BRPI0714045A2

BRPI0714045A2 - composto, processo para preparação do mesmo, composição farmacêutica, processo para preparação da mesma, uso de um composto, e, métodos para tratamento de cáncer, e para modulação de atividade de quinase tipo pólo

Info

Publication number: BRPI0714045A2
Application number: BRPI0714045-2A
Authority: BR
Inventors: Christopher Thomas Halsall; David Alan Rudge; Iain Simpson; Richard Andrew Ward
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-07-05
Publication date: 2012-12-11
Also published as: WO2008003958A2; WO2008003958A3; NO20090052L; CA2656936A1; ZA200900073B; AU2007270931A1; JP2009542613A; EP2046793A2; AR061850A1; CL2007001973A1; MX2009000220A; ECSP099044A; KR20090038895A; CN101511836A; UY30472A1; TW200808325A; US20080009482A1; RU2009103810A; US7709471B2; IL196207A0

Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAçãO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA PREPARAçãO DA MESMA, USO DE UM COMPOSTO, E, METODOS PARA TRATAMENTO DE CáNCER, E PARA MODULAçãO DE ATIVIDADE DE QUINASE TIPO PóLO. é proporcionado um composto da fórmula (1): RN processos para a fabricação do mesmo, composições farmacêuticas do mesmo e usos em terapia.

Description

"COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DA MESMA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE CÂNCER, E PARA MODULAÇÃO DE ATIVIDADE DE QUINASE TIPO PÓLO"

A presente invenção se refere a derivativos pirimidina, um processo para seu preparo, composições farmacêuticas contendo os mesmos, um processo para o preparo das composições farmacêuticas e seu uso em terapia e no tratamento de condições mediadas por quinases tipo pólo.

Muitos dos regimes de tratamento atuais para doenças de proliferação celular, tais como câncer e psoríase, utilizam compostos que inibem a síntese de DNA. Compostos que inibem a síntese de DNA podem, freqüentemente, provar ser téticos para muitos tipos de células. Contudo, o efeito tético acentuado sobre células em divisão rápida, tais como células tumorígenas, é freqüentemente observado como oferecendo um benefício à luz da natureza tética geral de tais compostos. Portanto, agentes anti- proliferativos alternativos que atuam através de outros mecanismos que não a inibição de síntese de DNA podem oferecer o potencial por objetivação seletiva das células em proliferação.

A família das quinases dependentes de ciclina (Cdks) foi há muito considerada como os reguladores mestre do ciclo celular, mas um número crescente de diversas quinases de proteína está emergindo como componentes críticos de progressão do ciclo celular. Dentre esses, estão a família das quinases tipo pólo (Plks), quinases de serina/treonina que exercem múltiplos papéis na regulação de progressão do ciclo celular. No homem, quatro membros distintos da família foram identificados. Esses são Plkl, Plk2 (Snk), Plk3 (Fnk, Prk) e Plk4 (Sak).

O membro mais bem caracterizado da família é Plk 1, a qual é conservada de levedo ao homem e foi implicada em numerosos processos mitóticos, incluindo ativação de Cdc25C e Cdkl/Ciclina B na transição G2- M, maturação de centrossoma, formação e montagem de fuso (Glover e colaboradores, 1998, Genes Dev. 12: 3777-87; Barr e colaboradores, 2004, Nat. Rev. Mol. Cell Biol 5: 429-441). Nos últimos estágios de mitose, a Plkl está envolvida em separação de cromátides irmãs, ativação de componentes do complexo de promoção de anáfase e regulação de septina durante citocinese (van Vugt & Medema 2005, Oncogene 24: 2844-2859).

Plkl é superexpressa em um amplo espectro de tipos de câncer, incluindo cânceres de mama, cólon-retal, endometrial, esofageal, ovariano, de próstata, pancreático, de pulmão de células não pequenas e melanomas (Wolf e colaboradores, 1997, Oncogene 14: 543-549; Knecht e colaboradores, 1999, Câncer Res. 59: 2794-2797; Wolf e colaboradores, 2000, Pathol. Res. Pract. 196: 753-759; Takahashi e colaboradores, 2003, Câncer Sei. 94: 148-152). A expressão de Plkl freqüentemente se correlaciona com pobre prognóstico para o paciente. A conclusão de que elevação de Plkl é uma causa e não uma conseqüência de oncogênese resultou de um estudo demonstrando que superexpressão ou expressão constitutiva de Plkl induz à transformação maligna de células de mamífero, causando formação de tumor em camundongos nus (Smith e colaboradores, 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun 234: 397-405).

O potencial terapêutico para inibição de Plkl foi demonstrado em estudos empregando oligonucleotídeos anti-senso (ASO) e RNA de pequena molécula (siRNA). Redução no nível de Plkl resulta na inibição de proliferação de células tumorígenas e perda de viabilidade celular in vivo e in vitro, mas não inibe a proliferação de células primárias (Spankuch-Schmitt e colaboradores, 2002, Oncogene 21: 3162-3171; Elez e colaboradores, 2003, Oncogene 22: 69-80). Microinjeção de anticorpos anti-Plkl induziu à catástrofe mitótica em células tumorígenas HeLa. Essas células mostraram distribuição anormal de cromatina e microtúbulos monoastrais, enquanto células de fibroblasto normais interromperam transitoriamente na fase G2 do ciclo celular como células simples mononucleadas (Lane & Nigg, 1996, J.Cell Biol. 135: 1701-1713). Esses resultados sugerem que inibição de Plkl objetiva especificamente células cancerígenas com defeitos de pontos de controle, enquanto que células com vias de ponto de controle intactos são menos afetadas.

Embora as funções exatas dos outros membros da família permaneçam grandemente desconhecidas, silenciamento de Plk2 na presença de taxol ou nocodazol aumenta significativamente a apoptose, sugerindo que a Plk2 pode prevenir catástrofe mitótica após dano ao fuso (Burns e colaboradores, 2003, Mol Cell Biol 23: 5556-5571). Da mesma forma, silenciamento de Plk4 em células de mamífero induzi à apoptose (Li e colaboradores, 2005, Neoplasia 7: 312-323) e embriões de camundongo nulos para plk4 são interrompidos com um aumento em células mitóticas e apoptóticas (Hudson e colaboradores, 2001, Curr Biol 11: 441 -446).

Plk3 também parece exercer papéis em mitose, tal como a Plkl, a qual foi reportada como fosforilando Cdc25C, regulando a dinâmica de microtúbulos e estando envolvida em função de centrossoma. Superexpressão de Plk3 foi observada em carcinomas de mama e ovário, com pouca ou nenhuma expressão em tecido normal adjacente. Nível aumentado de proteína foi associado à mitose intensificada e foi significativamente relacionado ao tempo médio de sobrevivência reduzido dos pacientes (Weichert e colaboradores, 2005, Virchows Arch 446: 442-450; Weichert e colaboradores, 2004 Br. J. Câncer 90: 815-821). Essas descobertas sugerem que inibidores farmacológicos de

membros da família Plk seriam de valor terapêutico para o tratamento de doença proliferativa, incluindo tumores sólidos, tais como carcinomas e sarcomas e as leucemias e malignidades linfóides. Além disso, inibidores de Plk seriam úteis no tratamento de outros distúrbios associados à proliferação celular descontrolada. Derivados de pteridinona são conhecidos da técnica anterior como substâncias ativas com uma atividade anti-proliferativa. O WO 01/019825 e WO 03/020722 descrevem o uso de derivados de pteridinona para o tratamento de doenças tumorígenas.

A resistência de muitos tipos de tumores requer o desenvolvimento de novas composições farmacêuticas para o combate de tumores.

O objetivo da presente invenção é proporcionar novos compostos tendo atividade anti-proliferativa.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I):

em que:

R representa hidrogênio, um grupo C^2 alquila, um grupo C2-12 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C6.]4 arila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C5.í2 espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um anel heteroarila opcionalmente substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

4 6 7

cada R representa, independentemente, -CN, hidróxi, -NR R ,

-NR6SO2R7, halogênio, um grupo C].6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2_6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo Ci_5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3-6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo C].6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo Ci_6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos;

Rn representa hidrogênio, -NH2, -0H, -CN, -C=CH, - C(=0)NH2, C 1.3 alquila, C-1.3 alquilamino, C 1.3 alquiltio, C 1.3 alquilóxi, C1-3 alquilcarbonila, -CHO ou -SO2Me;

ρ é 0, 1 ou 2;

Q é -C(^X1)-NRaRb, -S(O)2-NRa2Rb2, -(C,.3 alquila opcionalmente substituída)g-NRa3Rb3, -S(O)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORal0 ou - (anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 elementos compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre)-Ln-R5m; g é 0 ou 1; k é 0, 1 ou 2;

Ra representa H ou um grupo C^6 alquila opcionalmente substituído, e Rb representa -Ln-R5m ou Ra e Rb, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra2 representa H ou um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído, e Rb2 representa -Ln-R5m ou Ra2 e Rb2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra3 representa H ou um grupo C].6 alquila opcionalmente substituído, e Rb3 representa -Ln-R5m, -SO2NRa4Rb4, -C(=0)NRa5Rb5, -SO2Ra6, -C(=0)0Ra7 ou Ra3 e Rb3, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra4 representa H ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído, e Rb4 representa -Ln-R5m ou Ra4 e Rb4, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra5 representa H ou um grupo Q.6 alquila opcionalmente substituído e Rb5 representa -Ln-R5m ou Ra5 e Rb5, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra6 representa -Ln-R5m;

Ra7 representa -Ln-R5m;

Ra8 representa -Ln-R5m;

Ra9 representa -Ln-R5m;

Ral0 representa -Ln-R5m; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída, C2-io alquenila opcionalmente substituída, Ce-14 arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6.i4aril-Ci.4 alquila opcionalmente substituída, C3_i2 cicloalquila opcionalmente substituída, um grupo C7.12 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C5.12 espirocicloalquila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é 0 ou 1 m é 1 ou 2

R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, azacicloheptila opcionalmente substituída, granatano opcionalmente substituído, oxogranatano opcionalmente substituído e -NR8R9;

6 7

cada R , R representa, independentemente, hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila opcionalmente substituído;

8 9

cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila opcionalmente substituída, Cm alquil-C3_io cicloalquila opcionalmente substituída, C3.]0 cicloalquila opcionalmente substituída, C6-H arila opcionalmente substituída, Cm alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, C1-4 alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-U arilcarbonila opcionalmente substituída, Cm alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6_i4 arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-Haril-Sulfonila opcionalmente substituída, Cm alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6.14 aril-Ci.4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico ligado em ponte ou não ligado em ponte saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

X1 é O ou S;

X2 é O, S ou H2;

Ar representa um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6

elementos compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo no

anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e 1 2

A , A representam, cada um independentemente, um N ou

CH;

e em que:

quando Z1 é C=O, Z2 é CRcRd ou NRe e Z3 é CR1R2;

1 2

cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, um grupo C].6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou R1 e R2,, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo C].6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd,, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

Re representa hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído; ou

opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc, ou R2 e Rd ou R1 e Re juntos representam uma ligação em ponte de Cm alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo; ou quando Z2 é C=O, Z1 é CRf2Rg2 e Z3 é CR1R2;

12 · cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, um

grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila

opcionalmente substituído ou R1 e R2, , junto com o átomo de carbono ao qual

eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos

compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

cada Rf2, Rg2 representa, independentemente, hidrogênio, um

grupo C 1.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila

opcionalmente substituído ou Rf2 e Rg2,, junto com o átomo de carbono ao

qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6

elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; ou

1 Λ Λ Λ

opcionalmente, um de R1 e Rj ou R e R juntos representa uma ligação em ponte de Cm alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo;

ou quando Z3 é C=O, Z2 é CRc3Rd3 ou NRe3 e Z1 é CRf3Rg3; cada Rc3, Rd3 representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3_6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc3 e Rd3,, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

Re3 representa hidrogênio, um grupo C]_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído;

cada Rf3, Rg3 representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rf3 e Rg3,, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; ou opcionalmente, um de Rc3 e Rf3 ou Rd3 e Rg3 ou Re3 e Rf3 juntos representam uma ligação em ponte de C 1.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo;

ou quando Z1 é CRfRg, Z2 é CRcRd ou NRe e Z3 é CR1R2;

12 · cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, um

grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila

opcionalmente substituído ou R1eR2 , junto com o átomo de carbono ao qual

eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos

compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

cada R0, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um

grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila

opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual

eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos

compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

Re representa hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente

substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído;

cada R, Rg representa, independentemente, hidrogênio, um

grupo C 1.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila

opcionalmente substituído ou Rf e Rg, junto com o átomo de carbono ao qual

eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos

compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; ou

opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc, ou R2e

Rd ou R1 e Re3 juntos representam uma ligação em ponte de Ci_4 alquila

saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo,

ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

O termo grupo alquila, incluindo grupos alquila os quais são

parte de outros grupos, a menos que de outro modo estabelecido, inclui

grupos alquila ligados em ponte e não ligados em ponte com 1 a 12 átomos de

carbono. Exemplos de grupos Ci.12 alquila incluem grupos metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e dodecila. A menos que de outro modo estabelecido, os termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e dodecila incluem todas as possíveis formas isoméricas. Por exemplo, o termo propila inclui os dois grupos isoméricos n-propila e iso-propila, o termo butila inclui n-butila, iso-butila, sec-butila e terc-butila, o termo pentila inclui iso-pentila, neopentila, etc.

Nos grupos alquila acima mencionados, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos alquila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: =O; OH; NO2; CN; -NH2; halogênio, por exemplo, flúor ou cloro; Ci.Cio alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, etila, propila, trifluorometila; -OCn3 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C,.4 alquila, por exemplo, -COOMe ou -COOEt; ou -CONH2, '-O" denota um átomo de oxigênio ligado via uma ligação dupla. Todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser opcionalmente substituídos por grupos substituintes. Por exemplo, um grupo trifluorometila é um grupo metila em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de flúor.

O termo ligação em ponte de alquila, a menos que de outro modo estabelecido, inclui grupos de ligação em ponte de alquila ramificados e não ramificados com 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo, ligações em ponte de metileno, etileno, propileno, butileno e pentileno. A menos que de outro modo estabelecido, o termos propileno, butileno e pentileno incluem todas as possíveis formas isoméricas. Nas ligações em ponte de alquila antes mencionadas, 1 ou 2 átomos de C podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

O termo grupos alquenila (incluindo aqueles os quais são parte de outros grupos), a menos que de outro modo estabelecido, inclui grupos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 10 átomos de carbono compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos C2-10 alquenila incluem grupos etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila e decenila. A menos que de outro modo estabelecido, os termos propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila e decenila acima mencionados também incluem todas as possíveis formas isoméricas. Por exemplo, o termo butenila inclui 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-l-propenila, 1-metil-2-propenila, 2- metil-1 -propenila, 2-metil-2-propenila e 1-etil-l -etenila. Nos grupos alquenila acima mencionados, a menos que de

outro modo estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos alquenila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: =O; OH; NO2; CN; -NH2; halogênio, por exemplo, flúor ou cloro; C1-C10 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, etila, propila, trifluorometila; -OC1.3 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-Cm alquila, por exemplo, -COOMe ou -COOEt; ou -CONH2j "-O" denota um átomo de oxigênio ligado via uma ligação dupla. Todos os átomos de hidrogênio do grupo alquenila podem ser opcionalmente substituídos. Por exemplo, um grupo trifluoroetileno é um grupo etileno em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de flúor.

O termo grupos alquinila (incluindo aqueles os quais são parte de outros grupos), a menos que de outro modo estabelecido, inclui grupos alquinila ramificados e não ramificados com 2 a 10 átomos de carbono compreendendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de grupos C2-10 alquinila incluem grupos etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila e decinila. A menos que de outro modo estabelecido, os termos propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila e decinila também incluem todas as possíveis formas isoméricas. Por exemplo, o termo butinila inclui 1-butinila, 2-butinila, 3- butinila e 1 -metil-2-propinila.

Nos grupos alquinila mencionados acima, a menos que de outro modo estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos alquinila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: =O; OH; NO2; CN; -NH2; halogênio, por exemplo, flúor ou cloro; Ci-Ci0 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, etila, propila, trifluorometila; -OCi_3 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C,.4 alquila, por exemplo, -COOMe ou -COOEt; ou -CONH2j "=On denota um átomo de oxigênio ligado via uma ligação dupla. Todos os átomos de hidrogênio do grupo alquinila podem opcionalmente também ser substituídos. O termo arila inclui sistemas de anel aromático com 6 a 14

átomos de carbono, os referidos sistemas de anel aromático compreendendo um ou mais anéis tendo de 6 a 14 átomos no anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de grupos C6-I4 arila incluem fenila (C6), indenila (C9), naftila (Ci0), fluorenila (Cn), antracila (C]4) e fenantrila (Ci4). Nos grupos arila mencionados acima, a menos que de outro modo estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos arila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: OH; NO2; CN; NH2; halogênio, por exemplo, flúor ou cloro; Ci-Ci0 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, etila, propila ou CF3; -OCi_3 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, -OMe, -OEt, OCHF2 ou OCF3; -COOH, -COO-Cm alquila, por exemplo, -COOMe ou -COOEt ou -CONH2.

O termo heteroarila compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio inclui sistemas de anel heteroaromático com 5 a 14 átomos no anel, os referidos sistemas de anel heteroaromático compreendendo um ou mais anéis tendo de 5 a 14 átomos no anel, em que pelo menos um anel é aromático e em que um ou dois dos átomos no anel são substituídos por átomos de nitrogênio, os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono. Exemplos de grupos heteroarila em que até dois átomos de carbono são substituídos por um ou dois átomos de nitrogênio compreendendo um anel incluem grupos pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, piridinila e pirimidinila. Cada um dos exemplos de anéis heteroarila antes mencionados pode opcionalmente também ser anelado por um outro anel, por exemplo, um anel de benzeno. Exemplos de grupos heteroarila em que até dois átomos de carbono são substituídos por um ou dois átomos de nitrogênio compreendendo dois anéis incluem indolila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila e quinazolinila. Nos grupos heteroarila acima mencionados, a menos que de outro modo estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos heteroarila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: F; Cl; Br; OH; OMe; Me; Et; CN; NH2; CONH2; fenila opcionalmente substituída; e heteroarila opcionalmente substituída, por exemplo, piridila opcionalmente substituída.

O termo anel de heteroarila opcionalmente substituído

compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de nitrogênio e oxigênio ou enxofre, inclui sistemas de anel heteroaromático com 5 a 14 átomos no anel, os referidos sistemas de anel heteroaromático compreendendo um ou mais anéis tendo de 5 a 14 átomos no anel, em que pelo menos um anel é aromático e em que um, dois ou três dos átomos no anel são substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre, os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono. Exemplos de anéis heteroarila em que até três átomos de carbono são substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre compreendendo um anel incluem grupos furila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tiazolila, tienila e triazolila. Cada um dos exemplos antes mencionados de anéis heteroarila pode opcionalmente também ser anelado por um outro anel, por exemplo, um anel de benzeno.

Exemplos de anéis heteroarila em que até três átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre compreendendo dois anéis incluem indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila e quinazolinila. Nos anéis heteroarila mencionados acima, a menos que de outro modo estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos heteroarila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: F; Cl; Br; OH; OMe; Me; Et; CN; NH2; CONH2; fenila opcionalmente substituída; e heteroarila opcionalmente substituída, por exemplo, piridila opcionalmente substituída. O termo grupos cicloalquila, a menos que de outro modo

estabelecido, inclui grupos cicloalquila compreendendo 1 anel com 3-12 átomos de carbono. Exemplos de grupos C3-I2 cicloalquila incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila e ciclododecila. Nos grupos cicloalquila mencionados acima, a menos que de outro modo estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos cicloalquila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: =O; OH; NO2; CN; -NH2; halogênio, por exemplo, flúor ou cloro; Ci-Qo alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, etila, propila, trifluorometila; -OC1.3 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-C 1.4 alquila, por exemplo, -COOMe ou -COOEt; ou -CONH2, "=O" denota um átomo de oxigênio ligado via uma ligação dupla.

O termo cicloalquenila, a menos que de outro modo estabelecido, inclui grupos cicloalquenila com 3-12 átomos de carbono compreendendo um anel, o referido anel compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos C3.12 cicloaquenila incluem grupos ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, ciclononenila, ciclodecenila, cicloundecenila e ciclododecenila. Nos grupos cicloalquenila mencionados acima, a menos que de outro modo estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos cicloalquenila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: =O; OH; NO2; CN; -NH2; halogênio, por exemplo, flúor ou cloro; C1-Ci0 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, etila, propila, trifluorometila; -OC^3 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-Cu4 alquila, por exemplo, -COOMe ou -COOEt; ou -CONH2, "=O" denota um átomo de oxigênio ligado via uma ligação dupla.

O termos heterocicloalquila e heterocicloalquenila, a menos que de outro modo descrito nas definições, inclui 3 a 12 elementos. Por exemplo, heterociclos de 5, 6 ou 7 elementos os quais podem conter 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Heterocicloalquila denota um heterociclo saturado e heterocicloalquenila denota um heterociclo insaturado. Exemplos de grupos heterocicloalquila ou heterocicloalquenila incluem tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, gama- butirolactona, a//â-pirano, gama-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, diidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetrahidro-oxazinila, isotiazol pirazolidina. Nos grupos heterocicloalquila ou heterocicloalquenila acima mencionados, a menos que de outro modo estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos substituintes. Por exemplo, grupos heterocicloalquila ou heterocicloalquenila podem ser substituídos pelos seguintes grupos substituintes: =O; OH; CN; -NH2; halogênio, por exemplo, flúor ou cloro; Cm alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, etila, propila, trifluorometila; -OCi_3 alquila opcionalmente substituída, por exemplo, OMe, OEt5 -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-Cm alquila, por exemplo, -COOMe ou -COOEt; ou -CONH2j "=O" denota um átomo de oxigênio ligado via uma ligação dupla.

O termo policicloalquila, a menos que de outro modo estabelecido, inclui grupos cicloalquila compreendendo 3 a 12 átomos de carbono e compreendendo 2 ou mais anéis. Exemplos de grupos policicloalquila incluem grupos cicloalquila bi-, tri-, tetra- ou pentacíclicos opcionalmente substituídos, por exemplo, pinano, 2,2,2-octano, 2,2,1-heptano ou adamantano.

O termo policicloalquenila, a menos que de outro modo estabelecido, inclui grupos cicloalquenila compreendendo 7 a 12 átomos de carbono e compreendendo 2 ou mais anéis em que pelo menos um anel compreende uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos policicloalquenila são, opcionalmente, grupos cicloalquenila ligados em ponte e/ou bi-, tri-, tetra- ou pentacíclicos substituídos, por exemplo, grupos bicicloalquenila ou tricicloalquenila tendo pelo menos uma ligação dupla, tal como norborneno.

O termo espirocicloalquila, a menos que de outro modo estabelecido, inclui grupos espirocicloalquila compreendendo 5 a 12 átomos de carbono e compreendendo 2 ou mais anéis, em que dois anéis são unidos em um centro de espiro carbono. Exemplos de grupos espirocicloalquila incluem espiro[4,4]nonila e espiro[3,4]octila.

O termo anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 elementos compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre é um anel monocíclico aromático totalmente insaturado contendo 5 ou 6 átomos, dos quais um ou mais átomos no anel são opcionalmente um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, com os átomos restantes no anel sendo carbono. Exemplos de um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 elementos compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre incluem anéis de furila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tiazolila, tienila e triazolila. O termo anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos

compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos inclui C3.6 cicloalquila opcionalmente substituída e grupos C3_6 cicloalquenila opcionalmente substituídos e heterocicloalquila de 3 a 6 elementos opcionalmente substituída e grupos heterocicloalquenila de 3 a 6 elementos opcionalmente substituídos, cada com 1 ou 2 heteroátomos.

O termo halogênio inclui flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termos alquilóxi (-OR em que R é uma alquila), alquenilóxi (-OR em que R é uma alquinila), alquinilóxi (-OR em que R é uma alquinila), cicloalquilóxi (-OR em que R é uma cicloalquila) e heterocicloalcóxi (-OR em que R é uma heterocicloalquila) denotam um grupo -OR em que os respectivos grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou heterocicloalquila são conforme aqui antes descrito acima.

O termos alquiltio, alquil-sulfoxo e alquil-sulfono denotam um grupo -S(O)xR em que χ = 0, 1 ou 2, respectivamente e R é um grupo alquila conforme aqui antes descrito acima.

O termo -alquil-arila se refere a um grupo alquila com um substituinte arila. O termo - alquil-cicloalquila se refere a um grupo alquila com um substituinte cicloalquila. O termo -aril-alquila se refere a um grupo arila com um substituinte alquila. O termos alcóxicarbonila (-(C=O)OR), alquilcarbonila (-COR) e arilcarbonila (-COR) se referem a um grupo carbonila com um substituinte alcóxi, alquila ou arila.

Quando R5 representa uma morfolinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, piperazinilcarbonila, pirrolidinila, tropenila, dicetometilpiperazinila, sulfoxomorfolinila, sulfonilmorfolinila,

tiomorfolinila, granatanila, oxogranatanila ou azacicloheptila substituída, um ou mais substituintes podem estar presentes e são conforme definido acima para R8'

Todos os grupos mencionados na definição de R1 a R9 podem ser opcionalmente ramificados e/ou substituídos.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (II):

RN

Q

(II)

em que:

12 · cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, um

grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila

opcionalmente substituído ou R1 e R2,, junto com o átomo de carbono ao qual

eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos

compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um

grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila

opcionalmente substituído ou Rc e Rd,, junto com o átomo de carbono ao qual

eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos

compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; 3 · ·

R representa hidrogênio, um grupo Cm2 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2.n alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquinila opcionalmente substituído, um grupo Ce- 14 arila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7-I2 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquinila opcionalmente substituído, um grupo C5.12 espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, ou

opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc ou R2 e Rd juntos representam uma ligação em ponte de C1.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo;

cada R4 representa, independentemente, -CN, hidróxi, -NR6R7,

6 7

-NR0SO2R', halogênio, um grupo C1.6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C1.5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3.6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo C 1.6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo Ci_6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo C 1.6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos;

Rn representa hidrogênio, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, - C(=0)NH2, Ci-3 alquila, C-1-3 alquilamino, Ci_3 alquiltio, C1.3 alquilóxi, C1.3 alquilcarbonila, -CHO ou -SO2Me; ρ é O, 1 ou 2;

Q é -C(^X1)-NRaRb, -S(O)2-NRa2Rb2, -(Ci.3 alquila opcionalmente substituída)g-NRa3Rb3, -S(O)k-Ra8, -C(^X2)-ORa9, -ORal0 ou - (anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 elementos compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre)-Ln-R5m; g é O ou 1; k é O, 1 ou 2;

Ra representa H ou um grupo Ci^ alquila opcionalmente

substituído e Rb representa -Ln-R5m ou Ra e Rb, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra2 representa H ou um grupo C^6 alquila opcionalmente

substituído e Rb2 representa -Ln-R5m ou Ra2 e Rb2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra3 representa H ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente

substituído e Rb3 representa -Ln-R5m, -SO2NRa4Rb4, -C(=0)NRa5Rb5, -SO2Ra6, -C(=0)0Ra7 ou Ra3 e Rb3, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra4 representa H ou um grupo Q.6 alquila opcionalmente

substituído e Rb4 representa -Ln-R5m ou Ra4 e Rb4, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra5 representa H ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído e Rb5 representa -Ln-R5m ou Ra5 e Rb5, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais;

Ra6 representa -Ln-R5m;

Ra7 representa -Ln-R5m;

Ra8 representa -Ln-R5m;

a9 5

R representa -Ln-R m;

Ral0 representa -Ln-R5m;

L representa um ligante selecionado de C2-io alquila opcionalmente substituída, C2-10 alquenila opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6-Maril-C^4 alquila opcionalmente substituída, C3_i2 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio;

η é O ou 1

m é 1 ou 2

R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, azacicloheptila opcionalmente substituída, granatanila opcionalmente substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída e -NR8R9;

6 7

cada R , R representa, independentemente, um hidrogênio ou grupo C 1.4 alquila opcionalmente substituído; 8 9

cada R°, R representa, independentemente, hidrogênio, C^ alquila opcionalmente substituída, -Cm alquil-C3_|0 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.i0 cicloalquila opcionalmente substituída, C6-H arila opcionalmente substituída, -Cw alquil-Cô-n arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, Cm alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-M arilcarbonila opcionalmente substituída, Cm alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6^4 arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-M aril- sulfonila opcionalmente substituída, Cm alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6-Haril-CM alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos ligado ou não ligado em ponte, compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; e

Z1 é C=O ou CRfRg, em que cada Rf, Rs representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Cw alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3^ cicloalquila opcionalmente substituído ou Rf e Rg, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos, ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo. De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (IIa):

Rn

(IIa) em que:

cada R1, R2 representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3_6 cicloalquila opcionalmente substituído ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

R representa hidrogênio, um grupo Ci. 12 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C6-H arila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquinila opcionalmente substituído, um grupo C5. 12 espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, ou

13 2 3 1 2 d

opcionalmente, um

de R1 e Ri ou R e R ou R e Rc ou R e R juntos representam uma ligação em ponte de C1.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo;

cada R4

representa, independentemente, -CN, hidróxi, -NR R ,

6 7

-NR0SO2R', halogênio,

um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C 1.5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3.6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo Ci_6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo C 1.6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo Ci_6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos;

Rn representa hidrogênio, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, - C(=0)NH2, C1.3 alquila, C-1.3 alquilamino, C1.3 alquiltio, C1.3 alquilóxi, C1-3 alquilcarbonila, -CHO ou -SO2Me; ρ é O, 1 ou 2;

L representa um ligante selecionado de C2.10 alquila opcionalmente substituída, C2-io alquenila opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -Cô-uaril-CM alquila opcionalmente substituída, C3.12 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é O ou 1 m é 1 ou 2

R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, azacicloheptila opcionalmente substituída, granatanila opcionalmente

substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída e -NR8R9;

6 1

cada R , R representa, independentemente, um hidrogênio ou grupo C].4 alquila opcionalmente substituído;

8 9

cada R, R representa, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila opcionalmente substituída, -Cm alquil-C3„i0 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-J0 cicloalquila opcionalmente substituída, C6-H arila opcionalmente substituída, -Cm alquil-Q-M arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, Cm alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6- i4arilcarbonila opcionalmente substituída, Cm alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6-M arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-Maril- sulfonila opcionalmente substituída, Cm alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6-Maril-CM alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heteroaromático de 3 a 7 elementos ligados ou não ligados em ponte compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; e

Z1 é C=O ou CRfRg, em que cada Rf, Rg representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rf e Rg, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos,

ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade do segundo aspecto da invenção, Z1 é

C=O ou CH2.

De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (III): (III)

em que: 1

cada R , R representa, independentemente, um hidrogênio ou um grupo C]_6 alquila opcionalmente substituído ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3_6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

R3 representa hidrogênio, um grupo Cj.n alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-U alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.12 alquinila opcionalmente substituído, um grupo Ce- 14 arila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7-I2 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquinila opcionalmente substituído, um grupo C5.12 espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou

opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc, ou R2 e Rd juntos representam uma ligação em ponte de C 1.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo;

cada R4 representa, independentemente, -CN, hidróxi, -NR6R7, -

6 1

NR0SO2R', halogênio, um grupo Cw alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2^ alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C1.5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3^ cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2.5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2.5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo Cw alquitio opcionalmente substituído, um grupo Cw alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo Cw alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos; ρ é O, 1 ou 2;

L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída, C2.10 alquenila opcionalmente substituída, C6-U arila opcionalmente substituída, -C2.4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6-Maril-C^4 alquila opcionalmente substituída, C3.12 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é O ou 1; m é 1 ou 2;

cada R6, R representa, independentemente, um hidrogênio ou grupo C1.4 alquila opcionalmente substituído; e

cada R8, R9 representa, independentemente, hidrogênio, Ci^ alquila opcionalmente substituída, -Cm aiquiI-C3-I0 cicloalquila opcionalmente substituída, C3_i0 cicloalquila opcionalmente substituída, C6-H arila opcionalmente substituída, -Cm alquil-Q.14 arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, Cm alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6- i4arilcarbonila opcionalmente substituída, Cm alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6-H arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-Maril- sulfonila opcionalmente substituída, Cm alquil-sulfonila opcionalmente

r · ... , 89

substituída, C6-Haril-CM alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R0 e junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heteroaromático de 3 a 7 elementos ligados ou não ligados em ponte compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais,

ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo. De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (IIIa):

• * 8 9

substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída e -NR R ;

O NH

(IIIa) em que:

cada R1, R2 representa, independentemente, um hidrogênio ou

1 2

um grupo C^6 alquila opcionalmente substituído ou R1 e R , junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3_6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos;

Λ β

R representa hidrogênio, um grupo Ci.12 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C6- 14 arila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.}2 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquinila opcionalmente substituído, um grupo Cs-^e espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou

13 2 3 Ic 2

opcionalmente, um de R1 e Rj ou R e Rj ou R1 e Rc, ou R e Rd juntos representam uma ligação em ponte de Ci_4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo;

R4ai R4b, R4c representam, cada um independentemente, -CN, hidróxi, -NR6R7, -NR6SO2R7, halogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C1-5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3.6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo Ci_6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo Cj.6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo Ci_6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos;

ρ é o número de grupos R4^ 4b' 40 que não são hidrogênio e é selecionado de O, 1 ou 2;

L representa um ligante selecionado de C2.10 alquila opcionalmente substituída, C2-io alquenila opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6.i4 arila opcionalmente substituída, -C6.i4aril-Ci.4 alquila opcionalmente substituída, C3.12 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é O ou 1; m é 1 ou 2;

• 8 9

substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída e -NR R ;

cada R6, R7 representa, independentemente, um hidrogênio ou grupo Ci_4 alquila opcionalmente substituído; e

δ q

cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, Ci.6 alquila opcionalmente substituída, -Ci_4 alquil-C3_io cicloalquila opcionalmente substituída, C3.10 cicloalquila opcionalmente substituída, C6-I4 arila opcionalmente substituída, -Cm alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, C 1.4 alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-i4arilcarbonila opcionalmente substituída, Cm alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6_i4 arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-Haril-Sulfonila opcionalmente substituída, Cm alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6-i4aril-Ci.4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heteroaromático de 3 a 7 elementos ligados ou não ligados em ponte compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais,

ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, os grupos R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes e representam hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, os grupos R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes e representam hidrogênio ou um grupo metila ou etila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo,

• · 12

terceiro, quarto e quinto aspectos, os grupos ReR são diferentes, em que

12 · um de R ou R representa hidrogênio e o outro representa um grupo metila

ou etila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R e R2 juntos representam uma ligação em ponte de alquila de 2 a 5 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio ou nitrogênio e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R1eR2 juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou propileno.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, os grupos R0 e Rd podem ser idênticos ou diferentes e representam hidrogênio ou um grupo Ci-Cô alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1-3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, os grupos Rc e Rd podem ser idênticos ou diferentes e representam hidrogênio ou um grupo metila ou etila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, os grupos Rc e Rd são diferentes, em que um de Rc ou Rd representa hidrogênio e o outro representa um grupo metila ou etila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de alquila de 2 a 5 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio ou nitrogênio e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R0 e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno, propileno ou butileno. Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, pelo menos um de R1, R2, R0 ou Rd é hidrogênio.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, pelo menos dois de R1, R2, Rc ou Rd são hidrogênio.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo,

• 12 terceiro, quarto e quinto aspectos, R e R são hidrogênio.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R1eR2 são hidrogênio e um de Rc ou Rd é hidrogênio.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R1 e R2 são hidrogênio e um de Rc ou Rd é hidrogênio e o outro é metila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R1 e R2 são hidrogênio e Rc e Rd são metila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R1 eR2 são hidrogênio e Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R3 representa um hidrogênio; uma Ci-C12 alquila, por exemplo, etila, propila, butila, pentila ou hexila opcionalmente substituída por de um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C 1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; uma C2-Ci2 alquenila, por exemplo, C5-C7 alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C 1.3 alquilóxi, C 1.3 alquiltio, C 1.3 alquil-S(0)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; C2-Cj2 alquinila, por exemplo, C5-C7 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, Ci-3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; uma Ce-Cu arila, por exemplo, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C 1.3 alquiltio, C 1.3 alquil-S(0)2, C 1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; uma C3-C12 cicloalquila, por exemplo, ciclopentila ou ciclohexila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, C].3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; uma C3-C12 cicloalquenila, por exemplo, C5-C7 cicloalquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C 1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; C7-Cj2 policicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; C7-Ci2 policicloalquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; C5-Ci2 espirocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; C3-Ci2heterocicloalquila a qual contém 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, por exemplo, piranila ou piperidinila, pirrolidinila, pirazinila ou morfolinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Cn3 alquiltio, C^3 alquil- S(O)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; e C3-Ci2heterocicloalquenila a qual contém 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C].3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo,

* 3 ·

terceiro, quarto e quinto aspectos, R representa isopropila, isobutila, isopentila, ciclopentila, fenila ou ciclohexila. Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R3 representa ciclopentila ou ciclohexila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R1 e R3 ou R2 e R3 juntos representam uma ligação em ponte de C3-C4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, quando ρ é 1 ou 2, R4 representa um grupo selecionado dentre -CN; hidroxila; -NR6R7; halogênio, por exemplo, cloro ou flúor; CrC6 alquila, por exemplo, metila, etila ou propila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C 1.3 alquilóxi, C 1.3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; C2-C6 alquenila, por exemplo, etenila ou propenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, C1-3 alquil-S(0)2, C 1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; C2-C6 alquinila, por exemplo, etinila, propinila ou butinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, Ci_3 alquil- S(O)2, Ci-3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; Ci-C5 alquilóxi, por exemplo, metóxi, etóxi ou propargilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci„3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C 1.3 alquilamino e di-(C].3 alquil)amino; C2-C5 alquenilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C^3 alquil-S(0)2, Ci.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; C2-C5 alquinilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Q.3 alquil-S(0)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; CrC6 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Cj.3 alquilóxi, Cj.3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, Cj.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; CrC6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C 1.3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino e C1-C6 alquil-sulfonila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, C1.3 alquil- S(O)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos, quando pé 1, R4 representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos, quando ρ é 2, cada R4 pode ser similar ou diferente e é selecionado de metóxi, metila, etóxi, etila, propargilóxi, cloro ou flúor.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos, quando ρ é 2 e quando cada R4 é adjacente, ambos os R4, junto com o átomo no anel aromático ao qual eles estão presos, formam um anel insaturado de 4 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos.

Em outra modalidade, para compostos do quinto aspecto, quando ρ é 1, R4b e R4c são hidrogênio e R4a representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor.

Em outra modalidade, para compostos do quinto aspecto, quando ρ é 2, R4b é hidrogênio e R4a e R4c podem ser similares ou diferentes e são selecionados de metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor.

Em outra modalidade, para compostos do quinto aspecto, quando ρ é 2, R4c é hidrogênio e R4a e R4b juntos formam uma ligação em ponte de OCH2O.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, L representa um ligante selecionado dentre C2-Ci0 alquila, por exemplo, etila, propila, butila ou pentila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C 1.3 alquilóxi, C 1.3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, Cj.3 alquilamino e di-(C].3 alquil)amino; C2-Cio alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, C 1.3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, Cu3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; Có-Cm arila, por exemplo, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; -C2-C4 alquil-C6-Ci4 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Cu3 alquil- S(O)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; -C6-Ci4aril-Ci-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1-3 alquilóxi, Cu3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; C3-Ci2 cicloalquila, por exemplo, ciclohexila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1-3 alquiltio, Cu3 alquil-S(0)2, Cu3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; e heteroarila a qual contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Cu3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Cu3 alquil-S(0)2, Cu3 alquilamino e di-(CU3 alquil)amino.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, quando η é 1, L representa um ligante de C2.10 alquila opcionalmente substituída ou C3_i2 cicloalquila opcionalmente substituída.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, quando η é 1, L representa ciclohexila, — C(CH3)2-CH2- ou -CH2-C(CH3)2-CH2-.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, η é 0.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, m é 1.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila, tiomorfolinila opcionalmente substituída, granatanila opcionalmente

• 8 9

substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída -NR R e azacicloheptila opcionalmente substituída, em que cada morfolinila, piperidinila, piperazinila, piperazinilcarbonila, pirrolidinila, tropenila, dicetometilpiperazinila, sulfoxomorfolinila, sulfonilmorfolinila,

8 9

tiomorfolinila, -NR R e azacicloheptila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para R8

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R5 representa hidrogênio, -NR8R9 ou uma piperidinila, morfolinila, pirrolidinila, sulfoxomorfolinila, piperazinila, tiomorfolinila, tropenila, granatanila, oxogranatanila ou azacicloheptila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para R

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos,

R5 representa piperidinila opcionalmente

• 8

substituída por um ou mais grupos conforme definido para R '

R5 representa pirrolidinila opcionalmente

o

substituída por um ou mais grupos conforme definido para R

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo,

terceiro, quarto e quinto aspectos, R5 representa granatanila opcionalmente

• 8

substituída por um ou mais grupos conforme definido para R

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, os grupos R6 e R7 podem ser idênticos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila, por exemplo, metila ou etila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo,

O Q

terceiro, quarto e quinto aspectos, os grupos ReR podem ser idênticos ou diferentes e representam hidrogênio; uma Ci-C6 alquila, por exemplo, metila, etila ou propila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; -CrC4 alquil-C3-Ci0 cicloalquila, por exemplo, -CH2- ciclopropila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(C].3 alquil)amino; C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C 1.3 alquilóxi, C 1.3 alquiltio, Ci„3 alquil-S(0)2, Ci.3 alquilamino e d-(Ci.3 alquil)amino; C6-C14 arila, por exemplo, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C1-3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; -C1-C4 alquil-C6-Ci4 arila, por exemplo, benzila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(C].3 alquil)amino; piranila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; piridinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1-3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; pirimidinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C 1.3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; piranila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C].3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, C1-3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; C1-C4 alquilóxicarbonila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, C1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; Ce-Ci4 arilcarbonila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1-3 alquiltio, Cj.3 alquil-S(0)2, Cj.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino; C1-C4 alquilcarbonila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Cn3 alquilóxi, C^3 alquiltio, CN3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; C6-Cj4 arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, Cj.3 alquiltio, CN3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci-3 alquil)amino; C6-Ci4 aril-sulfonila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ci_3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C 1.3 alquil-S(0)2, C1.3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino; CrC4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, C^3 alquil-S(0)2, Ci_3 alquilamino e di-(Ci_3 alquil)amino e C6-Ci4 aril-Ci-C4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Q.3 alquilóxi, Ci_3 alquiltio, Ci_3 alquil-S(0)2, C 1.3 alquilamino e di-(Ci.3 alquil)amino.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R8 representa metila, etila ou propila.

Em outra modalidade, para compostos dos primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos, R9 representa metila, etila ou propila.

Em outra modalidade, para o composto da fórmula (I), Rn representa C 1.3 alquila.

Em outra modalidade, para o composto da fórmula (I), Rn representa metila ou etila.

Em outra modalidade, para o composto da fórmula (I), Z1 representa C=O ou CRfRg.

Em outra modalidade, para o composto da fórmula (I), Z1 representa C=O ou CRfRg e Z2 representa CRcRd. Em outra modalidade, para o composto da fórmula (I), Z1 representa C=zO ou CH2.

Em outra modalidade, para o composto da fórmula (I), Q representa -CH2-NRa3Rb3 ou -C(=X1)-NRaRb em que X1 é O.

Em outra modalidade, para os compostos das fórmulas (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa), η é 1 e L é um ligante de C2-10 alquila opcionalmente substituída.

Em outra modalidade, para os compostos das fórmulas (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa), η é 0.

Em ainda outra modalidade da invenção, é proporcionado um subconjunto de compostos da fórmula (III) ou (IIIa) em que R1 a R4, R4a, R4b, R4c, Rc, Rd, R6 e R7 são conforme aqui anteriormente definido; e L representa um ligante selecionado dentre C2.10 alquila opcionalmente substituída, C2.10 alquenila opcionalmente substituída, C6-H arila opcionalmente substituída, - C2_4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6-Maril-C 1.4 alquila opcionalmente substituída, C3-I2 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; η denota 1; m denota 1 ou 2; R5 denota hidrogênio ou um grupo o qual é ligado a L via um átomo de nitrogênio selecionado de morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, -NR8R9 e azacicloheptila opcionalmente substituída; R8, R9 representam, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila, -Ci_4 alquil-C3_io cicloalquila, C3-I0 cicloalquila, C6-i4 arila, -C1.4 alquil-C6-i4 arila, piranila, piridinila, pirimidinila, Ci„4 alquilóxicarbonila, C6_i4 arilcarbonila, C1-4 alquilcarbonila, C6-i4 arilmetilóxicarbonila, C6-i4 aril-sulfonila, C1.4 alquil- sulfonila ou C6-U aril-Ci_4 alquil-sulfonila ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, é proporcionado outro subconjunto de compostos da fórmula (III) ou (IIIa) em que p, R1 a R45 R4a, R4b5 R4c, Rc, Rd, R6 e R7 são conforme aqui anteriormente definido; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída, C2-Io alquenila opcionalmente substituída, C6-H arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6_i4 arila opcionalmente substituída, -C6_i4aril-Ci-4 alquila opcionalmente substituída, C3. n cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota hidrogênio ou um grupo o qual é ligado a L via um átomo de carbono selecionado dentre piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, piperazinilcarbonila, tropenila, morfolinila, granatanila, oxogranatanila e azacicloheptila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para R8; e R8 representa, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila, -C1.4 alquil-C3.io cicloalquila, C3.10 cicloalquila, C6_i4 arila, -C1-4 alquil-Cô-u arila, piranila, piridinila, pirimidinila, C1.4 alquilóxicarbonila, C6-i4 arilcarbonila, C1.4 alquilcarbonila, C6-H arilmetilóxicarbonila, C6-H aril- sulfonila, Cm alquil-sulfonila ou C6_i4 aril-Ci.4 alquil-sulfonila ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (III) ou (IIIa) em que L,

m, n, p, R3 a R9, Rc e Rd são conforme aqui anteriormente definido; e R1, R

1 2

representam, cada um independentemente, hidrogênio, Me, et, Pr ou R1 e R , junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel cicloalquila de 3 a 5 elementos ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (III) ou (IIIa) em que L, m, η, ρ e R1 a R9 são conforme aqui anteriormente definido; e Rc5 R representam, cada um independentemente, hidrogênio, Me, et, Pr ou Rc e Ru, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel cicloalquila de 3 a 5 elementos ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

3 9 ·

m, η, ρ e R a R são conforme aqui anteriormente definido; e pelo menos dois de R1, R2, Rc ou Rd são hidrogênio.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (III) ou (IIIa) em que L, m, η, ρ e R3 a R9 são conforme aqui anteriormente definido; R1 e R2 são hidrogênio e um de Rc ou Rd é hidrogênio.

Em uma outra modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (III) ou (IIIa) em que R1, R2, Rc, Rd, m, η e R5 a R8 são conforme aqui anteriormente

• 3 · r

definido; e R representa um grupo Cl-IO alquila opcionalmente substituído, C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-6 heterocicloalquila opcionalmente substituída ou Cô-h arila opcionalmente substituído ou R1 e R

2 3

OU Rz e R juntos representam uma ligação em ponte de C3.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos; ρ é 0 ou 1; R4 representa OMe, OH, Me, et, Pr, OEt, NHMe5 NH2, F, CL, Br, O- propargila, O-butinila, CN, SMe, NMe2, CONH2, etinila, propinila, butinila ou alila; e L denota um ligante selecionado dentre fenila opcionalmente substituída, fenilmetila, ciclohexila e Ci_6 alquila ramificada ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (III) em que R3 representa um grupo Cmo alquila opcionalmente substituído, C3_7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída ou C6-H arila opcionalmente substituída; ρ é 0 ou 1; R4 representa OMe, OH, Me, et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-propargila, O-butinila, CN, SMe, NMe2, CONH2, etinila, propinila, butinila ou alila; L representa um ligante selecionado de C2.]0 alquila opcionalmente substituída, C2-1 o alquenila opcionalmente substituída, Ce-H arila opcionalmente substituída, -C2.4 alquil- Cg.i4 arila opcionalmente substituída, -C6-i4aril-Ci_4 alquila opcionalmente substituída, C3_]2 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; η denota O ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota hidrogênio ou um grupo o

r · · 8 9

qual é ligado a L via um átomo de carbono selecionado dentre -NR R , piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, piperazinilcarbonila, tropenila, morfolinila, granatanila, oxogranatanila e azacicloheptila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para

8 8 9 ·

cada R ; R , R representam, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila, -Ci-4 alquil-C3_io cicloalquila, C3.i0 cicloalquila, Cô-i4 arila, -C 1.4 alquil-Có-u arila, piranila, piridinila, pirimidinila, Cm alquilóxicarbonila, Có-i4 arilcarbonila, Q„4 alquilcarbonila, C6-14 arilmetilóxicarbonila, C^-h aril- sulfonila, Ci_4 alquil-sulfonila ou C6-Haril-C^4 alquil-sulfonila; R1, R2 são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (III) em que R3 representa uma Ci-I0 alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3_6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; ρ é O, 1 ou 2; R4 representa, independentemente, flúor ou OMe; L representa um ligante selecionado de C2-I0 alquila opcionalmente substituída; η denota O ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e piperidinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para cada R8; R8, R9 representam, independentemente, Ci_6 alquila; R1, R2 são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (III) em que R3 representa uma Ci-I0 alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3_6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; ρ é 0, 1 ou 2; R4 representa, independentemente, flúor ou OMe; L representa um ligante selecionado de C2.10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; cada R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e pirrolidinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para cada R8; R8, R9 representam, independentemente, Ci_6 alquila;

12· H

R , R são hidrogênio; cada Rc, R é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (III), em que R3 representa uma Cmo alquila opcionalmente substituída, C3_7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; ρ é 0, 1 ou 2; cada R4 representa, independentemente, flúor ou OMe; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; cada R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e granatanila opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para cada R8; R8, R9 representam, independentemente, C1-6 alquila; R1, R2 são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (HIa) em que R3 representa uma Cm0 alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; cada R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e piperidinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para cada R8; R8, R9 representam, independentemente, C 1.6 alquila; R1, R2 são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno; ρ é 0, 1 ou 2; e quando ρ é 1, R4b e R4c são hidrogênio e R4a representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor; e quando ρ é 2 e R4b é hidrogênio, R4a e R4c podem ser similares ou diferentes e são selecionados de metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor ou R4c é hidrogênio e R4a e R4b juntos formam uma ligação em ponte de OCH2O ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (IIIa) em que R3 representa uma Ci.10 alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; cada R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e pirrolidinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para cada R8; R8, R9 representam, independentemente, Ci.6 alquila; R1, R2 são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno; ρ é Ο, 1 ou 2; e quando ρ é 1, R4b e R4c são hidrogênio e R representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor; e quando ρ é 2, R4b é hidrogênio e R4a e R4c podem ser similares ou diferentes e são selecionados de metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor ou R4c é hidrogênio e R4a e R4b juntos formam uma ligação em ponte de OCH2O ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade adicional da invenção, é proporcionado um subconjunto adicional de compostos da fórmula (IIIa) em que R3 representa uma Cmo alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; cada R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e granatanila opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para cada R8; R8, Ry representam, independentemente, Ci.6 alquila; R1, R2 são hidrogênio; cada R0, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno; ρ é 0, 1 ou 2; e quando ρ é 1, R4b e R4c são hidrogênio e R4a representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor; e quando ρ é 2, R4b é hidrogênio e R4a e R4c podem ser similares ou diferentes e são selecionados de metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor ou R4c é hidrogênio e R4a e R4b juntos formam uma ligação em ponte de OCH2O ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

Em ainda outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto selecionado de qualquer um dos exemplos ou sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

Em ainda outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto selecionado de qualquer um dos exemplos 4, 7, 26, 27, 47, 51, 53, 56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, 239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302, 309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451, 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 e 453 ou sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

Em ainda outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto selecionado de qualquer um dos exemplos 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 e 453 ou sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos da invenção podem estar presentes na forma de isômeros ópticos individuais, misturas de enantiômeros individuais, diastereômeros ou racematos, na forma dos tautômeros e também como solvatos e/ou na forma das bases livres ou dos sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farmacologicamente aceitáveis tais como, por exemplo, sais de adição de ácido com ácido clorídrico ou hidrobrômico ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metano-sulfônico ou sais de metal, tais como os sais de magnésio, cálcio, sódio ou potássio.

Os compostos da fórmula (I), (II), (Ha), (III) ou (IIIa) acima podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência um sal de adição de ácido, tal como hidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metano-sulfonato ou p-tolueno-sulfonato ou um sal de metal alcalino, tal como o sal de sódio ou potássio.

Determinados compostos da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Deve ser entendido que a invenção abrange o uso de todos os isômeros geométricos e ópticos (incluído atropisômeros) dos compostos da fórmula (I), (II), (Ha), (III) ou (IIIa) e misturas dos mesmos, incluindo racematos. O uso de tautômeros e misturas dos mesmos também forma um aspecto da presente invenção. A invenção também se refere a um processo para preparo de um composto da fórmula geral (III):

N'

.N

O

HN^N^N-f^

1S R R

O NH

Rm (III)

em que R1-R5, Rc, Rd m, η e L são conforme aqui anteriormente definido,

compreendendo:

a) reação de um composto da fórmula geral (IV):

N' Λ.

f Rc V-Rd T-R1 I 3 R3 R2 (IV)

em que R1-R3 são conforme aqui anteriormente definido e A é um grupo de condução,

com um composto opcionalmente substituído da fórmula geral

(V):

NH,

R

O^R10

(V) em que R4 é conforme aqui anteriormente definido; e R10 denota OH, NH-Lm-R5n, OMe, OEt,

e, quando R10 denota OH, OMe ou Oet, opcionalmente após hidrólise prévia do grupo éster -COR10, reação com uma amina da fórmula geral (VI):

NH2 -Lm-R5n

(VI) e aqu:

para proporcionar um composto da fórmula (III);

em que R5 é conforme aqui anteriormente definido,

ou

b) reação de um composto da fórmula geral (VII):

.0

A X Jf *

H2N N N~~\~R

k R2

(VII)

1 3

em que R-Rj são conforme aqui anteriormente definido, com um composto opcionalmente substituído da fórmula geral (VIII):

Y

R4;

O^R10 (VIII)

em que Y é um grupo de condução, ρ e R4 são conforme aqui anteriormente definido; e R10 denota OH, NH-Lm-R5n, OMe, OEt,

e, quando R10 denota OH, OMe ou OEt opcionalmente após hidrólise prévia do grupo éster -COR10, reação com uma amina da fórmula geral (VI):

NH2 -Lm-R5n (VI)

em que R5 é conforme aqui anteriormente definido,

para proporcionar um composto da fórmula (III).

Em uma modalidade R10 é um substituinte selecionado dentre OH, NH2-LR5, -O-metila e -O-etila.

O termo grupo de condução inclui grupos de condução tais

como, por exemplo, -O-metila, -SCN, cloro, bromo, iodo, metano-sulfonila, trifluorometano-sulfonila ou p-tolueno-sulfonila. Em uma modalidade, o grupo de condução A é cloro.

Métodos para o preparo dos compostos da fórmula (V) são descritos no W004/076454 e W003/020722 e são aqui incorporados por referência.

Compostos da fórmula (IV) onde A é cloro podem também ser obtidos através de ciclização redutiva de um composto da fórmula (IX):

Rc o—(Me, Et etc)

N-^Vnq2 1S

R3

(IX)

por exemplo, através de acoplamento de paládio. Compostos da fórmula (IV) podem também ser obtidos através

de ciclização de um composto da fórmula (X):

RdX RC H

N^r6r

A-^NA

(X)

por exemplo, sob catálise através de um composto de acoplamento de paládio adequado e na presença de um ligante adequado e uma base adequada. Além disso, compostos da fórmula (IV) podem ser obtidos através de reação de outro composto da fórmula geral (IV) em que R3 é hidrogênio, com um haleto de alquila em um solvente polar tal como, por exemplo, Ν,Ν-dimetilacetamida, na presença de uma base forte tal como, por exemplo, hidreto de sódio.

Além disso, ainda, compostos da fórmula (IV) onde R0, Rd, R1

2 β

& R são hidrogênio, podem ser obtidos através de reação de um composto da fórmula (XI):

(XI)

com uma amina na presença de uma base, tal como trietilamina e um ácido de Lewis, tal como tetraetóxido de titânio (IV).

Compostos da fórmula (VII) podem também ser obtidos através de reação de um composto da fórmula (IV) em que A é conforme aqui anteriormente definido, mais tipicamente cloro:

n'

f rc yrd ν" T-R1 1S r3 r2 (iv)

com amônia ou uma proteção adequadamente equivalente. Compostos da fórmula (IX) em que A é cloro podem também ser obtidos através de reação de 5-nitro-2,4-dicloropirimidina:

N-^n02

cr ν ci

com uma amina da fórmula (XII): (XII) por exemplo, através de aquecimento na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente polar orgânico, tal como acetona.

Compostos da fórmula (IX) em que A é cloro podem também ser obtidos através de reação de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina:

N^T6r

cr ν ci

com uma amina da fórmula (XIII):

(XIII)

por exemplo, através de aquecimento na presença de uma base, tal como trietilamina, em um solvente polar orgânico, tal como acetonitrila.

Compostos da fórmula (XII) podem também ser obtidos através de reação de ésteres de um ácido 3-amino-propanóico apropriadamente substituído (XIV):

.Me, Et etc

,d O

H2N V

(XIV)

com uma cetona ou aldeído, na presença de um agente de redução adequado tal como, por exemplo, triacetóxiborohidreto de sódio.

Compostos da fórmula (XIII) podem também ser obtidos através de reação de amidas de ácido propanóico (XV):

R

(XV)

com uma amina.

Compostos da fórmula (XI) podem também ser obtidos através de reação de um composto da fórmula (XVI):

N Cl (XVI)

com um composto da fórmula (XVII):

O

X ^ ^X (XVII)

em que X é um grupo de condução, tipicamente um halogênio, tal como cloro, na presença de uma base, tal como trietilamina, em um solvente orgânico, tal como diclorometano.

Um composto da fórmula (XVI) pode também ser obtido através de reação seqüencial de 5-bromouracila:

-Br

com i) metilamina, em um solvente polar, tal como etanol e; ii) um agente de cloração, tal como oxicloreto fosfórico conforme, por exemplo, exemplificado em Journal of Medicinal Chemistry (1966), 9(1), 121-6.

A invenção também se refere a um processo para preparo de um composto da fórmula geral (XVIII):

N

Λ

-N

HN N N

R

I3 R2

R

0 NH

I

h Rm

m

(XVIII)

em que

R1-R3, Rc, Ra m, η e L são conforme aqui

anteriormente definido,

compreendendo reação de um composto da fórmula geral

(XIX):

N'

-N

HN' "N'

,3

Rh

U R2

R

O OH

(XIX)

com uma amina da fórmula geral (VI): NH2 -Lm-R5n

(VI)

em que L e R5 são conforme aqui anteriormente definido. Compostos da fórmula (XIX) podem ser obtidos através de hidrólise dos ésteres correspondentes.

Esteres da fórmula geral (XX):

10

F

Λ

HN N N

Rh

R

A

^f2R1 3 R

O^OR10

(XX)

podem ser obtidos através de redução de um composto da

fórmula (XXI):

O^OR10

(XXI)

o qual pode ser preparado conforme descrito acima.

Será apreciado por aqueles habilitados na técnica que, nos processos da presente invenção, determinados grupos funcionais, tais como grupos hidroxila ou amino, nos reagentes de iniciação ou compostos intermediários, podem precisar ser protegidos por grupos de proteção. Assim, o preparo dos compostos da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) pode envolver, em vários estágios, a adição e remoção de um ou mais grupos de proteção. A proteção e desproteção de grupos funcionais é descrita em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley Interscience (19911999) e 'Proteeting Groups', 3a edição, P. J. Kocienski, Thieme (2005).

A invenção ainda se refere a compostos da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) para uso como composições farmacêuticas.

Em uma modalidade da invenção, compostos da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) são de uso como composições farmacêuticas com uma atividade anti-proliferativa.

A invenção também se refere ao uso de um composto da fórmula (I), (II), (IIa), (III) ou (IIIa) para o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, doenças inflamatórias e autoimunes.

Essas descobertas sugerem que inibidores farmacológicos de Plk seriam de valor terapêutico para o tratamento de doenças proliferativas, incluindo tumores sólidos, tais como carcinomas e sarcomas e as leucemias e malignidades linfóides. Além disso, inibidores de Plk seriam úteis no tratamento de outros distúrbios associados à proliferação celular descontrolada.

Um aspecto da presente invenção, portanto, se refere ao uso de um ou mais dos compostos da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) no tratamento de distúrbios caracterizados por proliferação celular excessiva ou anômala.

Tais doenças incluem, por exemplo: infecções virais, tais como HIV e sarcoma de Kaposi; doenças inflamatórias e autoimunes, tais como colite, artrite reumatóide, mal de Alzheimer, glomerulonefrite e cicatrização de ferimentos; infecções bacterianas, fúngicas e parasíticas, tais como malária e enfisema; doenças dermatológicas, tal como psoríase; doenças ósseas; doenças cardiovasculares, tais como restenose e cardiomiopatia. Os compostos na presente invenção podem ser usados para a prevenção, tratamento a curto ou longo prazo das doenças acima mencionadas, também em combinação com outras substâncias ativas usadas para as mesmas indicações.

A invenção também se refere a um método de tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, doenças inflamatórias e autoimunes caracterizada pelo fato de que é fornecida a um paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa).

A invenção também se refere a preparados farmacêuticos contendo, como substância ativa, um ou mais compostos da fórmula geral (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, opcionalmente combinados com excipientes e/ou carreadores convencionais.

Os compostos da fórmula (I), (II) e (III) têm atividade como produtos farmacêuticos, em particular como moduladores ou inibidores de atividade de Plk e podem ser usados no tratamento de doenças/condições proliferativas e hiperproliferativas, exemplos das quais incluem os seguintes cânceres:

(1) carcinoma, incluindo aquele da bexiga, cérebro, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, ovário, pâncreas, próstata, estômago, cérvix, cólon, tiróide e pele;

(2) tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia linfocítica, linfoma de células B e linfoma de Burketts;

(3) tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielogêneas agudas e crônicas e leucemia pró-mielocítica;

(4) tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma e rhabdomiosarcoma; e

(5) outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma e glioma. Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I), (II) e (III) são úteis no tratamento de tumores do pulmão, mama e próstata.

Assim, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui anteriormente definido, para uso em terapia.

Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para uso em terapia. No contexto da presente especificação, o termo "terapia"

também inclui "profilaxia", a menos que existam indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deverão ser construídos conseqüentemente.

A invenção também proporciona um método de tratamento de câncer o qual compreende administração, a um paciente que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui anteriormente definido.

A invenção ainda proporciona um método de modulação de atividade de quinase tipo pólo (Plk) o qual compreende administração, a um paciente que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui anteriormente definido.

A invenção ainda proporciona o uso de um composto da

fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

A invenção ainda proporciona o uso de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para modulação de atividade de quinase tipo pólo (Plk).

Os compostos da fórmula (I), (II) e (III) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados em si, mas geralmente serão administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto/sal/solvato de fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) (ingrediente ativo) está em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, dependendo do modo de administração a composição farmacêutica, de preferência, compreenderá de 0,05 a 99% em peso (por cento em peso), mais preferivelmente de 0,05 a 80% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,10 a 70% em peso e, ainda mais preferivelmente, de 0,10 a 50% em peso de ingrediente ativo, todos os percentuais em peso sendo baseados na composição total.

A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

A invenção ainda proporciona um processo para o preparo de uma composição farmacêutica da invenção a qual compreende mistura de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui anteriormente definido, com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas podem ser administrada

topicamente (por exemplo, na pele ou aos pulmões e/ou vias aéreas) na forma, por exemplo, de cremes, soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoro alcano e formulações em pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, através de administração oral na forma de tabletes, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou através de administração subcutânea; ou através de administração retal na forma de supositórios; ou transdermicamente.

As composições da invenção podem ser obtidas através de procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na técnica. Assim, composições destinadas a uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes de coloração, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, tal como amido; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como p-hidróxibenzoato de etila ou propila e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. Formulações em tablete podem ser não revestidas ou revestidas para modificar sua desintegração e a subseqüente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastrintestinal ou melhorar sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer caso usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.

Composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de amendoim.

Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma em pó fino junto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carbóximetil celulose de sódio, metilcelulose, hidróxipropil metil celulose, alginato de sódio, polivinil pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umedecimento, tais como lecitina ou os produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polióxietileno) ou os produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadeca etilenóxi cetanol ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de sorbitano de polióxietileno ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como p-hidróxibenzoato de etila ou propila), antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes flavorizantes e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).

Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima e agentes flavorizantes podem ser adicionados para proporcionar um preparado oral palatável. Essas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Pós dispersáveis e grânulos adequados para o preparo de uma suspensão aquosa através da adição de água geralmente contêm o ingrediente ativo junto com um agente de dispersão ou umedecimento, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes e colorantes podem também estar presentes. As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um desses. Agentes de emulsificação adequados podem ser, por exemplo, gomas que ocorrem naturalmente, tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, tais como semente de soja, lecitina, um éster ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitan) e os produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com etóxido de etileno, tal como monooleato de sorbitano de polióxietileno. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, propileno glicol, aspartame, sorbitol ou sacarose e também podem conter um demulcente, conservante, flavorizante e/ou agente colorante.

As composições farmacêuticas podem também estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa estéril, a qual pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes de umedecimento e dispersão e agentes de suspensão apropriados, os quais foram mencionados acima. Um preparado injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão estéril em um diluente ou solvente não tético parenteralmente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3 butanodiol.

Formulações em supositório podem ser preparadas através de mistura do ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado o qual é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Formulações tópicas, tais como cremes, pomadas, géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas podem geralmente ser obtidas através de formulação de um ingrediente ativo com um carreador ou diluente convencional topicamente aceitável usando um procedimento convencional bem conhecido na técnica.

Composições para administração através de insuflação podem estar na forma de um pó finamente dividido contendo partículas com um diâmetro médio, por exemplo, de 30 μ ou menos, o pó em si compreendendo o ingrediente ativo sozinho ou diluído com um ou mais carreadores físiologicamente aceitáveis, tal como lactose. O pó para insuflação é, então, convenientemente retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente ativo para uso com um dispositivo turbo inalador, tal como é usado para insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.

Composições para administração através de inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para distribuir o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Propelentes em aerossol convencionais, tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo em aerossol está, convenientemente, disposto para distribuir uma quantidade medida de ingrediente ativo.

Para informação adicional, o leitor deve se referir ao Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

O tamanho da dose, para fins terapêuticos, de um composto da invenção naturalmente variará de acordo com a natureza e gravidade da condição, a idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos de medicina.

Em geral, um composto da invenção será administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 75 mg de ingrediente ativo por kg de peso corporal seja recebida fornecida, se requerido, em doses divididas. Em geral, doses menores serão administradas quando uma via parenteral é empregada. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 30 mg de ingrediente ativo por kg de peso corporal geralmente será usada. Similarmente, para administração através de inalação, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 25 mg de ingrediente ativo por kg de peso corporal será geralmente usada. Também, por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a seres humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente ativo.

