 질소하에서 상온에서 HATU(10.6 g, 27.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 및 상온에서 추가의 12 시간 동안 교반하였다. 증발로 임의의 잔류물을 제거하고, 잔류물을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 휘발물을 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 구배: DCM중의 2-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(5.7 g, 73%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 1.06 (s, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.57 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.93 (d, 1H); MS m/z 310 [M+H]+.
중간체 24:
1-시클로프로필피페리딘-4-아민
N-벤질-1-시클로프로필-피페리딘-4-아민(중간체 25; 2.3 g 10 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(230 ㎎) 및 메탄올(230 ㎖)를 합하고, 교반하면서 30℃에서 수소하에 5 bar 압력하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, DCM 에서 취하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물(1.29g, 64%)을 황색 액체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.36 - 0.46 (4H, m), 1.26 - 1.36 (4H, m), 1.52 - 1.58 (1H, m), 1.76 - 1.82 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.63 - 2.70 (1H, m), 2.94 - 2.99 (2H, m); MS m/z 161.90 [M+H]+.
중간체 25:
N-벤질-1-시클로프로필-피페리딘-4-아민
1-시클로프로필피페리딘-4-온 중간체 26(3 g, 21.55 mmol), 벤질아민(4.7 ㎖, 43.10 mmol) 및 아세트산(1.25 ㎖)을 함께 교반하고, 트리아세톡시붕수소화나트륨(6.86 g, 32.33 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. DCM(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 2M 탄산칼륨 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (2% 메탄올/DCM중의 7N 암모니아)로 벤질아민을 포함하는 갈색 액체를 얻고, DCM에서 취하고, PS-벤즈알데히드(노바바이오켐, 약 3.2 mmol/g; 벤질아민에 비하여 약 1.5 당량)와 함께 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 합한 여과액을 농축시켜 표제 화합물(2.33g, 47%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.38 - 0.43 (4H, m), 1.33 - 1.40 (2H, m), 1.46 (1H, s), 1.52 - 1.57 (1H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.18 - 2.24 (2H, m), 2.51 - 2.56 (1H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 3.82 (2H, s), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.29 - 7.33 (4H, m).
중간체 26:
1-시클로프로필피페리딘-4-온
요오드화1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리디늄(Journal of the Chemical Society (1949), 708-15; 15 g, 55.74 mmol)을 톨루엔(150 ㎖)중의 시클로프로필아민(알드리치; 19.3 ㎖, 278.69 mmol)에 첨가하였다. 물(21 ㎖)중의 탄산수소나트륨(469 ㎎, 5.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 78℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 층이 분리되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회), 합한 유가물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)로 처리하여 표제 화합물(4.1g, 53%)을 담갈색 액체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.47 - 0.53 (4H, m), 1.74 (1H, d), 2.40 - 2.44 (4H, m), 2.92 (4H, t)
중간체 27:
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드 중간체 28; 1.3 g, 4.2 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(100 ㎎) 및 메탄올(50 ㎖)를 합하고, 25℃에서 수소하에 1 bar 압력하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라 이트 플러그로 여과하고, 에탄올로 세정하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.16 g, 100%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (qd, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.97 (td, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.70 (br d, 2H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.34 (t, 1H); MS m/z 282.27 [M+H]+.
중간체 28:
2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드
DMA(20 ㎖)중의 2-플루오로-5-메톡시-4-니트로-벤조산(중간체 29; 861 ㎎, 4.00 mmol)의 교반된 용액에 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 503 ㎎, 4.40 mmol)에 이어서 DIPEA(1.4 ㎖, 8.00 mmol) 및 HATU(1.68 g, 4.40 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(약 10 ㎖)에서 취하고, 20 g SCX-2 카트리지에 가하고, 메탄올(50 ㎖)로 세정하고 7 N 메탄올성 암모니아(50 ㎖)로 용출시켜 황색 고체 1.47 g을 얻었다. 이를 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 40 g, 메탄올/DCM중의 0-5% 암모니아)로 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체로서 얻었다(1.25g, 4.00 mmol, 100%.)
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (qd, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.98 (td, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.74 (br d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); ); MS m/z 161.90 [M+H]+.
중간체 29:
2-플루오로-5-메톡시-4-니트로-벤조산
2,5-디플루오로-4-니트로벤조산(플루오로켐; 100 ㎎, 0.43 mmol) 및 탄산세슘(708 ㎎, 2.17 mmol)을 무수 DMF(2 ㎖)에서 취하고, 무수 메탄올(120 ㎕, 2.88 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하고, 2N HCl 용액으로 pH 1로 산성화하였다. 유기물을 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(91 ㎎, 0.42 mmol, 98%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 10.78 (br s, 1H); MS m/z 215.27 [M+H]+.
중간체 30:
벤질 (1R,5S)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
벤질 (1R,5S)-6-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(11), 2773-2776, 화합물 9; 6.74 g, 20.3 mmol)을 교반하고, DCM(90 ㎖)에 상온에서 용해시키고, TFA(10 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화중탄산염(100 ㎖)을 첨가한 후, 탄산칼륨 고체를 중성이 될 때까지 가하였다. DCM 층을 분리하고, 물로 1회 더 세정하였다. DCM 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 껌을 얻었다.
수율 = 4.05 g(86%)
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 3.43 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 7.25 (m, 7H).
중간체 31:
메틸 (1S,3R)-3-아미노시클로펜탄-1-카르복실레이트 염산염
(1S,3R)-3-아미노시클로펜탄-1-카르복실산(아크로스; 952 ㎎, 7.37 mmol)을 MeOH(15 ㎖)에 현탁시키고, 아세톤/얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 염화티오닐(1.1 ㎖, 14.74 mmol)을 적가하고, 생성된 담황색 용액을 아세톤/얼음 배쓰에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 고진공하에 건조시킨 후 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(1.32 g, 100%)
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 8.09 (s, 3H).
중간체 32:
[(2R)-1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-2-일]메탄아민
제법은 WO 98/39295에 포함된다.
중간체 33:
[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메탄아민
무수 THF(150 ㎖)중의 1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미드(중간체 34; 5.0 g, 27.5 mmol)의 용액에 얼음/물 배쓰로 반응 온도를 40℃에서 조절한 수소화리튬알루미늄(138 ㎖, 138 mmol)의 1 M 무수 THF 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 밤새 실온에서 불활성 기체 흐름하에서 교반하여 뿌연 현탁액을 얻었다. 얼음/물 배쓰로 반응 온도를 <30℃에서 유지하면서 물(5.24 ㎖)을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하여 진한 백색 슬러리를 얻었다. 15% w/v 수산화나트륨 수용액(5.24 ㎖)을 조심스럽게 첨가한 후, 물(15.71 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 여과하고, 여과액을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물(3.26 g, 77%)을 얻었다.
중간체 34:
1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미드
DCM(625 ㎖)중의 1-(아미노카르보닐)-1-시클로프로판 카르복실산(알드리치; 25 g, 193.6 mmol)에 HATU(73.61 g, 193.6 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 30 분 동안 교반하였다. 피롤리딘(알드리치; 24.25 ㎖) 및 Hunig 염기(67 ㎖)를 첨가하고, 반응을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, DCM을 첨가하고, 물(3×150 ㎖)로 추출하였다. 수성 추출물을 무수 상태로 증발시키고, 생 성된 물질을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(11.14 g, 32%).
중간체 35:
2-메톡시-N'-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠-1,4-디아민
DMA중의 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠(플루오로켐; 2.57 g; 15 mmol)의 교반된 용액에 2-피롤리딘-1-일에탄아민(알드리치; 1.88 g, 16.5 mmol)에 이어서 DIPEA(2.97 ㎖, 18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, DCM에 용해시키고, SCX(50 g SCX 2 컬럼)로 정제하였다. 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 컬럼으로부터 용출시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(53 ㎎)을 얻고, 이를 메탄올에 0.05 mmol 용액으로서 용해시키고, H-큐브 수소화기를 사용하여 환원시켰다. 10% Pd/C 촉매, 1 bar 수소(완전 수소 설정), 50℃에서 3 ㎖/분 유속. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 생성된 물질을 DCM중의 0-10% 암모니아/메탄올로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
MS m/z 236 [M+H]+, 체류 시간 1.50 분.
유사한 방법으로, 중간체 36-42를 명시한 아민으로부터 생성하였다.
중간체 36:
2-메톡시-N'-메틸-N'-(1-메틸-4-피페리딜)벤젠-1,4-디아민
중간체 37:
2-메톡시-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아닐린
중간체 38:
2-메톡시-4-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]아닐린
중간체 39:
N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-벤젠-1,4-디아민
중간체 40:
4-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-2-메톡시-아닐린
중간체 41:
2-메톡시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아닐린
중간체 42:
2-메톡시-4-(4-피롤리딘-1-일-1-피페리딜)아닐린
Figure 112009007567211-PCT00054
중간체 43:
2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐린
에탄올(250 ㎖)중의 4-(3-메톡시-4-니트로-펜옥시)-1-메틸-피페리딘(중간체 44; 12.86 g, 48.34 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 한꺼번에 Pd/C 촉매(10%, 1.29 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 비우고, 질소로 4회 다시 채운 후, 수소 기체를 풍선으로 투입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 담적색 오일을 얻었다(11.1 g, 47.0 mmol, 97%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.10 (septet, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.32 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.53 (d, 1H); MS m/z 237.21 [M+H]+.
중간체 44:
4-(3-메톡시-4-니트로-펜옥시)-1-메틸-피페리딘
톨루엔(50 ㎖) 및 25% KOH 수용액(50 ㎖)중의 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠(아폴로 사이언티픽; 10.3 g, 60 mmol)의 용액에 실온에서, 4-히드록시-1-메틸피페리딘(13.8 g, 120 mmol) 및 브롬화테트라-n-부틸암모늄(3.87 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물(300 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 묽은 HCl(2 M HCl, 300 ㎖)로 추출하였다. 산성 수성층을 2 M NaOH 용액을 사용하여 pH 4/5로 취하고, 2×50 g SCX-2 카트리지 사이에 분할시키고, 물로 세정하고, 7 N 메탄올성 암모니아로 용출시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻고, 시간이 경과함에 따라 서서히 고화되었다(12.86 g, 80%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.72 (m, 2H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 2.17 - 2.24 (m, 5H), 2.59 - 2.64 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (septet, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.94 (d, 1H); MS m/z 267.24 [M+H]+.
중간체 45:
2-메톡시-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-아닐린
에탄올(125 ㎖)중의 3-(3-메톡시-4-니트로-펜옥시)-1-메틸-피롤리딘(중간체 46; 5.50 g, 20.68 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 한번에 Pd/C 촉매(10%, 500 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 비우고, 질소로 (4회) 다시 채운 후, 수소 기체를 풍선으로 투입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 담적색 오일을 얻었다(4.74 g, 100%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.94 - 2.02 (m, 1H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.73 - 2.83 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.74 (octet, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.61 (d, 1H); MS m/z 223.22 [M+H]+.
중간체 46:
3-(3-메톡시-4-니트로-펜옥시)-1-메틸-피롤리딘
톨루엔(20 ㎖) 및 25% KOH 수용액(20 ㎖)중의 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로 벤젠(아폴로 사이언티픽; 4.28 g, 25 mmol)의 용액에 실온에서 1-메틸-3-피롤리디니올(5.0 g, 50 mmol) 및 브롬화테트라-n-부틸암모늄(1.66 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물(200 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 2 M HCl(250 ㎖)로 세정하고, 50 g SCX-2 카트리지에 가하고, 물로 세정하고, 7 N 메탄올성 암모니아로 용출시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻고, 이를 정치시켜 고화시켰다(5.50 g, 87%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 - 1.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.31 - 2.37 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 2.68 - 2.73 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.02 - 5.07 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.95 (d, 1H); MS m/z 253.23 [M+H]+.
중간체 47:
2-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)아닐린
에탄올(120 ㎖)중의 4-[2-(3-메톡시-4-니트로-펜옥시)에틸]모르폴린(중간체 48; 16.97 g, 60 mmol, 1 당량)에 10% 탄소상 팔라듐(850 ㎎, 5 중량%)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 잔류물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고, 2M HCl로 2회 추출하였다. 수성 층을 합하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 2N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 층을 다시 산성으로 만들고, mp-TsOH 수지에 포 획시켰다. 메탄올로 여러번 세정한 후, 메탄올중의 10% 암모니아를 사용하여 생성물을 방출하였다. 진공하에서 증발시킨 후, 표제 화합물을 암갈색 오일로서 얻었다(14.5 g, 89%).
1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 - 2.51 (4H, m), 2.69 (2H, t), 3.60 (4H, t), 3.74 (3H, s), 3.98 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.30 (1H, dd), 6.46 (1H, d), 6.54 (1H, d); MS m/z 253 [M+H]+.
중간체 48:
4-[2-(3-메톡시-4-니트로-펜옥시)에틸]모르폴린
톨루엔(50 ㎖) 및 25% KOH(수성)(50 ㎖)중의 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠(아폴로 사이언티픽; 10.27 g, 60 mmol)의 용액에 4-(2-히드록시에틸)모르폴린(알드리치; 15.75 g, 120 mmol) 및 브롬화테트라-n-부틸암모늄(3.87 g, 12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 2M 수산화나트륨에 이어서 염수로 2회 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(16.97 g, 100%).
1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (4H, t), 2.72 (2H, t), 3.58 (4H, t), 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, t), 6.68 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 7.94 (1H, d); MS m/z 283 [M+H]+.
중간체 49:
N-[(4-아미노페닐)메틸]피리딘-2-카르복스아미드
피리딘-2-카르복실레이트(알드리치; 0.35 g, 2.84 mmol), 4-아미노벤질아민(알드리치; 0.51 g, 4.26 mmol) 및 HATU(1.65g, 4.26 mmol)를 DMF(7.5 ㎖)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 ㎖, 8.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)로 정제하여 황색 고체로서 얻고(440 ㎎), DCM/Et2O에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(235 ㎎, 36%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (2H, d), 4.94 (2H, s), 6.50 - 6.53 (2H, m), 7.00 - 7.03 (2H, m), 7.58 - 7.62 (1H, m), 7.98 - 8.07 (2H, m), 8.62 - 8.64 (1H, m), 8.98 (1H, t); MS m/z 228.03 [M+H]+.
중간체 50:
1-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-N,N-디메틸-피롤리딘-3-아민
4-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)-3-니트로-벤즈아미드(중간체 51; 400 ㎎, 1.4 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(40 ㎎) 및 메탄올(50 ㎖)를 합하고, 25℃에서 수소 하에 5 bar 압력하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용매계로서 MeOH/DCM중의 5% 7N 암모니아를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(305 ㎎, 85%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.61 (2H, m), 1.70 - 1.74 (2H, d), 1.89 - 1.96 (2H, t), 2.16 (3H, s), 2.74 - 2.77 (2H, d), 3.68 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.81 (1H, d), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.86 (1H, d); MS m/z 264.28 [M+H]+.
중간체 51:
4-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)-3-니트로-벤즈아미드
3-니트로-4-메톡시벤조산(알드리치; 300 ㎎, 1.52 mmol), 1-메틸-4-아미노피페리딘(플루오로켐; 174 ㎎, 1.52 mmol), HATU(868 ㎎, 2.28 mmol) 및 DIPEA(796㎕, 4.56 mmol)를 DMF(6㎖)중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비세정한 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 2% 7N 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(341 ㎎, 76.4%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.59 (2H, m), 1.75 (2H, d), 1.91 - 1.95 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.70 - 2.79 (2H, d), 3.68 - 3.78 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.46 (1H, d), 8.16 - 8.19 (1H, m), 8.41 (2H, d); MS m/z 294.31 [M+H]+.
중간체 52:
4-아미노-3-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
3-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-니트로-벤즈아미드(중간체 53; 1.2 g, 3.82 mmol), 철 분말(1.29 g, 22.95 mmol) 및 염화암모늄(144 ㎎, 2.68 mmol)을 탄올(27 ㎖) 및 물(9 ㎖)에서 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 수 방울의 아세트산을 첨가하고, 가열을 추가의 1 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(650 ㎎, 60%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6+D2O) δ2.38 - 2.46 (6H, m), 3.30 - 3.36 (2H, m), 3.55 - 3.59 (4H, m), 5.83 (1H, 부분 교환된 NH2), 6.79 (1H, d), 7.53 - 7.55 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.10 (1H, s); MS m/z 284.08 [M+H]+.
중간체 53:
3-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-니트로-벤즈아미드
염화3-클로로-4-니트로-벤조일(중간체 54; 1.1 g, 5.00 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.05 ㎖, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 혼 합물을 얼음/물 배쓰중에서 냉각시키고, DCM(5 ㎖)중의 4-(2-아미노에틸)모르폴린(알드리치; 0.66 ㎖, 5.00 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수, 2N NaOH로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(1.2 g, 76%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (4H, t), 2.48 (2H, t), 3.39 - 3.44 (2H, m), 3.58 (4H, m), 7.98 - 8.01 (1H, m), 8.16 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.78 (1H, t); MS m/z 314.16 [M+H]+.
중간체 54:
염화3-클로로-4-니트로-벤조일
3-클로로-4-니트로벤조산(아핀; 1 g, 4.96 mmol)을 톨루엔(10 ㎖)에 현탁시키고, 염화티오닐(1.1 ㎖, 14.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 45 분 동안 가열하였다. 추가의 염화티오닐(1.1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 밤새 정치시켰다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 액체로서 얻었다(1.15 g, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ7.87 (1H, s), 8.07 - 8.10 (1H, m), 8.23 (1H, d); MS m/z 198.92 [M+H]+.
중간체 55:
4-아미노-3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드(중간체 56; 1.8 g, 6 mmol)를 2 시간에 걸쳐 298K 및 5 bar의 압력하에 5% Pt/C 촉매 및 EtOH(50 ㎖) 용매를 사용하여 2 시간 동안 교반하여 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시켜 황색 결정질 고체를 얻고, 이를 DCM에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 결정질 고체로서 얻었다(1.62 g, 100%)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 - 1.60 (2H, m), 1.71 - 1.74 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.33 - 2.35 (1H, m), 2.67 - 2.69 (1H, m), 2.76 (2H, d), 3.66 - 3.70 (1H, m), 5.82 (2H, d), 6.78 (1H, d), 7.56 - 7.58 (1H, m), 7.76 (1H, d), 7.89 (1H, d); MS m/z 268.14 [M+H]+.
중간체 56:
3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드
염화3-클로로-4-니트로-벤조일(중간체 54; 2.2 g, 10.00 mmol)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(2.095 ㎖, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰중에서 냉각시키고, DCM(10 ㎖)중의 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 1.14 g, 10.00 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 생성되었다. 반응 혼합물을 2N NaOH로 세정하고, 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정하고, 소결기상에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.80g, 60%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 - 1.63 (2H, m), 1.79 (2H, t), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.78 (2H, d), 3.70 - 3.77 (1H, m), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.18 (2H, t), 8.60 (1H, d); MS m/z 298.2 [M+H]+.
중간체 57:
10-아미노-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 250 ㎎; 0.89 mmol), 디페닐메탄이민(플루카; 178 ㎎, 0.979 mmol) 및 탄산세슘(580 ㎎, 1.78 mmol)을 디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(49 ㎎; 0.053 mmol) 및 XANTPHOS(46 ㎎, 0.080 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 생성된 물질 DCM에서 취하고, 40-60% 에틸 아세테이트/이소헥산에 이어서 60% 에틸 아세테이트/이소헥산의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다(컬럼을 정제 이전에 이소헥산으로 습윤화시키고, 이소헥산중의 5% 트리에틸아민의 용액으로 실시한 후, 이소헥산으로 실시하여 물질을 첨가함). 이민 중간체를 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 고체 (162 ㎎, 43%)를 얻고, 이를 THF(10 ㎖)에 용해시켰다. 2M 수성 HCl(3 ㎖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 첨가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(80 ㎎, 이민으로부터 80%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 7.75 (s, 1H); ); MS m/z 262 [M+H]+.
중간체 58:
4-브로모-2,6-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
4-브로모-디플루오로벤조산(플루오로켐; 3.0 g, 12.66 mol) 및 HBTU(5.3 g, 13.92 mol)를 DMF(80 ㎖)에 첨가하고, 이에 필수 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 1.59 g, 13.93 mol) 및 DIPEA(5.0 ㎖, 27.85 mol)를 첨가하고, 반응을 48 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하여 갈색 껌을 얻었다. 껌을 2.0 M NaOH(50 ㎖)로 처리하고, DCM(3×200 ㎖)으로 처리하였다. 합한 추출물을 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 짙은 오렌지색 껌을 얻고, 이를 고온의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.9 g, 45%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H); MS m/z 334 [M+H]+.
중간체 59:
4-아미노-2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드(중간체 60; 633 ㎎ 2.1 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(70 ㎎) 및 메탄올(50 ㎖)를 합하고, 25℃에서 수소하에 3 bar 압력에서 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(554 ㎎, 97%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.58 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.71 (m, 1H); MS m/z 334 [M+H]+.
중간체 60:
2,5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드
1,5-디플루오로-4-니트로벤조산(플루오로켐; 1 g, 4.92 mmol), 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 620 ㎎, 5.41 mmol), HAT(2.05 g, 5.41 mmol), DIPEA(2.57 ㎖, 14.76 mmol) 및 DMF(10 ㎖)를 합하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 물질을 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 상 모두를 2M 수성 HCl로 산성으로 만들고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 50 g SCX-2 컬럼에 첨가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 진공하에 증발시키고, 생성된 물질을 DCM에서 취하고, MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아에 이어서 MeOH/DCM중의 5% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(635 ㎎, 43%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.59 (d, 1H); MS m/z 300 [M+H]+.
중간체 61:
4-아미노-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드(중간체 62; 1.62 g, 5.8 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(160 ㎎) 및 메탄올(50 ㎖)를 합하고, 25℃에서 수소하에 5 bar 압력하에 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 5% MeOH/DCM으로 분쇄시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(560 ㎎, 39%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.30 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); ); MS m/z 252 [M+H]+.
중간체 62:
2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드
2-플루오로-4-니트로벤조산(알드리치; 3 g, 16.21 mmol), 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 2.03 g, 17.83 mmol), HATU(6.77 g, 17.83 mmol), DIPEA(8.5 ㎖, 48.63 mmol) 및 DMF(3 0 ㎖)를 합하고, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM(200 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM(100 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 생성된 물질을 DCM에서 취하고, MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아에 이어서 MeOH/DCM중의 5% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(2.67 g, 59%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.26 (m, 5H), 2.85 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.54 (d, 1H); MS m/z 282 [M+H]+.
중간체 63:
4-아미노-3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드(중간체 64: 3.34 g), 10% 탄소상 팔라듐(350 ㎎) 및 메탄올(50 ㎖)를 합하고, 25℃에서 수소하에 5 bar 압력하에 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, EtOH로 세정하였다. 여과액을 증발시켜 크림색 고체를 얻고, 이를 DCM으로 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.2 g).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); MS m/z 248 [M+H]+.
하기 중간체는 출발 니트로 산으로서 알드리치로부터 입수한 3-메틸-4-니트로벤조산을 사용하고, 중간체 62와 유사한 방식으로 생성하였다.
중간체 64:
3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드
3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드는 출발 니트로 산으로서 알드리치로부터 입수한 3-메틸-4-니트로벤조산을 사용하고, 중간체 62와 유사한 방법으로 생성하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.56 (d, 1H); MS m/z 278 [M+H]+.
중간체 65:
4-아미노-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
4-아미노-3-플루오로벤조산(플루오로켐; 1 g, 6.44 mmol), 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 811 ㎎, 7.09 mmol), HATU(2.70 g, 7.09 mmol), DIPEA(3.4 ㎖, 19.32 mmol) 및 DMF(15 ㎖)를 합하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 물질 DCM에 용해시키고(용해를 돕기 위항 약간의 MeOH를 사용함), MeOH/DCM중의 0-10% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 오렌지색 고체를 얻고, 이를 MeOH에 용해시키고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 50 g SCX-2 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(1.72 g, 100%)
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.55 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 5.77 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); MS m/z 252 [M+H]+.
중간체 66:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-(2-메톡시에톡시)벤조산
에탄올(3 ㎖)중의 메틸 4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비 시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(중간체 67; 164 ㎎, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 물(1 ㎖)중의 수산화리튬(22 ㎎, 0.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 상온에서 밤새 교반하였다. 물(1 ㎖)중의 용액으로서 수산화리튬(20 ㎎)을 추가로 첨가하고, 2.5 시간 동안 교반을 지속한 후, 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물(5 ㎖)로 희석하였다. 생성된 불투명 용액을 수 방울의 2M HCl(수성)으로 처리하여 pH를 2-3으로 조절하였다. 침전물을 형성한 후, 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 세정하고, 진공하에 55℃에서 3 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(113 ㎎, 71%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.72 (m, 1H); MS m/z 456.4 [M+H]+.
중간체 67:
메틸 4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 222 ㎎, 0.79 mmol)에 에탄올(4 ㎖)중의 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(중간체 68; 203 ㎎, 0.90 mmol)의 용액을 첨가 하였다. 물(12 ㎖)에 이어서 진한 염산(36%; 160 ㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 정치시키고, 밤새 냉각시킨 후, 에탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 물로 약 50 ㎖로 희석하고, 용액을 수 방울의 수성 암모니아를 첨가하여 pH 9로 염기성으로 만들었다. 생성된 에멀젼을 약간의 염수로 처리하고, DCM(2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 이를 이소헥산중의 25-75% 에틸 아세테이트의 상승 구배에 이어서 DCM중의 0-10% 메탄올의 상승 구배로 용출시키는 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피(40 g Si 카트리지; ISCO 컴패니언)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 밤새 정치시켜 결정화시켰다. 이를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(173 ㎎, 47%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.59 - 1.81 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.56 (d, 1H); ); MS m/z 470 [M+H]+.
중간체 68:
메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트
마이크로파 관중에서 아세톤(3 ㎖)중의 메틸 3-히드록시-4-아미노벤조에이 트(ABCR: 97 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 메톡시브롬화에틸(알드리치; 85 ㎕, 0.90 mmol) 및 분말 탄산칼륨(120 ㎎, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파 (150W, CEM explorer)에서 100℃로 가열하고, 30 분 동안 유지하였다. 브롬화메톡시에틸(40 ㎕, 0.43 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응을 120℃로 추가의 30 분 동안 가열하였다. 반응을 하기와 같이 2 회분으로 반복하였다. 마이크로파 관중에서 아세톤(4 ㎖)중의 메틸 3-히드록시-4-아미노벤조에이트(135 ㎎, 0.81 mmol)의 용액에 탄산칼륨(185 ㎎, 1.34 mmol) 및 메톡시브롬화에틸(115 ㎕, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응을 120℃로 마이크로파에서 가열하고, 1 시간 동안 유지하였다. 반응을 냉각하고, 브롬화메톡시에틸의 추가의 분액(58 ㎕, 0.62 mmol)으로 처리하고, 추가의 1 시간 동안 유지하면서 120℃로 다시 가열하였다. 3 개 모두의 회분을 합하고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM(25 ㎖) 및 물(25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성상을 DCM(20 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이소헥산중의 25-50% 에틸 아세테이트의 상승 구배로 용출시키는 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피(40 g 카트리지)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 어두운 오렌지색 오일로서 얻었다(256 ㎎, 56%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.38 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); MS m/z 226 [M+H]+.
중간체 69:
4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-프로판-2-일옥시-벤조산
에탄올(3 ㎖)중의 메틸 4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-프로판-2-일옥시-벤조에이트(중간체 70; 128 ㎎, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 ㎖)중의 수산화리튬(26 ㎎, 0.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 증발시키고, 잔류물을 물(10 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 수 방울의 2M HCl(수성)로 침전물이 남아있을 pH 약 3-4까지 처리하였다. 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 세정하였다. 고체를 밤새 흡인 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(108 ㎎, 88%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 6H), 1.57 - 1.77 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.69 - 4.85 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 12.62 (s, 1H); MS m/z 440 [M+H]+.
중간체 70:
메틸 4-[(6-시클로펜틸-2-메틸-3-옥소-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-9-일)아미노]-3-프로판-2-일옥시-벤조에이트
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1, 190 ㎎, 0.68 mmol)에 에탄올(4 ㎖)중의 메틸 4-아미노-3-프로판-2-일옥시-벤조에이트(중간체 71, 145 ㎎, 0.69 mmol)의 용액에 이어서 물(12 ㎖)을 첨가하였다. 진한 염산(36%; 140 ㎕)을 첨가하고, 반응을 80℃로 교반하면서 밤새 가열하였다. 반응을 정치하고, 밤새 냉각시킨 후, 에탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 믈로 약 40 ㎖로 희석하고, 용액을 수 방울의 수성 암모니아를 첨가하여 pH 9로 염기성으로 만들었다. 생성된 에멀젼을 약간의 염수로 처리하고, DCM(2×30 ㎖)로 추출하였다. 2상 혼합물을 PTFE 컵에 붓고, 유기 상이 중력하에서 떨어지도록 하였다. 유기 상을 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 이를 이소헥산중의 25-100% 에틸 아세테이트의 상승 구배로 용출시키는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(40 g Si 카트리지; ISCO 컴패니언)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 무색 껌을 얻고, 소량의 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 생성된 고체 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(132 ㎎, 43%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 6H), 1.58 - 1.77 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.77 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (d, 1H); MS m/z 452 [M+H]+.
중간체 71:
메틸 4-아미노-3-프로판-2-일옥시-벤조에이트
메틸 3-히드록시-4-아미노벤조에이트(ABCR: 100 ㎎, 0.60 mmol) 및 탄산세슘(396 ㎎, 1.22 mmol)을 아세톤(4 ㎖)에서 취하고, 2-요오도프로판(90 ㎕, 0.90 mmol)을 첨가하고, 반응을 마이크로파에(CEM discover; 150 W)에서 120℃로 가열하고, 30 분 동안 유지하였다. 추가 분액의 2-요오도프로판(90 ㎕, 0.90 mmol)을 첨가하고, 반응을 다시 120℃로 마이크로파에서 가열하고, 추가의 30 분 동안 유지하였다. 반응을 0.89 mmol 비율로 2회 반복하였다. 반응 혼합물을 합하고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(40 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 이소헥산중의 5-50% 에틸 아세테이트의 상승 구배로 용출시키는 실리카상의 컬럼 크로마토그래피(40 g 카트리지; ISCO 컴패니언)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 무수 상태로 증발시켜 생성물을 황색 오일로서 얻었다(301 ㎎, 60%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (d, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H); MS m/z 209.4 [M+H]+.
중간체 72:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-(2-디메틸아미노에톡시)벤조산
메틸 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-히드록시-벤조에이트(중간체 73; 63 ㎎, 0.15 mmol)를 DMA(2 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 분말(미세 메쉬; 106 ㎎, 0.79 mmol) 및 브롬화디메틸아미노에틸 브롬화수소산염(ASDI; 61 ㎎, 0.26 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 교반하면서 1 시간 동안 가열하고, 밤새 냉각되도록 한 후, 물(40 ㎖)에 부었다. 혼합물을 DCM(2×30 ㎖)으로 추출하고, 유기물을 추출하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 액체를 얻고, 이를 메탄올에서 취하고, SCX-3 카트리지(2 g)에 부었다. 카트리지를 메탄올(약 30 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 2M 암모니아/메탄올(약 20 ㎖)로 추출하였다. 암모니아성 세정액을 증발시켜 표제 화합물을 갈색 껌으로서 얻었다(41 ㎎, 57%).
MS m/z 483.4 [M+H]+, 체류 시간 2.41 분.
중간체 73:
메틸 4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)아미노]-3-히드록시-벤조에이트
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 180 ㎎, 0.64 mmol) 및 메틸 3-히드록시-4-아미노벤조에이트(ABCR; 123 ㎎, 0.73 mmol)를 에탄올(4 ㎖) 및 물(12 ㎖)에서 취하였다. 진한 염산(36%; 130 ㎕)을 첨가하고, 반응을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 정치시키고, 밤새 냉각시킨 후, 에탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 약 30 ㎖로 물로 희석하고, 용액 수 방울의 수성 암모니아를 첨가하여 pH 9로 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)로 추출하였다. 고체가 상 경계에 남아 있다. 이 고체를 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 보라색/회색 고체로서 얻었다(64 ㎎, 24%). 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분홍색/갈색 고체(153 ㎎)를 얻고, 이를 DCM(5 ㎖)로 분쇄시켰다. 고체를 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 거무스름한 분홍색 고체로서 얻었다(79 ㎎, 30%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.75 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.36 (d, 1H); MS m/z 412.3 [M+H]+.
중간체 74:
4-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
DMF(20 ㎖)중의 4-아미노-3-(트리플루오로메톡시)벤조산(메이브릿지; 1.05 g, 4.75 mmol)의 용액에 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 604 ㎎, 5.29 mmol)에 이어서 DIPEA(1.6 ㎖, 9.19 mmol) 및 HATU(2.06 g, 5.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 O/N 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM(75 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(75 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM(50 ㎖)으로 다시 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 황산마그 네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 호박색 껌으로서 얻었다(1.17 g, 78%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.08 (d, 1H); MS m/z 316.4 [M+H]+.
중간체 75:
4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-에톡시-벤조산
에탄올(5 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 280 ㎎, 1 mmol) 및 4-아미노-3-에톡시벤조산(WO 2001077101; 205 ㎎, 1.13 mmol)의 용액에 물(15 ㎖) 및 진한 염산(0.17 ㎖, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 36 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각하고, 갈색 고체가 침전되었다. 이에 여과하고, 건조시키고, 저온의 아세토니트릴로 분쇄하고, 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(190 ㎎; 45%).
MS m/z 426 [M+H]+. 체류 시간 1.58 분.
중간체 76:
10-클로로-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-5-온
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-프로판-2-일-아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 77; 2.67 g, 7.9 6 mmol)를 디옥산(80 ㎖)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(146 ㎎, 0.16 mmol), XANTPHOS(277 ㎎, 0.48 mmol) 및 탄산세슘(3.76 g, 11.54 mmol)을 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 점성 황색 오일로서 얻었다(1.25g, 62%).
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ1.18 (6H, d), 2.59 - 2.61 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.59 - 3.62 (2H, m), 4.82 - 4.88 (1H, m), 7.87 (1H, s); MS m/z 255.16 [M+H]+.
중간체 77:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-프로판-2-일-아미노]-N-메틸-프로판아미드
N-메틸-3-(프로판-2-일아미노)프로판아미드(중간체 78; 2 g, 13.87 mmol), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(알드리치; 3.8 g, 16.64 mmol) 및 트리에틸아민(2.3 ㎖, 16.64 mmol)을 아세토니트릴(85 ㎖)에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하 고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0.5-1-2% 7N 메탄올/암모니아/DCM중의)를 실시하고, 정치하에 결정화시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(2.67 g, 20%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (6H, d), 2.31 (2H, t), 2.55 (3H, d), 3.65 (2H, t), 4.55 - 4.62 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.39 (1H, s); MS m/z 337.05 [M+H]+.
중간체 78:
N-메틸-3-(프로판-2-일아미노)프로판아미드
이소프로필아민(알드리치; 1.5 ㎖, 17.62 mmol) 및 메틸 아크릴아미드(ABCR; 1.0 g, 11.75 mmol)를 메탄올(10 ㎖)중에서 합하였다. 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응을 반복하고, 합한 반응 혼합물을 농축시켜 과량의 아민을 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 다시 용해시키고, SCX 컬럼(50 g)에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(3.2 g, 94%).
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.00 (6H, d), 2.27 (2H, t), 2.70 - 2.74 (4H, m), 2.76 - 2.80 (2H, m), 7.50 (1H, s)
중간체 79:
4-아미노-3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드(중간체 80; 270 ㎎, 1 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(30 ㎎) 및 메탄올(50 ㎖)를 합하고, 25℃에서 수소하에 5 bar 압력하에 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(280 ㎎, 98%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.49 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.62 (m, 1H); MS m/z 268 [M+H]+.
중간체 80:
3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로-벤즈아미드
제제를 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 18 시간 후 LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(25 ㎖) 및 물(25 ㎖)사이에 분배시킨 후, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하였다. DCM에서 취하고, MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아에 이어서 MeOH/DCM중의 5% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물에 해당하는 피이크(TLC에 이하여 단 1 개의 점임)는 뚜렷하게 크로마토그래피 트레이스에서 2 개로 분할되었다. 첫번째 피이크(분획 6-10 )를 PH17082/048/1로 표시하고, 증발시켜 갈색 껌을 얻었다. 두번째 피이크(분획 11-14)를 PH17082/048/2로 표시하고, 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 생성물 모두는 LCMS 트레이스가 동일하며, 목적 생성물에 대한 중량 이온을 나타낸다. NMR에 의하면, 지방족 구역에서의 차이, PH17082/048/1의 방향족 구역에서의 추가의 작은 넓은 피이크를 나타냈다. 이는 PH17082/048/1이 염(가능하게는 HATU로부터의 PF6)이라는 결론을 내렸다.
PH17082/048/1을 MeOH에 용해시키고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 2 g SCX-2 컬럼에 첨가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 그후, 이를 PH17082/048/2의 고체와 합하고, 증발시켜 회백색 고체, 315 ㎎을 얻었다.
1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.26 (d, 1H); MS m/z 298 [M+H]+.
중간체 81:
10-클로로-2-에틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(52 ㎎, 0.06 mmol), XANTPHOS(98 ㎎, 0.17 mmol) 및 탄산세슘(1.32 g, 4.06 mmol)을 1,4-디옥산(28 ㎖)중의 3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 82; 900 ㎎, 2.80 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 2회 다시 채우고, 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 40 g, 0-10% MeOH/DCM)에 의한 정제를 위하여 실리카상에서 건식으로 가하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(638 ㎎, 2.65 mmol, 95%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, 3H), 2.66 - 2.69 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 3.72 - 3.74 (m, 2H), 8.13 (s, 1H); MS m/z 241.14 [M+H]+.
중간체 82:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-N-메틸-프로판아미드
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(알드리치; 1.14 g, 5.00 mmol), 3-에틸아미노-N-메틸-프로판아미드(중간체 83; 0.642 g, 5.00 mmol) 및 트리에틸아민(0.71 ㎖, 5.10 mmol)을 아세토니트릴(25 ㎖)중에서 합하고, 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 취하고, 물로 세정하고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 40 g, 0-10% 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.06 g, 3.3 mmol, 66%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.58 (d, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.81 (t, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.31 (s, 1H); MS m/z 320.95 [M+H]+.
중간체 83:
3-에틸아미노-N-메틸-프로판아미드
N-메틸아크릴아미드(ABCR: 851 ㎎, 10.00 mmol) 및 에틸아민(메탄올중의 2 M, 10 ㎖, 20.00 mmol)을 마이크로파 반응 용기에서 합하고, 밀폐시키고, 140℃에서 30 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 한 후, 50 g SCX-2 카트리지에 직접 가하고, 메탄올(100 ㎖)로 세정하고, 목적 생성물을 7 N 메탄올성 암모니아(100 ㎖)로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 맑은 오일로서 얻었다(1.285 g; 99%)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 - 0.99 (3H, m), 2.19 (2H, t), 2.52 - 2.52 (2H, m), 2.54 - 2.59 (3H, d), 2.68 (2H, t), 7.80 (1H, br s)
중간체 84:
10-클로로-6-메틸-2-(2-메틸프로필)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메틸프로필)아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 85; 3.26 g, 9.32 mmol)를 디옥산(70 ㎖)에 현탁시키고, 탄산세슘(6 g, 18,64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(512 ㎎, 0.56 mmol) 및 XANTPHOS(485 ㎎, 0.839 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(250 ㎖) 및 물(250 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM(200 ㎖)로 다시 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 짙은 갈색 껌을 얻고, 이를 DCM에서 취하고, 30-50% 에틸 아세테이트/이소헥산에 이어서 50% 에틸 아세테이트/이소헥산의 구배로 용출시 키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 이소헥산(50 ㎖)중에서 15 분 동안 환류 가열하고, 실온으로 밤새 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(1.02 g, 41%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 3.69 (m, 2H), 7.89 (s, 1H); MS m/z 269 [M+H]+.
중간체 85:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메틸프로필)아미노]-N-메틸-프로판아미드
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(알드리치; 2.82 g, 12.37 mmol), N-메틸-3-(2-메틸프로필아미노)프로판아미드(중간체 86; 1.78 g; 11.25 mmol), 트리에틸아민(1.65 ㎖, 11.81 mmol) 및 DCM(40 ㎖)을 합하고, 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 10 컬럼 부피에 걸쳐 30-50% 에틸 아세테이트/이소헥산에 이어서 50% 에틸 아세테이트/이소헥산의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼에 통과시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(3.26 g, 83%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (d, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H); MS m/z 351 [M+H]+.
중간체 86:
N-메틸-3-(2-메틸프로필아미노)프로판아미드
N-메틸아크릴아미드(ABCR; 1 g, 11.75 mmol)를 EtOH(5 ㎖)에 용해시켰다. 이소부틸아민(알드리치; 2.33 ㎖, 23.5 mmol)을 첨가하고, 상온에서 스토퍼가 있는 플라스크에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응을 마이크로파 반응기 용기에 옮기고, 마이크로파에서 10 분 동안 140℃에서 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다(1.78 g, 96%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.93 (d, 6H), 1.74 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.43 (d, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.85 (m, 2H), 7.88 (s, 1H)
중간체 87:
2-부탄-2-일-10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
무수 1,4-디옥산(15 ㎖)중의 3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-부탄-2-일-아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 88; 559 ㎎, 1.60 mmol)의 용액에 탄산세슘(1.04 g, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통하여 10 분 동안 버 블링시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(87 ㎎, 0.095 mmol) 및 XANTPHOS(88 ㎎, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 반응을 100℃로 가열하고, 질소하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 약 40 ㎖로 DCM으로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하였다. 여과액을 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 이를 이소헥산중의 에틸 아세테이트의 25-75% 구배로 용출시키는 실리카(40 g 카트리지; ISCO 컴패니언)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 왁스질 회백색 고체를 얻고, 고온의 이소헥산으로 분쇄하고, 이를 냉각시키고, 흡인 여과하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(121 ㎎, 28%).
H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.49 - 3.66 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 8.12 (s, 1H); MS m/z 269 [M+H]+.
중간체 88:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-부탄-2-일-아미노]-N-메틸-프로판아미드
DCM(7 ㎖)중의 3-(부탄-2-일아미노)-N-메틸-프로판아미드(중간체 89; 563 ㎎, 3.56 mmol)의 용액에 트리에틸아민(550 ㎕, 3.94 mmol) 및, 고체로서 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(알드리치; 890 ㎎, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 반응을 상온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교 반하였다. 유기 상을 PTFE 필터 컵을 통한 중력 용출에 의하여 수집하였다. DCM 용액을 40 g Si 카트리지에 직접 투입하고, 헥산중의 에틸 아세테이트의 25-75% 구배로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 얻었다(565 ㎎; 45%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.83 (d, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 8.23 (s, 1H); MS m/z 351 [M+H]+.
중간체 89:
3-(부탄-2-일아미노)-N-메틸-프로판아미드
N-메틸아크릴아미드(ABCR; 500 ㎎, 5.87 mmol), sec-부틸아민(알드리치; 530 ㎖, 5.22 mmol) 및 에탄올(4 ㎖)의 혼합물을 마이크로파에서 140℃로 45 분 동안 그후 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX-2 카트리지(5 g)에 붓고, 카트리지를 메탄올(약 50 ㎖)로 세정하였다. 그후, 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아(약 50 ㎖)로 용출시키고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(563 ㎎; 61%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.31 - 1.53 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.78 - 2.94 (m, 5H), 7.77 (s, 1H)
중간체 90:
10-클로로-2-시클로부틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
무수 1,4-디옥산(15 ㎖)중의 3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로부틸-아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 91; 600 ㎎, 1.73 mmol)의 용액에 탄산세슘(1.1 g, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물에 10 분 동안 버블링시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(99 ㎎, 0.11 mmol) 및 XANTPHOS(95 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응을 100℃로 가열하고, 질소하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 약 40 ㎖로 DCM으로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 증발시켜 갈색/녹색 고체를 얻고, 이소헥산중의 에틸 아세테이트의 25-100% 구배로 용출시키는 실리카(120 g 카트리지; ISCO 컴패니언)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 왁스질 회백색 고체를 얻고, 따뜻한 이소헥산으로 분쇄하고, 냉각시킨 후, 흡인 여과로 수집하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(216 ㎎, 47%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 8.19 (s, 1H); MS m/z 267.4 [M+H]+.
중간체 91:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로부틸-아미노]-N-메틸-프로판아 미드
3-(시클로부틸아미노)-N-메틸-프로판아미드-중간체 92 및 중간체 88과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(609 ㎎).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.62 - 1.79 (m, 2H), 2.16 - 2.34 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.81 (d, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
중간체 92:
3-(시클로부틸아미노)-N-메틸-프로판아미드
시클로부탄아민-알드리치 및 중간체 89와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(541 ㎎).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.64 - 1.75 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 5H), 3.26 (m, 1H), 7.32 (m, 1H).
중간체 93:
10-클로로-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
무수 1,4-디옥산(15 ㎖)중의 3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(시클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 94; 426 ㎎, 1.18 mmol)의 부분 용액에 탄산세슘(790 ㎎, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물에 10 분 동안 버블링시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(69 ㎎, 0.075 mmol) 및 XANTPHOS(62 ㎎, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 반응을 100℃로 가열하고, 질소하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 약 40 ㎖로 DCM으로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 이소헥산중의 에틸 아세테이트의 25-75% 구배로 용출시키는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(40 g 카트리지; ISCO 컴패니언)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 결정질 황색 반투명 고체를 얻었다. 고온의 이소헥산으로 분쇄하고, 냉각시키고, 흡인 여과로 수집하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(165 ㎎, 50%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (m, 2H), 0.33 (m, 2H), 0.59 (m, 1H), 1.44 (q, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 8.05 (s, 1H); MS m/z 281.4 [M+H]+.
중간체 94:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(시클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-프로판아미드
3-(시클로프로필메틸아미노)-N-메틸-프로판아미드-중간체 95 및 중간체 88과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(431 ㎎).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.35 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.84 (d, 3H), 3.66 (d, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 8.21 (s, 1H); MS m/z 349.0 [M+H]+.
중간체 95:
3-(시클로프로필메틸아미노)-N-메틸-프로판아미드
2-시클로프로필에탄아민-알드리치 및 중간체 89와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(590 ㎎).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.13 (m, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.90 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
중간체 96:
10-클로로-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
1,4-디옥산(50 ㎖)중의 3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 97; 2.1 g, 4.73 mmol)의 용액에 탄산세슘(3.4 g, 10.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 아르곤을 20 분 동안 살포하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(260 ㎎, 0.28 mmol) 및 XANTPHOS(248 ㎎, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 질소하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 약 100 ㎖로 DCM으로 희석하고, 여과하고, 불용성 물질을 제거하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 증발시켜 약간의 고체와 함께 짙은 황색 오일을 얻고, 이를 DCM(약 20 ㎖)에서 취하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 헥산중의 25-100% 에틸 아세테이트의 상승 구배로 용출시키는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(120 g 카트리지)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(690 ㎎).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.17 (s, 1H); MS m/z 363.3 [M+H]+.
중간체 97:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]-N-메틸-프로판아미드
3-[(3,5-디메톡시페닐)메틸아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 98; 1 g, 3.96 mmol)를 DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(0.68 ㎖, 4.36 mmol)에 용해시켰다. 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(알드리치; 993 ㎎, 4.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세정하고, 염수, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 황색 껌을 얻고, 이를 이소헥산중의 50-70% 에틸 아세테이트로 용출시키는 40 g ISCO 컴패니언상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(461 ㎎, 26%).
1H NMR (400.13MHz; DMSO-d6) δ 2.5 (m, 2H) under DMSO, 2.55 (d, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.8 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.41 (s, 3H), 7.84 (bm, 1H), 8.38 (s, 1H); MS m/z 443/445 [M+H]+.
중간체 98:
3-[(3,5-디메톡시페닐)메틸아미노]-N-메틸-프로판아미드
N-메틸아크릴아미드(ABCR; 500 ㎎, 5.87 mmol) 및 3.5-디메톡시벤질아민(알드리치; 0.98 ㎖, 6.46 mmol)을 에탄올(4 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파에서 140℃에서 45 분 동안 가열하였다. 혼합물을 20 g SCX-2 컬럼에 붓고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 3.5N NH3로 용출시켰다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(1.3 g, 88%).
1H NMR (CDCl3) 2.36 (t, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 6.36 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 7.31 (bs, 1H); MS m/z 253 [M+H]+.
중간체 99:
2-벤질-10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
DMA(0.5 ㎖)중의 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액; 6.5 ㎎, 0.16 mmol)의 냉각된 (얼음/물 배쓰) 현탁액에 DMA(1.0 ㎖)중의 10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 100; 32 ㎎, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 얼음 배쓰중에서 15 분 동안 교반한 후, 브롬화벤질(알드리치; 20 ㎕, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 15 분 동안 그후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨(2 ㎎)을 추가로 첨가하고, 교반을 6 시간 동안 지속하였다. 포화 염화암모늄(0.5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 SCX-3 카트리지(2 g)에 직접 부었다. 카트리지를 메탄올(약 30 ㎖)로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아(약 30 ㎖)로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 무색 껌을 얻고, 이를 카트리지 메탄올 예비세정물과 합하고, 용액을 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 물질을 DCM(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 PTFE 필터 컵으로 중력 용출에 의하여 수집하고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 불투명 껌을 얻었다(46 ㎎, 89%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 5H), 8.21 (s, 1H); MS m/z 303.3 [M+H]+.
중간체 100:
10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 97; 83 ㎎, 0.23 mmol)를 DCM(1 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)에서 취하고, 30 분 동안 교반하였다. TFA(1 ㎖)를 추가로 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 ㎖)로 희석하고, SCX-3 카트리지(2 g)에 직접 부었 다. 카트리지를 메탄올(약 50 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아 및 암모니아성 용출제로 용출시키고, 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(34 ㎎, 70%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.28 (m, 1H); MS m/z 213.4 [M+H]+.
중간체 101:
10-클로로-6-메틸-2-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
DMA(0.5 ㎖)중의 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액; 13 ㎎, 0.38 mmol)의 냉각된 (얼음/물 배쓰) 현탁액에 DMA(1 ㎖)중의 10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 100; 63 ㎎, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 얼음 배쓰에서 10 분 동안 교반한 후, 4-클로로메틸-2-메틸티아졸(ASDI; 75 ㎎, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 20 분 동안 교반한 후, 상온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다.
반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(0.5 ㎖)을 조심스럽게 첨가하여 종결시키고, 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 PTFE 필터 컵을 통한 중력 여과로 분리하고, 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 담황색 껌으로서 얻었다(61 ㎎; 63%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 8.20 (s, 1H); MS m/z 324.3 [M+H]+.