Para informação adicional sobre administração e regimes de dosagem o leitor deve se referir ao Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

O tratamento anti-câncer aqui definido anteriormente pode ser aplicado como a única terapia ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes anti-tumor:

(i) outros fármacos anti-proliferativos/anti-neoplásicos e combinações dos mesmos, conforme usado em oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melphalan, clorambucila, busulphan, temozolamida e nitrosouréias); anti-metabólitos (por exemplo, gemcitabina e antifolatos, tais como fluoropirimidinas, tais como 5 fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citocina e hidroxiuréia); antibióticos anti-tumor (por exemplo, antraciclinas, tais como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina e pirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes anti-mitóticos (por exemplo, vinca alcalóides, tais como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides, tais como taxol e taxotero); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotetinas, tais como etoposídeo e teniposídeo, amsacrina, topotecano e camptotecina);

(ii) agentes citostáticos, tais como anti-estrogênios (por exemplo, tametifeno, fulvestrant, toremifeno, raletifeno, droletifeno e iodóxifeno), anti-androgênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol exemestano) e inibidores de 5*-redutase tal como finasterida;

(iii) agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores da família de quinases c-Src, tais como 4-(6-cloro-2,3-metilenodióxianilino)-7-[2-(4- metilpiperazin-1 -il)etóxi]-5-tetrahidropiran-4-ilóxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341) e N-(2-cloro-6-metilfenil)-2- {6-[4-(2-hidróxietil)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5- carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e inibidores de metaloproteinase, tal como marimastat, inibidores de função do receptor de ativador de plasminogênio de uroquinase ou anticorpos à heparanase);

(iv) inibidores de função de fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos ao fator de crescimento e anticorpos ao receptor de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbBl cetuximab [Erbitux, C225] e quaisquer anticorpos ao fator de crescimento ou receptor de fator de crescimento divulgados por Stem e colaboradores, Criticai reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, páginas 11-29); tais inibidores também incluem inibidores de quinase de tirosina, por exemplo, inibidores da família de fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de quinase de tirosina da família EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-

morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZDl 839), N-(3-etinilfenil)- 6,7-bis(2-metóxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) e 6- acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolin-4- amina (Cl 1033) e inibidores de quinase de tirosina de rbB2, tal como lapatinib, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta, tal como imatinib, inibidores de quinases de serina/treonina (por exemplo, inibidores de sinalização de Ras/Raf, tais como inibidores de farnesil transferase, por exemplo, sorafenib (BAY 43-9006)), inibidores de sinalização celular através de quinases MEK e/ou AKT, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito, inibidores de c-kit, inibidores de quinase abi, inibidores de quinase do receptor de IGF (fator de crescimento semelhante à insulina); inibidores de quinase aurora (por exemplo, AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459) e inibidores de quinase dependentes de ciclina, tais como inibidores de CDK2 e/ou CDK4;

(v) agentes anti-angiogênicos, tais como aqueles os quais inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial, [por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento endotelial vascular bevacizumab (Avastin™) e inibidores de quinase de tirosina do receptor de VEGF, tais como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetóxi) quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 dentro do WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2- metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro do WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) e SUl 1248 (sunitinib; WO 01/60814), compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores de função de integrina avb3 e angiostatina);

(vi) agentes de dano vascular, tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii) terapias anti-senso, por exemplo, aquelas as quais são dirigidas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um anti-senso anti-ras;

(viii) abordagens de terapia genética incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes anormais, tais como p53 anormal ou BRCAl ou BRCA2 anormal, abordagens de GDEPT (terapia com pró-fármaco enzimático dirigida por gene), tais como aquelas usando deaminase de citocina, quinase de timidina ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia genética com fármacos multi-resistentes;

(ix) abordagens de imunoterapia incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorígenas do paciente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de macrófago, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens usando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens usando linhagens de células tumorígenas transfectadas e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos; e

(x) outros inibidores do ciclo celular, tais como inibidores de Eg5, Chkl ou PARP.

Exemplos

A invenção será agora ainda descrita com referência aos exemplos ilustrativos a seguir nos quais, a menos que de outro modo estabelecido:

(i) as temperaturas são fornecidas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas em temperatura ambiente, isto é, em uma temperatura na faixa de 18-25°C;

(ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anídrico; evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador giratório sob pressão reduzida (600-4000 Pascais; 4,5-30 mmHg) com uma temperatura do banho de até 60°C;

(iii) cromatografia significa cromatografia rápida sobre gel de

sílica;

(iv) cartuchos SCX-2 são colunas SPE de Troca de íons onde a fase estacionária é ácido propil-sulfônico polimérico. Esses são usados para isolar aminas.

(v) Em geral, o curso das reações foi acompanhado através de TLC ou LCMS e os tempos de reação são fornecidos para ilustração apenas;

(vi) os produtos finais tinham dados satisfatórios de espectros de prótons por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectro de massa;

(vii) os rendimentos são fornecidos para ilustração apenas e não são necessariamente aqueles os quais podem ser obtidos através do desenvolvimento de processo diligente; os preparos foram repetidos se mais material era requerido;

(viii) quando fornecidos, os dados de RMN estão na forma de delta valores para prótons diagnósticos principais, fornecidos em partes por milhão (ppm) com relação ao tetrametil-silano (TMS) como um padrão interno, determinado a 400 MHz ou 500 MHz, em CDCl3, DMSOd6 ou DMSO-d6 + d4-AcOH, a menos que de outro modo indicado;

(ix) os símbolos químicos têm seus significados usuais; unidades e símbolos SI são usados;

(x) as proporções de solvente são fornecidas em termos de volume:volume (v/v); e

(xi) os dados de espectro de massa (MS) foram gerados sobre um sistema de LCMS onde o componente de HPLC compreende geralmente um equipamento Agilent 1100 ou Waters Alliance HT (2790 & 2795) e foi operado sobre uma coluna Femonenex Gemini C18 de 5 mm, 50 χ 2 mm (ou similar) eluindo com um eluente ácido (por exemplo, usando um gradiente entre água/acetonitrila a 0 - 95% com 5% de ácido fórmico a 1% em uma mistura de água:acetonitrila a 50:50 (v/v); ou usando um sistema de solvente equivalente com metanol ao invés de acetonitrila) ou um eluente básico (por exemplo, usando um gradiente entre água/acetonitrila a 0 - 95% com 5% de Amônia 880 a 0,1% em uma mistura de acetonitrila); e o componente de MS compreende geralmente um espectrômetro de massa Waters ZQ explorando sobre uma faixa de massa apropriada. Cromatogramas para Intensidade de Pico de Base positivo e negativo por Eletropulverização (ESI) e Cromatograma de Absorção Total de UV a partir de 220-300 nm são gerados e os valores para m/z são fornecidos; geralmente, apenas íons os quais indicam a massa original são reportados e, a menos que de outro modo estabelecido, o valor indicado é (M+H)+ para o modo de íons positivo e (Μ- Η)- para o modo de íons negativo;

(xii) irradiação em microondas das misturas de reação foi realizada usando um instrumento Emrys Optimiser;

(xiii) as seguintes abreviações foram usadas: AcOH ácido acético

CDCl3 deuteroclorofórmio

DCM diclorometano

DIPEA AyV-diisopropiletilamina

DMA 7V,7V-dimetilacetamida

DMF A^TV-dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetila

DMSO-d6 hexadeutero-sulfóxido de dimetila EtOH etanol

EtOAc acetato de etila 10

15

20

25

HATU metanamínio de hexafluorofostato de 2-(lH-

7-Azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil urônio

HBTU hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-urônio

HPLC cromatografia de líquido de elevado

desempenho

MeCN

MeOH

MeI

MS

m/z

RMN

SCX-2

acetonitrila

metanol

iodeto de metila

espectroscopia de massa

proporção de massa para carga

ressonância magnética nuclear

coluna SPE de troca de íons (fase estacionária

de ácido propil-sulfônico polimérico)

tetrahidrofurano

r

Acido trifluoroacético 9,9-Dimetil-4,5-

THF

TFA

XANTFOS bis(difenilfosfino)xanteno

Exemplo 1:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metóxi-A'-(l- metil-4-piperidil)benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 99 mg, 0,34 mmoles), 4-amino-3 -metóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

(W006/018220; 93 mg, 0,35 mmoles) e ácido p-tolueno-sulfônico (167 mg, 0,88 mmoles) foram dissolvidos em (i?/S)-4-metil-2-pentanol (8 mL) e aquecidos em refluxo sob uma corrente de nitrogênio durante 24 h. A mistura de reação foi esfriada e carregada sobre uma coluna SCX-2 e, então, lavada com MeOH (15 mL). O composto bruto foi eluído da coluna SCX-2 com NH3 (40 mL, 7M em MeOH) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Purificação através de uma coluna cromatográfica (SiO2, gradiente de eluição: NH3 a 0-10% [7M em MeOH] em DCM), proporcionou o composto do título (159 mg, 89%) como um sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δΗ 1,26 (t, 5H), 1,56 - 1,83 (m, 9H), 2,04 (s, 3H), 2,20 - 2,29 (m, 3H), 2,64 - 2,71 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,68 - 3,71 (m, 2H), 4,12 (q, 1H), 4,90 (quinteto, 1H), 5,95 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,51 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+.

Exemplo 2:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-AL(l-metil-4- piperidil)benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 86 mg, 0,31 mmoles), 4-amino-7Vr-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 4; 72 mg, 0,31 mmoles) e ácido p-tolueno sulfônico (146 mg, 0,76 mmoles) foram dissolvidos em 4-metil-2-pentanol (5 mL) e submetidos a refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18 horas. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 e, então, lavada com MeOH (15 mL). O composto bruto foi eluído da coluna SCX-2 com NH3 (40 mL, 7M em MeOH) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Purificação através de uma coluna cromatográfica (SiO2: gradiente de eluição: NH3 a 0-10% [7M em MeOH] em DCM) então, através de HPLC preparativa (Coluna Sunfire prep RP18, 19 χ 100 mm, eluindo com um gradiente de solução a 0,1% de TFA em H2O e uma solução de TFA em MeCN a 0,1%). As frações de produto foram, então, carregadas sobre uma coluna SCX-2 e, então, lavadas com MeOH (10 mL). O produto foi eluído da coluna SCX-2 com NH3 (30 mL, 7M em MeOH) e os voláteis removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (38,5 mg, 26%) como um sólido.

1H RMN (399,9 MHz5 DMSOd6) δΗ 1,58 - 1,78 (10H, m), 1,92 - 2,04 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,58 - 2,60 (2H, m), 2,79 - 2,83 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,60 - 3,65 (2H, m), 3,71 - 3,79 (1H, m), 4,81 - 4,89 (1H, m), 7,76 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,99 (1H, d), 8,09 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS m/z 478 [M+H]+.

Exemplo 3:

^[(^/^-(l-cicIopentil^^-dimetil-S-oxo^^^ai- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metóxi-A'-(l- metiI-4-piperidil)benzamida

(4R/S)-10-Cloro-2-ciclopentil-4,6-dimetil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 5; 106 mg, 0,36 mmoles), 4-amino-iV-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006018220; 95 mg, 0,36 mmoles) e ácido p-tolueno sulfônico (170 mg, 0,89 mmoles) foram dissolvidos em (i?/5)-4-metil-2-pentanol (6 mL) e submetidos a refluxo sob uma corrente de nitrogênio durante 24 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e carregada sobre uma coluna SCX-2 e, então, lavada com MeOH (40 mL). O composto bruto foi eluído da coluna SCX-2 com NH3 (40 mL, 7M em MeOH) e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi, então, purificado através de uma coluna cromatográfica (SiO2: gradiente de eluição: NH3 a 0-10% [7M em MeOH] em DCM), então, através de HPLC preparativa (Coluna Sunfire prep RP18, 19 χ 100 mm, eluindo com um gradiente composto de uma solução de TFA a 0,1% em H2O e uma solução de TFA a 0,1% em MeCN). As frações de produto foram carregadas sobre uma coluna SCX-2 e, então, lavadas com MeOH (10 mL). O produto foi eluído da coluna SCX-2 com NH3 (30 mL, 7M em MeOH) e os voláteis removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (43,9 mg, 23%) como um sólido. IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δΗ 1,04 (d, 3Η), 1,51-1,84 (m, 12H), 1,99 - 2,13 (m, 3H), 2,81 - 2,91 (m, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 4,75 (quinteto, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.

Exemplo 4:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida

A uma solução de ácido 4-[(9-ciclopentil-5-metil-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimida[4,5-b][l,4]diazepin-2-il)amino]-3-metóxibenzóico

(Intermediário 6; 240 mg, 0,60 mmoles) e hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N- metilmetanamínio (275 mg, 0,72 mmoles) em DMA (10 mL) foram adicionados 1-metilpiperidin-4-amina (82 mg, 0,72 mmoles) e DIPEA (210 uL, 1,20 mmoles) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 e lavada com MeOH (20 mL). O produto bruto foi, então, eluído da coluna SCX-2 com NH3 (40 mL, 7M em MeOH) e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Purificação através de uma coluna cromatográfica (SiO2: gradiente de eluição: MeOH em DCM a 5-10%) proporcionou o composto do título (160 mg, 54%) como um sólido.

IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δΗ 1,65 (m, 10H), 1,94 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,82 (d, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,86 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,46 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 5:

4- [(2,6-Dimetil-5-oxo-2,6,9,l 1-tetrazabiciclo [5,4,0] undeca- 7,9,1 l-trien-10-il)amino]-3-metóxi-7V-(l-metil-4-piperidil)benzamida

10-Cloro-2,6-dimetil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 - trien-5-ona (Intermediário 9; 185 mg, 0,82 mmoles), 4-amino-3-metóxi-7V-(l - metil-4-piperidil)benzamida (215 mg, 0,82 mmoles) e ácido p-tolueno-sulfônico (389 mg, 2,05 mmoles) em (i?/S)-4-metil-2-pentanol (6 mL) foram aquecidos a 115°C durante 5 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, então, passada através de um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH (40 mL). O produto bruto foi eluído do cartucho SCX-2 com NH3 (40 mL, 7M em MeOH). Purificação através de HPLC preparativa (coluna Gemini RP C18, 30 χ 100 mm, fase móvel do gradiente: MeCN/água a 10-80% + NH3 a 0,5%) proporcionou o composto do título (180 mg, 48%) como uma espuma.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δΗ 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (tr, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,62 (tr, 2H), 2,79 (d, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,48 (d, 1H); MS m/z 454 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 5 utilizando o derivativo de pirimidina apropriado (Intermediários 10 - 13) como o eletrófilo e 4-amino-3- metóxi-iV-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220) como a anilina:

Exemplo 6:

3-Metóxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-J/V-(l-metil-4- piperidil)benzamida

Exemplo 7:

3-Metóxi-4-[[6-metil-2-(3-metilbutil)-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il]amino]-iV-(l-metil-4- piperidil)benzamida

Exemplo 8:

4-[(2-ciclohexil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-Ar-(l-metil- 4-piperidil)benzamida Exemplo 9:

3-Metóxi-4-[[6-metil-2-(oxan-4-iI)-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il]amino]-7V-(l-metil-4- piperidil)benzamida

Exemplo R3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) MS m/z [Μ+ΗΓ 6 / ✓ Λ 1,25 (d, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,95 (tr, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,60 (tr, 2H), 2,70 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,80 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,41 (d, 1H) 482 7 0,92 (d, 6H), 1,58 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,93 (tr, 2H), 2,19 (s,3H), 2,61 (tr, 2H), 2,79 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,61 (tr, 2H), 3,71 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,35 (d, 1H) 510 8 σ' 1,17 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,55-1,90 (m, 11H), 1,95 (tr, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,59 (tr, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,49 (tr, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,39 (d, 1H) 522 9 o' 1,61 (m, 2H). 1,72-2,00 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (tr, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,50 (tr, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,02 (dd, 2H), 4,62 (tr,lH), 7,51 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,31 (d, 1H) 524

Exemplo 10;

Hidrocloreto de 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-l O-il )a m i η o | -iV-(3-dimetilamino- 2,2-dimetil-propiI)-3-metóxi-benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 238 mg, 0,85 mmoles), 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi- benzamida (Intermediário 22; 250 mg, 0,85 mmoles) e ácido /?-tolueno- sulfônico (405 mg, 2,13 mmoles) foram dissolvidos em (7?/S)-4-metil-2- pentanol (4 mL) e aquecidos em refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, esfriada e carregada sobre uma coluna SCX-2 a qual foi, então, lavada com MeOH (40 mL). O produto bruto foi lavado da coluna SCX-2 com NH3 (50 mL, 7M em MeOH). Purificação através de uma coluna cromatográfica (SiO2: gradiente de eluição: NH3 a 0-10% [7M em metanol] em DCM) proporcionou um óleo amarelo pálido. HCl (0,43 uL, 2N em Et2O, 0,85 mmoles) foi adicionado à solução em DCM (5 mL) do óleo amarelo. Concentração sob pressão reduzida proporcionou o composto do título (188 mg, 40%) como um sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δΗ 1,00 (s, 6H), 1,60 - 1,84 (m, 6H), 2,02 - 2,34 (m, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,65 - 2,69 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 3,68 - 3,72 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,87 - 4,96 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,14 (t, 1H); MS m/z 524 [M+H]+.

Exemplo 11:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-ciclopropil-4- piperidil)-3-metóxi-benzamida

Ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111; 150 mg, 0,36 mmoles), l-ciclopropilpiperidin-4-amina (Intermediário 24, 77 mg, 0,55 mmoles) e HATU (208 mg, 0,55 mmoles) foram agitados em DMF (92 ml). DIPEA (191 mL, 1,09 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de HPLC preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (127 mg, 66%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ0,29 (2Η, s), 0,43 (2Η, d), 1,48 - 1,81 (11Η, m), 1,94 (2H, m), 2,24 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,96 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,63 (2H, t), 3,78 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,78 - 4,86 (1H, m), 7,46 - 7,51 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,04 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,39 (1H, d); MS m/z 534 [M+H]+.

Exemplo 12;

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[2-(l- piperidil)etil] benzamida

Uma solução de HATU (147 mg, 0,385 mmoles) em DMA (1

mL) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzóico (Exemplo 111; 144 mg, 0,35 mmoles), DIPEA (183 uL, 1,05 mmoles) e 2-(l-piperidil)etanamina (Aldrich, 56 mg 0,44 mmoles) em DMA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o composto do título (86 mg, 47% ) Os exemplos a seguir foram preparados através de um

processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 12 utilizando o ácido descrito no Exemplo 111 e as aminas apropriadas.

Exemplo 13;

4-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(2- morfolin-4-iletil)benzamida

Exemplo 14;

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2- dimetilaminoetil)-3-metóxi-benzamida Exemplo 15:

4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[(l-etilpirrolidin- 2-il)metil]-3-metóxi-benzamida

Exemplo 16:

4- [(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(2- pirrolidin-l-iletil)benzamida Exemplo 17:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -N-(5- dietilaminopentan-2-il)-3-metóxi-benzamida Exemplo 18:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2- dietilaminoetil)-3-metóxi-benzamida Exemplo 19:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -N-(3- dimetilaminopropil)-3-metóxi-benzamida Exemplo 20:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[3-(4- metilpiperazin-l-il)propiI]benzamida

Exemplo 21:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4- dimetilaminobutil)-3-metóxi-benzamida Exemplo 22:

N-(l-azabiciclo[2,2,2]oct-8-il)-4-[(6-ciclopentil-2-metiI-3- oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3- metóxi-benzamida

Exemplo 23:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[2-(2- oxoimidazoIidin-l-il)etiI]benzamida Exemplo 24:

N-(2-acetamidoetiI)-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-benzamida Exemplo 25:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(3- morfolin-4-ilpropil)benzamida Exemplo 26:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-N-(3-imidazol-l- ilpropil)-3-metóxi-benzamida Exemplo 27:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-imidazol-l- iletiI)-3-metóxi-benzamida Exemplo 28:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-N-(l- dimetilaminopropan-2-il)-3-metóxi-benzamida Exemplo 29:

4-[(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[l-(2- metóxietil)-4-piperidil]benzamida Exemplo 30:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-N-(4- dietiIaminobutil)-3-metóxi-benzamida Exemplo 31:

4-[(6-ciclopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4-imidazol-l- ilbutil)-3-metóxi-benzamida

Exemplo 32:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[2-(8- oxa-3-azabiciclo[3,2,l]oct-3-il)etil]benzamida Exemplo 33:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metóxi-N-(4- pirrolidin-l-ilbutil)benzamida Exemplo 34:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[2-(4- metilpiperazin-l-il)etil]benzamida Exemplo 35:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[2-(3,3- difIuoropirrolidin-l-il)etil]-3-metóxi-benzamida Exemplo 36:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[2-[(3R)-3- fluoropirrolidin-l-il]etil]-3-metóxi-benzamida Exemplo 37:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[2-(4,4-difluoro-l- piperidil)etil]-3-metóxi-benzamida

Exemplo 38:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[3- (piridin-2-ilamino)propil]benzamida Exemplo 39:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metóxi-N-(l -metil- 3-piperidiI)benzamida

R5m"Ln^N

Exemplo R5In-Ln- Fornecedor Ou Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 13 O Aldrich 524 1,88 14 I Aldrich 482 2,00 vI Aldrich 522 2,45 ψ

Exemplo R5m-Ln- Fornecedor Ou Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 16 Ou. Aldrich 509 2,35 17 o Aldrich 553 2,4 18 o Aldrieh 511 2,2 19 / — Nn^ . Aldrieh 497 1,99 ABCR 552 1,74 21 / ABCR 511 2,07 22 fh\ Aldrieh 521 1,97 Exemplo R5IH-Ln- Fornecedor Ou Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 23 /-Y0 V^N Maybridge 524 1,73 24 Aldrich 497 1,7 O-^j ABCR 539 1,87 26 Aldrich 520 1,87 27 ΟΝ. ABCR 506 1,79 28 Aldrich 497 2,03 29 I o. O Chemstep 553 1,96 Exemplo R5U-Ln- Fornecedor Ou Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) Λ Frinton 539 2,33 31 ON^ Asinex 534 1,91 32 US3856783 551 2,07 33 Matrix 537 2,27 34 Matrix 538 1,74 oX W02005097750 545 2,2 36 F h. US2005209274 527 2,02 Exemplo R5In-Ln- Fornecedor Ou Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 37 F Fluorochem 559 2,29 39 o Fluorochem 509 2,03

Os exemplos a seguir foram preparados através de um

processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 12 utilizando o ácido descrito no Exemplo 111 e as aminas BOC-protegidas apropriadas. Antes de purificação em SCX, a mistura de reação foi tratada com HCl a 4N em dioxano (1 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. As misturas de reação foram absorvidas sobre colunas SCX, lavadas com metanol e eluídas com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de HPLC preparativa para proporcionar os compostos título. Exemplo 40:

N-(4-aminobutil)-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-benzamida Exemplo 41:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l Ο- Ι 5 tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(4- piperidil)benzamida

Exemplo 42:

N-(3-aminopropil)-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-benzamida Exemplo 43:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(2- metilaminoetil)benzamida Exemplo 44:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi-N-(3- metilaminopropil)benzamida Exemplo 45:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metóxi-N- pirrolidin-3-il-benzamida

Exemplo 46:

N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3- oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3- metóxi-benzamida Exemplo 47:

4- [(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[[(3R)- pirrolidin-3-il] metil] benzamida

Exemplo R5IIi-L11- Fornecedor ou Fonte de Amina BOC- protegida MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 40 Fluka 482 2,02 41 O- Aldrich 494 2,02 42 - Aldrich 468 1,97 Exemplo R5m-Ln- Fornecedor ou Fonte de Amina BOC- protegida MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 43 ABCR 468 1,9 44 ABCR 482 2,26 45 ABCR 480 2,02 46 OC- ABCR 496 2,16 47 ABCR 494 2,47

Exemplo 48:

4- [(6-cicIopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 211 mg, 0,75 mmoles) e 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 27, 211 mg, 0,75 mmoles) foram combinados com p-TSA (357 mg, 1,88 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (1 mL) e aquecidos para 150°C

durante 18 horas. A mistura de reação esfriada foi diluída com metanol e água (aproximadamente 50 mL) e carregada sobre um cartucho SCX-2 de 50 g lavando com metanol (100 mL) e eluindo com amônia metanólica a 7 N (100 mL). A solução concentrada foi purificada através de HPLC de fase reversa. O composto do título foi obtido como um sólido bege (178 mg, 45%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 1,50 - 1,81 (m, 10H),

1,90 - 2,00 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,58 - 2,61 (m, 2H), 2,72 (br d, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,63 - 3,65 (m, 2H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,83 (quinteto, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,79 - 7,82 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,33 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+. Exemplo 49:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(l-

5

propan-2-iI-4-piperidil)benzamida

Ácido

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111; 100 mg, 0,24 mmoles), N-Isopropil-4-aminopiperidina (ABCR, 42 mg, 0,29 mmoles), HATU (111 mg, 0,29 mmoles), DIPEA (127 uL, 0,73 mmoles) e DMF (3 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre DCM (10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi adicionada a uma coluna SCX-2 de 5 g pré-umedecida com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e os solventes evaporados. O resíduo foi captado em DCM e purificado sobre sílica e eluído com um gradiente de MeOH/DCM a 0 - 5%, seguido por MeOH/DCM a 5%, então, 10% e finalmente 15%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (45 mg, 35%).

(m, 8H), 2,00 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 4,83 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,43 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,99 (d, 6H), 1,55 - 1,73

25

Exemplo 50:

4- [ [4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi- benzoiI]amino]piperidina-l-carbóxilato de terc-butila

Ácido

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111; 113 mg, 0,27 mmoles), 4-aminopiperidina-l-carbóxilato de terc-butila (ABCR, 50 mg, 0,25 mmoles), HATU (114 mg, 0,3 mmoles), DIPEA (130 uL, 0,75 mmoles) e DMF (3 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre DCM (25 mL) e bicarbonato saturado aquoso (25 mL) e filtrado por gravidade através de um copo de PTFE. A fase orgânica foi adicionada à uma coluna de sílica e eluída com um gradiente raso de MeOH/DCM a 0 - 10%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma amarela à qual éter foi adicionado e re-evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido laranja. (89 mg, 55%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,37 (m, 11H), 1,53 - 1,71 (m, 6H), 1,97 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,05 (m, 3H), 4,83 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,44 (d, 1H); MS m/z 594 [M+H]+.

Exemplo 51:

(1 S,5R)-6- [ [4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]-3-azabiciclo[3,1,0] hexano-3-carbóxiIato de benzila

Ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111; 113 mg, 0,27 mmoles), (lS,5R)-6-amino-3- azabiciclo[3,l,0]hexano-3-carbóxilato de benzila (Intermediário 30; 50 mg, 0,25 mmoles), HATU (114 mg, 0,3 mmoles), DIPEA (130 uL, 0,75 mmoles) e DMF (3 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre DCM (2 mL) e bicarbonato saturado aquoso (2 mL), filtrado por gravidade através de um copo de PTFE e os solventes evaporados. O resíduo foi captado em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 0-5%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa.

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 1,64 (m, 8H), 1,97 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,34 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,43 (d, 1H); MS m/z 626 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 51 utilizando o ácido descrito no Exemplo 111 e as aminas apropriadas.

Exemplo 52:

(3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]pirrolidina-l-carbóxilato de terc-butila

Amina disponível da Chempacific

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 1,41 (s, 9H), 1,63 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,45 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+.

Exemplo 53:

(3S)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]pirrolidina-l-carbóxilato de terc-butila

Amina disponível da Chempacific

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,41 (s, 9H), 1,64 (m, 6H), 1,93 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,45 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+. Exemplo 54: 4- [ [4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metóxi- benzoil]amino]piperidina-l-carbóxilato de benzila

Ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111, 350 mg, 0,85 mmoles), 4-aminopiperidina-l-carbóxilato de benzila (ABCR, 219 mg, 0,94 mmoles), HATU (388 mg, 1,02 mmoles), DIPEA (445 uL, 2,55 mmoles) e DMF (5 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado e os resíduos divididos entre DCM (2 mL) e bicarbonato saturado aquoso (2 mL), filtrados por gravidade através de um copo de PTFE e os solventes evaporados. O resíduo foi captado em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 0-5%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas, para proporcionar o composto do título como um sólido laranja.

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,38 (m, 2H), 1,62 (m, 6H), 1,97 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,11 (m, 3H), 4,83 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,34 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,44 (d, 1H); MS m/z 628 [M+H]+.

Exemplo 55:

4-[(6-cicIopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-iI] benzamida

(3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]pirrolidina-l-carbóxilato de terc-butila (630 mg, 1 mmoles) foi dissolvido em DCN (10 mL), TFA (10 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma coluna SCX-2 de 10 g pré-umedecida com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna), então, o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e os solventes evaporados. O resíduo foi captado em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0- 10%, então, amônia a 2M em MeOH/DCM a 10%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma e éter foi adicionado e re-evaporado para proporcionar o composto do título como um sólido. (300 mg, 74%)

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,62 (m, 8H), 1,98 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,43 (d, 1H); MS m/z 480 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 56 utilizando o material BOC- protegido descrito no Exemplo 54.

Exemplo 56;

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[(3S)- pirrolidin-3-il] benzamida

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,62 (m, 8H), 1,98 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,43 (d, 1H); MS m/z 480 [M+H]+. Exemplo 57; N- [(1 S,5R)-3-azabiciclo [3,1,0] hex-6-il] -4- [(6-ciclopentil-2- metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]- 3-metóxi-benzamida

(lS,5R)-6-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-3-carbóxilato de benzila (Exemplo 51, 357mg, 0,57 mmoles) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e passado através do Η-cubo a 50°C no modo de hidrogênio total a 1 mL por minuto. A solução foi adicionada a uma coluna SCX-2 de 10 g pré-umedecida com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH. As frações básicas foram evaporadas e o resíduo dissolvido em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-10%, então, amônia a 2M em MeOH/DCM a 10%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma à qual éter foi adicionado e re- evaporado para proporcionar o composto do título como um sólido creme. (172 mg, 42%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 1,64 (m, 8H), 1,97 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,43 (d, 1H); MS m/z 492 [M+H]+.

Exemplo 58:

4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4- dietilaminocicIohexil)-3-metóxi-benzamida

Ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111, 100 mg, 0,24 mmoles), Ν,Ν-dietil ciclohexano-l,4-diamina (ABChem, 46 mg, 0,28 mmoles), HATU (111 mg, 0,29 mmoles), DIPEA (127 uL, 0,73 mmoles) e DMF (3 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e os resíduos divididos entre DCM (2 mL) e bicarbonato saturado aquoso (2 mL), filtrados por gravidade através de um copo de PTFE, o solvente evaporado e o resíduo purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido creme (114 mg, 83%). MS m/z 564 [M+H]+. Tempo de retenção de 2,20 minutos.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 58 utilizando as aminas apropriadas.

Exemplo 59;

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo [3,3,1 ] ηοη-7-il] benzamida

Amina disponível da Chontech

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,03 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,60 - 1,80 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,53 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,49 (d, 1H); MS m/z 548 [M+H]+.

Exemplo 60;

4-[(6-ciclopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4- dimetilaminociclohexil)-3-metóxi-benzamida

Amina disponível da ABChem

MS m/z 536 [M+H]+. Tempo de retenção de 1,92 minutos. Exemplo 61: 4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-3-metóxi-benzamida

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-(4- piperidil)benzamida (Exemplo 41; 80 mg, 0,16 mmoles), brometo de etila (ABCR, 13 uL, 0,18 mmoles), trietilamina (0,45 uL, 0,32 mmoles) e DMF ( 3 mL) foram combinados e aquecidos através de irradiação por microondas a 75°C durante 1 hora e, então, a 80°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (56 mg, 66%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,10 (t, 3H), 1,53 - 1,80 (m, 8H), 2,09 (m, 6H), 2,44 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,50 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.

Exemplo 62:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[(3R)-l- metilpirrolidin-3-il] benzamida

A 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida (Exemplo 55, 140 mg, 0,29 mmoles) dissolvida em THF (2 mL) foi adicionado ácido acético (17uL, 0,29 mmoles), seguido por formaldeído aquoso (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e triacetóxiborohidreto de sódio (100 mg, 0,47 mmoles) adicionado e a mistura de reação agitada durante mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo neutralizado com bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraído com DCM (2x5 ml), filtrado por gravidade através de um copo de PTFE e solvente evaporado. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco ( 97 mg, 67%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,60 - 1,80 (m, 7H), 2,05 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,69 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,50 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 62 utilizando o análogo de pirrolidina do Exemplo 56.

Exemplo 63;

4-[(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[(3S)-l- metilpirrolidin-3-il]benzamida

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,60 - 1,80 (m, 7H), 2,05 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,50 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 64:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N- [(lS,5R)-3-metil-3-azabiciclo[3,l»0]hex-6-il]benzamida

À N-[(1 S,5R)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-6-il]-4-[(6-ciclopentil-2-

metil-3 -oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3 - metóxi-benzamida (Exemplo 57, 114 mg, 0,23 mmoles) dissolvida em THF (2 mL) foi adicionado ácido acético (13 uL, 0,23 mmoles) (material proveniente da solução), seguido por formaldeído aquoso (0,5 mL, todo material dissolveu novamente). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e triacetóxiborohidreto de sódio (100 mg, 0,47 mmoles) adicionado e a mistura de reação agitada durante mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo neutralizado com bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraído com DCM (15 mL), filtrado através de um copo de PTFE e evaporado. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa.

1H RMN (399,902 MHz5 CDCl3) δ 1,56 - 1,80 (m, 8H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,89 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,48 (d, 1H); MS m/z 506 [M+H]+.

Exemplo 65:

(lS,3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi- benzoiI]amino]ciclopentano-l-carbóxilato de metila

Ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111, 1,1 g, 2,7 mmoles), (lS,3R)-3-aminociclopentano-l- carbóxilato de metila (Intermediário 31; 528 mg, 2,94 mmoles), HATU (1,22 g, 3,22 mmoles), DIPEA (1,86 mL, 10,68 mmoles) e DMF (10 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre carbonato de sódio saturado aquoso e DCM, então, filtrado por gravidade através de um copo de PTFE. A fase orgânica foi passada através de uma almofada de sílica eluindo com EtOAc. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar uma goma marrom a qual foi dissolvida em MeOH e adicionada a uma coluna SCX-2 de 50 g pré-umedecida com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com amônia a 2M em MeOH. O solvente foi evaporado até uma goma amarela e éter foi adicionado e, então, re-evaporado para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela (1,21 g, 84%)

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,62 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,02 - 2,22 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,53 (d, 1H); MS m/z 537 [M+H]+.

Exemplo 66:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-N-[2-(dipropan-2- iIamino)etil]-3-metóxi-benzamida

Uma solução de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo- 2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzóico (Exemplo 111, 100 mg, 0,24 mmoles), DIPEA ( 0,127 mL, 0,73 mmoles) e HATU (120 mg, 0,32 mmoles) em DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A solução marrom clara foi adicionada a N,N-dipropan-2-iletano-1,2-diamina (ABCR, 43 mg, 0,3 mmoles) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução de reação foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (43 mg, 33%); MS m/z 538 [M+H]+. Tempo de retenção de 2,49 min.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 66, utilizando as aminas apropriadas. Dados de RMN foram obtidos sobre uma seleção de compostos conforme indicado.

Exemplo 67:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-piridin- 4-il-benzamida

Exemplo 68:

4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(3- pirrolidin-l-ilpropiI)benzamida

Exemplo 69:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metóxi-N- [3-(l - piperidil)propil] benzamida

Exemplo 70:

N-[3-(azepan-l-il)propil]-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi- benzamida

Exemplo 71:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N- [(lS,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-il]benzamida

Exemplo 72:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N- (l,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)benzamida

Exemplo 73:

4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi-N- [1-(1 - piperidil)propan-2-iI] benzamida

Exemplo 74:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-piridin- 3-il-benzamida Exemplo 75;

4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino] -3-metóxi-N- [2-metiI-

2-(l-piperidil)propil]benzamida Exemplo 76:

4- [(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(piridin-

3-ilmetil)benzamida Exemplo 77:

4- [(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metóxi-N-(4- metóxifenil)benzamida

Exemplo 78:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(3- dietilaminopropiI)-3-metóxi-benzamida

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, 6H), 1,66 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 2,59 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,81 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,38 (d, 2H) Exemplo 79:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi-N-[2-(l- metilpirrolidin-2-il)etil|benzamida Exemplo 80:

4- [(6-ciclopentíl-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(piridin-

4-ilmetil)benzamida Exemplo 81:

4-[(6-cicIopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(2-metil- l-pirrolidin-l-iI-propan-2-il)benzamida

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (s, 6H), 1,67 (m,

10H), 1,94 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 2,78 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,80 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,36 (d, 1H)

Exemplo 82:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[[(2S)-l- (cicIopropiImetiI)pirrolldin-2-il]metil]-3-metóxi-benzamida

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,01 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 0,80 (m, 1H), 1,59 (m, 10H), 1,84 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,12 (t, 1H), 8,28 (d, 1H)

Exemplo 83:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi-N- [ [1- (pirrolidin-l-ilmetil) ciclopropil]metil]benzamida

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,29 (s, 2H), 0,51 (s, 2H), 1,66 (m, 10H), 1,94 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,49 (t, 1H).

Exemplo 84:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[(l- metil-3-piperidil)metil]benzamida 1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,92 (m, 1Η), 1,44 (m, 1Η), 1,73 (m, 10Η), 1,94 (m, 2Η), 2,13 (s, 3Η), 2,64 (m, 5Η), 3,15 (m, 2Η), 3,18 (s, 3Η), 3,63 (m, 2Η), 3,95 (s, 3Η), 4,81 (m, 1Η), 7,49 (m, 2Η), 7,73 (s, 1Η), 8,08 (s, 1Η), 8,32 (t, 1Η), 8,38 (d, 1Η) Exemplo 85:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[2-(l- metil-2-piperidil)etil]benzamida

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (m, 14H), 1,95 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,81 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 8,38 (d, 1H).

Exemplo R m"Ln- Fornecedor ou Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 67 O, Aldrich 488 1,97 68 - ABCR 522 2,01 69 ABCR 536 2,17 70 o— ABCR 550 2,33 Exemplo R m"Ln" Fornecedor ou Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 71 Flurochem 534 1,85 72 ABCR 564 2,28 73 CU Journal of the Chemical Society (1947), páginas 1511-13 536 2,31 74 o... Aldrich 488 1,96 75 O Λ"" Matrix 550 2,67 76 9 Aldrieh 502 1,81 77 -0XX Aldrieh 517 2,35 78 J Aldrieh 524 2,11 79 CU / Aldrieh 522 1,83 80 N s? Aldrieh 502 1,73 Exemplo R m"Ln- Fornecedor ou Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 81 ÇlfX Flurochem 536 2,64 82 Intermediário 32 548 2,85 83 Intermediário 33 548 3,01 84 TT Chembridge 522 2,19 85 çu. I Chembridge 536 2,39

Exemplo 86:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metóxi-N-(l -terc- butil-4-piperidil)benzamida

Uma solução de N-[(lS,5R)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-6-il]-4-[(6-

ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien- 9-il)amino]-3-metóxi-benzamida (Exemplo 57, 250 mg, 0,61 mmoles), 1-terc- butilpiperidin-4-amina (Activate, 96 mg, 0,61 mmoles), HATU (349 mg, 0,92 mmoles) e DIPEA (321uL, 1,83 mmoles) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré-umedecida com metanol. A coluna foi lavada com metanol e, então, com amônia a 7N/metanol a 2% para eluir o produto bruto. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (137 mg, 40,8%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (9H, s), 1,55 (2H, s), 1,62 - 1,63 (3H, m), 1,73 (3H, d), 1,80 (2H, d), 1,95 (2H, t), 2,10 (2H, t), 2,60 (2Η, t), 3,01 (2Η, d), 3,18 (3H, s), 3,62 -3,64 (2H, t), 3,72 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,79 - 4,84 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,73 (1H, s), 8,02 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,39 (1H, d); MS m/z 549[M+H]+.

Exemplo 87:

Ácido (1 S,3R)-3- [[4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]ciclopentano-l-carboxílico

A uma solução de (lS,3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]ciclopentano-l-carbóxilato de metila (Exemplo 65, 1,21 g, 2,25 mmoles) em THF/água a 4:1 (20 mL) foi adicionado hidreto de lítio (472 mg, 11,25 mmoles) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com água. Ácido cítrico a IM foi adicionado até a precipitação cessar (pH de 3 - 4) e a suspensão resultante agitada durante 20 minutos. O precipitado creme resultante foi filtrado, lavado com água, seguido por isohexano e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (1,08 g, 92%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,62 - 1,95 (m, 12H), 2,07 (m, 1H), 2,59 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.

Exemplo 88:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[(lR,3S)-3- (dimetiIcarbamoil)ciclopentil]-3-metóxi-benzamida

Uma solução de ácido (lS,3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2- metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9- il)amino]-3-metóxi-benzoil]amino]ciclopentano-1 -carboxílico (Exemplo 87, 100 mg, 0,19 mmoles), HATU (80 mg, 0,21 mmoles) e DIPEA (100 uL, 0,73 mmoles) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Solução de dimetilamina em THF (1 mL) foi adicionada e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (80 mg, 86%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,62 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,06 (m, 6H), 2,67 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,51 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.

Exemplo 89:

N-ciclohexil-4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino] benzamida

Uma solução de 4-amino-N- ciclohexil-benzamida (TimTec, 108 mg, 0,5 mmoles), 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 140 mg, 0,5 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (238 mg, 1,25 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (3 ml) foi aquecida a 140°C durante 3h. A mistura foi deixada esfriar, fazendo com que um sólido se formasse. Metanol e DCM foram adicionados para proporcionar uma solução que foi absorvida sobre uma coluna SCX-3 e lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia/metanol e o as frações contendo produto foram concentradas. Purificação através de cromatografia preparativa de fase reversa (Nota 1) proporcionou o composto do título como um sólido branco (35 mg, 15%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,11 - 1,19 (1H, m), 1,26 - 1,37 (4H, m), 1,60 - 1,85 (11H, m), 1,97 - 2,01 (2H, m), 2,59 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,62 - 3,65 (2H, m), 3,72 - 1,76 (1H, m), 4,85 (1H, m), 7,75 - 7,81 (4H, m), 7,93 (1H, d), 8,09 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS m/z 463 [M+H]+. Exemplo 90:

N-ciclohexil-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-$,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi-benzamida

Uma solução de HATU (147 mg, 0,385 mmoles) em DMA (1 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo- 2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzóico (Exemplo 111, 144 mg, 0,35 mmoles), DIPEA (183 uL, 0,385 mmoles) e ciclohexilamina (Aldrich, 44 mg, 0,44 mmoles) em DMA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas in vácuo. O material resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (7 mg, 4%).

m/z 493 [M+H]+. Tempo de retenção de 2,57 minutos.

Exemplo 91:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-m, etóxi-N-metil- benzamida

Ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l 1-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111, 100 mg, 0,24 mmoles), metilamina a 2M em THF (365 uL, 0,73 mmoles), HATU (111 mg, 0,29 mmoles) e DIPEA (127 uL, 0,73 mmoles) e DMF (3 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre DCM (2 mL) e bicarbonato saturado aquoso (2 mL) e filtrado por gravidade através de um copo de PTFE. A fase orgânica foi adicionada a uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 0-10% e solvente evaporado das frações contendo produto. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco. (45 mg, 44 %).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,62 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (d, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,83 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,44 (d, 1H); MS m/z 454 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 91 utilizando Cloreto de amônia e 3 equivalentes adicionais de DIPEA e coletando o produto como um precipitado sólido do procedimento de processamento com DCM e solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso.

Exemplo 92:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-benzamida

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,73 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,86 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,44 (d, 1H); MS m/z 411 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 66, utilizando as aminas apropriadas. Dados de RMN foram obtidos sobre os compostos quando indicado.

Exemplo 93:

4-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-propil- benzamida

Exemplo 94:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-( ciclopropiImetil)-3-metóxi-benzamida Exemplo 95:

4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-propan- 2-il-benzamida

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (d, 6H), 1,67 (m,

6H), 1,95 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,38 (d, 1H).

Exemplo 96:

N-benzil-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi-benzamida

Exemplo R m~Ln- Fornecedor OU Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 93 Aldrich 453 2,04 94 Aldrich 465 2,09 X Aldrich 453 2,04 96 cr ABCR 501 2,31

Exemplo 97:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzamida 4-amino-N-ciclohexil-benzamida (TimTec, 108 mg, 0,5 mmoles), 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 100 mg, 0,36 mmoles), 4- aminobenzamida (Aldrich, 59 mg, 0,43 mmoles) e ácido /?-tolueno-sulfônico (137 mg, 0,72 mmoles) foram aquecidos juntos em 4-metil-2-pentanol (4 ml) a 120°C durante 22 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e passada sobre uma coluna SCX-2 de 5 g pré-umedecida com metanol. O produto foi eluído com NH3/MeOH a 2M e o solvente evaporado. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (37 mg, 27%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,79 (s, 4H), 8,08 (s, 1H), 9,46 (s, 1H); MS m/z 381 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 66 utilizando a amina apropriada.

Exemplo 98:

N-ciclobutiI-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-benzamida

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,67 (m, 8H), 1,95 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (m, 2H); MS m/z 465 [M+H]+.

Exemplo 99;

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-fenil- benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 100 mg, 0,36 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-fenil-benzamida (Apin, 104 mg, 0,43 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (137 mg, 0,72 mmoles) foram submetidos a turbilhonamento e aquecidos juntos em 4-metil-2- pentanol (4 mL) a IOO0C durante 24 horas.. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré-umedecida com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M. O solvente foi evaporado e o material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco ( 64 mg, 36 %). MS m/z 487 [M+H]+. Tempo de retenção de 3,81 minutos.

Exemplo 100:

4-[(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-propan-2-il- benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 134mg, 0,48 mmoles), 4-amino-N-propan-2-il-benzamida (Butt Park, 86 mg, 0,48 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (227 mg, 1,19 mmoles) em 4- metil-2-pentanol (4 mL) foram aquecidos a 140°C durante 2h. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré-umedecida com metanol. A coluna foi lavada com metanol para remover o monohidrato de ácido p- tolueno-sulfônico e, então, eluída com amônia a 7N/metanol a 2%. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (121 mg, 60%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,17 (6H, d), 1,63 (4H, m), 1,74 (2H, m), 1,97 - 1,99 (2H, d), 2,58 - 2,61 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,62 - 3,65 (2H, t), 4,07 - 4,13 (1H, m), 4,85 (1H, m), 7,71 - 7,82 (4H, m), 7,95 - 7,97 (1H, d), 8,09 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS m/z 423 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 100 utilizando a anilina apropriada.

Exemplo 101:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-fenil-benzamida

Amina disponível da Aldrich

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,64 - 1,67 (4H, m), 1,72 - 1,75 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,87 (1H, m), 7,09 (1H, t), 7,35 (2H, m), 7,76 - 7,79 (2H, d), 7,90 (4H, s), 8,11 (1H, s), 9,55 (1H, s), 10,00 (1H, s); MS m/z 423 [M+H]+.

Exemplo 102:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-metil-benzamida

Amina disponível da TimTec

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (4H, m), 1,70 - 1,74 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,58 - 2,61 (2H, t), 2,78 (3H, d), 3,18 (3H, s), 3,62 - 3,65 (2H, t), 4,84 (1H, m), 7,75 (2H, d), 7,81 (2H, d), 8,09 (1H, s), 8,20 (1H, d), 9,46 (1H, s); MS m/z 395 [M+H]+.

Exemplo 103:

6-cicIopentil-9-[[2-metóxi-4-(2-pirrolidin-l- iletilamino)feniI]amino]-2-metil-2,6,8,l 0-tetrazabiciclo[5,4,OJundeca- 8,10,12-trien-3-ona

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 140 mg, 0,5 mmoles) 2-metóxi-N'-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzeno-1,4-diamina

(Intermediário 35, 141 mg, 0,6 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (227 mg, 1,19 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (4 mL) foram aquecidos através de irradiação em um microondas a 160 0C durante 1 hora. A mistura de reação foi absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e o material produzido foi purificado através de cromatografia de fase normal usando amônia/metanol a 0-10% para proporcionar o composto do título como um sólido (100 mg, 42 %).

1H RMN (500,13 MHz, DMSOd6) δ 1,55 - 1,62 (4H, m), 1,68 - 1,75 (6H, m), 1,85 - 1,92 (2H, m), 2,54 - 2,56 (6H, m), 2,67 (2H, t), 3,15 - 3,19 (5H, m), 3,58 - 3,60 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,64 - 4,71 (1H, m), 4,87 (1H, t), 6,19 (1H, dd), 6,36 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,93 (1H, s); MS m/z 480 [M+Hf.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 103, utilizando a anilina apropriada. Dados de RMN são registrados onde obtidos.

Exemplo 104:

6-ciclopentil-9-[[2-metóxi-4-[metil-(l-metil-4- piperidiI)amino]fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,OJundeca-

8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 105:

6-ciclopentil-9- [[2-metóxi-4- [4-(2-metóxietil)piperazin-1 - iI]fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-

3-ona

Exemplo 106:

6-ciclopentil-9-[[2-metóxi-4-[4-(l-piperidil)-l- piperidil]fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabieiclo[5,4,OJundeca- 8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 107:

6-ciclopentil-9-[[4-(2-dimetilaminoetilamino)-2-metóxi- fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabicielo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3- ona

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,55 - 1,76 (7H, m), 1,99 - 2,02 (2Η, m), 2,31 (6Η, s), 2,60 - 2,66 (4Η, m), 3,19 (2Η, t), 3,27 (3Η, s), 3,64 - 3,68 (2Η, m), 3,85 (3Η, s), 4,80 - 4,88 (1Η, m), 6,23 - 6,26 (1Η, m), 6,29 (1Η, d), 7,09 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,03 (1H, d).

Exemplo 108:

9-[[4-(4- ciclohexilpiperazin-l-iI)-2-metóxi-fenil]amino]-6-

cicIopentil-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3- ona

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,10 - 1,37 (4H, m), 1,55 - 1,78 (8H, m), 1,81 - 1,89 (2H, m), 1,95 - 2,05 (4H, m), 2,44 (1H, s), 2,65 - 2,67 (2H, m), 2,85 (4H, s), 3,24 (4H, s), 3,28 (3H, s), 3,66 - 3,69 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,82 - 4,91 (1H, m), 6,54 - 6,57 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,19 (1H, d).

Exemplo 109:

6-ciclopentil-9-[[2-metóxi-4-(4-metil-l,4-diazepan-l- il)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien- 3-ona

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,53 - 1,78 (6H, m), 1,97 - 2,08 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,62 - 2,68 (4H, m), 2,75 - 2,78 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,58 - 3,62 (2H, m), 3,64 - 3,67 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,81 - 4,88 (1H, m), 6,27 (1H, d), 6,28 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,88 (1H, m), 8,02 (1H, d).

Exemplo 110:

6-ciclopentil-9-[[2-metóxi-4-(4-pirrolidin-l-il-l- piperidil)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,OJundeca- 8,10,12-trien-3-ona Exemplo Q Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 104 I .N r Intermediário 36 494 2,10 105 I C0 ON , Intermediário 37 510 2,14 106 o k/N. Intermediário 38 534 2,82 107 r1 Intermediário 39 454 2,00 108 \ Intermediário 40 534 3,49 109 Intermediário 41 480 2,33 110 CX Intermediário 42 520 2,68 Exemplo 111:

Ácido 4-[(6-ciclopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8»10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-benzóico

A uma solução de 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 10,62 g, 36 mmoles) e ácido 4-amino-3-metóxibenzóico (Aldrich, 6,795 g, 40,7 mmoles) em etanol (150 mL) foi adicionada água (450 mL) e ácido clorídrico conc. (96 mL, 72 mmoles). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 36 horas. A reação foi esfriada e um precipitado sólido marrom formado, o qual foi filtrado, triturado com acetonitrila gelado e seco in vácuo para proporcionar o composto do título (10,1 g, 68 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 - 1,75 (6H, m), 1,87 - 1,95 (2H, m), 2,71 - 2,75 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,71 - 3,76 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,79 - 4,93 (1H, m), 7,58 - 7,62 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,37 (1H, s); MS m/z 412 [M+H]+.

Exemplo 112:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(2,4,6-trimetóxifenil)amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

2,4,6-trimetóxianilina (Maybridge, 104 mg, 0,56 mmoles), 10- Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12- trien-5-ona (Intermediário 1, 150 mg, 0,56 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (268 mg, 1,41 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (4 mL) foram aquecidos a 140°C durante 2h. A solução de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré-umedecida com metanol. A coluna foi lavada com metanol para remover o monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico e, então, lavada com amônia a 7N/metanol a 2% para eluir o produto bruto. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (140 mg, 58%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 - 1,68 (8Η, m), 2,46 - 2,48 (2Η, t), 3,13 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,70 (6H, s), 3,79 (3H, s), 4,32 (1H, m), 6,25 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,85 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+.

Exemplo 113:

6-ciclopentil-9-[[2-metóxi-4-[(l-metil-4- piperidiI)óxi]fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-

8,10,12-trien-3-ona

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 150 mg, 0,53 mmoles), 2-metóxi-4-[(l-metil-4-piperidil)óxi]anilina (Intermediário 43 (124 mg, 0,53 mmoles) e monohidrato de ácidop-tolueno-sulfônico (255 mg, 1,34 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (4 mL) a 140 0C durante 2 horas. A solução de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 pré-umedecida com metanol. A coluna foi lavada com metanol para remover o monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico e, então, lavada com amônia a 7N/metanol a 2% para eluir o produto bruto. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como uma goma vermelha (189 mg, 82%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,53 - 1,56 (4H, m), 1,60 (2H, d), 1,63 - 1,68 (4H, m), 1,84 (2H, d), 1,92 (2H, d), 2,20 (3H, s), 2,18 - 2,22 (2H, m), 2,63 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,56 - 3,59 (2H, t), 3,81 (3H, s), 4,33 (1H, m), 4,64 (1H, m), 6,49 - 6,52 (1H, m), 6,62 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,98 (1H, s); MS m/z 481 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 113 utilizando a anilina apropriada indicada. Exemplo 114;

6-ciclopentil-9-[[2-metóxi-4-(l-metilpirrolidin-3-il)óxi- feniI]amino]-2-metiI-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3- ona

Anilina inicial - 2-metóxi-4-(l-metilpinOlidin-3-il)óxi-anilina

Intermediário 45

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (3H, d), 1,58 (1H, s), 1,66 (2H, s), 1,79 - 1,83 (2H, m), 1,85 (1H, s), 2,25 - 2,29 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,43 (1H, m), 2,53 - 2,56 (2H, t), 2,61 - 2,65 (1H, m), 2,66 - 2,68 (1H, m), 2,69 - 2,70 (1H, m), 2,81 - 2,85 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,56 - 3,59 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,65 (lH,m), 4,86 - 4,89 (1H, m), 6,41 - 6,44 (1H, m), 6,56 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,98 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+.

Exemplo 115:

6-ciclopentil-9-[[2-metóxi-4-(2-morfolin-4- iIetóxi)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12- trien-3-ona

Anilina inicial - 2-metóxi-4-(2-morfolin-4-iletóxi)anilina Intermediário 47

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,55 (3H, d), 1,59 (1H, s), 1,67 (2H, s), 1,85 (2H, s), 2,48 (4H, d), 2,53 - 2,56 (2H, t), 2,69 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,59 (2H, d), 3,59 (4H, d), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, t), 4,67 (1H, s), 6,48 - 6,51 (1H, m), 6,63 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,98 (1H, s); MS m/z 497 [M+H]+.

Exemplo 116:

4-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2- (trifluorometil)benzonitrila

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 157 mg, 0,56 mmoles), 4-amino-2-metil-benzonitrila (Aldrich, 95 mg, 0,51 mmoles) e 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (27 mg, 0,05 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7,5 mL). Carbonato de césio (330 mg, 1,01 mmoles) foi adicionado e a mistura purgada com uma corrente de nitrogênio durante 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (28 mg, 0,03 mmoles) foi adicionado e o aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio (x3) e, então, aquecido a IOO0C durante 8 h. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX-3, lavada com metanol e o produto eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia preparativa de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (21 mg, 10%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,57 - 1,72 (6H, m), 1,92 - 2,00 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,64 - 3,66 (2H, m), 4,82 - 4,90 (1H, m), 7,99 - 8,07 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,50 (1H, d), 10,15 (1H, s); MS m/z 431 [M+H]+.

Exemplo 117:

4- [(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2- hidróxietiI)benzeno-suIfonamida

4-amino-N-(2-hidróxietil)benzeno-sulfonamida (Maybridge; 108 mg, 0,5 mmoles), 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 140 mg, 0,5 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (238 mg, 1,25 mmoles) foram aquecidos a 140°C em 4-metil-2-pentanol (3 mL) durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, fazendo com que um sólido se formasse. Metanol e DCM foram adicionados para proporcionar uma solução que foi absorvida sobre a coluna SCX-3 e lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia/metanol e as frações contendo produto foram concentradas. Purificação através de cromatografia preparativa de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco (122 mg, 53%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,59 - 1,74 (6H, d), 1,96 - 2,01 (2H, m), 2,57 - 2,61 (2H, m), 2,78 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,35 - 3,40 (2H, m), 3,62 - 3,65 (2H, m), 4,63 (1H, t), 4,80 - 4,88 (1H, m), 7,33 (1H, t), 7,64 - 7,68 (2H, m), 7,90 - 7,94 (2H, m), 8,11 (1H, s), 9,65 (1H, s); MS m/z 461 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 117 utilizando a anilina apropriada disponível da Aldrich.

Exemplo 118:

6-ciclopentil-9- [ [4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil] amino] -2- metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,55 - 1,71 (6H, m), 1,89 - 1,95 (2H, m), 2,22 (6H, s), 2,55 - 2,57 (2H, m), 2,61 (2H, t), 3,16 (3H, s), 3,58 - 3,61 (2H, m), 4,00 (2H, t), 4,72 - 4,81 (1H, m), 6,82 - 6,86 (2H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,95 (1H, s); MS m/z 425 [M+H]+.

Exemplo 119:

N- [4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]fenil]acetamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 100 mg, 0,36 mmoles), N-(4-aminofenil)acetamida (Aldrich, 64 mg, 0,43 mmoles) e ácido p-tolueno-sulfônico (137 mg, 0,72 mmoles) foram aquecidos juntos em 4-metil-2-pentanol (4 mL) a 120°C durante 22 horas. As reações foram esfriadas para a temperatura ambiente e, então, passadas sobre uma coluna SCX-2 de 5 g pré lavada com metanol. Os produtos foram eluídos com NH3/MeOH a 2M e o solvente evaporado. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (22 mg, 16%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,64 (m, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,74 (s, 1H); MS m/z 495 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 119 utilizando as anilinas substituídas apropriadas. Análise por RMN foi conduzida onde indicado. Exemplo 120;

6-ciclopentil-9- [(4-metóxifeniI)am ino] -2-metiI-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,62 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,76 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).

Exemplo 121:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,63 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); MS m/z 423 [M+H]+.

Exemplo 122:

6-ciclopentil-9-[(4-dimetiIaminofenil)amino]-2-metil- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 123:

4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzeno-sulfonamida Exemplo 124:

9-[(l-acetil-2,3-diidroindoI-5-il)amino]-6-ciclopentil-2-

metil-2,6,8,10-tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

5

Exemplo 125:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2- metóxietil)benzeno-sulfonamida

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,66 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).

Exemplo 126:

9-[(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)amino]-6-ciclopentil-2- metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 127:

6-ciclopentil-2-metil-9- [(4-metil-sulfonilfenil)amino] - 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,67 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 9,74 (s, 1H).

Exemplo 128:

9-[[4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenil]amino]-6-ciclopentil-2- metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Q Exemplo Q fornecedor OU Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 120 Aldrich 368 2,16 121 O Aldrich 423 1,95 122 Aldrich 381 3,14 123 N Ί ^sI O ABCR 417 2,6 124 Fluroehem 421 2,75 125 AD.. W02005/116 025 475 2,81 126 o Fluroehem 457 3,26 127 ^>9 '/ vN O - x Fluroehem 416 2,78 Exemplo Q fornecedor OU Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 128 1^TX Flurochem 464 2,65

Exemplo 129;

6-ciclopentil-2-metil-9-[(3,4,5-trimetóxifeniI)amino]-

2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

3,4,5-trimetóxianilina (Aldrich, 104 mg, 0,56 mmoles), 10- Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-

trien-5-ona (Intermediário 1, 150 mg, 0,56 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (268 mg, 1,41 mmoles) foram aquecidos a 140°C em 4- metil-2-pentanol (4 mL) durante 2 horas. A solução de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré lavada metanol. A coluna foi lavada com metanol para remover o monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico e, então, lavada com amônia a 7N/metanol a 2% para eluir o produto bruto. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido púrpura (130 mg, 54%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,50 - 1,52 (2H, m), 1,57

- 1,61 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,55 - 2,58 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,59 (2H, t), 3,63 (3H, s), 3,76 (6H, s), 4,86 (1H, d), 7,09 (2H, s), 8,04 (1H, s), 8,97 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 129 utilizando as anilinas substituídas apropriadas disponíveis conforme indicado. Exemplo 130:

6-ciclopentil-2-metiI-9-[(2,3,4-trimetóxifenil)amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Anilina substituída disponível da Apin

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 - 1,56 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,67 - 1,68 (2H, m), 1,88 (2H, t), 2,55 - 2,57 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,58 - 3,60 (2H, t), 3,79 (3H, s), 3,78 - 3,82 (6H, s), 4,69 (1H, m), 6,74 (1H, d), 7,70 (2H, t), 8,00 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+.

Exemplo 131:

9-[[4-cloro-3-(hidróximetiI)fenil]amino]-6-ciclopentil-2- metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Anilina substituída disponível da Aldrich

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,60 (3H, d), 1,62 - 1,62 (1H, m), 1,67 (2H, d), 1,96 (2H, s), 2,53 - 2,59 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,60 - 3,63 (2H, t), 4,53 (2H, d), 4,88 (1H, m), 5,27 (1H, t), 7,24 (1H, d), 7,62 - 7,65 (1H, m), 7,96 (1H, d), 8,05 (1H, s), 9,31 (1H, s); MS m/z 402 [M+H]+.

Exemplo 132:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-piridin-3-il-lH-benzoimidazol-5- il)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabicielo[5,4,0]undeea-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 134 mg, 0,50 mmoles), 2-piridin-3-il-lH-benzoimidazol-5-amina (Flurochem, 117 mg, 0,55 mmoles) e carbonato de césio (328 mg, 1,00 mmoles) foram adicionados a dioxano (4 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Bis(dibenzilidenoacetona)paládio (28 mg, 0,03 mmoles) e 9,9- Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (27 mg, 0,05 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida para IlO0C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado purificado através de uma coluna cromatográfica com um sistema de solvente de amônia a 7N em metanol/DCM a 5%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido (73 mg, 32 %).

1H RMN (499,8 MHz, DMSOd6 @ 373K) 61,64 (4H, m), 1,73 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,53 - 2,56 (2H, t), 3,21 (3H, s), 3,62 - 3,65 (2H, t), 4,82 - 4,85 (1H, m), 7,53 - 7,55 (3H, m), 8,04 (2H, s), 8,45 (1H, d), 8,64 - 8,65 (1H, m), 8,71 (1H, s), 9,32 (1H, d), 12,51 (1H, s); MS m/z 455 [M+H]+.

Exemplo 133:

N- [ [4- [(6-ciclopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]fenil]metil]piridina- 2-carboxamida

N-[(4-aminofenil)metil]piridina-2-carboxamida (Intermediário 49: 114 mg, 0,5 mmoles), 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 141 mg, 0,5 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (239 mg, 1,25 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 2 horas. A mistura foi esfriada e diluída com metanol/DCM e absorvida sobre uma coluna SCX-3, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia preparativa de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (63 mg, 27%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,54 - 1,71 (6H, m), 1,89 - 1,96 (2H, m), 2,56 - 2,58 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,59 - 3,61 (2H, m), 4,44 (2H, d), 4,79 (1H, m), 7,23 (2H, d), 7,60 - 7,63 (1H, m), 7,65 - 7,67 (2H, m), 7,99 - 8,08 (3H, m), 8,64 - 8,66 (1H, m), 9,13 (1H, s), 9,18 (1H, t); MS m/z 472 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 133 utilizando as anilinas substituídas apropriadas disponíveis da ABCR. Exemplo 134:

6-ciclopentil-2-metil-9-[[4-(l- piperidylsulfonil)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 8,10,12-trien-3-ona

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,34 - 1,39 (2H, m), 1,52 - 1,75 (10H, m), 1,94 - 2,00 (2H, m), 2,57 - 2,61 (2H, m), 2,87 (4H, t), 3,19 (3H, s), 3,62 - 3,65 (2H, m), 4,84 (1H, m), 7,59 (2H, d), 7,94 - 7,96 (2H, m), 8,11 (1H, s), 9,71 (1H, s); MS m/z 485 [M+H]+.

Exemplo 135:

6-ciclopentil-2-metil-9-[[4-(2-morfolin-4- iletóxi)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3- ona

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,54 - 1,72 (6H, m), 1,89 - 1,95 (2H, m), 2,48 (4H, m), 2,66 - 2,70 (2H, m), 2,68 - 2,69 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,59 (6H, m), 4,05 (2H, t), 4,76 (1H, m), 6,84 - 6,87 (2H, m), 7,57 - 7,60 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,95 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+.

Exemplo 136:

N- [ [3- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9- il)amino]fenil]metil]carbamato de terc-butila

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 155 mg, 0,55 mmoles), N-[(3-aminofenil)metil]carbamato de terc-butila (Chembasics, 111 mg, 0,50 mmoles) e 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (27 mg, 0,05 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7,5 mL). Carbonato de césio (326 mg, 1,0 mmoles) foi adicionado e a mistura purgada com uma corrente de nitrogênio durante 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (28 mg, 0,03 mmoles) foi adicionado e o aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio (x3) e, então, aquecido a IOO0C durante 8 horas. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX-3, lavado com metanol e o produto eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia de fase normal (metanol/DCM a 1%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (57 mg, 24 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,41.(9H, s), 1,59 - 1,71 (6H, m), 1,96 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, m), 4,09 (2H, d), 4,85 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,62 (1H, s), 8,04 (1H, s), 9,16 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+. O exemplo a seguir foi preparado através de um processo

análogo àquele usado no preparo do Exemplo 136 utilizando a anilina substituída apropriada disponível da Flurochem.

Exemplo 137:

4-[(6-ςίο1ορεηίΐ1-2-ιιΐ6ίϋΙ-3-οχο-2,6,8,10- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2-metil-isoindola- 1,3-diona

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 - 1,77 (6H, m), 1,95 - 1,98 (2H, m), 2,61 - 2,63 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,65 - 3,68 (2H, m), 4,78 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,74 (1H, t), 8,16 (1H, s), 8,81 (1H, d), 9,14 (1H, s); MS m/z 421 [M+H]+.