중간체 102:
10-클로로-2-(시클로부틸메틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
DMA(0.5 ㎖)중의 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액; 13 ㎎, 0.38 mmol)의 냉각된 (얼음/물 배쓰) 현탁액에 DMA(1 ㎖)중의 (중간체 100; 63 ㎎, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 얼음 배쓰상에서 10 분 동안 교반한 후, 브로모메틸 시클로부탄(알드리치; 40 ㎕, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 20 분 동안 교반한 후, 상온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 수소화나트륨(2 ㎎) 및 브로모메틸 시클로부탄(20 ㎕, 0.18 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(0.5 ㎖)을 조심스럽게 첨가하여 종결시키고, 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 PTFE 필터 컵을 통한 중력 여과로 분리하고, 무수 상태로 증바시켜 표제 화합물을 담황색 껌으로서 얻었다(71 ㎎, 84%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 - 1.86 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.66 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 8.12 (s, 1H); MS m/z 281.3 [M+H]+.
중간체 103:
10-클로로-6-메틸-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
DMA(100 ㎖)중의 10-클로로-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 104; 1.185 g, 4.31 mmol)의 용액에 0℃에서 요오드화메틸(282 ㎕, 4.53 mmol)에 이어서 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 182 ㎎, 4.53 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고, 얼음을 첨가하여 갈색의 끈적이는 침전물을 얻고, 이를 여과하고, 물로 세정하였다. 백색 고체가 여과액으로부터 침전되었으며, 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 표제 화합물(494 ㎎)을 얻었다. 끈적이는 갈색 침전물을 DCM에 용해시키고, 2-5% 메탄올/디클로로메탄중에서 흡인 컬럼으로 처리하여 황색 오일을 얻었다. 수성 여과액을 DCM 및 메탄올로 추출하고, 포화 수성 염수로 세정하고, 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 상기에서와 같이 흡인 컬럼으로 정제하여 황색 오일을 얻었다. 황색 오일 모두를 합하고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(401 ㎎).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-D6): δH : 2.89 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 8.38 (s, 1H); MS m/z 289 [M+H]+.
중간체 104:
10-클로로-2-페닐-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
메틸 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-페닐-아미노]프로파노에이트(중간체 105; 21.855 g, 64.9 mmol), 철 분말(5.44 g, 97.35 mmol) 및 아세트산(200 ㎖)을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 물질을 실리카상에서 메탄올/디클로로메탄으로 예비흡수시킨 후, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 에틸아세테이트 및 마지막으로 20% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 크로마토그래피상에서의 진공 여과로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 갈색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르에 이어서 메탄올 및 약간의 %의 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(2.29 g).
여과 컬럼으로부터의 실리카를 20% 메탄올/디클로로메탄에 현탁시키고, 여과하고, 추가 부분의 20% 메탄올/디클로로메탄로 세정하였다. 증발에 의하여 황색 고체를 얻고, 이를 메탄올 및 약간의 %의 디클로로메탄로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(1.35 g).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-D6) : δH : 2.89 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); MS m/z 275 [M+H]+.
중간체 105:
메틸 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-페닐-아미노]프로파노에이트
무수 THF(300 ㎖)중의 3,4-디클로로-5-니트로피리미딘(알드리치; 12.59 g, 64.9 mmol)의 용액에 실온에서 질소 대기하에서 6 시간에 걸쳐 무수 THF(300 ㎖)중의 메틸 3-아닐리노프로파노에이트(중간체 106; 12.795 g, 71.39 mmol) 및 Hunigs 염기(13.54 ㎖, 77.88 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 40℃에서 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하고, 포화 염수로 세정하였다. 생성된 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 실리카상에서 예비흡수시키고, 디클로로메탄으로 용출시키는 진공 여과 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 암적색 오일로서 얻었다(24.25 g, >100%).
MS m/z 275 [M+H]+. 체류 시간 2.32 분.
중간체 106:
메틸 3-아닐리노프로파노에이트
아닐린(아크로스; 59.89 ㎖, 657 mmol), 메틸아크릴레이트(아크로스; 62.54 ㎖, 690 mmol) 및 빙초산(15 ㎖)을 합하고, 79℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 첨가하고, 고체를 침전시키고, 여과 제거하고, 디클로로메탄 분액에 용해시키고, 실리카상에서 예비흡수시키고, DCM으로 용출시키는 진공 여과 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하 고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 끈적이는 고체로서 얻었다(14.33 g, 12%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-D6) : δH : 2.57 (tr, 2H), 3.29 (tr, 2H), 3.61 (s, 3H), 5.57 (tr, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.08 (m, 1H); MS m/z 180 [M+H]+.
중간체 107:
4-아미노-3-클로로-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드
3-클로로-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-4-니트로-벤즈아미드(2.29 g, 7.67 mmol), 철 분말(2.45 g, 43.79 mmol) 및 염화암모늄(781 ㎎, 14.60 mmol)을 에탄올(50 ㎖) 및 물(18 ㎖)중에서 1 시간 동안 환류 가열하였다. 수 방울의 아세트산을 첨가하고, 추가의 1 시간 동안 가열을 지속시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3(수성) 및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의하여 표제 화합물을 오렌지색 결정질 고체로서 얻었다(850 ㎎, 39%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.26 (6H, s), 3.14 (2H, d), 5.83 (2H, s), 6.80 (1H, d), 7.52 - 7.54 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.15 (1H, t); MS m/z 286.16 [M+H]+.
중간체 108:
3-클로로-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-4-니트로-벤즈아미드
염화3-클로로-4-니트로-벤조일(중간체 54; 2.2 g, 10.00 mmol)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(2.095 ㎖, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 냉각시키고, DCM(10 ㎖)중의 N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민(3.652 ㎖, 10.00 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수, 2N NaOH(수성)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물의 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)에 의하여 표제 화합물을 황색 오일 17171/2/1로서 얻었다(2.29 g, 77%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.26 (6H, s), 3.21 (2H, d), 7.96 - 7.98 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.73 (1H, t); MS m/z 314.21 [M+H]+.
중간체 109:
10-클로로-2-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시에틸)아미노]-N-메틸-프로판아미드(중간체 110; 1.12 g, 3.185 mmol)를 디옥산(70 ㎖)에 현탁시키고, 탄산세슘(2.08 g, 6.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10 분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(175 ㎎, 0.151 mmol) 및 XANTPHOS(166 ㎎, 0.287 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 20 시간 동안 가열하였다. 추가의 0.06 당량의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 0.09 당량의 XANTPHOS를 첨가하고, 가열을 추가의 2 시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, DCM에 용해시키고, 40-55% 에틸 아세테이트/이소헥산에 이어서 55% 에틸 아세테이트/이소헥산 및 마지막으로 70% 에틸 아세테이트/이소헥산의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 염기 개질된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(157 ㎎, 18%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.73 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 7.95 (s, 1H); MS m/z 271 [M+H]+.
중간체 110:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시에틸)아미노]-N-메틸-프로판아미드
3-(2-메톡시에틸아미노)-N-메틸-프로판아미드(중간체 111; 608 ㎎, 3.79 mmol), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(알드리치; 950 ㎎, 4.17 mmol), 트리에틸아민(555 ㎕, 3.98 mmol) 및 DCM(5 ㎖)를 합하고, 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 후, PTFE 컵을 통하여 중 력 여과하고, 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 50% 에틸 아세테이트/이소헥산에 이어서 60% 에틸 아세테이트/이소헥산 및 마지막으로 70% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시키는 실리카 컬럼에 통과시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 무색 액체를 얻고, 고 진공하에서 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.12 g, 84%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.57 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); MS m/z 353 [M+H]+.
중간체 111:
3-(2-메톡시에틸아미노)-N-메틸-프로판아미드
N-메틸아크릴아미드(ABCR; 500 ㎎, 5.87 mmol), 2-메톡시에틸아민(알드리치; 441 ㎎, 5.87 mmol) 및 EtOH(2 ㎖)를 합하고, 마이크로파에서 140℃에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 5 g SCX-2 컬럼에 첨가하고, MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시킨 후, 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 맑은 오일로서 얻었다(608 ㎎, 65%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.35 (m, 2H), 2.79 (m, 5H), 2.88 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 7.55 (s, 1H)
중간체 112:
10-클로로-2-(1-메톡시프로판-2-일)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
N-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)-N-메틸-프로프-2-엔아미드(중간체 113; 318 ㎎, 1.37 mmol), 2-아미노-1-메톡시프로판(152 ㎕, 1.44 mmol), 트리에틸아민(382 ㎕, 2.74 mmol), 티탄 테트라-에톡시드(29 ㎕, 0.137 mmol) 및 DCM(5 ㎖)를 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 40℃로 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세정하고, PTFE로 중력 여과하였다. 유기 용액을 10-50% 에틸 아세테이트/이소헥산의 얕은 구배(25 컬럼 부피)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 분리하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 맑은 껌으로서 얻었다(54 ㎎, 18%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.94 (s, 1H); MS m/z 285 [M+H]+.
중간체 113:
N-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)-N-메틸-프로프-2-엔아미드
5-메틸아미노-2,4-디클로로피리미딘(800 ㎎, 4.5 mmol)을 THF(18 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.88 ㎖, 13.5 mmol)을 첨가하였다. DCM(2 ㎖)중의 염화3-클로로프로피오닐(644 ㎕, 6.55 mmol)의 용액을 적가하여 순간적으로 침전물이 형성 되었다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 증발시키고, 생성된 물질을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 후, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하였다. 유기 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 황색 껌으로서 얻고, 이를 THF(18 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.8 ㎖)을 첨가하고, 추가 부분의 염화3-클로로프로피오닐(215 ㎕, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기에서와 같이 워크업 처리하여 표제 화합물을 갈색 껌으로서 얻었다(624 ㎎, 60%).
MS m/z 232 [M+H]+. 체류 시간 1.39 분.
중간체 114:
5-메틸아미노-2,4-디클로로피리미딘
메틸아미노-5-우라실(중간체 115; 6.81 g, 48.25 mmol)에 트리에틸아민(13.45 ㎖, 96.51 mmol)에 이어서 옥시염화인(67.5 ㎖, 723 mmol)을 매우 느리게 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, POCl3 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비증류시켰다. 잔류물을 톨루엔(100 ㎖)으로 희석하였다. 얼음(200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 8로 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시키고, 톨루엔(300 ㎖)으로 추출하였다. 수성상을 DCM(5×300 ㎖)로 다시 추출시켰다. 톨루엔 용액을 물(100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 합한 DCM 용액을 물(300 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 톨루엔 용액과 합하고, 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 이를 약 간의 MeOH와 함께 DCM에 용해시키고, 0-10% 에틸 아세테이트/이소헥산에 이어서 10% 에틸 아세테이트/이소헥산에 이어서 15% 에틸 아세테이트/이소헥산의 구배로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 불순한 생성물을 포함하는 분획을 불순물이 없어질 때까지 10% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 그후 15% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시키는 크로마토그래피로 다시 처리하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(2.58 g, 30%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.98 (d, 3H), 4.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H); MS m/z 175 [M-H]+.
중간체 115:
메틸아미노-5-우라실
5-브로모우라실(알드리치; 49.66 g, 260 mmol) 및 에탄올중의 25% 메틸아민(알드리치; 200 ㎖)을 합하고, 오토클레이브에서 160℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 물, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(28 g, 70%).
중간체 116:
10-클로로-2-(3-푸릴메틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
3-푸릴메틸아민(메이브릿지; 175 ㎎, 1.8 mmol), N-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)-N-메틸-프로프-2-엔아미드(중간체 113; 347 ㎎, 1.5 mmol), 트리에틸아 민(420 ㎕, 3 mmol), 티탄 테트라-에톡시드(157 ㎕, 0.75 mmol) 및 DCM(5 ㎖)를 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 40℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 세정한 후, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 티탄 에멀젼을 포함하는 수성층을 추가의 DCM(3×10 ㎖)으로 세정하고, 합한 유기 용액을 PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 10-50% 에틸 아세테이트/이소헥산의 얕은 구배(25 컬럼 부피)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 껌으로서 얻었다(67 ㎎, 15%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.49 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H); MS m/z 293 [M+H]+.
중간체 117:
10-클로로-2-시클로프로필-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
시클로프로필아민(알드리치; 150 ㎕, 2.18 mmol), N-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)-N-메틸-프로프-2-엔아미드(중간체 113; 337 ㎎, 1.45 mmol), 트리에틸아민(404 ㎕, 2.9 mmol), 티탄 테트라-에톡시드(152 ㎕, 0.725 mmol) 및 DCM(5 ㎖)를 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 40℃에서 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 세정한 후, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 티탄 에멀젼을 포함하는 수성층을 DCM(3×10 ㎖)으로 더 세정하고, 합한 유기 용액 PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 10-50% 에틸 아세테이트/이소헥산의 얕은 구배(25 컬럼 부피)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피 분리로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(42 ㎎, 11%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.58 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 8.02 (s, 1H); MS m/z 253 [M+H]+.
중간체 118:
10-클로로-6-메틸-2-(1-메틸-4-피페리딜)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 200 ㎎, 1.74 mmol), N-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)-N-메틸-프로프-2-엔아미드(중간체 113; 337 ㎎, 1.45 mmol), 트리에틸아민(404 ㎕, 2.9 mmol), 티탄 테트라-에톡시드(152 ㎕, 0.725 mmol) 및 DCM(5 ㎖)를 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 40℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 세정한 후, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 티탄 에멀젼을 포함하는 수성층을 추가로 DCM(3×10 ㎖)으로 세정하고, 합한 유기 용액을 PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, MeOH/DCM중의 0-5% 2M 암모니아의 얕은 구배(25 컬럼 부피)로 용출시 키는 실리카상에서 크로마토그래피 분리로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(39 ㎎).
중간체 119:
4-아미노-N-시클로헥실-3-메톡시-벤즈아미드
EDAC(7.46 g, 3.90 mmol)를 DCM(200 ㎖)중의 4-아미노-3-메톡시 산(알드리치; 5 g, 2.9 mmol), 시클로헥실아민(알드리치; 5.13 ㎖, 4.49 mmol) 및 DMAP (11 g, 9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 1M 구연산 용액(3회), 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다(5.3 g, 71%); MS m/z 293 [M+H]+.
중간체 120:
10-클로로-2-시클로펜틸-3,6-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-N-메틸-부탄아미드(중간체 121; 196 ㎎, 0.52 mmol)를 1,4-디옥산(5 ㎖)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 10 ㎎, 0.02 mmol), XANTPHOS(20 ㎎, 0.02 mmol) 및 탄산세슘(247 m, 0.76 mmol)을 마이크로파 반응 용기에 첨가하고, 이를 밀폐시키고, 150℃에서 30 분 동안 조사하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(10 ㎎, 0.02 mmol) 및 XANTPHOS(20 ㎎, 0.02 mmol)를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 2 시간 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 실리카상에서 농축시키고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 12 g, 0-5% 메탄올/DCM)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(126 ㎎, 82%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, 3H), 1.44 - 1.95 (m, 8H), 2.63 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.98 (ddq, 1H), 4.56 (quintet, 1H), 7.94 (s, 1H); MS m/z 295.2 [M+H]+.
중간체 121:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-N-메틸-부탄아미드
아세톤(20 ㎖)중의 3-(시클로펜틸아미노)-N-메틸-부탄아미드(중간체 122; 887 ㎎, 4.80 mmol), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1.15 g, 5.04 mmol) 및 탄산칼륨(1.34 g, 9.60 mmol)의 교반된 용액을 환류 조건하에서 65℃로 3 일 동안 가열한 후, 75℃에서 추가의 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(200 ㎖)에서 취하였다. 수성상을 분리하고, 유기 상을 물(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 추가로 세정하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 40 g, 0-10% MeOH/DCM)로 정제한 후, 염기 개질된 정제용 HPLC(30-50% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(117 ㎎, 6%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (d, 3H), 1.36 - 1.51 (m, 2H), 1.65 - 1.93 (m, 6H), 4.03 (quintet, 1H), 4.48 (sextet, 1H), 7.69 (q, 1H), 8.26 (s, 1H), DMSO 신호에서 불분명한 5 개의 양성자. MS m/z 375.17 [M+H]+.
중간체 122:
3-(시클로펜틸아미노)-N-메틸-부탄아미드
부트-2-에노산 메틸아미드(Journal of Organic Chemistry (1981), 46(1), 27-34; 1 g, 10.0 mmol) 및 시클로펜틸아민(알드리치; 1.49 ㎖, 15.0 mmol)을 메탄올(6 ㎖)중에서 10 ㎖ 마이크로파 반응 용기에서 합하고, 생성된 용액을 140℃로 60 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 메탄올(6 ㎖)에 다시 용해시키고, 마이크로파 반응 용기에 시클로펜틸아민(1.49 ㎖, 15.0 mmol)과 함께 다시 투입하고, 밀폐된 반응 용기를 140℃로 추가의 60 분 동안 가열하였다. 시클로펜틸아민(3.0 ㎖, 30 mmol)을 첨가하면서 상기 방법을 반복하고, 밀폐된 반응 용기를 140℃로 2 시간 동안 조사하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(약 10 ㎖)에 용해시키고, 50 g SCX-2 카트리지에 직접 가하고, 메탄올(100 ㎖)로 세정하고, 목적 생성물을 7 N 메탄올성 암모니아(100 ㎖)로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다(1.65 g, 90%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, 3H), 1.17 - 1.81 (m, 8H), 1.99 (dd, 1H), 2.16 (dd, 1H), 2.56 (d, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.09 (quintet, 1H), 3.31 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H).
중간체 123:
10-클로로-2-시클로펜틸-4-에틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
무수 THF(50 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 1 g, 3.56 mmol)의 용액에 0℃에서 THF(1.96 ㎖, 3.92 mmol)중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 2N 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 요오드화에틸(314 ㎕, 3.92 mmol)을 주사기로 적가하고, 반응을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물에서 취하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜 껌을 얻고, 이를 DCM에 용해시키고, DCM에 이어서 2.2-5% 메탄올/DCM으로 용출시키는 진공 여과 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다(483 ㎎, 44%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-D6) : δH : 0.81 (tr, 3H), 1.21-2.01 (m, 10H), 2.60 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 8.11 (s, 1H); MS m/z 309 [M+H]+.
중간체 124:
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-4-프로필-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
무수 THF(50 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 1 g, 3.56 mmol)의 용액에 0℃에서 THF(1.96 ㎖, 3.92 mmol)중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 2N 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 1-요오도프로판(알드리치; 382 ㎕, 3.92 mmol)을 주사기로 적가하고, 반응을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물에서 취하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜 껌을 얻고, 이를 DCM에 용해시키고, DCM에 이어서 2.2-5% 메탄올/DCM으로 용출시키는 진공 여과 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 황색 발포체로서 얻었다(467 ㎎, 41%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH : 0.81 (tr, 3H), 1.21-2.1 (m, 12H), 2.70 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 8.13 (s, 1H).; MS m/z 323 [M+H]+.
중간체 125:
10-클로로-2-시클로펜틸-4,6-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
무수 THF(15 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클 로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 801 ㎎, 2.85 mmol)의 저온(-78℃) 기계 교반된 용액에 LHMDS(THF중의 1M, 5.71 ㎖, 5.70 mmol)를 적가하였다. 상기 온도에서 10 분 후, THF(3 ㎖)중의 요오드화메틸(356 ㎕, 5.70 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세정하고, 염수로 세정하였다. 분리된 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 , 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카상에서 건식으로 가하고, 컬럼 크로마토그래피(헥산중의 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(613 ㎎, 73%); MS m/z 323 [M+H]+.
중간체 126:
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
Figure 112009007567211-PCT00055
DMA(710 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 127; 9.67 g, 32.8 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 요오드화메틸(2.25 ㎖, 36.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물중에서 2.5℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액, 1.45 g, 36.08 mmol)를 한번에 첨가하였다. 4℃로의 약간의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 얼음/물 배쓰상에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 담갈색 액체 잔류물을 물로 처리하였다. 그리하여 고체를 얻고, 여과 제거하고, 물로 세정하였다. 고체 물질을 DCM(200 ㎖)에 용해시키고, 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 회백색 고체를 얻고, DCM(60 ㎖)중의 용액으로서 가한 330 g Si 컬럼(컴패니언)에서 정제하였다. 컬럼을 이소헥산중의 30% 에틸 아세테이트로 평형을 이루고, 이소헥산중의 30% 에틸 아세테이트로 우선 5 분 동안 용출시킨 후, 100% 에틸 아세테이트로 서서히 증가되는 선형 구배로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(9.29 g, 92%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.47 - 1.56 (2H, m), 1.64 - 1.80 (4H, m), 1.94 - 2.02 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.40 (2H, s), 5.25 - 5.34 (1H, m), 7.86 (1H, s); MS m/z 309 [M+H]+.
중간체 127:
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
에틸 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2,2-디메틸-프로파노에이트(중간체 127; 23.73 g, 64 mmol)를 70-75℃로 질소하에서 오일 배 쓰내에서 가열하여 아세트산(512 ㎖)에 용해시켰다. 철 분말(9.6 g)을 일부분씩 10 분에 걸쳐 첨가하고, 반응을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 뜨거울 동안 여과하고, 층을 DCM으로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 무수 상태로 증발시키고, 생성된 잔류물을 3회 톨루엔과 함께 공비증류시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 셀라이트를 첨가한 후, 작은 셀라이트층을 통하여 여과하였다. DCM의 부피를 감소시키고, 용액을 Biotage 플래쉬 75에 직접 가하고, 이소헥산중의 50% 에틸 아세테이트로 예비상태조절된 400 g Si 카트리지에서 2 개의 배취로 정제하였다. 카트리지를 이소헥산중의 50% 에틸 아세테이트 약 500 ㎖에 이어서 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 황색 고체를 이소헥산하에 분쇄하였다. 고체 물질을 여과로 수집하고, 이소헥산으로 세정하고, 고 진공하에서 실온에서 데시케이터에 의하여 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(9.67 g , 51%).
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (6H, s), 1.51 - 1.62 (4H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.32 (2H, s), 5.02 - 5.11 (1H, m), 7.93 (1H, s), 9.72 (1H, s); MS m/z 295.3 [M+H]+.
중간체 128:
에틸 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2,2-디메틸프로파노에이트
아세톤(700 ㎖)중의 에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디메틸-프로파노에이 트(US 2004/0176380 A1; 29.8 g, 139.7 mmol)의 교반된 맑은 무색 용액에 실온에서 탄산칼륨(21.3 g, 153.7 mmol)에 이어서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(알드리치; 29.81 g, 153.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 탄산칼륨(7.75 g, 56 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가의 4 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 진공하에 작은 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트(600 ㎖) 및 물(400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(1×200 ㎖, 1×100 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM(150 ㎖)에 용해시키고, 이소헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 상태조절한 400 g Si 컬럼을 사용하여 Biotage 플래쉬 75 시스템을 사용하여 2 개의 배취로 정제하고, 이소헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻고, 냉동기에서 정치시켜 고화시켰다(27.90 g, 54%).
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.24 (3H, t), 1.50 - 1.62 (4H, m), 1.70 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 3.50 - 3.55 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.13 (2H, q), 8.74 (1H, s); MS m/z 371 [M+H]+.
중간체 129:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤조산
에탄올(5 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 126; 308 ㎎, 1 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시벤조산(알드리치; 155 ㎎, 1.13 mmol)의 용액에 물(15 ㎖) 및 진한 염산(0.17 ㎖, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 36 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각하고, 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고, 건조시키고, 저온 아세토니트릴하에서 분쇄하고, 다시 여과하고, 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(394 ㎎, 96%); MS m/z 410 [M+H]+.
중간체 130:
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온
DMA(1 ℓ)중의 2'-클로로-9'-시클로펜틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 131; 15 g, 51.24 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 요오드화메틸(3.51 ㎖, 56.36 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물에서 4℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 2.26 g, 56.36 mmol)을 한번에 첨가하였다. 6℃로의 약간의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하였다. 이에 의하여 고체를 얻고, 여과 제거하고, 물로 세정하여 회백색 고체를 얻고, 이를 주름진 종이에 고온 여과로 IPA(100 ㎖)로부터 결정화시켜 소량의 불용성 물질 을 제거하였다. 결정화된 물질을 여과하고, 냉각된 IPA로 세정하고, 고 진공하에서 데시케이터에 의하여 실온에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(12.78 g, 81%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.56 - 0.59 (2H, m), 1.04 - 1.07 (2H, m), 1.28 - 1.37 (2H, m), 1.57 - 1.63 (4H, m), 1.88 - 1.96 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.82 - 4.91 (1H, m), 7.79 (1H, s); MS m/z 307.09 [M+H]+.
중간체 131:
2'-클로로-9'-시클로펜틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온
에틸 1-[[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 132; 35.92 g, 97.4 mmol)를 아세트산(750 ㎖)에 용해시키고, 용액을 교반하고, 70℃로 질소하에서 가열하였다. 철 분말(14.61 g)을 여러 부분으로 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음 10-15 분에 걸쳐 생성된 발열은 반응 혼합물 온도를 최대 92℃ 이하의 온도로 만들었다. 그후, 온도를 75℃로 다시 서서히 떨어뜨렸다. 짙은 반응 혼합물을 75℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 고온에서 여과하고, 층을 DCM으로 세정하였다. 아세트산/DCM 여과액을 무수 상태로 증발시키고, 생성된 잔류물을 톨루엔으로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 고 진공하에서 실온에서 밤새 방치하고, DCM에서 취하고, 작은 셀라이트층으로 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 세정하고, 여과액을 250 ㎖ 로 농축시키고, DCM으로 예비상태조절된 무수 실리카 컬럼에 가하였다. 컬럼을 DCM중의7N NH3/MeOH의 5-10% 구배로 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 고체 침전물을 여과로 수집하고, 냉가된 이소프로판올로 세정하고, 데시케이터에 의하여 고 진공하에서 실온에서 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다(17.1 g).
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.79 - 0.84 (2H, m), 1.19 - 1.29 (2H, m), 1.36 - 1.41 (2H, m), 1.56 - 1.67 (4H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 3.25 (2H, s), 4.95 - 5.04 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.56 (1H, s); MS m/z 292.97 [M+H]+.