Exemplo 138:

N- [2- [3- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-4-metóxi- fenil JetiI Jacetamida

N-[2-(3-amino-4-metóxi-fenil)etil]acetamida (Composto 4 -

Organic Process Research & Development 2004, 8, 628-642, 108 mg, 0,5 mmoles), 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 140 mg, 0,5 mmoles) e monohidrato de ácido /3-tolueno-sulfônico (238 mg, 1,25 mmoles) foram aquecidos a 140°C em 4-metil-2-pentanol (3 mL) durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, fazendo com que um sólido se formasse. Metanol e DCM foram adicionados para proporcionar uma solução que foi absorvida sobre uma coluna SCX-3 e lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia/metanol e as frações contendo produto foram concentradas. Purificação através de cromatografia preparativa de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco (45 mg, 20 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,55 - 1,70 (6H, m), 1,79 (3H, s), 1,93 - 1,96 (2H, m), 2,56 - 2,59 (2H, m), 2,64 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,61 - 3,63 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,85 (1H, m), 6,78 - 6,81 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,86 (1H, t), 8,05 (1H, s), 8,12 (1H, d); MS m/z 453 [M+H]+.

Exemplo 139:

6-ciclopentil-9-[(2-metóxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

2-metóxianilina (Aldrich, 22 mg, 0,18 mmoles), 10-Cloro-2- ciclopentil-6-metil-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 50 mg, 0,18 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (84 mg, 0,44 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (1 mL) a 135°C durante 24 horas. A mistura foi esfriada e diluída com metanol/DCM e absorvida sobre uma coluna SCX-3, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia preparativa de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (42 mg, 64 %). MS m/z 368 [M+H]+, Tempo de retenção de 2,61 min.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 139, utilizando as anilinas substituídas apropriadas disponíveis conforme indicado. Exemplo 140:

6-ciclopentil-9-[(2-etóxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 141:

6-ciclopentH-2-metil-9-[(2-metil-sulfanilfenil)amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 142:

6-ciclopentil-9-[(2-hidróxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 143:

6-ciclopentil-9-[(2-etilfenil)amino]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 144:

9-[(2-benzoilfenil)amino]-6-cicIopentil-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 145:

2-[(6-cicIopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzeno-sulfonamida Exemplo 146:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-fenóxifenil)amino]-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 147:

9-[(2-bromofenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 148:

6-ciclopentiI-2-metil-9-[(2-fenilfeniI)amino]-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 149:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-metiI-sulfoniIfenil)amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 150;

6-ciclopentiI-2-metil-9-[(2-propan-2-ilfenil)amino]-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 151:

9-[(2-butilfenil)amino]-6-cicIopentil-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 152:

6-ciclopentil-2-metil-9-[[2-(l-piperidil)fenil]amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 153:

6-ciclopentil-2-metil-9-[[2-(4-tert-butilfenóxi)fenil]amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 154:

2- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-etil-benzeno- sulfonamida

Exemplo 155:

2- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-metil-benzeno- sulfonamida

Exemplo 156:

6-ciclopentil-2-metil-9- [ [2-(2-morfolin-4- iletilamino)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12- trien-3-ona

Exemplo 157:

9-[(2-benzilfenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 158:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-pirrol-l-ilfenil)amino]-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 159:

6-ciclopentil-2-metil-9- [ [2-(4-metilfenóxi)fenil] amino] - 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 160:

6-ciclopentil-2-metil-9- [ [2-(morfolin-4-ilmetil)fenil] amino] - 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo Q Anilina substituída Fornecedor OU Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 140 ^O'" Aldrich 382 2,81 141 ^S"' Aldrich 384 2,76 142 Aldrich 354 2,01 143 Aldrieh 366 2,7 144 Or O Aldrieh 442 3,11 Exemplo Q Anilina substituída Fornecedor OU Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 145 0 NJ S' Il O Aldrich 417 1,99 146 α.. Aldrich 430 3,11 147 Br''' Aldrich 418 2,82 148 O"' ABCR 414 3 149 O \\\ S' Il O Enamina 416 2,38 150 γ Aldrieh 380 2,81 151 ABCR 394 3,07 152 ABCR 421 3,4 153 Tim Tee 486 3,73 154 O S' Il O Farmaco, Edizione Seientifiea (1957), 12 41- 8 445 2,5 Exemplo Q Anilina substituída Fornecedor OU Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 155 O /N4..- Il O Zelinsky 431 2,38 156 O Journal of the American Chemical Society (1948), 70 416 466 2,26 157 Ok. Aldrich 428 2,99 158 cr Aldrich 401 2,84 159 Tim Tec 444 3,31 160 0P Maybridge 437 2,73

Exemplo 161:

6-ciclopentiI-9-[(3-metóxifeniI)amino]-2-metil-2,6,8»10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

3-metóxianilina (Aldrich, 22 mg, 0,18 mmoles), 10-Cloro-2- ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, (50 mg, 0,18 mmoles) e ácido p-tolueno sulfônico (84 mg, 0,44 mmoles) foram combinados em 4-metil-2-pentanol (1 mL). A solução foi aquecida em refluxo sob uma corrente de nitrogênio durante 12 horas. A mistura de reação foi esfriada e passada através de uma coluna SCX-2 lavada com metanol. O produto bruto foi lavado com amônia em metanol a 7N e, então, concentrado in vácuo. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (39 mg, 59%); MS m/z 368 [M+H]+, Tempo de retenção de 2,46 min.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 161 utilizando as anilinas substituídas apropriadas disponíveis conforme indicado.

Exemplo 162:

6-ciclopentil-9-[(3-etóxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 163:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-metil-sulfanilfenil)amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 164:

3-[(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzonitrila

Exemplo 165:

9-[(3-acetilfenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 166:

6-ciclopentil-9-[(3-etilfenil)amino]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

Exemplo 167:

3- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzamida

Exemplo 168:

6-ciclopentil-9-[(3-etinilfenil)amino]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 169:

9-[(3-benzoilfenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 170:

3- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzeno-sulfonamida Exemplo 171:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-fenilfenil)amino]-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 172:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-metil-sulfonilfenil)amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 173:

6-ciclopentil-9-[[3-(hidróximetil)fenil]amino]-2-metil- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 174:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-propan-2-ilfenil)amino]-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Exemplo 175:

N- [2- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]fenil]benzeno- sulfonamida Exemplo Q AniIina substituída Fornecedor OU Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 162 Aldrich 382,23 2,63 163 Aldrich 384,19 2,65 164 Aldrieh 363,18 2,4 165 I Aldrieh 380,23 2,3 166 Aldrieh 366,21 2,78 167 I I N^O Aldrich 381,2 1,78 168 Aldrieh 362,17 2,57 169 O Aldrieh 442,3 2,72 170 N o s-..... O ABCR 417,21 1,87 Exemplo Q Anilina substituída Fornecedor OU Fonte MS m/z [M+H]+ Tempo de retenção (Minutos) 171 P ABCR 414,26 2,94 172 O í C ) Enamina 416,21 2,09 173 Aldrich 368,16 1,96 174 ABCR 380,26 2,92 175 V ò Journal of the Chemical Society (1938), 899- 905, 492,19 1,61

Exemplo 176:

N-[3-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-4-metóxi-

feniljacetamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 100 mg, 0,36 mmoles), N-(3-amino-4-metóxi-fenil)acetamida (Aldrich, 77 mg, 0,43 mmoles) e ácido /?-tolueno-sulfônico (137 mg, 0,72 mmoles) aquecidos juntos em 4-metil-2-pentanol (4ml) a 120°C durante 22 horas. As reações foram esfriadas para a temperatura ambiente e, então, passadas sobre uma coluna SCX-2 de 5 g pré lavada com metanol. A coluna foi eluída com NH3/MeOH a 2M e o solvente evaporado. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (46 mg, 30%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,58 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); MS m/z 425 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 176 utilizando as anilinas substituídas apropriadas disponíveis da Aldrich.

Exemplo 177:

N- [3- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]fenil]acetamida

MS m/z 395 [M+H]+. Tempo de retenção de 2,65 min.

Exemplo 178:

6-ciclopentil-9-[[5-(hidróximetil)-2-metiI-fenil]amino]-2- metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

MS m/z 382 [M+H]+. Tempo de retenção de 2,76 min.

Exemplo 179:

6-ciclopentil-9- [ [3-(2-hidróxietil)fenil] amino] -2-metil- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 134 mg, 0,48 mmoles), 2-(3-aminofenil)etanol (ABChem Inc, 92 mg, 0,48 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (227 mg, 1,19 mmoles) foram aquecidos a 140°C em 4-metil-2-pentanol (4 mL) durante 2 horas. A solução de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol para remover o monohidrato de ácido p- tolueno-sulfônico e, então, lavada com amônia a 7N/metanol a 2% para eluir o produto bruto. A fração contendo produto foi evaporada e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (92 mg, 50 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,59 - 1,60 (4H, m), 1,69 - 1,71 (2H, m), 1,96 - 1,98 (2H, m), 2,53 - 2,59 (2H, t), 2,69 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,62 (2H, t), 4,62 (1H, s), 4,87 (1H, ms), 6,77 (1H, d), 7,14 (1H, t), 7,46 - 7,49 (1H, m), 7,66 (1H, t), 8,04 (1H, s), 9,10 (1H, s); MS m/z 382 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 183 utilizando a anilina substituída apropriada disponível da fontes conforme indicado.

Exemplo 180:

6-ciclopentil-2-metil-9-[[3-(2-morfòlin-4- iletóxi)fenil] amino]-2,6,8,l O-tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-3- ona

Anilina substituída disponível da ABCR

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,61 (4H, d), 1,71 (2H, s), 1,97 (2H, s), 2,48 (4H, m), 2,59 (2H, t), 2,68 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,59 (4H, m), 3,62 (2H, m), 4,05 (2H, t), 4,80 - 4,90 (1H, m), 6,49 - 6,52 (1H, d), 7,13 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,51 (1H, t), 8,05 (1H, s), 9,13 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+.

Exemplo 181:

3-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-4-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

Via sintética para a anilina substituída disponível do W006/018220

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 - 1,62 (8Η, m), 1,71

- 1,77 (2Η, d), 1,80 - 2,00 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,56 (2H, t), 2,77 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,59 (2H, t), 3,71 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,74 - 4,79 (1H, m),

7,05 (1H, d), 7,48 - 7,51 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,57 (1H, d); MS m/z 509 [M+H]+.

Exemplo 182:

6-ciclopentil-9-[[5-(3-dimetilaminopirrolidin-l-il)-2- metóxi-fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12- trien-3-ona

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 150 mg, 0,53 mmoles), l-(3-amino-4-metóxi-fenil)-N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina (Intermediário 50; 141 mg, 0,53 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (255 mg, 1,34 mmoles) foram combinados e aquecidos em 4-metil- 2-pentanol (4 mL) a 140 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 de 20 g e foi pré lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol duas vezes para remover o ácido /?-tolueno sulfônico e, então, lavada duas vezes com amônia a 7N/metanol a 2% para eluir o produto bruto. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (140 mg, 51,6%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,48 - 1,62 (8H, m), 1,71

- 1,77 (2H, d), 1,80 - 2,00 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,56 (2H, t), 2,77 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,59 (2H, t), 3,71 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,74 - 4,79 (1H, m),

7,05 (1H, d), 7,48 - 7,51 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,57 (1H, d); MS m/z 508 [M+H]+.

Exemplo 183:

6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-morfolin-4-il- sulfonilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3- ona

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1,150 mg, 0,53 mmoles), 3-(morfolino-sulfonil)anilina (Fluorochem; 130 mg, 0,53 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (255 mg, 1,34 mmoles) foram combinados e aquecidos a 140°C em 4-metil-2-pentanol (4 mL) durante 2 horas. A mistura foi esfriada e metanol e diclorometano adicionados para dissolver o sólido que se formou. A mistura foi absorvida sobre uma coluna

SCX-3, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para proporcionar um sólido cristalino branco. Esse foi suspenso em metanol e filtrado e seco a 140°C sob vácuo em um secador para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino branco (200 mg, 77%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,57 - 1,70 (6H, m), 1,94 -

2,00 (2H, m), 2,57 - 2,60 (2H, m), 2,88 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,61 - 3,66 (6H, m), 4,91 (1H, m), 7,22 - 7,25 (1H, m), 7,53 (1H, t), 7,99 - 8,02 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,23 (1H, t), 9,57 (1H, s)

MS m/z 487 [M+H]+.

Exemplo 184;

3-cloro-4-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4- iletil)benzamida

4-amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida

(Intermediário 52, 100 mg, 0,35 mmoles), 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 124 mg, 0,44 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (168 mg, 0,88 mmoles) foram aquecidos a 140°C em 4-metil-2-pentanol (2,5 mL) durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, fazendo com que um sólido se formasse. Metanol e DCM foram adicionados para proporcionar uma solução que foi absorvida sobre a coluna SCX-3 e lavada com metanol. Eluição do produto com amônia/metanol, concentração e coluna cromatográfica (amônia a 7N em metanol/DCM a 2%) proporcionou material que ainda foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (87 mg, 47 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,54 - 1,69 (6H, m), 1,86 - 1,89 (2H, m), 2,44 (6H, m), 2,59 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,37 - 3,42 (2H, m), 3,57 - 3,63 (6H, m), 4,69 - 4,77 (1H, m), 7,78 - 7,81 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,40 (1H, t); MS m/z 528 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 184 utilizando 4-amino-3- cloro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida Intermediário 55.

Exemplo 185:

3-cloro-4- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,55 - 1,68 (8H, m), 1,77 (2H, s), 1,86 - 1,98 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,59 (2H, m), 2,78 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,69 - 3,77 (1H, m), 4,73 (1H, m), 7,79 - 7,82 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,19 (2H, d), 8,26 (1H, d); MS m/z 512 [M+H]+.

Exemplo 186:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-hidróxi-N-(l-

metil-4-piperidil)benzamida

\

A piridina (1 mL) foi, cuidadosamente, adicionado HCl concentrado (1 mL). A mistura foi aquecida a 200°C até que não restasse mais água. A mistura foi esfriada e 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-( 1 -metil- 4-piperidil)benzamida (Exemplo 1, 100 mg, 0,2 mmoles) foi adicionado e a solução re-aquecida e agitada a 200°C durante 30 minutos. A solução foi esfriada e água adicionada, seguida por ajuste do pH para um pH neutro através da adição de NaHCOs-

A solução aquosa foi absorvida sobre uma coluna SCX-3 pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e água e MeOH. O produto foi removido da coluna através da adição de NH3/MeOH (2N). Frações combinadas foram evaporadas e o material resultante, purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como uma goma a qual, quando de trituração com DCM/hexano, proporcionou um sólido amorfo (17 mg, 17 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,50-1,85 (m, 10H), 1,85- 2,10 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 1H), 7,28-7,35 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95-8,05 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,13-8,23 (d, 1H), 10,2-10,5 (bs, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 187;

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-2,6-difluoro-N-(l- metiI-4-piperidil)benzamida

10-amino-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 57, 75 mg, 0,29 mmoles), 4-bromo-2,6-difluoro-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

(Intermediário 58, 105 mg, 0,31 mmoles) e carbonato de césio (187 mg, 0,57 mmoles) foram adicionados a dioxano (3 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Bis(dibenzilidenoacetona)paládio (16 mg, 0,028 mmoles) e 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (15 mg, 0,026 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida para IOO0C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O bolo no filtro foi lavado com DCM e o filtrado adicionado a uma coluna SCX-2 de 5 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e evaporado até uma goma marrom. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido creme (107 mg, 73%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,59 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,93 (s, 1H); MS m/z 514 [M+H]+.

Exemplo 188:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino] -2,5-difluoro-N-(l - metil-4-piperidil)benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 100 mg, 0,36 mmoles), 4-amino-2,5-difluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 59, 87 mg, 0,32 mmoles) e carbonato de césio (211 mg, 0,65 mmoles) foram adicionados a dioxano (3 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Bis(dibenzilidenoacetona)paládio (11 mg, 0,019 mmoles) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (17 mg, 0,029 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida para IOO0C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O bolo no filtro foi lavado com DCM e o filtrado adicionado a uma coluna SCX-2 de 5 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), lavada com MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e evaporado até uma goma marrom. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (34 mg, 19%). 1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,60 (m, 4Η), 1,75 (m, 4Η), 2,05 (m, 4Η), 2,17 (m, 2Η), 2,30 (s, 3Η), 2,68 (m, 2Η), 2,79 (m, 2Η), 3,30 (s, 3Η), 3,71 (m, 2Η), 4,01 (m, 1Η), 4,88 (m, 1Η), 6,59 (m, 1Η), 7,29 (m, 1Η), 7,82 (m, 1Η), 7,96 (s, 1Η), 8,46 (m, 1H); MS m/z 515 [Μ+Η]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo

análogo àquele usado no preparo do Exemplo 188 utilizando 4-amino-2- fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida, Intermediário 61.

Exemplo 189:

4- [(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l Ο- Ι 0 tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2-fluoro-N -(1-metil- 4-piperidil)benzamida

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,59 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 190:

4-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-hidróxi-benzoato de metila

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 180 mg, 0,64 mmoles) e 3-hidróxi-4-aminobenzoato de metila (ABCR, 123 mg, 0,73 mmoles) foram captados em Etanol (4 mL) e água (12 mL). A esse, foi adicionado ácido clorídrico concentrado (36%; 130 μΐ). A reação foi aquecida para 80°C e agitada durante a noite. A reação foi deixada descansar e esfriar durante a noite, antes de evaporação do etanol. O resíduo aquoso foi diluído para -30 mL com água e a solução basificada para um pH de 9 através da adição de umas poucas gotas de amônia aquosa. A mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 mL). Um sólido persistiu no limite de fase. Esse sólido foi coletado através de filtração por sucção e seco para proporcionar o composto do título como um sólido púrpura/verde (64 mg).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até um sólido rosa/marrom, o qual foi captado em uma pequena quantidade (~5 mL) de DCM e submetido a ultra-som durante 5 minutos. O sólido foi, então, coletado através de filtração por sucção e seco para proporcionar o composto do título como um sólido rosa obscuro (79 mg).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,56 - 1,75 (m, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,53 (s, 1H); MS m/z 412 [M+H]+.

Exemplo 191:

4-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4- iletil)benzamida

Uma solução de 4-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 108 mg, 0,43 mmoles) em EtOH (2 mL) foi adicionada à IO-Cloro- 2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 100 mg, 0,36 mmoles). Água (6 mL) foi adicionada, seguido por ácido clorídrico concentrado (36%, 70 ul) e a solução aquecida a 80°C durante 28 horas e, então, deixada esfriar durante o fim de semana. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto foi eluído com NH3/MeOH a 2M. Evaporação de solvente proporcionou um produto bruto como uma goma, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (71 mg, 40 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,44 (m, 6H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,63 (m, 2Η), 4,84 (m, 1Η), 7,77 (m, 4Η), 8,08 (s, 1Η), 8,16 (t, 1Η), 9,45 (s, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 192:

4-[(6-ciclopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2- dietiIaminoetil)benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 100 mg, 0,36 mmoles), 4-amino-N-(2-dietilaminoetil)benzamida (Timtec, 101 mg, 0,43 mmoles) e ácido /?-tolueno-sulfônico (137 mg, 0,72 mmoles) foram aquecidos juntos em 4-metil-2-pentanol (4 mL) a IOO0C durante 24 horas. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M. Evaporação de solvente proporcionou material que foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (123 mg, 71 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,98 (t, 6H), 1,66 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,52 (m, 6H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (t, 1H), 9,45 (s, 1H); MS m/z 480 [M+H]+.

Exemplo 193:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metil-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

Uma solução de 4-amino-3-metil-N-(l-metil-4-

piperidil)benzamida (Intermediário 63, 53 mg, 0,214 mmoles), 10-Cloro-2- ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 60 mg, 0,214 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico (102 mg, 0,535 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (4 mL) foi aquecida a IOO0C durante a noite. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente (sólido formado), dissolvida em MeOH e adicionada a uma coluna SCX-2 de 2 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi lavada com MeOH (2 volumes de coluna) e, então, o produto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e os solventes evaporados. O material resultante foi captado em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 0- 10%, então, MeOH/DCM a 10%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma clara, à qual éter foi adicionado e re- evaporado até um sólido amarelo, o qual foi ainda purificado através de HPLC de fase reversa.

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,54 - 1,70 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,02 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,32 (d, 1H); MS m/z 492 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 193 utilizando 4-amino-3- fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida, Intermediário 65.

Exemplo 194:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-fluoro-N-(l-metil- 4-piperidiI)benzamida

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,53 - 1,80 (m, 8H), 2,03 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,57 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 195:

4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,840- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-(2-metóxietóxi)-N- (l-metil-4-piperidil)benzamida A uma suspensão de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo- 2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-(2- metóxietóxi)benzóico (Intermediário 66, 55 mg, 0,12 mmoles) em DMF (2 mL) foi adicionado DIPEA (42 ul, 0,16 mmoles) e a mistura agitada durante 5 minutos. HATU (60 mg, 0,16 mmoles) foi adicionado à solução cor de palha resultante. A solução foi agitada por mais 10 minutos antes da adição de 4- amino-l-metilpiperidina (18 mg, 0,16 mmoles) em DMF (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e a mistura de reação foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (50 mg, 76 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,55 - 1,83 (m, 10H), 1,89-2,10 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,73 - 3,81 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,42 (d, 1H); MS m/z 552 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 195 utilizando uma solução de metilamina a 2,OM em THF.

Exemplo 196;

4-[(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-(2-metóxietóxi)-N- metil-benzamida

IH RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,55 - 1,81 (m, 6H), 2,03 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,01 (d, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,52 (d, 1H); MS m/z 469.

Exemplo 197:

4-[(6-ciclopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidiI)-3-propan-2-ilóxi-benzamida

A uma solução de ácido 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-propan-2- ilóxi-benzóico (Intermediário 69; 49 mg, 0,11 mmoles) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (42 uL, 0,24 mmoles) e HATU (61 mg, 0,16 mmoles). A solução foi agitada durante 5 minutos antes da adição de A- amino-1-metilpiperidina (ABCR, 16 mg, 0,14 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (29 mg, 49%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,36 (d, 6H), 1,54 - 1,80 (m, 10H), 1,94 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,41 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 198:

N-ciclohexil-4-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-(2- dimetilaminoetóxi)benzamida

A uma solução agitada de 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-

2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11-trien-l 0-il)amino]-3-(2- dimetilaminoetóxi)benzoato de metila (Intermediário 72; 41 mg, 0,08 mmoles) em Etanol (2 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de lítio (8 mg, 0,33 mmoles) em água (1 mL). A reação foi aquecida a IOO0C através de irradiação em um microondas com agitação durante 30 minutos, esfriada e evaporada e o resíduo diluído com água (5 mL). A solução resultante foi tratada com umas poucas gotas de HCl a 2M (aquoso) para ajustar o pH para 2-3. A solução aquosa foi evaporada até secagem para proporcionar o ácido carboxílico como uma goma amarela pálida, a qual foi dissolvida em DMF (1 mL) e tratada com DIPEA (25 μί, 0,14 mmoles) e HATU (40 mg, 0,11 mmoles), ciclohexilamina (11 μι, 0,10 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (14 mg, 32 % ).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,10 - 1,37 (m, 6H), 1,55 - 1,99 (m, 12H), 2,28 (s, 6H), 2,59 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,41 (s, 1H); MS m/z 551 [M+H]+.

Exemplo 199:

4-[(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)-3-(trifluorometóxi)benzamida

A uma solução de 4-amino-N-(l-metil-4-piperidil)-3-

(trifluorometóxi)benzamida (Intermediário 74, 104 mg, 0,33 mmoles) 10- Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12- trien-5-ona (Intermediário 1,91 mg, 0,32 mmoles) em 1,4-dioxano anídrico (4 mL) foi adicionado carbonato de césio (222 mg,0,68 mmoles). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante 10 minutos, antes da adição de Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (21 mg, 0,07 mmoles) e 9,9- Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (21 mg, 0,11 mmoles). A reação foi aquecida através de irradiação em um microondas a 150°C durante 60 minutos. Porções adicionais de 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (19 mg) & Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II (25 mg) foram adicionadas e a mistura aquecida sobre uma placa quente a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada e diluída para 10 mL com DCM. Material insolúvel foi filtrado e o bolo no filtro lavado com DCM. Evaporação até secagem do filtrado proporcionou uma goma marrom, a qual foi captada em metanol e entornada sobre um cartucho SCX-2 (5 g, Silicycle). O cartucho foi lavado com metanol (-75 mL) antes de eluição dos produtos com amônia a 2M em metanol (-50 mL). A fração de amônia foi evaporada para proporcionar uma goma marrom, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (25 mg, 4 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,51 - 1,97 (m, 14H), 2,17 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,57 (s, 1H) MS m/z 562 [M+H]+. Exemplo 200;

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-etóxi-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

Uma solução de HATU (63 mg, 0,165 mmoles) em DMA (1 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo- 2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-etóxi- benzóico (Intermediário 75, 64 mg, 0,15 mmoles), DIPEA (79 uL, 0,45 mmoles) e a amina em DMA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a uma coluna SCX-3 pré lavada com metanol, lavada com metanol e o produto eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de uma coluna cromatográfica, eluindo com amônia metanólica a 7N em DCM a 0-10%, para proporcionar o composto do título como um vidro transparente (64 mg, 82 %).

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,51 (3H, t), 1,61-1,82 (8H, m), 2,03 - 2,09 (2H, m), 2,21 - 2,29 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,67 - 2,70 (2H, m), 2,90 - 2,93 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,70 - 3,73 (2H, m), 4,00 - 4,08 (1H, m), 4,22 (2H, q), 4,92 (1H, quin), 6,07 (1H, d), 7,27 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,72 (1Η, s), 7,96 (1Η, s), 8,52 (1Η, d); MS m/z 522 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 200 utilizando as aminas apropriadas disponíveis da Aldrich.

Exemplo 201;

N-(l -azabiciclo [2,2,2] oct-8-il)-4- [(6-ciclopentil-2-metil-3- oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-etóxi- benzamida

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,51 (3H, t), 1,55 - 1,89 (10H, m), 2,06 - 2,03 (6H, m), 2,67 - 2,70 (2H, m), 2,84 - 2,97 (4H, m), 3,07 - 3,13 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,44 - 3,50 (1H, m), 3,70 - 3,73 (2H, m), 4,20 - 4,26 (1H, m), 4,22 (2H, q), 4,91 (1H, quin), 6,55 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,52 (1H, d); MS m/z 533 [M+H]+.

Exemplo 202:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2- dimetilaminoetil)-3-etóxi-benzamida

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,52 (3H, t), 1,62 - 1,82 (6H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 2,39 (6H, s), 2,64 - 2,71 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,58 - 3,62 (2H, m), 3,70 - 3,73 (2H, m), 4,24 (2H, q), 4,92 (1H, quin), 7,01 (1H, s), 7,38 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,52 (1H, d); MS m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 203:

3-cloro-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 76, IOOmg, 0,39mmoles) e 4-amino-3-cloro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 79; 127 mg, 0,47 mmoles) foram suspensos em 4-metil-2- pentanol (3 mL) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (74 mg, 0,97 mmoles) adicionado. A mistura foi aquecida a 140°C durante 4 horas. A mistura foi esfriada, fazendo com que um sólido branco se formasse. A mistura toda foi diluída com MeOH para proporcionar uma solução a qual foi absorvida sobre uma coluna SCX-3, lavada com metanol e eluída com amônia/metanol. Concentração e cromatografia em coluna (NH3 em MeOH/DCM a 1-2-3-5%) das frações contendo produto proporcionou o composto do título como um sólido branco (58 mg, 31%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,23 (6H, d), 1,54 - 1,64 (2H, m), 1,75 - 1,78 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,78 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,61 (2H, m), 3,69 - 3,75 (1H, m), 4,72 - 4,78 (1H, m), 7,81 - 7,84 (1H, m), 7,99 (1H, d), 8,09 (2H, d), 8,21 (1H, d), 8,32 (1H, d); MS m/z 486 [M+H]+.

Exemplo 204:

r

Acido 3-metóxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,1 l-trien-9-il)amino] benzóico

10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 76; 739 mg, 2,9 mmoles), ácido 4-amino-3-metóxi-benzóico (Aldrich, 534 mg, 3,2 mmoles), Agua/Etanol a 4:1 (6 mL) e ácido clorídrico concentrado aquoso (0,485 mL, 5,8 mmoles) foram combinados e aquecidos em refluxo durante a noite sobre nitrogênio. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O bolo no filtro foi lavado com água, seguido por dietiléter, para proporcionar o composto do título como o sal de hidrocloreto como um sólido acinzentado (673 mg, 55 % ).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6): δΗ: 1,25 (d, 6H), 2,73(m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,89 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,20 (m, 2H), 9,55 (s, 1H); MS m/z 386 [M+H]+. Exemplo 205:

3-metóxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-il)amino]-N-[2-(l- piperidil)etil] benzamida

A uma solução de sal de hidrocloreto de ácido 3-metóxi-4-[(2- metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-9- il)amino]benzóico (Exemplo 204; 127 mg, 0,33 mmoles) e l-(2- aminoetil)piperidina (Aldrich, 54 uL, 0,38 mmoles) e DIPEA (157 uL, 0,9 mmoles) em DMA anídrico (10 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionado HATU (126 mg, 0,33 mmoles) como um sólido e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré lavada com metanol e a coluna lavada com metanol. A coluna foi eluída com amônia em metanol e as frações contendo produto evaporadas. O material resultante foi dissolvido em diclorometano e cromatografado com metanol/diclorometano a 2-5-10-20%, seguido por amônia a 7N/metanol. Evaporação das frações contendo produto proporcionou uma espuma amarela, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como uma goma acinzentada (75 mg, 46 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6): δΗ: 1,25 (d, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 6H), 2,40 (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,81 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,22 (tr, 1H), 8,41 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 205 utilizando as aminas apropriadas disponíveis da Aldrich ou Matrix.

Exemplo 206:

N-(l-azabiciclo[2,2,2]oct-8-il)-3-metóxi-4-[(2-metil-3-oxo-6- propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9- il)amino]benzamida

Exemplo 207;

N-(2-dimetilaminoetil)-3-metóxi-4-[(2-metiI-3-oxo-6- propan-2-iI-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-9- il)amino]benzamida

Exemplo 208:

N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi-4-[(2-metil- 3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9- il)amino] benzamida Exemplo 209;

3-metóxi-4- [(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-9-il)amino]-N-(4-pirrolidin-l- ilbutil)benzamida

Exemplo R m"Ln- 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) MS m/z [M+Hf 206 H δΗ: 1,23 (d, 6H), 1,30 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,81 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,42 (d, 1H); 494 207 I Λ δΗ: 1,23 (d, 6H), 2,19 (s, 6H), 2,40 (tr, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,81 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,24 (tr, 1H), 8,41 (d, 1H); 456 Exemplo R Fn-Ln- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) MS m/z [M+H]+ 208 / . δΗ· 0,89 (s, 6H), 1,25 (d, 6H), 2,20 (s, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 3,20 (m, 5H), 3,61 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,81 (m, IH), 7,46 (m, 2H), 7,70 (s, IH), 8,08 (s, IH), 8,41 (m, 2H) 498 209 δΗ: 1,26 (d, 6H), 1,52 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,81 (m, IH), 7,50 (m, 2H), 7,69 (s, IH), 8,09 (s, IH), 8,31 (tr, IH), 8,41 (d, IH) 510

Exemplo 210;

4- [(6-etil-2-metíl-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-iI)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidiI)benzamida

10-cloro-2-etil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-

8,10,12-trien-5-ona Intermediário 81; 180 mg, 0,75 mmoles), 4-amino-3- metóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220, 198 mg, 0,75 mmoles) e ácido/?-tolueno-sulfônico (357 mg, 1,88 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) para 140°C durante 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e carregada sobre um cartucho SCX-2 de 10 g, lavada com metanol (10 mL), água (10 mL) e metanol (10 mL) antes do produto ser eluído com amônia metanólica a 7N a qual, quando de evaporação das frações contendo produto, proporcionou um óleo marrom, o qual foi purificado através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 40 g, amônia metanólica/DCM a 0-10%) para proporcionar um vidro amarelo pálido, o qual foi ainda purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (192 mg, 49 %).

IH RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,24 (t, 3H), 1,60 (qd, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,95 (td, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,62 - 2,64 (m, 2H), 2,79 (br d, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,62 (q, 2H), 3,70 - 3,79 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,49 - 7,53 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 8,41 (d, 1H); MS m/z 468 [M+H]+.

Exemplo 211:

3-metóxi-4- [ [2-metil-6-(2-metilpropil)-3-oxo-2,6,8,l 0-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-il]amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

10-cloro-6-metil-2-(2-metilpropil)-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 84; 65 mg, 0,24 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

(W006/018220, 57 mg, 0,24 mmoles) e ácido p-tolueno sulfônico (110 mg, 0,58 mmoles) foram captados em 4-metil-2-pentanol (1 mL) e aquecidos para 160°C através de irradição em um microondas durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com metanol (5 mL) e água (2 mL) e a solução resultante entornada sobre um Cartucho SCX-3 (2 g). O cartucho foi lavado com metanol (-30 mL) antes de eluição dos produtos com amônia a 2M e metanol (~20 mL). A fração de amônia foi evaporada para proporcionar uma goma âmbar, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um vidro incolor (se transforma em um sólido amarelo) (80 mg, 75 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,90 (d, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 3,68 - 3,79 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,34 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 211 utilizando as cloropirimidinas apropriadas indicadas. Exemplo 212A;

4-[(6-butan-2-il-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-iI)ainino]-3-metóxi-N-(l-metiI- 4-piperidiI)benzamida

cloropirimidina usada - 2-butan-2-il-10-cloro-6-metil-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona, Intermediário 87.

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (t, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,49 - 1,70 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,55 - 2,68 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,63 (m, 1H), 7,48 - 7,52 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 8,38 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 212B:

4-[(6-ciclobutil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

cloropirimidina usada - 10-cloro-2-ciclobutil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona, Intermediário 90.

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,55 - 1,80 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,45 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 213:

4-[[6-(ciclopropilmetil)-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il]amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidiI)benzamida

cloropirimidina usada: 10-cloro-2-(ciclopropilmetil)-6-metil- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,1 l-trien-5-ona, Intermediário 93.

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,30 (m, 2H), 0,52 (m, 2Η), 1,17 (m, 1Η), 1,60 (m, 2Η), 1,77 (m, 2Η), 1,95 (m, 2Η), 2,17 (s, 3Η), 2,65 (m, 2Η), 2,79 (m, 2Η), 3,19 (s, 3Η), 3,51 (d, 2H), 3,69 - 3,81 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,39 (m, 1H); MS m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 214:

3-metóxi-4- [(2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

10-cloro-2-[(2,4-dimetóxifenil)metil]-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 96; 80 mg, 0,23 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

(W006/018220; 52 mg, 0,20 mmoles) e ácido />-tolueno sulfônico (110 mg, 0,58 mmoles) foram captados em 4-metil-2-pentanol (1,5 mL) e aquecidos a 160°C através de irradiação em um microondas durante 1 hora. A mistura de reação foi dissolvida em metanol (5 mL) e água (~5 mL) e entornada diretamente sobre um Cartucho SCX-3 (2 g). O cartucho foi lavado com metanol (~ 30 mL), antes de eluição dos produtos com amônia a 2M em metanol (~30 mL). Evaporação da fração de amônia proporcionou uma goma marrom, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (9 mg, 10 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,60 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,52 (m, 1H); MS m/z 440 [M+H]+. Exemplo 215:

4- [(6-benziI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

2-benzil-10-cloro-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 99; 42 mg, 0,14 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

(W006/018220; 33 mg, 0,13 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno sulfônico (54 mg, 0,28 mmoles) foram captados em 4-metil-2-pentanol (1,5 mL) e aquecidos a 160°C através de irradiação em um microondas durante 1 hora. A mistura de reação foi dissolvida em metanol (5 mL) e água (-5 mL) e entornada diretamente sobre um Cartucho SCX-3 (2 g). O cartucho foi lavado com metanol (-30 mL), antes de eluição dos produtos com amônia a 2M em metanol (-30 mL). Evaporação da fração de amônia proporcionou um filme âmbar, o qual foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (33 mg, 48 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,59 - 3,77 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 7,24 - 7,38 (m, 6H), 7,43 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,15 (s, 1H); MS m/z 531 [M+H]+.

Exemplo 216:

3-metóxi-4- [ [2-metil-6- [(2-metill ,3-tiazol-4-il)metil] -3-oxo- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-iI]amino]-N-(l-metiI-4- piperidil)benzamida

10-cloro-6-metil-2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 101; 58 mg, 0,18 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 49 mg, 0,19 mmoles) e ácido p-tolueno sulfônico (70 mg, 0,37 mmoles) foram captados em 4-metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos a 160°C através de irradiação em um microondas durante 1 hora. A mistura de reação foi dissolvida em metanol (5 mL) e água (-5 mL) e entornada diretamente sobre um Cartucho SCX-3 (2 g). O cartucho foi lavado com metanol (-30 mL), antes de eluição dos produtos com amônia a 2M em metanol (-30 mL). Evaporação da fração de amônia proporcionou um filme âmbar, o qual foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (43 mg, 26 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,58 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,68 - 3,77 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H); MS m/z 551 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 216 utilizando as cloropirimidinas apropriadas indicadas.

Exemplo 217;

4-[[6-(ciclobutilmetil)-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il]amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

cloropirimidina usada - 10-cloro-2-(ciclobutilmetil)-6-metil- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 102).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,60 (m, 2H), 1,73 - 2,07 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,69 - 2,81 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,66 - 3,80 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,35 (d, 1H); MS m/z 509 [M+H]+.

Exemplo 218:

4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4- iletil)benzamida

4-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 188 mg, 0,75 mmoles) e 10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 76; 160 mg, 0,63 mmoles) foram aquecidos juntos em EtOH: água a 1:3 (8 ml) na presença de ácido clorídrico concentrado (126 ul) durante 24 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e, então, carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto foi eluído com NH3/MeOH a 2M e o solvente evaporado para proporcionar o produto como uma goma marrom. Esse foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (125 mg, 42 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,25 (d, 6H), 2,44 (m, 6H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,59 (m, 6H), 4,85 (m, 1H), 7,78 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 9,42 (s, 1H); MS m/z 468 [M+H]+.

Os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 218 utilizando as anilinas e cloropirimidinas substituídas apropriadas conforme indicado.

Exemplo 219:

3-metóxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4- iletil)benzamida

Preparado a partir do Intermediário 76 e Intermediário 47.

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (d, 6H), 2,49 (m, 6H), 2,52 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 4,00 (s, 3H), 4,87 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,32 (t,lH), 8,47 (d, 1H).

Exemplo 220:

3 -metóxi-4- [(2-metil-3 -oxo-6-fenil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4- iletil)benzamida

Preparado a partir do Intermediário 103 e Intermediário 47.

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 2,44 (m, 5H), 2,83 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,47 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,29 (s, 1H). Exemplo 221:

3-metóxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-fenil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

Preparado a partir do Intermediário 103 e o intermediário descrito no W006/018220.

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,48 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,29 (s, 1H).

Exemplo 222:

N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-[(2-metil-3-oxo-6- propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9- il)amino] benzamida

Preparado a partir do Intermediário 76 e Intermediário 22.

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,88 (s, 6H), 1,25 (d, 6H), 2,18 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 9,42 (s, 1H).

Exemplo 223:

N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-[(2-metil-3-oxo-6- fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9- il)amino] benzamida

Preparado a partir do Intermediário 103 e Intermediário 22.

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6 δ 0,87 (s, 6H), 2,18 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,81 (m, 2H), 3,14 (d, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,47 (m, 2H), 8,21 (t, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,52 (s, 1H).

Exemplo 224:

4- [(2-metil-3-oxo-6-fenil-2,6,8,l 0- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

Preparado a partir do Intermediário 103 e Intermediário 4.

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,45 (m, 4H), 7,87 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,49 (s, 1H).

Exemplo Ri R4 R m"Ln" M Sm/z [M+H]+ 219 J 0P 498 220 0O 532 221 C 516 222 J H Yyc- 468 223 H yx-· 502 224 H O 486

Exemplo 225;

3-cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-[(2-metil- 3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-

il )a mino I benzamida

4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil- propil)benzamida (Intermediário 107; 99 mg, 0,35 mmoles), 10-cloro-6-metil- 2-fenil-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 103; 99 mg, 0,35 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (165 mg, 0,87 mmoles) foram aquecidos a 140 0C em 4-metil-2-pentanol (2,5 mL) durante 2 horas. A mistura foi deixada esfriar, formando uma solução laranja escura, a qual foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol para remover o p-TsOH e, então, eluída com amônia a 7N/metanol a 2% para proporcionar o produto bruto, o qual foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (15 mg, 8 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,88 (6H, s), 2,17 (2H, s),

2,28 (6H, s), 2,82 - 2,85 (2H, m), 3,16 (2H, d), 4,04 - 4,08 (2H, m), 7,21 - 7,24 (1H, m), 7,28 - 7,30 (1H, m), 7,32 - 7,35 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,48 - 7,50 (1H, m), 7,56 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,37 (1H, t); MS m/z 537 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo

análogo àquele usado no preparo do Exemplo 225 utilizando a anilina apropriada substituída (Intermediário 52).

Exemplo 226;

3-cloro-4-[(2-metil-3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4- iletil)benzamida

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,41 - 2,47 (6H, m), 2,84 (2H, t), 3,33 - 3,41 (2H, m), 3,59 (4H, t), 4,05 - 4,08 (2H, m), 7,24 - 7,27 (1H, m), 7,31 - 7,35 (3H, m), 7,49 (2H, t), 7,55 (1H, q), 7,85 (1H, d), 8,00 (1H, s),

8,31 (2H, s); MS m/z 537 [M+H]+.

Exemplo 227:

4-[(2-metil-3-oxo-6-fenil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4- iletil)benzamida 10-cloro-6-metil-2-fenil-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 103; 150 mg, 0,52 mmoles), 4-amino-N-(2- morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 130 mg, 0,52 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (248 mg, 1,30 mmoles) foram aquecidos em A- metil-2-pentanol (3 mL) a 140 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi esfriada e carregada sobre uma coluna SCX-3 pré lavada metanol. A coluna foi lavada com metanol para remover o monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico e, então, lavada com amônia a 7N/metanol a 2% para eluir o produto bruto. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (81 mg, 32,2 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,41 - 2,44 (6H, m), 2,82 (2H, t), 3,35 (3H, s), 3,38 - 3,39 (2H, t), 3,59 (4H, t), 4,06 - 4,08 (2H, t), 7,26 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,31 - 7,35 (2H, m), 7,34 - 7,34 (1H, m), 7,40 - 7,42 (2H, m), 7,49 (2H, t), 8,05 (1H, t), 8,31 (1H, s), 9,53 (1H, s); MS m/z 503 [M+H]+.

Exemplo 228:

3-cloro-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-il)amino]-N-(2-morfoIin-4- iletil)benzamida

10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 76; 150 mg, 0,59 mmoles), 4-amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Intermediário 52; 168 mg, 0,59 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (281 mg, 1,47 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (4 mL) a 140 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi esfriada e carregada sobre uma coluna SCX-3 pré lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol para remover o monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico e, então, lavada com amônia a 7N/metanol a 2% para eluir o produto bruto. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como uma goma alaranjada (46 mg, 15,6 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,20 (6H, d), 2,42 - 2,43 (3H, m), 2,44 - 2,49 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,18 (4H, t), 3,39 (2H, q), 3,60 - 3,62 (6H, m), 4,75 (1H, m), 7,80 - 7,82 (1H, m), 7,96 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,40 (1H, t); MS m/z 503 [M+H]+.

Exemplo 229;

3-metóxi-4- [ [6-(2-metóxietil)-2-metil-3-oxo-2,6,8,l Ο- ΙΟ tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il]amino]-N-(l-metiI-4- piperidil)benzamida

10-cloro-2-(2-metóxietil)-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 109; 70 mg, 0,26 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 63 mg, 0,26 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (123 mg, 0,65 mmoles) foram combinados em 4-Metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos a IOO0C durante a noite. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e captada em MeOH e adicionada a uma coluna SCX-2 de 2 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi lavada com MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com amônia a 2M em MeOH e os solventes evaporados. O material resultante foi dissolvido em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 0- 10%, então, MeOH/DCM a 10%. Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas até uma goma clara, à qual éter foi adicionado e re- evaporado e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (40 mg, 31 %).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,58 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,36 (s, 3Η), 3,72 (m, 2Η), 3,87 (m, 4Η), 4,00 (m, 4Η), 5,90 (d, 1Η), 7,23 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,42 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+.

Exemplo 230:

3-metóxi-4-[[6-(l-metóxipropan-2-iI)-2-metil-3-oxo-

2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-il]amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

10-cloro-2-( 1 -metóxipropan-2-il)-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 112 60 mg, 0,21 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

(W006/018220; 56 mg, 0,21 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (100 mg, 0,53 mmoles) foram combinados em 4-Metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos a 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e dissolvida em metanol. A solução resultante foi adicionada a uma coluna SCX-3 de 5 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e os solventes evaporados. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 5-15%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma amarela, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido bege (35 mg, 32%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,32 (d, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 5,00 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,47 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+.

Exemplo 231:

4- [ [6-(3-fu rilmetil)-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il]amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidiI)benzamida 10-cloro-2-(3-furilmetil)-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 116; 67 mg, 0,23 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 60 mg, 0,23 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (109 mg, 0,57 mmoles) foram combinados em 4-Metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos a IOO0C durante 16 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e dissolvida em metanol. A solução resultante foi adicionada a uma coluna SCX-3 de 5 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e os solventes evaporados. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 0-15%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma amarela, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (50 mg, 42%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,57 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,98 (m, 4H), 4,67 (s, 2H), 5,88 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,45 (d, 1H); MS m/z 520 [M+H]+.

Exemplo 232;

4-[(6-cicIopropil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidiI)benzamida

10-cloro-2- ciclopropil-6-metil-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 117, 42 mg, 0,16 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 44 mg, 0,216 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (79 mg, 0,41 mmoles) foram combinados em 4-Metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos a IOO0C durante 16 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e dissolvida em metanol. A solução resultante foi adicionada a uma coluna SCX-3 de 5 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e os solventes evaporados. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 0-15%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma amarela, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (34 mg, 43%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,64 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 5,90 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,76 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+.

Exemplo 233:

N-ciclohexil-3-metóxi-4-[[2-metil-6-(l-metil-4-piperidil)-3- oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9- il]amino]benzamida

10-cloro-6-metil-2-( 1 -metil-4-piperidil)-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 118; 39 mg, 0,13 mmoles), 4-amino-N- ciclohexil-3-metóxi-benzamida (Intermediário 119; 31 mg, 0,13 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (60 mg, 0,31 mmoles) foram combinados em 4-Metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos a IOO0C durante 16 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e dissolvida em metanol e adicionada a uma coluna SCX-3 de 5 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna), então, o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH e os solventes evaporados. O material resultante foi dissolvido em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente raso (25 volumes de coluna) de MeOH/DCM a 0-10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma amarela, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (15 mg, 23%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,26 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,98 (m, 4H), 4,51 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,45 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.

Exemplo 234:

4-[(6-ciclopentil-2,5-dimetil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-3,6-dimetil-2,6,9,11 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 120; 25 mg, 0,42 mmoles) e 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 112 mg, 0,42 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (202 mg, 1,06 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (1 mL) e aquecidos para 150°C durante 2 horas. A mistura de reação esfriada foi diluída com metanol (aproximadamente 50 mL) e carregada sobre um cartucho SCX-2 de 50 g lavada com metanol (100 mL) e eluída com amônia metanólica a 7N (100 mL). A solução concentrada foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (65 mg, 30%).

IH RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,29 (d, 3H), 1,54 - 1,89 (m, 9H), 1,95 - 2,23 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,56 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,84 (br d, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,00 - 4,07 (m, 1H), 4,63 - 4,71 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,47 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.

Exemplo 235:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

Uma solução de HATU (221 mg, 0,55 mmoles) em DMA (10 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5- oxo-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzóico (Exemplo 242; 220 mg, 0,5 mmoles), DIPEA (261 uL, 1,5 mmoles) e 4-amino-3-metóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 72 mg, 0,62 mmoles) em DMA (10 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, então, parcialmente purificada através de SCX. O composto foi recuperado da coluna SCX usando amônia a 7N em metanol e, então, concentrado in vácuo e ainda purificado através de uma coluna cromatográfica, eluindo com amônia (7N em metanol) em DCM a 0-10%. O material puro foi recuperado como um óleo laranja, o qual se transformou em espuma e solidificou sob vácuo elevado. Trituração sob éter proporcionou o composto do título como um sólido amorfo amarelo claro (154 mg, 58%).

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,22 (6H, s), 1,56 - 1,63 (2H, m), 1,72 - 1,93 (6H, m), 1,99 - 2,03 (2H, m), 2,14 (2H, d), 2,41 - 2,45 (2H, m), 2,48 (3H, s), 3,06 - 3,09 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,10 - 4,14 (1H, m), 5,29 - 5,38 (1H, m), 6,12 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,52 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 236: Exemplo 237:

4-[[(4S)-2-ciclopentil-4-etil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metóxi-N-(l- metiI-4-piperidil)benzamida 4- [ [(4R)-2-ciclopentil-4-etil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-iI]amino]-3-metóxi-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-4-etil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 123; 186 mg, 0,6 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 159 mg, 0,6 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (286 mg, 1,5 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (01 mL) a 115°C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi dissolvida em metanol, passada através de uma coluna SCX-2 e lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia a 7N/metanol. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante foi purificado usando HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar uma mistura dos compostos do título como uma espuma marrom (110 mg).

Os enantiômeros individuais foram separados através de cromatografia em coluna quiral em uma espuma branca.

Enantiômero 1 (26 mg )

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6): δΗ: 0,89 (tr, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 2,36 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,79 (tr, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,39 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Enantiômero 2 (26 mg)

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6): δΗ: 0,89 (tr, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 2,36 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,79 (tr, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,39 (d, IH).; MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 238; Exemplo 239:

4- [ [(4S)-2-ciclopentiI-6-metil-5-oxo-4-propil-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metóxi-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida e

4-[[(4R)-2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-4-propiI-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metóxi-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-4-propil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 124; 194 mg, 0,6 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)berLzamida (W006/018220; 159 mg, 0,6 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (286 mg, 1,5 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (01 mL) a 115°C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi dissolvida em metanol, passada através de uma coluna SCX-2 e lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia a 7N/metanol. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado usando HPLC preparativa básica para proporcionar uma mistura dos compostos do título como uma espuma marrom clara (65 mg).

Os enantiômeros individuais foram separados através de cromatografia em coluna quiral até uma espuma branca. Enantiômero 1 (15 mg ) 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6): δ 0,84 (tr, 3H), 1,29 (m,

3H), 1,50-1,90 (m, 13H), 2,11 (m, 2H), 2,41 (m, 5H), 2,69 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,79 (tr, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.

Enantiômero 2 (22 mg)

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6): δ 0,84 (tr, 3H), 1,29 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 13H), 2,11 (m, 2H), 2,41 (m, 5H), 2,69 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,79 (tr, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS m/z 550 [Μ+Η]+.

Exemplo 240: Exemplo 241:

4-[[(4S)-2-ciclopentil-4,6-dimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metóxi-N-(l- metiI-4-piperidil)benzamida

e

4-[[(4R)-2-ciclopentil-4,6-dimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metóxi-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-4,6-dimetil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 125; 674 mg, 2,29 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 602 mg, 2,29 mmoles) e ácido p-tolueno sulfônico (1,09 g, 0,89 mmoles) foram dissolvidos em 4-metil-2-pentanol (15 mL) e submetidos a refluxo sob uma corrente de nitrogênio durante 24 horas. A mistura de reação foi esfriada e passada através de uma coluna SCX-2 lavada com metanol. O produto bruto foi eluído com amônia a 7N em metanol. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de uma coluna cromatográfica, eluindo com amônia (7N) em metanol em DCM a 0-10%. O material resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar uma mistura dos compostos do título como um sólido branco (480 mg, 40%).

Os enantiômeros individuais foram separados através de cromatografia em coluna quiral até uma goma branca, a qual foi dissolvida separadamente em DCM, então, passada através de colunas SCX-2 e lavada com metanol. Os produtos foram eluídos das colunas usando amônia a 7N em metanol e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar os enantiômeros como sólidos brancos.

Enantiômero 1 (118 mg) IH RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,04 (d, 3Η), 1,51 - 1,84 (m, 12Η), 1,99 - 2,13 (m, 3H), 2,81 - 2,91 (m, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 4,75 (quinteto, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.

Enantiômero 2 (59 mg)

IH RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,04 (d, 3H), 1,51 - 1,84 (m, 12H), 1,99 - 2,13 (m, 3H), 2,81 - 2,91 (m, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 4,75 (quinteto, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.

Exemplo 242;

ácido 4- [(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,l 1 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico

A uma solução de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 126;

616 mg, 2, 0 mmoles) e ácido 4-amino-3-metóxibenzóico (378 mg, 2,2 mmoles) em Etanol (5 mL) foi adicionada água (15 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,335 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 36 horas. A reação foi esfriada e um precipitado sólido marrom se formou. Esse foi filtrado, seco e triturado sob acetonitrila gelado e, então, seco in vácuo para

proporcionar o produto como um sólido marrom claro (420 mg, 48%).

1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,15 (6H, s), 1,55 - 1,90 (8H, m), 3,19 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,07 - 5,16 (1H, m), 7,59 - 7,61 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,13 (1H, d), 9,53 (1H, s); MS m/z 440 [M+H]+. Exemplo 243:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 3-piperidil)benzamida

Uma solução de HATU (126 mg, 0,33 mmoles) em DMA (5 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5- oxo-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzóico (Exemplo 242 132 mg, 0,3 mmoles), DIPEA (261 uL, 1,5 mmoles) e diidrocloreto de 3-amino N-metilpiperidina (71 mg, 0,375 mmole§) em DMA (5 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, então, parcialmente purificada através de SCX. O composto foi eluído da coluna SCX usando amônia a 7N em metanol, então, concentrado in vácuo e ainda purificado através de uma coluna cromatográfica, eluindo com amônia (7N em metanol) em DCM a 0-10%. O material puro foi recuperado como um óleo laranja, o qual se transformou em espuma e solidificou sob vácuo elevado. Trituração sob éter proporcionou o composto do título como um sólido amorfo amarelo claro (65 mg, 41%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,03 (6H, s), 1,34 - 1,87 (12H, m), 2,17 (5H, s), 2,41 (2H, s), 3,13 (3H, s), 3,20 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,19 (1H, s), 5,10 - 5,20 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,31 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 244;

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-[l-(2- metóxietil)-4-piperidil]benzamida

Uma solução de HATU (126 mg, 0,33 mmoles) em DMA (5

mL) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5- oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11-trien-l 0-il)amino]-3-metóxi- benzóico (Exemplo 242, 132 mg, 0,3 mmoles), DIPEA (261 uL, 1,5 mmoles) e 4-amino N-(2-metóxietil)piperidina (60 mg, 0,375) em DMA (5 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, então parcialmente purificada através de SCX. O composto foi recuperado da coluna SCX usando amônia a 7N em metanol, então, concentrado in vácuo e ainda purificado através de uma coluna cromatográfica, eluindo com amônia (7N em metanol) em DCM a 0-10%. O material puro foi recuperado como um óleo laranja, o qual se transformou em espuma e solidificou sob vácuo elevado. Trituração sob éter proporcionou um sólido amorfo amarelo claro (55 mg, 32%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,13 (6H, s), 1,43 - 1,56 (2H, m), 1,58 - 1,74 (4H, m), 1,87 - 1,97 (4H, m), 2,04 (2H, d), 2,44 (2H, t), 2,76 (2H, t), 3,10 - 3,12 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,29 - 3,30 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,59 - 3,62 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,03 - 4,07 (1H, m), 5,20 - 5,28 (1H, m), 6,04 (1H, d), 7,17 - 7,20 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,42 (1H, d). MS m/z 580 [M+H]+.

Exemplo 245:

4-[(2-cicIopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

Uma solução de HATU (126 mg, 0,33 mmoles) em DMA (5 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5- oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]benzóico, (Intermediário 129; 123 mg, 0,3 mmoles) DIPEA (261 uL, 1,5 mmoles) e 4- amino N-metilpiperidina (43 mg, 0,375) em DMA (5 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, então, parcialmente purificada através de SCX. O composto foi eluído da coluna SCX usando amônia a 7N em metanol, então, concentrado in vácuo e ainda purificado através de uma coluna cromatográfica, eluindo com amônia (7N em metanol) em DCM a 0-10%. O material puro foi recuperado como um óleo laranja, o qual se transformou em espuma e solidificou sob vácuo elevado. Trituração sob éter proporcionou um sólido amorfo amarelo claro (100 mg, 66%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,13 (6H, s), 1,43 - 1,53 (2H, m), 1,60 - 1,73 (4H, m), 1,83 - 1,95 (4H, m), 2,01 - 2,09 (2H, m), 2,37 - 2,42 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,06 (2H, d), 3,22 (3H, s), 3,30 (2H, s), 4,01 - 4,07 (1Η, m), 5,16 - 5,25 (1Η, m), 6,07 (1Η, d), 6,99 (1H, s), 7,58 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,77 (1H, s); MS m/z 506 [M+H]+.

Exemplo 246:

4-(9,-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5,,6',8',9,-tetrahidrospiro[ ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2f-ilamino)-N-(l- metiIpiperidin-4-il)-3-metóxibenzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8',9,-diidrospiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 153 mg, 0,5 mmoles) 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 158 mg, 0,6 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (190 mg, 1,0 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (4 mL) misturados e aquecidos através de irradiação em um microondas a 160°C durante 1 hora, parcialmente limpo através de SCX e, então, purificados através de uma coluna cromatográfica, eluindo com amônia metanólica em DCM a 0-6%, para proporcionar o produto como um óleo claro, o qual se solidificou quando de trituração com éter para proporcionar o composto do título como um sólido branco (160 mg, 60%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,61 - 0,64 (2H, m), 1,09 - 1,12 (2H, m), 1,42 - 1,52 (2H, m), 1,61-1,76 (6H, m), 1,98-2,11 (4H, m), 2,23 (2H, t), 2,35 (3H, s), 2,89 (2H, d), 3,30 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,99 (3H, s), 3,99 - 4,10 (1H, m), 4,93 - 4,99 (1H, m), 5,99 (1H, d), 7,26 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,53 (1H, d)MS m/z 534 [M+H]+.

Exemplo 247:

3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-[(3-oxo-6-fenil-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,1 l-trien-9-il)amino] benzamida

4-amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Intermediário 104; 104 mg, 0,36 mmoles), 10-cloro-2-fenil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 52; 100 mg, 0,36 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (174 mg, 0,91 mmoles) foram aquecidos a 140°C em 4-metil-2-pentanol (2,5 ml) durante 4,5 horas. A mistura de reação foi esfriada e absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. Após concentração das frações contendo produto, metanol foi adicionado ao resíduo e a suspensão filtrada para proporcionar o composto do título como um sólido de cor acinzentada (42 mg, 22%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,41 - 2,47 (6H, m), 2,89 (2H, m), 3,36 (2H, t), 3,59 (4H, m), 4,01 - 4,03 (2H, m), 7,19 - 7,22 (1H, m), 7,36 - 7,43 (3H, m), 7,51 - 7,55 (3H, m), 7,69 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,97 (1H, s), 8,27 (1H, t), 9,66 (1H, s); MS m/z 522 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 255 utilizando 4-amino-3- cloro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida, Intermediário 55, para proporcionar o composto do título como um sólido branco (31 mg, 17%). Exemplo 248:

3-cloro-N-(l-metil-4-piperidiI)-4-[(3-oxo-6-fenil-2,6,8,10- tetrazabiciclof5,4,0Jundeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzamida

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,54 - 1,58 (2H, m), 1,74 (2H, d), 1,91-1,97 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,74 - 2,79 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,64 - 3,74 (1H, m), 4,00 - 4,03 (2H, m), 7,20 - 7,23 (1H, m), 7,35 - 7,41 (3H, m), 7,53 (3H, d), 7,68 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,10 (1H, d), 9,65 (1H, s); MS m/z 506 [M+H]+.

Exemplo 249:

N-(2-morfolin-4-iletil)-4-[(3-oxo-6-fenil-2,6,8,10- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-il)amino]benzamida

4-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 188 mg, 0,75 mmoles) e 10-cloro-2-fenil-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l 1- trien-5-ona (Intermediário 104; 160 mg, 0,63 mmoles) foram aquecidos juntos em EtOH:água (8 ml, 1:3) na presença de ácido clorídrico concentrado (126 ul) durante 24 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e, então, carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto foi eluído com NH3/MeOH a 2M e o solvente evaporado para proporcionar o produto como uma goma marrom, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (35 mg, 13%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (m, 4H), 2,88 (m, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,99 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,53 (t, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); MS m/z 488 [M+H]+.

Exemplo 250:

4- [(6-ciclopentil-3-oxo-2,6,8,l 0-tetrazabiciclo [5,4,0] undeca- 8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(2-morfolin-4-iletiI)benzamida

4-amino-3-metóxi-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Intermediário 135, 176 mg, 0,75 mmoles) e 10-cloro-2-fenil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 2, 168 mg, 0,63 mmoles) foram aquecidos juntos em EtOH:água (8 ml, 1:3) na presença de ácido clorídrico concentrado (126 ul) durante 24 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e, então, carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto foi eluído com NH3/MeOH a 2M e o solvente evaporado para proporcionar o produto como uma goma marrom, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (154 mg, 54%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-(I6) δ 1,73 (m, 8H), 2,45 (m, 6H), 2,62 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,58 (m, 6H), 3,94 (s, 3H), 5,09 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,41 (s, 1H); MS m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 251;

3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidiI)-4-[(3-oxo-6-fenil-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] benzamida 4-amino-3-metóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 173 mg, 0,66 mmoles) e 10-cloro-2-fenil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 104; 150 mg, 0,55 mmoles) foram aquecidos juntos em EtOH:água (8 mL, 1:3) na presença de ácido clorídrico concentrado (110 ul) durante 24 horas. Monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (105 mg, 0,55 mmoles) foi adicionado e, a mistura foi aquecida a 150°C durante 3h através de irradiação em um microondas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto foi eluído com NH3/MeOH a 2M e solvente evaporado para proporcionar uma goma marrom, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (73 mg, 27%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,39 (m, 6H), 7,53 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); MS m/z 502 [M+H]+.

Exemplo 252:

N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi-4-[(3-oxo- 6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9- il)amino] benzamida

4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi- benzamida (Intermediário 22; 183 mg, 0,66 mmoles) e 10-cloro-2-fenil- 2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona ( Intermediário 104; 150 mg, 0,55 mmoles) foram aquecidos juntos em EtOH:água (8 mL, 1:3) na presença de ácido clorídrico concentrado (110 ul) durante 24 horas. IPA/DMA foi adicionado para auxiliar na solução, seguido por monohidrato de ácido />-tolueno-sulfônico (52 mg, 0,27 mmoles) e a mistura foi aquecida através de irradiação em um microondas durante 1 hora a 150°C. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto foi eluído com NH3/MeOH a 2M e o solvente evaporado para proporcionar o produto como uma goma marrom, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como uma goma (13 mg, 5%).

ES+518 (M+H) e S- 516 (M-H) Tempo de retenção de 2,18

minutos.

Exemplo 253:

4-[(6-ciclopentil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil- propil)benzamida

4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida (Intermediário 136; 113 mg, 0,45 mmoles) e 10-cloro-2-ciclopentil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 2; 120 mg, 0,45 mmoles) foram aquecidos juntos em EtOH:água (8 ml, 1:3) na presença de ácido 4-tolueno-sulfônico (214 mg, 1,13 mmoles) durante 23 horas. A mistura de reação foi aquecida através de irradiação em um microondas a 150°C durante 20 minutos e esfriada para a temperatura ambiente e carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto foi eluído com NH3/MeOH a 2M e o solvente evaporado para proporcionar o produto como uma goma, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base- modifícada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (77 mg, 36%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,88 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,57 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); MS m/z 480 [M+H]+.

Exemplo 254:

4-[(6-ciclopentil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida 4-amino-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 4; 131 mg, 0,56 mmoles) e 10-cloro-2-ciclopentil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-tríen-5-ona (Intermediário 2; 150 mg, 0,56 mmoles) foram aquecidos juntos em 4-metil-2-pentanol (4 ml) na presença de ácido /?-tolueno-sulfônico (266 mg, 1,40 mmoles) durante 24 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e, então, carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto foi eluído com NH3ZMeOH a 2M e o solvente evaporado para proporcionar o produto bruto, o qual foi purificado através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (56 mg, 22%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,58 (m, 6H), 1,75 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); MS m/z 464 [M+H]+.

Exemplo 255;

3-cloro-4- [(6-cicIopentil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(3-dimetilamino- 2,2-dimetil-propil)benzamida

4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil- propil)benzamida (Intermediário 107; 118 mg, 0,37 mmoles), 10-cloro-2- ciclopentil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (Intermediário 2; 100 mg, 0,37 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (179 mg, 0,94 mmoles) foram aquecidos a 140°C em 4-metil-2- pentanol durante 2 horas. LC-MS indicou que a reação não tinha ocorrido até o final, com -50% do produto em uma mistura. Uma coluna SCX-3 foi lavada com metanol e, então, a solução foi carregada sobre a mesma. A coluna foi lavada com metanol e eluída com amônia a 7N/metanol para proporcionar o produto bruto. A mistura foi concentrada, o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (24 mg, 12,6%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,89 (6H, s), 1,56 (4H, m), 1,71 (2H, s), 1,83 - 1,85 (2H, m), 2,18 (2H, s), 2,27 (6H, s), 2,62 (2H, t), 3,18 - 3,20 (2H, s), 3,57 (2H, t), 5,03 (1H, m), 7,73 - 7,76 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,94 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,46 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS m/z 514 [M+H]+.

Exemplo 256:

4-[(6-ciclopentil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,OJundeca- 8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfoIin-4-iletil)benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 2; 150 mg, 0,56 mmoles), 4-amino-N-(2- morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 141 mg, 0,56 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (268 mg, 1,41 mmoles) foram aquecidos em A- metil-2-pentanol (4 mL) durante 2 horas a 140 0C. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol e amônia a 7N/metanol para eluir o produto bruto. As frações contendo produto foram evaporadas, dissolvidas em DMF e purificadas através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (77 mg, 28,5%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,62 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,43 - 2,46 (6H, m), 2,62 (2H, t), 3,38 (2H, q), 3,58 (6H, t), 5,12 - 5,16 (1H, m), 7,74 - 7,77 (3H, m), 7,77 (2H, d), 8,15 (1H, t), 9,33 (1H, s), 9,40 (1H, s); MS m/z 481 [M+H]+. O exemplo a seguir foi preparado através de um processo

análogo àquele usado no preparo do Exemplo 256 utilizando 4-amino-3- cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida, Intermediário 50, para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (44 mg, 15%).

Exemplo 257: 3-cloro-4-[(6-cicIopentil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4- iletil)benzamida

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,57 (4H, d), 1,68 - 1,72 (2H, m), 1,85 (2H, s), 2,43 (6H, m), 2,62 (2H, t), 3,39 (2H, q), 3,58 (6H, t), 5,03 (1H, m), 7,78 (2H, t), 7,95 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,39 (1H, t), 9,44 (1H, s); MS m/z 515 [M+H]+.