중간체 132:
에틸 1-[[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트
아세톤(700 ㎖)중의 에틸 1-[(시클로펜틸아미노)메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트의 교반된 용액에 실온에서 탄산칼륨(29.0 g, 209.6 mmol)에 이어서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(프론티어 사이언티픽; 29.81 g, 153.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 작은 부피로 농축시키고, 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트(600 ㎖) 및 물(400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(1×200 ㎖, 1×100 ㎖)로 다시 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 맑은 갈색 오일을 얻고, 이를 정치하에 고화시켰다. 생성된 물질을 IPA로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 냉각된 IPA로 세정하고, 가능한한 건조 상태로 흡인시킨 후, 데시케이터에 의하여 고 진공하에서 실온에서 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(35.92 g, 70%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.88 - 0.91 (2H, m), 1.07 (3H, t), 1.26 - 1.29 (2H, m), 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.71 - 1.88 (6H, m), 3.65 (2H, s), 3.65 - 3.71 (1H, m), 4.01 (2H, q), 8.65 (1H, s); MS m/z 369.03 [M+H]+.
중간체 133:
에틸 1-[(시클로펜틸아미노)메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트
DCM(900 ㎖)중의 에틸 1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 134; 74.15 g, 191.6 mmol)의 교반된 맑은 용액에 질소하에서 실온에서 시클로펜타논(알드리치; 17.5 ㎖, 195.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 아세트산나트륨(알드리치; 16.03 g, 195.4 mmol)을 첨가한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(알드리치; 60.93 g, 287.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(1 ℓ)으로 처리한 후, 2M NaOH(수성)를 서서히 pH 8-9로 첨가하였다. 수성상을 분리하고, DCM(3×250 ㎖)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 용액을 합하고, MgSO4로 건 조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 맑은 담황색 얇은 오일로서 얻었다(39.39 g, 97%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.79 - 0.81 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.24 - 1.28 (2H, m), 1.30 - 1.33 (2H, m), 1.46 - 1.57 (2H, m), 1.63 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 1.91 (1H, s), 2.69 (2H, s), 3.03 - 3.10 (1H, m), 4.11 (2H, q).
중간체 134:
에틸 1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
에틸 1-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트(알드리치; 76.45 g, 550 mmol), 산화백금(7.5 g) 및 아세트산(1 ℓ)를 합한 후, 합하고, 실온에서 수소하에 4 bar 압력에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 4.5 당량의 아세트산을 포함하는 무색 오일로서 얻었다(115 g, 51%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.81 - 0.84 (2H, m), 1.01 (3H, t), 1.12 - 1.15 (2H, m), 1.77 (13.5H, s - AcOH), 2.89 (2H, s), 3.92 (2H, q), 10.12 (6.5H, br s - AcOH+NH2).
중간체 135:
4-아미노-3-메톡시-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
4-아미노-3-메톡시벤조산(알드리치; 5 g, 29.9 mmol)을 교반하고, DMF(100 ㎖)에 상온에서 용해시켰다. 4-(2-아미노에틸)모르폴린(알드리치; 4.7 ㎖, 35.8 mmol)을 첨가한 후, DIPEA(15.6 ㎖, 89.7 mmol) 및 HATU(13.7 g, 36.0 mmol)를 첨가하여 약간의 발열이 일어나도록 하였다. 갈색 용액을 24 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 갈색 껌을 얻었다. 샘플(1.2 g)을 메탄올에 용해시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(20 g) 컬럼에 가하여 정제하고, 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 껌으로서 얻었다(726 ㎎). 나머지 생성물을 동일한 방법으로 SCX-2 컬럼에서 (50 g 컬럼당 5 g) 정제하였다. 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(9.55 g)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (4H, m), 3.18 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.57 (4H, m), 3.80 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.27 (2H, m), 7.96 (1H, t); MS m/z 280 [M+H]+.
중간체 136:
4-아미노-N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)벤즈아미드
DMF(100 ㎖)중의 4-아미노벤조산(알드리치; 4.0 g, 29.17 mmol)의 용액에 N,N,2,2-테트라메틸-1,3-디아미노프로판(알드리치; 5 ㎖, 31.38 mmol)을 첨가하였다. 즉시 고체 침전물이 형성되었다. DIPEA(15 ㎖, 86.11 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 교반하고, HATU(13g, 34.18 mmol)를 일부분씩 내부 반응 온도를 <30℃ 로 유지하도록 하는 속도 및 시간 간격으로 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액(250 ㎖) 및 DCM(250 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성상을 DCM(250 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 점성 오렌지색 시럽을 얻고, 이를 DCM중의 0-10% 0.2M 메탄올성 암모니아로 용출시키는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 껌으로서 얻었다(1.134 g, 15%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (m, 6H), 2.07 - 2.40 (m, 6H), 2.67 - 2.95 (m, 2H), 3.15 - 3.20 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.56 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.97 - 8.17 (m, 1H); MS m/z 250.5 [M+H]+.
중간체 137:
10-클로로-2-(1-메톡시프로판-2-일)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
THF(2 ㎖)중의 N-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)프로프-2-엔아미드(중간체 138; 104 ㎎, 0.477 mmol)의 용액에 트리에틸아민(73 ㎕, 0.525 mmol)에 이어서 2-아미노-1-메톡시프로판(알드리치; 50 ㎕, 0.477 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 그후, 160℃에서 추가의 90 분 동안 용매를 증발시키고, 잔류물을 30- 100% 에틸 아세테이트/이소헥산의 구배로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 29%); MS m/z 250.5 [M+H]+.
중간체 138:
N-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)프로프-2-엔아미드
THF(2 ㎖)중의 5-아미노-2,4-디클로로피리미딘(켐퍼시픽; 100 ㎎, 0.610 mmol)의 용액에 트리에틸아민(170 ㎕, 1.22 mmol)에 이어서 염화3-클로로프로피오닐(알드리치; 64 ㎖, 0.671 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세정한 후, PTFE 컵을 통하여 중력 여과하고, 유기 여과액 증발시켜 표제 화합물을 황색 껌으로서 얻었다(104 ㎎); MS m/z 218 [M+H]+.
중간체 139:
10-클로로-2-시클로펜틸-6-에틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(81 ㎎, 0.09 mmol), XANTPHOS(153 ㎎, 0.26 mmol) 및 탄산세슘(2.08 g, 6.37 mmol)을 1,4-디옥산(44 ㎖)중의 3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-N-에틸-프로판아미드(중간체 140; 1.65 g, 4.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 2회 다시 채운 후, 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과 하고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 40 g, 0-10% MeOH/DCM)에 의한 정제를 위하여 실리카에 건식으로 가하여 표제 화합물을 황색 껌으로서 얻었다(1.26 g, 4.27 mmol, 97%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (t, 3H), 1.50 - 1.76 (m, 6H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.58 - 2.61 (m, 2H), 3.64 - 3.66 (m, 2H), 3.74 (q, 2H), 4.69 (quintet, 1H), 8.21 (s, 1H); MS m/z 295.15 [M+H]+.
중간체 140:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-N-에틸-프로판아미드
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(알드리치; 1.825 g, 8.00 mmol), 3-(시클로펜틸아미노)-N-에틸-프로판아미드(중간체 141; 1.48 g, 8.00 mmol) 및 트리에틸아민(1.2 ㎖, 8.16 mmol)을 아세토니트릴(50 ㎖)중에서 합하고, 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 취하고, 물로 세정하고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 40 g, 0-10% 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다(2.14 g, 71%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (t, 3H), 1.45 - 1.58 (m, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 4H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 3.03 (qd, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.57 (quintet, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.39 (s, 1H); MS m/z 376.78 [M+H]+.
중간체 141:
3-(시클로펜틸아미노)-N-에틸-프로판아미드
메탄올(10 ㎖)중의 N-에틸아크릴아미드(ABCR: 1.045 g, 10.50 mmol) 및 시클로펜틸아민(알드리치; 987 ㎕, 10.00 mmol)을 마이크로파에서 반응 용기에서 합하고, 밀폐시키고, 140℃로 30 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 50 g SCX-2 카트리지에 직접 가하고, 메탄올(100 ㎖)로 세정하고, 목적 생성물을 7 N 메탄올성 암모니아(100 ㎖)로 용출시켰다. 합한 생성물을 포함하는 분획을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다(1.48 g, 80%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t), 1.27 - 1.32 (2H, m), 1.41 - 1.53 (2H, m), 1.55 - 1.64 (2H, m), 1.65 - 1.69 (2H, m), 2.18 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.03 - 3.09 (2H, m), 7.89 (1H, br s).
중간체 142:
10-클로로-2-시클로펜틸-6-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(47 ㎎, 0.05 mmol), XANTPHOS(90 ㎎, 0.15 mmol) 및 탄산세슘(2.425 g, 7.44 mmol)을 1,4-디옥산(50 ㎖)중의 PH17075-018(정제된 반응 혼합물, 2.00 g, 5.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 2회 다시 채우고, 100℃로 1.5 시간 동안 가열하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(47 ㎎, 0.05 mmol) 및 XANTPHOS(90 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가 하고, 가열은 추가의 18 시간 동안 지속하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(47 ㎎, 0.05 mmol)을 첨가하고, 온도를 120℃로 18 시간 동안 증가시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기로 옮기고, 150℃에서 30 분 동안 조사하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 실리카상에서 농축시키고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 40 g, 0-5% MeOH/DCM)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(532 ㎎, 33%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 6H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 2.57 - 2.60 (m, 2H), 3.66 - 3.69 (m, 2H), 4.52 (septet, 1H), 4.73 (quintet, 1H), 8.03 (s, 1H); MS m/z 309 [M+H]+.
중간체 143:
3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-N-프로판-2-일-프로판아미드
아세토니트릴(100 ㎖)중의 3-(시클로펜틸아미노)-N-프로판-2-일-프로판아미드(중간체 144; 1.90 g, 9.58 mmol) 및 트리에틸아민(1.36 ㎖, 9.77 mmol)의 교반된 용액에 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(알드리치; 2.30 g, 10.06 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(200 ㎖)에서 취하였다. 수성상을 제거하고, 유기 상을 물(200 ㎖)로 세정하였다. 유기 용액을 50 g SCX-2 카트리지에 붓고, 메탄올(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 세정한 후, 7 N 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(컴패니언, 120 g, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 맑은 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.17 g, 31%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (d, 6H), 1.53 - 1.62 (m, 2H), 1.66 - 1.80 (m, 4H), 1.84 - 1.94 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.84 (sextet, 1H), 4.60 (quintet, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.44 (s, 1H); MS m/z 391 [M+H]+.
중간체 144:
3-(시클로펜틸아미노)-N-프로판-2-일-프로판아미드
N-이소프로필아크릴아미드(알드리치; 1.19 g, 10.50 mmol) 및 시클로펜틸아민(알드리치; 0.98 ㎖, 10.0 mmol)을 메탄올(6 ㎖)중에서 10 ㎖ 마이크로파 반응 용기내에서 합하고, 생성된 용액을 140℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50 g SCX-2 카트리지에 직접 가하고, 메탄올(100 ㎖)로 세정하고, 목적 생성물 7 N 메탄올성 암모니아(100 ㎖)로 용출시켰다. 용출된 생성물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다(1.90 g, 96%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, 6H), 1.22 - 1.32 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.54 - 1.74 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.97 (quintet, 1H), 3.76 - 3.88 (m, 1H), 7.83 (br d, 1H); MS m/z 199 [M+H]+.
중간체 145:
2-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 브롬화수소산염(켐퍼시픽; 1.13 g, 5.02 mmol), HATU(2.87 g, 7.53 mmol) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘(0.86 g, 7.53 mmol)을 DMF(5 ㎖)에서 교반하고, DIPEA(5.2 ㎖, 30.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올에서 취하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM중의 5% 7N NH3)로 추가로 정제하고, 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(635 ㎎, 53%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.98 (2H, t), 2.16 (3H, s), 2.67 - 2.70 (2H, m), 3.60 - 3.69 (1H, m), 7.09 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.38 - 7.40 (1H, m); MS m/z 241.44 [M+H]+.
중간체 146:
2-아미노-4-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산(버트파크)를 사용하고, 중간체 145와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.67 - 1.70 (2H, m), 1.88 - 1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.72 (2H, m), 3.56 - 3.62 (1H, m), 7.22 - 7.26 (3H, m); MS m/z 255.45 [M+H]+.
중간체 147:
2-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
2-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실산(Journal of Medicinal Chemistry (1972), 15(12), 1310-12)을 사용하였다. 화합물 1 및 중간체 145와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 - 1.57 (2H, m), 1.71 (2H, d), 1.94 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, d), 3.59 - 3.65 (1H, m), 7.08 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.68 (1H, d); MS m/z 241.06 [M+H]+.
중간체 148:
2-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드
2-아미노-1,3-옥사졸-5-카르복실산-중간체 149 및 중간체 145와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.76 (2H, d), 3.59 - 3.63 (1H, m), 7.38 (2H, s), 7.63 (1H, s), 7.82 (1H, d)); MS m/z 225.14 [M+H]+.
중간체 149:
2-아미노-1,3-옥사졸-5-카르복실산
에틸 2-아미노옥사졸-4-카르복실레이트(아폴로 사이언티픽; 1.175 g, 7.50 mmol)를 THF(15 ㎖) 및 물(8 ㎖)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(1.58 g, 37.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2N HCl(수성)로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 여과하고, 수집한 고체를 2N NaOH(수성)에 용해시키고, 여과한 후, 아세트산으로 약 pH 4로 산성으로 만들었다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 10 분 동안 정치시키고, 여과하였다. 고체를 필터상에서 건조시킨 후, 데시케이터에서 밤새 건조시 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(194 ㎎, 20%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (2H, s), 7.45 (1H, s), 12.60 (1H, brS).
중간체 150:
2-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실산
에틸 2-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(중간체 151; 160 ㎎, 0.40 mmol)를 THF(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(84 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하고, 수 방울의 메탄올 및 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2N HCl(수성)로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/물에서 취하고, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올/물로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 DCM에서 취하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(90 ㎎, 60%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.66 (6H, m), 1.92 (2H, s), 2.57 - 2.60 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, t), 4.77 (1H, t), 7.96 (1H, s), 8.06 (1H, s); MS m/z 373.20 [M+H]+.
중간체 151:
에틸 2-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 248 ㎎, 0.88 mmol), 에틸 2-아미노옥사졸-4-카르복실레이트(플루오로켐; 125 ㎎, 0.80 mmol) 및 XANTPHOS(42 ㎎, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(7.5 ㎖L)에 용해시켰다. 탄산세슘(522 ㎎, 1.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름으로 5 분 동안 세정하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(44 ㎎, 0.05 mmol)을 첨가하고, 장치를 비우고, 질소로 (3회) 다시 채우고, 반응을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 정상 크로마토그래피(5% 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(165 ㎎, 51%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t), 1.59 (6H, m), 1.95 (2H, m), 2.54 - 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.60 - 3.63 (2H, m), 4.27 (2H, q), 4.83 (1H, t), 8.08 (1H, s), 8.50 (1H, s), 10.65 (1H, s); MS m/z 401.24 [M+H]+.
중간체 152:
6-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드
6-아미노니코틴산(알드리치; 2 g, 14.48 mmol) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘 (플루오로켐; 1.82 g, 15.92 g)을 DMF(20 ㎖)에 현탁시키고, DIPEA(7.5 ㎖, 43.44 mmol) 및 HATU(6.05 g, 15.92 mmol)를 첨가하고, 반응을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(50 ㎖)과 함께 교반하고, 1 시간 동안 여과하고, 2M 수성 HCl로 산성으로 만들고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 50 g SCX-2 컬럼에 첨가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시킨 후, 미정제 생성물을 MeOH중의 2M 암모니아로 용출시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 소량의 MeOH로 용해시켜 용해를 돕고, MeOH/DCM중의 10-20% 2M 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(1.75 g, 52%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 6.33 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (m, 1H); MS m/z 235 [M+H]+.
중간체 153:
5-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)피리딘-2-카르복스아미드
5-아미노피리딘-2-카르복실산(켐퍼시픽) 및 중간체 152와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(1.29 g, 31%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.97 (d, 1H); MS m/z 235 [M+H]+.
중간체 154:
9-클로로-2-메틸-6-프로프-2-이닐-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-3-온
DMA(1 ㎖)중의 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액; 15 ㎎, 0.38 mmol)의 냉각된 (얼음/물 배쓰) 현탁액에 DMA(1.5 ㎖)중의 10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 100; 65 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 얼음 배쓰에서 1 시간 동안 교반되도록 한 후, 염화프로파르길(34 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 을 상온에서 밤새 교반되도록 한 후, 포화 염화암모늄 수용액(0.5 ㎖)을 첨가하여 종결시키고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 PTFE 필터 컵으로 여과로 분리하였다. 수성상을 DCM(5 ㎖)으로 다시 추출하고, 합한 유기 용액을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(52 ㎎, 67%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.70 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.26 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 8.25 (s, 1H); MS m/z 251 [M+H]+.
중간체 155:
2-(10-클로로-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-2-일)아세토니트릴
표제 화합물은 중간체 154의 제조와 유사한 방법으로 0.31 mmol 비율로 브로모아세토니트릴(알드리치; 33 ㎕, 0.47 mmol)을 사용하여 0.6 당량의 DMF(97 ㎎, 100%)를 포함하는 호박색 껌으로서 얻었다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.74 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 8.36 (s, 1H); MS m/z 252 [M+H]+.
중간체 156:
9-클로로-6-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-2-메틸-2,6,8,10-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-3-온
DMF(2 ㎖)중의 10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 100; 64 ㎎, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 18 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하고, 용액을 비등이 중지될 때까지 실온에서 교반하였다. 3-클로로메틸-2,4-디메틸이속사졸(알드리치; 52 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응을 50℃에서 교반하면서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX 카트리지로 옮기고, 메탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체를 얻었다(82 ㎎, 85%).
중간체 157:
10-클로로-2-(2-플루오로에틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
표제 화합물은 중간체 154의 제조와 유사한 방법으로 0.31 mmol 비율로 1-브로모-2-플루오로에탄(아폴로 사이언티픽; 235 ㎎, 1.44 mmol)을 사용하여 0.6 당량의 DMF를 포함하는 백색 결정질 고체로서 얻었다(86 ㎎, 100%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) d 2.71 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.88 - 3.97 (m, 2H), 4.62 - 4.77 (m, 2H), 8.18 (s, 1H); MS m/z 259 [M+H]+.
중간체 158:
10-클로로-2-(2-디메틸아미노에틸)-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
표제 화합물은 중간체 156의 제조와 유사한 방법으로 0.3 mmol 비율로 2-클로로에틸디메틸아민 염산염(알드리치; 52 ㎎, 0.36 mmol) 및 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 36 ㎎, 0.75 mmol)을 사용하여 고체로서 얻었다(84 ㎎, 98%).
중간체 159:
10-클로로-6-메틸-2-[2-(1-피페리딜)에틸]-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
표제 화합물은 중간체 156의 제조와 유사한 방법으로 0.3 mmol 비율로 2-클로로에틸피페리딘 염산염(알드리치; 55 ㎎, 0.36 mmol) 및 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 36 ㎎, 0.75 mmol)을 사용하여 고체로서 얻었다(90 ㎎, 93%).
중간체 160:
10-클로로-6-메틸-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
표제 화합물은 중간체 156의 제조와 유사한 방법으로 0.3 mmol 비율로 N-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(알드리치; 67 ㎎, 0.36 mmol) 및 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 36 ㎎, 0.75 mmol)을 사용하여 고체로서 얻었다(95 ㎎, 97%).
중간체 161:
4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
4-아미노-3-메톡시벤조산(알드리치; 5.015 g, 30 mmol) 및 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]노난-3-온(켐퍼시픽; 5.095 g, 33 mol)의 혼합물을 DMF(150 ㎖) 에 용해시키고, 용액에 DIPEA(10.4 ㎖, 60 mmol)를 첨가하였다. 반응을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 반응에 HATU(12.55 g, 33 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 포화 탄산나트륨 수용액(3×50 ㎖) 사이에 분배시키고, 염수(3×50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발로 제거하여 미정제 생성물을 오일로서 얻고(14 g), SCX-2 컬럼(4×50 g)에서 정제하고, : 1) 물; 2) MeOH ; 및 3) 3.5M NH3-MeOH로 전개 및 용출시켰다. 용매를 증발로 제거하여 생성물을 반-고체로서 얻고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다(4.84 g, 53%).
1H NMR (400.1MHz ; DMSO-d6) δ 0.88-0.96 (1H, d), 1.38-1.50 (3H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.92-3.00 (2H, d), 3.82 (3H, s), 4.22-4.38 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.58-6.62 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.60-7.64 (1H, d); MS m/z 292 [M+H]+.
중간체 162:
4-아미노-3-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
4-아미노-3-플루오로벤조산(플루오로켐; 5.0 g, 32.2 mmol), HATU(13.5 g, 35.4 mmol) 및 DIPEA(18.5 ㎖, 106 mmol)를 함께 무수 DMA(100 ㎖)중에서 25 분 동 안 교반하였다. 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]노난-3-온(켐퍼시픽; 5.5 g, 35.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2 컬럼(50g×4)에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH(2 컬럼 부피)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시키고, 생성된 물질을 0-10% 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 에틸 아세테이트로 분쇄한 후 백색 고체로서 얻었다(5.7 g, 61%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.90 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.14 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.60 (bs, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (d, 1H); MS m/z 292 [M+H]+.
중간체 163:
3-에톡시-4-[(6-메틸-5-옥소-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]벤조산
10-클로로-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 10; 625 ㎎, 2.45 mmol), 4-아미노-3-에톡시벤조산(중간체 164; 509 ㎎, 2.82 mmol) 및 4-톨루엔설폰산 일수화물(1.17 g, 6.13 mmol)을 140℃에서 4-메틸-2-펜탄올(15 ㎖)중에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(135 ㎎, 14%). 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(1%-3% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(115 ㎎, 12%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 2.74 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.73 (2H, m), 4.22 (2H, q), 4.85 - 4.92 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.63 - 7.66 (1H, m), 8.20 (2H, m), 9.41 (1H, brs), 12.90 (1H, brs); MS m/z 400 [M+H]+.
중간체 164:
4-아미노-3-에톡시벤조산
3-에톡시-4-니트로벤조산(중간체 165; 1.0 g, 4.74 mmol) 에탄올:DMF(50 ㎖:5 ㎖)의 용액을 5% Pd/C 촉매(100 ㎎)상에서 교반하면서 상온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세정하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(688 ㎎, 81%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (t, 3H), 4.04 (q, 2H), 5.45 (bs, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 12.03 (bs, 1H).
중간체 165:
3-에톡시-4-니트로벤조산
3-플루오로-4-니트로벤조산(아폴로 사이언티픽; 15 g, 81 mmol) 및 수산화칼륨(10.5 g, 186.3 mmol)을 함께 에탄올(150 ㎖)에서 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 분에 걸쳐 느리게 환류 가열하였다. 반응을 격렬하게 환류하고, 고체 침전물이 형성되었다. 반응을 냉각하고, 물(100 ㎖)로 희석하고, 2N HCl로 산성으로 만들어 침전물을 얻고, 이를 여과하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(16.88 g, 99%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 13.58 (s, 1H); MS m/z 210 [M+H]+.
중간체 166:
4-아미노-3-에톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
4-아미노-3-에톡시벤조산(중간체 164; 400 ㎎, 2.21 mmol), HATU(1.26 g, 3.31 mmol) 및 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 이염산염(중간체 184; 453 ㎎, 3.31 mmol)을 DMF(5 ㎖)에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민(1.7 ㎖, 9.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 2.5% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 얻었다(396 ㎎, 68%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t), 1.70 - 1.78 (1H, m), 2.09 - 2.17 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.35 - 2.42 (2H, m), 2.56 - 2.62 (1H, m), 2.65 - 2.69 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.33 - 4.41 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.30 - 7.54 (2H, m), 7.98 (1H, d); MS m/z 264 [M+H]+.
중간체 167:
4-아미노-N-((1S,4S)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-에톡시벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 166의 제조와 유사한 방법으로 2.21 mmol 비율로 1-아미노-4-디메틸아미노시클로헥산(AB켐 인코포레이티드; 472 ㎎, 3.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.15 ㎖, 6.62 mmol)를 사용하고, 시스 이성체를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후, 황색 발포체로서 얻었다(162 ㎎, 24%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.50 (7H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 1.83 - 1.86 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.18 (6H, s), 3.87 (1H, m), 4.05 (2H, q), 5.13 (2H, s), 6.60 (1H, d), 7.31 (2H, m), 7.70 (1H, d); MS m/z 306 [M+H]+.
중간체 168:
4-아미노-N-((1R,4R)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-에톡시벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 166의 제조와 유사한 방법으로 2.21 mmol 비율로 1-아미노-4-디메틸아미노시클로헥산(AB켐 인코포레이티드; 472 ㎎, 3.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.15 ㎖, 6.62 mmol)을 사용하고, 트랜스 이성체를 컬럼 크로마 토그래피로 분리한 후 백색 고체로서 얻었다(164 ㎎, 24%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.39 (7H, m), 1.81 - 1.88 (4H, m), 2.12 (1H, t), 2.18 (6H, m), 3.64 - 3.70 (1H, m), 4.04 (2H, q), 5.14 (2H, s), 6.60 - 6.62 (1H, d), 7.28 (2H, m), 7.71 (1H, d) ; MS m/z 306 [M+H]+.
중간체 169:
4-아미노-5-에톡시-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
17328/52/1
4-아미노-5-에톡시-2-플루오로벤조산(중간체 171; 190 ㎎, 0.95 mmol), HATU(545 ㎎, 1.43 mmol) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 164 ㎎, 1.43 mmol)을 DMF(3 ㎖)에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민(0.58 ㎖, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 3% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(245 ㎎, 86%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t), 1.50 - 1.55 (2H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.68 - 2.71 (2H, m), 3.65 - 3.73 (1H, m), 4.00 (2H, q), 5.50 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.33 (1H, t); MS m/z 296 [M+H]+.
중간체 170:
4-아미노-5-에톡시-2-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 169의 제조와 유사한 방법으로 0.5 mmol 비율로 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]노난-3-온(켐퍼시픽; 111 ㎎, 0.75 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(171 ㎎, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (2H, d), 1.32 - 1.44 (6H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 1.99 - 2.10 (1H, m), 2.14 - 2.22 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.96 (2H, d), 4.01 (2H, q), 4.21 - 4.30 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.24 (1H, t); MS m/z 336 [M+H]+.
중간체 171:
4-아미노-5-에톡시-2-플루오로벤조산
5-에톡시-2-플루오로-4-니트로벤조산(중간체 172; 1.24 g, 5.40 mmol)을 에탄올:DMF(50 ㎖:5 ㎖)중에서 5% Pd/C(125 ㎎)상에서 교반 및 용해시키고, 상온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세정하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 0-5% MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(433 ㎎, 40%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t), 4.25 (2H, q), 7.66 (1H, d), 7.99 (1H, m), 13.99 (1H, s).
중간체 172:
5-에톡시-2-플루오로-4-니트로벤조산
2,5-디플루오로-4-니트로벤조산(플루오로켐; 1g, 4.92 mmol)을 교반하고, DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(4.8 g, 14.7 mmol)을 첨가한 후, 에탄올(2.3 g, 49.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 2N HCl(수성)으로 pH 1로 산성으로 만들고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(1.24 g, 100%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t), 4.00 (2H, q), 5.79 (2H, s), 6.38 (1H, d), 7.14 (1H, d), 12.32 (1H, s).
중간체 173:
4-아미노-5-클로로-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조산(중간체 176; 500 ㎎, 2.64 mmol), 4-아미노-1-메틸피페리딘(452 ㎎, 3.96 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.38 ㎖, 7.91 mmol)을 DMF(5 ㎖)에서 교반하고, HATU(1.50 g, 3.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄 올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시켜 결정질 고체를 얻고, 디에틸 에테르에서 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(572 ㎎, 76%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 - 1.58 (2H, m), 1.71 - 1.76 (2H, m), 1.95 (2H, t), 2.15 (3H, s), 2.69 - 2.72 (2H, m), 3.67 (1H, m), 6.09 (2H, s), 6.55 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.61 (1H, d); MS m/z 286 [M+H]+.
중간체 174:
4-아미노-5-클로로-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 173의 제조와 유사한 방법으로 2.64 몰 비율로 4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 508 ㎎, 3.96 mmol)을 사용하고, 실리카 컬럼(메탄올/DCM중의 3-4% 암모니아 구배)상에서 정제한 후 담갈색 발포체로서 얻었다(647 ㎎, 82%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t), 1.46 - 1.55 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.31 (2H, q), 2.81 (2H, d), 3.67 - 3.71 (1H, m), 6.09 (2H, s), 6.53 - 6.57 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.59 - 7.62 (1H, m); MS m/z 300 [M+H]+.
중간체 175:
4-아미노-5-클로로-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 173의 제조와 유사한 방법으로 2.64 몰 비율로 1-아미노-4-디메틸아미노시클로헥산(AB켐 인코포레이티드; 472 ㎎, 3.31 mmol)을 사용하고, 실리카 컬럼(구배 메탄올/DCM중의 3-4% 암모니아)상에서 정제하여 담갈색 발포체로서 얻었다(716 ㎎, 86%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.35 (2H, m), 1.47 - 1.54 (2H, m), 1.62 - 1.91 (4H, m), 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.17 (6H, s), 3.59 - 3.68 및 3.85 - 3.90 (both 0.5H, m), 6.08 (2H, s), 6.53 - 6.57 (1H, m), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.52 - 7.56 (1H, m); MS m/z 314 [M+H]+.
중간체 176:
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조산
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조산 tert-부틸 에스테르(중간체 177; 3.0 g, 12.21 mmol)를 DCM(75 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(2.45 g, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (2H, s), 6.53 - 6.56 (1H, m), 7.67 (1H, d), 12.56 (1H, s).
중간체 177:
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조산 tert -부틸 에스테르
DMF(15 ㎖)중의 4-아미노-2-플루오로벤조산 tert-부틸 에스테르(AB켐 인코포레이티드; 1 g, 4.73 mmol)를 DMF(20 ㎖)중의 N-클로로숙신이미드(633 ㎎, 4.73 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(130 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/이소헥산)로 표제 화합물을 담황색, 결정질 고체로서 얻었다(321 ㎎, 27.5%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (9H, s), 6.41 (2H, s), 6.54 (1H, d), 7.61 (1H, d).
중간체 178:
10-클로로-4,4,6-트리메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
DMA(240 ㎖)중의 10-클로로-4,4-디메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 179; 2.96 g, 11.01 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 요오드화메틸(0.754 ㎖, 12.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 3℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 485 ㎎, 12.12 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 배쓰상에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 생성된 잔류물에 첨가하여 백색 고체를 얻고, 이를 여과 제거하고, 물로 잘 세정하고, DCM(125 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 생성된 고체, DCM(25 ㎖)에 용해시키고, 실리카 컬럼상에서 정제하고, 이소헥산중의 30% EtOAc로 평형으로 만들고, 이소헥산중의 30%-100% EtOAc의 구배로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.7 g, 87%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.12 (6H, s), 1.13 (6H, d), 3.21 (3H, s), 3.29 (2H, s), 5.15 - 5.22 (1H, m), 7.78 (1H, s); MS m/z 283 [M+H]+.
중간체 179:
10-클로로-4,4-디메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온
4-아미노-5-클로로-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드(중간체 180; 6.7 g, 19.43 mmol)를 교반하고, 아세트산(155 ㎖)에서 70℃로 질소하에서 가열하여 용해시켰다. 철 분말(2.92 g)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 고온에서 여과하고, 층을 DCM으로 세정하였다. 여과액을 무수 상태로 증발시키고, 생성된 잔류물을 3회 톨루엔과 함께 공비 증류시켰다. 생성된 잔류물을 이소헥산중의 50% EtOAc로 컬럼을 예비상태조절한 실리카 컬럼상에서 정제하고, 셀라이트를 첨가한 DCM중의 용액으로서 가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트의 작은 층에 여과하였다. 컬럼을 이소헥 산중의 50%-100% EtOAc 구배로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.96 g, 57%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.13 (6H, d), 1.19 (6H, s), 3.21 (2H, s), 5.23 - 5.30 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.39 (1H, s); MS m/z 269 [M+H]+.
중간체 180:
4-아미노-5-클로로-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-벤즈아미드
아세톤(250 ㎖)중의 표제물(중간체 181; 10 g; 53.4 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 탄산칼륨(11.07 g, 80.1 mmol)에 이어서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(아폴로 사이언티픽; 10.35 g, 53.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 격렬하게 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(250 ㎖) 및 물(150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 셀라이트 패드로 여과한 후 분리하고, 수성상을 EtOAc(2×100 ㎖, 1×75 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 이소헥산중의 10% EtOAc로 예비상태조절하고 이소헥산중의 10% EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 얻었다(6.71 g, 36%).
MS m/z 350 [M+H]+. 체류 시간 2.72 분
중간체 181:
에틸 2,2-디메틸-3-(프로판-2-일아미노)프로파노에이트
DCM(500 ㎖)중의 에틸,3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트(Macromolecules (1976), 9(2), 227-30; 30.85 g, 150.3 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 실온에서 아세톤(13.25 ㎖, 180.36 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 아세트산나트륨(12.57 g, 153.31 mmol)을 첨가한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(47.8 g, 225.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤(7 ㎖, 90 mmol), 아세트산나트륨(7 g, 75 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(24 g, 112 mmol)를 첨가하고, 반응을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 제제의 첨가 절차를 반복하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨(1.1 ℓ)을 교반된 반응 혼합물을 조심스럽게 첨가한 후, 2N 수산화나트륨을 pH = 8로 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM(2×500, 1×400 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 350 mbar 이상에서 증발시켰다. 그리하여 표제 화합물을 맑은 거의 무색 액체로서 얻었다(27.50 g, 98%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.02 (6H, d), 1.18 (6H, s), 1.24 (3H, t), 2.65 (2H, s), 4.08 - 4.16 (2H, m).
중간체 182:
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산(중간체 183; 500 ㎎, 2.70 mmol), HATU(1.55 g, 4.05 mmol) 및 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 이염산염(중간체 184; 631 ㎎, 3.31 mmol)를 DMF(7.5 ㎖)중에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민(2.36 ㎖, 13.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 2.5% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 점성 갈색 오일로서 얻었다(662 ㎎, 92%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.70 (1H, m), 2.11 - 2.20 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.32 - 2.46 (2H, m), 2.54 - 2.67 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.34 - 4.39 (1H, m), 5.57 (2H, s), 6.39 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.51 (1H, t); MS m/z 268 [M+H]+.
중간체 183:
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-벤조산
2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산(중간체 12; 7.76g, 36.1 mmol)을 교반하고, 5% Pd/C(770 ㎎)상에서 에탄올(200 ㎖)에 용해시키고, 상온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 이때 생성물이 반응중에 침전되었다. DMF(20 ㎖)를 첨가하여 용액을 얻었다. 촉매를 여과 제거하고, EtOH로 세정하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 표제 화합물을 암갈색 고체로서 얻었다(3.06 g, 46%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H), 5.84 (bs, 2H), 6.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 12.25 (bs, 1H).
중간체 184:
(3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 이염산염
tert-부틸 N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트(중간체 185; 1.18 g, 5.67 mmol)를 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 디옥산(10 ㎖)중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 표제 화합물을 백색 흡습성 고체로서 얻었다(810 ㎎, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, D2O) 2.19 - 2.29 (1H, m), 2.60 - 2.71 (1H, m), 3.10 (3H, M), 3.48 - 3.67 (3H, m), 3.85 - 3.93 (1H, m), 4.18 - 4.26 (1H, m).
중간체 185
tert-부틸 N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트
(3R)-3-(Boc아미노)피롤리딘(플루오로켐; 2.5 g, 13.42 mmol)을 37% 수성 포름알데히드(78 ㎖) 및 아세트산(8.5 ㎖, 134.23 mmol)에 용해시켰다. 아세트산나트륨(11.0 g, 134.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 냉각시켰다. 시아노붕수소화나트륨(844 ㎎, 13.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물이 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2회)로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메탄올중의 2.5-5% 7N 암모니아)로 표제 화합물을 무색 액체로서 얻고, 이를 정치하에 결정화시켰다(1.20 g, 45%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 1.51 - 1.59 (1H, m), 1.97 - 2.06 (1H, m), 2.20 (4H, m), 2.34 - 2.47 (2H, m), 2.61 - 2.65 (1H, m), 3.89 (1H, m), 6.90 (1H, d).
중간체 186:
4-아미노-5-에톡시-2-플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 169의 제조와 유사한 방법으로 0.5 mmol 비율로 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 이염산염(중간체 184; 129 ㎎, 0.75 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(95 ㎎, 68%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t), 1.62 - 1.70 (1H, m), 2.13 - 2.18 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.32 - 2.46 (2H, m), 2.59 - 2.68 (2H, m), 4.00 (2H, q), 4.30 - 4.38 (1H, m), 5.53 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.50 (1H, t); MS m/z 282 [M+H]+.
중간체 187:
4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드
메탄올(25 ㎖)중의 3-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-4-니트로-벤즈아미드(중간체 188; 227 ㎎, 0.81 mmol)의 용액에 10% Pd/C 촉매를 사용하여 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 껌으로서 얻었다(200 ㎎, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.41 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.69 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.36 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.60 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.99 (1H, d); MS m/z 250 [M+H]+.
중간체 188:
3-메톡시-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-4-니트로-벤즈아미드
염화3-메톡시-4-니트로-벤조일(중간체 189; 374 ㎎, 1.73 mmol)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.96 ㎖, 5.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 냉각시키고, DCM(10 ㎖)중의 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 이염산염(중간체 184; 300 ㎎, 1.73 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수, 2N NaOH(수성)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(227 ㎎, 46.9%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (1H, m), 2.19 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.65 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.41 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.70 (1H, d); MS m/z 280 [M+H]+.
중간체 189:
염화3-메톡시-4-니트로-벤조일
3-메톡시-4-니트로벤조산(알드리치; 9 g, 45.65 mmol)을 톨루엔(90 ㎖)에 현탁시키고, 염화티오닐(9.99 ㎖, 136.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(9.84 g, 00%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 7.64 - 7.67 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.97 (1H, m).
중간체 190:
4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 187의 제조와 유사한 방법으로 2 g 비율로 N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드(중간체 191)를 사용하여 정량적 수율로 생성하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.02 (3H, t), 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.75 (2H, d), 1.92 (2H, t), 2.32 (2H, q), 2.87 (2H, d), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.59 - 6.62 (1H, m), 7.28 - 7.30 (2H, m), 7.77 (1H, d); MS m/z 280 [M+H]+.
중간체 191:
N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 188의 제조와 유사한 방법으로 9.28 mmol 비율로 1-에틸피페리딘-4-아민(플루오로켐; 1.19 g, 9.28 mmol)을 사용하여 갈색 고체로서 얻었다(3.3 g, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t), 1.56 - 1.63 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.34 (2H, q), 2.89 (2H, d), 3.75 - 3.79 (1H, m), 4.00 (3H, s), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.49 (1H, d); MS m/z 308 [M+H]+.
중간체 192:
4-아미노-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 187의 제조와 유사한 방법으로 2 g 비율로 3-메톡시-4-니트로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(중간체 193)를 사용하여 정량적 수율로 생성하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (4H, t), 2.49 (4H, s), 2.55 (2H, t), 3.36 (2H, d), 3.81 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.59 - 6.62 (1H, m), 7.26 - 7.29 (1H, m), 7.31 (1H, s), 8.00 (1H, s); MS m/z 280 [M+H]+.
중간체 193:
3-메톡시-4-니트로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 188의 제조와 유사한 방법으로 9.28 mmol 비율로 2-피 롤리딘-1-일에탄아민(알드리치; 1.06 g, 9.28 mmol)을 사용하여 갈색 고체로서 얻었다(2.3 g, 85%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.72 (4H, m), 2.47 - 2.54 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.39 - 3.44 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.54 - 7.56 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.71 (1H, t); MS m/z 294 [M+H]+.
중간체 194:
4-아미노-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 187의 제조와 유사한 방법으로 2 g 비율로 N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드(중간체 195)를 사용하여 정량적 수율로 생성하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (6H, s), 2.38 (2H, t), 3.38 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.96 (1H, t); MS m/z 238 [M+H]+.
중간체 195:
N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 188의 제조와 유사한 방법으로 9.28 mmol 비율로 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(알드리치; 818 ㎎, 9.28 mmol)을 사용하고, 갈색 고체로서 얻었다(2.5 g, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (6H, s), 2.47 - 2.49 (2H, m), 3.37 - 3.41 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.73 (1H, t); MS m/z 268 [M+H]+.
중간체 196:
4-아미노-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 187의 제조와 유사한 방법으로 2 g 비율로 N-(2-디메틸아미노에틸)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드(중간체 197)를 사용하여 정량적 수율로 생성하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.67 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.25 (2H, t), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.25 - 7.30 (2H, m), 8.09 (1H, t); MS m/z 252 [M+H]+.
중간체 197:
N-(3-디메틸아미노프로필)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 188의 제조와 유사한 방법으로 9.28 mmol 비율로 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민(알드리치; 948 ㎎, 9.28 mmol)을 사용하여 갈색 고체로서 얻었다(2.33 g, 90%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.72 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.29 (2H, t), 3.34 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.53 - 7.56 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.77 (1H, t); MS m/z 282 [M+H]+.
중간체 198:
10-클로로-4,4-디에틸-6-메틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
DMA(50 ㎖)중의 10-클로로-4,4-디에틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 197; 2.7 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 요오드화메틸(0.627 ㎖, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰상에서 3℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 0.567 g, 11.8 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 반응을 무수 상태로 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 포화 NH4Cl(수성)(50 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×100 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 세스템을 초음파로 처리하여 회백색 고체로서 얻었다(2.24 g, 80%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.20 (d, 6H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 5.31 (septet, 1H), 7.83 (s, 1H); MS m/z 311 [M+H]+.
중간체 199:
10-클로로-4,4-디에틸-2-프로판-2-일-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
아세톤(150 ㎖)중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(알드리치; 5.1 g, 26.4 mmol) 및 K2CO3(4.4 g, 31.6 mmol)의 용액에 아세톤(30 ㎖)중의 메틸 2-에틸-2-[(프로판-2-일아미노)메틸]부타노에이트(중간체 200; 5.3 g, 26.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 및 철(4.4 g, 79.2 mmol)을 아세트산(175 ㎖)에 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 2.0 N NaOH(수성)(75 ㎖)로 종결시켜 에멀젼을 얻고, 10%MeOH/DCM(100 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하였다. 얻은 여과액을 10% MeOH/DCM(3×150 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 물질을 DCM에 용해시키고, 여과하였다. 아세토니트릴을 DCM에 첨가하고, DCM을 서서히 진공하에서 제거하여 침전물을 얻고, 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(3.1 g, 33%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 6H), 1.21 (d, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 5.36 (septet, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H); MS m/z 297 [M+H]+.
중간체 200:
메틸 2-에틸-2-[(프로판-2-일아미노)메틸]부타노에이트
메틸 2-(아미노메틸)-2-에틸-부타노에이트(중간체 201; 8 g, 50 mmol) 및 아세톤(4.35 g, 75 mmol)을 메탄올(230 ㎖)에 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(15.9 g, 75 mmol)을 신속하게 첨가하였다. 반응을 밤새 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 포화 K2CO3(수성)(100 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×150 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 짙은색 액체를 얻었다. 정제는 증류(65℃℃ 0.18 mbar)에 의하여 표제 화합물을 맑은 오일로서 얻었다(5.3 g, 53%)
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 6H), 1.02 - 0.98 (m, 7H), 1.62 (q, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 3H), 3.67 (s, 3H)
중간체 201:
메틸 2-(아미노메틸)-2-에틸-부타노에이트
메틸시아노아세테이트(알드리치; 20 g, 0.201 mol)를 THF(250 ㎖)에 용해시키고, DBU(75 ㎖, 0.505 mol) 및 브롬화에틸(40 ㎖, 0.606 mol)을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 포화 NH4Cl(수성)로 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 잔류 수성층을 디에틸 에테르(2×100 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 얻었다. 정제는 70℃에서, 0.5 mbar에서 증류에 의하여 실시하여 메틸 2-시아노-2-에틸-부타노에이트를 맑은 오일 (20 g, 0.129 mol)로서 얻고, 이를 Raney 니켈 촉매(2 g)를 사용하여 가압하에 수소로 환원시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 약간 짙은색 오일로서 얻었다(16 g, 50%).
중간체 202:
4-아미노-3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 187의 제조와 유사한 방법으로 2 g 비율로 (중간체 203)를 사용하여 정량적 수율로 생성하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (2H, d), 1.39 - 1.46 (3H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 1.92 (1H, d), 2.06 (1H, s), 2.12 - 2.20 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.97 (2H, d), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, d), 5.18 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.29 - 7.31 (2H, m), 7.63 (1H, d); MS m/z 304 [M+H]+.
중간체 203:
3-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-4-니트로-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 188의 제조와 유사한 방법으로 9.28 mmol 비율로 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]-노난-3-아민(켐퍼시픽; 1.435 g, 9.28 mmol)을 사용하여 갈색 고체로서 얻었다(1.6 g, 52%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (2H, d), 1.45 (3H, m), 1.89 - 1.95 (1H, m), 1.94 (1H, d), 2.03 (1H, t), 2.18 - 2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.00 (2H, d), 4.00 (3H, d), 4.31 - 4.35 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.37 (1H, d); MS m/z 332 [M-H]+.
중간체 204:
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산(중간체 183; 0.75 g, 4.07 mmol), HATU(1.70 g, 4.48 mmol) 및 DIPEA(2.1 ㎖, 12.21 mmol)를 함께 DMF(10 ㎖)중에서 10 분 동안 교반하였다. DMF(1 ㎖)중의 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]-노난-3-아민(켐퍼시픽; 0.69 g, 4.48 mmol)을 첨가하고, 갈색 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2(20 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 생성물을 2M NH3/MeOH(2 컬럼 부피)로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질을 0-10% 2M NH3/MeOH/DCM)로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 암갈색 껌으로서 얻었다(897 ㎎, 69%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 2.04 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.27 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (m, 1H); MS m/z 322 [M+H]+.
중간체 205:
4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 188의 제조와 유사한 방법으로 5.43 mmol 비율로 1-에틸피페리딘-4-아민(플루오로켐; 0.77 g, 5.97 mmol)을 사용하여 껌으로서 얻었다(1.21 g, 76%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.31 (q, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.54 (bs, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.33 (m, 1H); MS m/z 296 [M+H]+.
중간체 206:
4-아미노-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
4-아미노-3-메톡시-벤조산(알드리치; 2 g, 12 mmol) 및 2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-아민(WO 2004033419; 2.1 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 DMF(50 ㎖)중에서 용해시키고, 용액에 DIPEA(3.1 g, 4.2 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 얼음-배쓰로 냉각시키고, HATU(5.02 g, 13.2 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 포화 탄산나트륨 수용액(3×40 ㎖) 사이에 분배시키고, 염수(3×40 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰 다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 예비상태조절하고 그리고 10% MeOH-DCM +1% NH3로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 껌으로서 얻고, 이를 정치하에 결정화시켰다(500 ㎎; 14%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) : δ 1.00 (6H, s), 1.75-1.85 (4H, m), 2.55 (2H, s), 2.63-2.75 (4H, m), 3.35-3.39 (2H, d), 3.90 (3H, s), 6.61-6.65 (1H, d), 7.06-7.11 (1H, d), 7.47 (1H, s), 9.05 (1H, bs); MS m/z 306 [M+H]+.
중간체 207:
4-아미노-5-클로로-2-플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조산(중간체 176; 300 ㎎, 1.58 mmol), HATU(903 ㎎, 2.37 mmol) 및 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 이염산염(중간체 184; 325 ㎎, 2.37 mmol)을 DMF(5 ㎖)중에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민(1.2 ㎖, 7.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM중의 5% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 담오렌지색 고체로서 얻었다(333 ㎎, 77%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.71 (1H, m), 2.09 - 2.18 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.33 - 2.41 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 2.64 - 2.69 (1H, m), 4.30 - 4.35 (1H, m), 6.10 (2H, s), 6.55 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.76 - 7.79 (1H, m)
중간체 208:
2'-클로로-9'-이소프로필-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온
DMA(300 ㎖)중의 2'-클로로-9'-이소프로필-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 209; 5.055 g, 19 mmol)의 용액에 요오드화메틸(1.305 ㎖, 20.9 mmol)에 이어서 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 814 ㎎, 20.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMA를 진공하에 제거하고, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 생성물이 끈적이는 껌으로서 침전되고, 이를 초음파 처리시 고체가 되었다. 고체를 여과로 수집하여 갈색 분말을 얻었다. 이 물질을 DCM에 용해시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 헥산중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(3.73 g, 70%)
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.63 - 0.66 (2H, m), 1.11 - 1.16 (8H, m), 3.26 (3H, s), 3.44 (2H, s), 4.91 - 4.98 (1H, m), 7.84 (1H, s) ; MS m/z 281 [M+H]+.
중간체 209:
2'-클로로-9'-이소프로필-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미 도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온
에틸 1-[[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-프로판-2-일-아미노]메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 208; 10.26 g, 30 mmol)를 아세트산(500 ㎖)에 용해시키고, 70℃로 가열하였다. 철 분말(6 g)을 일부분씩 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 고온 여과하고, 패드를 DCM으로 세정하였다. 여과액을 무수 상태로 증발시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액중에서 음파 처리하여 갈색 현탁액을 얻었다. 이를 여과하고, 생성된 고체를 물로 세정하였다. 고체를 필터상에서 건식 흡인시키고, 소량의 메탄올중에서 음파 처리와 함께 현탁시켰다. 메탄올 현탁액을 DCM(10회 과량)으로 희석하고, 여과하여 황색 용액을 얻고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색/녹색 고체를 얻었다. 고체를 저온의 메탄올하에서 분쇄하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다(5 g, 63%).
MS m/z 267 [M-H]+. 체류 시간 1.81 분.
중간체 210:
에틸 1-[[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-프로판-2-일-아미노]메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트
아세톤(300 ㎖)중의 에틸 1-[(프로판-2-일아미노)메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 211; 9.55 g, 50 mmol)의 용액에 탄산칼륨(7.05 g, 51 mmol)에 이어서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(알드리치; 10.675 g, 55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 진공하에서 농축시키고, EtOAc 및 물 사이 에 분배시켰다. EtOAc 층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/이소헥산 10:90)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(11 g, 64%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.75 - 0.78 (2H, m), 0.96 (3H, t), 1.10 - 1.14 (8H, m), 3.42 - 3.48 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.87 - 3.93 (2H, m), 8.48 (1H, s); MS m/z 343 [M+H]+.
중간체 211:
에틸 1-[(프로판-2-일아미노)메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트
DCM(200 ㎖)중의 에틸 1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 114; 20.65 g, 250 mmol)의 용액에 아세톤(3.74 ㎖, 51 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 아세트산나트륨(4.185 g, 51 mmol)을 첨가한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(15.905 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, DCM 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 맑은 오일을 얻었다(9.2 g, 100%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.60 - 0.63 (2H, m), 0.86 (6H, d), 1.02 - 1.09 (5H, m), 1.69 (1H, br s), 2.50 (2H, s), 2.58 - 2.64 (1H, m), 3.93 (2H, q).