Exemplo 258:

3-metóxi-4- [ [6-(l -metóxipropan-2-iI)-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-9-iI]amino]-N-(l-metiI-4- piperidil)benzamida

10-cloro-2-( 1 -metóxipropan-2-il)-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 137; 35 mg, 0,13 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 34 mg, 0,13 mmoles) e monohidrato de ácido /7-tolueno- sulfônico (61 mg, 0,32 mmoles) foram dissolvidos em 4-metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos a 100°C durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente dissolvida em MeOH e adicionada a uma coluna SCX-2 de 2 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido de cor creme (13 mg, 20%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,29 (d, 3H), 1,61 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,43 (d, 1H); MS m/z 498 [M+H]+. Exemplo 259; 4-[(6-cicIopentil-2-etil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-metóxi-N-(l -metil- 4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-6-etil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 139; 221 mg, 0,75 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 198 mg, 0,75 mmoles) e ácido p-tolueno-sulfônico (357 mg, 1,88 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e carregada sobre um cartucho SCX-2 de 10 g, lavada com metanol (10 mL), água (10 mL) e metanol (10 mL) antes do produto ser eluído com amônia metanólica a 7N para proporcionar um óleo marrom quando de evaporação das frações contendo produto. O material resultante foi purificado através de cromatografia rápida em sílica, amônia metanólica/DCM a 0-10% para proporcionar um vidro amarelo claro, o qual foi purificado através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (192 mg, 0,36 mmoles, 49%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,00 (t, 3H), 1,55 - 1,82 (m, 12H), 1,91 - 1,98 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 3,60 - 3,63 (m, 2H), 3,69 - 3,79 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,74 (quintet, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,39 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 259 utilizando 10-cloro-2- ciclopentil-6-propan-2-il-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5- ona (Intermediário 142) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (77 mg, 14%).

Exemplo 260:

4-[(6-ciclopentil-3-oxo-2-propan-2-il-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidiI)benzamida

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (d, 6H), 1,54 - 1,81 (m, 12H), 1,92 - 1,98 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,79 (br d, 2H), 3,56 - 3,59 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,40 (septet, 1H), 4,63 (quintet, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 261:

2- [(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,l Ο- ΙΟ tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-N-(l-metil-4-

piperidil)l,3-tiazol-4-carboxamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 150 mg, 0,53 mmoles), 2-amino-N-( 1 -metil-4-piperidil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Intermediário 145; 123 mg, 0,48 mmoles) e 9,9-Dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (26 mg, 0,04 mmoles) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (4,5 mL). Carbonato de césio (315 mg, 0,97 mmoles) foi adicionado e a mistura purgada com uma corrente de nitrogênio durante 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (27 mg, 0,03 mmoles) foi adicionado e o aparelho foi evacuado e re-enchido três vezes com nitrogênio e, então, aquecido a IOO0C durante a noite. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX, lavado com metanol e o produto eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia de fase reversa preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (80 mg, 34%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 - 1,83 (10H, m), 1,99 - 2,05 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,61 (2H, t), 2,67 - 2,75 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,64 - 3,72 (3H, m), 5,00 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,66 (1H, s), 8,14 (1H, s), 11,28 (1 Η, s); MS m/z 485 [Μ+Η]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 261 utilizando 2-amino-4- metil-N-( 1 -metil-4-piperidil)-1,3-tiazol-5-carboxamida, Intermediário 146.

Um sólido que se precipitou das frações básicas da coluna SCX foi filtrado. O filtrado foi concentrado e metanol adicionado ao resíduo, proporcionando ainda um material precipitado, o qual foi filtrado e combinado com o precipitado original para proporcionar o composto do título como um sólido branco (95 mg, 40%). Exemplo 262;

2-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-4-metil-N-(l-metil- 4-piperidil)l,3-tiazol-5-carboxamida

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,50 - 1,76 (10H, m), 1,90 - 2,03 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,61 (2H, m), 2,74 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,60 - 3,67 (3H, m), 5,07 (1H, m), 7,60 (1H, d), 8,13 (1H, s), 11,33 (1H, s);

IH RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) +d4 AcOH δ 1,63 - 1,90 (10H, m), 1,86 - 1,92 (2H, m), 2,01 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,61 (2H, t), 3,08 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3,78 - 3,85 (1H, m), 5,05 (1H, d), 8,12 (1H, s); MS m/z 499 [M+H]+.

Exemplo 263:

2- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8>10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidiI)l,3-tiazol-5-carboxamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 148 mg, 0,53 mmoles), 2-amino-N-( l-metil-4-piperidil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediário 147; 115 mg, 0,48 mmoles) e 9,9-Dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (25 mg, 0,04 mmoles) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (5 mL). Carbonato de césio (312 mg, 0,96 mmoles) foi adicionado e a mistura purgada com uma corrente de nitrogênio durante 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (27 mg, 0,03 mmoles) foi adicionado e o aparelho foi evacuado e re-enchido três vezes com nitrogênio e, então, aquecido a IOO0C durante a noite. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX, lavado com metanol e o produto eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia de fase normal (amônia em metanol/DCM a 5%) para proporcionar um sólido amarelo, o qual foi suspenso em DCM, filtrado e seco no filtro para proporcionar o composto do título como um sólido branco (48 mg, 21%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,50 - 1,79 (10H, m), 1,90

- 2,04 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,62 (2H, t), 2,77 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,65 - 3,71 (3H, m), 5,09 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,15 (1H, s), 11,45 (1H, s); MS m/z 485 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 263 utilizando 2-amino-N-(l- metil-4-piperidil)-l,3-oxazol-5-carboxamida, Intermediário 148, o produto final sendo purificado através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (25 mg, 41%).

Exemplo 264;

2- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,l 0- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)l,3-oxazol-5-carboxamida

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,48 - 1,76 (10H, m), 1,85

- 1,97 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,56 - 2,61 (2H, m), 2,76 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,59 - 3,68 (3H, m), 4,79 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,03 (1H, d), 8,07 (1H, s), 10,64 (1Η, s); MS m/z 469 [M+H]+.

Exemplo 265:

2-[(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-iI)amino]-N-(l-metil-4- piperidiI)l,3-oxazol-4-carboxamida

Ácido 2-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11-trien-l 0-il)amino]-l ,3-oxazol-4- carboxílico (Intermediário 150; 85 mg, 0,23 mmoles), HATU (131 mg, 0,34 mmoles) e 4-amino-1-metilpiperidina (40 mg, 0,34 mmoles) foram agitados em DMF (5 mL) e DIPEA (120 \\L, 0,68 mmoles) adicionado. A mistura foi agitada durante a noite, absorvida na coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografía de fase normal (amônia em metanol/DCM a 5%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (66 mg, 61%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,50 - 1,74 (10H, m), 1,88 - 1,98 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,58 (2H, t), 2,82 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,60 - 3,63 (2H, m), 3,66 - 3,75 (1H, m), 4,71 - 4,80 (1H, m), 7,54 (1H, d), 8,06 (1H, s), 8,26 (1H, s), 10,46 (1H, s); MS m/z 469 [M+H]+.

Exemplo 266:

9-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 157 mg, 0,56 mmoles), 5-amino-2-cloropiridina (65 mg, 0,51 mmoles) e 9,9-Dimetil- 4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (27 mg, 0,05 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7,5 mL). Carbonato de césio (330 mg, 1,01 mmoles) foi adicionado e a mistura purgada com uma corrente de nitrogênio durante 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (28 mg, 0,03 mmoles) foi adicionado e o aparelho foi evacuado e re-enchido três vezes com nitrogênio e, então, aquecido a IOO0C durante 8 horas. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX, lavado com metanol e o produto eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia preparativa de fase reversa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (14 mg, 7%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,56 - 1,74 (6H, m), 1,93 - 1,98 (2H, m), 2,57 - 2,60 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,61 - 3,64 (2H, m), 4,79 (1H, m), 7,40 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,18 - 8,20 (1H, m), 8,75 (1H, d), 9,51 (1H, s); MS m/z 373 [M+H]+.

Utilizando as anilinas apropriadas comercialmente disponíveis, os exemplos a seguir foram preparados através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 266.

Exemplo 267:

6-ciclopentil-9-[(6-metóxipiridin-3-il)amino]-2-metil- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,52 - 1,73 (6H, m), 1,89 - 2,08 (2H, m), 2,53 - 2,58 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,58 - 3,61 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,69 - 4,77 (1H, m), 6,75 (1H, d), 7,98 - 8,04 (2H, m), 8,39 - 8,40 (1H, m), 9,04 (1H, s); MS m/z 369 [M+H]+.

Exemplo 268:

6-ciclopentil-2-metil-9-(piridin-4-ilamino)-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,61 - 1,78 (6H, m), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,59 - 2,62 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,63 - 3,66 (2H, m), 4,81 - 4,89 (1H, m), 7,76 - 7,78 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,34 (2H, d), 9,81 (1H, s) MS m/z 339 [M+H]+.

Exemplo 269: 6-[(6-ciclopentil-2-metiI-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)piridina-3-carboxamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 100 mg, 0,36 mmoles), 6-amino-N-(l-metil-4-piperidil)piridina-3-carboxamida ( Intermediário 152; 76 mg, 0,32 mmoles) e carbonato de césio (211 mg, 0,65 mmoles) foram adicionados a dioxano (3 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (18 mg, 0,02 mmoles) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (17 mg, 0,03 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida a IOO0C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o bolo no filtro lavado com DCM. O filtrado foi adicionado a uma coluna SCX-2 de g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetido a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram evaporadas para proporcionar uma goma marrom, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (117 mg, 75%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,54 - 1,80 (m, 8H), 2,03 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,63 (m, 1H); MS m/z 479 [M+H]+.

O exemplo a seguir foi preparado através de um processo análogo àquele usado no preparo do Exemplo 269 utilizando 5-amino-N-(l- metil-4-piperidil)piridina-2-carboxamida (Intermediário 153), para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (104 mg, 61%).

Exemplo 270:

5-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8»10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)piridina-2-carboxamida

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,68 (m, 8H), 2,02 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,59 (d, 1H); MS m/z 479 [M+H]+.

Exemplo 271:

3-metóxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-prop-2-inil-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)ainino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

9-cloro-2-metil-6-prop-2-inil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-3-ona ( Intermediário 154; 53 mg, 0,21 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 66 mg, 0,25 mmoles) monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico (80 mg, 0,42 mmoles) e isopropanol (4 mL) foram combinados em um reator com microondas de 10 mL e aquecidos através de irradiação em um microondas a 150°C durante 80 minutos. A amostra foi transferida para um cartucho SCX (10 g) pré lavado com metanol, lavada com metanol e eluída com amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como uma goma acinzentada (4 mg, 3%).

MS m/z 478 [M+H]+. Tempo de retenção de 1,03 minutos. Monitorar Ácido.

Exemplo 272:

3-metóxi-4- [ [6-metil-2-[(4-metilpentan-2- iIóxicarbonimidoil)metil]-5-oxo-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 7,9,1 l-trien-10-il]amino]-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

2-( 10-cloro-6-metil-5-oxo-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-2-il)acetonitrila (Intermediário 155; 97 mg, 0,39 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 124 mg, 0,47 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (148 mg, 0,78 mmoles) foram aquecidos juntos em 4-metil-2- pentanol (4 mL) a IOO0C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e metanol e a solução carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol (x2) e eluída com NH3/MeOH a 2M. Frações contendo produto identificadas como o produto da adição do solvente e grupo nitrila foram combinadas e evaporadas. Ao resíduo foram adicionados 4-amino-3-metóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220 62 mg, 0,24 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (74 mg, 0,39 mmoles) e a mistura foi aquecida através de irradiação em um microondas em isopropanol (4 mL) durante 20 minutos a 150°c. A mistura esfriada foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e eluída com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (21 mg, 9%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,75 (m, 2H), 0,81 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,52 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,75 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (s, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,43 (d, 1H); MS m/z 582 [M+H]+.

Exemplo 273;

4-[[2-[(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4-il)metil]-6-metil-5-oxo- 2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il]amino]-3-metóxi-N- (l-metil-4-piperidil)benzamida

9-cloro-6-[(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4-il)metil]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-3-ona (Intermediário 156; 81 mg, 0,25 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 80 mg, 0,30 mmoles) monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico (96 mg, 0,5 mmoles) e isopropanol (4 mL) foram combinados em um reator com microondas de 10 mL e aquecidos através de irradiação em um microondas a 150°C durante 80 minutos. A amostra foi transferida para um cartucho SCX (20 g) pré lavado com metanol, lavada com metanol e eluída com amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como uma goma acinzentada (61 mg, 45%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,61 (2H, m), 2,78 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,53 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,61 (2H, s), 7,49 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,05 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,35 (1H, d).

Exemplo 274:

4-[[2-(2-fluoroetiI)-6-metiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11-trien-l 0-il] amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-(2-fluoroetil)-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 157; 86 mg, 0,33 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 104 mg, 0,40 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico (126 mg, 0,66 mmoles) foram aquecidos juntos em 4-metil-2- pentanol (4 mL) a IOO0C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e metanol e a solução carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol (x2) e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas. O material resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (60 mg, 37%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,59 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,83 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,91 (d, 1H); MS m/z 466 [M+H]+-HF.

Exemplo 275:

N-cicIohexil-4- [ [2-(2-dimetiIaminoetil)-6-metil-5-oxo- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0] undeca-7,9,1 l-trien-10-iI]amino]-3-metóxi- benzamida

10-cloro-2-(2-dimetilaminoetil)-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 158; 84 mg, 0,30 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 90 mg, 0,36 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (113 mg, 0,60 mmoles) foram aquecidos juntos em IPA (4 mL) através de irradiação em um microondas a 150°c durante 20 minutos. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol; a coluna foi lavada com metanol e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas. O material resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (59 mg, 40%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (m, 5H), 1,72 (m, 6H), 2,19 (s, 6H), 2,54 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,70 (t, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,35 (d, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 276:

N-ciclohexil-3-metóxi-4- [ [6-metil-5-oxo-2- [2-(l - piperidil)etil]-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- il]amino]benzamida

10-cloro-6-metil-2-[2-( 1 -piperidil)etil]-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 159; 90 mg, 0,28 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 83 mg, 0,34 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (107 mg, 0,56 mmoles) foram aquecidos juntos em IPA (4 mL) através de irradiação em um microondas a 150°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol; a coluna foi lavada com metanol e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas. O material resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (40 mg, 27%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,15 (m, 1H), 1,34 (m, 6H), 1,47 (m, 4H), 1,72 (m, 6H), 2,35 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,33 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 277:

N-ciclohexil-3-metóxi-4-[[6-metil-2-(2-morfolin-4-iletil)-5- oxo-2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0] undeca-7,9,1 l-trien-10- il]amino]benzamida

10-cloro-6-metil-2-(2-morfolin-4-iletil)-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 160; 95 mg, 0,29 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 86 mg, 0,35 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (110 mg, 0,58 mmoles) foram aquecidos juntos em IPA (4 mL) através de irradiação em um microondas a 150°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol; a coluna foi lavada com metanol e o produto eluído com NH3ZMeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas. O material resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (56 mg, 36%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,15 (m, 1H), 1,32 (m,

4H), 1,72 (m, 6H), 2,39 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,55 (t, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,30 (d, H); MS m/z 538 [M+H]+.

Exemplo 278:

4-[(2-cicIopentil-4,4-dimetil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metiI-9-azabiciclo [3,34 ] ηοη-7-il] benza mida

10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 127; 62 mg, 0,21 mmoles) e 4-amino-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-

azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 161; 63 mg, 0,21 mmoles) foram captados em 4-metil-2-pentanol (2 mL) e monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (81 mg, 0,42 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 160°C através de irradiação em um microondas durante 60 minutos. A mistura de reação esfriada foi tratada com uma mistura de metanol & água (5:2 v/v, 7 mL). A solução resultante foi carregada sobre um cartucho SCX-3 (5 g) pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (-40 mL). Os produtos foram, então, eluídos com amônia a 2M em metanol (—30 mL). A solução de amônia foi evaporada e o material resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (64 mg, 54%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,90 - 0,95 (2H, m), 1,14 (6H, s), 1,41-1,50 (3H, m), 1,54 - 1,68 (4H, m), 1,71-1,78 (2H, m), 1,83 - 1,96 (4H, m), 2,01 - 2,10 (1H, m), 2,15 - 2,23 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,95 - 3,01 (2Η, m), 3,27 - 3,28 (2Η, m), 3,95 (3Η, s), 4,28 - 4,39 (1Η, m), 5,23 (1Η, quinteto), 7,45 - 7,49 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,88 - 7,90 (2H, m), 8,35 (1H, d), 9,45 (1H, s); MS m/z 562 [M+H]+.

Exemplo 279;

4-(9'-ciclopentil-6'-oxo-5,,6,,8,,9f-

tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'-

ilamino)-3-fluoro-N-((lR,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonan-3-

il)benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-8',9'-diidrospiro[ciclopropano-1 ,7'- pirimida[4,5-b][ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 131; 256 mg, 0,875 mmoles) e 4-amino-3-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7- il]benzamida (Intermediário 162; 255 mg, 0,875 mmoles) e o monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (416 mg, 2,19 mmoles) e 4-Metil-2-pentanol (5 mL) foram aquecidos através de irradiação em um microondas durante 30 minutos a 160°C. A mistura de reação esfriada foi dissolvida em metanol (50 mL) e carregada sobre um cartucho SCX-2 (20 g) pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (3x35 mL) e o produto eluído com amônia metanólica a 7N (-100 mL). A solução de amônia foi evaporada e o material resultante purificado sobre uma coluna de sílica carregada como uma solução em DCM (20 mL) e eluída com um gradiente linear de NH3/MeOH a 7N em DCM a 0 a 10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco após trituração sobre dietil éter (104 mg, 22%). 1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,77 - 0,80 (2H, m), 0,93 -

1,00 (2H, m), 1,17 - 1,30 (4H, m), 1,34 - 1,37 (2H, m), 1,47 (1H, s), 1,62 - 1,68 (4H, m), 1,88 - 1,93 (5H, m), 2,43 (3H, s), 2,40 - 2,49 (2H, m), 3,02 (2H, d), 3,27 (2H, s), 4,37 - 4,49 (1H, m), 4,98 - 5,07 (1H, m), 5,67 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,41 - 7,44 (1H, m), 7,45 - 7,48 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,46 (1Η, t); MS m/z 548 [M+H]+.

Exemplo 280:

4-(9'-ciclopentil-6,-oxo-5',6',8',9'- tetrahidrospiroJciclopropano-líT^pirimidalS^-blIl^ldiazepina]-!'- ilamino)-3-metóxi-N-((lR,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3,34]nonan-3- il)benzamida

2l-cloro-9,-ciclopentil-8',9l-diidrospiro[ciclopropano-1 ,T- pirimida[4,5-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 131; 293 mg, 1,0 mmoles) e 4-amino-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7- il]benzamida (Intermediário 161; 303 mg, 1,0 mmoles) e o monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (476 mg, 2,5 mmoles) e 4-Metil-2-pentanol (10 mL) foram combinados e aquecidos com agitação a 120 0C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi dissolvida em metanol (60 mL) e carregada sobre um cartucho SCX-2 (20 g) pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (3 χ 35 mL) e o produto eluído com amônia metanólica a 7N (-100 mL). A solução de amônia foi evaporada e o material resultante purificado sobre uma coluna de sílica carregada como uma solução em DCM (17 mL) e eluída com um gradiente linear de NH3/MeOH a 2N em DCM a 0 a 10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante triturado sobre dietil éter. O sólido filtrado resultante foi tratado com DMF aquecido (3 mL) e acetonitrila (8 mL). Quando de resfriamento em um banho de gelo/água, um precipitado sólido se formou, o qual foi filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido branco (251 mg, 45%). 1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,77 - 0,79 (2H, m), 0,96

(2H, d), 1,19 - 1,33 (4H, m), 1,35 - 1,37 (2H, m), 1,44 - 1,48 (1H, m), 1,60 - 1,68 (4H, m), 1,85 - 1,98 (5H, m), 2,41 - 2,50 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,02 (2H, d), 3,25 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,41 - 4,46 (1H, m), 5,00 - 5,09 (1H, m), 5,75 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,39 (1Η, d); MS m/z 560 [M+H]+.

Exemplo 281:

3-etóxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

A uma solução agitada de ácido 3-etóxi-4-[(6-metil-5-oxo-2- propan-2-il-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10- il)amino]benzóico (Intermediário 163; 80 mg, 0,20 mmoles), HATU (115 mg, 0,30 mmoles) e 4-amino-1 -metilpiperidina (Fluorochem; 35 mg, 0,30 mmoles) em DMF (5 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (105 μΐ, 0,60 mmoles). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e, então, absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de uma coluna cromatográfica (amônia em metanol/DCM a 5%) para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (87 mg, 88%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (6H, d), 1,44 (3H, t), 1,55 - 1,65 (2H, m), 1,77 (2H, d), 1,92 - 1,98 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,79 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,70 - 3,78 (1H, m), 4,21 (2H, q), 4,78 - 4,85 (1H, m), 7,49 - 7,53 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,05 (2H, m), 8,41 (1H, d); MS m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 282:

3-etóxi-N-(l-etil-4-piperidil)-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2- il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- il)amino]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 281, sob uma escala de 0,2 mmoles, utilizando 4-amino- 1-etilpiperidina (Fluorochem; 39 mg, 0,3 mmoles), como uma espuma branca (67 mg, 66%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 (3Η, t), 1,26 (6Η, d), 1,44 (3Η, t), 1,52 - 1,62 (2H, m), 1,77 - 1,80 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,34 (2H, q), 2,60 (2H, m), 2,89 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,72 - 3,80 (1H, m), 4,21 (2H, q), 4,78 - 4,85 (1H, m), 7,48 - 7,52 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,05 (2H, m), 8,41 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 283:

3-etóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7-il]-4- [(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,H-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 8,10,12-trien-10-il)amino]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 281, sob uma escala de 0,2 mmoles, utilizando Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonano-3-ona (Chempacific; 47 mg, 0,3 mmoles), como uma espuma branca (71 mg, 66%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,94 (2H, d), 1,27 (6H, d), 1,41-1,49 (6H, m), 1,89 - 1,96 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,15 - 2,23 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,61 (2H, m), 2,99 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,63 (2H, m), 4,22 (2H, q), 4,30 - 4,38 (1H, m), 4,78 - 4,85 (1H, m), 7,49 - 7,53 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,42 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 284:

3-etóxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-N-[(3R)-l- metilpirrolidin-3-iI] benzamida

10-Cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 10; 100 mg, 0,39 mmoles), 4-amino-3 -etóxi-N- [(3 R)-1 -metilpirrolidin-3 -il] benzamida (Intermediário 166; 104 mg, 0,39 mmoles) e monohidrato de ácido 4-tolueno- sulfônico (187 mg, 0,98 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 3 horas. A mistura de reação esfriada foi absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (114 mg, 61%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,26 (6H, d), 1,44 (3H, t), 1,73 - 1,81 (1H, m), 2,12 - 2,20 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,37 - 2,46 (2H, m), 2,57 - 2,70 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 4,21 (2H, q), 4,38 - 4,44 (1H, m), 4,78 - 4,85 (1H, m), 7,51 - 7,55 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,41 (1H, d); MS m/z 482 [M+H]+.

Exemplo 285:

N-(4-dimetilamino ciclohexil)-3-etóxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-

propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 284, sob uma escala de 0,26 mmoles, utilizando 4-amino-N-(( 1 s,4s)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etóxibenzamida (Intermediário 167; 66 mg, 0,36 mmoles), como um sólido branco (39 mg, 29%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,26 (6H, d), 1,42 - 1,54 (7H, m), 1,72 - 1,80 (2H, m), 1,86 - 1,90 (2H, m), 2,99 - 2,03 (1H, m), 2,19 (6H, s), 2,60 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,89 - 3,93 (1H, m), 4,21 (2H, q), 4,78 - 4,85 (1H, m), 7,51 - 7,56 (2H, m), 7,66 (1H, s), 8,00 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,41 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+.

Exemplo 286:

N-(4-dimetilamino ciclohexil)-3-etóxi-4- [(6-metil-5-oxo-2- propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 284, sob uma escala de 0,26 mmoles, utilizando 4-amino-N-(( 1 r,4r)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3 -etóxibenzamida (Intermediário 168; 66 mg, 0,26 mmoles), como um sólido branco (80 mg, 59%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,23 - 1,39 (10H, m), 1,44 (3H, t), 1,83 - 1,91 (4H, m), 2,11 - 2,19 (7H, m), 2,60 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,71 - 3,75 (1H, m), 4,21 (2H, q), 4,78 - 4,85 (1H, m), 7,48 - 7,52 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,41 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+.

Exemplo 287:

5-etóxi-2-fluoro-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 284, sob uma escala de 0,39 mmoles, utilizando 4-amino-5-etóxi-2-fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

(Intermediário 169; 116 mg, 0,39 mmoles), aquecendo a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (73 mg, 37%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,27 (6H, d), 1,42 (3H, t), 1,52 - 1,62 (2H, m), 1,78 (2H, d), 1,99 (2H, t), 2,17 (3H, s), 2,62 (2H, m), 2,74 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,64 (2H, m), 3,69 - 3,79 (1H, m), 4,18 (2H, q), 4,77 - 4,84 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,79 - 7,82 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,35 (1H, d); MS m/z 515 [M+H]+.

Exemplo 288:

5-etóxi-2-fluoro-N- [(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo [3,3,1 ] non- 7-il]-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 7,9,ll-trien-10-il)amino]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 284, sob uma escala de 0,39 mmoles, utilizando 4-amino-5-etóxi-2-fluoro-N-[( 1 S,5R)-9-metil-9-

azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 170; 132 mg, 0,39 mmoles), aquecendo a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (92 mg, 43%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,92 (2H, d), 1,28 (6H, d), 1,39 - 1,46 (6H, m), 1,87 - 1,94 (2H, m), 1,99 - 2,10 (1H, m), 2,17 - 2,25 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,62 (2H, m), 2,98 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,64 (2H, m), 4,18 (2H, q), 4,26 - 4,34 (1H, m), 4,78 - 4,85 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,65 - 7,68 (1H, m), 7,75 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,36 (1H, d); MS m/z 555 [M+H]+.

Exemplo 289:

5-cloro-2-fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)-4-[(4,4,6-trimetil-5- oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- il)amino] benzamida

4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 173; 91 mg, 0,32 mmoles), 10-cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2- il-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 178; 100 mg, 0,35 mmoles) e XANTFOS (17 mg, 0,03 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7,5 mL). Carbonato de césio (225 mg, 0,64 mmoles) foi adicionado e o sistema purgado com uma corrente de nitrogênio durante 15 minutos antes de tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (18 mg, 0,02 mmoles) ser adicionado. O aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio (x3) e, então, aquecido a IOO0C durante 3 horas. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX, a qual foi lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de uma coluna cromatográfica (amônia a 3,5N em metanol/DCM a 2,5%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (96 mg, 56%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (6H, s), 1,21 (6H, d), 1,50 - 1,60 (2H, m), 1,77 - 1,80 (2H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,74 (2H, d), 3,21 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,67 - 3,72 (1H, m), 5,07 - 5,14 (1H, m), 7,67 (1H, d), 8,03 - 8,08 (3H, m), 8,31 - 8,36 (1H, m); MS m/z 532 [Μ+Η]+.

Exemplo 290:

5-cloro-N-(l-etil-4-piperidiI)-2-fluoro-4-[(4,4,6-trimetil-5- oxo-2-propan-2-il-2,6,9,l 1 -tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11-trien-l 0- il)amino]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 289, sob uma escala de 0,39 mmoles, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(l-etil-4-piperidil)-2-fluoro-benzamida

(Intermediário 174; 96 mg, 0,32 mmoles), como um sólido branco (67 mg, 38%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,00 (3H, t), 1,12 (6H, s), 1,21 (6H, d), 1,48 - 1,58 (2H, m), 1,80 (2H, d), 1,96 (2H, t), 2,32 (2H, q), 2,84 (2H, d), 3,21 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,68 - 3,76 (1H, m), 5,07 - 5,14 (1H, m), 7,67 (1H, d), 8,03 - 8,07 (3H, m), 8,32 - 8,36 (1H, m); MS m/z 546 [M+H]+. Exemplo 291:

5-cloro-N-(4-dimetilamino ciclohexil)-2-fluoro-4-[(4,4,6- trimetil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll- trien-10-il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 289, sob uma escala de 0,39 mmoles, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida (Intermediário 175; 100 mg, 0,32 mmoles), como um sólido branco (109 mg, 61%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,12 (6H, s), 1,17 - 1,37 (8H, m), 1,46- 1,58 (2H, m), 1,68 - 1,94 (4H, m), 2,13 - 2,18 (7H, m), 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,64 - 3,71 e 3,91 - 4,95 (cada 0,5H, m), 5,08 - 5,15 (1H, m), 7,62 - 7,67 (1H, m), 7,98 - 8,04 (3H, m), 8,29 - 8,34 (1H, m); MS m/z 560 [M+H]+.

Exemplo 292: 2-fluoro-5-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]-4-[(4,4,6-

trimetil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll- trien-10-il)amino]benzamida

10-cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2-il-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 178; 100 mg, 0,35 mmoles), 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3- il]benzamida (Intermediário 182; 95 mg, 0,35 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (169 mg, 0,88 mmoles) foram aquecidos em 4- metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 3 horas. A mistura foi esfriada e absorvida sobre uma coluna SCX, a qual foi lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (60 mg, 33%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,12 (6H, s), 1,23 (6H, d), 1,68 - 1,76 (1H, m), 2,13 - 2,22 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,36 - 2,45 (2H, m), 2,59 - 2,64 (1H, m), 2,67 - 2,71 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,35 - 4,43 (1H, m), 5,09 - 5,16 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,96 - 7,99 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,34 (1H, d); MS m/z 516 [M+H]+.

Exemplo 293:

3-etóxi-N-[(3R)-l-metilpirroIidin-3-iI]-4-[(4,4,6-trimetil-5-

oxo-2-propan-2-iI-2,6,9,H-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 292, sob uma escala de 0,35 mmoles, utilizando 4-amino-3-etóxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida

(Intermediário 166; 94 mg, 0,35 mmoles), como um sólido branco (106 mg, 59%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) 6 1,11 (6H, s), 1,23 (6H, d), 1,44 (3H, t), 1,74 - 1,80 (1H, m), 2,15 - 2,19 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,38 - 2,47 (2Η, m), 2,61 - 2,71 (2Η, m), 3,20 (3Η, s), 3,38 (2Η, s), 4,21 (2Η, q), 4,39 - 4,43 (1H, m), 5,09 - 5,16 (1H, m), 7,51 - 7,54 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,38 (1H, d); MS m/z 511 [M+H]+.

Exemplo 294:

N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-etóxi-4- [(4,4,6-trimetil-5-

oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- iI)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 292, sob uma escala de 0,26 mmoles, utilizando 4-amino-N-((l s,4s)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etóxibenzamida (Intermediário 167; 80 mg, 0,26 mmoles), como um sólido branco (91 mg, 59%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 (6H, s), 1,23 (6H, d), 1,40 - 1,55 (7H, m), 1,72-1,81 (2H, m), 1,86 - 1,90 (2H, m), 2,01 - 2,05 (1H, m), 2,19 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,88 - 3,95 (1H, m), 4,21 (2H, q), 5,09 - 5,16 (1H, m), 7,51 - 7,55 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,97 - 8,01 (2H, m), 8,37 (1H, d); MS m/z 553 [M+H]+.

Exemplo 295:

N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-etóxi-4-[(4,4,6-trimetiI-5- oxo-2-propan-2-il-2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0] undeca-7,9,1 l-trien-10- il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 292, sob uma escala de 0,26 mmoles, utilizando 4-amino-N-(( 1 r,4r)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etóxibenzamida (Intermediário 168; 80 mg, 0,26 mmoles), como um sólido branco (77 mg, 54%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 (6H, s), 1,23 (6H, d), 1,27 - 1,39 (4H, m), 1,44 (3H, t), 1,83 - 1,92 (4H, m), 2,15-2,21 (7H, m), 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,71 - 3,75 (1H, m), 4,21 (2H, q), 5,09 - 5,15 (1H, m), 7,48 - 7,51 (2Η, m), 7,63 (1Η, s), 7,98 - 8,02 (2Η, m), 8,37 (1Η, d); MS m/z 553 [M+H]+.

Exemplo 296:

5-etóxi-2-fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)-4-[(4,4,6-trimetil-5- oxo-2-propan-2-iI-2,6,9,H-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10- il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 292, sob uma escala de 0,39 mmoles, utilizando 4-amino-5-etóxi-2-fluoro-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

(Intermediário 169; 116 mg, 0,39 mmoles), como um sólido branco (92 mg, 48%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (6H, s), 1,21-1,24 (6H, d), 1,42 (3H, t), 1,52 - 1,62 (2H, m), 1,77 - 1,80 (2H, m), 1,94 - 2,00 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,69 - 2,75 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,69 - 3,76 (1H, m), 4,18 (2H, q), 5,07 - 5,14 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,77 - 7,80 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,31 (1H, d); MS m/z 543 [M+H]+.

Exemplo 297:

5-etóxi-2-fluoro-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]-4-[(4,4,6-

trimetil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,H-tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11-

trien-10-il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 292, sob uma escala de 0,32 mmoles, utilizando 4-amino-5-etóxi-2-fluoro-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida (Intermediário 186; 90 mg, 0,32 mmoles), como uma espuma branca (61 mg, 36%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (6H, s), 1,24 (6H, d), 1,42 (3H, t), 1,67 - 1,75 (1H, m), 2,13 - 2,22 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,34 - 2,47 (2H, m), 2,58 - 2,63 (1H, m), 2,66 - 2,70 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, s), 4,18 (2H, q), 4,34 - 4,43 (1H, m), 5,07 - 5,14 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,95 - 7,98 (1Η, m), 8,02 (1Η, s), 8,31 (1Η, d); MS m/z 529 [M+H]+. Exemplo 298:

3-fluoro-N- [(1 S,5R)-9-metiI-9-azabiciclo [3,3,1 ] ηοη-3-iI] -4- [(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 8,10,12-trien-10-il)amino]benzamida

10-cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2-il-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 178; 43 mg, 0,15 mmoles) e 4-amino-3-fluoro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7- il)benzamida (Intermediário 162; 44 mg, 0,15 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (72 mg, 0,38 mmoles) em 4- metil-2-pentanol (1 mL) e aquecido através de irradiação em um microondas durante 50 minutos a 160°C. A mistura de reação esfriada foi diluída com metanol (5 mL) e carregada sobre um cartucho SCX-3 (2 g) pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (2x3 mL) e o produto eluído com amônia metanólica a 7N (10 mL). A fração básica foi evaporada para proporcionar uma goma amarela, a qual foi purificada através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (46 mg, 57 %).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,9 (2H, d), 1,1 (6H, s), 1,15 (6H, d), 1,45 (4H, t), 1,9 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,2 (3H, m), 2,4 (3H, s), 2,95 (2H, d), 3,20 (3H, s), 3,3 (2H, s), 4,3 (1H, m), 5,1 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,95 (2H, m), 8,15 (2H, m), 8,15 (1H, t), 8,55 (1H, s); MS m/z 539 [M+H]+.

Exemplo 299:

3-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]-4-[(4,4,6-trimetil- 5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- il)amino] benzamida

10-cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2-il-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 178; 75 mg, 0,27 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (Intermediário 187; 67 mg, 0,27 mmoles) e monohidrato de ácido jo-tolueno- sulfônico (127 mg, 0,66 mmoles) foram aquecidos a 140 0C em 4-metil-2- pentanol (4 mL) durante 2 horas. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol e eluída com amônia a 7N/metanol a 2%. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo dissolvido em DMF e purificado através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (23 mg, 17,5%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,08 (6H, s), 1,22 (6H, d), 1,78 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,64 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,41 (1H, m), 5,16 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,40 (1H, d); MS m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 300:

N-(l -etil-4-piperidil)-3-metóxi-4- [(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-

propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10- iI)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 299, sob uma escala de 0,27 mmoles, utilizando 4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 190; 74 mg, 0,27 mmoles), como um sólido branco (31 mg, 22%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,00 (3H, t), 1,10 (6H. s), 1,22 (6H. d), 1,55 (2H, q), 1,78 (2H, d), 1,95 (2H, t), 2,31 (2H, q), 2,89 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,75 (1H, m), 3,95 (3H, s), 5,16 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,40 (1H, d); MS m/z 524 [M+H]+.

Exemplo 301:

3-metóxi-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2- propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- iI)amino]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 299, sob uma escala de 0,27 mmoles, utilizando 4-amino-N-( 1 -etil-4-piperidil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 192; 70 mg, 0,27 mmoles), como um sólido branco (52 mg, 38%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,10 (6H, s), 1,22 (6H, d), 1,68 (4H, m), 2,49 (4H, m), 2,60 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,40 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,16 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,40 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+. Exemplo 302:

N-(2-dimetilaminoetil)-3-metóxi-4-[(4,4,6-trimetiI-5-oxo-2- propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10- il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 299, sob uma escala de 0,27 mmoles, utilizando 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metóxi-benzamida

(Intermediário 194; 63 mg, 0,27 mmoles), como um sólido branco (38 mg, 30%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,10 (6H, s), 1,22 (6H, d), 2,18 (6H, s), 2,39 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,37 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,16 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,40 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 303:

N-(3-dimetilaminopropil)-3-metóxi-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo- 2-propan-2-il-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-t"en-10- il)amino] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 299, sob uma escala de 0,27 mmoles, utilizando 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 196; 67 mg, 0,27 mmoles), como um sólido branco (8 mg,

;o/

OJ

I1

Ή RMN (399,9 MHz, DMSOd6) 6 1,10 (6H, s), 1,22 (6H, d), 1,68 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,28 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,29 (2H, t), 3,37 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,16 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,40 (1H, d); MS m/z 498 [M+H]+.

Exemplo 304:

4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidiI)benzamida

10-cloro-4,4-dietil-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 198; 100 mg, 0,322 mmoles), monohidrato de ácido /?-tolueno sulfônico (153 mg, 0,81 mmoles) e 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

(W006/018220; 84 mg, 0,322 mmoles) foram adicionados a 4-metil-2- pentanol (7 mL). A reação foi aquecida a 120°C durante o fim de semana. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX (10 g), pré lavada com metanol, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto título, após secagem sob vácuo a 70°C, como um sólido branco (97 mg, 56%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, 6H), 1,25 (d, 6H), 1,63 - 1,49 (m, 4H), 1,70 (sexteto, 2H), 2,07 - 2,04 (m, 2H), 2,19 - 2,13 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,84 - 2,81 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,04 - 3,92 (m, 4H), 5,32 (sexteto, 1H), 5,93 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,48 (d, 1H); MS m/z 538 [M+H]+.

Exemplo 305:

4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 304, sob uma escala de 0,322 mmoles, utilizando 4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 190; 89 mg, 0,322 mmoles), como um sólido branco (89 mg, 30%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 1,63 - 1,49 (m, 4H), 1,75 - 1,66 (m, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 4H), 2,44 (q, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,05 - 3,97 (m, 4H), 5,32 (septeto, 1H), 5,91 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,47 (d, 1H); MS m/z 552 [M+H]+.

Exemplo 306:

4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metiI-9-azabiciclo [3,391 ] ηοη-7-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 304, sob uma escala de 0,322 mmoles, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-3- il]benzamida (Intermediário 202; 97 mg, 0,322 mmoles), como um sólido branco (83 mg, 45%).

1H RMN (400,132 MHz5 DMSO-d6) δ 0,78 (t, 6H), 1,22 (d, 6H), 1,60 - 1,40 (m, 6H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,29 (s, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,70 - 4,52 (m, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,27 - 9,18 (m, 1H); MS m/z 578 [M+H]+.

Exemplo 307:

4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo [3,3,1 ] ηοη-7-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 304, sob uma escala de 0,322 mmoles, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-3- iljbenzamida (Intermediário 204; 103 mg, 0,322 mmoles), como um sólido branco (100 mg, 52%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, 6H), 1,05 - 1,03 (m, 2H), 1,34 - 1,26 (m, 8H), 1,59 - 1,49 (m, 3H), 1,70 (sexteto, 2H), 2,02 - 1,91 (m, 3H), 2,57 - 2,50 (m, 5H), 3,10 - 3,07 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,57 - 4,46 (m, 1H), 5,30 (septeto, 1H), 6,55 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,38 (d, 1H); MS m/z 596 [M+H]+.

Exemplo 308:

4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 304, sob uma escala de 0,322 mmoles, utilizando 4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida

(Intermediário 205; 95 mg, 0,322 mmoles), como um sólido branco (87 mg, 48%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,27 (d, 6H), 1,75 - 1,49 (m, 6H), 2,08 - 2,06 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 2,44 (q, 2H), 2,88 - 2,85 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 5,33 - 5,26 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,38 (d, 1H); MS m/z 570 [M+H]+.

Exemplo 309:

4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(2,2-dimetil-3- pirrolidin-l-il-propil)-3-metóxi-benzamida O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 304, sob uma escala de 0,33 mmoles, utilizando 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1 -il-propil)-3-metóxi-

benzamida (Intermediário 206; 100 mg, 0,33 mmoles), como um sólido branco (76 mg, 40%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, 6H), 1,01 (s, 6H), 1,24 (d, 6H), 1,53 (sexteto, 2H), 1,71 (sexteto, 2H), 1,86-1,81 (m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,40 - 3,39 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 5,34 (septeto, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,28 (s, 1H); MS m/z 5780 [M+H]+.

Exemplo 310:

(R)-5-cloro-2-fluoro-4-(9'-isopropil-5'-metil-6,-oxo- δ',ό',δ'^'-ίείΓΗΗίάΓοβρίΓο^ίοΙορΓοραηο-Ι,Τ'-ρίπηιιάΗΐδ^- b][l,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida

2'-cloro-9!-isopropil-5'-metil-8',9'-diidrospiro[ciclopropano- 1,7'-pirimida[5,4-b][ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 208; 88 mg, 0,32 mmoles), 4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3- iljbenzamida (Intermediário 207; 101 mg, 0,36 mmoles) e XANTFOS (17 mg, 0,03 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7,5 mL). Carbonato de césio (229 mg, 0,65 mmoles) foi adicionado e o sistema purgado com uma corrente de nitrogênio durante 15 minutos antes de tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (18 mg, 0,02 mmoles) ser adicionado. O aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio (x3) e, então, aquecido a 100°C durante 3 horas. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX, a qual foi lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de uma coluna cromatográfica (amônia a 7N em MeOH/DCM a 2,5%) para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela clara (148 mg, 90%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,70 - 0,73 (2H, m), 0,94 - 0,96 (2Η, m), 1,15 (6Η, d), 1,67 - 1,75 (1 Η, m), 2,12 - 2,21 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,33 - 2,43 (2H, m), 2,56 - 2,62 (1H, m), 2,67 - 2,71 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,49 (2H, s), 4,31 - 4,40 (1H, m), 4,79 - 4,86 (1H, m), 7,69 (1H, d), 8,04 (2H, m), 8,23 - 8,25 (1H, m), 8,36 - 8,41 (1H, m); MS m/z 516 [M+H]+.

Exemplo 311:

5-cloro-N-(l-etilpiperidin-4-il)-2-fluoro-4-(9,-isopropil-5'- Μείϋ-ό'-οχο-δ',ό',δ'^'-ίβίΓΗΗίάΓοβρίΓοίοϊοΙορΓοραηο-Ι,Τ'-ρίπηιίάΒ^^- b][l,4|diazepina]-2'-ilamino)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 310, sob uma escala de 0,29 mmoles, utilizando 4-amino-5-cloro-N-( 1 -etil-4-piperidil)-2-fluoro-benzamida

(Intermediário 174; 87 mg, 0,29 mmoles), após purificação através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (98 mg, 62%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,72 (2H, m), 0,94 (2H, m), 1,00 (3H, t), 1,17 (6H, d), 1,51-1,57 (2H, m), 1,80 (2H, d), 1,96 (2H, t), 2,32 (2H, q), 2,84 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,67 - 3,78 (1H, m), 4,79 - 4,86 (1H, m), 7,67 (1H, d), 8,02 - 8,07 (3H, m), 8,38 (1H, d); MS m/z 544 [M+H]+.

Exemplo 312:

4-(9'-isopropil-5,-metil-6,-oxo-5',6,,8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-3-metóxi-N-(2-(pirrolidin-l-il)etil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 284, sob uma escala de 0,36 mmoles, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-(2-pinOlidin-1 -iletil)benzamida

(Intermediário 192; 94 mg, 0,36 mmoles), aquecendo a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (65 mg, 36%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 (2H, t). 0,93 (2H, t), 1,19 (6Η, d), 1,69 - 1,72 (4H, s), 2,71 (4H, s), 2,80 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,39 - 3,41 (2H, t), 3,48 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,82 - 4,86 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32 (1H, t), 8,43 (1H, d); MS m/z 509 [M+H]+.

Exemplo 313;

N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-4-(9'-isopropil-5'- ΜθίίΙ-ό'-οχο-δ',ό',δ'^'-ίείΓΗΗίάΓοβρίΓο^ίοΙορΓορΕηο-Ι,Τ'-ρίπηιίάΕ^^- b][l,4]diazepina]-2'-iIamino)-3-metóxibenzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 284, sob uma escala de 0,36 mmoles, utilizando 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pinOlidin-l-il-propil)-3-metóxi-

benzamida (Intermediário 206; 100 mg, 0,36 mmoles), aquecendo a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (78 mg, 42%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 (2H, t), 0,89 (6H, s), 0,93 (2H, t), 1,18 (6H, d), 2,21 (2H, s), 2,25 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,21 (2H, d), 3,48 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,82 - 4,86 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32 (1H, t), 8,43 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+.

Exemplo 314:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-(l- propil-4-piperidil)benzamida

r

Acido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Exemplo 111; 231 mg, 0,56 mmoles), DIPEA ( 0,3 mL, 1,68 mmoles) e HATU (283 mg, 0,75 mmoles) foram agitados juntos em DMA (4 mL) em temperatura ambiente durante 10 minutos. 4-amino-l-propilpiperidina (Fluorochem; 100 mg, 0,70 mmoles) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (IOg) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (x2) e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma goma (194 mg, 65%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,86 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,66 (m, 10H), 1,94 (m, 4H), 2,24 (t, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,38 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 315;

3-cloro-4-[(2-cicIopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-N-(2- dimetilaminoetil)benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 80 mg, 0,285 mmoles) e 4-amino-3-cloro-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida (Intermediário 213; 69 mg, 0,285 mmoles), monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (136 mg, 0,713 mmoles) foram combinados em 4-metil-2-pentanol ( 2 mL) e aquecidos a IOO0C durante a noite. Metanol foi adicionado à mistura de reação esfriada e a solução carregada sobre uma coluna SCX-3 (5 g) pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e eluída com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo dissolvido em DCM com um pouco de MeOH. A solução resultante foi purificada sobre uma coluna de sílica e eluída com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-5%, então, amônia a 2M em MeOH/DCM a 10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (21 mg, 15%). 1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,56 - 1,79 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,63 (d, 1H); MS m/z 486 [M+H]+.

Exemplo 316:

3-cIoro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 80 mg, 0,285 mmoles) e 4-amino-3-cloro-N-(l-etil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 212; 76 mg, 0,285 mmoles), monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (136 mg, 0,713 mmoles) foram combinados em 4-metil-2-pentanol ( 2 mL) e aquecidos a IOO0C durante a noite. Metanol foi adicionado à mistura de reação esfriada e a solução carregada sobre uma coluna SCX-3 (5 g) pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e eluída com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo dissolvido em DCM com um pouco de MeOH. A solução resultante foi purificada sobre uma coluna de sílica e eluída com um. gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-5%, então, amônia a 2M em MeOH/DCM a 10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (22 mg, 15%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, 3H), 1,54 - 1,79 (m, 8H), 2,08 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,64 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+. Exemplo 317:

3-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il )a m ino | -N-(3- dimetiIaminopropil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 316, sob uma escala de 0,356 mmoles, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilaminopropil)benzamida

(Intermediário 214; 91 mg, 0,356 mmoles), como um sólido branco (31 mg, 17%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,55 - 1,80 (m, 8H), 2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,63 (d, 1H); MS m/z 500 [M+H]+.

Exemplo 318:

3-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(2-pirrolidin-l- iletil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 316, sob uma escala de 0,356 mmoles, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (Intermediário 215; 95 mg, 0,356 mmoles), como um sólido branco (39 mg, 21%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,56 - 1,82 (m, 10H), 2,02 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,63 (d, 1H); MS m/z 512 [M+H]+.

Exemplo 319:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-[l- (ciclopropilmetil)-4-piperidil]-3-metóxi-benzamida O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 314, sob uma escala de 0,24 mmoles, utilizando l-(ciclopropilmetil)-4-piperidinamina diidrocloreto (Aldrich; 95 mg, 0,356 mmoles) e DIPEA (210 μι, 1,3 mmoles) e agitação em temperatura ambiente durante 24 horas, como um sólido branco (85 mg, 64%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,00 (m, 2H), 0,38 (m, 2H), 0,75 (m, 1H), 1,60 (m, 10H), 1,90 (m, 4H), 2,11 (d, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,30 (d, 1H); MS m/z 548 [M+H]+.

Exemplo 320:

2-cIoro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,941-trien-10-iI)amino]-5-metóxi-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 316, sob uma escala de 0,285 mmoles, utilizando 4-amino-2-cloro-5-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

(Intermediário 216; 85 mg, 0,285 mmoles), como um sólido branco (108 mg, 70%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,61 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 2,09 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); MS m/z 542 [M+H]+. Exemplo 321:

5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-[(3R)- pirrolidin-3-il] benzamida

(3R)-3-[[5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-2-fluoro- benzoil]amino]pinOlidina-l-carbóxilato de terc-butila (Exemplo 324; 175 mg, 0,29 mmoles) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e HCl(aq) a 4M e 1,4- dioxano (10 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. TFA (2 mL) foi adicionado à reação agitada por mais 1 hora. A reação foi concentrada, dissolvida em DCM (10 mL) e TFA (3 mL) adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e o resíduo dissolvido em metanol, absorvido sobre uma coluna SCX, lavado com metanol e eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de uma coluna cromatográfica (amônia em metanol/DCM a 7,5%) para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (112 mg, 77%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,58 - 1,77 (8H, m), 1,92 - 2,02 (3H, m), 2,60 - 2,77 (5H, m), 2,87 - 3,01 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,65 (2H, m), 4,23 - 4,31 (1H, m), 4,76 - 4,84 (1H, m), 7,70 (1H, d), 8,07 - 8,17 (3H, m), 8,33 (1H, d); MS m/z 502 [M+H]+.

Exemplo 322;

5-cloro-4- [(2-ciclopentil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-2-fluoro-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

r

Acido 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l 1-trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzóico (Intermediário 219; 100 mg, 0,23 mmoles), 4-amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 40 mg, 0,35 mmoles) e HATU (132 mg, 0,35 mmoles) foram agitados em DMF (3 mL). A^TV-diisopropiletilamina (121 μΐ, 0,69 mmoles) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A mistura foi esfriada e absorvida sobre uma coluna SCX, a qual foi subseqüentemente lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e o resíduo purificado através de cromatografia preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (58 mg, 48%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,50 - 1,80 (10H, m), 1,92 - 1,99 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,61 (2H, m), 2,74 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,63 - 3,74 (3H, m), 4,76 - 4,84 (1H, m), 7,67 (1H, d), 8,07 (1H, d) 8,14 (1H, m), 8,31 - 8,36 (1H, m); MS m/z 530 M+H]+.

Exemplo 323:

5-cloro-4-[(2-cicIopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidiI)-2-fluoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 322, sob uma escala de 0,23 mmoles, utilizando 4-amino-1 -etilpiperidina (Fluorochem; 45 mg, 0,35 mmoles), como um sólido branco (60 mg, 48%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, t), 1,59 (8H, d), 1,80 (2H, d), 1,93 - 1,98 (4H, m), 2,32 (2H, q), 2,61 (2H, m), 2,84 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,63 - 3,76 (3H, m), 4,76 - 4,84 (1H, m), 7,67 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,14 (2H, d), 8,31 - 8,36 (1H, m); MS m/z 544 [M+H]+.

Exemplo 324:

(3R)-3- [ [5-cloro-4- [(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro- benzoil]amino]pirrolidina-l-carbóxilato de terc-butila

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 322, sob uma escala de 0,46 mmoles, utilizando boc-R-(3R)-aminopirrolidina (Aldrich; 130 mg, 0,75 mmoles) e purificação através de cromatografia de fase normal (5% MeOH/DCM), como uma espuma branca (179 mg, 65%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (9H, s), 1,56 - 1,74 (7Η, m), 1,87 - 1,97 (3Η, m), 2,09 - 2,13 (1Η, m), 2,60 - 2,64 (2Η, m), 3,19 (4Η, m), 3,37 - 3,44 (1Η, m), 3,49 - 3,57 (1Η, m), 3,63 - 3,67 (2Η, m), 4,38 (1Η, m), 4,80 (1Η, m), 7,70 (1Η, d), 8,09 - 8,25 (2H, m), 8,32 - 8,37 (1H, m), 8,44 (1H, d); MS m/z 602 [M+H]+.

Exemplo 325;

5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-[(3R)-l- metilpirrolidin-3-il] benzamida

5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-[(3R)-

pirrolidin-3-il]benzamida (Exemplo 321; 95 mg, 0,19 mmoles) foi dissolvida em solução de formaldeído aquoso a 37% (1,1 mL) e ácido acético (120 μΐ, 1,89 mmoles). Acetato de sódio (156 mg, 1,89 mmoles) foi adicionado e a mistura esfriada em banho de gelo/água. Cianoborohidreto de sódio (12 mg, 0,19 mmoles) foi adicionado e a mistura deixada descansar em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, a mistura foi absorvida sobre uma coluna SCX e subseqüentemente lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de uma coluna cromatográfica (amônia a 7N em metanol/DCM a 2%) para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (69 mg, 70%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,58 - 1,73 (7H, m), 1,90 - 1,96 (2H, m), 2,12 - 2,21 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,38 - 2,43 (3H, m), 2,56 - 2,64 (3H, m), 2,67 - 2,71 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,63 - 3,67 (2H, m), 4,34 - 4,36 (1H, m), 4,80 (1H, m), 7,69 (1H, d), 8,14 (2H, m), 8,27 (1H, d), 8,33 (1H, d); MS m/z 516 [M+H]+.

Exemplo 326:

4-[(2-ciclopentiI-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10-il)amino]-N-[(3R)-l- etilpirrolidin-3-il]-3-metóxi-benzamida À 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,1O-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metóxi-N-[(3R)- pinOlidin-3-il]benzamida (Exemplo 55; 100 mg, 0,21 mmoles) em DMF (3 mL) foram adicionados trietilamina (59 ul, 0,42 mmoles) e brometo de etila (Acros; 24 ul, 0,31 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para 90°C através de irradiação em um microondas durante 1 hora. A mistura de reação esfriada foi entornada sobre um Cartucho SCX-3 (5 g) e o cartucho lavado com metanol (40 mL) e, então, eluído com amônia a 2M em metanol. As frações de amônia foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada e as frações contendo produto combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (27 mg, 25%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,97 (t, 3H), 1,51-1,75 (m, 7H), 1,87 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,32 - 2,68 (m, 8H), 3,10 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,31 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+.

Exemplo 327:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-[(3R)-l- propilpirrolidin-3-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 326, sob uma escala de 0,21 mmoles, utilizando brometo de n-propila (Aldrich; 29 0,31 mmoles) e aquecida durante 45 minutos a 90°C, como uma goma acinzentada (63 mg, 58%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,88 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,56 - 1,82 (m, 7H), 1,95 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,61 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,38 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+. Exemplo 328:

4- [(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-[(3R)-l- (2-metóxietil)pirrolidin-3-il]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 326, sob uma escala de 0,21 mmoles, utilizando 2-bromoetila metiléter (Aldrich; 30 μΐ,, 0,31 mmoles) e aquecida durante 45 minutos a 90°C, como uma goma acinzentada (57 mg, 50%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,57 - 1,82 (m, 7H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,52 (d, 2H) [obscurecido por DMSO], 2,59 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,38 (d, 1H); MS m/z 538 [M+H]+.

Exemplo 329:

4-[(2-ciclopentil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N- [(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-3-il]benzamida

4-amino-3-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non- 7-il]benzamida (Intermediário 162; 1,0 g, 3,43 mmoles), 10-Cloro-2- ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 0,96 g, 3,43 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico (1,63 g, 8,56 mmoles) foram agitados e aquecidos juntos a IlO0C em 4-metil-2-pentanol (30 mL) durante 18 horas. A mistura de reação esfriada foi diluída com água e metanol e a solução carregada sobre uma coluna SCX- 2 (20g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH ( 2 volumes de coluna) e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M (2 volumes de coluna). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de cromatografia sobre uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de NH3-MeOH a 2M em DCM a 0-100%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar uma espuma a qual, quando de trituração com acetato de etila proporcionou, sob filtração, o composto do título como um sólido branco (473 mg, 26%). 536 (M+H) e S- 534 (M-H).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,94 (m, 2H), 1,55 (m, 9H), 1,90 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 2,19 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,72 (s, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 330:

3,5-dicloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

r

Acido 3,5-dicloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzóico (Intermediário 221; 85 mg, 0,18 mmoles), HATU (104 mg, 0,27 mmoles) e 4- amino-l-metilpiperidina (32 mg, 0,27m mol) foram agitados em DMF (3 mL) e diisopropiletilamina (95 μΐ, 0,54 mmoles) adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas e absorvida sobre uma coluna SCX, a qual foi subseqüentemente lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de uma coluna cromatográfica (amônia em metanol/DCM a 4%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (67 mg, 66%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,26 - 1,65 (10H, m), 1,79 (2H, d), 1,98 (2H, t), 2,17 (3H, s), 2,55 (2H + DMSO, m), 2,73 (2H, d), 3,15 (3H, s), 3,53 - 3,55 (2H, m), 3,67 - 3,74 (1H, m), 4,37 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,43 (1H, d), 9,01 (1H, s); MS m/z 564 [M+H]+. Exemplo 331:

3,5-dicloro-4-[(2-cicIopentil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(4- dimetiIaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 330, sob uma escala de 0,21 mmoles, utilizando l-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 30 0,31 mmoles) e separação do isômero eis através de uma coluna cromatográfíca, como um sólido branco (21 mg, 19%).

1H RMN (500,13 MHz, DMSOd6) δ 1,38 - 1,92 (16H, m), 2,04 - 2,08 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,55 (2H + DMSO, m), 3,15 (3H, s), 3,53 - 3,55 (2H, m), 3,9 1 -3,95 (1H, m), 4,39 (1H, m), 7,63 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,39 (1H, d), 9,00 (1H, s); MS m/z 592 [M+H]+.

Exemplo 332:

3,5-dicloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(4- dimetiIaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 330, sob uma escala de 0,21 mmoles, utilizando l-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 30 pL, 0,31 mmoles) e separação do isômero trans através de uma coluna cromatográfíca, como um sólido branco (42 mg, 39%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 - 1,68 (12H, m), 1,80

- 1,85 (2H, m), 1,90 - 1,95 (2H, m), 2,10 - 2,14 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,55 (2H + DMSO, m), 3,15 (3H, s), 3,53 - 3,56 (2H, m), 3,63 - 3,71 (1H, m), 4,33

- 4,42 (1H, m), 7,64 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,39 (1H, d), 9,01 (1H, s); MS m/z 592 [M+H]+.

Exemplo 333:

4- [(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il )a m i no | -2-fluoro-5-metóxi- N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 80 mg, 0,285 mmoles), 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (Intermediário 228; 80 mg, 0,285 mmoles), monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico (136 mg, 0,732 mmoles) e 4-Metil-2-pentanol (3 mL) foram combinados e aquecidos a 100°C durante a noite. A mistura de reação esfriada e adicionada a uma coluna SCX-2 (5 g), pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e eluída com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada e as frações contendo produto combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido creme (94 mg, 36%)

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 8H), 2,06 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,91 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,40 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.

Exemplo 334;

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N- [(3R)-l-metilpirroIidin-3-il]benzamida

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 100 mg, 0,356 mmoles), 4-amino-2,5-difluoro-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3- il]benzamida (Intermediário 229; 83 mg, 0,324 mmoles) e carbonato de césio (211 mg, 0,648 mmoles) foram adicionados a dioxano (3 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (11 mg, 0,019 mmoles) e XANTFOS (17 mg, 0,029 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida para 100°C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi filtrada e o bolo no filtro lavado com DCM e o filtrado evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-5% sobre 30 volumes de coluna. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (91 mg, 56%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,64 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,45 (m, 1H); MS m/z 500 [M+H]+.

Exemplo 335:

4-[(2-cicIopentil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-(2- pirroIidin-l-iletil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 334, sob uma escala de 0,324 mmoles, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida

(Intermediário 230; 87 mg, 0,324 mmoles), como um sólido branco (117 mg, 70%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 8H), 2,05 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,46 (m, 1H); MS m/z 514 [M+H]+.

Exemplo 336:

2-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-5-metóxi-N-[(3R)-l- metilpirrolidin-3-iljbenzamida Diidrocloreto de ácido 2-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo- 2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-5-metóxi- benzóieo (Intermediário 231; 100 mg, 0,224 mmoles), (3R)-l-metilpirrolidin- 3-amina (Intermediário 184; 40 mg, 0,235 mmoles), HATU (94 mg, 0,246 mmoles) e DIPEA (195 μι, 1,12 mmoles) foram combinados em DMF (3 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e eluída com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (76 mg, 64%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,62 (m, 2H), 1,78 (m, 5H), 2,11 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,69 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); MS m/z 528 [M+H]+.

Exemplo 337:

2-cloro-4-[(2-ciclopentiI-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-5-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 336, sob uma escala de 0,224 mmoles, utilizando 4-amino-l-etila piperidina (Fluorochem; 32 mg, 0,246 mmoles), como um sólido branco (97 mg, 79%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,09 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); MS m/z 556 [Μ+Η]+. Exemplo 338:

2-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10-il)amino]-N-(4- dimetiIaminociclohexil)-5-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 336, sob uma escala de 0,224 mmoles, utilizando l-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 35 mg, 0,246 mmoles), como um sólido branco (84 mg, 66%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,26 - 1,76 (m, 11H), 1,94 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,68 (m, 2H), 3,29 (m, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,94 (m, 3,5H), 4,25 (m, 0,5H), 4,97 (m, 1H), 6,46 (d, 0,5H), 6,85 (d, 0,5H), 7,39 (s, 0,5H), 7,45 (s, 0,5H), 7,63 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,62 (m, 1H); MS m/z 570 [M+H]+.

Exemplo 339:

2-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-5-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l ] ηοη-7-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 336, sob uma escala de 0,224 mmoles, utilizando Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]-nonan-3-amina (Chempacific; 38 mg, 0,246 mmoles), como um sólido branco (84 mg, 64%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,05 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,52 - 1,66 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,55 (m, 5H), 2,68 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); MS m/z 582 [M+H]+.

Exemplo 340:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-[l-(2- metilpropiI)-4-piperidiljbenzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 316, sob uma escala de 0,49 mmoles, utilizando hidrocloreto 1 -isobutilpiperidin-4-amina (Ambinter; 96 mg, 0,61 mmoles) e DIPEA (340 μι, 1,6 mmoles) e agitado em temperatura ambiente durante 24 horas, como um sólido branco (159 mg, 59%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,87 (d, 6H), 1,68 (m, 11H), 1,94 (m, 4H), 2,04 (d, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,81 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,38 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.

Exemplo 341;

7-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzo[l,3]dioxol-4-carboxamida

7-amino-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzo[ 1,3]dioxol-4- carboxamida (Intermediário 223; 60 mg, 0,21 mmoles), 10-Cloro-2- ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 60 mg, 0,21 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico (102 mg, 0,53 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 2 horas. A mistura de reação esfriada foi absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo purificado através de cromatografia de fase normal (NH3 a 7N em metanol/DCM a 2,5%) e, então, HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (35 mg, 32%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,48 - 1,60 (6H, m), 1,63 - 1,69 (2Η, m), 1,79 - 1,83 (4Η, m), 2,00 - 2,05 (2Η, m), 2,17 (3Η, s), 2,55 - 2,58 (2Η, m), 2,67 - 2,70 (2Η, m), 3,17 (3Η, s), 3,59 (2Η, m), 3,74 - 3,78 (1Η, m), 4,69 - 1,77 (1Η, m), 6,14 (2Η, s), 7,23 (1Η, d), 7,27 (1H, d), 7,48 - 7,51 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,60 (1H, s); MS m/z 522 [M+H]+.

Exemplo 342:

4- [(2-ciclopentil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-3-metóxi-N-(l-metiI- 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-4-il)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 314, sob uma escala de 0,49 mmoles, utilizando 1 -metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-4-amina (CBI Building Blocks; 103 mg, 0,61 mmoles) e DIPEA (260 μι, 1,47 mmoles) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas, como um isômero simples de estereoquímica não especificada, como um sólido branco (52 mg, 19%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,09 (6H, m), 1,66 (11H, m), 1,94 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,59 (2H, m), 2,81 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,63 (3H, m), 3,95 (3H, s), 4,81 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,97 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,37 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+.

Exemplo 343:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,H-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-3-metóxi-N-(l-metil- 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-4-il)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 314, sob uma escala de 0,49 mmoles, utilizando 1 -metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-4-amina (CBI Building Blocks; 103 mg, 0,61 mmoles) e DIPEA (260 μΙ., 1,47 mmoles) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas, como um isômero simples de estereoquímica não especificada, como um sólido branco (102 mg, 37%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (1H, m), 1,21 (3H, m), 1,44 (2Η, m), 1,66 (10Η, m), 1,88 (3Η, m), 2,10 (2Η, m), 2,19 (3Η, s), 2,59 (2Η, m), 3,18 (3Η, s), 3,63 (2Η, m), 3,96 (3Η, s), 4,17 (1Η, m), 4,81 (1Η, m), 7,40 (1Η, s), 7,45 (2Η, d), 7,56 (1Η, d), 7,75 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,37 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+.

Exemplo 344;

4-[(2-ciclopentiI-6-metil-5-oxo-2,6,9,H- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-iI)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo [3,3>1 ] ηοη-7-il] benzamida

4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-(9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non- 7-il)benzamida (Intermediário 204; 50 mg, 0,16 mmoles), 10-cloro-2- ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (Intermediário 1; 45 mg, 0,16 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno- sulfônico (76 mg, 0,40 mmoles) foram agitados e aquecidos juntos em 4- metil-2-pentanol (3 mL) a IlO0C durante 18 horas. Uma outra porção de 10- cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien- 5-ona (Intermediário 1; 20 mg, 0,07 mmoles) foi adicionada e a mistura foi aquecida através de irradiação em um microondas a 150°C durante 1 hora e minutos. A mistura de reação esfriada foi carregada sobre uma coluna SCX-3 (5 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH ( 2 volumes de coluna) e eluída com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (48 mg, 53%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,90 (m, 2H), 1,42 (m, 3H), 1,69 (m, 6H), 1,96 (m, 5H), 2,21 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (d, 1H); MS m/z 566 [M+H]+.

Exemplo 345: 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-3-fluoro-benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 1; 212 mg, 0,75 mmoles), 4-amino-N-(l-etilpiperidin-4-il)-3-fluorobenzamida (Intermediário 225; 200 mg, 0,75 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (0,335 mL, 1,88 mmoles) foram suspensos em 4-metil-2-pentanol (5 mL) e selados em um tubo para microondas. A reação foi aquecida para 160°C durante 30 minutos no reator de microondas e deixada esfriar em temperatura ambiente.