중간체 212:
4-아미노-3-클로로-N-(1-에틸-4-피페리딜)벤즈아미드
DMF(50 ㎖)중의 4-아미노-3-클로로-벤조산(플루오로켐; 2.575 g, 15 mmol) 및 1-에틸피페리딘-4-아민(플루오로켐; 2.12 g, 16.5 mmol)의 혼합물에 DIPEA(5.2 ㎖, 30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음-배쓰로 냉각시켰다. HATU(6.27g)를 첨가하고, 반응 혼합물 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액(100 ㎖) 및 에틸 아세테이트(4×50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수(2×75 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 껌으로서 얻고, 이를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다(3.54 g, 84%).
1H NMR 400.1MHz (DMSO-d6) δ 1.20-1.26 (3H,t), 1.65-1.85 (2H, bm), 1.92-2.10 (2H, bm), 2.90-3.20 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, bm), 3.90-4.05 (1H, m), 5.98 (2H, s), 6.77-6.81 (1H, d), 7.554-7.60(1H, dd), 7.88 (1H, s), 8.10 (1H, bs); MS m/z 282 [M+H]+.
중간체 213:
4-아미노-3-클로로-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 212의 제조와 유사한 방법으로 15 mmol 비율로 2,2-디메틸아미노에틸아민(알드리치; 1.455 g, 16.5 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 얻었다(1.45 g, 40%).
1H NMR 400.1MHz (DMSO-d6) δ 2.83 (6H, s), 3.18-3.24 (2H,t), 3.50-3.58 (2H, quartet), 5.95 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, d), 7.55-7.60 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.30-8.38 (1H,t); MS m/z 242 [M+H]+.
중간체 214:
4-아미노-3-클로로-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 212의 제조와 유사한 방법으로 15 mmol 비율로 3-디메틸아미노-1-프로필아민(알드리치; 1.685 g, 16.5 mmol)을 사용하여 황갈색 고체로서 얻었다(3.25 g, 85%).
1H NMR 400.1MHz,(DMSO-d6) δ 1.80-1.90 (2H, m), 2.77 (6H, s), 3.00-3.08 (2H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 5.88 (2H, s), 6.78-6.82 (1H, d), 7.53-7.59 (1H, dd), 7.75 (1H, s), 8.24-8.30 (1H,t); MS m/z 256 [M+H]+.
중간체 215:
4-아미노-3-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 212의 제조와 유사한 방법으로 15 mmol 비율로 2-피롤리딘-1-일에탄아민(알드리치; 1.885 g, 16.5 mmol)을 사용하여 황갈색 고체로서 얻었다(2.67 g, 66%).
1H NMR 400.1MHz, (DMSO-d6) δ 1.80-2.05 (4H, m), 3.20-3.45 (6H, m), 3.48-3.58 (2H, q), 5.92 (2H, s), 6.78-6.82 (1H, d), 7.55-7.60 (1H, dd), 7.77 (1H, s), 8.30-8.40 (1H,t); MS m/z 268 [M+H]+.
중간체 216:
4-아미노-2-클로로-5-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 212의 제조와 유사한 방법으로 3.06 mmol 비율로 4-아미노-2-클로로-5-메톡시-벤조산(중간체 217; 617 ㎎, 3.06 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민(플루오로켐; 385 ㎎, 3.37 mmol)을 사용하여 회백색 고체로서 얻었다(845 ㎎, 93%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.61 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.03 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H); MS m/z 298 [M+H]+.
중간체 217:
4-아미노-2-클로로-5-메톡시-벤조산
2-클로로-5-메톡시-4-니트로-벤조산(중간체 218; 762 ㎎, 3.8 mmol)을 EtOH(20 ㎖)에 용해시키고, 촉매량의 5% 탄소상 Pt를 불활성 대기하에 첨가하였다. 용액을 탈기시키고, 수소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, EtOH로 세정하고, 용매를 증발시키고, 생성된 물질 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(617 ㎎, 98%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 3H), 5.65 (br s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H); MS m/z 201 [M+H]+.
중간체 218:
2-클로로-5-메톡시-4-니트로-벤조산
1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-니트로-벤젠(아핀; 1 g, 4.96 mmol)을 물(100 ㎖)에 현탁시키고, 과망간산칼륨(3.14 g, 19.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 물(140 ㎖)로 추가로 희석하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 환류까지 서서히 가열한 후, 4 시간 동안 환류 교반한 후, 실온으로 밤새 교반하면서 냉각하였다. 18 시간 후, 혼합물을 80℃로 재가열하고, 고온 여과하고, 망간 필터 케이크를 끓는 물(100 ㎖)로 세정한 후, 수성 여과액을 두서너 방울의 메타이아황산나트륨 용액으로 처리하고, 과망간산염 색상을 제거하여 황색 용액을 얻었다. 용액을 진한 염산으로 pH 2로 산성으로 만들고, (200 ㎖) 부피의 부분 증발시키고, EtOAc(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(752 ㎎, 65%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 14.03 (br s, 1H); MS m/z 229 [M-H]+.
중간체 219:
5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0] 운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조산
tert-부틸 5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조에이트(중간체 220; 220 ㎎, 0.45 mmol)를 DCM(7.5 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올/DCM에 용해시키고, SCX 컬럼에 흡수시킨 후, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(195 ㎎, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.73 (6H, m), 1.88 - 1.95 (2H, m), 2.58 - 2.63 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 4.74 - 4.79 (1H, m), 7.70 (2H, brs), 7.70 (1H, d), 8.06 - 8.11 (2H, m); MS m/z 434 [M+H]+.
중간체 220:
tert-부틸 5-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조에이트
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조산 tert-부틸 에스테르(중간체 177; 123 ㎎, 0.5 mmol)를 디옥산(7.5 ㎖)에 용해시켰다. 10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 155 ㎎, 0.55 mmol), XANTPHOS(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 탄산세슘(327 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 질소 흐름으로 15 분 동안 세정한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔 라듐(II)(28 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 장치를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 후, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 흡수시키고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체로서 얻었다(225 ㎎, 92%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 - 1.74 (15H, m), 1.92 - 1.95 (2H, m), 2.62 (2H, t), 3.19 (3H, s), 3.65 (2H, t), 4.73 - 4.84 (1H, m), 7.85 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.41 (1H, d); MS m/z 490 [M+H]+.
중간체 221:
3,5-디클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조산
표제 화합물은 중간체 219의 제조와 유사한 방법으로 tert-부틸 3,5-디클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조에이트(중간체 222; 236 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하여 회백색 고체로서 얻었다(180 ㎎, 87%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6+d4 AcOH) δ1.30 - 1.63 (8H, m), 2.55 (2H+DMSO, m), 3.15 (3H, s), 3.51 - 3.54 (2H, m), 4.31 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.97 (1H, s); MS m/z 468 [M+H]+.
중간체 222:
tert-부틸 3,5-디클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-2-플루오로-벤조에이트
표제 화합물은 중간체 220의 제조와 유사한 방법으로 tert-부틸 4-아미노-3,5-디클로로-2-플루오로-벤조에이트(중간체 177의 제조중에 부산물로서 분리함; 236 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하여 회백색 고체로서 얻었다(180 ㎎, 87%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 - 1.63 (17H, m), 2.55 (2H+DMSO-d6, m), 3.16 (3H, s), 3.52 - 3.54 (2H, m), 4.25 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.00 (1H, s), 9.18 (1H, s); MS m/z 524 [M+H]+.
중간체 223:
7-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤조[1,3]디옥솔-4-카르복스아미드
N-(1-메틸-4-피페리딜)-7-니트로-벤조[1,3]디옥솔-4-카르복스아미드(중간체 224; 290 ㎎, 0.94 mmol)를 메탄올(50 ㎖)에 현탁시키고, 시스템을 질소로 세정하였다. 10% Pd/C(30 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(249 ㎎, 96%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.82 (2H, m), 1.98 - 2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.67 (2H, d), 3.69 - 3.73 (1H, m), 5.48 (2H, d), 6.06 (2H, s), 6.32 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.11 (1H, d); MS m/z 278 [M+H]+.
중간체 224:
N-(1-메틸-4-피페리딜)-7-니트로-벤조[1,3]디옥솔-4-카르복스아미드
4-아미노-1-메틸피페리딘(플루오로켐; 325 ㎎, 2.84 mmol), HATU(1.09 g, 2.84 mmol) 및 7-니트로벤조[1,3]디옥솔-4-카르복실산(WO 2003082827; 400 ㎎, 1.89 mmol)을 DMF(5 ㎖)중에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민(0.99 ㎖, 5.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 가하고, 그후, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 고체를 메탄올에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(295 ㎎, 51%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.78 - 1.82 (2H, m), 1.96 - 2.03 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.72 (2H, d), 3.72 - 3.76 (1H, m), 6.42 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.94 (1H, d); MS m/z 308 [M+H]+.
중간체 225:
4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-3-플루오로-벤즈아미드
4-아미노-3-플루오로벤조산(2.115 g, 13.6 mmol), 4-아미노-1-에틸 피페리딘(플루오로켐; 1.923 g, 15 mmol), HATU(5.7 g, 15 mmol) 및 DIPEA(7.1 ㎖, 40.8 mmol)을 DMA(60 ㎖)중에서 합하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응을 주말에 걸쳐 실온에서 방치하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, MeOH(40 ㎖)로 예비습윤화시킨 SCX-2 컬럼에 가하고(50 g), MeOH(4×30 ㎖)로 배수시키고, MeOH(4×30 ㎖)중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 암모니아성 분획을 합하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(0.819 g, 22%).
MS m/z 266 [M+H]+. 체류 시간 1.5 분
중간체 226:
4-(아제티딘-1-일)시클로헥산-1-아민
tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]카르바메이트(중간체 227; 260 ㎎, 1.01 mmol)를 DCM(3 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)중에서 취하고, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-3 카트리지(5 g)에 직접 부었다. 카트리지를 DCM(30 ㎖)에 이어서 메탄올(30 ㎖)로 세정하고, 메탄올중의 2M 암모니아(25 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 분획를 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(124 ㎎, 80%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.04 (m, 2H), 1.36 - 1.56 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.87 - 2.10 (m, 3H), 2.63 & 2.79 (2×m, 1H), 3.16 (m, 4H).
중간체 227:
tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]카르바메이트
DCM(7 ㎖)중의 N-4-boc-아미노시클로헥사논(500 ㎎, 2.34 mmol)의 교반된 용액에 아제티딘(220 ㎕, 3.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 아세트산나트륨(193 ㎎, 2.34 mmol)을 첨가한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(746 ㎎, 3.52 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서, 질소하에서 3 시간 동안 교반하고, DCM으로 25 ㎖ 총 부피로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 SCX-2(10 g) 카트리지에 붓고, 카트리지를 메탄올(75 ㎖)로 세정한 후, 메탄올중의 2M 암모니아(75 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시켜 왁스질 회백색 고체를 얻었다(200 ㎎). SCX 카트리지 세정액을 제2의 SCX-2 카트리지(10 g)로 다시 처리하고, 카트리지를 메탄올(75 ㎖)로 다시 세정하고, 2M 암모니아/메탄올(75 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시켜 무색 껌을 얻었다. 고체 생성물을 합하고, 이소헥산으로 분쇄시켰다. 생성된 결정질 고체를 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(104 ㎎). 제2의 수확물을 여과액으로부터 결정화시켰다. 이를 다시 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 미세한 백색 침상물로서 얻었다(260 ㎎).
총 수율(364 ㎎, 61%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.90 (1H, m), 1.05 - 1.16 (1H, m), 1.21 - 1.30 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.41 - 2.09 (8H, m), 3.01 (4H, q), 3.06 - 3.26 (1H, m), 6.57 - 6.66 (1H, m).
중간체 228:
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산(중간체 183; 0.75 g, 4.07 mmol), HATU(1.70 g, 4.48 mmol) 및 DIPEA(2.1 ㎖, 12.21 mmol)를 함께 DMF(10 ㎖)중에서 25 분 동안 교반하였다. DMF(2 ㎖)중의 N-(2-아미노에틸)피롤리딘(알드리치; 0.51 g, 4.48 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2(20 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하고, 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 이를 0-10% 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다(948 ㎎, 83%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.51 (m, 1H); MS m/z 282 [M+H]+.
중간체 229:
4-아미노-2,5-디플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]벤즈아미드
4-아미노-2,5-디플루오로-벤조산(레어 케이칼즈 게엠베하; 450 ㎎, 2.6 mmol), (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 이염산염(중간체 184; 473 ㎎, 2.73 mmol), HATU(1.08 g2.86 mmol) 및 DIPEA(2.25 ㎖, 13 mmol)을 DMF(10 ㎖)중에서 합하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 SCX-2 컬럼(20 g)에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 물질 DCM에 용해시키고, MeOH/DCM중의 5% 2M 암모니아로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 껌을 얻었다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 다시 증발시키고, 고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 껌으로서 얻고, 이를 크림색 고체로 서서히 결정화시켰다(550 ㎎, 83%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.71 (m, 1H), 2.26 - 2.42 (m, 5H), 2.64 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.70 (m, 1H); MS m/z 256 [M+H]+.
중간체 230:
4-아미노-2,5-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 229의 제조와 유사한 방법으로 5.77 mmol 비율로 2-피롤리딘-1-일에탄아민(알드리치; 725 ㎎, 6.35 mmol)를 사용하여 베이지색 고체로서 얻었다(648 ㎎, 42%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.78 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.43 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.72 (m, 1H); MS m/z 270 [M+H]+.
중간체 231:
2-클로로-4-[(2-시클로펜틸-6-메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-5-메톡시-벤조산
10-클로로-2-시클로펜틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 1; 1 g, 3.56 mmol) 및 2-클로로-3-메톡시-4-아미노-벤조산(중간체 223)을 물/EtOH(3:1) 혼합물(40 ㎖)에 현탁시켰다. 진한 염산(712 ㎕, 7.12 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(951 ㎎, 60%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 13.10 (br s, 1H); MS m/z 446 [M+H]+.
중간체 232:
2-클로로-3-메톡시-4-아미노-벤조산
2-클로로-5-메톡시-4-니트로-벤조산(중간체 233; 5.87 g, 26.3 mmol)을 EtOH(100 ㎖)에 용해시키고, 촉매량의 5% 탄소상 Pt를 불활성 대기하에서 첨가하였 다. 용액을 탈기시킨 후, 수소 대기하에서 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, EtOH로 세정하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(4.53 g, 89%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 12.42 (s, 1H); MS m/z 201 [M+H]+.
중간체 233:
2-클로로-5-메톡시-4-니트로-벤조산
1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-니트로-벤젠(아핀 케미칼스; 12.58 g, 62.4 mmol)을 물(600 ㎖)에 현탁시키고, 90℃로 질소하에서 가열하였다. 물(500 ㎖)중의 과망간산칼륨(2 eq, 19.74 g, 125 mmol)을 25 분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 물(500 ㎖)중의 과망간산칼륨(19.74 g, 125 mmol)을 15 분에 걸쳐 추가로 첨가하고, 반응 온도를 91℃로 감소시킨 후, 3 시간 동안 환류하에 가열을 지속시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 반응을 환류로 다시 가열하고, 물(200 ㎖)중의 과망간산칼륨(9.86 g 62.5 mmol)을 5 분에 걸쳐 추가로 첨가하고, 반응 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 고온 여과하였다. 반응기 용기를 물(500 ㎖)로 세정하고, 망간 필터 케이크를 끓는 물(1,200 ㎖)로 세정하였다. 합한 수성 세정액을 실온으로 냉각시키고, 임의의 과량의 과망간산 색을 메타이아황산나트륨 수용액을 첨가하여 제거하였다. 생성된 황색 용액을 농축된 수성 염산으로 pH 1로 산성으로 만들고, 부피를 약 4,000 ㎖로부터 3,000 ㎖로 진공하에서 감소시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×1000 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(500 ㎖)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(8.45 g, 58%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 14.02 (br s, 1H); MS m/z 229 [M-H]+.
중간체 234:
tert-부틸 4-[(4-아미노-3-메톡시-벤조일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(100 ㎖)중의 4-아미노-3-메톡시벤조산(알드리치; 2.4 g, 14.36 mmol)의 용액에 4-아미노-1-boc피페리딘(알드리치; 3.15 g, 15.72 mmol) 및 DIPEA(7.5 ㎖, 43.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 HATU(6.88 g, 18.09 mmol)로 일부분씩(2-3 부분) 조심스럽게 처리하고, 생성된 혼합물을 질소하에서, 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액(100 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물(150 ㎖) 및 염수(150 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM중의 0-10% 메탄올의 상승 구배로 용출시키는 실리카 카트리지상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 복숭아색 발포체로서 얻었다(2.88 g, 57%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.35 - 1.47 (11H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 2.76 - 2.90 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.91 - 4.00 (3H, m), 5.20 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.28 - 7.30 (2H, m), 7.80 (1H, d); MS m/z 348 [M-H]+.
중간체 235:
4-아미노-N-(1-에틸-4-피페리딜)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 229의 제조와 유사한 방법으로 5.77 mmol 비율로 4-아미노-1-에틸피페리딘(플루오로켐; 815 ㎎, 6.35 mmol)을 사용하여 오렌지색 고체로서 얻었다(1.23 g, 75%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.09 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 2.86 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.72 (m, 1H); MS m/z 284 [M+H]+.
중간체 236:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-메톡시-벤조산
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-5-온(중간체 127; 200 ㎎, 0.65 mmol) 및 4-아미노-3메톡시벤조산(알드리치; 130 ㎎, 0.78 mmol)을 물/에탄올(3:1 v/v; 4 ㎖)에서 취하였다. 진한 염산(130 ㎕, 1.30 mmol)을 첨가하고, 반응을 마이크로파 조사로 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에서 취하고, 침전된 고체를 흡인 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 55℃에서 90 분 동안 건조시켜 짙은 분홍색 결정질 고체로서 얻었다(180 ㎎). 여과액을 무수 상태로 증발시켜 추가의 고체를 얻고, 제1의 회분과 합하고, MeCN/물 혼합물로 분쇄하여 분홍색 고체를 얻고, 이를 다시 흡인 여과로 수집하였다(160 ㎎). 여과액을 증발시키고, 고체와 합하고, DCM중의 0-5% MeOH로 용출시키는 실리카 카트리지상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(85 ㎎, 30%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (s, 6H), 1.56 - 1.93 (m, 8H), 3.20 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.18 (br s, 1H) 단지 12.84에서 볼 수 있는 OH(br s, 1H); MS m/z 440 [M+H]+.
중간체 237:
4-피롤리딘-1-일시클로헥산-1-아민
tert-부틸 N-(4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르바메이트(중간체 238; 222 ㎎, 0.83 mmol)를 DCM(1.5 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)에서 취하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, DCM으로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(2 g)에 직접 부었다. 카트리지를 DCM(10 ㎖)에 이어서 메탄올(30 ㎖)으로 세정한 후, 메탄올중의 2M 암모니아(25 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 호박색 오일로서 얻었다(103 ㎎, 74%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 - 1.20 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.29 (br m, 1H)
중간체 238:
tert-부틸 N-(4-피롤리딘-1-일시클로헥실)카르바메이트
표제 화합물은 중간체 227의 제조와 유사한 방법으로 2.34 mmol 비율로 피롤리딘(알드리치; 250 ㎕, 3.04 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 얻었다(175 ㎎, 44%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.64 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 6.64 (m, 1H).
중간체 239:
4-아미노-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메톡시-벤즈아미드
4-아미노-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 240; 500 ㎎, 1.56 mmol)는 10% Pd/C(60 ㎎) 및 수소로 환원시켜 표제 화합물(454 ㎎, 100%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.30 (2H, m), 1.40 - 1.44 (2H, m), 1.71 - 1.74 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.19 (6H, 혼합물로 인하여 d), 3.82 (3H, s), 3.65 및 3.85 (0.5H, 각각 라세미 혼합물로 인함), 5.16 (2H, s), 7.26 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.71 (1H, t); MS m/z 292 [M+H]+.
중간체 240:
4-아미노-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메톡시-벤즈아미드
염화3-메톡시-4-니트로-벤조일(중간체 189; 1.0 g, 4.64 mmol)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 얼음 배쓰상에서 냉각시켰다. DIPEA(970 ㎕)를 적가하였다. 1-아미노-4-디메틸아미노시클로헥산(AB켐 인코포레이티드; 660 ㎎, 4.64 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 실온이 되게 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 NaOH(수성)로 세정하였다. 유기층을 PTFE 컵을 통하여 여과하여 추출하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(1.54 g, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.35 (2H, m), 1.45 - 1.48 (1H, m), 1.52 - 1.56 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.85 - 1.87 (2H, d), 1.95 (2H, d), 2.20 (6H, N-디메틸이 단일선이어야 하나, 입체이성체로 인하여 이중선인 d), 3.71 및 3.91 (입체 이성체로 인하여 2×0.5H), 3.99 (3H, s), 7.51 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.92 (1H, t), 844 (1H, t); MS m/z 332 [M+H]+.
중간체 241:
4-아미노-2-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
2-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]-4-니트로-벤즈아미드(중간체 242; 500 ㎎, 1.56 mmol)를 실온에서 3 시간 동안 교반하면서 10% Pd/C(50 ㎎) 및 수소를 사용하여 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물(454 ㎎, 100%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (2H, d), 1.38 - 1.40 (3H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 1.99 - 2.05 (1H, m), 2.14 - 2.22 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.96 (2H, d), 4.20 - 4.28 (1H, m), 5.81 - 5.85 (2H, s), 6.28 - 6.32 (1H, d), 6.38 - 6.43 (1H, m), 7.20 - 7.24 (1H, t), 7.38 - 7.41 (1H, t); MS m/z 292 [M+H]+.
중간체 242:
2-플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]-4-니트로-벤즈아미드
염화2-플루오로-4-니트로-벤조일(중간체 243; 2.40 g, 11.79 mmol)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 얼음 배쓰상에서 냉각시켰다. DIPEA(2.46 ㎖, 14.15 mmol)를 적가시킨 후, 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]-노난-3-아민(켐퍼시픽; 1.82 g, 11.79 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 다시 실온으로 만든 후, 2 시간 동안 교반한 후, 염수 및 NaOH(수성)로 세정하였다. 유기층을 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(3 g, 79%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (2H, d), 1.34 - 1.41 (2H, m), 1.46 (1H, t), 1.90 (1H, t), 1.94 (2H, d), 2.21 - 2.29 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.98 - 3.00 (2H, m), 4.23 - 4.34 (1H, m), 7.79 - 7.83 (1H, m), 8.08 - 8.16 (1H, m), 8.18 - 8.24 (1H, m), 8.41 (1H, d); MS m/z 292 [M+H]+.
중간체 243:
염화2-플루오로-4-니트로-벤조일
2-플루오로-4-니트로벤조산(플루오로켐; 2.5 g, 13.51 mmol)을 톨루엔(25 ㎖)에 현탁시키고, 염화티오닐(2.96 ㎖, 40.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 액체로서 얻고, 이를 정치시켜 점진적으로 교화시켰다(2.74 g, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 8.10 (3H, m).
중간체 244:
4-아미노-3-클로로-N-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)벤즈아미드
4-아미노-3-클로로-벤조산(플루오로켐; 2.49 g, 14.5 mmol) 및 2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-아민(켐스텝; 2.49 g, 15.95 mmol)의 혼합물을 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, 용액에 DIPEA(5.1 ㎖, 29.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰로 냉각시키고, HATU(6.06 g, 15.95 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 포화 탄산나트륨 수용액(3×40 ㎖) 사이에 분배시키고, 염수(3×40 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 오일상의 반고체로서 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 담황색 결정질 고체로서 얻었다(850 ㎎, 19%). 분쇄로부터의 모액을 실리카 컬럼상에서 정제하고, 에틸 아세테이트로 예비평형화하고, 10% MeOH-DCM+1% NH3로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 점성 황색 오일로서 얻었다(1.72 g, 38%).
1H NMR (400.1MHz , CDCl3) δ 1.00 (6H, s), 1.82-1.88 (4H, m), 2.56 (2H, s), 2.65-2.72 (4H, bs), 3.33-3.36 (2H, d), 4.30 (2H, s), 6.73-6.77 (1H, d), 7.55-7.60 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 9.38 (1H, s); MS m/z 310 [M+H]+.
중간체 245:
4-아미노-N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드
DMF(10 ㎖)중의 4-아미노-3-메톡시벤조산(알드리치; 424 ㎎, 2.54 mmol) 및 (3R)-1-에틸피롤리딘-3-아민(중간체 246; 312 ㎎, 2.73 mmol)의 용액에 DIPEA(1.4 ㎖, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 HATU(1.21 g, 3.18 mmol)로 처리하고, 질소하에서, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 갈색 점성 오일을 얻고, 이를 DCM(20 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성상을 DCM(20 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생 성된 물질을 메탄올에 용해시키고, SCX-2(10 g) 카트리지에 가하였다. 카트리지를 메탄올(75 ㎖)로 세정한 후, 2M 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 껌으로서 얻었다(210 ㎎, 31%).
중간체 246:
(3R)-1-에틸피롤리딘-3-아민
tert-부틸 N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]카르바메이트(중간체 247; 945 ㎎, 4.41 mmol)를 DCM(8 ㎖) 및 TFA(4 ㎖)에서 취하고, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 예비습윤화시킨 SCX-3 카트리지(5 g)에 가하였다. 카트리지를 DCM(30 ㎖)에 이어서 메탄올(30 ㎖)로 세정하고, 메탄올중의 2M 암모니아(30 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 용액을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 호박색 오일로서 얻었다(152 ㎎). 착색된 SCX-카트리지 예비세정물을 SCX-3 (20 g) 카트리지에 붓고, 카트리지를 메탄올(150 ㎖)로 배수시킨 후, 메탄올중의 2M 암모니아(100 ㎖)로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 증발시켜 표제 화합물의 추가의 회분을 호박색 오일로서 얻었다(165 ㎎).