O produto bruto foi purificado através de cromatografia de troca de íons usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3/MeOH a 7M e foi evaporado até secagem para proporcionar o produto bruto como um óleo laranja, o qual foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido branco (35 mg, 9%).

1H RMN DMSOd6 δ 0,65 (t, 2H), 0,9 (t, 2H), 1,0 (t. 3H), 1,5 (m, 7H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,3 (q, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H); MS m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 346:

N-[4-(azetidin-l-il)ciclohexiI]-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5- oxo-2,6,9,ll-tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3- metóxi-benzamida

A uma solução de 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 1; 70 mg, 0,17 mmoles) em DMF (3 mL) foi adicionada uma solução de 4-(azetidin-1 - il)ciclohexan-1 -amina (Intermediário 226; 39 mg, 0,25 mmoles) em DMF (1 mL). DIPEA (90 uL, 0,51 mmoles) foi adicionado, seguido por HATU (98 mg, 0,26 mmoles). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dividido entre DCM (5 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (5 mL). A fase orgânica foi separada por meio de eluição por gravidade através de um copo com filtro de PTFE e evaporada até uma goma âmbar, a qual foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (29 mg, 31% ), atribuído como o isômero trans. O isômero eis (Exemplo 347) foi isolado como um sólido de cor castanha (32 mg, 34%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,92 - 1,00 (2H, m), 1,29 - 1,38 (2H, m), 1,57 - 1,99 (15H, m), 2,58 - 2,60 (2H, m), 3,07 (4H, t), 3,17 (3H, s), 3,61 - 3,65 (2H, m), 3,66 - 3,76 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,82 (1H, quinteto), 7,45 - 7,48 (2H, m), 7,72 (1H, s), 8,01 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,37 (1H, d); MS m/z 548 [M+H]+.

Exemplo 347:

N- [4-(azetidin-l -il)ciclohexil] -4- [(2-cicIopentil-6-metil-5- oxo-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3- metóxi-benzamida

O composto do título foi isolado da reação acima para produção do Exemplo 346 como um sólido de cor castanha (32 mg, 34%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,30 - 1,40 (2H, m), 1,43 - 1,50 (2H, m), 1,56 - 1,77 (10H, m), 1,86 - 1,98 (4H, m), 2,18 - 2,23 (1H, m), 2,58 - 2,60 (2H, m), 3,07 (4H, t), 3,18 (3H, s), 3,62 - 3,65 (2H, m), 3,77 - 3,87 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,82 (1H, quinteto), 7,50 - 7,54 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,04 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,37 (1H, d); MS m/z 548 [M+H]+.

Exemplo 348:

3-[[4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]azepano-l-carbóxilato de terc-butila

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 314, sob uma escala de 0,30 mmoles, utilizando 3-aminoazepano-l-carbóxilato de terc-butila (Anichem; 78 mg, 0,36 mmoles) e DIPEA (151 μι, 0,91 mmoles) e agitado em temperatura ambiente durante 19 horas, como uma goma âmbar (153 mg, 83%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,24 - 1,46 (11H, m), 1,50 - 2,00 (14H, m), 2,57 - 2,61 (2H, m), 3,06 - 3,19 & 3,30 - 3,37 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,54 - 3,70 (3H, m), 3,95 (3H, s), 4,08 - 4,22 (1H, m), 4,75 - 4,87 (1H, m), 7,36 - 7,49 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,01 & 8,16 (2 χ d, 1H), 8,09 (1H, s), 8,39 (1H, d); MS m/z 608 (M+H)+

Exemplo 349:

4-[(2-ciclopentiI-4,4,6-trimetiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-(4- piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 127; 50 mg, 0,16 mmoles) e 4-[(4-amino-3-metóxi-benzoil)amino]piperidina-l-carbóxilato de terc-butila (Intermediário 234; 85 mg, 0,24 mmoles) foram dissolvidos em 4-metil-2-pentanol (1 mL) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (44 mg, 0,32 mmoles) adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C através de irradiação em um microondas durante 20 minutos e, então, a 150°C durante mais 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (3 mL) e metanol (3 mL) e a solução entornada diretamente sobre um cartucho SCX-3 (2 g). O cartucho foi lavado com metanol (30 mL) e, então, eluído com amônia a 2M em metanol. Evaporação até secagem das frações de amônia proporcionou uma goma âmbar, a qual foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (32 mg, 38%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,10 (s, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,55 - 1,79 (m, 10H), 1,89 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,19 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,36 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.

Exemplo 350:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidiI)-3-metóxi-benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9,11 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 127; 115 mg, 0,37 mmoles) e 4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 190; 104 mg, 0,37 mmoles) foram dissolvidos 4-metil-2- pentanol (3 mL). Monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (142 mg, 0,74 mmoles) foi adicionado e a mistura aquecida através de irradiação em um microondas a 160°C durante 1 hora. Após esfriar, a mistura de reação foi diluída com MeOH (5 mL) e entornada diretamente sobre um cartucho SCX-3 (5 g). O cartucho foi lavado com metanol (40 mL) e eluído com amônia a 2M em metanol (40 mL). Evaporação até secagem das frações de amônia proporcionou uma goma amarela a qual foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (125 mg, 61%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,01 (t, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,53 - 1,97 (m, 14H), 2,34 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,37 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.

Exemplo 351:

4- [(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(3-dimetilamino- 2,2-dimetil-propil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,24 mmoles, utilizando 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi-

benzamida (Intermediário 22; 68 mg, 0,24 mmoles), como uma espuma branca (47 mg, 53%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,90 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,62 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,21 (s, 2H), 2,29 (s, 6H), 3,21 (m, 5H), 3,40 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,44 (t, 1H); MS m/z 552 [M+H]+.

Exemplo 352:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,31 mmoles, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[(l S,5R)-9-metil-9-

azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 204; 96 mg, 0,31 mmoles) aquecendo através de irradiação em um microondas a 150°C durante 1 hora, como uma espuma branca (47 mg, 53%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,16 - 1,23 (8H, m), 1,52 - 1,65 (4H, m), 1,73 - 1,83 (5H, m), 1,97-2,11 (5H, m), 2,54 - 2,65 (5H, m), 3,17 - 3,26 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,96(3H, s), 4,51 - 4,62 (1H, m), 5,29 (1H, quintet), 6,60 - 6,74 (1H, m), 7,57 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,39 (1H, d); MS m/z 594 [M+H]+.

Exemplo 353:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3>l ] ηοη-7-iI] benzamida O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,34 mmoles, utilizando 4-amino-3-fluoro-N-[(l S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1 ]non-7- il]benzamida (Intermediário 162; 100 mg, 0,34 mmoles) aquecendo através de irradiação em um microondas a 150°C durante 40 minutos, como uma espuma branca (52 mg, 27%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 0,9 (2H, d), 1,1 (6H, s), 1,45 (3H, m), 1,55 (4H, m), 1,7 (2H, m), 1,8 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,05 (1H, m) 2,2 (2H, m), 2,40 (2H, s), 3,0 (2H, d), 3,2 (3H, s), 3,35 (2H, s) 4,3 (1H, m), 5,2 (1H, m), 7,65 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,0 (2H, m), 8,15 (1H, t), 8,65 (1H, s); MS m/z 564 [M+H]+.

Exemplo 354;

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo [3,34] ηοη-7-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,32 mmoles, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-3- il]benzamida (Intermediário 202; 99 mg, 0,32 mmoles) aquecendo termicamente a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (104 mg, 56%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,94 (2H, d), 1,10 (6H, s), 1,42 - 1,49 (3H, m), 1,63 (4H, s), 1,75 (2H, s), 1,89 - 1,96 (3H, m), 1,92 - 1,95 (2H, m), 2,16-2,21 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,99 (2H, d), 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,32 - 4,38 (1H, m), 5,21 (1H, m), 7,47 (lH,d), 7,50 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,38 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+.

Exemplo 355;

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-2,5-difluoro-benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 127; 100 mg, 0,32 mmoles), 4-amino-N-( 1 -etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida (Intermediário 235; 101 mg, 0,36 mmoles) e carbonato de césio (22 mg, 0,65 mmoles) foram adicionados a dioxano (5 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (18 mg, 0,02 mmoles) e XANTFOS (17 mg, 0,03 mmoles) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado carregado sobre um cartucho SCX (10 g) pré lavado com metanol, lavada com metanol e eluída com amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino branco (97 mg, 54%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,00 (3Η, t), 1,11 (6H, s), 1,48 - 1,55 (2H, m), 1,60 (4H, d), 1,73 (2H, s), 1,77 - 1,82 (2H, m), 1,88 (2H, d), 1,93 - 1,99 (2H, m), 2,32 (2H, q), 2,83 (2H, d), 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,70 - 3,74 (1H, m), 5,21 (1H, m), 7,40 - 7,45 (1H, m), 7,95 - 7,98 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,20 - 8,25 (1H, m), 8,88 (1H, s); MS m/z 556 [M+H]+.

Exemplo 356:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-(l- metiI-4-piperidil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 355, sob uma escala de 0,32 mmoles, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

(Intermediário 59; 96 mg, 0,32 mmoles), como um sólido branco (38 mg, 22%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,11 (6Η, s), 1,54 - 1,58 (2Η, m), 1,59 (3Η, s), 1,74 (3Η, d), 1,79 (2Η, s), 1,87 (2Η, s), 1,95 (1H, d), 1,99 (1H, s), 2,17 (3H, s), 2,75 (2H, d), 3,20 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,70 (1H, m), 5,22 (1H, m), 7,40 - 7,45 (1H, m), 7,95 - 7,98 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,20 - 8,25 (1H, m), 8,88 (1H, s); MS m/z 540 [M+H]+.

Exemplo 357;

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(3- dimetilaminopropiI)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,32 mmoles, utilizando 4-amino-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metóxi-benzamida

(Intermediário 196; 82 mg, 0,32 mmoles) aquecendo termicamente a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (84 mg, 50%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,11 (6H, s), 1,63 (2H, m), 1,65-1,71 (4H, m), 1,75 (2H, s), 1,86 - 1,89 (2H, t), 2,16 (6H, s), 2,28 - 2,34 (2H, t), 3,15 - 3,20 (3H, s), 3,28 - 3,31 (2H, m), 3,36 - 3,39 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,18 - 5,22 (1H, m), 7,47 - 7,50 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,02 (1H, s). 8,37 (1H, s), 8,39 (1H, t); MS m/z 524 [M+H]+.

Exemplo 358:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-ti"ien-10-il)amino]-3-metóxi-N-(2- pirrolidin-l-iletil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,32 mmoles, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida

(Intermediário 192; 86 mg, 0,32 mmoles) aquecendo termicamente a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (56 mg, 32%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 (6Η, s), 1,63 (3Η, m), 1,68 - 1,71 (3Η, m), 1,74 (3H, d), 1,86 - 1,89 (3H, m), 2,48 (4H, m), 2,58 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,39 (4H, t), 3,92 - 3,98 (3H, s), 5,18 (1H, m), 7,47 - 7,50 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,02 (1H, s). 8,29 (1H, 4), 8,39 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 359:

4- [(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(2- dimetilaminoetil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,32 mmoles, utilizando 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3 -metóxi-benzamida

(Intermediário 194; 77 mg, 0,32 mmoles) aquecendo termicamente a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (37 mg, 22%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,11 (6H, s), 1,63 - 1,68 (4H, m), 1,75 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,40 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,33 - 3,37 (4H, m), 3,95 (3H, s), 5,18 (1H, m), 7,47 - 7,50 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,02 (1H, s). 8,29 (1H, 4), 8,39 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 360:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-(4- pirrolidin-l-ilciclohexil)benzamida

A uma solução de ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo- 2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzóico (Intermediário 236; 83 mg, 0,19 mmoles) em DMF (3 mL) foi adicionada uma solução de 4-pirrolidin-l-ilciclohexan-l-amina (Intermediário 237; 78 mg, 0,46 mmoles). DIPEA (100 uL, 0,57 mmoles) foi adicionado, seguido por HATU (107 mg, 0,28 mmoles). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até uma goma, a qual foi dividida entre DCM (20 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 mL). A fase orgânica foi separada por meio de eluição por gravidade através de um copo com filtro de PTFE e evaporada até uma goma âmbar, a qual foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (34 mg, 30%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 6H), 1,29 (m, 2H),

1.41 - 1,83 (m, 12H), 1,95 - 2,20 (m, 7H), 2,60 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 5,31 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,20 (m, 1H),

7.42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,47 (d, 1H); MS m/z 590 [M+H]+.

Exemplo 361:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N-(l-metiI-4-piperidil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,49 mmoles, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 27; 144 mg, 0,51 mmoles), como uma espuma branca (66 mg, 24%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,11 (s, 6H), 1,52 - 1,68 (m, 6H), 1,76 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,19 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (d, 1H); MS m/z 554 [M+H]+. Exemplo 362:

3-cIoro-4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11-trien-l 0-il)amino] -N-(3- dimetiIaminopropil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 355, sob uma escala de 0,34 mmoles, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilaminopropil)benzamida

(Intermediário 214; 98 mg, 0,38 mmoles), como um sólido acinzentado (27 mg, 15%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,10 (s, 6H), 1,50 - 1,74 (m, 8H), 1,83 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,48 (t, 1H); MS m/z 528 [M+H]+.

Exemplo 363:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino] -N-(4- dimetilaminociclohexil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,49 mmoles, utilizando 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metóxi-benzamida

(Intermediário 239; 144 mg, 0,51 mmoles), como uma espuma branca (39 mg, 14%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,10 (s, 6H), 1,21 -2,04 (m, 16H), 2,10-2,21 (m, 7H), 3,19 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,72 & 3,92 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,19 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,36 (d, 1H); MS m/z 564 [M+H]+.

Exemplo 364:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-iI]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,32 mmoles, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-

il]benzamida (Intermediário 182; 77 mg, 0,32 mmoles) aquecendo termicamente a 140°C durante 3 horas, como um sólido branco (84 mg, 49%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,11 (6H, s), 1,64 - 1,76 (7H, m), 1,87 - 1,94 (2H, m), 2,13 - 2,22 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,34 - 2,45 (2H, m), 2,58 - 2,64 (1H, m), 2,66 - 2,71 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,36 - 4,41 (1H, m), 5,15 - 5,24 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,97 - 8,00 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,32 (1H, d); MS m/z 540 [M+H]+.

Exemplo 365:

4- [(2-ciclopentiI-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-

[(1 S,5R)-9-metil-9-azabicicIo [3,3,1 ] ηοη-7-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 355, sob uma escala de 0,32 mmoles, utilizando 4-amino-2-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7- iljbenzamida (Intermediário 241; 93 mg, 0,34 mmoles), como um sólido acinzentado (113 mg, 62%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,91 (2H, d), 1,11 (6H, s), 1,38 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,61 (2H, s), 1,64 (2H, t), 1,75 (1H, s), 1,84 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,03 (1H, m), 2,20 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,98 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,40 (2H, s), 4,28 (1H, m), 5,23 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,64 (1H, m), 7,89 (1H, d), 8,01 (1H, s), 9,62 (lh, s); MS m/z 565 [M+H]+.

Exemplo 366:

5-cloro-4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(4- dimetiIaminociclohexil)-2-f1uoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 355, sob uma escala de 0,29 mmoles, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida (Intermediário 175; 92 mg, 0,29 mmoles) aquecendo a IlO0C durante 3 horas, como um sólido acinzentado (55 mg, 32%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,11 (6Η, s), 1,25 - 1,37 (3Η, m), 1,47 - 2,01 (13,5Η, m), 2,13 (6,5Η, d), 3,20 (3Η, s), 3,40 (2Η, s), 3,62 - 3,71 e 3,88 - 3,95 (cada 0,5H, m), 5,12 - 5,20 (1H, m), 7,65 - 7,68 (1H, m), 7,99 - 8,04 (2H, m), 8,10 (1H, d), 8,30 - 8,35 (1H, m); MS m/z 587 [M+H]+.

Exemplo 367;

3-cloro-4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetiI-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(2,2-dimetil-3- pirrolidin-l-il-propil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 355, sob uma escala de 0,34 mmoles, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1 -il-propil)benzamida (Intermediário 244; 123 mg, 0,39 mmoles) aquecendo a IlO0C durante 3 horas, como um sólido acinzentado (35 mg, 18%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (s, 6H), 1,10 (s,

6H), 1,49 - 1,85 (m, 12H), 2,42 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,21 (d, 2H), 3,36 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,69 (t, 1H); MS m/z 582 [M+H]+.

Exemplo 368:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(2,2-dimetil-3- pirrolidin-l-il-propil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,33 mmoles,

utilizando 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-il-propil)-3-metóxi-

benzamida (Intermediário 206; 100 mg, 0,33 mmoles) aquecendo termicamente a 120°C durante 3 dias, como um sólido branco (55 mg, 29%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) d 1,01 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,54 - 160 (m, 8H), 1,80 - 1,63 (m, 8H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 4Η), 3,29 (s, 3Η), 3,37 (s, 2Η), 3,39 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,34 (quintet, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,16 - 9,10 (m, 1H); MS m/z 578 [M+H]+.

Exemplo 369:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-[(3R)-l- etilpirrolidin-3-il]-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,22 mmoles, utilizando 4-amino-N-[(3R)-l-etilpirrolidin-3-il]-3-metóxi-benzamida

(Intermediário 245; 70 mg, 0,26 mmoles) aquecendo através de irradiação em um microondas a 160°C durante 1 hora, como um sólido branco (50 mg, 42%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,04 (t, 3H), 1,10 (s, 6H), 1,55 - 1,93 (m, 9H), 2,15 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 370:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 127; 52 mg, 0,17 mmoles), 4-amino-N-( 1 -etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida (Intermediário 205; 50 mg, 0,17 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (81 mg, 0,43 mmoles) foram agitados e aquecidos juntos em 4- metil-2-pentanol (2 mL) através de irradiação em um microondas a 150°C durante 1 hora. Uma outra porção de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,1 l-trien-5-ona (IOmg) foi adicionada e a reação continuou durante mais 1 hora. A solução esfriada foi carregada sobre uma coluna SCX-3 (5 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH ( 2 volumes de coluna) e eluída com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (49 mg, 51%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,00 (t, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,74 (m, 12H), 2,32 (q, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,19 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (d, 1H); MS m/z 568 [M+H]+.

Exemplo 371:

4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,45 mmoles, utilizando 4-amino-3-fluoro-N-(l -metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 65; 114 mg, 0,45 mmoles) aquecendo através de irradiação em um microondas a 160°C durante 30 minutos, como um sólido branco (96 mg, 41%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,1 (s, 6H), 1,55 (m, 6H), 1,7 - 1,85 (m, 6H), 1,95 (t, 2H), 2,8 (d, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,85 (s, 1H); MS m/z 525 [M+H]+.

Exemplo 372:

4-[(2-ciclopentiI-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(4- dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,16 mmoles, utilizando 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-5-metóxi-

benzamida (isômero indefinido único) (Intermediário 248; 50 mg, 0,16 mmoles) aquecendo através de irradiação em um microondas a 150°C durante 1 hora, como um sólido branco (30 mg, 32%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) 6 1,11 (6H, s), 1,63 (14H, m), 1,90 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,17 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,71 (1H, m), 7,77 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,31 (1H, d); MS m/z 582 [M+H]+.

Exemplo 373:

4- [(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10-il)amino]-N-(4- dimetilaminociclohexiI)-2-fIuoro-5-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 350, sob uma escala de 0,16 mmoles, utilizando 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-5-metóxi-

benzamida (isômero indefinido único) (Intermediário 249; 50 mg, 0,16 mmoles) aquecendo através de irradiação em um microondas a 150°C durante 1 hora, como um sólido branco (50 mg, 54%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,11 (6H, s), 1,30 (4H, m), 1,75 (12H,m), 2,12 (1H, m), 2,18 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,69 (1H, m), 3,92 (3H, s), 5,18 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,73 (1H, m), 7,76 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,30 (1H, d); MS m/z 582 [M+H]+. Exemplo 374:

N-[4-(azetidin-l-il)ciclohexil]-4-[(2-ciclopentil-4,4,6- trimetil-5-oxo-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10- il)amino]-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 346, utilizando 10-cloro-2-ciclopentil- 4,4-dimetil-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 127; 75 mg, 0,17 mmoles) e 4-(azetidin-l-il)ciclohexan-l- amina (Intermediário 226; 39 mg, 0,25 mmoles) como um sólido acinzentado (35 mg, 36%) atribuído como o isômero trans.

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,92 - 1,00 (2H, m), 1,10 (6H, s), 1,29 - 1,39 (2H, m), 1,58 - 1,94 (15H, m), 3,07 (4H, t), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,67 - 3,76 (1H, m), 3,94 (3H, s), 5,19 (1H, quintet), 7,45 - 7,48 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,00 (1H, d), 8,36 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+.

Exemplo 375;

O composto do título foi isolado da reação acima para

produção do Exemplo 374, como um sólido acinzentado (35 mg, 36%) atribuído como o isômero eis.

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,03 (6H, s), 1,24-1,31 (2H, m), 1,37 - 1,42 (2H, m), 1,50 - 1,70 (10H, m), 1,78 - 1,86 (4H, m), 2,12 - 2,16 (1H, m), 2,96 - 3,04 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3,69 - 3,79 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,12 (1H, quintet), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,96 (1H, d), 8,28 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+.

Exemplo 376;

4-[(2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(2,2-dimetil-3- pirroIidin-l-il-propil)-3-metóxi-benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 250; 111 mg, 0,33 mmoles), monohidrato de ácido />-tolueno-sulfônico (155 mg, 0,81 mmoles) e 4-amino-N-(2,2-dimetil-3 -pirrolidin-1 -il-propil)-3 -metóxi- benzamida (Intermediário 206; 100 mg, 0,33 mmoles) foram adicionados a 4- metil-2-pentanol (7 mL). A reação foi aquecida a 120°C durante o fim de semana. A amostra foi transferida para um cartucho SCX (10 g) pré lavada com metanol, e, então, lavada com metanol e eluída com amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (55 mg, 27%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, 6H), 1,01 (s, 6H),

1,80 - 1,48 (m, 14H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,69 (s, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,42 (quinteto, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,14 (s, 1H); MS m/z 606 [M+H]+. Exemplo 377:

4-[(2-ciclopentiI-4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metiI-9-azabicicIo [3,34 ] ηοη-7-il] benzamida

10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 250; 100 mg, 0,30 mmoles), monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (142 mg, 0,75 mmoles) e 4-amino-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-3- il]benzamida (Intermediário 202; 91 mg, 0,30 mmoles) foram adicionados a 4-metil-2-pentanol (7 mL). A reação foi aquecida a 120°C durante o fim de semana. A amostra foi transferida para um cartucho SCX (10 g) pré lavado com metanol, e, então, lavada com metanol e eluída com amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (80 mg, 44%) 1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, 6H), 1,09 - 1,07 (m, 2H), 1,44 - 1,38 (m, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 6H), 1,80 - 1,66 (m, 6H), 2,03 - 1,94 (m, 3H), 2,56 - 2,49 (m, 4H), 3,14 - 3,11 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 5,42 - 5,32 (m, 1H), 5,94 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,47 (d, 1H); MS m/z 604 [M+H]+.

Exemplo 378:

4-[(2-ciclopentil-4,4-dietiI-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-iI)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3»l]non-7-il]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 377, utilizando 4-amino-2-fluoro-5- metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 204; 96 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (25 mg, 13%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, 6H), 1,07 - 1,04 (m, 2H), 1,36 - 1,30 (m, 2H), 1,63 - 1,49 (m, 6H), 1,82 - 1,66 (m, 7H), 2,04 - 1,91 (m, 4H), 2,57 - 2,51 (m, 4H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,58 - 4,46 (m, 1H), 5,36 (quinteto, 1H), 6,55 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,37 (d, 1H); MS m/z 622 [M+H]+.

Exemplo 379:

4-[(2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 377, utilizando 4-amino-N-(l-etil-4- piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida (Intermediário 205; 89 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (35 mg, 20%). 1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, 6Η), 1,10 (t, 3Η), 1,62 - 1,49 (m, 6Η), 1,81-1,65 (m, 6Η), 2,08 - 1,98 (m, 4Η), 2,19 - 2,13 (m, 2Η), 2,43 (q, 2Η), 2,89 - 2,86 (m, 2Η), 3,29 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 5,34 (quinteto, 1H), 6,68 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,37 (d, 1H); MS m/z 596 [M+H]+.

Exemplo 380:

4-[(2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino] -3-metóxi-N-(l -metil- 4-piperidil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 377, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 79 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (30 mg, 18%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, 6H), 1,64 - 1,48 (m, 6H), 1,80 - 1,66 (m, 6H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 2,07 - 2,05 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,84 - 2,81 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 4,03 - 3,92 (m, 4H), 5,38 (quinteto, 1H), 5,89 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,48 (d, 1H); MS m/z 564 [M+H]+.

Exemplo 381:

4-[(2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 377, utilizando 4-amino-N-( 1-etil-4- piperidil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 190; 83 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (90 mg, 52%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,77 (t, 6H), 1,03 (t, 3H), 1,56-1,41 (m, 6H), 1,73 - 1,59 (m, 6H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 4H), 2,37 (q, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,98 - 3,91 (m, 4Η), 5,31 (quinteto, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,41 (d, 1H); MS m/z 578 [M+H]+.

Exemplo 382;

3-cIoro-4-(9'-ciclopentil-5,-metil-6'-oxo-5,,6,,8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-etilpiperidin-4-il)benzamida

2l-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8,,9,-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 108 mg, 0,35 mmoles) 4-amino-3-cloro-N-(l-etil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 212; 118 mg, 0,42 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (133 mg, 0,7 mmoles) foram combinados em 4-metil-2-pentanol (4 mL) e aquecidos através de irradiação em um microondas a 160°C durante 1 hora. A mistura de reação foi carregada sobre um cartucho SCX (10 g) pré lavada com metanol, e, então, lavada com metanol e eluída com amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modifícada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (38 mg, 20%).

1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 0,66 - 0,69 (2H, m), 0,90 - 0,93 (2H, m), 1,00 (3H, t), 1,41-1,70 (8H, m), 1,77 - 1,85 (4H, m), 1,90 - 1,96 (2H, m), 2,32 (2H, q), 2,88 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,72 - 3,76 (1H, m), 4,74 - 4,82 (1H, m), 7,79 (1H, dd), 7,98 - 8,00 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,30 - 8,34 (1H, m). MS m/z 552 [M+H]+.

Exemplo 383:

4-(9'-cicIopentiI-5'-metil-6'-oxo-5',6%8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-etil-4-piperidiI)-3-metóxi-benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 100 mg, 0,33 mmoles), 4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 190; 91 mg, 0,33 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (156 mg, 0,81 mmoles) foram aquecidos a 140 0C em 4-metil-2- pentanol (4 mL) durante 2 horas. A mistura de reação foi carregada sobre um Cartucho SCX-3 (10 g) pré lavada com metanol, e, então, lavada com metanol e eluída com amônia a 7N/metanol a 2%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (89 mg, 50%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,67 - 0,69 (2H, t), 0,90 -

0,93 (2H, t), 1,01 (3H, t), 1,51 - 1,51 (1H, m), 1,52 (1H, d), 1,56 - 1,62 (4H, m), 1,68 (1H, s), 1,70 (1H, d), 1,78 (1H, d), 1,81 (1H, s), 1,93 (4H, d), 2,33 (2H, q), 2,90 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,61 - 3,65 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,86 (1H, m), 7,47 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,40 (1H, d); MS m/z 549 [M+H]+.

Exemplo 384;

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-3-metóxi-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 383, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-(2- pirrolidin-l-iletil)benzamida (Intermediário 192; 86 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (20 mg, 11%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,67 - 0,69 (2H, t), 0,90 - 0,93 (2H, t), 1,52 (2H, d), 1,61 (2H, t), 1,65-1,71 (7H, m), 1,89 - 1,92 (3H, m), 2,58 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,20 (2H, t) - encontrado sob a água, 3,39 (2H, q), 3,49 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,86 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,48 - 7,51 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,31 (1H, t), 8,40 - 8,42 (1H, m); MS m/z 535 [M+H]+. Exemplo 385;

4-(9'-ciclopentil-5,-metiI-6'-oxo-5',6,,8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabicicIo[3,3,l]non-7- iljbenzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 383, utilizando 4-amino-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-3-il]benzamida (Intermediário 202; 99 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (114 mg, 61%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,67 - 0,70 (2H, t), 0,90 -

0,93 (2H, t), 0,95 (2H, s), 1,42 - 1,48 (2H, m), 1,43 - 1,49 (2H, m), 1,54 (2H, t), 1,60 - 1,63 (1H, m), 1,68 (1H, s), 1,70 (1H, d), 1,89 - 1,97 (4H, m), 2,08 (1H, d), 2,16 - 2,24 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,98 - 3,01 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,34 (1H, m), 4,87 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,68 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,40 (1H, d); MS m/z 575 [M+H]+.

Exemplo 386:

4-(9,-ciclopentil-5,-metil-6'-oxo-5,,6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 383, utilizando 4-amino-N-(3- dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 22; 92 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (89 mg, 50%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,67 - 0,69 (2H, m), 0,89 (6H, s), 0,90 - 0,93 (2H, t), 1,51 (1H, d), 1,54 (1H, s), 1,58 (1H, d), 1,61 - 1,62 (1H, m), 1,69 (2H, d), 1,90 (2H, d), 2,21 (2H, s), 2,29 (6H, s), 3,19 (3H, s), 3,21 (2H, d), 3,48 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,86 (1H, m), 7,41 - 7,43 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,44 (1H, t); MS m/z 551 [M+H]+. Exemplo 387;

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 383, utilizando 4-amino-N-(2- dimetilaminoetil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 194; 78 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (82 mg, 50%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,67 - 0,70 (2H, t), 0,92 (2H, t), 1,51 (1H, d), 1,55 (1H, d), 1,60 - 1,63 (2H, m), 1,70 (2H, t), 1,90 (2H, s), 2,19 (6H, s), 2,41 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,37 (2H, q), 3,49 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,86 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,48 - 7,51 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, d), 8,27 (1H, t), 8,39 - 8,42 (1H, m); MS m/z 509 [M+H]+.

Exemplo 388:

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5%6%8',9'-

tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'-

ilamino)-3-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3»l]non-7-

iljbenzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8',9,-diidroespiro[ciclopropano- 1,7'-pirimida[5,4-b][ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 108 mg, 0,35 mmoles) e 4-amino-3-fluoro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7- il)benzamida (Intermediário 162; 102 mg, 0,35 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido />tolueno-sulfônico (167 mg, 0,88 mmoles) em A- metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos através de irradiação em um microondas durante 25 minutos a 160°C. A mistura de reação esfriada foi diluída com metanol (10 mL) e carregada sobre um cartucho SCX-3 (5 g) pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (2x5 mL) e eluído com amônia metanólica a 7N (10 mL). As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (54 mg, 28 %).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,65 (t, 2H), 0,9 (m, 4H), 1,5 (m. 7H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,0 (d, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,8 ( m, 1H) 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,15 (t, 1H), 8,65 (s, 1H); MS m/z 562 [M+H]+.

Exemplo 389:

5-cIoro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5%6\8',9'- tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pir^Illida[5,4-b][l,4]diazepina]-2,- ilamino)-2-fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 85 mg, 0,30 mmoles), 4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 173; 101 mg, 0,33 mmoles) e XANTFOS (16 mg, 0,03 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7,5 mL). Carbonato de césio (210 mg, 0,59 mmoles) foi adicionado e o sistema purgado com uma corrente de nitrogênio durante 15 minutos antes de tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (17 mg, 0,02 mmoles) ser adicionado. O aparelho foi evacuado e re- enchido com nitrogênio (x3) e, então, aquecido a IOO0C durante 3 horas. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX, a qual foi subseqüentemente lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (100 mg, 60%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 - 0,71 (2H, m), 0,92 - 0,95 (2H, m), 1,51-1,64 (6H, m), 1,66-1,71 (2H, m), 1,77 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 1,99 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,74 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,66 - 3,73 (1H, m), 4,80 - 4,88 (1H, m), 7,68 (1H, d), 8,04 - 8,09 (3H, m), 8,35 - 8,39 (1Η, m); MS m/z 556 [M+H]+.

Exemplo 390:

3-cloro-4-(9'-cicIopentil-5,-metil-6,-oxo-5,,6',8',9'- tetrahidrospiroIciclopropano-ljT^pirimidalS^-blIl^Jdiazepina]-!'- ilamino)-N-(2-dimetiIaminoetil)benzamida

2'-cloro-9,-ciclopentil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- 1,7'-pirimida[5,4-b][ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 100 mg, 0,33 mmoles) e 4-amino-3-cloro-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida (Intermediário 213; 89 mg, 0,37 mmoles) foram dissolvidos em 1,4 dioxano (4 mL) e carbonato de césio (234 mg, 0,72 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos antes da adição de tris-dibenzilideno acetonadipaládio (II) (19 mg, 0,02 mmoles) seguido por XANTFOS (19 mg, 0,03 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite, esfriada para a temperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura resultante foi filtrada e o filtrado carregado sob um cartucho SCX-3 (5 g). O cartucho foi lavada com metanol (50 mL) e, então, eluída com amônia a 2M em metanol (50 mL). Evaporação da fração de amônia proporcionou uma goma âmbar a qual foi purificada através HPLC preparativa de fase reversa ácido-modificada. O material resultante foi dissolvido em MeOH/Água e entornada sobre um Cartucho SCX-3 (2 g) o qual foi, então, lavado com metanol e eluída com amônia a 2M em metanol e a solução de amônia evaporada para proporcionar o composto do título como um sólido (7 mg, 3%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,67 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,41 - 1,69 (m, 6H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,41 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,37 (t, 1H); MS m/z 512 [M+H]+.

Exemplo 391:

3-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6,-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- iIamino)-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 390, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(2- pirrolidin-l-iletil)benzamida (Intermediário 215; 97 mg, 0,36 mmoles), como um sólido branco (7 mg, 3%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,67 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,67 (m, 6H), 1,83 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,42 (t, 1H); MS m/z 538 [M+H]+.

Exemplo 392:

3-cloro-4-(9,-cicIopentil-5,-metiI-6'-oxo-5^6^8^9,- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propiI)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 390, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(3- dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida (Intermediário 107; 103 mg, 0,36 mmoles), como um sólido branco (4 mg, 2%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,67 (m, 2H), 0,88 (s, 6H), 0,91 (m, 2H), 1,41-1,70 (m, 6H), 1,83 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 3,19 (m, 5H), 3,46 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,46 (t, 1H); MS m/z 554 [M+H]+.

Exemplo 393:

5-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5,,6',8,,9'- tetrahidrospiroIciclopropano-líV-pirimidalS^-bJíl^Jdiazepina]^'- ilamino)-N-(l-etiI-4-piperidil)-2-fluoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 389, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(l- etil-4-piperidil)-2-fluoro-benzamida (Intermediário 174; 90 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (102 mg, 60%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,69 - 0,71 (2H, m), 0,92 - 0,95 (2H, m), 1,00 (3H, t), 1,49 - 2,01 (14H, m), 2,32 (2H, q), 2,84 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,68 - 3,74 (1H, m), 4,82 - 4,88 (1H, m), 7,68 (1H, d), 8,04 - 8,08 (3H, m), 8,35 - 8,39 (1H, m); MS m/z 570 [M+H]+.

Exemplo 394:

S-cIoro^^^ciclopentil-S^metil-ó^oxo-SSóSS'^'- tetrahidrospirofciclopropano-ljy-pirimidalS^-blIl^Jdiazepina]-!'- ilamino)-N-(4-dimetilaminocicIohexil)-2-fluoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 389, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(4- dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida (Intermediário 175; 94 mg, 0,30 mmoles), como um sólido branco (65 mg, 37%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,69 - 0,71 (2H, m), 0,92 - 0,95 (2H, m), 1,340 - 1,35(2H, m), 1,49 - 1,94 (14H, m), 2,25 - 2,30 (7H, m), 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,67 - 3,71 e 3,91 - 3,97 (cada 0,5H. m), 4,80 - 4,88 (1H, m), 7,65 - 7,68 (1H, m), 8,01 - 8,04 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,34 - 8,38 (1H, m); MS m/z 584 [M+H]+.

Exemplo 395:

4-(9'-ciclopentiI-5,-metil-6,-oxo-5',6',8',9,-

tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8l,9'-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 100 mg, 0,33 mmoles), 4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida (Intermediário 235; 102 mg, 0,36 mmoles) e carbonato de césio (213 mg, 0,65 mmoles) foram adicionados a dioxano (5 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris-dibenzilidenoacetonadipaládio (II) (18 mg, 0,02 mmoles) e XANTFOS (17 mg, 0,03 mmoles) foram adicionados e a mistura foi aquecida a IlO0C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado carregado sobre um Cartucho SCX-3 (10 g) pré lavado com metanol, e, então, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como uma goma laranja clara (99 mg, 55%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,69 (2H, t), 0,93 (2H, t), 1,05 (3H, t), 1,52 - 1,58 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,65 - 1,67 (2h, m), 1,80 (2H, d), 1,85 (2H, d), 2,10 - 2,12 (2H, t), 2,41 (2h, q), 2,91 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,75 (1H, m), 4,80 - 4,85 (1H, m), 7,40 (lh, dd), 7,95 (lh, d), 8,19 (1H, s), 8,25 (1H, dd), 8,84 (lh, s); MS m/z 554 [M+H]+.

Exemplo 396:

4-(9'-cicIopentil-5'-metil-6'-oxo-5,,6',8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2,5-difluoro-N-(l-metiI-4-piperidil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 395, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N- (1 -metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 59; 97 mg, 0,36 mmoles), como um sólido acinzentado (122 mg, 69%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,69 (2H, t), 0,93 (2H, t), 1,05 (3H, t), 1,52 - 1,58 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,65 - 1,67 (2h, m), 1,80 (2H, d), 1,85 (2H, d), 2,10 - 2,12 (2H, t), 2,22 (3H, s), 2,91 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,75 (1H, m), 4,80 - 4,85 (1H, m), 7,40 (lh, dd), 7,95 (lh, d), 8,19 (1H, s), 8,25 (1H, dd), 8,84 (lh, s); MS m/z 540 [M+H]+.

Exemplo 397;

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2,5-diíluoro-N-(2-pirroIidin-l-iletil)benzamida O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 395, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N- (2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (Intermediário 230; 97 mg, 0,36 mmoles), como uma goma amarela clara (121 mg, 69%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,69 (2H, t), 0,93 (2H, t),

1,48 - 1,55 (4H, m), 1,58 - 1,64 (6H, m), 1,85 - 1,92 (2H, m), 2,57 (4H, m), 2,68 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,45 (2H, s), 4,80 - 4,85 (1H, m), 7,40 (lh, dd), 7,95 (lh, d), 8,19 (1H, s), 8,25 (1H, dd), 8,84 (lh, s); MS m/z 540 [M+H]+. Exemplo 398:

4-(9'-cicIopentil-5'-metil-6'-oxo-5%6,,8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2-fluoro-5-metóxi-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida

2'-cloro-9l-ciclopentil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 80 mg, 0,26 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (Intermediário 192; 73 mg, 0,26 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (124 mg, 0,65 mmoles) foram combinados em 4-metil-2-pentanol (3 mL) e aquecidos a IOO0C durante 18 horas. A mistura de reação esfriada foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna), então, eluída com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (85 mg, 59%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 0,62 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,96 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,41 (d, 1H); MS m/z 552 [Μ+Η]+. Exemplo 399:

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6%8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2-fluoro-5-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9l-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5,H)-ona (Intermediário 130; 100 mg, 0,32 mmoles), 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3- il]benzamida (Intermediário 182; 87 mg, 0,32 mmoles) e monohidrato de ácido 4-tolueno-sulfônico (154 mg, 0,81 mmoles) foram aquecidos em 4- metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 3 horas. A mistura foi esfriada e absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de HPLC preparativa de fase reversa base-modi ficada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (80 mg, 46%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,67 - 0,72 (2H, m), 0,91 - 0,96 (2H, m), 1,53 - 1,75 (7H, m), 1,87 - 1,96 (2H, m), 2,13 - 2,22 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,34 - 2,45 (2H, m), 2,57 - 2,64 (1H, m), 2,66 - 2,70 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,35 - 4,43 (1H, m), 4,83 - 4,92 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,98 - 8,00 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,35 (1H, d); MS m/z 539 [M+H]+.

Exemplo 400:

4-(9'-ciclopentiI-5'-metiI-6,-oxo-5%6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2,5-difluoro-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9l-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5,H)-ona (Intermediário 130; 109 mg, 0,36 mmoles), anilina (Intermediário 229; 83 mg, 0,324 mmoles), e carbonato de césio (211 mg, 0,648 mmoles) foram adicionados a dioxano (3 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris- dibenzilidenoacetonadipaládio (II) (11 mg, 0,02 mmoles) e XANTFOS (17 mg, 0,03 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida para IOO0C durante 16 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente filtrado e o bolo no filtro lavado com DCM e o filtrado evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-5% sobre 30 volumes de coluna. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (95 mg, 56%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 0,64 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,74 (m, 5H), 2,02 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,46 (m, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.

Exemplo 401:

4-(9' -ciclopen til-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' ,9' - tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(2,2-dimetiI-3-pirrolidin-l-il-propil)-3-metóxi-benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9,-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6X5'H)-ona (Intermediário 130; 101 mg, 0,33 mmoles), monohidrato de ácido /7-tolueno-sulfônico (155 mg, 0,81 mmoles) e 4-amino-N-(2,2-dimetil-3 -pirrolidin-1 -il-propil)-3 -metóxi- benzamida (Intermediário 206; 100 mg, 0,33 mmoles) foram adicionados a 4- metil-2-pentanol (7 mL). A reação foi aquecida a 120°C durante o fim de semana. A amostra foi transferida para um cartucho SCX (10 g) pré lavado com metanol, e, então, lavada com metanol e eluída com amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (34 mg, 18%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,63 - 0,60 (m, 2H), 1,01 (s, 6H), 1,10 - 1,07 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 4H), 1,83 - 1,76 (m, 4H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,98 (quinteto, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,15 (s, 1H); MS m/z 576 [M+H]+.

Exemplo 402;

S-cloro^-ÍP^ciclopentil-S^metil-ó^oxo-SSóSS'^'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3?l]non-7-il]benzamida

Ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,11 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-10-il)amino]-3-cloro-benzóico (Intermediário 253; 52 mg, 0,12 mmoles) foi suspenso em DMF (4 mL). DIPEA (62 ul, 0,35 mmoles) foi adicionado para proporcionar uma solução de cor palha. Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]-nonan-3-amina (Chempacific; 26 mg, 0,16 mmoles) foi adicionada, seguido por HATU (67 mg, 0,17 mmoles) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até uma goma âmbar, a qual foi dividida entre DCM (5 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (5 mL). A fase orgânica foi separada por meio de eluição por gravidade através de um copo com filtro de PTFE e o filtrado evaporado até secagem para proporcionar um óleo âmbar, o qual foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modifícada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (46 mg, 56%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,68 (m, 2H), 0,92 (m, 4H), 1,39 - 1,70 (m, 9H), 1,80 - 2,08 (m, 5H), 2,19 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,98 (m, 2Η), 3,18 (s, 3Η), 3,47 (s, 2Η), 4,31 (m, 1Η), 4,78 (m, 1Η), 7,80 (m, 1Η), 7,99 (s, 1Η), 8,00 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,32 (d, 1H); MS m/z 578 [M+H]+.

Exemplo 403:

^(Ρ'-οΐοΙορεηίίΙ-δ'^βίϋ-ό'-οχο-δ',ό',δ'^'- tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-[(3R)-l-etilpirrolidin-3-il]-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 350, utilizando, 2'-cloro-9'-ciclopentil-5'- metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]- 6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 75 mg, 0,24 mmoles) e 4-amino-N-[(3R)-l- etilpirrolidin-3-il]-3-metóxi-benzamida (Intermediário 245; 70 mg, 0,26 mmoles) aquecendo através de irradiação em um microondas a 160°C durante 1 hora, como uma espuma acinzentada (50 mg, 39%).

Exemplo 404:

4-(9'-cicIopentil-5'-metil-6,-oxo-5',6,,8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2-fluoro-5-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo [3,3,1 ] non-3- iljbenzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 55 mg, 0,17 mmoles), 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9- azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 204; 53 mg, 0,17 mmoles) e monohidrato de ácido /?-tolueno-sulfônico (82 mg, 0,43 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 2 horas. A mistura de reação foi esfriada e absorvida sobre uma coluna SCX, a qual foi, então, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (35 mg, 35%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,68 - 0,71 (2H, m), 0,91 - 0,94 (4H, m), 1,40 - 1,46 (3H, m), 1,51-1,73 (6H, m), 1,86 - 1,94 (4H, m), 1,99 - 2,09 (1H, m), 2,18 - 2,25 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,98 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,27 - 4,35 (1H, m), 4,84 - 4,92 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,66 - 7,69 (1H, m), 7,77 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,35 (1H, d); MS m/z 592 [M+H]+.

Exemplo 405:

4-(9'-ciclopentil-5,-metil-6'-oxo-5^6^8^9,- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2-fluoro-5-metóxi-N-[[l-(pirrolidin-l- ilmetil)ciclopropil]metil]benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- 1,7'-pirimida[5,4-b][ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 70 mg, 0,23 mmoles), 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[[l-(pirrolidin-l-

ilmetil)ciclopropil]metil]benzamida (Intermediário 254; 70 mg, 0,22 mmoles) e monohidrato de ácido />tolueno-sulfônico (136 mg, 0,71 mmoles) foram agitados e aquecidos juntos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) a 110°C durante 18 horas. A solução de reação esfriada foi carregada sobre uma coluna SCX-3 (5 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (38 mg, 29%). 1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,34 (2Η, m), 0,50 (2Η, m), 0,69 (2Η, m), 0,92 (2Η, m), 1,61 (12Η, m), 1,92 (2Η, m), 2,44 (2Η, s), 2,50 (2Η, s), 3,18 (3Η, s), 3,36 (2Η, d), 3,51 (2Η, s), 3,93 (3Η, s), 4,89 (1H, m), 7,37 (1H, d), 7,80 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,37 (2H, d), 8,41 (1H, m); MS m/z 592 [M+H]+.

Exemplo 406:

^(Ρ'-οίοΙορεηίίΙ-δ'^θΙίΙ-ό'-οχο-δ',ό',δ',Ρ'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-etil-4-piperidil)-3-fluoro-benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8,,9'-diidroespiro[ciclopropano-

1,7'-pirimida[5,4-b][ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 231 mg, 0,75 mmoles), 4-amino-N-(l-etilpiperidin-4-il)-3-fluorobenzamida (200 mg, 0,75 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (335 mg, 1,88 mmoles) foram suspensos em 4-metil-2-pentanol (5 mL) e vedados em um tubo para microondas. A reação foi aquecida para 160°C durante 30 minutos no reator para microondas e deixada esfriar em temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de troca de íons, usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3/MeOH a 7M e foi evaporado até secagem para proporcionar um óleo laranja/marrom, o qual foi purificado através de HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido branco (48 mg, 12%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (t, 2H), 0,9 (t, 2H), 1,0

(t. 3H), 1,5 (m, 7H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,3 (q, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,2 (s,3H), 3,4 (s, 2H), 3,6 ( m, 1H), 4,75 9m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H); MS m/z 537 [M+H]+.

Exemplo 407: 4-(9' -ciclopen til-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' ,9* - tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida

2,-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8,,9'-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6X5'H)-ona (Intermediário 130; 121 mg, 0,39 mmoles) e 4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida (Intermediário 205; 116 mg, 0,39 mmoles) foram captados em 4-metil-2- pentanol (4 mL) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (150 mg, 0,79 mmoles) adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 160°C através de irradiação em um microondas durante 1 hora. A mistura de reação esfriada foi entornada em uma mistura de metanol & água (5:2 v/v, 7 mL) e a solução resultante carregada sobre um cartucho SCX-3 (5 g), o qual tinha sido pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (40 mL) e eluído com amônia a 2M em metanol (30 mL). A solução de amônia foi evaporada para proporcionar uma goma âmbar, a qual foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, a qual foi re-purificada através de cromatografia rápida sobre uma coluna de sílica eluindo com amônia/metanol em DCM a 2,5-10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo triturado com dietil éter e o sólido resultante seco sob vácuo, a 60°C, durante 3 horas para proporcionar o composto do título como um sólido branco floculento (86 mg, 39%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,67 - 0,70 (2H, m), 0,91 - 0,94 (2H, m), 1,00 (3H, t), 1,48 - 1,99 (14H, m), 2,32 (2H, q), 2,82 - 2,85 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,69 - 3,79 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,82 - 4,91 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,79 - 7,82 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,34 (1H, d); MS m/z 566 [M+H]+.

Exemplo 408:

7-(9'-ciclopentil-5'-metiI-6'-oxo-5',6',8',9'- tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-metil-4-piperidil)benzo[l,3]dioxol-4-carboxamida

À 2'-cloro-9,-ciclopentil-5'-metil-8',9'-

diidroespirofciclopropano-l^^pirimida^^-^fl^Jdiazepinl-óXS^-ona (Intermediário 130; 108 mg, 0,35 mmoles) e 7-amino-N-(l-metilpiperidin-4- il)benzo[d][l,3]dioxola-4-carboxamida (Intermediário 223; 98 mg, 0,35 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (3 mL) foi adicionado monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (139 mg, 0,73 mmoles) e a mistura de reação aquecida a 160°C através de irradiação em um microondas durante 1 hora. Após esfriar, a mistura de reação foi diluída com MeOH (5 mL) e água (2 mL). A mistura foi, então, submetida à cromatografia de troca de íons, usando uma coluna SCX-2 (10 g). Após eluir com metanol (100 mL), o produto bruto foi eluído da coluna usando amônia a 2M em metanol (50 mL) e evaporado para proporcionar um resíduo marrom, o qual foi purificado através de HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido verde (43 mg, 22 %).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,57 - 0,59 (2H, m), 0,81 - 0,83 (2H, m), 1,31-1,60 (8H, m), 1,69 - 1,78 (4H, m), 1,92 - 1,97 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,58 - 2,65 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,36 (2H, s), 3,63 - 3,73 (1H, m), 4,71 (1H, quinteto), 6,07 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,51 (1H, s); MS m/z 548 [M+H]+.

Exemplo 409;

4-(9,-cicIopentil-5,-metil-6,-oxo-5\6^8^9,- tetrahidrospiroíciclopentano-l^^pirimidalS^-bJIl^Jdiazepina]-!'- ilamino)-3-metóxi-N-(l-metiIpiperidin-4-il)benzamida

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8,,9'-diidroespiro[ciclohexano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 255; 80 mg, 0,24 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 63 mg, 0,24 mmoles) e monohidrato de ácido /Molueno- sulfônico (114 mg, 0,60 mmoles) foram aquecidos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 3 horas. A mistura foi esfriada e absorvida sobre uma coluna SCX, a qual foi, então, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo purificado sobre uma coluna de sílica (amônia a 7N em metanol/DCM a 2%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (70 mg, 52%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,31 - 1,37 (2H, m), 1,50- 1,80 (14H, m), 1,89 - 2,06 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,79 (2H, d), 3,21 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,71 - 3,79 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,98 - 5,06 (1H, m), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,70 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,38 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+.

Exemplo 410;

3-metóxi-4-[[6-metil-5-oxo-2-(2-oxociclopentiI)-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il]amino]-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

10-cloro-6-metil-2-(2-oxociclopentil)-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 261; 58 mg, 0,19 mmoles), 4-amino-3-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 53 mg, 0,20 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno sulfônico (80 mg, 0,42 mmoles) foram dissolvidos em 4-metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos através de irradiação em um microondas a 150°C durante 30 minutos. Após esfriar, a mistura de reação foi dissolvida em metanol (5 mL) e água (5 mL) e entornada diretamente sobre um Cartucho SCX-3 (5 g). O cartucho foi lavado com metanol (50 mL), antes de eluição dos produtos com amônia a 2M em metanol (50 mL). A fração de amônia foi evaporada e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (11 mg, 7%). 1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,60 (m, 2Η), 1,73 - 2,09 (m, 8Η), 2,17 (s, 3Η), 2,25 (m, 2Η), 2,62 (m, 2Η), 2,78 (m, 2Η), 3,19 (s, 3Η), 3,60 (m, 2Η), 3,74 (m, 1Η), 3,93 (s, 3Η), 4,67 (m, 1Η), 7,48 (m, 2Η), 7,74 (s, 1Η), 8,06 (d, 1Η), 8,13 (s, 1Η), 8,18 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+.

Exemplo 411;

2-cloro-4-[(2-cicIohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-5-fluoro-N-(l-metil- 4-piperidil)benzamida

2-amino-9-ciclohexil-5-metil-8,9-diidro-5H-pirimida[5,4- b][l,4]diazepin-6(7H)-ona (Intermediário 263; 100 mg, 0,36 mmoles), 4- bromo-2-cloro-5-fluoro-N-( 1 -metilpiperidin-4-il)benzamida (Intermediário 262; 133 mg, 0,38 mmoles), xantfos (12,61 mg, 0,02 mmoles), acetato de paládio (II) (163 mg, 0,73 mmoles) e carbonato de césio (14,20 mg, 0,04 mmoles) foram adicionados a dioxano (10 mL) e aquecidos a 103°C durante a noite. A solução resultante foi filtrada e passada através de uma coluna SCX- 3 de 5 g. A espuma amarela obtida foi triturada com acetato de etila quente para proporcionar um sólido amarelo.

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,16 - 1,08 (m, 1H), 1,43 - 1,35 (m, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 5H), 1,80-1,71 (m, 6H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,59 - 2,56 (m, 2H), 2,78 - 2,75 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,71 - 3,60 (m, 3H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,78 (s, 1H); MS m/z 544 [M+H]+.

Exemplo 412:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 266; 33 mg, 0,113 mmoles), 4-amino-2,5-difluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 59; 29 mg, 0,108 mmoles) e carbonato de césio foram adicionados a dioxano (3 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (4 mg, 0,006 mmoles) e XANTFOS (6 mg, 0,1 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida a IOO0C durante 16 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O bolo no filtro foi lavado com DCM e o filtrado evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-5% sobre 30 volumes de coluna. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até um sólido, o qual foi triturado com isohexano, então, filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (46 mg, 81%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,18 (m, 1H), 1,57 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,38 (m, 1H); MS m/z 528 [M+H]+.

Exemplo 413:

4- [(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11-trien-l 0-il)amino]-2,5-difluoro-N- [ [1 - (pirrolidin-l-ilmetiI)ciclopropil]metil]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N- [[l-(pirrolidin-l-ilmetil)ciclopropil]metil]benzamida (Intermediário 269; 50 mg, 0,161 mmoles) triturando o produto final com dietil éter antes de filtração e secagem, como um sólido branco (42 mg, 46%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 0,39 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,17 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,75 (m, 5H), 1,92 (m, 4H), 2,49 (s, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,29 (m, 1Η), 7,83 (m, 1Η), 7,94 (s, 1Η), 8,32 (m, 1Η), 8,64 (m, 1H); MS m/z 569 [M+H]+.

Exemplo 414:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N- [(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N- [(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]benzamida (Intermediário 229; 41 mg, 0,161 mmoles) triturando o produto final com dietil éter antes de filtração e secagem, como um sólido branco (49 mg, 59%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,18 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 2,29 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,37 (m, 1H); MS m/z 514 [M+H]+.

Exemplo 415:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino] -N-(l -etil-4- piperidil)-2,5-difluoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-N-(l-etil-4- piperidil)-2,5-difluoro-benzamida (Intermediário 235; 46 mg, 0,161 mmoles) triturando o produto final com dietil éter antes de filtração e secagem, como um sólido branco (60 mg, 69%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,10 (t, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,55 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 2,11 (m, 4H), 2,43 (q, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,38 (m, 1H); MS m/z 542 [M+H]+. Exemplo 416; 4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-(2- pirrolidin-l-iletil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N- (2-pirrolidin-l-iletil)benzamida (Intermediário 230; 43 mg, 0,161 mmoles) triturando o produto final com dietil éter antes de filtração e secagem, como um sólido branco (64 mg, 76%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,18 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,77 (m, 5H), 1,90 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,39 (m, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.

Exemplo 417:

4- [(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N-[(lS,5R)- 9-metil-9-azabiciclo [3,3,1 ] ηοη-7-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-3-fluoro-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 162; 150 mg, 0,515 mmoles), o produto final sendo captado em metanol (1 mL) diluído com água e congelado a seco, como um sólido de cor creme (201 mg, 71%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,06 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,95 (m, 8H), 2,52 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,56 (m, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.

Exemplo 418:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N- [(1 R,5S)-9-metiI-9-azabiciclo [3,3»1 ] ηοη-7-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1 ]non-3-il]benzamida (Intermediário 202; 154 mg, 0,509 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (137 mg, 48%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,04 (m, 2H), 1,19 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 1,53 (m, 6H), 1,79 (m, 1H), 1,96 (m, 6H), 2,54 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 5,77 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,49 (d, 1H); MS m/z 562 [M+H]+.

Exemplo 419;

4-[(2-ciclohexiI-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N- [[l-(pirrolidin-l-iImetil)ciclopropil]metil] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-2-fluoro-5- metóxi-N-[[ 1 -(pirrolidin-1 -ilmetil)ciclopropil]metil]benzamida (Intermediário 254; 65 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modifícada, como um sólido branco (4 mg, 3%). MS m/z 580 [M+H]+. Tempo de retenção de 3,69 minutos.

Exemplo 420:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-2-fluoro-5- metóxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida (Intermediário 182; 55 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (20 mg, 19%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,20 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,31 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+.

Exemplo 421:

4-[(2-cicIohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,H- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N-[(3R)-l- metilpirrolidin-3-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-(l- metilpirrolidin-3-il)benzamida (Intermediário 187; 51 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (37 mg, 36%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,22 (m, 1H), 1,52 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,49 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+.

Exemplo 422:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(l-etil-4- piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-N-(l-etil-4- piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida (Intermediário 205; 60 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (27 mg, 24%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,10 (t, 3H), 1,21 (m, 1H), 1,55 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 2,43 (q, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,32 (d, 1H); MS m/z 554 [M+H]+.

Exemplo 423:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-N-(l-etiI-4- piperidiI)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-N-(l-etil-4- piperidil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 190; 57 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (61 mg, 56%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, 3H), 1,21 (m, 1H), 1,54 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 2,44 (q, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,50 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 424:

4-[(2-cicIohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-N-(3- dimetilaminopropil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-N-(3- dimetilaminopropil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 196; 51 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (50 mg, 48%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,22 (m, 1H), 1,54 (m, 4H),

1.76 (m, 3H), 1,95 (m, 4H), 2,30 (s, 6H), 2,51 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 7,27 (m, 1H),

7,48 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,50 (d, 1H); MS m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 425:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N-(2-pirrolidin-l-iletiI)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-2-fluoro-5- metóxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (Intermediário 228; 57 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (19 mg, 17%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,20 (m, 1H), 1,56 (m, 4H),

1.77 (m, 5H), 1,91 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,33 (d, 1H); MS m/z 540 [M+H]+.

Exemplo 426:

4-[(2-ciclohexil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-N-(2- dimetiIaminoetil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-N-(2- dimetilaminoetil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 194; 48 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (31 mg, 31%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,22 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,76 (m, 1Η), 1,94 (m, 4Η), 2,29 (s, 6Η), 2,54 (m, 2Η), 2,67 (m, 2Η), 3,28 (s, 3Η), 3,53 (m, 2Η), 3,70 (m, 2Η), 3,97 (s, 3Η), 4,51 (m, 1Η), 6,74 (m, 1Η), 7,32 (m, 1Η), 7,43 (m, 1Η), 7,67 (s, 1Η), 7,91 (s, 1Η), 8,50 (d, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 427:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metóxi- N-[(lR,5S)-9-metil-9-azabicicIo[3,3,l]non-7-il]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 411, utilizando 4-amino-2-fluoro-5- metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 204; 65 mg, 0,204 mmoles), o produto final sendo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada, como um sólido branco (52 mg, 44%). 1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,04 (m, 2H), 1,21 (m, 1H),

1,32 (m, 2H), 1,56 (m, 6H), 1,79 (m, 1H), 1,95 (m, 6H), 2,54 (m, 5H), 2,68 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,53 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,31 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+. Exemplo 428:

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 267; 89 mg, 0,3 mmoles) e 4-amino-3-fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 61; 76 mg, 0,3 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (143 mg, 0,75 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos através de irradiação em um microondas durante 30 minutos a 160°C. A mistura de reação esfriada foi diluída com metanol (10 mL) e filtrada e o filtrado carregado sobre um Cartucho SCX-3 (5 g) pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (2x10 mL) e eluído com amônia metanólica a 7N (20 mL). A fração básica foi evaporada para proporcionar um sólido amarelo, o qual foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (55 mg, 37%).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,15 (m, 2H), 1,45 (m, 3H),

1.6 (m, 4H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 6H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (t, 1H), 7,5 (m, 2H),

7.7 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); MS m/z 511 [M+H]+.

Exemplo 429

4-[(2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N-(l- metil-4-piperidil)benzamida

10-cloro-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 267; 89 mg, 0,3 mmoles) e 4-amino-3-fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 65; 76 mg, 0,3 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (143 mg, 0,75 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos através de irradiação em um microondas durante 30 minutos a 160°C. A mistura de reação esfriada foi diluída com metanol (10 mL) e filtrada e o filtrado carregado sobre um Cartucho SCX-3 (5 g) pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (2x10 mL) e eluído com amônia metanólica a 7N (20 mL). A fração básica foi evaporada para proporcionar uma goma amarela, a qual foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (56 mg, 37 %).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,1 (m, 1H), 1,3 (q, 2H), 1,55 (m, 5Η), 1,75 (m, 6Η), 1,95 (t, 2Η), 2,2 (s, 3Η), 2,6 (m, 2Η), 2,75 (d, 2Η), 3,2 (s, 3Η), 2,6 (m, 2H), 2,75 (d, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,7 (s, 1H); MS m/z 511 [M+H]+.

Exemplo 430:

4-(9'-ciclohexil-5'-metiI-6,-oxo-5%6',8',9'- tetrahid rospiro [ciclopropano-1,7'-pirimida [5,4-b] [1,4] diazepina] -2'- ilamino)-3-metóxi-N-(l-metiI-4-piperidil)benzamida

2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6X5'H)-ona (Intermediário 270; 100 mg, 0,31 mmoles), 4-amino-3 -metóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (W006/018220; 83 mg, 0,31 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (149 mg, 0,78 mmoles) foram aquecidos a 140 0C em 4-metil-2- pentanol (4 mL) durante 2 horas. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 foi pré lavada com metanol e a coluna lavada com metanol e eluída com amônia a 7N/metanol a 2%. A fração de amônia foi evaporada e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (97 mg, 57%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,68 - 0,71 (2H, t), 0,92 -

0,95 (2H, t), 1,40 - 1,50 (4H, m), 1,59 - 1,63 (2H, m), 1,65 - 1,68 (1H, m), 1,77 (2H, s), 1,79 (4H, t), 1,86 (1H, s), 1,93 - 1,98 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,80 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,70 - 3,76 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,45 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,48 - 7,51 (1H, d), 7,67 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,09 (1H, d), 8,39 (1H, d); MS m/z 547 [M+H]+.

Exemplo 431:

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6,-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metóxi-benzamida O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 430, utilizando 4-amino-N-(3- dimetilaminopropil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 196; 79 mg, 0,31 mmoles), como um sólido branco (96 mg, 58%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-Cl6) δ 0,68 - 0,71 (2H, t), 0,92 -

0,95 (2H, t), 1,47-1,51 (2H, m), 1,68 (4H, q), 1,76 - 1,78 (4H, m), 1,85 (2H, d), 2,15 (6H, s), 2,28 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,25 (2H, t), 3,51 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,45 (1H, m), 7,45 - 7,47 (1H, m), 7,51 (1H, d), 7,67 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,41 (1H, d); MS m/z 537 [M+H]+.

Exemplo 432;

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6,,8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabicicIo[3,34]non-7- iljbenzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo para o preparo do Exemplo 430, utilizando 4-amino-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-3-il]benzamida (Intermediário 202; 95 mg, 0,31 mmoles), como um sólido branco (111 mg, 61%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,68 - 0,71 (2H, m), 0,93

(2H, d), 0,93 (2H, d), 1,42 (2H, d), 1,45 - 1,47 (3H, m), 1,49 (2H, d), 1,77 (4H, d), 1,85 (4H, d), 1,93 (2H, t), 2,21 (1H, d), 2,42 (3H, s), 2,99 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,29 - 4,34 (1H, m), 4,45 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,48 - 7,52 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,97 (1H, s), 8,39 - 8,41 (1H, d); MS m/z 589 [M+H]+.

Exemplo 433:

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6,-oxo-5',6',8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-etil-4-piperidil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 430, utilizando 4-amino-N-(l-etil-4- piperidil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 190; 87 mg, 0,31 mmoles), como um sólido branco (122 mg, 70%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 - 0,71 (2H, t), 0,92 - 0,95 (2H, t), 1,01 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,57 - 1,61 (2H, m), 1,77 (4H, d), 1,82 - 1,86 (3H, m), 1,88 (2H, t), 1,93 (2H, d), 2,33 (2H, q), 2,90 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,74 - 3,78 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,41 - 4,45 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,48 - 7,51 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,09 (1H, d), 8,39 - 8,41 (1H, m); MS m/z 563 [M+H]+. Exemplo 434:

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida

2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9l-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 270; 100 mg, 0,31 mmoles), 4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida (Intermediário 235; 98 mg, 0,34 mmoles) e carbonato de césio (204 mg, 0,62 mmoles) foram adicionados a dioxano (5 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (18 mg, 0,02 mmoles) e XANTFOS (17 mg, 0,03 mmoles) foram adicionados e a mistura foi aquecida a IlO0C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado carregado sobre uma coluna SCX-3 que foi pré lavada com metanol e a coluna lavada com metanol e eluída com amônia a 7N/metanol a 2%. A fração de amônia foi evaporada e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino branco (19 mg, 11%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,69 - 0,72 (2H, t), 0,93 - 0,96 (2H, t), 1,00 (3H, t), 1,42 (2H, t), 1,48 (2H, d), 1,49 - 1,54 (2H, m), 1,63 (2H, d), 1,70 (2H, d), 1,78 (4H, s), 1,95 (2H, d), 2,30 - 2,35 (2H, m), 2,84 (2Η, d), 3,17 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,75 (1H, m), 4,46 (1H, m), 7,41 - 7,45 (1H, m), 7,98 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,13 - 8,18 (1H, m), 8,79 (1H, s); MS m/z 589 [M+H]+.

Exemplo 435:

4-(9'-cicIohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-

tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'-

ilamino)-3-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3»l]non-7-

il]benzamida

2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9l-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 270; 97 mg, 0,3 mmoles) e 4-amino-3-fluoro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7-

il)benzamida (Intermediário 162; 88 mg, 0,3 mmoles) foram combinados com monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (143 mg, 0,75 mmoles) em 4- metil-2-pentanol (2 mL) e aquecidos através de irradiação em um microondas durante 30 minutos a 160°C. A mistura de reação esfriada foi diluída com metanol (5 mL) e carregada sobre um cartucho SCX-3 (5 g) pré lavado com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (2x10 mL) e o produto eluído com amônia metanólica a 7N (20 mL). As frações contendo produto foram evaporadas e o material resultante purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (82 mg, 48%).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,7 (m, 2H), 0,95 (m, 4H), 1,15 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 1,8 (d, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,2 (t, 1H), 8,55 (s, 1H); MS m/z 576 [M+H]+.