수율합(317 ㎎, 63%)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t), 1.28 - 1.36 (1H, m), 1.93 - 2.02 (1H, m), 2.08 (1H, dd), 2.32 - 2.42 (3H, m), 2.46 - 2.49 (1H, m), 2.60 - 2.65 (1H, m), 3.26 - 3.33 (1H, m).
중간체 247:
tert-부틸 N-[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]카르바메이트
DMF(25 ㎖)중의 (3R)-(+)-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘(플루카; 1.54 g, 8.27 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.3 ㎖, 16.50 mmol) 및 브롬화에틸(알드리치; 1 ㎖, 13.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(400 ㎖)에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르(2×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 호박색 오일로서 얻었다(825 ㎎, 47%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.53 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.32 - 2.48 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
중간체 248:
4-아미노-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-벤조산(중간체 183; 0.75 g, 4.07 mmol), HATU(1.70 g, 4.48 mmol) 및 DIPEA(2.1 ㎖, 12.21 mmol)를 함께 DMF(10 ㎖)중에서 10 분 동안 상온에서 교반하였다. DMF(2 ㎖)중의 1-아미노-4-디메틸아미노시클로헥산(AB켐 인코포레이티드; 0.637 g, 4.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH로 예비습윤화시킨 SCX-2(20 g) 컬럼에 가하였다. 컬럼을 MeOH(2 컬럼 부피)로 세정하 고, 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 이를 0-10% 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물의 단일 할당되지 않은 이소형을 담갈색 껌으로서 얻었다(250 ㎎, 20%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 5.54 (bs, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (m, 1H); MS m/z 310 [M+H]+.
또한, 제2의 할당되지 않은 이소형을 분리하고, 중간체 249(394 ㎎, 31%)로 표시하였다.
중간체 249:
4-아미노-N-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드
표제 화합물은 중간체 248의 제조에서 상기 기재된 단일 할당되지 않은 이소형으로서 백색 고체로서 얻었다(394 ㎎, 31%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 3.66 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.53 (bs, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.26 (m, 1H); MS m/z 310 [M+H]+.
중간체 250:
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디에틸-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
DMA(50 ㎖)중의 10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디에틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 251; 2.5 g, 7.76 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 요오드화메틸(0.627 ㎖, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰상에서 3℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 0.567 g, 11.8 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 반응을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시켜 흑색 고체를 얻고, 이를 포화 NH4Cl 수용액(50 ㎖)으로 종결시키고, DCM(3×100 ㎖)로 추출시키고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 흑색 고체를 얻고, DCM으로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 얻은 고체를 디에틸 에테르에 첨가하고, 음파 처리하고, 생성된 물질 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(2.1 g, 80%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 6H), 1.77 - 1.48 (m, 10H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 5.34 (quintet, 1H), 7.82 (s, 1H); MS m/z 337 [M+H]+.
중간체 251:
10-클로로-2-시클로펜틸-4,4-디에틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카- 7,9,11-트리엔-5-온
아세톤(150 ㎖)중의 메틸 2-[(시클로펜틸아미노)메틸]-2-에틸-부타노에이트(중간체 252; 7.1 g, 31.3 mmol)의 용액에 탄산칼륨(5.3 g, 38.0 mmol)에 이어서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(알드리치; 6.1 g, 31.3 mmol)을 첨가하였다. 흑색 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 흑색 껌을 얻고, 이를 아세트산(175 ㎖)에 용해시키고, 철(7.0 g, 125 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하고, 흑색 고체/껌을 얻고, 이를 물(75 ㎖)로 종결시키고, 이에 염기성이 될 때까지 탄산나트륨을 첨가하였다. 생성된 흑색 에멀젼을 셀라이트 패드로 여과하였다. 얻은 혼합물을 DCM(3×150 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 흑색 고체를 얻었다. 이를 DCM중의 0-1% MeOH로 용출시키는 본드 일루트 컬럼(50 g)에 통과시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(3.05 g, 30%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 6H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 6H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 5.31 (quintet, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); MS m/z 323 [M+H]+.
중간체 252:
메틸 2-[(시클로펜틸아미노)메틸]-2-에틸-부타노에이트
표제 화합물은 중간체 200의 제조와 유사한 방법으로 50 mmol 비율로 시클로 펜타논(알드리치; 6.33 g, 75 mmol)을 사용하고, 50℃에서 0.53 mbar 압력하에 증발시켜 맑은 오일로서 얻었다(7.5 g, 65%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 6H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 6H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.99 (quintet, 1H), 3.66 (s, 3H).
중간체 253:
4-[(2-시클로펜틸-4,4,6-트리메틸-5-옥소-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-10-일)아미노]-3-클로로-벤조산
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 130; 496 ㎎, 1.62 mmol) 및 4-아미노-3-클로로벤조산(플루오로켐; 278 ㎎, 1.62 mmol)을 물/에탄올(3:1 v/v; 12 ㎖)에서 취하였다. 진한 염산(330 ㎕, 3.30 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 1M NaOH(수성)(75 ㎖)에 붓고, DCM(50 ㎖)을 첨가하였다. 수성상을 분리하고, DCM(50 ㎖)으로 세정한 후, 침전물이 형성될 때까지(약 pH 2-3) 산성으로 만들고, 흡인 여과로 수집하고, 진공하에서 70℃에서 2 시간 동안 건조시켜 밝은 분홍색 고체를 얻었다. 물질을 DCM중의 10% MeOH(10 ㎖)에서 취하고, 미세한 현탁액을 얻었다. 혼합물을 여과하고, 수집한 고체 건조시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다(58 ㎎, 8%).
MS m/z 442 [M+H]+. 체류 시간 1.26 분
중간체 254:
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-벤조산(중간체 183; 500 ㎎, 2.70 mmol), [1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메탄아민(중간체 33; 417 ㎎, 2.70 mmol), HATU(1.545 g, 4.05 mmol) 및 DIPEA(1.415 ㎖, 8.10 mmol)를 DMF(8 ㎖)에 용해시키고, 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 예비세정한 SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하고, 2% 7N 암모니아/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼(5-12% MeOH 암모니아/DCM 구배 용출)상에서 정제하여 표제 화합물을 오렌지색-갈색 고체로서 얻었다(200 ㎎, 23%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 (2H, broad s), 0.50 (2H, broad s), 1.70 (4H, broad s), 2.45 (4H, s), 2.50 (2H, s), 3.30 (2H, d), 3.75 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.15 (1H, d), 8.05 (1H, t); MS m/z 322 [M+H]+.
중간체 255:
2'-클로로-9'-시클로펜틸-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로헥산-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온
2'-클로로-9'-시클로펜틸-8',9'-디히드로스피로[시클로헥산-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 256; 300 ㎎, 0.94 mmol)을 N,N-디메틸아 세트아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 요오드화메틸(65 ㎖, 1.03 mmol)에 이어서 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 41 ㎎, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물 1 방울을 첨가한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 끈적이는 백색 고체 (주 4)를 얻고, 이를 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(242 ㎎, 77%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 - 1.37 (2H, m), 1.51 - 1.62 (8H, m), 1.68 - 1.74 (2H, m), 1.84 - 1.91 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.47 (2H, s), 4.88 - 4.96 (1H, m), 8.09 (1H, s); MS m/z 335 [M+H]+.
중간체 256:
2'-클로로-9'-시클로펜틸-8',9'-디히드로스피로[시클로헥산-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온
메틸 1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르복실레이트(중간체 257; 940 ㎎, 2.46 mmol)를 아세트산(40 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 철 분말(412 ㎎, 7.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열하고, 따뜻할 동안 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 사이에 현탁시키고, 혼합물을 여과하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 녹색 점성 오일을 얻었다. 메탄올을 첨가하여 백색 고체가 형성되었으며, 이를 여과하여 표제 화합물(300 ㎎, 38%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 - 1.63 (10H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.79 - 1.86 (2H, m), 1.96 - 2.01 (2H, m), 3.42 (2H, s), 5.06 - 5.15 (1H, m), 7.87 (1H, s), 9.70 (1H, s); MS m/z 321 [M+H]+.
중간체 257:
메틸 1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르복실레이트
메틸 1-[(시클로펜틸아미노)메틸]시클로펜탄-1-카르복실레이트(중간체 258; 1.60 g, 7.10 mmol), 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(알드리치; 1.66 g, 8.52 mmol) 및 트리에틸아민(1.2 ㎖, 8.52 mmol)을 아세토니트릴(50 ㎖)중에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 1% 메탄올/DCM으로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻고, 이를 정치하에 결정화시켰다(945 ㎎, 35%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.70 (12H, m), 1.80 - 1.87 (2H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.77 (2H, s), 8.90 (1H, s); MS m/z 383 [M+H]+.
중간체 258:
메틸 1-[(시클로펜틸아미노)메틸]시클로펜탄-1-카르복실레이트
메틸 1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르복실레이트(중간체 259; 1.5 g, 9.54 mmol) 및 시클로펜타논 (1.0 ㎖, 11.45 mmol)을 DCM(40 ㎖)중에서 교반하였다. 아세트산나트륨(940 ㎎, 11.45 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(3.04 g, 14.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼에 흡수시킨 후, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(1.64 g, 81%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.34 (2H, m), 1.39 - 1.70 (13H, m), 1.88 - 1.94 (2H, m), 2.63 (2H, s), 2.90 - 2.96 (1H, m), 3.59 (3H, s).
중간체 259:
메틸 1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르복실레이트 17328/13
반응은 RSL(P Walker - No.009/07, 09/01/2007)에서 실시하였다.
아세트산(70 ㎖)중의 메틸 1-시아노시클로펜탄-1-카르복실레이트(중간체 260; 6 g, 39.2 mmol)를 촉매로서 PtO2(600 ㎎)를 사용하여 실온에서 4 bar 압력하에서 4 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에서 취하고, SCX 컬럼(3×50 g)에 흡수시킨 후, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 액체로서 얻었다(6.18 g, 100%).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, s), 1.52 - 1.58 (6H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.67 (2H, s), 3.61 (3H, s).
중간체 260:
메틸 1-시아노시클로펜탄-1-카르복실레이트
메틸 시아노아세테이트(플루카 ; 25 g, 252.3 mmol) 및 탄산칼륨(83.7 g, 605.5 mmol)을 DMF(250 ㎖)중에서 교반하였다. 1,4-디브로모부탄(알드리치; 30.1 ㎖, 252.3 mmol)을 느리게 첨가하였다. 첨가후 지속된 발열이 완료되었으며, 물 배쓰를 사용하여 온도가 90℃를 넘지 않도록 하였다. 혼합물을 서서히 상온으로 냉각시키고, 밤새 교반한 후, 75℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 약 절반의 부피로 농축시켰다. 혼합물을 물(250 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(2×65 ㎖)로 농축시켰다. 합한 유기 추출물을 1N 염산, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 담황색 액체로서 얻었다(31.73 g, 82%).
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ1.86 - 1.91 (4H, m), 2.25 - 2.29 (4H, m), 3.83 (3H, s).
중간체 261:
10-클로로-6-메틸-2-(2-옥소시클로펜틸)-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운 데카-7,9,11-트리엔-5-온
10-클로로-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 100; 256 ㎎, 1.20 mmol)을 DMA(10 ㎖)에서 취하고, 얼음-배쓰상에서 교반하면서, 질소하에서 냉각시켰다. 수소화나트륨(광유중의 60%; 232 ㎎, 5.8 mmol)을 일부분씩 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 냉각 배쓰를 꺼내고, 추가의 30 분 동안 교반하였다. DMA(5 ㎖)중의 2-클로로시클로펜타논(알드리치; 600 ㎕, 6.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 3.5 시간 동안 교반한 후, 냉각되도록 한 후, 포화 염화암모늄 수용액(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(40 ㎖) 및 물(40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM(40 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 끈적이는 갈색 껌으로서 얻었다(211 ㎎, 60%).
MS m/z 295 [M+H]+.
중간체 262:
4-브로모-2-클로로-5-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
4-브로모-2-클로로-5-플루오로-벤조산(아폴로 사이언티픽; 5.0 g, 19.8 mmol)을 DMF(250 ㎖)에 첨가하고, 이에 HBTU(9.8 g, 25.7 mmol), N-메틸-4-아미노피페리딘(플루오로켐; 2.5 g, 21.8 mmol) 및 DIPEA(7.0 ㎖, 39.5 mmol)를 첨가하였 다. 반응을 밤새 교반하고, 무수 상태로 증발시키고, 2.0 N NaOH(100 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×100 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 고온의 아세토니트릴에 용해시키고, 냉각되도록 하고, 여과하고, 여과액을 SCX 컬럼에 통과시키고, 생성물을 포함하는 분획을 증발시킨 후 잔류물을 고온의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(5.0 g, 82%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.64 - 1.55 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 6.13 (brd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H); MS m/z 350 [M+H]+.
중간체 263:
10-아미노-2-시클로헥실-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
10-아미노-2-시클로헥실-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 264; 1.0 g, 3.83 mmol)을 DMF(65 ㎖)에 용해시키고, 이에 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 0.37 g, 7.66 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 질소하에서 30 분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. DMF(10 ㎖)중의 요오드화메틸(0.238 ㎖, 3.83 mmol)을 반응에 느리게 첨가하고, 반응을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 종결시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 슬러 리를 포화 NH4Cl 수용액(50 ㎖)으로 종결시키고, DCM(3×50 ㎖)으로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 황색 껌을 얻고, 이를 DCM중의 0-5% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 잔류물을 소량의 DCM에 용해시키고, 이에 디에틸 에테르(50 ㎖)를 첨가하고, 용액을 침전물이 형성될 때까지 느리게 증발시켰다. 그후, 용액을 음파 처리하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.55 g, 52%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.18 - 1.07 (m, 1H), 1.52 - 1.34 (m, 4H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 4H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.66 (brs, 2H), 7.77 (s, 1H); MS m/z 276 [M+H]+.
중간체 264:
10-아미노-2-시클로헥실-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(알드리치; 10 g, 0.052 mol)을 THF(250 ㎖)에 용해시켰다. 이에 DIPEA(11 ㎖, 0.062 mol)를 첨가하고, 반응을 0℃로 냉각시켰다. THF(30 ㎖)중의 메틸 3-(시클로헥실아미노)프로파노에이트(9.5 g, 0.052 mol)를 서서히 첨가하였다. 냉각 배쓰를 꺼내고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4OH(수성)(100 ㎖)을 첨가하고, 반응을 55℃에서 4 시 간 동안 드라이 아이스 응축기를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(3×100 ㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 용해시켰다. 포름산암모늄(33 g, 0.52 mol) 및 10% 팔라듐(1.5 g)을 첨가하였다. 반응을 5 시간 동안 환류 가열하고, 여과하고, 메탄올을 증발시켜 짙은 오렌지색 고체를 얻고,이를 2.0 N NaOH(수성)(100 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×150 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 고온의 아세토니트릴을 첨가하고, 이를 교반한 후, 음파 처리하여 침전물을 얻고, 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(7.5 g, 55%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.18 - 1.05 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 5H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 5.34 (brs, 2H), 7.59 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); MS m/z 262 [M+H]+.
중간체 265:
메틸 3-(시클로헥실아미노)프로파노에이트
시클로헥실아민(알드리치; 17 g, 0.174 mol)을 THF(300 ㎖)에 용해시켰다. 이에 메틸 아크릴레이트(알드리치; 15 g, 0.174 mol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 생성물이 휘발성이므로, 용매를 조심스럽게 증발시키고, 잔류물을 72℃에서 0.30 mbar에서 증류시켜 표제 화합물을 맑은 오일로서 얻었다(23.7 g, 74%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.31 - 1.01 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.50 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.68 (s, 3H).
중간체 266:
10-클로로-2-시클로헥실-6-메틸-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
10-클로로-2-시클로헥실-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온(중간체 267; 5.87 g, 20.91 mmol)을 DMA(450 ㎖)중에서 질소하에서 현탁시켰다. 요오드화메틸(3.26 g, 23 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 5℃로 얼음-물 배쓰상에서 냉각시켰다. 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 920 ㎎, 23 mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 얼음-물 배쓰상에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(10 ㎖)으로 종결시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM(200 ㎖) 및 물(300 ㎖) 사이에 분배시키고, 수성상 DCM(100 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 10-50% EtOAc/이소헥산의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 10 컬럼 부피에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(5.02 g, 81%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.13 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 7.93 (s, 1H); MS m/z 295 [M+H]+.
중간체 267:
10-클로로-2-시클로헥실-2,6,9,11-테트라비시클로[5.4.0]운데카-7,9,11-트리엔-5-온
메틸 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]프로파노에이트(중간체 238; 19.03 g, 55.52 mmol)를 아세트산(440 ㎖)에 용해시키고, 70℃로 질소 대기하에서 가열하였다. 철 분말(8.37 g, 150 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 82℃로 느리게 발열이 발생하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 60℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 셀라이트를 DCM(500 ㎖)으로 세정하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비증류시켰다. 생성된 물질을 DCM에 용해시키고, EtOAc로 희석하여 침전물을 얻고, 여과하였다. 여과액을 실리카의 매우 짧은 패드에 첨가하고, EtOAc로 용출시켜고, 용출제 증발시켜 오렌지색 고체를 얻고, 이를 DCM(500 ㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(300 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 일부 불용성 물질을 포함하고, 이를 여과 제거하여 크림색 고체를 얻었다. 여과액을 무수 상태로 증발시키고, 생성된 암갈색 껌을 DCM(20 ㎖)으로 분쇄하고, 여과하여 크림색 고체를 얻었다. 2 개의 고체를 합하고, 소량의 DCM으로 세정한 후, 고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 크 림색 고체로서 얻었다(5.87 g, 38%).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); MS m/z 281 [M+H]+.
중간체 268:
메틸 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]프로파노에이트
아세톤(300 ㎖)중의 메틸 3-(시클로헥실아미노)프로파노에이트(중간체 265; 15 g, 80.96 mmol)에 탄산칼륨(16.8 g, 121 mmol)을 적가하였다. 아세톤(100 ㎖)중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(프론티어 사이언티픽; 17.27 g, 89.06 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 황색 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(500 ㎖) 및 물(500 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(2×200 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 용액을 부피의 약 절단으로 증발시키고, 염수(200 ㎖)로 세정하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 10% EtOAc/이소헥산으로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(19.03 g, 62%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 2H), 1.49 - 1.68 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 8.63 (s, 1H); MS m/z 343 [M+H]+.
중간체 269:
4-아미노-2,5-디플루오로-N-[[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드
4-아미노-2,5-디플루오로-벤조산(레어 케이칼즈 게엠베하; 700 ㎎, 4.04 mmol), [1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메탄아민(중간체 33; 655 ㎎, 4.25 mmol), HATU(1.69 g, 4.44 mmol) 및 DIPEA(2.1 ㎖, 12.12 mmol)를 DMF(10 ㎖)중에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 2 개의 부분으로 나누고, 각각을 MeOH(2 컬럼 부피)로 예비습윤화시킨 SCX-2 컬럼(20 g)에 가하였다. MeOH(2 컬럼 부피)로 배수시키고, MeOH중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 잔류물 DCM에서 취하고, MeOH/DCM중의 2M 암모니아에 이어서 MeOH/DCM중의 5% 2M 암모니아의 0-5% 구배로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 껌을 얻고, 이를 정치시켜 고화시켜 오렌지색 고체로서 얻었다(472 ㎎, 38%).
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.37 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 2.50 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.43 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.53 (m, 1H); MS m/z 310 [M+H]+.
중간체 270:
2'-클로로-9'-시클로헥실-5'-메틸-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온
DMA(60 ㎖)중의 2'-클로로-9'-시클로헥실-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온(중간체 271; 849 ㎎, 2.767 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 요오드화메틸(190 ㎕, 3.044 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰상에서 냉각시키고, 수소화나트륨(60% 광유 분산액; 122 ㎎, 3.044 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 배쓰상에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각 배쓰를 꺼내고, 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 과량의 물로 처리하였다. 고체를 얻었으며, 이를 여과 제거하고, 물로 잘 세정한 후, 데시케이터에 의하여 고 진공하에서 P2O5상에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물에 회백색 고체로서 얻었다(887 ㎎, 100%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.57 - 0.60 (2H, m), 0.97 - 1.04 (1H, m), 1.05 - 1.08 (2H, m), 1.18 - 1.28 (2H, m), 1.34 - 1.44 (2H, m), 1.60 - 1.67 (1H, m), 1.71 - 1.78 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.42 - 4.50 (1H, m), 7.77 (1H, s); MS m/z 321 [M+H]+.
중간체 271:
2'-클로로-9'-시클로헥실-8',9'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미 도[5,4-b][1,4]디아제핀]-6'(5'H)-온
에틸 1-[[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 272; 3.89 g, 10.16 mmol)를 아세트산(75 ㎖)에 용해시키고, 용액을 교반하면서 72℃로 질소하에서 오일 배쓰상에서 가열하였다. 철 분말(1.5 g)을 한번에 첨가하여 75℃로 15 분에 걸쳐 약간의 발열이 발생하였다. 반응 온도를 다시 72℃로 떨어뜨리고, 반응을 상기 온도에서 3 시간 동안 유지한 후, 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응 혼합물을 재가열하고, 셀라이트에 고온 여과하고, 패드를 더 많은 아세트산으로 세정하였다. 여과액을 진공하에 농축시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에서 음파 처리하여 갈색 현탁액을 얻었다. 이를 여과하고, 생성된 고체를 물로 세정하였다. 고체를 건식 흡인시키고, 메탄올에 음파 처리와 함께 현탁시켰다. 현탁액을 DCM으로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하여 황색 용액을 얻고, 이를 진공하에 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 저온의 메탄올하에서 분쇄하여 생성물을 백색 분말로서 얻었다. 모액을 실리카 컬럼상에서 정제하여 더 많은 깨끗한 생성물을 얻고, 이를 제1의 회분과 합하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(850 ㎎, 27%).
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 - 0.91 (2H, m), 1.05 - 1.15 (1H, m), 1.15 - 1.18 (2H, m), 1.31 - 1.42 (4H, m), 1.61 - 1.63 (3H, m), 1.74 - 1.81 (2H, m), 3.44 (2H, s), 4.44 (1H, s), 7.93 (1H, s), 9.77 (1H, s); MS m/z 307 [M+H]+.
중간체 272:
에틸 1-[[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트
아세톤(200 ㎖)중의 에틸 1-[(시클로헥실아미노)메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 273; 7.175 g, 34 mmol)의 용액에 탄산칼륨(7.05 g, 51 mmol)에 이어서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(알드리치; 9.235 g, 47.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(4.62 g, 23.8 mmol) 및 탄산칼륨(3.5 g, 25.5 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, EtOAc/이소헥산 10:90으로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(12 g, 92%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.76 - 0.83 (2H, m), 0.90 - 0.97 (1H, m), 1.00 (4H, s), 1.04 - 1.10 (2H, m), 1.13 - 1.15 (2H, m), 1.56 (6H, m), 2.93 - 2.99 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3.94 (2H, q), 8.49 (1H, s); MS m/z 383 [M+H]+.
중간체 273:
에틸 1-[(시클로헥실아미노)메틸]시클로프로판-1-카르복실레이트
DCM(200 ㎖)중의 에틸 1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 114; 20.65 g, 50 mmol)의 용액에 시클로헥사논(알드리치; 5.28 ㎖, 51 mmol)을 첨 가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반후, 아세트산나트륨(4.185 g, 75 mmol)에 이어서 트리아세톡시붕수소화나트륨(15.905 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, DCM 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 및 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(7.2 g, 64%).
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.55 - 0.58 (2H, m), 0.81 - 0.97 (4H, m), 0.99 - 1.08 (7H, m), 1.34 - 1.39 (1H, m), 1.47 - 1.51 (2H, m), 1.57 - 1.65 (2H, m), 2.14 - 2.21 (1H, m), 2.49 (2H, s), 3.88 (2H, q).
중간체 274:
4-아미노-2,5-디플루오로-N-[(1S,5R)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
4-아미노-2,5-디플루오로벤조산(레어켐; 2.4 g, 13.87 mmol) 및 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]-노난-3-아민(켐퍼시픽; 2.355 g, 15.26 mmol)의 혼합물을 DMF(150 ㎖)에 용해시키고, 용액에 DIPEA(5.3 ㎖, 27.74 mmol)를 첨가하였다. 반응을 얼음-배쓰상에서 냉각시키고, HATU(5.805 g, 15.26 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 포화 탄산나트륨 수용액(3×50 ㎖) 사이에 분배시키고, 염수(3×50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1) 물; 2) MeOH; 및 3) 3.5M NH3-MeOH로 전개 및 용출 시키는 SCX-2 컬럼(50 g)상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 결정질 고체로서 얻었다(2.58 g, 60%).
1H NMR (400.1MHz; CDCl3) δ 1.00-1.10 (2H, d), 1.23-1.33 (2h,dt), 1.48-1.58 (1H, m), 1.85-2.03 (4H, d+m), 2.50 (3H, s), 2.44-2.56 (2H, m), 3.04-3.12 (2H, d), 4.20 (2H, s), 4.42-4.56 (1H, m), 6.33-6.50 (1H, m), 6.42-6.50 (1H, dd),7.70-7.77 (1H, dd); MS m/z 310 [M+H]+.