Exemplo 436:

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2,5-difluoro-N-(l-metil-4-piperidiI)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 434, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N- (l-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário 59; 93 mg, 0,34 mmoles), como um sólido branco (76 mg, 44%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,69 - 0,72 (2H, t), 0,93 - 0,96 (2H, t), 1,44 (4H, m), 1,54-1,61 (2H, m), 1,71 (2H, d), 1,78 (4H, d), 1,94 - 1,99 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,73 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,29 (2H, d), 3,50 (2H, s), 3,65 - 3,72 (lH,m), 4,46 (1H, m), 7,41 - 7,45 (1H, m), 7,96 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,13 - 8,18 (1H, m), 8,78 (1H, s); MS m/z 554 [M+H]+.

Exemplo 437:

S-cloro^^^ciclohexil-S^metil-ó^oxo-SSóSS'^'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(4-dimetilaminociclohexiI)-2-fluoro-benzamida

2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6l(5'H)-ona (Intermediário 270; 103 mg, 0,32 mmoles), 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro- benzamida (Intermediário 175; 92 mg, 0,29 mmoles) e XANTFOS (16 mg, 0,03 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7,5 mL). Carbonato de césio (210 mg, 0,59 mmoles) foi adicionado e o sistema purgado com uma corrente de nitrogênio durante 15 minutos antes de tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (17 mg, 0,02 mmoles) ser adicionado. O aparelho foi evacuado e re- enchido com nitrogênio (x3) e, então, aquecido a IOO0C durante 3 horas. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX e, então, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (49 mg, 28%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,71 (2H, m), 0,94 (2H, m), 1,10 (2Η, m), 1,25 - 1,84 (16Η, m), 2,09 - 2,19 (7Η, m), 3,18 (3Η, s), 3,52 (2Η, s), 3,63 - 3,70 e 3,88 - 3,94 (cada 0,5H, m), 4,43 (1H, m), 7,67 (1H, d), 8,00 - 8,04 (3H, m), 8,27 (1H, d); MS m/z 598 [M+H]+. Exemplo 438:

4-(9'-ciclohexil-5'-metiI-6'-oxo-5%6',8',9'-

tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2-fluoro-5-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]benzamida

2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- 1,7'-pirimida[5,4-b][ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 270; 103 mg, 0,32 mmoles), 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3- iljbenzamida (Intermediário 182; 87 mg, 0,32 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (154 mg, 0,81 mmoles) foram aquecidos em 4- metil-2-pentanol (3 mL) a 140°C durante 3 horas. A mistura foi esfriada e absorvida sobre uma coluna SCX, a qual foi, então, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (70 mg, 40%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,70 - 0,73 (2H, m), 0,93 - 0,96 (2H, m), 1,10 1,20 (1H, m), 1,40 - 1,54 (4H, m), 1,64 - 1,84 (6H, m), 2,13 - 2,22 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,33 - 2,47 (2H, m), 2,56 - 2,64 (1H, m), 2,66 - 2,71 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,34 - 4,41 (1H, m), 4,45 - 4,50 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,01 - 8,03 (1H, m), 8,26 (1H, d); MS m/z 554 [M+H]+. Exemplo 439:

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi-benzamida

2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- 1, 7'-pirimida[5,4-b] [ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 270; 86 mg, 0,27 mmoles) e 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi- benzamida (Intermediário 22; 75 mg, 0,27 mmoles) foram captados em 4- metil-2-pentanol (3 mL) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (102 mg, 0,54 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 160°C durante 1 hora através de irradiação em um microondas. Após esfriar, a mistura de reação foi diluída com metanol (5 mL) e água (5 mL) e a solução resultante carregada sobre um cartucho SCX-3 (5 g). O cartucho foi lavado com metanol (40 mL) e, então, eluído com amônia a 2M em metanol (25 mL). Evaporação da solução de amônia proporcionou um filme de cor creme opaco o qual foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (83 mg, 55%)

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,69 (m, 2H), 0,90 (s, 6H), 0,93 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 1,44 (m, 4H), 1,62 - 1,88 (m, 5H), 2,22 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,21 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (t, 1H); MS m/z 564 [M+H]+.

Exemplo 440:

4-(9'-cicIohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6%8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-il-propil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 439, sob uma escala de 0,33 mmoles, utilizando 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1 -il-propil)-3-metóxi-

benzamida (Intermediário 206; 100 mg, 0,33 mmoles) aquecendo termicamente a 120°C durante o fim de semana, como um sólido branco (46 mg, 24%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,57 - 0,54 (m, 2H), 0,93 (s, 6Η), 1,12 - 1,02 (m, 4Η), 1,46 - 1,25 (m, 4Η), 1,74 - 1,64 (m, 4Η), 1,82 (d, 4H), 2,48 (s, 2H), 2,64 - 2,58 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,53 - 4,47 (m, 1H), 7,19 - 7,17 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,92 - 8,88 (m, 1H); MS m/z 590 [M+H]+.

Exemplo 441:

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-[(3R)-l-etilpirrolidin-3-il]-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 439, sob uma escala de 0,24 mmoles, utilizando 4-amino-N-[(3R)-1 -etilpirrolidin-3-il]-3-metóxi-benzamida

(Intermediário 245; 70 mg, 0,26 mmoles), como um sólido branco (57 mg, 38%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,69 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 1,04 (t, 3H), 1,15 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,76 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,66 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,42 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS m/z 548 [M+H]+.

Exemplo 442:

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6,-oxo-5,,6',8',9'-

tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2-fluoro-5-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabicicIo [3,3,1 ] non-3- iljbenzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 439, sob uma escala de 0,17 mmoles, utilizando 4-amino-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-3- il]benzamida (Intermediário 204; 55 mg, 0,17 mmoles), aquecendo termicamente a 140°C durante 2 horas, como um sólido branco (24 mg, 23%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,70 - 0,73 (2H, m), 0,90 - 0,96 (4Η, m), 1,13 - 1,20 (1Η, m), 1,40 - 1,55 (7Η, m), 1,67 (1Η, d), 1,75 - 1,95 (6H, m), 2,01 - 2,11 (1H, m), 2,18 - 2,26 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,98 (2H, d), 3,17 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,27 - 4,34 (1H, m), 4,45 - 1,52 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,68 - 7,72 (1H, m), 7,74 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,26 (1H, d); MS m/z 606 [M+H]+.

Exemplo 443:

4-(9'-ciclohexil-5,-metiI-6'-oxo-5',6',8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-N-(l-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida

2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano-

1,7'-pirimida[5,4-b] [ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 270; 54 mg, 0,17 mmoles), 4-amino-N-( 1 -etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-benzamida (Intermediário 205; 50 mg, 0,17 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (81 mg, 0,43 mmoles) foram agitados juntos em 4-metil-2-pentanol (3 mL) e aquecidos a IlO0C durante 18 horas. A mistura de reação esfriada foi carregada sobre uma coluna SCX-3 (5 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH ( 2 volumes de coluna) e eluída com NH3ZMeOH a 2M. Evaporação de solvente das frações de amônia combinadas proporcionou uma goma marrom, a qual foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (48 mg, 49%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,70 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 1,14 (m, 2H), 1,61 (m, 12H), 1,96 (m, 2H), 2,32 (q, 3H), 2,83 (d, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,26 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+.

Exemplo 444:

4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6%8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-2-fluoro-5-metóxi-N-(2-pirrolidin-l-iIetil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 443, sob uma escala de 0,18 mmoles, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (Intermediário 228; 50 mg, 0,18 mmoles), como um sólido branco (58 mg, 57%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,71 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,61 (m, 12H), 2,50 (m, 4H), 2,58 (t, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,27 (d, 1H); MS m/z 566 [M+H]+.

Exemplo 445:

4-(9'-cicIohexil-5'-metil-6'-oxo-5%6%8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- iIamino)-2-fluoro-5-metóxi-N-[[l-(pirrolidin-l- ilmetil)ciclopropil]metil]benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 443, sob uma escala de 0,16 mmoles, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[[l-(pirrolidin-l-

ilmetil)ciclopropil]metil]benzamida (Intermediário 254; 52 mg, 0,16 mmoles), como um sólido branco (53 mg, 55%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,34 (2H, m), 0,51 (2H, m), 0,71 (2H, m), 0,94 (2H, m), 1,16 (1H, m), 1,47 (5H, m), 1,72 (10H, m), 2,44 (2H, s), 2,49 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (2H, d), 3,53 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,48 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,37 (1H, m); MS m/z 606 [M+H]+.

Exemplo 446:

4-(9'-ciclohexil-5'-metiI-6'-oxo-5',6',8',9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-3-fluoro-N-(l-metiI-4-piperidil)benzamida 2'-cloro-9,-ciclohexil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano- 1,7'-pirimida[5,4-b] [ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 270; 200 mg, 0,62 mmoles), 4-amino-3-fluoro-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida (Intermediário 65; 157 mg, 0,62 mmoles) e monohidrato de ácido p-tolueno- sulfônico (296 mg, 1,56 mmoles) foram suspensos em 4-metil-2-pentanol (5 mL) e vedados em um tubo para microondas. A reação foi aquecida a 160°C durante 30 minutos no reator para microondas e, então, deixada esfriar em temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada através de cromatografia de troca de íons, usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3/MeOH a 7Me foram evaporadas até secagem para proporcionar um sólido de cor creme, o qual foi purificado através de HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido branco (125 mg, 37%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,65 (t, 2H), 0,95 (t, 2H), 1,1 (m, 1H), 1,35 (q, 2H), 1,45 (q, 2H), 1,5-1,7 (m, 5H), 1,8 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (s 1H), 8,15 (m, 2H), 8,6 (s, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 447;

4-[(2-ciclopentiI-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N- [(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo [3,3,1 ] ηοη-7-il] benzamida

Monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (338 mg, 1,78

mmoles) foi adicionado à 4-amino-2,5-difiuoro-N-[(lS,5R)-9-metil-9- azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 274; 220 mg, 0,71 mmoles) e 2-cloro-9-ciclopentil-5-metil-8,9-diidro-5H-pirimida[5,4- b][l,4]diazepin-6(7H)-ona (Intermediário 1; 200 mg, 0,71 mmoles) em 4- metil-2-pentanol (4 mL) a 25 °C. A mistura resultante foi aquecida através de irradiação em um microondas a 15O0C durante 1 hora. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de troca de íons, usando uma coluna SCX-3 (5 g). O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3/MeOH a 2M e as frações contendo produto foram evaporadas até secagem. O resíduo foi ainda purificado através de HPLC preparativa de fase reversa base- modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (91 mg, 23,%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,90 - 0,93 (2H, m), 1,37 - 1,44 (4H, m), 1,57-1,71 (6H, m), 1,86 - 2,04 (4H, m), 2,17 - 2,24 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,58 - 2,61 (2H, m), 2,96 - 2,99 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,62 - 3,64 (2H, m), 4,21 - 4,33 (1H, m), 4,78 - 4,86 (1H, m), 7,42 - 7,46 (1H, m), 7,81 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,20 - 8,25 (1H, m), 8,91 (1H, s); MS m/z 555 [M+H]+.

Exemplo 448:

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6,-oxo-5',6,,8,,9'- tetrahidrospirotciclopropano-l^^pirimidaíS^-bJIl^Jdiazepina]-!'- ilamino)-2,5-difluoro-N-((lR,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonan-3- il)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 446, sob uma escala de 0,65 mmoles, utilizando 2l-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano-1 ,T- pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 200 mg, 0,65 mmoles), como um sólido branco (50 mg, 13%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,67 - 0,70 (2H, m), 0,90 - 0,93 (4H, m), 1,36 - 1,60 (7H, m), 1,64-1,71 (2H, m), 1,85 - 1,93 (4H, m), 1,97 - 2,04 (1H, m), 2,17 - 2,24 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,96 - 2,98 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,48 (2H, s), 4,21 - 4,32 (1H, m), 4,82 - 4,91 (1H, m), 7,42 - 7,46 (1H, m), 7,79 - 7,82 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,23 - 8,28 (1H, m), 8,85 (1H, s); MS m/z 581 [M+H]+.

Exemplo 449:

4-(9,-ciclohexiI-5,-metil-6,-oxo-5^6^8,,9,- tetrahidrospiro[cicIopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- iIamino)-2,5-difluoro-N-((lR,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonan-3- il)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo para o preparo do Exemplo 446, sob uma escala de 0,62 mmoles, utilizando 2,-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8,,9,-diidroespiro[ciclopropano-1 ,T- pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 270; 200 mg, 0,62 mmoles), como um sólido branco (37 mg, 10%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,69 - 0,72 (2H, m), 0,90 - 0,95 (4H, m), 1,09 - 1,16 (1H, m), 1,33 - 1,50 (8H, m), 1,61-1,80 (4H, m), 1,86 - 1,92 (2H, m), 1,97 - 2,04 (1H, m), 2,16 - 2,24 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,96 - 2,98 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,50 (2H, s), 4,21 - 4,32 (1H, m), 4,43 - 4,49 (1H, m), 7,42 - 7,47 (1H, m), 7,81 - 7,84 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,13 - 8,18 (1H, m), 8,76 (1H, s); MS m/z 595 [M+H]+.

Exemplo 450:

4-(9,-cicIohexü-6'-oxo-5\6,,8,,9'- tetrahidrospiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepina]-2'- ilamino)-3-fluoro-N-((lR,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonan-3- il)benzamida

2'-cloro-9'-ciclohexil-8',9'-diidroespiro[ciclopropano-1,T- pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (100 mg, 0,33 mmoles), 4-amino-3- fluoro-N-((lR,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonan-3-il)benzamida (95 mg, 0,33 mmoles) e ácido p-tolueno-sulfônico. H20 (155 mg, 0,81 mmoles) foram suspensos em 4-metil-2-pentanol (2 mL) e vedados em um tubo para microondas. A reação foi aquecida para 160°C durante 25 minutos através de irradiação em um microondas e, então, esfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um copo com filtro de PTFE para proporcionar um sólido acinzentado, o qual foi purificado através de HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido branco (27 mg, 15 %).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,8 (t, 2H), 0,9 (d, 2H), 1,1 (t, 2H), 1,2-1,5 (m, 8H), 1,6 ( b, 3H), 1,75 (d, 2H), 1,9 (m,2H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (s,3H), 2,95 (d, 2H), 3,4 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); MS m/z 563 [M+H]+.

Exemplo 451:

4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metóxi-N- [(1 R,5S)-9-metil-3-oxa-9-azabicicIo [3,3,1] ηοη-7-il] benzamida

Monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (143 mg, 0,83 mmoles) foi adicionado à 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 93 mg, 0,33 mmoles) e 4-amino-3-metóxi-N-[(lR,5S)-9-metil-3-oxa-9-

azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida (Intermediário 275; 100 mg, 0,33 mmoles) em 4-metil-2-pentanol (3 mL) a 25°C. A suspensão resultante foi agitada a IlO0C durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e purificada através de cromatografia de troca de íons, usando uma coluna SCX-2 (5 g). O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3/MeOH a 2M e frações foram evaporadas até secagem para proporcionar o produto bruto como uma goma, a qual foi purificada através de HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluente. Frações contendo o composto desejado foram combinadas e evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido branco (15 mg, 8 %). 1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,36 - 1,40 (2H, m), 1,57 - 1,72 (6H, m), 1,89 - 1,95 (2H, m), 2,33 - 2,41 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,57 - 2,63 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,61 - 3,64 (2H, m), 3,71 - 3,74 (2H, m), 3,89 - 3,91 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,39 - 4,45 (1H, m), 4,74 - 4,82 (1H, m), 7,29 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,83 (1H, d); MS m/z 551 [M+H]+.

Exemplo 452;

N-(azepan-3-il)-4-[(2-cicIopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzamida

Uma solução de 3-[[4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzoil]amino]azepano-l-carbóxilato de terc-butila (Exemplo 348; 149 mg, 0,25 mmoles) em DCM (2 mL) foi tratada com TFA (1 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e submetida à cromatografia de troca de íons, usando uma coluna SCX-3. A coluna foi eluída com DCM (50 mL) e metanol (50 mL). Antes, o produto desejado foi eluído da coluna usando NH3/MeOH a 2M. A solução de amônia foi evaporada até secagem para proporcionar o composto do título as uma goma âmbar (95 mg, 76 %).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 - 1,92 (16H, m), 2,51 - 2,53 (2H, m), 2,60 - 2,67 (1H, m), 2,73 (1H, t), 2,92 (1H, dd), 3,10 (3H, s), 3,54 - 3,58 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,90 - 3,99 (1H, m), 4,70 - 4,79 (1H, m), 7,38 - 7,43 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,31 (1H, d); MS m/z 508 (M+H)+.

Exemplo 453:

4-[(2-cicIopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-1 Oil )a m i no | -3-metóxi-N-(l - metilazepan-3-il)benzamida A uma solução de N-(azepan-3-il)-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5- oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metóxi- benzamida (Exemplo 453; 88 mg, 0,17 mmoles) em formaldeído (1 mL, 13,35 mmoles) e ácido acético (100 μΙ., 1,75 mmoles) foi adicionado acetato de sódio (142 mg, 1,73 mmoles). A mistura de reação foi esfriada para 0°C com agitação. Cianoborohidreto de sódio (12 mg, 0,19 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação agitada a O0C durante 5 minutos antes de remoção do banho de gelo. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas e, então, submetida à cromatografía de troca de íons, usando uma coluna SCX-3. A coluna foi lavada com metanol, antes do produto bruto ser eluído da coluna usando NH3/MeOH a 2M. Evaporação de uma solução de amônia proporcionou o produto bruto como uma goma âmbar, a qual foi purificada através de cromatografía rápida em sílica em um gradiente de eluição para amônia a 2M/MeOH em DCM a 10%. Frações puras foram combinadas e evaporadas até secagem para proporcionar 4-(9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimida[5,4-b] [ 1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-( 1 - metilazepan-3-il)benzamida como um vidro âmbar (44 mg, 49 %).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,53 - 1,86 (12H, m), 1,91 - 1,96 (1H, m), 2,03 - 2,10 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,65 - 2,70 (3H, m), 2,79 - 2,86 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,68 - 3,72 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,25 - 4,33 (1H, m), 4,91 (1H, quinteto), 7,18 - 7,25 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,51 (1H, d); MS m/z 522 (M+H)+.

Preparo de Intermediários:

Intermediário 1:

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-5-ona

A uma solução gelada (0 0C) de 9-cloro-6-ciclopentil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-3-ona (Intermediário 2; 241 mg, 0,90 mmoles) em DMA (20 mL) foi adicionado MeI (62 uL, 0,99 mmoles), seguido por NaH (39 mg, 0,96 mmoles) e a mistura de reação agitada a 0°C durante 30 min, então, em temperatura ambiente durante 1 horas. A solução foi diluída com acetato de etila (20 mL), lavada com água (2 χ 30 mL), salmoura (30 mL), seca (MgSO,*) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Purificação através de uma coluna cromatográfica (S1O2: gradiente de eluição: MeOH em DCM a 2%) proporcionou o composto do título (187 mg, 74%) como um sólido.

IH RMN (400 MHz, DMSO-D6) δΗ 1,52 - 1,66 (m, 4H), 1,66 - 1,75 (m, 2H), 1,85 - 1,96 (m, 2H), 2,63 - 2,67 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,64 - 3,68 (m, 2H), 4,71 - 4,79 (m, 1H), 8,15 (s, 1H); MS 281, 283 [M+H]+.

Intermediário 2:

9-Cloro-6-ciclopentil-2,6,8,10-tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-

8,10,12-trien-3-ona

A uma solução de 3-[(2-cloro-5-etidoazonoil-pirimidin-4-il)- ciclopentil-aminojpropanoato de metila (Intermediário 3; 1,00 g, 3,04 mmoles) em AcOH (50 mL) foi adicionado Fé em pó (1,00 g, 3,04 mmoles) e a reação agitada a 70°C durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada quente através de uma almofada de celite, lavada com AcOH (25 mL) e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Purificação através de uma coluna cromatográfica (S1O2: gradiente de eluição: Acetato de etila em hexano a Ο- Ι 00%) proporcionou o composto do título (480 mg, 43%). como um sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δΗ 1,46 - 1,56 (m, 2H), 1,62 - 1,80 (m, 3H), 1,94 - 2,04 (m, 3H), 2,77 - 2,79 (m, 2H), 3,60 - 3,63 (m, 2H), 5,17 - 5,26 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H); MS m/z 267, 269 [M+H]+.

Intermediário 3:

3-[(2-cloro-5-etidoazonoil-pirimidin-4-il)-ciclopentil- aminojpropanoato de metila

A uma solução de 3-(ciclopentilamino)propanoato de metila (2,46 g, 14,37 mmoles) em acetona (40 mL) foram adicionados K2CO3 (2,03 g, 14,65 mmoles) e 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (3,07 g, 15,80 mmoles) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com água (2 χ 50 mL), salmoura (50 mL), seco (MgSO4) e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Purificação através de uma coluna cromatográfica (SiO2: gradiente de eluição: acetato de etila em hexano a 0- 10%) proporcionou o composto do título (2,23 g, 53%). como um sólido.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δΗ 1,44 - 1,54 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 4H), 1,86 - 1,96 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,71 - 3,80 (m, 1H), 8,84 (s, 1H); MS m/z 329, 331 [M+H]+.

Intermediário 4:

4-Amino-J/V-(l-metiI-4-piperidiI)benzamida

Ácido p-aminobenzóico (137 mg, 1 mmoles), 4-amino-iV- metilpiperidina (114 mg, 1 mmoles) e DIPEA (522 uL, 3 mmoles) foram dissolvidos em DMA (5 mL). HATU (570 mg, 1,5 mmoles) em DMA (5 mL) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e NaHCO3 (50 mL, saturado aquoso) foi adicionado. O precipitado resultante foi removido através de filtração e a fase aquosa neutralizada com HCl (2N). A mistura de reação foi, então, carregada sobre um cartucho SCX-2 lavando com quantidades copiosas de água. O produto bruto foi eluído do cartucho SCX-2 com NH3 (60 mL, 7M em MeOH). Purificação através de uma coluna cromatográfica (SiO2: eluente: NH3 a 10% [7M em MeOH] em DCM) proporcionou o composto do título (167 mg, 72%) como um sólido.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ H 1,50 - 1,60 (2H, m), 1,69 - 1,73 (1H, m), 1,72 (1H, t), 1,89 - 1,96 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,75 (2H, d), 3,65 - 3,71 (1H, m), 5,52 - 5,54 (1H, m), 6,52 - 6,55 (2H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m), 7,69 (1Η, d); MS m/z 234 [M+H]+. Intermediário 5:

10-cloro-2-ciclopentil-4,6-dimetil-2,6,9,ll-

tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona

A uma solução gelada (-78°C) de 10-cloro-2-ciclopentil-6- metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (90 mg, 0,32 mmoles) em THF seco (4 mL) foi adicionado LiHMDS (640 μι, IM em THF, 0,64 mmoles) gota a gota durante 10 min. MeI (40 μΐ., 0,64 mmoles) em THF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 20 min e, então, a O0C durante 1 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (2 χ 20 mL), salmoura (40 mL), seca (MgSO4), filtrada e os voláteis removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (106 mg, 100%) como um sólido. MS m/z 295, 297 [M+H]+.

Intermediário 6:

ácido 4- [(9-ciclopentil-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

pirimida [4,5-b] [1,4] diazepin-2-il)amino] -3-metóxibenzóico

4-[(9-ciclopentil-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimida[4,5- b][l,4]diazepin-2-il)amino]-3-metóxibenzoato de metila (Intermediário 7; 250 mg, 0,61 mmoles) e HCl (2 mL, concentrado aquoso) foram suspensos em água (4 mL) e aquecidos em refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, esfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido obtido foi dissolvido em MeOH:DCM (1:10, 40 mL) e lavado com NaHCO3 (saturado aquoso, 40 mL). A camada orgânica foi, então, seca (MgSO4), filtrada e os voláteis removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (240 mg, 99%) como um sólido.

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ H 1,57 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,86 (quinteto, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,28 (d, 1H); MS m/z 398 [M+H]+.

Intermediário 7:

4-[(9-cicIopentil-5-metiI-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimida|4,5-b][l,4|diazepin-2-il)amino]-3-metóxibenzoato de metila

BH3SMe2 (1,36 mL, 5,0 M em Et2O, 6,8 mmoles) foi adicionado à solução de 4-[(9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimida[4,5-b] [ 1,4]diazepin-2-il)amino]-3-metóxibenzoato de metila (Intermediário 8; 290 mg, 0,68 mmoles) em THF (4 mL) e agitada durante 5 h em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. HCl (10 mL, concentrado aquoso) foi adicionado e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A solução de HCl foi, então, diluída com água (50 mL) e carregada sobre uma coluna SCX-2. A coluna SCX-2 foi, então, lavada com água (50 mL) e MeOH (50 mL). O produto foi, então, eluído da coluna SCX-2 com NH3 (50 mL, 7M em MeOH). Os voláteis foram, então, removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (250 mg, 89%) como um sólido.

iH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ H 1,67 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,06 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,91 (quinteto, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 8,59 (d, 1H); MS m/z 412 [M+H]+.

Intermediário 8:

4-[(9-ciclopentiI-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimida[4,5-b] [l,4]diazepin-2-il)amino]-3-metóxibenzoato de metila

2-Cloro-9-ciclopentil-5-metil-5,7,8,9-tetrahidro-6H- pirimida[4,5-b][l,4]diazepin-6-ona (Intermediário 1; 500 mg, 1,78 mmoles), 4-amino-3-metóxibenzoato de metila (324 mg, 1,78 mmoles) e ácido p- tolueno-sulfônico (847 mg, 4,45 mmoles) foram suspensos em (2R/S)-4- metil-2-pentanol (10 mL) e aquecidos em refluxo durante 5 h. A mistura de reação foi esfriada e carregada sobre uma coluna SCX-2 e lavada com MeOH (20 mL). O produto bruto foi, então, eluído da coluna SCX-2 com NH3 (40 mL, 7M em MeOH) e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Purificação através de uma coluna cromatográfica (SiO2: gradiente de eluição MeOH em DCM 0-10%) proporcionou o composto do título (290 mg, 38%) como um sólido.

iH RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ H 1,71 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,87 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,55 (d, 1H); MS m/z 426 [M+H]+. Intermediário 9;

10-CIoro-2,6-dimetil-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 7,9,1 l-trien-5-ona

3-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-N-metil- propanamida (Intermediário 15; 2,09 g, 6,20 mmoles), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (171 mg, 0,19 mmoles), (5- difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanteno-4-il)-difenil-fosfanato (288 mg, 0,50 mmoles) e Cs2CO3 (2930 mg, 8,99 mmoles) em 1,4-dioxano (50 mL) foram aquecidos em refluxo durante 16 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada e, então, suspensa em DCM (20 mL) e filtrada através de uma camada de celite lavando com DCM (40 mL). Purificação através de uma coluna cromatográfica (SiO2: gradiente de eluição: MeOH em DCM a 2-10%) proporcionou o composto do título (190 mg, 19%). como uma espuma.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ H 2,67 (tr, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,72 (tr, 2H), 8,19 (s, 1H); MS m/z 227 [M+H]+.

Intermediário 10

10-Cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona Intermediário 11: 10-Cloro-6-metil-2-(3-metilbutil)-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona Intermediário 12:

10-Cloro-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-5-ona Intermediário 13:

10-Cloro-6-metil-2-(oxan-4-iI)-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

os intermediários 10-13 foram preparados usando a amida secundária apropriada (Intermediários 14, 16-18), através de um processo análogo àquele usado no preparo do Intermediário 9.

Exemplo R 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) MS m/z [M+H] + / ~\ 1,18 (d, 6H), 2,65 (tr, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,61 (tr, 2H), 8,12 (s, 1H). 225 11 / 0,99 (d, 6H),1,57 (m, 3H), 2,71 (tr, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,63 (tr, 2H), 3,78 (tr, 2H), 8,19 (s, 1H). 283 12 Õ 1,14 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,78 (m, 4H). 2,61 (tr, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,65 (tr, 2H), 4,30 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). 295 13 O 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,63 (tr, 2H), 3,41 (tr, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,93 (m, 2H) 4,51 (m, 1H), 8,18 (s, 1H). 297 Intermediário 14:

3-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propan-2-il-amino]-N- metil-propanamida

5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (1,83 g, 8,00 mmoles), N- metil-3-(propan-2-ilamino)propanamida (Intermediário 14, 1,16 g, 8,00 mmoles) e Et3N (1,2 mL, 8,16 mmoles) foram combinados em MeCN (50 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 3 dias. Após o que, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação através de uma cromatografia em coluna (SiO2: gradiente de eluição MeOH a DCM a 2-10%)

para proporcionar o composto do título (2,08 g, 78%) como uma goma.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ H 1,16 - 1,20 (6H, m), 2,31 (2H, t), 2,55 - 2,58 (3H, d), 3,65 (2H, t), 4,55 - 4,62 (1H, septeto), 7,71 - 7,72 (1H, br s), 8,39 (1H, s); MS m/z 337 [M+H]+.

propanamida

Intermediário 16

3-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(3-metilbutiI)amino]- N-metil-propanamida

3-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-cicIohexil-amino]-N- metil-propanamida

15

Intermediário 15:

3- [(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-iI)-metil-amino]-N-metil-

20

Intermediário 17:

Intermediário 18:

3-[(5-Bromo-2-cIoro-pirimidin-4-il)-(oxan-4-iI)amino]-N-

metil-propanamida

O Os intermediários 15-18 foram preparados de uma maneira análoga ao Intermediário 14 usando 5-bromo-2,4-dicloropirimidina como o eletrófilo e as β-aminoamidas (Intermediários 19 - 21)apropriadas conhecidas

ou descritas:

Exemplo R 1H-RMN (400 MHz, DMSO d6) MS m/z ΪΜ+ΗΓ Me 2,46 (2H, t), 2,56 - 2,57 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,86 (2H, t), 7,86 (1H, br s), 8,33 (1H, s) 309 16 .--A 0,92 (6H, d), 1,48 - 1,52 (2H, m), 1,59 (1H, m), 2,45 (2H, t), 2,57 (3H, d), 3,63 (2H, m), 3,83 (2H, t), 7,84 (1H, br s), 8,32 (1H, s) 365 17 ,0 1,10- 1,15 (lH,m), 1,27 (2H, q), 1,54 - 1,57 (1H, m), 1,59 (1H, d), 1,62 - 1,63 (1H, m), 1,69 - 1,72 (2H, m), 1,78 (2H, d), 2,31 (2H, t), 2,55 (3H, d), 3,67 (2H, t), 4,14 - 4,20 (1H, m), 7,70 (1H, br s), 8,38 (1H, s) 377 18 ..-U 1,62 - 1,66 (2H, m), 1,82 - 1,89 (2H, m), 2,32 (2H, t), 2,56 (3H, d), 3,33 (2H, d), 3,69 (2H, t), 3,91 - 3,95 (2H, m), 4,34 - 4,40 (1H, m), 7,72 (1H, br s), 8,43 (1H, s) 379

Intermediário 19:

N-Metil-3-(propan-2-iIamino)propanamida

N-metilacrilamida (851 mg, 10,00 mmoles) e isopropilamina (1,71 mL, 1,18 g, 20,00 mmoles) em MeOH (10 mL) foram irradiados a 140°C durante 30 min em um vaso de reação com microondas. A mistura de reação foi esfriada e carregada sobre a coluna SCX-2 e lavada com MeOH (100 mL). O produto bruto foi, então, eluído da coluna SCX-2 com NH3 (100 mL, 7M em MeOH) e os voláteis removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,56 g, Quant.) como um óleo, o qual foi usado sem outra purificação. IH RMN (400 MHz, DMSOd6) δΗ 0,96 (d, 6Η), 2,18 (t, 2Η), 2,57 (d, 3Η), 2,65 - 2,71 (m, 3H), 7,81 (br s, 1H). Intermediário 20;

N-Metil-3-(3-metilbutilamino)propanamida Intermediário 21:

N-Metil-3-(oxan-4-ilamino)propanamida

O

H H

Os intermediários 20 e 21 foram preparados de uma maneira análoga ao Intermediário 19 usando as N-metilacrilamidas α,β-insaturadas e a amina primária comercialmente disponível apropriada:

Exemplo R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 (d, 6H), 1,28 (dt, 2H), 1,60 (septeto, 1H), 2,19 (t, 2H), 2,46 - 2,52 (m, 3H), 2,56 (d, 3H), 2,67 (t, 2H), 7,81 (br s, 1H) 21 o Xj 1,14 - 1,27 (m, 2H), 1,64 (d, 1H), 1,73 (d, 2H), 2,19 (t, 2H), 2,57 (d, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,23 - 3,31 (m, 3H), 3,78 - 3,84 (m, 2H), 7,80 (br s, 1H)

Intermediário 22;

4-amino-N-(3-dimetiIamino-2,2-dimetil-propil)-3-metóxi-

benzamida

O 1

Uma suspensão de N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3- metóxi-4-nitro-benzamida (Intermediário 23; 5,7 g, 18,40 mmoles), Pd sobre carvão a 5% (569 mg) em EtOH (300 mL) foi agitada a 40°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite, lavada com MeOH copiosamente e os voláteis removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (5,36 g, Quant.) como uma espuma.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ H 0,88 (m, 6H), 2,18 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 3,18 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,21 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,25 m, 2H), 8,11 (m, 1H); MS m/z 280 [M+H]+.

Intermediário 23:

N-(3-Dimetilamino-2,2-dimetiI-propil)-3-metóxi-4-nitro-

benzamida

A uma suspensão de ácido 4-nitro-3-metóxibenzóico (Aldrich; 5,0 g, 25,3 mmoles), N,N-2-tetrametil-l,3-propanodiamina (Aldrich; 4,64 mL, 27,83 mmoles) e DIPEA (8,8 mL, 50,60 mmoles) em DMA anídrico (100 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente foi adicionado HATU (10,6 g, 27,83 mmoles) e a mistura de reação resultante foi agitada a 50°C durante 3 h e temperatura ambiente durante mais 12 h. Evaporação removeu quaisquer voláteis e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCO3 (100 mL), salmoura (100 mL), seco (MgSO4) e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Purificação através de uma cromatografia em coluna (SiO2: gradiente de eluição: MeOH em DCM a 2-10%) proporcionou o composto do título (5,7 g, 73%) como um sólido.

!H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δΗ 1,06 (s, 6H), 2,42 (s, 2H), 2,82 (s, 6H), 3,30 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,57 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,93 (d, 1H); MS m/z 310 [M+H]+.

Intermediário 24: l-cicIopropilpiperidin-4-amina

N-benzil-l-ciclopropil-piperidin-4-amina (Intermediário 25; 2,3 g, 10 mmoles), paládio sobre carbono a 10% (230 mg) e metanol (230 mL) foram combinados e aquecidos com agitação a 30 0C sob hidrogênio a uma pressão de 5 bar durante 16 horas. A mistura foi filtrada e concentrada, captada em DCM, seca (MgSO4) e concentrada para proporcionar o composto do título (1,29 g, 64%) como um líquido amarelo 1H RMN (399,9 MHz5 CDCl3) δ 0,36 - 0,46 (4Η, m), 1,26 - 1,36 (4Η, m), 1,52 - 1,58 (1Η, m), 1,76 - 1,82 (2Η, m), 2,18 - 2,25 (2Η, m), 2,63 - 2,70 (1Η, m), 2,94 - 2,99 (2Η, m); MS m/z 161,90 [Μ+Η]+.

Intermediário 25:

N-benziI-l-ciclopropil-piperidin-4-amina

l-ciclopropilpiperidin-4-ona, Intermediário 26, (3 g, 21,55 mmoles), benzilamina (4,7ml, 43,10 mmoles) e ácido acético (1,25 ml) foram agitados juntos e triacetóxiborohidreto de sódio (6,86 g, 32,33 mmoles) foi adicionado aos poucos. DCM (20 ml) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e dividida entre acetato de etila e solução de carbonato de potássio a 2M. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados. Cromatografia em coluna (amônia a 7N em metanol/DCM a 2%) proporcionou um líquido marrom, o qual contém Benzilamina e, assim, foi captado em DCM e agitado com PS- benzaldeído (NovaBiochem, «3,2 mmoles/g; «1,5 equivalentes comparado com benzilamina) durante 3h. A mistura foi filtrada e os filtrados combinados concentrados para proporcionar o composto do título (2,33 g, 47%) como um óleo marrom.

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 0,38 - 0,43 (4H, m), 1,33 - 1,40 (2H, m), 1,46 (1H, s), 1,52 - 1,57 (1H, m), 1,86 - 1,90 (2H, m), 2,18 -

2.24 (2H, m), 2,51 - 2,56 (1H, m), 2,96 - 3,01 (2H, m), 3,82 (2H, s), 7,22 -

7.25 (1H, m), 7,29 - 7,33 (4H, m)

Intermediário 26:

1 -ciclopropilpiperidin-4-ona

Iodeto de 1 -Etil-1-metil-4-oxopiperidina (Journal of the Chemical Society (1949), 708-15; 15 g, 55,74 mmoles) foi adicionado à ciclopropilamina (Aldrich; 19,3 mL, 278,69 mmoles) em tolueno (150 mL). Hidrogeno carbonato de sódio (469 mg, 5,57 mmoles) em água (21 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 78°C durante a noite. A mistura foi esfriada e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída (x2) com acetato de etila e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados. Cromatografia em coluna do resíduo (MeOH/DCM a 2%) proporcionou o composto do título (4,1 g, 53%) como um líquido marrom pálido.

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 0,47 - 0,53 (4H, m), 1,74 (1H, d), 2,40 - 2,44 (4H, m), 2,92 (4H, t).

Intermediário 27:

10

piperidil)benzamida

2-fluoro-5-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediário 28; 1,3 g, 4,2 mmoles) paládio sobre carbono a 10% (100 mg) e Metanol (50 mL) foram combinados e agitados a 25 0C sob Hidrogênio em uma pressão de 1 bar durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com etanol e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,16 g, 100%) como um sólido amarelo.

IH RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,54 (qd, 2H), 1,72 - 1,80 (m, 2H), 1,97 (td, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,70 (br d, 2H), 3,67 - 3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,34 (t, 1H); MS m/z 282,27 [M+H]+.

Intermediário 28:

2-fluoro-5-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)-4-nitro-

benzamida

A uma solução agitada de ácido 2-fluoro-5-metóxi-4-nitro- benzóico (Intermediário 29; 861 mg, 4,00 mmoles) em DMA (20 mL) foi adicionada 4-amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 503 mg, 4,40 mmoles) seguido por DIPEA (1,4 mL, 8,00 mmoles) e HATU (1,68 g, 4,40 mmoles) e a solução amarela resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo captado em metanol (aproximadamente 10 mL) e carregado sobre um cartucho SCX-2 de 20 g lavado com metanol (50 mL) e eluído com amônia metanólica a 7N (50 mL) para proporcionar um sólido amarelo, 1,47 g. Esse foi purificado através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 40 g, amônia em metanol /DCM a 0-5%) para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo claro (1,25 g, 4,00 mmoles, 100%.)

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-D6) δ 1,54 (qd, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,98 (td, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,74 (br d, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,46 (d, 1H); ); MS m/z 161,90 [M+H]+.

Intermediário 29:

r

Acido 2-fluoro-5-metóxi-4-nitro-benzóico

Ácido 2,5-Difluoro-4-nitrobenzóico (Fluorochem; 100 mg, 0,43 mmoles) e carbonato de césio (708 mg, 2,17 mmoles) foram captados em DMF seco (2 mL) e metanol seco (120 uL, 2,88 mmoles) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) e acidificada para pH de 1 com solução de HCl a 2N. Os orgânicos foram removidos e a camada aquosa ainda extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos sobre MgSÜ4 e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (91 mg, 0,42 mmoles, 98%).

IH RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 4,00 (s, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 10,78 (br s, 1H); MS m/z 215,27 [M+H]+.

Intermediário 30:

(lR,5S)-6-amino-3-azabicic!o[3,l,0]hexano-3-carbóxilato

de benzila

(lR,5S)-6-[(2-metilpropan-2-il)óxicarbonilamino]-3- azabiciclo[3,l,0]hexano-3-carbóxilato de benzila (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(11), 2773-2776, Composto 9; 6,74 g, 20,3 mmoles) foi agitado e dissolvido em DCM (90 mL) em temperatura ambiente e TFA (10 ml) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Bicarbonato saturado (100 ml) foi adicionado, seguido por carbonato de potássio sólido até neutro. A camada de DCM foi separada e lavada mais uma vez com água. A solução de DCM foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até uma goma. Rendimento = 4,05 g (86%).

IH RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,48 (s, 2H), 2,00 (s, 1H), 3,43 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 7,25 (m, 7H).

Intermediário 31:

Sal de hidrocloreto de (ÍS,3R)-3-aminociclopentano-l- carbóxilato de metila

r

Acido (lS,3R)-3-aminociclopentano-l-carboxílico (Acros; 952 mg, 7,37 mmoles) foi suspenso em MeOH (15 ml) e esfriado em um banho de acetona/gelo. Cloreto de tionila (1,1 mL, 14,74 mmoles) foi adicionado gota a gota e a solução amarela clara resultante agitada no banho de acetona/gelo durante 30 minutos e, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, então, aquecida em refluxo durante 1 hora. O solvente foi evaporado para proporcionar o composto do título como um sólido creme após secagem sob vácuo elevado (1,32 g 100%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO-D6) δ 1,65 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 8,09 (s, 3H).

Intermediário 32:

[(2R)-l-(ciclopropilmetiI)pirrolidin-2-il]metanamina

Preparo contido no W098/39295.

Intermediário 33:

[l-(pirrolidin-l-i!metil)ciclopropiI]metanamina Uma solução de l-(pirrolidina-l-carbonil)ciclopropano-l- carboxamida (Intermediário 34; 5,0 g, 27,5 mmoles) em THF anídrico (150 mL) foi lentamente adicionada a uma solução em THF anídrico de hidreto de lítio alumínio a IM (138 mL, 138 mmoles) controlando a temperatura de reação em 40°C com um banho de gelo/água. A solução clara resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob um fluxo de gás inerte para proporcionar uma suspensão turva. Água (5,24 mL) foi cuidadosamente adicionada à mistura de reação mantendo a temperatura de reação a < 3 O0C com um banho de gelo/água para proporcionar uma pasta branca viscosa.

Solução a 15% peso/v de hidreto de sódio aquoso (5,24 mL) foi cuidadosamente adicionada, seguido por água (15,71 mL). A reação foi filtrada e o filtrado evaporado até secagem para proporcionar o composto do título (3,26 g, 77%).

Intermediário 34:

l-(pirrolidina-l-carboniI)ciclopropano-l-carboxamida

A ácido l-(aminocarbonil)-l-ciclopropano carboxílico (Aldrich; 25 g, 193,6 mmoles) em DCM (625 mL) foi adicionado HATU (73,61 g, 193,6 mmoles) e a suspensão agitada durante 30 minutos. Pirrolidina (Aldrich; 24,25 mL) e base de Hunig (67 mL) foram adicionados e

a reação agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi evaporada até secagem. DCM foi adicionado e extraído com água (3x 150 mL). Os extratos aquosos foram evaporados até secagem e o material resultante triturado com acetato de etila para proporcionar o composto do título como um sólido branco (11,14 g, 32%).

Intermediário 35:

2-metóxi-N,-(2-pirroIidin-l-iIetil)benzeno-l,4-diamina A uma solução agitada de 4-fluoro-2-metóxi-l-nitro-benzeno (Fluorochem; 2,57 g; 15 mmoles) em DMA foi adicionada 2-pirrolidin-1- iletanamina (Aldrich; 1,88 g, 16,5 mmoles), seguido por DIPEA (2,97 mL, 18 mmoles). A mistura foi aquecida a 80°C durante 20 horas, então, esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vácuo, dissolvida em DCM e purificada através de SCX (coluna SCX-2 de 50 g). O produto foi eluído da coluna com amônia a 7N em metanol, concentrado in vácuo para proporcionar o composto do título (53 mg), o qual foi dissolvido em metanol como uma solução a 0,05 mmoles e reduzido usando um hidrogenador de H- cubo. Catalisador de Pd/C a 10%, hidrogênio a 1 bar (ajuste de hidrogênio total), taxa de fluxo de 3 mL/min a 50°C. A solução resultante foi concentrada in vácuo e o material resultante purificado através de uma coluna cromatográfica, eluindo com amônia/metanol a 0-10% em DCM, para proporcionar o composto do título como um sólido. MS m/z 236 [M+H]+. Tempo de retenção de 1,50 minutos.

De uma maneira similar, os intermediários 36-42 foram preparados a partir das aminas especificadas. Intermediário 36;

2-metóxi-N,-metil-N'-(l-metil-4-piperidiI)benzeno-l,4-

diamina

Intermediário 37;

2-metóxi-4-[4-(2-metóxietil)piperazin-l-il]anilina Intermediário 38;

2-metóxi-4-[4-(l-piperidil)-l-piperidil]aniIina Intermediário 39;

N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metóxi-benzeno-l,4-diamina Intermediário 40;

4-(4-ciclohexilpiperazin-l-il)-2-metóxi-anilina Intermediário 41;

2-metóxi-4-(4-metiI-l,4-diazepan-l-il)anilina Intermediário 42;

2-metóxi-4-(4-pirrolidin-l-il-l-piperidiI)anilina Intermedi ário R Fonte MS m/z [M+Hl+ Tempo de retenção 36 I V /N, Aldrich 250 1,39 37 I C0 CL Fluorochem 266 1,45 38 Ok O Aldrich 290 1,84 39 Aldrieh 210 1,26 40 \ Bulletin of the Chemical Society of Japan (1961), 34, 655-9 290 2,02 41 -O Aldrieh 236 1,48 42 Ok η Fluoroehem 279 1,79

Intermediário 43:

2-metóxi-4-[(l-metil-4-piperidil)óxi]anilina

A uma solução agitada de 4-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-l-metil- piperidina (Intermediário 44; 12,86 g, 48,34 mmoles) em Etanol (250 mL) sob nitrogênio foi adicionado, em uma porção, catalisador de Pd/C (10%, 1,29 g). A mistura resultante foi evacuada e re-enchida com nitrogênio 4 x, antes de gás hidrogênio ser introduzido por um balão. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração através de celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo vermelho claro (11,1 g, 47,0 mmoles, 97%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-D6) δ 1,52 - 1,63 (m, 2H), 1,82 - 1,90 (m, 2H), 2,06 - 2,15 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,56 - 2,65 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,10 (septeto, 1H), 4,28 (s, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,53 (d, 1H); MS m/z 237,21 [M+H]+.

Intermediário 44:

4-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-l-metil-piperidina

A uma solução de 4-Fluoro-2-metóxi-l-nitrobenzeno (Apollo Scientific; 10,3 g, 60 mmoles) em tolueno (50 mL) e KOH aquoso a 25% (50 mL), foram adicionados em temperatura ambiente, 4-hidróxi-1- metilpiperidina (13,8 g, 120 mmoles) e brometo de tetra-n-butilamônio (3,87 g, 12 mmoles). A mistura foi aquecida a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, entornada sobre água gelada (300 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 150 mL). A camada orgânica foi extraída com HCl (2 M HCl, 300 mL). A camada ácida aquosa foi levada para um pH de 4/5 com solução de NaOH a 2 M e dividida entre 2 χ cartucho SCX-2 de 50 g, lavada com água e eluída com amônia metanólica a 7N para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo, o qual foi se solidificando lentamente com o tempo (12,86 g, 80%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-D6) δ 1,64 - 1,72 (m, 2H), 1,93 - 2,00 (m, 2H), 2,17 - 2,24 (m, 5H), 2,59 - 2,64 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (septeto, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,94 (d, 1H); MS m/z 267,24 [M+H]+. Intermediário 45:

2-metóxi-4-(l-metilpirrolidin-3-il)óxi-anilina

A uma solução agitada de 3-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-l-metil- pirrolidina (Intermediário 46; 5,50 g, 20,68 mmoles) em Etanol (125 mL) sob nitrogênio foi adicionado, em uma porção, o catalisador de Pd/C (10%, 500 mg). A mistura resultante foi evacuada e re-enchida com nitrogênio (x 4). Após o que gás hidrogênio foi introduzido por um balão. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração através de celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para proporcionar a o composto do título como um óleo vermelho claro (4,74 g, 100%).

IH RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,94 - 2,02 (m, 1H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 2,36 - 2,45 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,73 - 2,83 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,74 (octet, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,61 (d, 1H); MS m/z 223,22 [M+H]+.

Intermediário 46:

3-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-l-metil-pirrolidina

A uma solução de 4-Fluoro-2-metóxi-l-nitrobenzeno (Apollo Scientific; 4,28 g, 25 mmoles) em tolueno (20 mL) e KOH aquoso a 25% (20 mL), foram adicionados em temperatura ambiente, l-metil-3-pirrolidinol (5,0 g, 50 mmoles) e brometo de tetra-n-butilamônio (1,66 g, 5 mmoles). A mistura foi aquecida a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, entornada em água gelada (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl a 2 M (250 ml) e, então, carregada sobre um cartucho SCX-2 de 50 g, lavada com água e eluída com amônia metanólica a 7N para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo, o qual se solidificou quando de (5,50 g, 87%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-D6) δ 1,73 - 1,84 (m, 1H), 2,27 (s, 3Η), 2,31 - 2,37 (m, 2Η), 2,65 (dd, 1Η), 2,68 - 2,73 (m, 1Η), 2,77 (dd, 1Η), 3,92 (s, 3Η), 5,02 - 5,07 (m, 1Η), 6,62 (dd, 1Η), 6,73 (d, 1Η), 7,95 (d, 1H); MS m/z 253,23 [M+H]+.

Intermediário 47: 2-metóxi-4-(2-morfolin-4-iletóxi)anilina

Λ

A 4-[2-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)etil]morfolina (Intermediário 48; 16,97 g, 60 mmoles, 1 eq) em Etanol (120 mL) foi adicionado paládio sobre carvão a 10% (850 mg, 5% em peso). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. Após filtração dos resíduos de paládio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi dissolvido em acetato de etila (100 ml) e extraído duas vezes com HCl a 2M. As camadas aquosas foram combinadas, lavadas com acetato de etila, então, basificadas através da adição de NaOH a 2N. A camada básica foi re- acidificada e capturada sobre uma resina mp-TsOH. Após lavagem com metanol de diversas vezes, o produto foi liberado usando amônia em metanol a 10%. Após evaporação in vácuo, o composto do título foi obtido como um óleo marrom escuro (14,5 g, 89%).

IH RMN (300,132 MHz, DMSO-D6) δ 2,49 - 2,51 (4H, m),2,69 (2H, t),3,60 (4H, t),3,74 (3H, s),3,98 (2H, t),4,62 (2H, s),6,30 (1H, dd),6,46 (1H, d),6,54 (1H, d); MS m/z 253 [M+H]+.

Intermediário 48:

4- [2-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)etil] morfolina

A uma solução de 4-fluoro-2-metóxi-l-nitro-benzeno (Apollo Scientific; 10,27 g, 60 mmoles) em tolueno (50 mL) e KOH a 25% (aq) (50 mL), foram adicionados 4-(2-hidróxietil)morfolina (Aldrich; 15,75 g, 120 mmoles) e brometo de tetra-n-butilamônio (3,87 g, 12 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60°C durante 22 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, entornada em água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com hidreto de sódio a 2M e, então, salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (16,97 g, 100%).

IH RMN (300,132 MHz, DMSO-D6) δ 2,48 (4H, t),2,72 (2H,

t),3,58 (4H, t),3,93 (3H, s),4,23 (2H, t),6,68 (1H, dd),6,81 (1H, d),7,94 (1H, d); MS m/z 283 [M+H]+.

Intermediário 49:

N-[(4-aminofenil)metil]piridina-2-carboxamida

Piridina-2-carboxilato (Aldrich; 0,35 g, 2,84 mmoles), 4-

aminobenzilamina (Aldrich; 0,51 g, 4,26 mmoles) e HATU (1,65 g, 4,26 mmoles) foram dissolvidos em DMF (7,5 ml). 7V,7V-Diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,53 mmoles) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com

metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e o resíduo purificado através de cromatografia de fase normal (MeOH/DCM a 2%) para proporcionar um sólido amarelo (440 mg), o qual foi suspenso em DCM/Et20 e filtrado para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (235 mg, 36%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 4,33 (2H, d), 4,94 (2H, s),

6,50 - 6,53 (2H, m), 7,00 - 7,03 (2H, m), 7,58 - 7,62 (1H, m), 7,98 - 8,07 (2H, m), 8,62 - 8,64 (1H, m), 8,98 (1H, t); MS m/z 228,03 [M+H]+.

Intermediário 50:

l-(3-amino-4-metóxi-fenil)-N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina

4-metóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)-3 -nitro-benzamida

(Intermediário 51; 400 mg, 1,4 mmoles) paládio sobre carbono a 10% (40 mg) e metanol (50 mL) foram combinados e agitados a 25°C sob hidrogênio a uma pressão de 5 bar durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e evaporada até secagem. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna usando amônia a 7N em MeOH/DCM a 5% como um sistema de solvente. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (305 mg, 85%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,55 - 1,61 (2H, m), 1,70 - 1,74 (2H, d), 1,89 - 1,96 (2H, t), 2,16 (3H, s), 2,74 - 2,77 (2H, d), 3,68 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,81 (1H, d), 7,06 - 7,09 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,86 (1H, d); MS m/z 264,28 [M+H]+.

Intermediário 51:

4-metóxi-N-(l-metil-4-piperidil)-3-nitro-benzamida

r

Acido 3-Nitro-4-metóxibenzóico (Aldrich; 300 mg, 1,52 mmoles), 1 -metil-4-aminopiperidina (Fluorochem; 174 mg, 1,52 mmoles), HATU (868 mg, 2,28 mmoles) e DIPEA (796uL, 4,56 mmoles) foram agitados em DMF (6 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré-lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol e, então, eluída com amônia a 7N/metanol a 2%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido laranja (341 mg, 76,4%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 - 1,59 (2H, m), 1,75 (2H, d), 1,91-1,95 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,70 - 2,79 (2H, d), 3,68 - 3,78 (1H, m), 3,99 (3H, s), 7,46 (1H, d), 8,16 - 8,19 (1H, m), 8,41 (2H, d); MS m/z 294,31 [M+H]+.

Intermediário 52:

4-amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida

3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-nitro-benzamida (Intermediário 53; 1,2 g, 3,82 mmoles), pó de ferro (1,29 g, 22,95 mmoles) e cloreto de amônia (144 mg, 2,68 mmoles) foram aquecidos em Etanol (27 mL) e água (9 mL) sob refluxo durante lh. Umas poucas gotas de ácido acético foram adicionadas e aquecidas continuamente por mais lh. A mistura de reação foi esfriada, filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi dividido entre DCM e NaHCO3 saturado, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. Cromatografia em coluna do resíduo proporcionou o composto do título como um sólido cristalino branco (650 mg, 60%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 2,38 - 2,46 (6H, m), 3,30 - 3,36 (2H, m), 3,55 - 3,59 (4H, m), 5,83 (1H, NH2 parcialmente permutado), 6,79 (1H, d), 7,53 - 7,55 (1H, m), 7,73 (1H, d), 8,10 (1H, s); MS m/z 284,08 [M+H]+. Intermediário 53:

3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-nitro-benzamida Cloreto de 3-cloro-4-nitro-benzoíla (Intermediário 54; 1,1 g, 5,00 mmoles) foi dissolvido em DCM (10 mL) e N,N-diisopropiletilamina (1,05 mL, 6,00 mmoles) adicionada. A mistura foi esfriada em banho de gelo/água e 4-(2-aminoetil)morfolina (Aldrich; 0,66 mL, 5,00 mmoles) em DCM (5 mL) adicionada gota a gota. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 0,5 horas. A mistura de reação foi lavada com salmoura, NaOH a 2N, seca (MgSO4) e concentrada. Cromatografia em coluna do resíduo (MeoH/DCM a 2%) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo (1,2 g, 76%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (4H, t), 2,48 (2H, t), 3,39 - 3,44 (2H, m), 3,58 (4H, m), 7,98 - 8,01 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,19 (1H, d), 8,78 (1H, t); MS m/z 314,16 [M+H]+. Intermediário 54: cloreto de 3-cIoro-4-nitro-benzoíla

Ácido 3-Cloro-4-nitrobenzóico (Apin; lg, 4,96 mmoles) foi suspenso em tolueno (10 mL) e cloreto de tionila (1,1 mL, 14,88 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 85°C durante 45 min, mais cloreto de tionila adicionado (1,1 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 0,5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar e descansar durante a noite. A mistura foi concentrada para proporcionar o composto do título como um líquido amarelo (1,15 g, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 7,87 (1H, s), 8,07 - 8,10 (1H, m), 8,23 (1H, d); MS m/z 198,92 [M+H]+.

Intermediário 55:

4-amino-3-cIoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

3-cloro-N-(l-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediário 56; 1,8 g, 6 mmoles) foi hidrogenada durante 2 horas com agitação a 298 K e pressão de 5 bar usando catalisador de Pt/C a 5% e solvente de EtOH (50 mL). O catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado para proporcionar um sólido amarelo cristalino, o qual foi dissolvido em DCM e purificado através de uma cromatografia em coluna (MeOH/DCM a 5%) para proporcionar o composto do título um sólido amarelo claro cristalino (1,62 g, 100%).

1 H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,53 - 1,60 (2H, m), 1,71 - 1,74 (2H, m), 1,90 - 1,95 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,33 - 2,35 (1H, m), 2,67 - 2,69 (1H, m), 2,76 (2H, d), 3,66 - 3,70 (1H, m), 5,82 (2H, d), 6,78 (1H, d), 7,56 - 7,58 (1H, m), 7,76 (1H, d), 7,89 (1H, d); MS m/z 268,14 [M+H]+. Intermediário 56:

3-cloro-N-(l-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida

Cloreto de 3-cloro-4-nitro-benzoíla (Intermediário 54; 2,2 g, 10,00 mmoles) foi dissolvido em DCM (20 mL) e N,N-diisopropiletilamina (2,095 mL, 12,00 mmoles) adicionado. A mistura foi esfriada em banho de gelo/água e 4-amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 1,14 g, 10,00 mmoles) em DCM (10 mL) adicionada gota a gota. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 0,5 horas, resultando em um precipitado branco. A mistura de reação foi lavada com NaOH a 2N, filtrada e o bolo no filtro lavado com água e seco sobre um sinterizador durante o fim de semana para proporcionar o composto do título como um sólido branco (1,80 g, 60%) como um sólido branco.

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,53 - 1,63 (2H, m), 1,79 (2H, t), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,78 (2H, d), 3,70 - 3,77 (1H, m), 7,99 - 8,02 (1H, m), 8,18 (2H, t), 8,60 (1H, d); MS m/z 298,2 [M+H]+.

Intermediário 57;

10-amino-2-ciclopentil-6-metiI-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-5-ona

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 250 mg; 0,89 mmoles), difenilmetanimina (Fluka; 178 mg, 0,979 mmoles) e carbonato de césio (580 mg, 1,78 mmoles) foram adicionados a dioxano (3 mL) e a suspensão borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris(Dibenzilidenoacetona)Dipaládio(0) (49 mg; 0,053 mmoles) e XANTFOS (46 mg, 0,080 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida para IOO0C durante 16 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o bolo no filtro lavado com DCM. O filtrado foi evaporado e o material resultante captado em DCM e purificado sobre sílica (a coluna foi tornada neutra antes de purificação através de aquecimento com iso-hexano, operando com uma solução de trietilamina em iso-hexano a 5%, seguido por iso-hexano). O material foi, então, adicionado, eluindo com um gradiente de Acetato de etila/iso-hexano a 40 - 60%, então, Acetato de etila/iso-hexano a 60%. Frações contendo o intermediário de imina foram combinadas e evaporadas até um sólido amarelo (162 mg, 43%), o qual foi dissolvido em THF (10 ml). HCl aquoso a 2M (3 mL) foi adicionado e a solução agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi adicionada a uma coluna SCX-2 de 5 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com amônia a 2M em MeOH. Solvente foi evaporado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (80 mg, 80% de imina).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO-D6) δ 1,46 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 7,75 (s, 1H);); MS m/z 262 [M+H]+.

Intermediário 58:

4-bromo-2,6-difluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

Ácido 4-bromo-difluorobenzóico (Fluorochem; 3,0 g, 12,66 moles) e HBTU (5,3 g, 13,92 mol) foram adicionados à DMF (80 mL). A essa, foram adicionados 4-amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 1,59 g, 13,93 mol) e DIPEA (5,0 mL, 27,85 mol) requeridos, a reação foi agitada durante 48 horas, após o que o solvente foi removido in vácuo para proporcionar uma goma marrom. A goma foi tratada com NaOH a 2,0 M (50 mL) e extraída com DCM (3 χ 200 ml). Extratos combinados foram secos e os solventes removidos in vácuo para proporcionar uma goma laranja, a qual foi recristalizada a partir de acetonitrila quente para proporcionar o composto do título como um sólido branco (1,9 g, 45%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 8,64 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (t, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 2H); MS m/z 334 [M+H]+.

Intermediário 59:

4-amino-2,5-difluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

2,5-difluoro-N-( 1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediário 60; 633 mg 2,1 mmoles), paládio sob carbono a 10% (70 mg) e metanol (50 mL) foram combinados e agitados a 25 C sob hidrogênio a uma pressão de 3 bar durante 16 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado evaporado para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (554 mg, 97%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,58 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,18 (m, 2Η), 2,30 (s, 3Η), 2,78 (m, 2Η), 3,99 (m, 1Η), 4,14 (s, 2Η), 6,47 (m, 2Η), 7,71 (m, 1H); MS m/z 334 [M+H]+.

Intermediário 60:

2,5-difluoro-N-(l-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida

Acido l,5-Difluoro-4-nitrobenzóico (Fluorochem; 1 g, 4,92

mmoles), 4-Amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 620 mg, 5,41 mmoles), HAT (2,05 g, 5,41 mmoles), DIPEA (2,57 mL, 14,76 mmoles) e DMF (10 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o material resultante dividido entre DCM e água. Ambas as fases foram acidificadas com HCl aquoso a 2M e adicionadas a uma coluna SCX-2 de 50 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto bruto foi eluído com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram evaporadas in vácuo e o material resultante captado em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-5%, então, amônia a 2M em MeOH/DCM a 5%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (635 mg, 43%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,53 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,59 (d, 1H); MS m/z 300 [M+H]+.

Intermediário 61:

4-amino-2-fluoro-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

2-fluoro-N-( 1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediário 62; 1,62 g, 5,8 mmoles), paládio sob carbono a 10% (160 mg) e Metanol (50 mL) foram combinados e agitados a 25 0C sob hidrogênio a uma pressão de bar durante 16 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado evaporado para proporcionar um sólido marrom, o qual foi triturado com MeOH/DCM a 5%. O precipitado foi coletado através de filtração e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido bege (560 mg, 39%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,74 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,30 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); ); MS m/z 252 [M+H]+.

Intermediário 62:

2-fluoro-N-(l-metil-4-piperidiI)-4-nitro-benzamida

r

Acido 2-Fluoro-4-nitrobenzóico (Aldrich; 3 g, 16,21 mmoles),

4-Amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 2,03 g, 17,83 mmoles), HATU (6,77 g, 17,83 mmoles), DIPEA (8,5 mL, 48,63 mmoles) e DMF (3 0 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes evaporados e divididos entre DCM (200 ml) e água (100 ml). A fase aquosa foi re-extraída com DCM (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas. O material resultante foi captado em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-5%, então, amônia a 2M em MeOH/DCM a 5%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (2,67 g, 59%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,53 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,26 (m, 5H), 2,85 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,54 (d, 1H); MS m/z 282 [M+H]+.

Intermediário 63:

4-amino-3-metil-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

3 -metil-N-( 1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediário 64: 3,34 g), paládio sob carbono a 10% (350 mg) e metanol (50 mL) foram combinados e agitados a 25 0C sob hidrogênio a uma pressão de 1 bar durante 16 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com EtOH. O filtrado foi evaporado para proporcionar um sólido creme, o qual foi triturado com DCM filtrado e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido branco (1,2 g).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,75 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 9,13 (s, 1H); MS m/z 248 [M+H]+.

O intermediário a seguir foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 62 utilizando ácido 3-metil-4-nitrobenzóico, disponível da Aldrich, como um ácido nítrico inicial.

Intermediário 64:

3-metil-N-(l-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida

3 -metil-N-( 1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida foi

preparada de uma maneira análoga ao Intermediário 62 utilizando ácido 3- metil-4-nitrobenzóico, disponível da Aldrich, como um ácido nítrico inicial.

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,71 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,56 (d, 1H); MS m/z 278 [M+H]+.

Intermediário 65:

4-amino-3-fluoro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

Ácido 4-Amino-3-Fluorobenzóico (Fluorochem; 1 g, 6,44 mmoles), 4-Amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 811 mg, 7,09 mmoles), HATU (2,70 g, 7,09 mmoles), DIPEA (3,4 mL, 19,32 mmoles) e DMF (15 mL) foram combinados e agitados durante 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o material resultante dissolvido em DCM (com um pouco de MeOH para auxiliar na solubilidade) e cromatografado sobre sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-10%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar um sólido laranja, o qual foi dissolvido em MeOH e adicionado a uma coluna SCX-2 de 50 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido bege (1,72 g, 100%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,55 (m, 2H), 2,03 (m, 2H),

2,14 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,45 (m, 1H); MS m/z 252 [M+H]+.

Intermediário 66:

r

Acido 4-[(2-ciclopentiI-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-(2- metóxietóxi)benzóico

A uma solução agitada de 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-(2- metóxietóxi)benzoato de metila (Intermediário 67; 164 mg, 0,35 mmoles) em Etanol (3 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de lítio (22 mg, 0,92 mmoles) em água (1 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Uma outra porção de hidreto de lítio (20 mg) como uma solução em água (1 ml) foi adicionada e agitada continuamente durante 2,5 horas e, então, aquecida para 50°C durante 4 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo diluído com água (5 mL). A solução opaca resultante foi tratada com umas poucas gotas de HCl a 2M (aquoso) para ajuste do pH para 2-3. Um precipitado se formou, o qual foi coletado através da filtração por sucção, lavando com mais água e seco sob vácuo a 550C durante 3 horas para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (113 mg, 71%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,65 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,72 (m, 1H); MS m/z 456,4 [M+H]+. Intermediário 67:

4- [(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] -3-(2- metóxietóxi)benzoato de metila

À 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 222 mg, 0,79 mmoles) foi adicionada uma solução de 4-amino-3-(2- metóxietóxi)benzoato de metila (Intermediário 68; 203 mg, 0,90 mmoles) em

r

Etanol (4 mL). Agua (12 mL) foi adicionada, seguido por ácido clorídrico concentrado (36%; 160 μΐ). A reação foi aquecida para 80°C e agitada durante a noite. A reação foi deixada descansar e esfriar durante a noite, antes de evaporação do etanol. O resíduo aquoso foi diluído para -50 mL com água e a solução basificada para um pH de 9 através da adição de umas poucas gotas de amônia aquosa. A emulsão resultante foi tratada com um pouco de salmoura e extraída com DCM (2 χ 50 mL). Extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporados para proporcionar uma goma âmbar, a qual foi purificada através de cromatografia rápida sobre sílica (cartucho Si de 40 g; ISCO Companion) e eluindo primeiro com um gradiente ascendente de 25-75% acetato de etila em iso-hexano e, então, um gradiente de enxágue de 0-10% metanol em DCM. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar um óleo amarelo, o qual cristalizou quando de descanso durante a noite. Esse sólido foi triturado com dietil éter, o sólido coletado através de filtração por sucção e seco para proporcionar o composto do título como um sólido creme (173 mg, 47 %).

IH RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,59 - 1,81 (m, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,56 (d, 1H);); MS m/z 470 [M+H]+. Intermediário 68:

4-amino-3-(2-metóxietóxi)benzoato de metila

A uma solução de 3-hidróxi-4-aminobenzoato de metila (ABCR: 97 mg, 0,58 mmoles) em acetona (3 mL), em um tubo para microondas, foi adicionado brometo de metóxietila (Aldrich; 85 μΐ, 0,90 mmoles) e carbonato de potássio em pó (120 mg, 0,87 mmoles). A reação foi aquecida em um microondas (150W, CEM Explorer) para IOO0C e mantida durante 30 minutos. Uma outra porção de brometo de metóxietila (40 μΐ, 0,43 mmoles) foi adicionada e a reação aquecida para 120°C durante mais 30 minutos. A reação foi repetida em dois banhos como segue. A uma solução de 3-hidróxi-4-aminobenzoato de metila (135 mg, 0,81 mmoles) em acetona (4 ml), em um tubo de microondas, foram adicionados carbonato de potássio (185 mg, 1,34 mmoles) e metóxibrometo de etila (115 μΐ, 1,22 mmoles). A reação foi aquecida para 120°C em um microondas e mantida durante 1 hora. A reação foi esfriada, tratada com uma outra alíquota de brometo de metóxietila (58 μΐ, 0,62 mmoles) e re-aquecida para 120°C, mantendo durante mais uma hora.

Todos os três banhos foram combinados e evaporados até secagem. O resíduo foi dividido entre DCM (25 mL) e água (25 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa re-extraída com DCM (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para proporcionar um óleo marrom, o qual foi purificado através de cromatografia rápida sobre sílica (cartucho de 40 g) eluindo com um gradiente de enxágue de acetato de etila em iso-hexano a 25- 50%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um óleo laranja escuro (256 mg, 56%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 3,38 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,45 (m, 1H); MS m/z 226 [M+H]+.

Intermediário 69:

ácido 4-[(6-cicIopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-propan-2-ilóxi- benzóico

A uma solução agitada de 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-propan-2- ilóxi-benzoato de metila (Intermediário 70; 128 mg, 0,28 mmoles) em Etanol (3 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de lítio (26 mg, 0,92 mmoles) em água (1,5 mL). A reação foi deixada agitar a 70°C durante 4 horas, esfriada e evaporada e o resíduo diluído com água (10 mL). A solução resultante foi tratada com umas poucas gotas de HCl a 2M (aquoso) até que um precipitado persistisse, com pH de ~ 3-4. O precipitado foi coletado através de filtração por sucção, lavando com mais água. O sólido foi seco por sucção durante a noite para proporcionar o composto do título como um sólido branco (108 mg, 88 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,36 (d, 6H), 1,57 - 1,77 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,69 - 4,85 (m, 2H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 12,62 (s, 1H); MS m/z 440 [M+H]+.

Intermediário 70:

4-[(6-ciclopentiI-2-metil-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-propan-2-ilóxi- benzoato de metila

À 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1, 190 mg, 0,68 mmoles) foi adicionada uma solução de 4-amino-3-propan-2-ilóxi- benzoato de metila (Intermediário 71, 145 mg, 0,69 mmoles) em Etanol (4 mL), seguido por água (12 mL). Ácido clorídrico concentrado (36%; 140 μΐ) foi adicionado e a reação aquecida para 80°C, com agitação, durante a noite. A reação foi deixada descansar e esfriar durante a noite, antes de evaporação do etanol. O resíduo aquoso foi diluído para -40 mL com água e a solução basificada para um pH de 9 através da adição de umas poucas gotas de amônia aquosa. A emulsão resultante foi tratada com um pouco de salmoura e extraída com DCM (2x30 mL). A mistura bifásica foi entornada em um copo de PTFE e a fase orgânica deixada gotejar sob gravidade. Evaporação da fase orgânica proporcionou uma goma âmbar, a qual foi purificada através de cromatografia rápida sobre sílica (cartucho Si de 40 g; ISCO Companion) e eluindo com um gradiente de enxágue de acetato de etila em iso-hexano aa 25-100%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar uma goma incolor, a qual foi triturada com uma pequena quantidade de dietil éter e o sólido resultante coletado através de filtração por sucção e seco para proporcionar o composto do título como um sólido branco (132 mg, 43%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,36 (d, 6H), 1,58 - 1,77 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,51 (d, 1H); MS m/z 452 [M+H]+. Intermediário 71:

4-amino-3-propan-2-ilóxi-benzoato de metila 3-hidróxi-4-aminobenzoato de metila (ABCR: 100 mg, 0,60 mmoles) & carbonato de césio (396 mg, 1,22 mmoles) foram captados em acetona (4 mL) e 2-iodopropano (90 μΐ, 0,90 mmoles) adicionado e a reação aquecida em um microondas (CEM discover; 150 W) para 120°C e mantida durante 30 min. Uma outra alíquota de 2-iodopropano (90 μΐ, 0,90 mmoles) foi adicionada e a reação aquecida novamente para 120°C no microondas, mantendo durante mais 30 min.

A reação foi repetida duas vezes sob uma escala de 0,89 mmoles e as misturas de reação foram combinadas e evaporadas até secagem e o resíduo dividido entre acetato de etila (40 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi separada e o aquoso re-extraído com acetato de etila (40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para proporcionar um óleo marrom, o qual foi purificado através de uma coluna cromatográfica sobre sílica (cartucho de 40 g; ISCO Companion) eluindo com um gradiente de enxágue de acetato de etila em iso-hexano a 5-50%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até secagem para proporcionar o produto como um óleo amarelo (301 mg, 60%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,28 (d, 6H), 3,75 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (m, 1H); MS m/z 209,4 [M+H]+.

Intermediário 72:

ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-

tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-(2- dimetiIaminoetóxi)benzóico

4- [(2-ciclopentil-6-metil-5 -oxo-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-hidróxi-benzoato de metila (Intermediário 73; 63 mg, 0,15 mmoles) foi dissolvido em DMA (2 mL) e tratado seqüencialmente com carbonato de potássio em pó (malha fina; 106 mg, 0,79 mmoles) e hidrobrometo de dimetilaminoetila (ASDI; 61 mg, 0,26 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para IOO0C, com agitação durante 1 hora e deixada esfriar durante a noite, antes de entornar em água (40 ml). A mistura foi extraída com DCM (2 χ 30 ml) e os extratos orgânicos lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para proporcionar um líquido marrom, o qual foi captado em metanol e entornado sobre um Cartucho SCX-3 (2 g). O cartucho foi lavado com metanol (~30 ml) antes de eluição dos produtos com amônia a 2M /metanol (-20 ml). A lavagem de amônia foi evaporada para proporcionar o composto do título como uma goma marrom (41 mg, 57%).

MS m/z 483,4 [M+H]+, Tempo de retenção de 2,41 minutos.

Intermediário 73:

4-[(2-ciclopentil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-hidróxi-benzoato de metila

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 180 mg, 0,64 mmoles) e 3-hidróxi-4-aminobenzoato de metila (ABCR; 123 mg, 0,73 mmoles) foram captados em Etanol (4 mL) e água (12 mL). Ácido clorídrico concentrado (36%; 130 μΐ) foi adicionado e a reação aquecida para 80°C e agitada durante a noite. A reação foi deixada descansar e esfriar durante a noite, antes de evaporação do etanol. O resíduo aquoso foi diluído para ~30 ml com água e a solução basi ficada para um pH de 9 através da adição de umas poucas gotas de amônia aquosa. A mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 ml). A sólido persistiu no limite de fase. Esse sólido foi coletado através de filtração por sucção e seco para proporcionar o composto do título como um sólido púrpura/verde (64 mg, 24%).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até um sólido rosa/marrom (153 mg), o qual foi triturado com DCM (5 mL). O sólido foi, então, coletado através de filtração por sucção e seco para proporcionar o composto do título como um sólido rosa obscuro ( 79 mg, 30 %).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,57 - 1,75 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,36 (d, 1H); MS m/z 412,3 [M+H]+.

Intermediário 74: 4-amino-N-(l-metil-4-piperidil)-3- (trifluorometóxi)benzamida

A uma solução de ácido 4-amino-3-(trifluorometóxi)benzóico (Maybridge; 1,05 g, 4,75 mmoles) em DMF (20 ml) foi adicionada 4-amino- 1-metilpiperidina (Fluorochem; 604 mg, 5,29 mmoles), seguido por DIPEA (1,6 ml, 9,19 mmoles) e HATU (2,06 g, 5,42 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente O/N. A mistura de reação foi evaporada até secagem e o resíduo dividido entre DCM (75 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (75 mL). A fase aquosa foi re-extraída com DCM (50 ml) e fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para proporcionar o composto do título as uma goma âmbar (1,17 g, 78%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 8,08 (d, 1H); MS m/z 316,4 [M+H]+.

Intermediário 75:

ácido 4-[(2-cicIopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino] -3-etóxi-benzóico

A uma solução de 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 280 mg, 1 mmol) e ácido 4-amino-3-etóxibenzóico (WO 2001077101; 205 mg, 1,13 mmoles) em Etanol (5 mL) foram adicionados água (15 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,17 mL, 2 mmoles). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 36 horas. A reação foi esfriada e um precipitado sólido marrom se formou. Esse foi filtrado e seco, triturado sob acetonitrila gelado e, então, seco in vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido marrom (190 mg; 45%).

MS m/z 426 [M+H]+. Tempo de retenção de 1,58 minutos.

Intermediário 76: 10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propan-2-il-amino]-N- metil-propanamida (Intermediário 77; 2,67 g, 7,9 6 mmoles) foi dissolvida em dioxano (80 mL) e tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (146 mg, 0,16 mmoles), XANTFOS (277 mg, 0,48 mmoles) e carbonato de césio (3,76 g, 11,54 mmoles) adicionados. O aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio (x3) e, então, aquecido a IOO0C durante 24 horas. A mistura foi filtrada e concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia em coluna (MeOH/DCM a 1 %) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo viscoso (1,25 g, 62%).

H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,18 (6H, d), 2,59 - 2,61 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,59 - 3,62 (2H, m), 4,82 - 4,88 (1H, m), 7,87 (1H, s); MS m/z 255,16 [M+H]+.

Intermediário 77:

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iI)-propan-2-il-amino]-N- metil-propanamida

N-metil-3-(propan-2-ilamino)propanamida (Intermediário 78; 2 g, 13,87 mmoles), 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 3,8 g, 16,64 mmoles) e trietilamina (2,3 mL, 16,64 mmoles) foram aquecidos em acetonitrila (85 mL) a IOO0C durante 3h. A mistura foi esfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco (MgSC>4) e concentrado. Cromatografia em coluna (amônia a 7N em metanol/DCM a 0,5 - 1 - 2%) proporcionou o composto do título como um óleo amarelo claro que cristalizou quando de descanso (2,67 g, 20%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,20 (6H, d), 2,31 (2H, t), 2,55 (3H, d), 3,65 (2H, t), 4,55 - 4,62 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,39 (1H, s); MS m/z 337,05 [M+H]+.

Intermediário 78: N-metil-3-(propan-2-ilamino)propanamida

Isopropilamina (Aldrich; l,5ml, 17,62 mmoles) e metil acrilamida (ABCR; l,Og, 11,75 mmoles) foram combinadas em metanol (10 ml). A mistura foi aquecida em um microondas a 140°C durante 30 min. A reação foi repetida e as misturas de reação combinadas foram concentradas para remover o excesso de amina. O resíduo foi re-dissolvido em metanol e absorvido sobre uma coluna SCX (50 g), lavado com metanol e eluído com amônia/metanol. Concentração das frações contendo produto proporcionou o composto do título como um óleo incolor (3,2 g, 94%).

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,00 (6H, d), 2,27 (2H, t), 2,70 - 2,74 (4H, m), 2,76 - 2,80 (2H, m), 7,50 (1H, s)

Intermediário 79:

4-amino-3-cloro-N-(l-metil-4-piperidil)benzamida

3-cloro-N-(l-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediário 80; 270 mg, 1 mmol), paládio sob carbono a 10% (30 mg) e Metanol (50 mL) foram combinados e agitados a 25 0C sob hidrogênio a uma pressão de 1 bar durante 16 horas. O catalisador foi filtrado e os solventes evaporados para proporcionar o composto do título como um sólido creme (280 mg, 98%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,49 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,62 (m, 1H); MS m/z 268 [M+H]+.

Intermediário 80:

3-cloro-N-(l-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida

Os reagentes são combinados e agitados em temperatura ambiente durante a noite. LCMS após 18 horas mostra reação completa. Os solventes foram evaporados e os resíduos divididos entre DCM (25 ml) e água (25 ml), então, filtrados por gravidade através de um copo de PTFE, captados em DCM e purificados sobre sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2Μ em MeOH/DCM a 0-5%, então, amônia a 2M em MeOH/DCM a 5%. O pico correspondendo ao produto (o qual era de apenas 1 ponto por TLC) foi claramente dividido em 2 no traço de cromatografia. O primeiro pico (frações 6 - 10 ) foi rotulado como PHl7082/048/1 e evaporado até uma goma marrom. O segundo pico (frações 11-14) foi rotulado como PHl7082/048/2 e evaporado para um sólido amarelo. Ambos os produtos tinham traços de LCMS idênticos e mostraram o íon de massa para o produto desejado. RMN mostrou uma diferença na região alifática e um pequeno pico amplo adicional na região aromática de PHl 7082/048/1. Foi concluído que PHl7082/048/1 era um sal (possivelmente PF6 de HATU).

PHl7082/048/1 foi dissolvido em MeOH e adicionado a uma coluna SCX-2 de 2 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi, então, submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com amônia a 2M em MeOH. Esse foi, então, combinado com o sólido de PHl7082/048/2 e evaporado até um sólido acinzentado, 315 mg.

1H RMN (500,133 MHz, DMSO-D6) δ 1,66 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,26 (d, 1H); MS m/z 298 [M+H]+.

Intermediário 81:

10-cloro-2-etiI-6-metil-2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,OJundeca- 8,10,12-trien-5-ona

Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (52 mg, 0,06 mmoles), XANTFOS (98 mg, 0,17 mmoles) e carbonato de césio (1,32 g, 4,06 mmoles) foram adicionados a uma solução agitada de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)-etil-amino]-N-metil-propanamida (Intermediário 82; 900 mg, 2,80 mmoles) em 1,4-dioxano (28 mL). O aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio duas vezes e, então, aquecido para IOO0C durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e carregada seca sobre sílica para purificação através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 40 g, MeOH/DCM a 0-10%) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (638 mg, 2,65 mmoles, 95%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-D6) δ 1,17 (t, 3H), 2,66 - 2,69 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,57 (q, 2H), 3,72 - 3,74 (m, 2H), 8,13 (s, 1H); MS m/z 241,14 [M+H]+.

Intermediário 82:

3-[(5-bromo-2-cIoro-pirimidin-4-il)-etil-amino]-N-metil-

propanamida

5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 1,14 g, 5,00 mmoles), 3-etilamino-N-metil-propanamida (Intermediário 83; 0,642 g, 5,00 mmoles) e trietilamina (0,71 mL, 5,10 mmoles) foram combinados em acetonitrila (25 mL) e aquecidos para IOO0C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo captado em acetato de etila, lavado com água e purificado através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 40 g, Metanol/DCM a 0-10%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (1,06 g, 3,3 mmoles, 66%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-D6) δ 1,18 (t, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,58 (d, 3H), 3,67 (q, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,31 (s, 1H); MS m/z 320,95 [M+H]+.

Intermediário 83:

3-etilamino-N-metil-propanamida

N-metilacrilamida (ABCR: 851 mg, 10,00 mmoles) e etilamina (2 M em metanol, 10 mL, 20,00 mmoles) foram combinados em um vaso de reação com microondas, o qual foi vedado e irradiado a 140°C durante 30 min. A mistura de reação foi deixada esfriar e, então, carregada diretamente sobre um cartucho SCX-2 de 50 g, lavado com metanol (100 mL), eluindo o produto desejado com amônia metanólica a 7N (100 mL). Concentração sob pressão reduzida das frações contendo produto proporcionou o composto do título como um óleo claro (1,285 g; 99%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,93 - 0,99 (3Η, m), 2,19 (2Η, t), 2,52 - 2,52 (2Η, m), 2,54 - 2,59 (3Η, d), 2,68 (2Η, t), 7,80 (1Η, br s)

Intermediário 84:

10-cloro-6-metil-2-(2-metilpropil)-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-5-ona

3 - [(5 -bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metilpropil)amino] -N- metil-propanamida (Intermediário 85; 3,26 g, 9,32 mmoles)) foi suspensa em dioxano (70 mL), carbonato de césio (6 g, 18,64 mmoles) foi adicionado e a mistura borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (512 mg, 0,56 mmoles) e XANTFOS (485 mg, 0,839 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida a 100°C durante 24 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, o solvente evaporado e os resíduos divididos entre DCM (250 mL) e água (250 mL). A fase aquosa foi re-extraída com DCM (200 mL) e as fases orgânicas combinadas secas sobre MgSO4 e evaporadas até uma goma marrom escura, a qual foi captada em DCM e purificada sobre sílica, eluído com um gradiente de Acetato de etila/iso-hexano a 30 - 50%, então, Acetato de etila/iso-hexano a 50%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até um sólido amarelo, o qual foi aquecido em refluxo em iso- hexano (50 mL) durante 15 minutos e deixado esfriar em temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (1,02 g, 41%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,85 (d, 6H), 2,03 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,69 (m, 2H), 7,89 (s, 1H); MS m/z 269 [M+H]+.

Intermediário 85;

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metilpropil)amino]- N-metil-propanamida 5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 2,82 g, 12,37 mmoles), N-metil-3-(2-metilpropilamino)propanamida (Intermediário 86; 1,78 g; 11,25 mmoles), Trietilamina (1,65 mL, 11,81 mmoles) e DCM ( 40 mL) foram combinados e agitados durante o fim de semana em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso e filtrada por gravidade através de um copo de PTFE e o solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e passado através de uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de Acetato de etila/iso-hexano a 30 — 50% sobre 10 volumes de coluna, então, acetato de etila/iso-hexano a 50%. Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (3,26 g, 83%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,84 (d, 6H), 1,98 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,75 (d, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H); MS m/z 351 [M+H]+.

Intermediário 86:

N-metil-3-(2-metilpropilamino)propanamida

N-metilacrilamida (ABCR; 1 g, 11,75 mmoles) foi dissolvida em EtOH (5 mL). Isobutilamina (Aldrich; 2,33 mL, 23,5 mmoles) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente em um frasco tampado durante o fim de semana. A reação foi, então, transferida para um vaso de reator com microondas e aquecida em um microondas durante 10 minutos a 140°C. O solvente foi evaporado in vácuo para proporcionar o composto do título como um líquido incolor (1,78 g, 96%).

H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, 6H), 1,74 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,43 (d, 2H), 2,78 (d, 3H), 2,85 (m, 2H), 7,88 (s, 1H)

Intermediário 87:

2-butan-2-il-10-cIoro-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma solução de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-butan- 2-il-amino]-N-metil-propanamida (Intermediário 88; 559 mg, 1,60 mmoles) em 1,4-dioxano anídrico (15 mL) foi adicionado carbonato de césio (1,04 g, 3,19 mmoles). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante minutos, antes da adição de Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (87 mg, 0,095 mmoles) e XANTFOS (88 mg, 0,152 mmoles). A reação foi aquecida para IOO0C e agitada sob nitrogênio durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada e diluída para -40 ml com DCM. A mistura de reação foi filtrada para remover o material insolúvel, lavando o bolo no filtro com DCM. O filtrado foi evaporado para proporcionar uma goma marrom, a qual foi purificada através de cromatografia rápida sobre sílica (cartucho de 40 g; ISCO Companion) eluindo com um gradiente de acetato de etila em iso- hexano a 25-75%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar um sólido acinzentado ceroso o qual foi triturado com iso-hexano quente, proporcionando, quando de resfriamento e coleta através de filtração por sucção, o composto do título como um sólido amarelo claro (121 mg, 28%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 0,83 (t, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,49 - 3,66 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 8,12 (s, 1H); MS m/z 269 [M+H]+.

Intermediário 88:

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-butan-2-il-amino]-N- metil-propanamida

A uma solução de 3-(butan-2-ilamino)-N-metil-propanamida (Intermediário 89; 563 mg, 3,56 mmoles) em DCM (7 mL) foi adicionada trietilamina (550 μΐ, 3,94 mmoles) e, como um sólido, 5-bromo-2,4- dicloropirimidina (Aldrich; 890 mg, 3,90 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (10 mL) foi adicionada e a mistura agitada. A fase orgânica foi coletada por meio de eluição por gravidade através de um copo com filtro de PTFE. A solução DCM foi injetada diretamente sobre um cartucho Si de 40 g e eluída com um gradiente de acetato de etila em hexano a 25-75%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino incolor (565 mg; 45%).

IH RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,83 (t, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,83 (d, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 8,23 (s, 1H); MS m/z 351 [M+H]+.

Intermediário 89:

3-(butan-2-ilamino)-N-metil-propanamida

Uma mistura de N-metilacrilamida (ABCR; 500 mg, 5,87 mmoles), sec-butilamina (Aldrich; 530 mL, 5,22 mmoles) e etanol (4 mL) foi aquecida em um microondas para 140°C durante 45 minutos e, então, a 150°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada e entornada sobre um cartucho SCX-2 (5 g) e o cartucho lavado com metanol (~50 mL). Os produtos foram, então, eluídos com amônia a 2M em metanol (~50 mL) e evaporados para proporcionar o composto do título como um óleo de cor palha (563 mg; 61%).

IH RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,31 - 1,53 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,78 - 2,94 (m, 5H), 7,77 (s, 1H).

Intermediário 90:

10-cloro-2-ciclobutil-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma solução de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)- ciclobutil-amino]-N-metil-propanamida (Intermediário 91; 600 mg, 1,73 mmoles) em 1,4-dioxano anídrico (15 mL) foi adicionado carbonato de césio (1,1 g, 3,38 mmoles). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante 10 minutos, antes da adição de

Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (99 mg, 0,11 mmoles) e XANTFOS (95 mg, 0,16 mmoles). A reação foi aquecida para IOO0C e agitada sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi esfriada e diluída para -40 ml com DCM, filtrada para remover o material insolúvel, lavando o bolo no filtro com DCM e evaporada para proporcionar um sólido marrom/verde, o qual foi purificado através de cromatografia rápida sobre sílica (cartucho de 120 g; ISCO Companion) eluindo com um gradiente de acetato de etila em iso-hexano a 25-100%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar um sólido acinzentado ceroso, o qual foi triturado com iso-hexano quente para proporcionar, quando de resfriamento e coleta através de filtração por sucção, o composto do título como um sólido amarelo claro (216 mg, 47%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,68 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 8,19 (s, 1H); MS m/z 267,4 [M+H]+.

Intermediário 91:

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclobutil-amino]-N- metil-propanamida

Usando 3 -(ciclobutilamino)-N-metil-propanamida,

Intermediário 92, e condições análogas ao Intermediário 88, o composto do título foi obtido como um sólido branco (609 mg).

IH RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,62 - 1,79 (m, 2H), 2,16 - 2,34 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 8,24 (s, 1H)

Intermediário 92:

3-(ciclobutiIamino)-N-metil-propanamida

Usando ciclobutanamina - Aldrich e condições análogas ao Intermediário 89, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo claro (541 mg).

IH RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,64 - 1,75 (m, 4H), 2,23 (m, 2Η), 2,33 (m, 2Η), 2,77 - 2,81 (m, 5Η), 3,26 (m, 1Η), 7,32 (m, 1Η)

Intermediário 93:

10-cloro-2-(ciclopropilmetil)-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,1 l-trien-5-ona

A uma solução parcial de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-propanamida (Intermediário 94; 426 mg, 1,18 mmoles) em 1,4-dioxano anídrico (15 mL) foi adicionado carbonato de césio (790 mg, 2,42 mmoles). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante 10 minutos, antes da adição de Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (69 mg, 0,075 mmoles) e XANTFOS (62 mg, 0,107 mmoles). A reação foi aquecida para IOO0C e agitada sob nitrogênio durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada e diluída para -40 ml com DCM, filtrada para remover o material insolúvel, lavando o bolo no filtro com DCM e evaporada para proporcionar uma goma marrom, a qual foi purificada através de cromatografia rápida sobre sílica (cartucho de 40 g; ISCO Companion) eluindo com um gradiente de acetato de etila em iso- hexano a 25-75%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar um sólido cristalino amarelo translúcido. Trituração com iso-hexano quente proporcionou, quando de resfriamento e coleta através de filtração por sucção, o composto do título como um sólido amarelo claro (165 mg, 50%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 0,00 (m, 2H), 0,33 (m, 2H), 0,59 (m, 1H), 1,44 (q, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 8,05 (s, 1H)

MS m/z 281,4 [M+H]+.

Intermediário 94:

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-propanamida

Usando 3-(ciclopropilmetilamino)-N-metil-propanamida, Intermediário 95, e condições análogas ao Intermediário 88, o composto do título foi obtido como um sólido branco (431 mg).

IH RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,35 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,84 (d, 3H), 3,66 (d, 2H), 4,03 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 8,21 (s, 1H); MS m/z 349,0 [M+H]+.

Intermediário 95;

3-(ciclopropilmetilamino)-N-metil-propanamida

Usando 2-Ciclopropiletanamina - Aldrich e condições análogas ao Intermediário 89, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo claro (590 mg).

IH RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,13 (m, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,49 (d, 2H), 2,81 (d, 3H), 2,90 (m, 2H), 7,59 (s, 1H).

Intermediário 96:

10-cloro-2-[(2,4-dimetóxifenil)metil]-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma solução de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[(3,5- dimetóxifenil)metil]amino]-N-metil-propanamida (Intermediário 97; 2,1 g, 4,73 mmoles) em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado carbonato de césio (3,4 g, 10,44 mmoles) e a mistura de reação purgada com argônio durante 20 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (260 mg, 0,28 mmoles) e XANTFOS (248 mg, 0,43 mmoles) foram adicionados e a mistura de reação aquecida para IOO0C e deixada descansar sob nitrogênio durante a noite.

A mistura de reação foi esfriada e diluída para -100 ml com DCM, filtrada para remover o material insolúvel, lavando o bolo no filtro com DCM e evaporada para proporcionar um óleo amarelo escuro com algum sólido, o qual foi captado em DCM (-20 ml) e o material insolúvel removido através de filtração. O filtrado foi purificado através de cromatografia rápida sobre sílica (cartucho de 120 g) eluindo com um gradiente de enxágue de acetato de etila em hexano a 25-100%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (690 mg).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 2,71 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 8,17 (s, 1H); MS m/z 363,3 [M+H]+.

Intermediário 97:

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[(3,5- dimetóxifenil)metiI]amino]-N-metil-propanamida

3-[(3,5-dimetóxifenil)metilamino]-N-metil-propanamida (Intermediário 98; 1 g, 3,96 mmoles) foi dissolvido em DCM (10 mL) e trietilamina (0,68 mL, 4,36 mmoles). 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 993 mg, 4,36 mmoles) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água, salmoura, seca (MgSC^), filtrada e evaporada para proporcionar uma goma amarela, a qual foi purificada sobre um cartucho ISCO Companion de 40 g, eluindo com acetato de etila em iso-hexano a 50-70% para proporcionar o composto do título como um sólido branco (461 mg, 26%).

1H RMN (400,13MHz; DMSOd6) δ 2,5 (m, 2H) sob DMSO, 2,55 (d, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,8 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,41 (s, 3H), 7,84 (bm, 1H), 8,38 (s, 1H); MS m/z 443/445 [M+H]+.

Intermediário 98:

3-[(3,5-dimetóxifenil)metilamino]-N-metil-propanamida

N-metilacrilamida (ABCR; 500 mg, 5,87 mmoles) e 3,5- dimetóxibenzilamina (Aldrich; 0,98 mL, 6,46 mmoles) foram dissolvidos em etanol (4 mL) e aquecidos em um microondas a 140°C durante 45 minutos. A mistura foi entornada sobre uma coluna SCX-2 de 20g e lavada com metanol e eluída com NH3 em metanol a 3,5N. As frações contendo produto foram evaporadas para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (1,3 g, 88%). 1H RMN (CDC13) δ 2,36 (t, 2Η), 2,78 (d, 3Η), 2,88 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 6,36 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 7,31 (bs, 1H); MS m/z 253 [M+H]+.

Intermediário 99:

2-benziI-10-cloro-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma suspensão gelada (banho de gelo/água) de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 6,5 mg, 0,16 mmoles) em DMA (0,5 mL) foi adicionada uma solução de 10-cloro-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 100; 32 mg, 0,15 mmoles) em DMA (1,0 mL). A mistura de reação foi deixada agitar, sob nitrogênio, em um banho de gelo durante 15 minutos, antes da adição de brometo de benzila (Aldrich; 20 μΐ, 0,17 mmoles). A mistura de reação foi agitada sob um banho de gelo durante 15 minutos e, então, em temperatura ambiente durante 3 horas. Uma outra adição de hidreto de sódio (2 mg) foi feita e agitada continuamente durante 6 horas.

Cloreto de amônia saturado (0,5 ml) foi adicionado e a mistura de reação entornada diretamente sobre um Cartucho SCX-3 (2 g). O cartucho foi lavado com metanol (~30 mL), antes de eluição dos produtos com amônia a 2M em metanol (-30 mL). As frações contendo produto foram evaporadas até secagem para proporcionar uma goma incolor, a qual foi combinada com o cartucho pré-lavado com metanol e essa solução evaporada até secagem. O material resultante foi dividido entre DCM (10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi coletada por meio de eluição por gravidade através de um copo com filtro de PTFE e evaporada para proporcionar o composto do título como uma goma opaca amarela clara (46 mg, 89%)

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 2,71 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,27 - 7,38 (m, 5H), 8,21 (s, 1H); MS m/z 303,3 [Μ+Η]+. Intermediário 100:

10-cloro-6-metil-2,6,9,l l-tetrazabiciclo [5,4,0] undeca- 7,9,1 l-trien-5-ona

3 - [(5 -bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)- [(3,5- dimetóxifenil)metil]amino]-N-metil-propanamida (Intermediário 97; 83 mg, 0,23 mmoles) foi captada em DCM (1 mL) e TFA (1 mL) e agitada durante minutos. Uma outra adição de TFA (1 mL) foi feita e agitada continuamente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 m L) e entornada diretamente sobre um cartucho SCX-3 (2 g). O cartucho foi lavado com metanol (-50 mL). Os produtos foram eluídos com amônia a 2M em metanol e o eluente amoniacal evaporado até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (34 mg, 70%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 2,66 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,28 (m, 1H); MS m/z 213,4 [M+H]+.

Intermediário 101:

10-cloro-6-metil-2- [(2-metil-l ,3-tiazol-4-il)metil] -2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma suspensão gelada (banho de gelo/água) de hidreto de sódio (dispersão de óleo mineral a 60%; 13 mg, 0,38 mmoles) em DMA (0,5 mL) foi adicionada uma solução de 10-cloro-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 100; 63 mg, 0,30 mmoles) em DMA (1 mL). A mistura de reação foi deixada agitar, sob nitrogênio, em banho de gelo durante 10 minutos antes da adição de 4- clorometil-2-metiltiazol(ASDI; 75 mg, 0,51 mmoles). A mistura de reação foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e, então, aquecida para a temperatura ambiente durante 1 hora.

A mistura de reação foi resfriada através de adição cuidadosa de cloreto de amônia saturado aquoso (0,5 ml) e a mistura de reação foi dividida entre DCM (10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi separada por meio de filtração por gravidade através de um copo com filtro de PTFE e evaporada até secagem para proporcionar o composto do título como uma goma de cor palha (61 mg; 63%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 2,64 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 8,20 (s, 1H); MS m/z 324,3 [M+H]+.

Intermediário 102:

10-cloro-2-(cicIobutilmetil)-6-metii-2,6,9,ll-

tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma suspensão gelada (banho de gelo/água) de hidreto de sódio (dispersão de óleo mineral a 60%; 13 mg, 0,38 mmoles) em DMA (0,5 ml) foi adicionada uma solução de (Intermediário 100; 63 mg, 0,30 mmoles) em DMA (1 mL). A mistura de reação foi deixada agitar, sob nitrogênio, sob um banho de gelo durante 10 minutos antes da adição de Bromometilaciclobutano (Aldrich; 40 μΐ, 0,36 mmoles). A mistura de reação foi agitada sobre um banho de gelo durante 20 minutos e, então, aquecida para a temperatura ambiente durante 1 hora.

Uma outra adição de hidreto de sódio (2 mg) e Bromometilaciclobutano (20 μΐ, 0,18 mmoles foi feita e a reação agitada durante mais 1 hora. A mistura de reação foi resfriada através de cuidadosa adição de cloreto de amônia saturado aquoso (0,5 ml) e a mistura de reação dividida entre DCM(10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi separada por meio de filtração por gravidade através de um copo com filtro de PTFE e evaporação até secagem proporcionou o composto do título como uma goma amarela clara (71 mg, 84%).

IH RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 1,71 - 1,86 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 2,66 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,63 (d, 2H), 3,70 (m, 2H), 8,12 (s, 1H); MS m/z 281,3 [M+H]+. Intermediário 103:

10-cloro-6-metiI-2-feniI-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-5-ona

A uma solução de 10-cloro-2-fenil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 104; 1,185 g, 4,31 mmoles) em DMA (100 mL) a O0C, foi adicionado iodeto de metila (282 μι, 4,53 mmoles), seguido por hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 182 mg, 4,53 mmoles) em uma porção. A mistura foi agitada a 0°C durante 4 horas e gelo foi, então, adicionado, resultando em um precipitado marrom viscoso, o qual foi filtrado e lavado com água. Um precipitado sólido branco foi formado, o qual foi filtrado e triturado com dietil éter para proporcionar o composto do título (494 mg).

O precipitado marrom viscoso foi dissolvido em DCM e coletado por sucção em metanol/diclorometano a 2-5% para proporcionar um óleo amarelo.

O filtrado aquoso foi extraído com DCM e metanol, lavado com salmoura saturada aquosa e evaporado para proporcionar um óleo amarelo, o qual foi purificado e coletado por sucção, conforme acima, para proporcionar um óleo amarelo. Ambos os óleos amarelos foram combinados e triturados com

dietil éter para proporcionar o composto do título como um sólido branco (401 mg).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-D6): δ H: 2,89 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 8,38 (s, 1H); MS m/z 289 [M+H]+.

Intermediário 104:

10-cloro-2-fenil-2,6,9,ll-tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-

trien-5-ona

3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-fenil-amino]propanoato de metila (Intermediário 105; 21,855 g, 64,9 mmoles), pó de ferro (5,44 g, 97,35 mmoles) e ácido acético (200 mL) foram aquecidos a 80°C durante 2 horas e, então, agitados em temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reação foi filtrada através de celite e o bolo no filtro lavado com diclorometano. O solvente foi evaporado e o material resultante foi pré-absorvido sobre sílica com metanol/diclorometano e, então, purificado através de cromatografia por filtração a vácuo, eluindo com diclorometano, dietiléter, acetato de etila e, finalmente, metanol/diclorometano a 20%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar um sólido marrom, o qual foi triturado com dietil éter e, então, metanol e um pequeno % de diclorometano, para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (2,29 g).

A coluna de filtração de sílica foi suspensa em metanol/diclorometano a 20% e filtrada e lavada com uma outra porção de metanol/diclorometano a 20%. Evaporação proporcionou um sólido amarelo, o qual foi triturado com metanol e um pequeno % de diclorometano para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (1,35 g ).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-D6): δ H: 2,89 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); MS m/z 275 [M+H]+.

Intermediário 105:

3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-fenil-amino]propanoato

de

A uma solução de 3,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 12,59 g, 64,9 mmoles) em THF anídrico (300 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados, gota a gota, durante 6 horas, uma solução de 3-anilinopropanoato de metila (Intermediário 106; 12,795 g, 71,39 mmoles) e base de Hunig (13,54 mL, 77,88 mmoles) em THF anídrico (300 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.

O solvente foi evaporado a 40°C e o resíduo dissolvido em DCM e lavado com água e salmoura saturada. A fase organica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, pré-absorvida sobre sílica e purificada através de cromatografia por filtração a vácuo eluindo com diclorometano. Evaporação das frações contendo produto proporcionou o composto do título como um óleo vermelho escuro (24,25 g, >100%).

MS m/z 275 [M+H]+. Tempo de retenção de 2,32 min.

Intermediário 106:

3-anilinopropanoato de metila

Anilina (Acros; 59,89 mL, 657 mmoles), metil acrilato (Acros; 62,54 mL, 690 mmoles) e Ácido glacial acético (15 mL) e foram combinados e aquecidos a 79°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e adicionada à água gelada. Um precipitado sólido se formou e foi filtrado e dissolvido em diclorometano. Uma alíquota foi tomada e pré-absorvida sobre sílica e purificada através de cromatografia por filtração a vácuo eluindo com DCM. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido viscoso amarelo claro (14,33 g, 12%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-D6): δ H: 2,57 (tr, 2H), 3,29 (tr, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,57 (tr, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,08 (m, 1H); MS m/z 180 [M+H]+.

Intermediário 107:

4-amino-3-cloro-N-(3-dimetiIamino-2,2-dimetil- propil)benzamida

3-cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-nitro- benzamida (2,29 g, 7,67 mmoles), pó de ferro (2,45 g, 43,79 mmoles) e cloreto de amônia (781 mg, 14,60 mmoles) foram aquecidos em Etanol (50 mL) e água (18 mL) em refluxo durante uma hora. Umas poucas gotas de ácido acético foram adicionadas e aquecidas continuamente por mais 1 hora. A mistura de reação foi esfriada, filtrada e o filtrado concentrado. Esse resíduo foi dividido entre NaHCO3 saturado (aquoso) e DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada. Cromatografia em coluna proporcionou o composto do título como um sólido cristalino laranja (850 mg, 39%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (6H, s), 2,16 (2H, s), 2,26 (6H, s), 3,14 (2H, d), 5,83 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,52 - 7,54 (1H, m), 7,72 (1H, d), 8,15 (1H, t); MS m/z 286,16 [M+H]+.

Intermediário 108:

3-cloro-N-(3-dimetiIamino-2,2-dimetil-propil)-4-nitro-

benzamida

Cloreto de 3-cloro-4-nitro-benzoíla (Intermediário 54; 2,2 g, 10,00 mmoles) foi dissolvido em DCM (20 mL) e N,N-diisopropiletilamina (2,095 mL, 12,00 mmoles) adicionado. A mistura foi esfriada em banho de gelo/água e N,N,2,2-tetrametil-l,3-propanodiamina (3,652 mL, 10,00 mmoles) em DCM (10 mL) adicionada gota à gota. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 0,5h. A mistura foi lavada com salmoura, NaOH a 2N (aquoso), seca (MgSO4) e concentrada. Cromatografia em coluna do resíduo (MeOH/DCM a 2%) proporcionou o composto do título como um óleo amarelo 17171/2/1 (2,29 g, 77%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (6H, s), 2,17 (2H, s), 2,26 (6H, s), 3,21 (2H, d), 7,96 - 7,98 (1H, m), 8,13 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,73 (1H, t); MS m/z 314,21 [M+H]+.

Intermediário 109:

10-cloro-2-(2-metóxietil)-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

3 - [(5 -bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metóxietil)amino] -N- metil-propanamida (Intermediário 110; 1,12 g, 3,185 mmoles) foi suspensa em dioxano (70 mL). Carbonato de césio (2,08 g, 6,37 mmoles) foi adicionado e a mistura borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. Trís(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (175 mg, 0,151 mmoles) e XANTFOS (166 mg, 0,287 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecida para 100°C durante 20 horas. Mais 0,06 equivalentes de Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e 0,09 equivalentes de XANTFOS foram adicionados e aquecidos continuamente durante mais 2 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o bolo no filtro lavado com DCM. O filtrado foi evaporado e dissolvido em DCM e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de Acetato de etila/iso- hexano a 40 - 55%, então, Acetato de etila/iso-hexano a 55% e, finalmente, Acetato de etila/iso-hexano a 70%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até um sólido amarelo, o qual foi purificado através de HPLC de fase reversa base-modificada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (157 mg, 18%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 2,73 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 7,95 (s, 1H); MS m/z 271 [M+H]+.

Intermediário 110:

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metóxietil)amino]- N-metil-propanamida

3-(2-metóxietilamino)-N-metil-propanamida (Intermediário 111; 608 mg, 3,79 mmoles) 5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 950 mg, 4,17

mmoles), Trietilamina (555 \\L, 3,98 mmoles) e DCM (5 mL) foram combinados e agitados durante o fim de semana em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso, então, filtrada por meio de gravidade através de um copo de PTFE e os solventes orgânicos evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e passados através de uma coluna de sílica, eluindo com Acetato de etila/iso-hexano a 50%, então, Acetato de etila/iso-hexano a 60% e, finalmente, Acetato de etila/iso-hexano a 70%. Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas até um líquido incolor, o qual cristalizou sob vácuo elevado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (1,12 g, 84%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 2,57 (m, 2H), 2,82 (d, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H); MS m/z 353 [M+H]+.

Intermediário 111:

3-(2-metóxietiIamino)-N-metil-propanamida

N-metilacrilamida (ABCR; 500 mg, 5,87 mmoles), 2- Metóxietilamina (Aldrich; 441 mg, 5,87 mmoles) e EtOH (2 mL) foram combinados e aquecidos em um microondas a 140°C durante 40 minutos. A mistura de reação foi esfriada e adicionada a uma coluna SCX-2 de 5 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna), então, o produto eluído com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram evaporadas in vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo claro (608 mg, 65%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 2,35 (m, 2H), 2,79 (m, 5H), 2,88 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).

Intermediário 112:

10-cloro-2-(l-metóxipropan-2-il)-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida (Intermediário 113; 318 mg, 1,37 mmoles), 2-Amino-l-metóxipropano (152 μΐ, 1,44 mmoles), Trietilamina (382 μΐ, 2,74 mmoles), tetraetóxido de titânio (29 μΐ, 0,137 mmoles) e DCM (5 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante lhr, aquecidos para 40°C durante 3 horas, esfriados para a temperatura ambiente, lavados com água e filtrados por gravidade através de PTFE. A solução orgânica foi purificada através de separação cromatográfica sobre sílica eluindo com um gradiente raso (25 volumes de coluna) de Acetato de etila/iso-hexano a 10 - 50%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma goma clara (54 mg, 18%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,25 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,94 (s, 1H); MS m/z 285 [M+H]+.

Intermediário 113:

N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-N-metiI-prop-2-enamida

5-metilamino-2,4-Dicloropirimidina (800 mg, 4,5 mmoles) foi dissolvida em THF (18 mL) e trietilamina (1,88 mL, 13,5 mmoles) foi adicionada. Uma solução de cloreto de 3-cloropropionila (644 μΐ, 6,55 mmoles) em DCM (2 mL) foi adicionada gota a gota, proporcionando um precipitado instantâneo. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado e o filtrado evaporado e o material resultante dissolvido em DCM, lavado com água, solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso e, então, filtrado por gravidade através de um copo de PTFE. O solvente orgânico foi evaporado para proporcionar o produto bruto como uma goma amarela, a qual foi dissolvida em THF (18 mL). Trietilamina (1,8 mL) e uma outra porção de cloreto de 3- cloropropionila 215 μΐ, 2,25 mmoles) foram adicionadas. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, então, processada conforme anteriormente para proporcionar o composto do título como uma goma marrom (624 mg, 60%).

MS m/z 232 [M+H]+. Tempo de retenção de 1,39 min.

Intermediário 114:

5-metilamino-2,4-Dicloropirimidina A metilamino-5-uracila (Intermediário 115; 6,81 g, 48,25 mmoles) foi adicionada trietilamina (13,45 mL, 96,51 mmoles), seguido por oxicloreto de fósforo (67,5 mL, 723 mmoles) muito lentamente. A reação foi aquecida até refluxo durante 3 horas, esfriada para a temperatura ambiente e o POCl3 evaporado e os resíduos levados à azeotropia com tolueno. O resíduo foi diluído com tolueno (100 mL). Gelo (200 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante 5 minutos. A mistura foi, então, neutralizada para pH de 8 com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída com tolueno (300 mL). A fase aquosa foi re-extraída com DCM (5 χ 300 mL). A solução de tolueno foi lavada com água (100 mL), seca (MgSO4) e evaporada. As soluções combinadas de DCM foram também lavadas com água (300 mL), secas (MgSO4), combinadas com a solução de tolueno e evaporadas até uma goma marrom, a qual foi dissolvida em DCM com um pouco de MeOH e cromatografada sobre sílica eluindo com um gradiente de Acetato de etila/iso- hexano a 0 - 10%, seguido por Acetato de etila/iso-hexano a 10%, então, Acetato de etila/iso-hexano a 15%. Frações contendo produto impuro foram re-cromatografadas eluindo com Acetato de etila/iso-hexano a 10% até a impureza ter sido eliminada, então, Acetato de etila/iso-hexano a 15%. As frações contendo produto foram evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido creme (2,58 g, 30%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 2,98 (d, 3H), 4,35 (s, 1H), 7,90 (s, 1H); MS m/z 175 [M-H]+.

Intermediário 115:

metilamino-5-uracila

Bromo Uracila (Aldrich; 49,66 g, 260 mmoles) e metilamina em Etanol a 25% (Aldrich; 200 mL ) foram combinados e aquecidos em uma autoclave a 160°C durante 6 horas. A solução foi esfriada e evaporada e o resíduo lavado com água, acetona e dietil éter para proporcionar o composto do título como um sólido branco (28 g, 70%). Intermediário 116: 10-cloro-2-(3-furilmetil)-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

3-Furilmetilamina (Maybridge; 175 mg, 1,8 mmoles), N-(2,4- dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida (Intermediário 113; 347 mg, 1,5 mmoles), Trietilamina (420 \xL, 3 mmoles), tetraetóxido de titânio (157 μί, 0,75 mmoles) e DCM (5 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 1 horas, aquecidos a 40°C durante a noite, então, esfriados para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água, então, filtrada por gravidade através de um copo de PTFE, a camada aquosa contendo a emulsão de titânio foi lavada com mais DCM (3 χ mL) e as soluções orgânicas combinadas filtradas por gravidade através de um copo de PTFE e os solventes evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado através de separação cromatográfíca sobre sílica eluindo com um gradiente raso (25 volumes de coluna) de acetato de etila/iso-hexano a 10-50%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma goma amarela (67 mg, 15%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 2,63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,49 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,00 (s, 1H); MS m/z 293 [M+H]+.

Intermediário 117:

10-cloro-2-ciclopropil-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

Ciclopropilamina (Aldrich; 150 μι, 2,18 mmoles), N-(2,4- dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida (Intermediário 113; 337 mg, 1,45 mmoles) Trietilamina (404 μΐ,, 2,9 mmoles), tetraetóxido de titânio (152 μ!., 0,725 mmoles) e DCM (5 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante lhr, aquecidos a 40°C durante 4 horas e, então, esfriados para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água, então, filtrada por gravidade através de um copo de PTFE, a camada aquosa contendo a emulsão de titânio foi lavada com mais DCM (3x10 mL) e as soluções orgânicas combinadas filtradas por gravidade através de um copo de PTFE e os solventes evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado através de separação cromatográfica sobre sílica eluindo com um gradiente raso (25 volumes de coluna) de acetato de etila/iso-hexano a 10- 50%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido creme (42 mg, 11%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 0,58 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 8,02 (s, 1H); MS m/z 253 [M+H]+.

Intermediário 118;

10-cIoro-6-metil-2-(l-metil-4-piperidil)-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

4-Amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 200 mg, 1,74 mmoles), N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida

(Intermediário 113; 337 mg, 1,45 mmoles) Trietilamina (404 \iL, 2,9 mmoles), tetraetóxido de titânio (152 μΐ0,725 mmoles) e DCM (5 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 1 horas, aquecidos a 40°C durante 3 horas, então, esfriados para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água, então, filtrada por gravidade através de um copo de PTFE, a camada aquosa contendo a emulsão de titânio foi ainda lavada com DCM (3x10 mL) e as soluções orgânicas combinadas filtradas por gravidade através de um copo de PTFE e os solventes evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado através de separação cromatográfica sobre sílica eluindo com um gradiente raso (25 volumes de coluna) de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0-5%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (39 mg). Intermediário 119:

4-amino-N-ciclohexiI-3-metóxi-benzamida

EDAC (7,46 g, 3,90 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 4-amino-3-metóxi (Aldrich; 5 g, 2,9 mmoles), ciclohexilamina (Aldrich; 5,13mL, 4,49 mmoles) e DMAP (11 g, 9 mmoles) em DCM (200 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi lavada com solução de ácido cítrico a IM (x3), solução de bicarbonato de sódio saturado e seca. O solvente foi evaporado e o resíduo triturado com dietil éter para proporcionar o composto do título como um sólido rosa (5,3 g, 71%).

MS m/z 293 [M+H]+.

Intermediário 120:

10-cloro-2-cicIopentil-3,6-dimetil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N- metil-butanamida (Intermediário 121; 196 mg, 0,52 mmoles) foi dissolvida em 1,4-dioxano (5 mL) e Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10 mg, 0,02 mmoles), XANTFOS (20 mg, 0,02 mmoles) e carbonato de césio (247 m, 0,76 mmoles) foram adicionados a uma vaso de reação com microondas, o qual foi vedado e irradiado a 150°C durante 30 min. Uma outra adição de Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10 mg, 0,02 mmoles) e XANTFOS (20 mg, 0,02 mmoles) foi feita e a mistura de reação irradiada a 150°C durante 2 horas. A mistura de reação esfriada foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado concentrado sobre sílica e purificado através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 12 g, metanol/DCM a 0-5%). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (126 mg, 82%).

IH RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,34 (d, 3H), 1,44 - 1,95 (m, 8H), 2,63 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,98 (ddq, 1H), 4,56 (quinteto, 1H), 7,94 (s, 1H); MS m/z 295,2 [M+H]+.

Intermediário 121:

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N- metil-butanamida

A solução agitada de 3-(ciclopentilamino)-N-metil-butanamida (Intermediário 122; 887 mg, 4,80 mmoles), 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,15 g, 5,04 mmoles) e carbonato de potássio (1,34 g, 9,60 mmoles) em acetona (20 mL) foi aquecida sob condições de refluxo a 65°C durante 3 dias e, então, a 75°C por mais 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo captado em acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). A fase aquosa foi separada e a fase orgânica ainda lavada com água (200 mL) e salmoura (200 mL). A fase orgânica foi evaporada e o resíduo purificado através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 40 g, MeOH/DCM a 0-10%) seguido por HPLC preparativa base-modificada (gradiente de 30-50%) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (117 mg, 6%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (d, 3H), 1,36 - 1,51 (m, 2H), 1,65 - 1,93 (m, 6H), 4,03 (quinteto, 1H), 4,48 (sexteto, 1H), 7,69 (q, 1H), 8,26 (s, 1H), 5 prótons obscurecidos no sinal de DMSO. MS m/z 375,17 [M+H]+.

Intermediário 122:

3-(ciclopentilamino)-N-metil-butanamida

Metilamida de ácido but-2-enóico (Journal of Organic Chemistry (1981), 46(1), 27-34; 1 g, 10,0 mmoles) e ciclopentilamina (Aldrich; 1,49 mL, 15,0 mmoles) foram combinados em metanol (6 mL) em um vaso de reação com microondas de 10 mL e a solução resultante aquecida para 140°C durante 60 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, re-dissolvida em metanol (6 mL) e re-introduzida em um vaso de reação com microondas com ciclopentilamina (1,49 mL, 15,0 mmoles) e o vaso de reação vedado aquecido para 140°C durante mais 60 min.

O processo foi repetido com ciclopentilamina (3,0 mL, 30 mmoles) adicionada e o vaso de reação vedado irradiado para 140°C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em metanol (aproximadamente 10 mL) e carregado diretamente sobre um cartucho SCX-2 de 50 g, lavado com metanol (100 mL) e eluindo o produto desejado com amônia metanólica a 7N (100 mL). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um óleo marrom (1,65 g, 90%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 0,96 (d, 3H), 1,17 - 1,81 (m, 8H), 1,99 (dd, 1H), 2,16 (dd, 1H), 2,56 (d, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,09 (quinteto, 1H), 3,31 (br s, 1H), 7,87 (br s, 1H)

Intermediário 123:

10-cloro-2-ciclopentil-4-etil-6-metiI-2,6,9,ll- tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5- ona

A uma solução de 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 1 g, 3,56 mmoles) em THF anídrico (50 mL) a O0C foi adicionada gota a gota uma solução de bis (trimetilsilil)amida de sódio em THF a 2N (1,96 mL, 3,92 mmoles). A solução resultante foi agitada a O0C durante 10 minutos. Iodeto de etila (314 μί, 3,92 mmoles) foi adicionado gota a gota via uma seringa e a reação agitada a O0C durante 2 horas e, então, em temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reação foi evaporada, captada em água e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Evaporação proporcionou uma goma, a qual foi dissolvida em DCM e purificada através de cromatografia, filtração a vácuo e eluindo com DCM e, então, Metanol/DCM a 2,2-5%.

As frações contendo produto foram evaporadas para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (483 mg, 44%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-D6): δ H: 0,81 (tr, 3H), 1,21- 2,01 (m, 10H), 2,60 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 8,11 (s, 1H); MS m/z 309 [M+H]+.

Intermediário 124:

10-cloro-2-cicIopentil-6-metiI-4-propiI-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona

A uma solução de 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 1 g, 3,56 mmoles) em THF anídrico (50 mL) a O0C foi adicionada gota a gota uma solução de bis (trimetilsilil)amida de sódio em THF a 2N (1,96 mL, 3,92 mmoles). A solução resultante foi agitada a O0C durante 10 minutos. 1- Iodopropano (Aldrich; 382 μί, 3,92 mmoles) foi adicionado gota a gota via uma seringa e a reação agitada a O0C durante 2 horas e, então, em temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reação foi evaporada, captada em água e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio. Evaporação proporcionou uma goma, a qual foi dissolvida em DCM e purificada através de cromatografia, filtração a vácuo e eluindo com DCM e, então, Metanol/DCM a 2,2-5%.

As frações contendo produto foram evaporadas para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela (467 mg, 41%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6): δ H: 0,81 (tr, 3H), 1,21-2,1 (m, 12H), 2,70 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 8,13 (s, IH).; MS m/z 323 [M+H]+.

Intermediário 125:

10-cloro-2-cicIopentiI-4,6-dimetil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-5-ona

A uma solução gelada (-78°C) magneticamente agitada de 10- Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12- trien-5-ona (Intermediário 1; 801 mg, 2,85 mmoles) em THF seco (15 mL) foi adicionado gota a gota LHMDS (1 M em THF, 5,71 mL, 5,70 mmoles). Após minutos nessa temperatura, uma solução de iodeto de metila (356 uL, 5,70 mmoles) em THF (3 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a - 78°C durante 20 minutos e, então, a 0°C durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água, seguido por salmoura. A fase orgânica separada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. O material bruto foi seco, carregado sobre sílica e purificado via cromatografia em coluna (acetato de etila em hexano a 0-50%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (613 mg, 73%).

MS m/z 323 [M+H]+.

Intermediário 126:

10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-2,6,9,ll- tetrazabicic!o[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma solução agitada de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 127; 9,67 g, 32,8 mmoles) em DMA (710 mL) sob nitrogênio foi adicionado iodeto de metila (2,25 mL, 36,08 mmoles). A mistura foi esfriada em gelo/água para 2,5° C. Hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 1,45 g, 36,08 mmoles) foi adicionado em uma parte. Um pequeno exoterma a 4°C foi observado. A mistura de reação foi agitada sob um banho de gelo/água durante 1 hora e, então, agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo líquido marrom claro foi tratado com água. Esse proporcionou um sólido, o qual foi filtrado e lavado com água. O material sólido foi dissolvido em DCM (200 mL) e a solução seca usando MgSO4, filtrada e evaporada para proporcionar um sólido acinzentado, o qual foi purificado sob uma coluna Si de 330 g (Companion), carregando como uma solução em DCM (60 mL). A coluna foi equilibrada com acetato de etila em isohexano a 30% e eluída com acetato de etila em isohexano a 30% durante os primeiros 5 minutos e, então, com um gradiente linear elevando lentamente para acetato de etila a 100%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido branco (9,29 g, 92%).

IH RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,20 (6H, s), 1,47 - 1,56 (2H, m), 1,64 - 1,80 (4H, m), 1,94 - 2,02 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,40 (2H, s), 5,25 - 5,34 (1H, m), 7,86 (1H, s); MS m/z 309 [M+H]+. Intermediário 127: 10-cloro-2-cicIopentil-4,4-dimetil-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona

3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-2,2- dimetil-propanoato de etila (Intermediário 127; 23,73 g, 64 mmoles) foi dissolvido em ácido acético (512 mL) através de aquecimento para IO-IS0C sob nitrogênio em um banho de óleo. Pó de ferro (9,6 g) foi adicionado em partes durante 10 minutos e a reação agitada a 70°C durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada enquanto quente através de um leito de celite e o leito lavado com DCM. Os filtrados foram combinados e lavados, evaporados até secagem e o resíduo resultante levado à azeotropia três vezes com tolueno. O resíduo foi captado em DCM e celite adicionada antes de filtração através de um pequeno leito de celite. O volume de DCM foi reduzido e a solução purificada em dois banhos carregando diretamente sobre um cartucho Biotage Flash 75 de 400 g pré-condicionado com acetato de etila em isohexano a 50%. O cartucho foi eluído com -500 ml de acetato de etila em isohexano a 50%, seguido por acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o sólido amarelo resultante triturado sobre isohexano. O material sólido foi coletado através de filtração, lavado com isohexano e seco através de secagem sob vácuo elevado em temperatura ambiente para um peso constante para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (9,67 g, 51%).

1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,14 (6H, s), 1,51 - 1,62 (4H, m), 1,69 - 1,74 (2H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 3,32 (2H, s), 5,02 - 5,11 (1H, m), 7,93 (1H, s), 9,72 (1H, s); MS m/z 295,3 [M+H]+.

Intermediário 128:

3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-2,2- dimetil-propanoato de etila

A uma solução agitada incolor clara de 3-(ciclopentilamino)- 2,2-dimetil-propanoato de etila (US 2004/0176380 Al; 29,8 g, 139,7 mmoles) em acetona (700 mL) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (21,3 g, 153,7 mmoles), seguido por 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 29,81g, 153,7 mmoles). A mistura de reação foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante a noite. Carbonato de potássio (7,75 g, 56 mmoles) foi adicionado e agitado continuamente durante mais 4 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo para um pequeno volume e dividida entre acetato de etila (600 mL) e água (400 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa re-extraída com acetato de etila (1 χ 200 ml, 1 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos usando MgSC>4 e evaporados até secagem. O resíduo foi dissolvido em DCM (150 mL) e purificado em dois banhos usando um sistema Biotage Flash 75 com uma coluna Si de 400 g, acondicionada com acetato de etila em isohexano a 10% e eluída com acetato de etila em isohexano a 10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas, proporcionando o composto do título como um óleo amarelo, o qual solidificou quando de descanso em um congelador (27,90 g, 54%).

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,22 (6Η, s), 1,24 (3Η, t), 1,50 - 1,62 (4Η, m), 1,70 - 1,75 (2Η, m), 1,89 - 1,95 (2Η, m), 3,50 - 3,55 (1Η, m), 3,82 (2Η, s), 4,13 (2Η, q), 8,74 (1Η, s);); MS m/z 371 [M+H]+.

Intermediário 129:

ácido 4-[(2-cicIopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,1 l-trien-10-il)amino] benzóico

A uma solução de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 126; 308 mg, 1 mmoles) e ácido 4-amino-3-metóxibenzóico (Aldrich; 155 mg, 1,13 mmoles) em Etanol (5 mL) foram adicionados água (15 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,17 mL, 2 mmoles). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 36 horas. A reação foi esfriada e um precipitado se formou. Esse foi filtrado, seco e triturado sob acetonitrila gelado, re-filtrado e seco in vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido marrom (394 mg, 96%). MS m/z 410 [M+H]+.

Intermediário 130: 2'-cloro-9'-ciclopentil-5?-metil-8',9'- diidroespiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5,H)-ona A uma solução agitada de 2'-cloro-9'-ciclopentil-8,,9'-

diidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimida[4,5-b] [ 1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 131; 15 g, 51,24 mmoles) em DMA (1 L) sob nitrogênio foi adicionado iodeto de metila (3,51 mL, 56,36 mL). A mistura foi esfriada em gelo/água para 4°C. Hidreto de sódio (dispersão de óleo mineral a 60%; 2,26 g, 56,36 mmoles) foi adicionado em partes. Um pequeno exoterma a 6°C foi observado. A mistura de reação foi agitada sob um banho de gelo/água durante 1 hora, o banho de resfriamento foi removido e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo tratado com água. Isso proporcionou um sólido, o qual foi filtrado e lavado com água para proporcionar um sólido acinzentado, o qual foi cristalizado a partir de IPA (100 mL) com filtração a quente através de papel filtro para remover uma pequena quantidade matéria insolúvel. O material cristalizado foi filtrado, lavado com IPA resfriado e seco através de secagem sob vácuo elevado em temperatura ambiente durante o fim de semana para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino branco (12,78 g, 81%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,56 - 0,59 (2H, m), 1,04 - 1,07 (2H, m), 1,28 - 1,37 (2H, m), 1,57 - 1,63 (4H, m), 1,88 - 1,96 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,40 (2H, s), 4,82 - 4,91 (1H, m), 7,79 (1H, s); MS m/z 307,09 [M+H]+.

Intermediário 131:

Ζ'-οΙοΓο^'-οίοΙορεηίϋ-δ'^'-άϋάΓοββρΐΓοΙοϊεΙορΓορΗηο-Ι,?'- pirimida[4,5-b][l,4]diazepin]-6'(5,H)-ona

l-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-

amino]metil]ciclopropano-l-carboxilato de etila (Intermediário 132; 35,92 g, 97,4 mmoles) foi dissolvido em ácido acético (750 mL) e a solução agitada e aquecida para 70 0C sob nitrogênio. Pó de ferro (14,61 g) foi adicionado em partes durante 10 minutos. Durante os próximos 10-15 minutos, o exoterma resultante levou a mistura de temperatura de reação para um máximo de 92 °C. A temperatura, então, retornou lentamente para 75 0C. A mistura de reação escura foi, então, agitada a 75°C durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada enquanto ainda quente através de um leito de celite e o leito lavado com DCM. O filtrado de ácido acético/DCM foi evaporado até secagem e o resíduo resultante levado à azeotropia três vezes com tolueno. O resíduo foi deixado sob vácuo elevado em temperatura ambiente durante a noite, captado em DCM e filtrado através de um pequeno leito de celite. A celite foi lavada com DCM e o filtrado concentrado para 250 mL e carregado sobre uma coluna de sílica seca pré-condicionada com DCM. A coluna foi eluída com um gradiente de NH3/MeOH a 5-10% em DCM a 7N e as frações contendo produto foram combinadas e evaporadas. O material resultante foi recristalizado a partir de isopropanol. O precipitado sólido foi coletado através de filtração, lavado com isopropanol resfriado e seco através de secagem sob vácuo elevado em temperatura ambiente para um peso constante para proporcionar o composto do título como um sólido verde (17,1 g).

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 0,79 - 0,84 (2H, m), 1,19 - 1,29 (2H, m), 1,36 - 1,41 (2H, m), 1,56 - 1,67 (4H, m), 1,85 - 1,95 (2H, m), 3,25 (2H, s), 4,95 - 5,04 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,56 (1H, s); MS m/z 292,97 [M+H]+.

Intermediário 132:

1 - [ [(2-cIoro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil- amino]metil]ciclopropano-l-carboxilato de etila

A uma solução agitada de 1 -

[(ciclopentilamino)metil]ciclopropano-l-carboxilato de etila em acetona (700 mL) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (29,0 g, 209,6 mmoles), seguido por 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Frontier Scientific; 29,81 g, 153,7 mmoles). A mistura de reação foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada in vácuo para diminuir o volume e o resíduo marrom dividido entre acetato de etila (600 mL) e água (400 mL). As fases foram separadas e o aquoso re-extraído com acetato de etila (1 χ 200 mL, 1 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos usando MgSO4 e evaporados até secagem, proporcionando um óleo marrom claro, o qual se solidificou quando de descanso. O material resultante foi recristalizado a partir de IPA. O sólido foi coletado através de filtração, lavado com IPA resfriado, deixado tão seco quanto possível, então, seco para peso constante através de secagem sob vácuo elevado em temperatura ambiente para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (35,92 g, 70%). 1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,88 - 0,91 (2Η, m), 1,07 (3Η, t), 1,26 - 1,29 (2Η, m), 1,44 - 1,53 (2Η, m), 1,71 - 1,88 (6Η, m), 3,65 (2Η, s), 3,65 - 3,71 (1Η, m), 4,01 (2Η, q), 8,65 (1Η, s); MS m/z 369,03 [M+H]+.

Intermediário 133;

l-[(ciclopentilamino)metil]ciclopropano-l-carboxilato de

etila

A uma solução clara agitada de l-(aminometil)ciclopropano-l- carboxilato de etila (Intermediário 134; 74,15 g, 191,6 mmoles) em DCM (900 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente foi adicionada ciclopentanona (Aldrich; 17,5 mL, 195,4 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,25 horas. Acetato de sódio (Aldrich; 16,03 g, 195,4 mmoles) foi adicionado, seguido por triacetóxiborohidreto de sódio (Aldrich; 60,93 g, 287,4 mmoles). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reação foi tratada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (1 L), seguido pela adição lenta de NaOH a 2M (aquoso) para um pH de 8-9. A fase aquosa foi separada e re-extraída com DCM (3 χ 250 mL). As soluções combinadas orgânicas foram combinadas, secas com MgS04 e evaporadas para proporcionar o composto do título como um óleo castanho amarelo claro (39,39 g, 97%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,79 - 0,81 (2H, m), 1,23 (3H, t), 1,24 - 1,28 (2H, m), 1,30 - 1,33 (2H, m), 1,46 - 1,57 (2H, m), 1,63 - 1,73 (2H, m), 1,77 - 1,86 (2H, m), 1,91 (1H, s), 2,69 (2H, s), 3,03 - 3,10 (1H, m), 4,11 (2H, q).

Intermediário 134:

l-(aminometil)ciclopropano-l-carboxilato de etila

1-cianociclopropano-l-carboxilato de etila (Aldrich; 76,45 g, 550 mmoles), etóxido de platina (7,5 g) e ácido acético (1 L) foram combinados e, então, agitados em temperatura ambiente sob uma pressão de 4 bar de hidrogênio durante 8 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado in vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo incolor contendo 4,5 equivalentes de ácido acético (115 g, 51%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,81 - 0,84 (2H, m), 1,01 (3H, t), 1,12 - 1,15 (2H, m), 1,77 (13,5H, s - AcOH), 2,89 (2H, s), 3,92 (2H, q), 10,12 (6,5H, br s - AcOH + NH2).