중간체 275:
4-아미노-3-메톡시-N-[(1R,5S)-9-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]논-7-일]벤즈아미드
N-에틸디이소프로필아민(0.119 ㎖, 0.68 mmol)을 DMF(5 ㎖)중의 4-아미노-3-메톡시벤조산(알드리치; 114 ㎎, 0.68 mmol), (1R,5S,7S)-9-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1992), 2(6), 519-22, 107 ㎎, 0.68 mmol) 및 HATU(260 ㎎, 0.68 mmol)에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시켜 갈색 껌을 잔류물로서 얻고, 컬럼 메탄올로 예비습윤화시킨 SCX-2(5 g)를 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH3/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 정제된 분획을 무수 상태로 증발시켜 갈색 껌을 얻고, DCM중의 0 내지 100% 5% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였 다. 순수한 분획을 합하고, 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 껌으로서 얻었다(205 ㎎, 98%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.38 (2H, d), 2.39 - 2.45 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.58 - 2.68 (4H, m), 3.64 (2H, d), 3.83 (3H, s), 4.58 - 4.64 (1H, m), 5.60 (2H, s), 6.59 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.33 (1H, d), 8.80 (1H, d); MS m/z 306 [M+H]+.
공급처 세부사항
아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemical Ltd.): 영국 OX14 4RU 옥손 아빙던 밀턴 파크 43디
AB켐 인코포레이티드(ABChem Inc.): 캐나다 퀘벡 H4S 1B6 빌 셍-로렝 슈멩 셍프랑스와 5785
ABCR 게엠베하 운트 콤파니 카케(ABCR GmnH & Co. KG): 독일 D-76187 카를스루헤임 슐레헤르트 10
액티베이트 사이언티픽 게엠베하(Activate Scientific GMBH): 독일 D-93161 레겐스부르크 아이헨슈트라쎄 36
시그마-알드리치 컴파니 리미티드(Sigma-Aldrich Company Ltd.): 영국 SP8 4XT 도셋 길링엄 뉴 로드 디 올드 브릭야드
아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd.): 영국 SK6 2QR 체셔 스톡포트 브레드버리 화이트필드 로드
ASDI 인코포레이티드(ASDI Inc.): 미국 델라웨어주 19711 뉴웍 인터체인지 불러바드 601
아시넥스 리미티드(Asinex Ltd.): 러시아 마스코우 123182 슈킨스카야 스트리트 6
CBI 빌딩 블록스(CBI Blocks): 러시아 마스코우 119334 레닌스키 프로스펙트 40-144
켐브릿지 코포레이션(ChemBridge Corporation): 미국 캘리포니아주 92127 샌 디에고 스위트 지 비아 타존 16981
켐퍼시픽 코포레이션(ChemPacific Corporation): 미국 매릴랜드 21224 볼티모어 프리포트 센터 6200
켐베이직스 피티와이 리미티드(Chembasis Pty Ltd.): 오스트레일리아 WA 6163 오코너 유니트 1 블래미 스트리트 5
켐스텝(Chemstep): 프랑스 33560 까르봉 블랑 아브뉘 빅또르 위고 20
에나민 리미티드(Enamine Ltd.): 우크라이나 01103 키에프 알렉산드라 마트로소바 스트리트 23
메이브릿지(Maybrige): 영국 PL34 OHW 콘월 틴타겔 트레빌
플루카 케미 아게(Fluka Chemie AG): 스위스 9471 부흐 인더스트리에슈트라쎄 25
플루오로켐 리미티드(Fluorochem Ltd.): 영국 SK13 7RY 더비셔 글로솝 웨슬리 스트리트
프린턴 래버러토리즈, 인코포레이티드(Frinton Laboratories Inc.): 미국 뉴저지주 08362 피.오. 박스 2428
매트릭스 마케팅 게엠베하(Matrix Marketing GMBH): 스위스 체하-9475 스벨렌 반베그 노르 35
슈조 촌테크 파마켐 테크놀로지 컴파니 리미티드(Suzhou ChonTech PharmaChem Technology Company Ltd.): 중국 지앙 슈조 진펭 로드 77
팀텍 엘엘씨(TimTec LLC): 미국 델라웨어주 19711 뉴웍 하모니 비즈니스 파크 빌딩 301-A
젤린스키 인스티튜트 오브 오개닉 케미스트리(Zelinsky Institute of Organic Chemistry): 러시아 마스코우 117913 레닌스키 프로스펙트 47
PLK의 억제에 대한 생물학적 분석
하기 분석은 Plk 키나제 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능을 측정하는데 사용하였다.
시험관내 Plk1 효소 분석
이 분석은 재조합 Plk1에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위한 섬광 근접 분석(SPA) 기술(Antonsson et al., Analytical Biochemistry, 1999, 267: 294-299)을 사용한다. 전장 Plk1 단백질을 N-말단 6His 태그 융합으로서 곤충 세포에서 발현시키고, His 태그를 사용한 표준 니켈 킬레이트 정제 기법에 의하여 정제하였다.
Cdc25C(암호화 잔기 1-165)의 아미노 말단 분절은 GST 융합으로서 이. 콜리 에서 발현되며, 표준 정제 기법에 의하여 GST 태그를 사용하여 정제하였다.
테스트 화합물은 디메틸 설폭시드(DMSO)중에서 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 요구되는 만큼 물에 희석하여 각종 범위의 최종 분석 농도를 얻었다. 각각의 화합물 희석의 분액(5 ㎕)을 384-웰 평편 바닥 화이트 폴리스티렌 평판(매트릭스, 카다로그 번호 4316)의 웰에 분배하였다. 완충액[50 mM HEPES pH 7.5 완충액, 10 mM 염화망간(MnCl2), 1 mM 디티오트레이톨(DTT), 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민(BSA), 100 mM 바나듐산나트륨(Na3VO4), 100 μM 불소화나트륨(NaF) 및 10 mM 나트륨 글리세로포스페이트 포함]중의 재조합 정제된 Plk1 효소(12 ng/웰), 정제된 GST-Cdc25C(150 ng/웰), 아데노신 트리포스페이트(ATP; 64 nM), 33P-표지된 아데노신 트리포스페이트(33P-ATP; 60 nCi/웰)의 35 ㎕ 혼합물을 첨가하고, 반응을 상온에서 90 분 동안 배양하였다.
반응은 EDTA(110 mM)를 첨가하여 중지시키고, Cdc25C 기질을 0.05% (w/v) 나트륨 아지드를 포함하는 50 mM HEPES pH 7.5 완충액중의 이의 GST 태그를 통하여 항-GST 항체(몰레큘라 프로브, 카다로그 번호 A-5800) 코팅된 단백질 A PVT SPA 비이드(애머샴 바이오사이언시즈, 카다로그 번호 RPQ0019; 250 ㎍/웰)에 포획시키고, 2 시간 이하 동안 배양한 후, 20 ㎕의 4 M 염화세슘(최종 분석 농도 1 M)을 첨가하였다. 그후, 평판을 암실에서 밤새 방치한 후, Packard TopCount NXT로 계수하였다.
방사선 표지된 인산화 기질은 Plk1 매개된 인산화의 결과로서 현장내에서 형성되었다. SPA 비이드는 자극되어 발광될 수 있는 섬광물을 포함한다. 이러한 자극은 방사선 표지된 인산화 기질이 코팅된 SPA 비이드의 표면에 결합되어 섬광 계수기로 측정 가능한 청색광의 방출을 야기할 경우에만 발생한다. 따라서, Plk1 매개된 Cdc25C 인산화의 정도를 평가하였다. 그후, 분석 생데이타를 비-선형 회귀 분석에 의하여 분석하고, 소정의 테스트 화합물에 대한 Plk1 효소 억제를 IC50 값으로서 나타냈다.
본 분석에서, 실시예 4, 50, 51, 53, 54, 74, 77, 88, 94, 96, 99, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 125, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 163, 164, 166, 168, 169, 172, 174, 175, 177, 180, 183, 187, 199, 205, 239, 247, 248, 249, 251, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 260, 261, 263, 264, 265, 266, 268, 273, 275, 276, 277, 433은 IC50 값이 100 μM 미만으로 측정되었으며,
실시예 7, 8, 12, 24, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 52, 65, 67, 70, 76, 80, 81, 89, 90, 93, 95, 98, 105, 107, 109, 112, 113, 115, 124, 128, 129, 130, 131, 132, 138, 139, 143, 150, 161, 162, 165, 173, 178, 179, 182, 184, 191, 195, 196, 197, 200, 212, 215, 216, 220, 223, 225, 226, 227, 228, 230, 233, 238, 243, 244, 250, 259, 262, 267, 272, 282, 323, 383, 410은 IC50 값이 1 μM 미만으로 측정되었으며,
실시예 1, 2, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 69, 71, 72, 73, 75, 78, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 91, 92, 100, 102, 104, 111, 114, 119, 142, 170, 176, 181, 185, 186, 188, 189, 193, 194, 201, 202, 203, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 217, 218, 219, 221, 222, 224, 229, 231, 232, 234, 235, 236, 237, 240, 241, 245, 246, 269, 270, 281, 283, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 325, 326, 327, 328, 382, 385, 386, 387, 430, 431, 432는 IC50 값이 0.3 μM 미만으로 측정되었다.
예를 들면, 실시예 14는 IC50이 110 nM, 세포 IC50은 92 nM로 측정되었다.
세포성 분석
유사분열에서의 염색체 응축은 세린 10에서의 히스톤 H3의 인산화를 수반한다. 탈인산화는 후기에서 개시되며, 초기 종말기에서 종료되어 히스톤 H3 세린 10 인산화는 우수한 유사분열 마커로서 작용하며, 유사분열에서 세포를 방해하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위하여 사용한다.
사람 결장 종양 세포주 HT29의 세포를 10% (v/v) FCS 및 1% (v/v) L-글루타민이 보충된 무-페놀 레드 둘베코 개질 이글 배지(DMEM)에서 96 웰 흑색 평판에 파종하고(코스타, 카타로그 번호 No 3904), 밤새 37℃에서 배양하였다. 테스트 화합물을 DMSO에 가용화시키고, 희석하여 다양한 범위의 최종 분석 농도를 얻고, 세포 에 첨가하고, 24 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 24 시간 후, 세포를 3.7% (v/v) 포름알데히드에 고정시킨 후, 침투시키고, 10 분 동안 포스페이트 완충 염수(PBS)중의 100 ㎕ 0.5% (v/v) Triton X-100, 1% (w/v) 소 혈청 알부민(BSA)에서 차단시켰다. PBS로 세정후, 50 ㎕ 1차 항체(0.05% Tween 20, 1% BSA중의 토끼 항-포스포히스톤 H3(업스테이트 카타로그 번호 06-570)의 1:500 희석)를 세포에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 실온에서 방치하였다. 세포를 다시 PBS로 세정하고, PBS 0.05% (v/v) Tween 20에 희석된 50 ㎕ 2차 항체(1:1000 Alexa Fluor 488 염소 항-토끼)(몰레큘라 프로브 카타로그 번호 A-11008) 및 Hoechst(1:10000)로 배양하고, 1 시간 동안 실온에서 암실에서 방치하였다. 세포를 PBS로 세정한 후, 새로운 PBS로 피복하고, 분석 때까지 4℃에서 보관하였다. 화상을 입수하고, Cellomics ArrayScan II 또는 VTi를 사용하는 자동화 방법으로 분석하였다. 본 분석에서, Hoechst 및 포스포히스톤 H3 염색을 측정하였다. Hoechst 염색은 유효 세포 상수를 생성하며, 포스포히스톤 H3 염색은 유사분열 세포의 수를 측정한다. Plk의 억제는 히스톤 H3 Ser10 양성 세포의 모집단에서의 증가를 초래하며, 이는 증식의 억제가 세포 주기의 유사분열 단계에서 세포의 정지에 의하여 주로 야기된다는 것을 나타낸다. 분석 생데이타를 비-선형 회귀 분석으로 분석하고, 이를 사용하여 각각의 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
본 분석에서 실시예 5, 23, 24, 40, 42, 89, 103, 105, 107, 112, 115, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 138, 143, 159, 165, 167, 170, 171, 173, 177, 178, 179, 180, 186, 187, 192, 195, 212, 215, 218, 220, 221, 223, 224, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 248, 253, 256, 257, 263, 264, 265, 270, 271, 272, 275, 277, 284, 286, 287, 296, 297, 332, 410의 화합물을 테스트할 경우, IC50 값은 30 μM 미만이었으며,
실시예 4, 7, 26, 27, 47, 51, 53, 56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, 239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302, 309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451의 화합물을 테스트할 경우, IC50 값은 1 μM 미만이었으며,
실시예 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 453의 화합물을 테스트할 경우, IC50 값은 0.3 μM 미만이었다.
예를 들면, 실시예 14는 IC50 값이 92 nM로 측정되었다.
Figure 112009007567211-PCT00056
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실시예 R 3 R c R d R N R 12 R 13 R 15
실시예 3: 시클로펜틸 Me 라세메이트 Me OMe H H
실시예 236: 시클로펜틸 Et H Me OMe H H
실시예 237: 시클로펜틸 H Et Me OMe H H
실시예 238: 시클로펜틸 nPr H Me OMe H H
실시예 239: 시클로펜틸 H nPr Me OMe H H
실시예 240: 시클로펜틸 Me H Me OMe H H
실시예 241: 시클로펜틸 H Me Me OMe H H

Claims (46)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009007567211-PCT00125
    상기 화학식에서,
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐 기 또는, 각각 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타내며;
    R4는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
    RN은 수소, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=O)NH2, C1-3알킬, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, -CHO 또는 -SO2Me를 나타내며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Q는 -C(=X1)-NRaRb, -S(O)2-NRa2Rb2, -(임의로 치환된 C1-3알킬)g-NRa3Rb3, -S(O)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORa10 또는 -(질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리)-Ln-R5 m을 나타내며;
    g는 0 또는 1이고;
    k는 0, 1 또는 2이고;
    Ra는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra2는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb2는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는 Ra2 및 Rb2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra3는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb3은 -Ln-R5 m, -SO2NRa4Rb4, -C(=O)NRa5Rb5, -SO2Ra6, -C(=O)ORa7을 나타내거나 또는 Ra3 및 Rb3는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra4는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb4는 -Ln-R5 m을 나타내 거나 또는, Ra4 및 Rb4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra5는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb5는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra5 및 Rb5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra6은 -Ln-R5 m을 나타내며;
    Ra7은 -Ln-R5 m을 나타내며;
    Ra8은 -Ln-R5 m을 나타내며;
    Ra9는 -Ln-R5 m을 나타내며;
    Ra10은 -Ln-R5 m을 나타내며;
    L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기 및 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나탄, 임의로 치환된 옥소그라나탄 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
    R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14 아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는, R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    X1은 O 또는 S이고;
    X2는 O, S 또는 H2이고;
    Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내며;
    A1, A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내며; 여기서
    Z1이 C=O이고, Z2가 CRcRd 또는 NRe이고, Z3이 CR1R2인 경우;
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Re는 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나; 또는
    임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 또는, R1 및 Re 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내거나; 또는
    Z2가 C=O이고, Z1이 CRf2Rg2이며, Z3이 CR1R2인 경우;
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Rf2, Rg2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf2 및 Rg2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나; 또는
    임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내거나; 또는
    Z3이 C=O이고, Z2가 CRc3Rd3 또는 NRe3이고, Z1이 CRf3Rg3인 경우;
    Rc3, Rd3은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Re3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내며;
    Rf3, Rg3은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치 환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf3 및 Rg3은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나; 또는
    임의로 Rc3 및 Rf3 또는, Rd3 및 Rg3 또는, Re3 및 Rf3 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내거나; 또는
    Z1이 CRfRg이고, Z2가 CRcRd 또는 NRe이고, Z3이 CR1R2인 경우;
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Re는 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내며;
    Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf 및 Rg는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나; 또는
    임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 또는, R1 및 Re3 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타낸다.
  2. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112009007567211-PCT00126
    상기 화학식에서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 나타내며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤 테로시클로알케닐 기를 나타내거나 또는
    임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내며;
    R4는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
    RN은 수소, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=O)NH2, C1-3알킬, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, -CHO 또는 -SO2Me를 나타내며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Q는 -C(=X1)-NRaRb, -S(O)2-NRa2Rb2, -(임의로 치환된 C1-3알킬)g-NRa3Rb3, -S(O)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORa10 또는 -(질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리)-Ln-R5 m이고;
    g는 0 또는 1이고;
    k는 0, 1 또는 2이고;
    Ra는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra2는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb2는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra2 및 Rb2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra3은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb3는 -Ln-R5 m, -SO2NRa4Rb4, -C(=O)NRa5Rb5, -SO2Ra6, -C(=O)ORa7을 나타내거나 또는 Ra3 및 Rb3은 이들 이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra4는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb4는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra4 및 Rb4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Ra5는 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내며, Rb5는 -Ln-R5 m을 나타내거나 또는, Ra5 및 Rb5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Ra6은 -Ln-R5 m을 나타내며;
    Ra7은 -Ln-R5 m을 나타내며;
    Ra8은 -Ln-R5 m을 나타내며;
    Ra9는 -Ln-R5 m을 나타내며;
    Ra10은 -Ln-R5 m을 나타내며;
    L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
    R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의 로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Z1은 C=O 또는 CRfRg이고, 여기서 Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf 및 Rg는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, RN은 C1-3알킬을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, RN은 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Q는 -C(=X1)-NRaRb를 나타내며, 여기서 X1은 O 또는 -CH2-NRa3Rb3인 것인 화합물.
  6. 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염:
    화학식 IIa
    Figure 112009007567211-PCT00127
    상기 화학식에서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내거나 또는
    임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내며;
    R4는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치 환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
    RN은 수소, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=O)NH2, C1-3알킬, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, -CHO 또는 -SO2Me를 나타내며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
    R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    Z1이 C=O 또는 CRfRg이고, 여기서 Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rf 및 Rg는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
  7. 제6항에 있어서, Z1은 C=O 또는 CH2인 것인 화합물.
  8. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염:
    화학식 III
    Figure 112009007567211-PCT00128
    상기 화학식에서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내거나 또는
    임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내며;
    R4는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디 닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
    R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2는 수소인 것인 화 합물.
  10. 제9항에 있어서, Rc 또는 Rd 중 하나는 수소인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Rc 또는 Rd 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸인 것인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, Rc 및 Rd는 메틸인 것인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, Rc 및 Rd는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, C1-3알킬옥시, C1-3알킬티오, C1-3알킬-S(O)2, C1-3알킬아미노 및 디-(C1-3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기 또는 수소를 나타내는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 시클로펜틸 또는 시클 로헥실을 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, p가 1인 경우, R4는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타내는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, p가 2인 경우, 각각의 R4 는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡시, 메틸, 에톡시, 에틸, 프로파르길옥시, 염소 또는 불소로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, p가 2인 경우 그리고 각각의 R4가 이웃하는 경우, R4 모두는 이들이 결합되어 있는 방향족 고리 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 7-원 불포화 고리를 형성하는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, n이 1인 경우, L은 임의로 치환된 C2-10알킬 또는 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 링커를 나타내는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, n이 1인 경우, L은 시클로헥실, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH2- C(CH3)2-CH2-를 나타내는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, n은 0인 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, m은 1이며, R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 설폭소모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 트로페닐, 그라나타닐, 옥소그라나타닐 또는 아자시클로헵틸 또는 -NR8R9 또는 수소를 나타내는 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 그라나타닐을 나타내는 것인 화합물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, R8은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내고/나타내거나, R9는 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 것인 화합물.
  25. 제8항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알 킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 C6-14아릴 기를 나타내며; p는 0 또는 1이고; R4는 OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, Cl, Br, O-프로파르길, O-부티닐, CN, SMe, NMe2, CONH2, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 또는 알릴을 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 고리 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페라지닐카르보닐, 트로페닐, 모르폴리닐, 그라나타닐, 옥소그라나타닐, 아자시클로헵틸 및 -NR8R9로부터 선택된, 탄소 원자를 경유하여 L에 결합된 기 또는 수소를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬, C6-14아릴, -C1-4알킬-C6-14아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C6-14아릴카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C6-14아릴메틸옥시카르보닐, C6-14아릴설포닐, C1-4알킬설포닐 또는 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또 는 Et로부터 선택되거나 또는, Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  26. 제25항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; R4는 각각 독립적으로 플루오로 또는 OMe를 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피페리디닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  27. 제25항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; R4는 각 각 독립적으로 플루오로 또는 OMe를 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피롤리디닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  28. 제25항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; R4는 각각 독립적으로 플루오로 또는 OMe를 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  29. 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염:
    화학식 IIIa
    Figure 112009007567211-PCT00129
    상기 화학식에서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 기 또는 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 기를 나타내거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2 개의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 포화 또는 불포 화 고리를 형성하며;
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-12알킬 기, 임의로 치환된 C2-12알케닐 기, 임의로 치환된 C2-12알키닐 기, 임의로 치환된 C6-14아릴 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 기, 임의로 치환된 C3-12시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알킬 기, 임의로 치환된 C7-12폴리시클로알케닐 기, 임의로 치환된 C5-12스피로시클로알킬 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내거나 또는
    임의로 R1 및 R3 또는, R2 및 R3 또는, R1 및 Rc 또는, R2 및 Rd 중 하나는 함께 1 개의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 C1-4알킬 가교를 나타내며;
    R4a , R4b, R4c는 각각 독립적으로 -CN, 히드록시, -NR6R7, -NR6SO2R7, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 기, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 기, 임의로 치환된 C2-6알케닐 기, 임의로 치환된 C2-6알키닐 기, 임의로 치환된 C1-5알킬옥시 기, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알케닐옥시 기, 임의로 치환된 C2-5알키닐옥시 기, 임의로 치환된 C1-6알킬티오 기, 임의로 치환된 C1-6알킬설폭소 기 또는 임 의로 치환된 C1-6알킬설포닐 기, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 기 또는, 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알콕시 기를 나타내며;
    p는 수소가 아닌 R4a, 4b, 4c 기의 수이며, 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
    L은 임의로 치환된 C2-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C2-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 -C6-14아릴-C1-4알킬, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬 및, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 링커를 나타내며;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 수소, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페라지닐카르보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 트로페닐, 임의로 치환된 디케토메틸피페라지닐, 임의로 치환된 설폭소모르폴리닐, 임의로 치환된 설포닐모르폴리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 아자시클로헵틸, 임의로 치환된 그라나타닐, 임의로 치환된 옥소그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬 기를 나타내며;
    R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, 임의로 치환된 C6-14아릴, 임의로 치환된 -C1-4알킬-C6-14아릴, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 C1-4알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴카르보닐, 임의로 치환된 C1-4알킬카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴메틸옥시카르보닐, 임의로 치환된 C6-14아릴설포닐, 임의로 치환된 C1-4알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-14아릴-C1-4알킬설포닐을 나타내거나 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 2 개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 가교되거나 또는 가교되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  30. 제29항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피페리디닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2 는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; 및 p가 1인 경우, R4b 및 R4c는 수소이고, R4a는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타내며; p가 2인 경우, R4b는 수소이고, R4a 및 R4c는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소로부터 선택되거나 또는 R4c는 수소이고, R4a 및 R4b는 함께 OCH2O 가교를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  31. 제29항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 피롤리디닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; 및 p가 1인 경우, R4b 및 R4c는 수소이고, R4a는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타내며; p가 2인 경우, R4b는 수소이고, R4a 및 R4c는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소로부터 선택되거나 또는 R4c는 수소이고, R4a 및 R4b는 함께 OCH2O 가교를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  32. 제29항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6헤테로시클로알킬을 나타내며; L은 임의로 치환된 C2-10알킬로부터 선택된 링커를 나타내며; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; R5는 각각 R8에 대하여 정의된 바와 같은 1 이상의 기로 임의로 치환된 그라나타닐 및 -NR8R9로부터 선택된 기를 나타내며; R8, R9는 각각 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; R1, R2는 수소이고; Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et로부터 선택되거나 또는 Rc 및 Rd는 함께 에틸렌 가교를 나타내며; p는 0, 1 또는 2이고; 및 p가 1인 경우, R4b 및 R4c는 수소이고, R4a는 메톡시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소를 나타내며; p가 2인 경우, R4b는 수소이고, R4a 및 R4c는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 메톡 시, 메틸, 에톡시, 염소 또는 불소로부터 선택되거나 또는 R4c는 수소이고, R4a 및 R4b는 함께 OCH2O 가교를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  33. 제25항 내지 제28항 및 제30항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내는 것인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R8은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내고/나타내거나, R9는 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 것인 화합물.
  35. 실시예 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  36. 실시예 4, 7, 26, 27, 47, 51, 53, 56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, 239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302, 309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451, 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 453 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  37. 실시예 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 및 453 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  38. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 임의로 치환된 화합물과 반응시키고, R10이 OH, OMe 또는 OEt를 나타낼 경우, 임의로 에스테르 기 -COR10의 사전의 가수분해후, 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    Figure 112009007567211-PCT00130
    화학식 IV
    Figure 112009007567211-PCT00131
    화학식 V
    Figure 112009007567211-PCT00132
    화학식 VI
    NH2-Lm-R5 n
    상기 화학식 III에서, R1-R5, Rc, Rd, m, n, p 및 L은 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 화학식 IV에서, R1-R3은 상기에서 정의된 바와 같고, A는 이탈기이며,
    상기 화학식 V에서, p 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같고, R10은 OH, NH-Lm-R5 n, OMe, OEt를 나타내며,
    상기 화학식 VI에서, R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
  39. 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XI의 화합물의 제조 방법:
    화학식 XI
    Figure 112009007567211-PCT00133
    화학식 XII
    Figure 112009007567211-PCT00134
    화학식 VI
    NH2-Lm-R5 n
    상기 화학식 XI에서, R1-R5, Rc, Rd, m, n, p 및 L은 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 화학식 VI에서, L 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염과 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제40 항에 기재된 약학적 조성물의 제조 방법.
  42. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염.
  43. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도.
  44. 폴로형 키나제(Plk) 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도.
  45. 암의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  46. 폴로형 키나제(Plk) 활성의 조절 방법으로서, 그러한 조절을 필요로 하는 환 자에게 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 조절 방법.
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