Intermediário 135:

4-amino-3-metóxi-N-(2-morfolin-4-iIetil)benzamida

f

Acido 4-amino-3-metóxibenzóico (Aldrich; 5 g, 29,9 mmoles) foi agitado e dissolvido em DMF (100 mL) em temperatura ambiente. 4-(2- aminoetil)morfolina (Aldrich; 4,7 mL, 35,8 mmoles) foi adicionada, seguido por DIPEA ( 15,6 mL, 89,7 mmoles) e HATU (13,7 g, 36,0 mmoles) causando um ligeiro exoterma. A solução marrom foi agitada durante 24h e o solvente evaporado até uma goma marrom.

Uma amostra (1,2 g) foi dissolvida em metanol e purificada através de carregamento sobre uma coluna SCX-2 (20 g) pré lavada com metanol e eluída com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma goma (726 mg).

O produto restante foi purificado da mesma maneira sobre colunas SCX-2 (5 g por coluna de 50 g) para proporcionar o composto do título como um sólido laranja (9,55 g).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-D6) δ 2,43 (4H, m), 3,18 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,57 (4H, m), 3,80 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,61 (1H, d), 7,27 (2H, m), 7,96 (1H, t); MS m/z 280 [M+H]+.

Intermediário 136:

4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida

A uma solução de ácido 4-aminobenzóico (Aldrich; 4,0 g, 29,17 mmoles) em DMF (100 mL) foi adicionado 7V,AU2-tetrametil-7,3- diaminopropano (Aldrich; 5 mL, 31,38 mmoles). Um precipitado sólido se formou imediatamente. DIPEA (15 ml, 86,11 mmoles) foi adicionado e, à suspensão resultante agitada, HATU (13g, 34,18 mmoles) foi adicionado gota à gota em uma taxa e intervalo de tempo tais de modo a manter a temperatura de reação <30°C). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.

O solvente foi removido in vácuo e o resíduo dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (250 mL) e DCM (250 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa re-extraída com DCM (250 mL).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até um xarope laranja viscoso, o qual foi purificado através de cromatografia rápida sobre sílica eluindo com amônia metanólica a 0,2M em DCM a 0-10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma goma de cor palha clara (1,134 g, 15% ).

IH RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 0,90 (m, 6H), 2,07 - 2,40 (m, 6H), 2,67 - 2,95 (m, 2H), 3,15 - 3,20 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,56 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,97 - 8,17 (m, 1H); MS m/z 250,5 [M+H]+.

Intermediário 137:

10-cIoro-2-(l-metóxipropan-2-il)-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma solução de N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)prop-2- enamida (Intermediário 138; 104 mg, 0,477 mmoles) em THF (2 mL) foi adicionada trietilamina (73 μί, 0,525 mmoles), seguido por 2-amino-l- metóxipropano (Aldrich; 50 μί, 0,477 mmoles) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos.

A mistura de reação foi aquecida em um microondas a 150°C durante 30 minutos, e, então, a 160°C por mais 90 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado sobre sílica eluindo com um gradiente de acetato de etila/iso-hexano a 30 - 100%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (35 mg, 29%).

MS m/z 250,5 [M+H]+.

Intermediário 138:

N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)prop-2-enamida

A uma solução de 5-Amino-2,4-dicloropirimidina (Chempacific; 100 mg, 0,610 mmoles) em THF (2 mL) foi adicionada trietilamina (170 \\L, 1,22 mmoles), seguido por cloreto de 3-cloropropionila (Aldrich; 64 mL, 0,671 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.

A reação foi filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água, então, filtrado por gravidade através de um copo de PTFE e o filtrado orgânico evaporado para proporcionar o composto do título como uma goma amarela (104 mg).

MS m/z 218 [M+H]+.

Intermediário 139;

10-cloro-2-ciclopentiI-6-etil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona

Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (81 mg, 0,09 mmoles), XANTFOS (153 mg, 0,26 mmoles) e carbonato de césio (2,08 g, 6,37 mmoles) foram adicionados a uma solução agitada de 3-[(5-bromo-2-cloro- pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N-etil-propanamida (Intermediário 140; 1,65 g, 4,39 mmoles) em 1,4-dioxano (44 mL). O aparelho foi evacuado e re- enchido com nitrogênio duas vezes e, então, aquecido para 100°C durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e carregada seca sobre sílica para purificação através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 40 g, MeOH/DCM a 0-10%) para proporcionar o composto do título como uma goma amarela (1,26 g, 4,27 mmoles, 97%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,02 (t, 3H), 1,50 - 1,76 (m, 6H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,58 - 2,61 (m, 2H), 3,64 - 3,66 (m, 2H), 3,74 (q, 2H), 4,69 (quinteto, 1H), 8,21 (s, 1H); MS m/z 295,15 [M+H]+.

Intermediário 140:

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N- etil-propanamida

5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 1,825 g, 8,00 mmoles), 3-(ciclopentilamino)-N-etil-propanamida (Intermediário 141; 1,48 g, 8,00 mmoles) e trietilamina (1,2 mL, 8,16 mmoles) foram combinados em acetonitrila (50 mL) e aquecidos a IOO0C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo captado em acetato de etila, lavado com água e purificado através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 40 g, Metanol/DCM a 0-10%) para proporcionar o composto do título como um óleo marrom (2,14 g, 71%).

IH RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (t, 3H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,60 - 1,77 (m, 4H), 1,78 - 1,90 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 3,03 (qd, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,57 (quinteto, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,39 (s, 1H); MS m/z 376,78 [M+H]+.

Intermediário 141:

3-(ciclopentilamino)-N-etil-propanamida

N-etilacrilamida (ABCR: 1,045 g, 10,50 mmoles) e ciclopentilamina (Aldrich; 987 uL, 10,00 mmoles) em metanol (10 mL) foram combinados em um vaso de reação com microondas, o qual foi vedado e irradiado para 140°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar e carregada diretamente sobre um cartucho SCX-2 de 50 g, lavada com metanol (100 mL) e eluindo o produto desejado com amônia metanólica a 7N (100 mL). Concentração sob pressão reduzida das frações combinadas contendo produto proporcionou o composto do título como um óleo marrom (1,48 g, 80%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,01 (3Η, t), 1,27 - 1,32 (2Η, m), 1,41-1,53 (2Η, m), 1,55 - 1,64 (2Η, m), 1,65 - 1,69 (2Η, m), 2,18 (2Η, t), 2,67 (2Η, t), 2,94 - 3,01 (1Η, m), 3,03 - 3,09 (2Η, m), 7,89 (1Η, br s)

Intermediário 142:

10-cloro-2-ciclopentil-6-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-5-ona

Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (47 mg, 0,05 mmoles), XANTFOS (90 mg, 0,15 mmoles) e carbonato de césio (2,425 g, 7,44 mmoles) foram adicionados a uma solução agitada de PHl7075-018 (mistura de reação purificada, 2,00 g, 5,13 mmoles) em 1,4-dioxano (50 mL). O aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio duas vezes e, então, aquecido para IOO0C durante 1,5 horas.

Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (47 mg, 0,05 mmoles) e XANTFOS (90 mg, 0,15 mmoles) foram adicionados e aquecidos continuamente por mais 18 h. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (47 mg, 0,05 mmoles) foi adicionado e a temperatura aumentada para 120°C durante 18hr. A mistura de reação foi transferida para um vaso com microondas e irradiada a 150°C durante 30 minutos.

A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, concentrada sobre sílica e purificada através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 40 g, MeOH/DCM a 0-5%). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (532 mg, 33%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, 6H), 1,50 - 1,80 (m, 6H), 1,97 - 2,07 (m, 2H), 2,57 - 2,60 (m, 2H), 3,66 - 3,69 (m, 2H), 4,52 (septeto, 1H), 4,73 (quinteto, 1H), 8,03 (s, 1H); MS m/z 309 [M+H]+.

Intermediário 143;

3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N- propan-2-iI-propanamida

A uma solução agitada de 3-(ciclopentilamino)-N-propan-2-il- propanamida (Intermediário 144; 1,90 g, 9,58 mmoles) e trietilamina (1,36 mL, 9,77 mmoles) em acetonitrila (100 mL) foi adicionada 5-bromo-2,4- dicloropirimidina (Aldrich; 2,30 g, 10,06 mmoles) e a solução resultante aquecida a IOO0C durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). A fase aquosa foi removida e a fase orgânica lavada com água (200 mL). A solução orgânica foi carregada sobre um cartucho SCX-2 de 50 g, lavada com metanol (50 mL) e acetato de etila (50 mL), antes de ser eluída com amônia metanólica a 7N. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado através de cromatografia rápida em sílica (Companion, 120 g, MeOH/DCM a 0-10%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (1,17 g, 31% ).

1H RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,06 (d, 6H), 1,53 - 1,62 (m, 2H), 1,66 - 1,80 (m, 4H), 1,84 - 1,94 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,84 (sexteto, 1H), 4,60 (quinteto, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); MS m/z 391 [M+H]+.

Intermediário 144:

3-(ciclopentilamino)-N-propan-2-il-propanamida

N-Isopropilacrilamida (Aldrich; 1,19 g, 10,50 mmoles) e ciclopentilamina (Aldrich; 0,98 mL, 10,0 mmoles) foram combinados em metanol (6 mL) em um vaso de reação com microondas de 10 mL e a solução resultante aquecida para 140°C durante 30 min. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre um cartucho SCX-2 de 50 g, lavada com metanol (100 mL) e eluindo o produto desejado com amônia metanólica a 7N (100 mL). O produto eluído foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo marrom claro (1,90 g, 96%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSOd6) δ 1,04 (d, 6H), 1,22 - 1,32 (m, 2Η), 1,41 - 1,53 (m, 2Η), 1,54 - 1,74 (m, 4Η), 2,16 (t, 2Η), 2,65 (t, 2Η), 2,97 (quinteto, 1H), 3,76 - 3,88 (m, 1H), 7,83 (br d, 1H); MS m/z 199 [M+H]+.

Intermediário 145:

2-amino-N-(l-metil-4-piperidil)-l,3-tiazol-4-carboxamida

Sal de hidrobrometo de 2-Aminotiazol-4-carboxilato (Chempacific; 1,13 g, 5,02 mmoles), HATU (2,87 g, 7,53 mmoles) e 4- amino-l-metilpiperidina (0,86 g, 7,53 mmoles) foram agitados em DMF (5 mL) e DIPEA (5,2 mL, 30,12 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo captado em metanol, absorvido sobre uma coluna SCX, lavado com metanol e eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foi combinadas e evaporadas e o resíduo foi ainda purificado através de cromatografia em coluna (NH3 a 7N em MeOH/DCM a 5%). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (635 mg, 53%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,49 - 1,59 (2H, m), 1,72 - 1,76 (2H, m), 1,98 (2H, t), 2,16 (3H, s), 2,67 - 2,70 (2H, m), 3,60 - 3,69 (1H, m), 7,09 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,38 - 7,40 (1H, m); MS m/z 241,44 [M+H]+.

Intermediário 146:

2-amino-4-metil-N-(l-metil-4-piperidil)-l,3-tiazol-5-

carboxamida

Utilizando ácido 2-amino-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico - Buttpark e um método análogo ao Intermediário 145, o composto do título foi obtido.

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,49 - 1,59 (2H, m), 1,67 - 1,70 (2H, m), 1,88 - 1,94 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,72 (2H, m), 3,56 - 3,62 (1H, m), 7,22 - 7,26 (3H, m); MS m/z 255,45 [M+H]+.

Intermediário 147: 2-amino-N-(l-metil-4-piperidil)-l,3-tiazol-5-carboxamida

Utilizando ácido 2-amino-l,3-tiazol-5-carboxílico, Journal of Medicinal Chemistry (1972), 15(12), 1310-12, Composto 1 e um método análogo ao Intermediário 145, o composto do título foi obtido.

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 - 1,57 (2H, m), 1,71

(2H, d), 1,94 (2H, t), 2,17 (3H, s), 2,75 (2H, d), 3,59 - 3,65 (1H, m), 7,08 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,68 (1H, d). MS m/z 241,06 [M+H]+.

Intermediário 148:

2-amino-N-(l-metil-4-piperidil)-l,3-oxazol-5-carboxamida

Utilizando ácido 2-amino-l,3-oxazol-5-carboxílico -

Intermediário 149 e um método análogo ao Intermediário 145. o composto do título foi obtido.

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,46 - 1,56 (2H, m), 1,70 - 1,74 (2H, m), 1,89 - 1,96 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,76 (2H, d), 3,59 - 3,63 (1H, m), 7,38 (2H, s), 7,63 (1H, s), 7,82 (1H, d)); MS m/z 225,14 [M+H]+.

Intermediário 149:

ácido 2-amino-l,3-oxazol-5-carboxílico

2-aminooxazol-4-carboxilato de etila (Apollo Scientific; 1,175 g, 7,50 mmoles) foi dissolvido em THF (15 mL) e água (8 mL). Monohidrato de hidreto de lítio (1,58 g, 37,52 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com HCl(aqu) a 2N e concentrada. O resíduo foi suspenso em água e filtrado e o sólido coletado dissolvido em NaOH(aqU) a 2N e filtrado e, então, acidificado com ácido acético para um pH de aproximadamente 4. A mistura foi deixada descansar em um banho de gelo durante 10 minutos e, então, filtrada. O sólido foi seco no filtro e, então, em um secador durante a noite para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (194 mg, 20%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 7,37 (2H, s), 7,45 (1H, s), 12,60 (1H, brS). Intermediário 150:

r

Acido 2-[(2-ciclopentil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,11-

tetrazabicicIo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-l,3-oxazol-4- carboxílico

2-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-1,3-oxazol-4- carboxilato de etila (Intermediário 151; 160 mg, 0,40 mmoles) foi dissolvido em THF (1 mL) e água (0,5 mL). Monohidrato de hidreto de lítio (84 mg, 2,0 mmoles) e umas poucas gotas de metanol foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi neutralizada com HCl(aqu) a 2N e concentrada. O resíduo foi captado em MeOH/Água e absorvido sobre uma coluna SCX, lavado com metanol/água e eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas, o resíduo captado em DCM, seco (MgSO4) e concentrado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (90 mg, 60%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,54 - 1,66 (6H, m), 1,92 (2H, s), 2,57 - 2,60 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, t), 4,77 (1H, t), 7,96 (1H, s), 8,06 (1H, s); MS m/z 373,20 [M+H]+.

Intermediário 151: 2-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino] -1,3-oxazol-4- carboxilato de etila

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 248 mg, 0,88 mmoles), 2-aminooxazol-4-carboxilato de etila (Fluorochem; 125 mg, 0,80 mmoles) e XANTFOS (42 mg, 0,07 mmoles) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (7,5 mL). Carbonato de césio (522 mg, 1,60 mmoles) foi adicionado e a mistura purgada com uma corrente de nitrogênio durante 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (44 mg, 0,05 mmoles) foi adicionado e o aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio (x3) e a reação aquecida a IOO0C durante a noite. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX, lavado com metanol e o produto eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia de fase normal (metanol/DCM a 5%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (165 mg, 51%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (3H, t), 1,59 (6H, m), 1,95 (2H, m), 2,54 - 2,60 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,60 - 3,63 (2H, m), 4,27 (2H, q), 4,83 (1H, t), 8,08 (1H, s), 8,50 (1H, s), 10,65 (1H, s); MS m/z 401,24 [M+H]+.

Intermediário 152:

6-amino-N-(l-metil-4-piperidil)piridina-3-carboxamida

Ácido 6-aminonicotínico (Aldrich; 2 g, 14,48 mmoles) e 4- amino-1-metilpiperidina (Fluorochem; 1,82 g, 15,92 g) foram suspensos em DMF (20 mL), DIPEA (7,5 mL, 43,44 mmoles) e HATU (6,05 g, 15,92 mmoles) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e os resíduos agitados com água (50 mL) durante 1 hora, filtrados, acidificados com HCl aquoso a 2M e adicionados a uma coluna SCX-2 de 50 g pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e, então, o produto bruto foi eluído com amônia em MeOH a 2M e evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM com um pouco de MeOH para ajudar na solubilidade e purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 10 - 20%. Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido creme (1,75 g, 52%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 6,33 (m, 3H), 7,73 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,36 (m, 1H); MS m/z 235 [M+H]+. Intermediário 153:

5-amino-N-(l-metil-4-piperidil)piridina-2-carboxamida

Utilizando ácido 5-aminopiridina-2-carboxílico - Chempacific e um método análogo ao Intermediário 152, o composto do título foi obtido como um sólido creme (1,29 g, 31 %).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,60 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,97 (d, 1H); MS m/z 235 [M+H]+.

Intermediário 154: 9-cloro-2-metil-6-prop-2-inil-2,6,8,10-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-3-ona

A uma suspensão gelada (banho de gelo/água) de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 15 mg, 0,38 mmoles) em DMA (1 mL) foi, cuidadosamente, adicionada uma solução de 10-cloro-6-metil- 2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona(Intermediário 100; 65 mg, 0,31 mmoles) em DMA (1,5 mL). A mistura de reação foi deixada agitar sob nitrogênio sobre um banho de gelo durante 1 hora antes da adição de cloreto de propargila (34 mg, 0,47 mmoles). A mistura de reação foi deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite e, então, resfriada através da adição de solução saturada aquosa de cloreto de amônia (0,5 mL) e agitada durante 15 minutos. A mistura resultante foi dividida entre DCM (10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi separada por meio de filtração através de um copo com filtro de PTFE. A fase aquosa foi re-extraída com DCM (5 mL) e as soluções combinadas orgânicas evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como um sólido de cor bege (52 mg, 67%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO) δ 2,70 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,26 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,33 (d, 2H), 8,25 (s, 1H); MS m/z 251 [M+H]+.

Intermediário 155:

2-(l 0-cloro-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-2-iI)acetonitrila O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 154, sob uma escala de 0,31 mmoles, utilizando bromoacetonitrila (Aldrich; 33 μΐ,, 0,47 mmoles), como uma goma âmbar contendo 0,6 equivalentes de DMF (97 mg, 100%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO) δ 2,74 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 8,36 (s, 1H); MS m/z 252 [M+H]+.

Intermediário 156:

9-cloro-6-[(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4-il)metil]-2-metil- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,H-trien-3-ona

A uma solução agitada de 10-cloro-6-metil-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-5-ona (Intermediário 100; 64 mg, 0,3 mmol ) em DMF (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 18 mg, 0,36 mmoles) e a solução agitada em temperatura ambiente até a efervescência ter cessado. 3 clorometil-2,4-dimetilisoxazol (Aldrich; 52 mg, 0,36 mmoles) foi adicionada e a reação aquecida a 50°C com agitação durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em metanol, transferido para um cartucho SCX pré lavado com metanol, lavado com metanol e eluído com amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (82 mg, 85%).

Intermediário 157:

10-cIoro-2-(2-fluoroetiI)-6-metiI-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 154, sob uma escala de 0,31 mmoles, utilizando 1-bromo-2-fluoroetano (Apollo Scientific; 235 mg, 1,44 mmoles), como um sólido cristalino branco contendo 0,6 equivalentes de DMF (86 mg, 100%). 1H RMN (400,132 MHz5 DMSO) δ 2,71 (m, 2Η), 3,19 (s, 3Η), 3,81 (m, 2Η), 3,88 - 3,97 (m, 2Η), 4,62 - 4,77 (m, 2Η), 8,18 (s, 1H); MS m/z 259 [Μ+Η]+.

Intermediário 158:

10-cloro-2-(2-dimetiIaminoetil)-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,ll-trien-5-ona

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 156, sob uma escala de 0,3 mmoles, utilizando hidrocloreto de 2 cloroetildimetilamina (Aldrich; 52 mg, 0,36 mmoles) e hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 36 mg, 0,75 mmoles), como um sólido (84 mg, 98%).

Intermediário 159:

10-cloro-6-metil-2-[2-(l-piperidil)etil] -2,6,9,11 - tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,1 l-trien-5-ona

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 156, sob uma escala de 0,3 mmoles, utilizando hidrocloreto de 2-cloroetilpiperidina (Aldrich; 55 mg, 0,36 mmoles) e hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 36 mg, 0,75 mmoles), como um sólido (90 mg, 93%).

Intermediário 160:

10-cloro-6-metil-2-(2-morfoIin-4-iletil)-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-5-ona

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 156, sob uma escala de 0,3 mmoles, utilizando hidrocloreto de N-(2-cloroetil)morfolina (Aldrich; 67 mg, 0,36 mmoles) e hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 36 mg, 0,75 mmoles), como um sólido (95 mg, 97%).

Intermediário 161:

4-amino-3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9- azabiciclo [3,3,1 ] ηοη-7-il] benzamida Uma mistura de ácido 4-Amino-3-Metóxibenzóico (Aldrich; 5,015 g, 30 mmoles) e Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonano-3-ona (Chempacific; 5,095 g, 33 mol) foram dissolvidos em DMF (150 mL) e à solução foi adicionado DIPEA (10,4 mL, 60 mmoles). A reação foi esfriada sobre um banho de gelo e à reação foi adicionado, gota à gota, HATU (12,55 g, 33 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido através de evaporação e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e solução de carbonato de sódio saturado aquoso (3 χ 50 mL), lavado com salmoura (3 χ 50 mL), seco sobre sulfato de magnésio anídrico, filtrado e o solvente removido através de evaporação para proporcionar o produto bruto como um óleo (14g), o qual foi purificado sobre colunas SCX-2 (4 χ 50 g), desenvolvendo e eluindo com: 1) água; 2) MeOH; e 3) NH3-MeOH a 3,5M. O solvente foi removido através de evaporação para proporcionar o produto como um semi-sólido, o qual foi triturado com dietil éter e filtrado para proporcionar o composto do título como um sólido de cor castanha (4,84 g, 53%).

1H RMN (400,1MHz; DMSOd6) δ 0,88-0,96 (1H, d), 1,38- 1,50 (3H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,92-3,00 (2H, d), 3,82 (3H, s), 4,22-4,38 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,58- 6,62 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,60-7,64 (1H, d). MS m/z 292 [M+H]+.

Intermediário 162:

4-amino-3-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metiI-9- azabiciclo[3,3,l]non-7-il] benzamida

r _

Acido 4-amino-3-fluorobenzóico (Fluorochem; 5,0 g, 32,2 mmoles), HATU (13,5 g, 35,4 mmoles) e DIPEA (18,5 mL, 106 mmoles) foram agitados juntos em DMA anídrico (100 mL) durante 25 minutos. Endo- 9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonano-3-ona (Chempacific; 5,5 g, 35,4 mmoles) foi adicionada e a solução agitada em temperatura ambiente durante a noite.

O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em MeOH e carregado sobre uma coluna SCX-2 (50g χ 4) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M (2 volumes de coluna). A solução de amônia foi evaporada e o material resultante purificado sobre uma coluna de sílica eluída com NH3/MeOH/DCM a 20-10%. As frações contendo produto foram evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido branco após trituração com acetato de etila (5,7 g, 61%). 1H RMN (400,132 MHz5 DMSO-d6) δ 0,91 (m, 2H), 1,42 (m,

3H), 1,90 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 2,14 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 5,60 (bs, 2H), 6,74 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,70 (d, 1H); MS m/z 292 [M+H]+.

Intermediário 163:

r

Acido 3-etóxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-iI-2,6,9,11-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]benzóico

10-Cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona (Intermediário 10; 625 mg, 2,45 mmoles), ácido 4-amino-3-etóxibenzóico (Intermediário 164; 509 mg, 2,82 mmoles) e monohidrato de ácido 4-tolueno-sulfônico (1,17 g, 6,13 mmoles) foram aquecidos a 140°C em 4-metil-2-pentanol (15 mL) durante 1,5 horas. A mistura foi esfriada e filtrada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (135 mg, 14 %). O filtrado foi absorvido sobre uma coluna SCX, lavado com metanol e eluído com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de cromatografia em coluna (MeOH/DCM a 1% - 3%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (115 mg, 12%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (6H, d), 1,44 (3H, t), 2,74 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,22 (2H, q), 4,85 - 4,92 (1H, m), 7,57 (1Η, d), 7,63 - 7,66 (1H, m), 8,20 (2H, m), 9,41 (1H, brs), 12,90 (1H, brs); MS m/z 400 [M+H]+.

Intermediário 164:

Acido 4-amino-3-etóxibenzóico

Uma solução de ácido 3-etóxi-4-nitrobenzóico (Intermediário 165; 1,0 g, 4,74 mmoles) etanol:DMF (50 mL: 5 mL) sobre catalisador de Pd/C a 5% (100 mg) foi hidrogenada com agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o catalisador lavado com etanol e o solvente evaporado e o resíduo dessa trituração com dietil éter proporcionou o composto do título como um sólido acinzentado (688 mg, 81%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (t, 3H), 4,04 (q, 2H), 5,45 (bs, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 12,03 (bs, 1H).

Intermediário 165:

r

Acido 3-etóxi-4-nitrobenzóico

Ácido 3-fluoro-4-nitrobenzóico (Apollo Scientific; 15 g, 81 mmoles) e hidreto de potássio (10,5 g, 186,3 mmoles) foram agitados juntos em etanol (150 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lentamente aquecida para refluxo durante 10 minutos. A reação foi submetida a reflluxo vigorosamente e um precipitado sólido se formou. A reação foi esfriada, diluída com água (100 mL) e acidificada com HCl a 2N para proporcionar um precipitado o qual foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (16,88 g, 99%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (t, 3H), 4,29 (q, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 13,58 (s, 1H); MS m/z 210 [M+H]+.

Intermediário 166:

4-amino-3-etóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]benzamida

Ácido 4-amino-3-etóxibenzóico (Intermediário 164; 400 mg, 2,21 mmoles), HATU (1,26 g, 3,31 mmoles) e diidrocloreto de (3R)-1- metilpirrolidin-3-amina (Intermediário 184; 453 mg, 3,31 mmoles) foram agitados em DMF (5 mL) e diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,95 mmoles) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas e, então, absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de uma cromatografia em coluna (amônia em metanol/DCM a 2,5%) para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela (396 mg, 68%).

IH RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (3H, t), 1,70 - 1,78 (1H, m), 2,09 - 2,17 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,35 - 2,42 (2H, m), 2,56 - 2,62 (1H, m), 2,65 - 2,69 (1H, m), 4,05 (2H, q), 4,33 - 4,41 (1H, m), 5,16 (2H, s), 6,61 (1H, d), 7,30 - 7,54 (2H, m), 7,98 (1H, d); MS m/z 264 [M+H]+.

Intermediário 167:

4-amino-N-((ls,4s)-4-(dimetilamino)ciclohexiI)-3- etóxibenzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 166, sob uma escala de 2,21 mmoles, utilizando l-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 472 mg, 3,31 mmoles) e diisopropiletilamina (1,15 mL, 6,62 mmoles), após separação do isômero eis através de uma coluna cromatográfica, como uma espuma amarela (162 mg, 24%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 - 1,50 (7H, m), 1,68 - 1,78 (2H, m), 1,83 - 1,86 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,18 (6H, s), 3,87 (1H, m), 4,05 (2H, q), 5,13 (2H, s), 6,60 (1H, d), 7,31 (2H, m), 7,70 (1H, d); MS m/z 306 [M+H]+.

Intermediário 168:

4-amino-N-((lr,4r)-4-(dimetiIamino)ciclohexil)-3- etóxibenzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 166, sob uma escala de 2,21 mmoles, utilizando l-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 472 mg, 3,31 mmoles) e diisopropiletilamina (1,15 mL, 6,62 mmoles), após separação do isômero trans através de uma coluna cromatográfica, como um sólido branco (164 mg, 24%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 - 1,39 (7H, m), 1,81 - 1,88 (4H, m), 2,12 (1H, t), 2,18 (6H, m), 3,64 - 3,70 (1H, m), 4,04 (2H, q), 5,14 (2H, s), 6,60 - 6,62 (1H, d), 7,28 (2H, m), 7,71 (1H, d); MS m/z 306 [M+H]+.

Intermediário 169:

4-amino-5-etóxi-2-fluoro-N-(l-metil-4-piperidiI)benzamida

17328/52/1

r

Acido 4-amino-5-etóxi-2-fluorobenzóico (Intermediário 171; 190 mg, 0,95 mmoles), HATU (545 mg, 1,43 mmoles) e 4-amino-l- metilpiperidina (Fluorochem; 164 mg, 1,43 mmoles) foram agitados em DMF (3 mL) e diisopropiletilamina (0,58 ml, 2,86 mmoles) adicionada. A mistura foi agitada durante a noite e, então, absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de uma cromatografia em coluna (amônia em metanol/DCM a 3%) para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino branco (245 mg, 86%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,35 (3H, t), 1,50 - 1,55 (2H, m), 1,71-1,79 (2H, m), 1,94 - 1,99 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,68 - 2,71 (2H, m), 3,65 - 3,73 (1H, m), 4,00 (2H, q), 5,50 (2H, s), 6,40 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,33 (1H, t); MS m/z 296 [M+H]+.

Intermediário 170:

4-amino-5-etóxi-2-fluoro-N- [(1 S,5R)-9-metil-9- azabiciclo [3,3,1 ] ηοη-7-il] benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 169, sob uma escala de 0,5 mmoles, utilizando Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]nonano-3-ona (Chempacific; 111 mg, 0,75 mmoles), como um sólido branco (171 mg, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,91 (2H, d), 1,32 - 1,44 (6H, m), 1,86 - 1,92 (2H, m), 1,99 - 2,10 (1H, m), 2,14 - 2,22 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,96 (2H, d), 4,01 (2H, q), 4,21 - 4,30 (1H, m), 5,48 (2H, s), 6,40 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,24 (1H, t); MS m/z 336 [M+H]+.

Intermediário 171:

r

Acido 4-amino-5-etóxi-2-fluorobenzóico

Ácido 5-etóxi-2-fluoro-4-nitrobenzóico (Intermediário 172; 1,24 g, 5,40 mmoles) foi agitado e dissolvido em etanol:DMF (50 mL: 5 mL) sobre Pd/C a 5% (125 mg) e hidrogenado em temperatura ambiente durante 4 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com etanol e o solvente evaporado. O material resultante foi purificado sobre uma coluna de sílica e eluída com MeOH/DCM a 0 - 5%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (433 mg, 40%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,33 (3H, t), 4,25 (2H, q), 7,66 (1H, d), 7,99 (1H, m), 13,99 (1H, s).

Intermediário 172:

Acido 5-etóxi-2-fluoro-4-nitrobenzóico

Ácido 2,5-difluoro-4-nitrobenzóico (Fluorochem; lg, 4,92 mmoles) foi agitado e dissolvido

em DMF (10 mL) e carbonato de césio (4,8 g, 14,7 mmoles) foi adicionado, seguido por etanol (2,3 g, 49,9 mmoles). A mistura branca resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, diluída com água, acidificada para pH de 1 com HCl a 2N (aq) e extraída com EtOAc (x3). Os extratos combinados foram lavados com água, secos (MgSO4), filtrados e evaporados para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (1,24 g, 100%). 1H RMN (400,132 MHz, DMSOd6) δ 1,34 (3Η, t), 4,00 (2Η, q), 5,79 (2Η, s), 6,38 (1Η, d), 7,14 (1H, d), 12,32 (1H, s).

Intermediário 173;

4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-(l-metiI-4-piperidil)benzamida

Ácido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzóico (Intermediário 176;

500 mg, 2,64 mmoles), 4-amino-l-metilpiperidina (452 mg, 3,96 mmoles) e diisopropiletilamina (1,38 ml, 7,91 mmoles) foram agitados em DMF (5 mL) e HATU (1,50 g, 3,96 mmoles) adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi absorvida sobre uma coluna SCX, a qual foi lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas para proporcionar um sólido cristalino que foi suspenso em dietil éter e filtrado para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (572 mg, 76%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 - 1,58 (2H, m), 1,71 - 1,76 (2H, m), 1,95 (2H, t), 2,15 (3H, s), 2,69 - 2,72 (2H, m), 3,67 (1H, m), 6,09 (2H, s), 6,55 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,61 (1H, d); MS m/z 286 [M+H]+.

Intermediário 174;

4-amino-5-cloro-N-(l-etil-4-piperidiI)-2-fluoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 173, sob uma escala de 2,64 mmoles, utilizando 4-amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 508 mg, 3,96 mmoles) após purificação sobre uma coluna de sílica (gradiente de amônia em metanol/DCM a 4% ), como um espuma marrom clara (647 mg, 82%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (3H, t), 1,46 - 1,55 (2H, m), 1,75 - 1,78 (2H, m), 1,92 - 1,97 (2H, m), 2,31 (2H, q), 2,81 (2H, d), 3,67 - 3,71 (1H, m), 6,09 (2H, s), 6,53 - 6,57 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,59 - 7,62 (1H, m); MS m/z 300 [M+H]+.

Intermediário 175;

4-amino-5-cIoro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro- benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 173, sob uma escala de 2,64 mmoles, utilizando l-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 472 mg, 3,31 mmoles) após a purificação sobre uma coluna de sílica (gradiente de amônia em metanol/DCM a 4%), como um espuma marrom clara (716 mg, 86%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,19 - 1,35 (2H, m), 1,47 - 1,54 (2H, m), 1,62 - 1,91 (4H, m), 2,03 - 2,13 (1H, m), 2,17 (6H, s), 3,59 - 3,68 e 3,85 - 3,90 (ambos 0,5H, m), 6,08 (2H, s), 6,53 - 6,57 (1H, m), 7,47 - 7,49 (1H, m), 7,52 - 7,56 (1H, m); MS m/z 314 [M+H]+.

Intermediário 176;

r

Acido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzóico

Terc-butil éster de ácido 4-Amino-5-cloro-2-fluorobenzóico (Intermediário 177; 3,0 g, 12,21 mmoles) foi dissolvido em DCM (75 mL) e ácido trifluoroacético (25 mL) adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e, então, concentrada para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (2,45 g, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 6,40 (2H, s), 6,53 - 6,56 (1H, m), 7,67 (1H, d), 12,56 (1H, s). Intermediário 177:

r

Acido 4-Amino-5-cloro-2-fluorobenzóico terc-butila éster

Terc-butil éster de ácido 4-Amino-2-fluorobenzóico (ABChem Inc.; 1 g, 4,73 mmoles) em DMF (15 mL) foi adicionado gota a gota à N- cloro-succinimida (633 mg, 4,73 mmoles) em DMF (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi entornada em água (130 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (MgSO4) e concentrados. Cromatografia em coluna (acetato de etila/isohexano a 5%) proporcionou o composto do título como um sólido cristalino amarelo claro (321 mg, 27,5%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,50 (9H, s), 6,41 (2H, s), 6,54 (1H, d), 7,61 (1H, d)

Intermediário 178;

10-cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2-iI-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona

A uma solução agitada de 10-Cloro-4,4-dimetil-2-propan-2-il- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 179; 2,96 g, 11,01 mmoles) em DMA (240 mL), sob nitrogênio, foi adicionado iodeto de metila (0,754 mL, 12,12 mmoles). A mistura foi esfriada em banho de gelo/água a 3°C. Hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 485 mg, 12,12 mmoles) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada sobre um banho de gelo/água durante 1 hora e, então, em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vácuo e água foi adicionada ao resíduo resultante para proporcionar um sólido branco, o qual foi filtrado e bem lavado com água e dissolvido em DCM (125 mL). A solução foi seca usando MgSO4, filtrada e evaporada e o sólido resultante dissolvido em DCM (25 mL), purificado sobre uma coluna de sílica e equilibrado com EtOAc em isohexano a 30% e eluído com gradiente de EtOAc em isohexano a 30% -100%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (2,7 g, 87%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,12 (6H, s), 1,13 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,29 (2H, s), 5,15 - 5,22 (1H, m), 7,78 (1H, s); MS m/z 283 [M+H]+.

Intermediário 179:

10-CIoro-4,4-dimetil-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-8,10,12-trien-5-ona

4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro- benzamida (Intermediário 180; 6,7 g, 19,43 mmoles) foi agitada e dissolvida em ácido acético (155 mL) através de aquecimento para 70°C sob nitrogênio. Pó de ferro (2,92 g) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação agitada a 70°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada enquanto quente através de um leito de celite e o leito lavado com DCM. O filtrado foi evaporado até secagem e o resíduo resultante levado à azeotropia três vezes com tolueno. O resíduo resultante foi purificado sobre uma coluna de sílica pré-condicionada com EtOAc a 50% em isohexano, carregando como uma solução em DCM à qual tinha sido adicionada celite e a mistura resultante filtrada através de um pequeno leito de celite. A coluna foi eluída com um gradiente de EtOAc em isohexano a 50% - 100%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (2,96 g, 57%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,13 (6H, d), 1,19 (6H, s), 3,21 (2H, s), 5,23 - 5,30 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,39 (1H, s); MS m/z 269 [M+H]+.

Intermediário 180:

4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-

benzamida

A uma solução agitada do Nome (Intermediário 181; 10 g; 53,4 mmoles) ) em acetona (250 mL) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (11,07 g, 80,1 mmoles), seguido por 2,4-dicloro-5- nitropirimidina (Apollo Scientific; 10,35 g, 53,4 mmoles). A suspensão amarela resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana.

A mistura de reação foi evaporada até secagem e o resíduo dividido entre EtOAc (250 mL) e água (150 mL). As fases foram separadas após filtração através de uma almofada de celite e a fase aquosa foi re- extraída com EtOAc (2 χ 100 mL, 1 χ 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos usando MgSO4 e evaporados até secagem. O óleo marrom resultante foi purificado sobre uma coluna de sílica pré-condicionada com EtOAc em isohexano a 10% e eluída com EtOAc em isohexano a 10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo cristalino (6,71 g, 36%).

MS m/z 350 [M+H]+. Tempo de retenção de 2,72 minutos.

Intermediário 181:

2,2-dimetiI-3-(propan-2-ilamino)propanoato de etila

A uma solução agitada de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de etila (Macromolecules (1976), 9(2), 227-30; 30,85 g, 150,3 mmoles) em DCM (500 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente foi adicionada acetona (13,25 mL, 180,36 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, acetato de sódio (12,57 g, 153,31 mmoles) foi adicionado, seguido por triacetóxiborohidreto de sódio (47,8 g, 225,45 mmoles). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.

Acetona (7 mL, 90 mmoles), acetato de sódio (7 g, 75 mmoles) e triacetóxiborohidreto de sódio (24 g, 112 mmoles) foram adicionados e a reação agitada novamente em temperatura ambiente durante a noite. Esse procedimento de adição de reagentes extra foi repetido.

Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso (1,1 L) foi cuidadosamente adicionado à mistura de reação agitada, seguido por hidreto de sódio a 2N para pH = 8. As fases foram separadas e a fase aquosa re- extraída com DCM (2 χ 500, 1 χ 400 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos usando MgSO4 e, então, evaporados em não menos do que 350 mbar! Isso proporcionou o composto do título como um líquido quase incolor claro (27,50 g, 98%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,02 (6H, d), 1,18 (6H, s), 1,24 (3H, t), 2,65 (2H, s), 4,08 - 4,16 (2H, m). Intermediário 182:

4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-

iljbenzamida

r

Acido 4-amino-2-fluoro-5-metóxibenzóico (Intermediário 183; 500 mg, 2,70 mmoles), HATU (1,55 g, 4,05 mmoles) e diidrocloreto de (3R)- 1 -metilpirrolidin-3-amina (Intermediário 184; 631 mg, 3,31 mmoles) foram agitados em DMF (7,5 mL) e diisopropiletilamina (2,36 ml, 13,50 mmoles) adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e, então, absorvida sobre uma coluna SCX a qual foi, então, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de uma cromatografia em coluna (amônia em metanol/DCM a 2,5%) para proporcionar o composto do título como um óleo viscoso marrom (662 mg, 92%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 - 1,70 (1H, m), 2,11 - 2,20 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,32 - 2,46 (2H, m), 2,54 - 2,67 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,34 - 4,39 (1H, m), 5,57 (2H, s), 6,39 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,51 (1H, t); MS m/z 268 [M+H]+.

Intermediário 183:

ácido 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-benzóico

Ácido 2-fluoro-5-metóxi-4-nitrobenzóico (Intermediário 12; 7,76g, 36,1 mmoles) foi agitado e dissolvido em etanol (200 mL) sobre Pd/C a 5% (770 mg) e hidrogenado em temperatura ambiente durante 4 horas. Durante esse tempo, o produto precipitou da reação. DMF (20 mL) foi adicionada para proporcionar uma solução. O catalisador foi filtrado e lavado com EtOH e o solvente evaporado. O resíduo foi triturado com dietil éter para proporcionar o composto do título como um sólido marrom escuro (3,06 g, 46%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 3,78 (s, 3H), 5,84 (bs, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 12,25 (bs, 1H). Intermediário 184:

DiidrocIoreto de (3R)-l-metilpirrolidin-3-amina

N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 185; 1,18 g, 5,67 mmoles) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e HCl em dioxano a 4M (10 mL) adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, concentrada para proporcionar o composto do título como um sólido higroscópico branco (810 mg, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, D2O) 2,19 - 2,29 (1H, m), 2,60 - 2,71 (1H, m), 3,10 (3H, M), 3,48 - 3,67 (3H, m), 3,85 - 3,93 (1H, m), 4,18 - 4,26 (1H, m).

Intermediário 185

N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila

(3R)-3-(Bocamino)pirrolidina (Fluorochem; 2,5 g, 13,42 mmoles) foi dissolvida em formaldeído aquoso a 37% (78 mL) e ácido acético (8,5 mL, 134,23 mmoles). Acetato de sódio (11,0 g, 134,23 mmoles) foi adicionado e a mistura esfriada em um banho de gelo/água. Cianoborohidreto de sódio (844 mg, 13,42 mmoles) foi adicionado e a mistura deixada para agitar durante 3 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado até a mistura se tornar básica. A mistura foi extraída com DCM (x2) e os extratos combinados secos (MgSO4) e concentrados. Cromatografia em coluna (amônia a 7N em metanol a 2,5 - 5%) proporcionou o composto do título como um líquido incolor que cristalizou quando de descanso (1,20 g, 45%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 1,51 - 1,59 (1H, m), 1,97 - 2,06 (1H, m), 2,20 (4H, m), 2,34 - 2,47 (2H, m), 2,61 - 2,65 (1H, m), 3,89 (1H, m), 6,90 (1H, d).

Intermediário 186:

4-amino-5-etóxi-2-fluoro-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-

iljbenzamida O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 169, sob uma escala de 0,5 mmoles, utilizando diidrocloreto de (3R)-l-metilpirrolidin-3-amina (Intermediário 184; 129 mg, 0,75 mmoles), como um sólido branco (95 mg, 68%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,35 (3H, t), 1,62 - 1,70 (1H, m), 2,13 - 2,18 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,32 - 2,46 (2H, m), 2,59 - 2,68 (2H, m), 4,00 (2H, q), 4,30 - 4,38 (1H, m), 5,53 (2H, s), 6,40 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,50 (1H, t); MS m/z 282 [M+H]+.

Intermediário 187:

4-amino-3-metóxi-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida

Uma solução de 3-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]-4- nitro-benzamida (Intermediário 188; 227 mg, 0,81 mmoles) em metanol (25 mL) foi hidrogenada usando catalisador de Pd/C a 10%. O catalisador foi filtrado e solvente foi evaporado para proporcionar o composto do título como uma goma amarela (200 mg, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,76 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,69 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,36 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,99 (1H, d); MS m/z 250 [M+H]+.

Intermediário 188:

3-metóxi-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-il]-4-nitro-benzamida

Cloreto de 3-metóxi-4-nitro-benzoíla (Intermediário 189; 374 mg, 1,73 mmoles) foi dissolvido em DCM (20 mL) e N,N- diisopropiletilamina (0,96 mL, 5,54 mmoles) adicionada. A mistura foi esfriada em banho de gelo/água e diidrocloreto de (3R)-l-metilpirrolidin-3- amina (Intermediário 184; 300 mg, 1,73 mmoles) em DCM (10 mL) adicionado gota a gota. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 0,5 horas. A mistura foi lavada com salmoura, NaOH a 2N (aq), seca com MgSO4 e evaporada para proporcionar o composto do título como um sólido marrom (227 mg, 46,9%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,78 (1H, m), 2,19 (2H, s), 2,26 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,65 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,41 (1H, m), 7,57 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,70 (1H, d); MS m/z 280 [M+H]+.

Intermediário 189:

cloreto de 3-metóxi-4-nitro-benzoíla

Ácido 3-metóxi-4-nitrobenzóico (Aldrich; 9 g, 45,65 mmoles) foi suspenso em tolueno (90 mL) e cloreto de tionila (9,99 mL, 136,95 mmoles) adicionado e a mistura aquecida para refluxo durante 1 hora. A reação foi evaporada para proporcionar o composto do título como um sólido marrom (9,84 g, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 4,00 (3H, s), 7,64 - 7,67 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,97 (1H, m).

Intermediário 190:

4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado em um rendimento quantitativo através de um método análogo ao preparo do Intermediário 187, sob uma escala de 2 g utilizando N-(l-etil-4-piperidil)-3-metóxi-4-nitro- benzamida (Intermediário 191).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-Cl6) δ 0,99 - 1,02 (3H, t), 1,49 - 1,59 (2H, m), 1,75 (2H, d), 1,92 (2H, t), 2,32 (2H, q), 2,87 (2H, d), 3,68 - 3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,59 - 6,62 (1H, m), 7,28 - 7,30 (2H, m), 7,77 (1H, d); MS m/z 280 [M+H]+.

Intermediário 191:

N-(l-etiI-4-piperidil)-3-metóxi-4-nitro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 188, sob uma escala de 9,28 mmoles utilizando 1-etilpiperidin-4-amina (Fluorochem; 1,19 g, 9,28 mmoles), como um sólido marrom (3,3 g, 100%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,01 (3Η, t), 1,56 - 1,63 (2Η, m), 1,82 (2Η, m), 1,92 - 1,98 (2Η, m), 2,34 (2Η, q), 2,89 (2Η, d), 3,75 - 3,79 (1Η, m), 4,00 (3H, s), 7,54 - 7,57 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,49 (1H, d); MS m/z 308 [M+H]+.

Intermediário 192;

4-amino-3-metóxi-N-(2-pirrolidin-l-iletiI)benzamida

O composto do título foi preparado em um rendimento quantitativo através de um método análogo ao preparo do Intermediário 187, sob uma escala de 2 g utilizando 3-metóxi-4-nitro-N-(2-pirrolidin-l- iletil)benzamida (Intermediário 193).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,68 (4H, t), 2,49 (4H, s), 2,55 (2H, t), 3,36 (2H, d), 3,81 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,59 - 6,62 (1H, m), 7,26 - 7,29 (1H, m), 7,31 (1H, s), 8,00 (1H, s); MS m/z 280 [M+H]+.

Intermediário 193:

3-metóxi-4-nitro-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 188, sob uma escala de 9,28 mmoles utilizando 2-pirrolidin-1-iletanamina (Aldrich; 1,06 g, 9,28 mmoles), como um sólido marrom (2,3 g, 85%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,67 - 1,72 (4H, m), 2,47 - 2,54 (4H, m), 2,60 (2H, t), 3,39 - 3,44 (2H, m), 3,99 (3H, s), 7,54 - 7,56 (1H, m), 7,72 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,71 (1H, t); MS m/z 294 [M+H]+.

Intermediário 194:

4-amino-N-(2-dimetiIaminoetil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado em um rendimento quantitativo através de um método análogo ao preparo do Intermediário 187, sob uma escala de 2 g utilizando N-(2-dimetilaminoetil)-3-metóxi-4-nitro- benzamida (Intermediário 195).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,19 (6H, s), 2,38 (2H, t), 3,38 (2Η, m), 3,81 (3Η, s), 5,20 (2Η, s), 6,61 (1Η, d), 7,25 - 7,28 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,96 (1H, t); MS m/z 238 [M+H]+.

Intermediário 195;

N-(2-dimetilaminoetil)-3-metóxi-4-nitro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo ao preparo do Intermediário 188, sob uma escala de 9,28 mmoles utilizando Ν,Ν-dimetiletano-1,2-diamina (Aldrich; 818 mg, 9,28 mmoles), como um sólido marrom (2,5 g, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,24 (6H, s), 2,47 - 2,49 (2H, m), 3,37 - 3,41 (2H, m), 4,00 (3H, s), 7,55 - 7,57 (1H, m), 7,74 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,73 (1H, t); MS m/z 268 [M+H]+.

Intermediário 196:

4-amino-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metóxi-benzamida

O composto do título foi preparado em um rendimento quantitativo através de um método análogo ao preparo do Intermediário 187, sob uma escala de 2 g utilizando N-(2-dimetilaminoetil)-3-metóxi-4-nitro- benzamida (Intermediário 197).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 - 1,67 (2H, m), 2,14 (6H, s), 2,25 (2H, t), 3,21 - 3,26 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,61 (1H, d), 7,25 - 7,30 (2H, m), 8,09 (1H, t); MS m/z 252 [M+H]+.

Intermediário 197:

N-(3-dimetilaminopropil)-3-metóxi-4-nitro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 188, sob uma escala de 9,28 mmoles utilizando N,N-dimetilpropano-l,3-diamina (Aldrich; 948 mg, 9,28 mmoles), como um sólido marrom (2,33 g, 90%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,65 - 1,72 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,29 (2H, t), 3,34 (2H, m), 4,00 (3H, s), 7,53 - 7,56 (1H, m), 7,72 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,77 (1H, t); MS m/z 282 [M+H]+. Intermediário 198:

10-cloro-4,4-dietil-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma solução agitada de 10-cloro-4,4-dietil-2-propan-2-il- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 197; 2,7 g, 9,1 mmoles) em DMA (50 mL) sob nitrogênio foi adicionado iodeto de metila (0,627 mL, 10,0 mmoles). A mistura foi esfriada sobre um banho de gelo/água para 30C e hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 0,567 g, 11,8 mmoles) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada durante a noite. A reação foi evaporada até secagem para proporcionar um sólido amarelo. Esse foi resfriado com NH4Cl (aq) saturado (50 mL), extraído com DCM (3 X 100 mL), seco (MgSO4) e evaporado para proporcionar um sólido amarelo. Esse foi dissolvido em uma porção pequena de DCM, dietil éter foi adicionado e o sistema foi submetido a ultra-som para proporcionar um sólido acinzentado (2,24 g, 80%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,84 (t, 6H), 1,20 (d, 6H), 1,68 - 1,50 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 5,31 (septeto, 1H), 7,83 (s, 1H); MS m/z 311 [M+H]+.

Intermediário 199:

10-cloro-4,4-dietil-2-propan-2-il-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 5,1 g, 26,4 mmoles) e K2CO3 (4,4 g, 31,6 mmoles) em acetona (150 mL) foi lentamente adicionado 2-etil-2-[(propan-2-ilamino)metil]butanoato de metila (Intermediário 200; 5,3 g, 26,4 mmoles) em acetona (30 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi filtrada e o solvente evaporado. O resíduo e ferro (4,4 g, 79,2 mmoles) foram adicionados a ácido acético (175 mL) e aquecidos a 80°C durante a noite. A solução resultante foi filtrada e o solvente evaporado e o resíduo resfriado com NaOH(aq) a 2,0 N (75 mL). À emulsão resultante, foi adicionado MeOH/DCM a 10% (100 ml) e a suspensão filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado obtido foi extraído com MeOH/DCM a 10% (3 X 150 mL), seco e o solvente foi removido. O material resultante foi dissolvido em DCM e filtrado. Acetonitrila foi adicionado a DCM e o DCM foi lentamente removido in vácuo para proporcionar um precipitado, o qual foi filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido branco (3,1 g, 33%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 6H), 1,21 (d, 6H), 1,68 - 1,60 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 5,36 (septeto, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,65 (brs, 1H); MS m/z 297 [M+H]+.

Intermediário 200:

2-etil-2-[(propan-2-ilamino)metil]butanoato de metila

2-(aminometil)-2-etil-butanoato de metila (Intermediário 201; 8 g, 50 mmoles) e acetona (4,35 g, 75 mmoles) foram adicionados a metanol (230 mL) e agitados durante 10 minutos antes de rápida adição de triacetóxiborohidreto de sódio (15,9 g, 75 mmoles). A reação foi agitada durante a noite antes de ser evaporada até secagem. O resíduo foi resfriado com K2CO3iaq) saturado (100 mL) e extraído com DCM (3 χ 150 mL), seco e o solvente foi evaporado para proporcionar um líquido escuro. Purificação foi obtida via destilação (65 0C @ 0,18 mbar) para proporcionar o composto do título como um óleo claro (5,3 g, 53%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 0,79 (t, 6H), 1,02 - 0,98 (m, 7H), 1,62 (q, 4H), 2,74 - 2,67 (m, 3H), 3,67 (s, 3H)

Intermediário 201:

2-(aminometil)-2-etiI-butanoato metila

Cianoacetato de metila (Aldrich; 20 g, 0,201 mol) foi dissolvido em THF (250 mL). A esse, foram adicionados DBU (75 mL, 0,505 mol) e brometo de etila (40 mL, 0,606 mol). A reação foi agitada a 50°C durante 2 horas antes de ser esfriada e resfriada com NH4Cliaq) saturado. A camada orgânica foi separada e os aquosos restantes foram extraídos com dietil éter (2 χ 100 mL), secos e o solvente foi removido in vácuo para proporcionar um óleo amarelo. Purificação foi obtida via destilação a 70°C a 0,5 mbar para proporcionar 2-ciano-2~etil-butanoato de metila como um óleo claro (20 g, 0,129 moles), o qual foi reduzido com hidrogênio sob pressão usando catalisador de níquel de Raney (2 g). A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado ao composto do título como um óleo ligeiramente escuro (16 g, 50%).

Intermediário 202:

4-amino-3-metóxi-N- [(1 S,5R)-9-metiI-9-

azabiciclo[3,3->l]non-3-il]benzamida

O composto do título foi preparado em um rendimento quantitativo através de um método análogo ao preparo do Intermediário 187, sob uma escala de 2 g utilizando (Intermediário 203).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,92 (2H, d), 1,39 - 1,46 (3H, m), 1,88 - 1,95 (1H, m), 1,92 (1H, d), 2,06 (1H, s), 2,12 - 2,20 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,97 (2H, d), 3,82 (3H, s), 4,30 (1H, d), 5,18 (2H, s), 6,61 (1H, d), 7,29 - 7,31 (2H, m), 7,63 (1H, d); MS m/z 304 [M+H]+.

Intermediário 203:

3-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabicicIo[3,3,l]non-3-il]-4- nitro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 188, sob uma escala de 9,28 mmoles utilizando Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]-nonan-3-amina (Chempacific; 1,435 g, 9,28 mmoles), como um sólido marrom (1,6 g, 52%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,93 (2H, d), 1,45 (3H, m), 1,89 - 1,95 (1H, m), 1,94 (1H, d), 2,03 (1H, t), 2,18 - 2,23 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,00 (2H, d), 4,00 (3H, d), 4,31 - 4,35 (1H, m), 7,56 - 7,59 (1H, m), 7,72 (1Η, d), 7,96 (1H, d), 8,37 (1H, d); MS m/z 332 [M-H]+.

Intermediário 204:

4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[(lS,5R)-9-metil-9- azabiciclo [3,3,1 ]non-7-il]benzamida

Γ

Acido 4-amino-2-fluoro-5-metóxibenzóico (Intermediário 183;

0,75 g, 4,07 mmoles), HATU (1,70 g, 4,48 mmoles) e DIPEA (2,1 mL, 12,21 mmoles) foram agitados juntos em DMF (10 mL) durante 10 minutos. Endo- 9-meti 1-9-azabiciclo [3,3,1] -nonan-3 -amina (Chempacific; 0,69 g, 4,48 mmoles) em DMF (1 mL) foi adicionada e a solução marrom agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em MeOH e carregado sobre uma coluna SCX-2 (20 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (2 volumes de coluna) e o produto eluído com NH3/MeOH a 2M (2 volumes de coluna). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com NH3 a 2M /MeOH/DCM a 0-10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma goma marrom escura (897 mg, 69%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 2,04 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,24 (m, 1H); MS m/z 322 [M+H]+.

Intermediário 205:

4-amino-N-(l-etiI-4-piperidil)-2-fluoro-5-metóxi-

benzamida

O composto do título foi preparado através de um método

análogo ao preparo do Intermediário 188, sob uma escala de 5,43 mmoles utilizando 1-etilpiperidin-4-amina (Fluorochem; 0,77 g, 5,97 mmoles), como uma goma (1,21 g, 76%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (t, 3H), 1,52 (m, 2Η), 1,78 (m, 2ti), 1,97 (m, 2H), 2,31 (q, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,54 (bs, 2H), 6,39 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,33 (m, 1H); MS m/z 296 [M+H]+.

Intermediário 206:

4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-il-propil)-3-metóxi-

benzamida

Uma mistura de ácido 4-amino-3-metóxi-benzóico (Aldrich; 2 g, 12 mmoles) e 2,2-dimetil-3-pirrohdin-l-il-propan-l-amina (WO 2004033419; 2,1 g, 13,2 mmoles) foi dissolvida em DMF (50 mL) e, à solução, foi adicionado DIPEA (3,1 g, 4,2 mL ). A reação foi esfriada com um banho de gelo, à qual HATU (5,02 g, 13,2 mmoles) foi adicionado, gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 mL) e solução de carbonato de sódio saturado aquoso (3 χ 40 mL), após o que, lavada com salmoura (3 χ 40 mL), seca sobre sulfato de magnésio anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre uma coluna de sílica pré-condicionada com acetato de etila e eluída com MeOH-DCM + NH3 a 1% a 10%. Essas frações contendo o produto desejado foram combinadas e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto do título como uma goma marrom pálida, a qual cristalizou quando de descanso (500 mg; 14%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13): δ 1,00 (6H,s), 1,75-1,85 (4H,m), 2,55 (2H,s), 2,63-2,75 (4H,m), 3,35-3,39 (2H,d), 3,90 (3H,s), 6,6Ι- ό,65 (lH,d), 7,06-7,11 (lH,d), 7,47 (lH,s), 9,05 (lH,bs). MS m/z 306 [M+H]+.

Intermediário 207:

4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-[(3R)-l-metiIpirrolidin-3-

il]benzamida

Ácido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzóico (Intermediário 176; 300 mg, 1,58 mmoles), HATU (903 mg, 2,37 mmoles) e diidrocloreto de (3R)-1 -metilpirrolidin-3-amina (Intermediário 184; 325 mg, 2,37 mmoles) foram agitados em DMF (5 mL) e diisopropiletilamina (1,2 mL, 7,12 mmoles) adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e, então, absorvida sobre uma coluna SCX, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas através de uma cromatografia em coluna (amônia em metanol/DCM a 5%) para proporcionar o composto como um sólido pálido laranja (333 mg, 77%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 1,71 (1H, m), 2,09

- 2,18 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,33 - 2,41 (2H, m), 2,55 - 2,61 (1H, m), 2,64 - 2,69 (1H, m), 4,30 - 4,35 (1H, m), 6,10 (2H, s), 6,55 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,76 - 7,79 (1H, m).

Intermediário 208; 2'-cloro-9,-isopropil-5'-metil-8,,9,-

diidroespirofciclopropano-l^^pirimidalS^-bJíl^JdiazepinJ-ó^SO^ona

A uma solução de 2'-cloro-9'-isopropil-8',9'- diidroespiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 209; 5,055 g, 19 mmoles) em DMA (300 mL) foi adicionado iodeto de metila (1,305 mL, 20,9 mmoles), seguido por hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 814 mg, 20,33 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O DMA foi removido in vácuo e, então, água (50 mL) foi adicionada. O produto precipitado como uma goma viscosa, a qual se tornou um sólido quando de ultra-som. O sólido foi coletado através de filtração para proporcionar um pó marrom. Esse material foi dissolvido em DCM e seco sobre sulfato de sódio e, então, purificado através de uma coluna cromatográfica, eluindo com acetato de etila em hexano a 25%, para proporcionar o composto do título como um sólido branco (3,73 g, 70%). 1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,63 - 0,66 (2Η, m), 1,11 - 1,16 (8Η, m), 3,26 (3Η, s), 3,44 (2Η, s), 4,91 - 4,98 (1Η, m), 7,84 (1Η, s); MS m/z 281 [Μ+Η]+.

Intermediário 209:

2,-cloro-9Wsopropil-8S9'-diidroespiro[ciclopropano-l,7'- pirimidalS^-bHMldiazepinl-ó^H^ona

l-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-propan-2-il- amino]metil]ciclopropano-1 -carboxilato de etila (Intermediário 208; 10,26 g, mmoles) foi dissolvido em ácido acético (500 mL) e aquecido para 70°C. Pó de ferro (6 g) foi adicionado em porções durante 10 minutos. A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada quente através de celite e a almofada lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até secagem, então, submetido a ultra-som em solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso para proporcionar uma suspensão marrom. Essa foi filtrada e o sólido resultante lavado com água. O sólido foi, então, aspirado a seco sobre um filtro e suspenso em uma pequena quantidade de metanol com ultra-som. A suspensão de metanol foi, então, diluída com DCM (10 χ excesso) e filtrada para proporcionar uma solução amarela, a qual foi seca sobre sulfato de sódio e, então, concentrada in vácuo para proporcionar um sólido amarelo/verde. O sólido foi triturado sob metanol gelado para proporcionar o composto do título como um pó branco (5 g, 63%).

MS m/z 267 [M-H]+. Tempo de retenção de 1,81 minutos.

Intermediário 210:

l-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-propan-2-il- amino]metiI]cicIopropano-l-carboxilato de etila

A uma solução de l-[(propan-2-ilamino)metil]ciclopropano-l- carboxilato de etila (Intermediário 211; 9,55 g, 50 mmoles) em acetona (300 mL) foi adicionado carbonato de potássio (7,05 g, 51 mmoles), seguido por 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 10,675 g, 55 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada in vácuo e dividida entre EtOAc e água. A camada EtOAc foi separada, seca sobre sulfato de sódio e, então, purificada através de cromatografia em coluna (EtOAc/isohexano a 10:90) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (11 g, 64%).

1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 0,75 - 0,78 (2H, m), 0,96 (3H, t), 1,10 - 1,14 (8H, m), 3,42 - 3,48 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,87 - 3,93 (2H, m), 8,48 (1H, s); MS m/z 343 [M+H]+.

Intermediário 211:

l-[(propan-2-ilamino)metil]ciclopropano-l-carboxilato de

etila

A uma solução de l-(aminometil)ciclopropano-l-carboxilato de etila (Intermediário 114; 20,65 g, 250 mmoles) em DCM (200 mL) foi adicionada acetona (3,74 mlL, 51 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos, acetato de sódio (4,185 g, 51 mmoles) foi adicionado, seguido por triacetóxiborohidreto de sódio (15,905 g, 75 mmoles). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, então, dividido entre DCM e uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, então, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para proporcionar o composto do título como um óleo claro (9,2 g, 100%).

1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 0,60 - 0,63 (2H, m), 0,86 (6H, d), 1,02 - 1,09 (5H, m), 1,69 (1H, br s), 2,50 (2H, s), 2,58 - 2,64 (1H, m), 3,93 (2H, q). Intermediário 212:

4-amino-3-cloro-N-(l-etiI-4-piperidil)benzamida A uma mistura de ácido 4-amino-3-cloro-benzóico (Fluorochem; 2,575 g, 15 mmoles) e l-etilpiperidin-4-amina (Fluorochem; 2,12 g, 16,5 mmoles) em DMF (50 mL), foi adicionado DIPEA (5,2 mL, 30 mmoles). A mistura foi esfriada com um banho de gelo. HATU (6,27g) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (100 mL) e acetato de etila (4 χ 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (2 χ 75 ml), secos sobre sulfato de magnésio anídrico, filtrados e o solvente evaporado para proporcionar o produto bruto como uma goma, a qual foi triturada com éter para proporcionar o composto do título como um sólido castanho (3,54 g, 84%).

1H RMN;400,1 MHz (DMSO-dó) δ 1,20-1,26 (3H,t), 1,65-1,85 (2H,bm), 1,92-2,10 (2H,bm), 2,90-3,20 (4H,m), 3,30 (3H,s), 3,40-3,60 (2H,bm), 3,90-4,05 (lH,m), 5,98 (2H,s), 6,77-6,81 (lH,d), 7,554-7,60(lH,dd), 7,88 (lH,s), 8,10 (lH,bs); MS m/z 282 [M+H]+.

Intermediário 213:

4-amino-3-cloro-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 212, sob uma escala de 15 mmoles utilizando 2,2-Dimetiaminoetilamina (Aldrich; 1,455 g, 16,5 mmoles), como um sólido branco (1,45 g, 40%).

1H RMN;400,IMHz (DMSO-d6) δ 2,83 (6H,s), 3,18-3,24 (2H,t), 3,50-3,58 (2H,quartet), 5,95 (2H,s), 6,80-6,83 (lH,d), 7,55-7,60 (lH,d), 7,76 (lH,s), 8,30-8,38 (lH,t); MS m/z 242 [M+H]+.

Intermediário 214:

4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilaminopropil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 212, sob uma escala de 15 mmoles utilizando 3-dimetilamino-l-propilamina (Aldrich; 1,685 g, 16,5 mmoles), como um sólido de cor castanha (3,25 g, 85%).

1H RMN 400,1 MHz,(DMSO-d6) δ 1,80-1,90 (2H,m), 2,77 (6H,s), 3,00-3,08 (2H,m), 3,25-3,50 (2H,m), 5,88 (2H,s), 6,78-6,82 (lH,d), 7,53-7,59 (lH,dd), 7,75 (lH,s), 8,24-8,30 (lH,t); MS m/z 256 [M+H]+.

Intermediário 215:

4-amino-3-cloro-N-(2-pirrolidin-l-iletiI)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 212, sob uma escala de 15 mmoles utilizando 2-pirrolidin-1-iletanamina (Aldrich; 1,885 g, 16,5 mmoles), como um sólido de cor castanha (2,67 g, 66%).

1H RMN; 400,1MHz, (DMSO-d6) δ 1,80-2,05 (4H,m), 3,20- 3,45 (6H,m), 3,48-3,58 (2H,q), 5,92 (2H,s), 6,78-6,82 (lH,d), 7,55-7,60 (lH,dd), 7,77 (lH,s), 8,30-8,40 (lH,t); ); MS m/z 268 [M+H]+.

Intermediário 216:

4-amino-2-cloro-5-metóxi-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 212, sob uma escala de 3,06 mmoles utilizando ácido 4-amino-2-cloro-5-metóxi-benzóico (Intermediário 217; 617 mg, 3,06 mmoles) e l-metilpiperidin-4-amina (Fluorochem; 385 mg, 3,37 mmoles), como um sólido acinzentado (845 mg, 93%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,61 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,03 (m, 3H), 6,57 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,34 (s, 1H); MS m/z 298 [M+H]+.

Intermediário 217:

r

Acido 4-amino-2-cIoro-5-metóxi-benzóico

Ácido 2-cloro-5-metóxi-4-nitro-benzóico (Intermediário 218; 762 mg, 3,8 mmoles) foi dissolvido em EtOH (20 mL) e uma quantidade catalítica de Pt sobre carbono a 5% adicionada sob uma atmosfera inerte. A solução foi desgaseificada e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi filtrado e lavado com EtOH, o solvente evaporado e o material resultante seco sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (617 mg, 98%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (s, 3H), 5,65 (br s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 12,30 (br s, 1H); MS m/z 201 [M+H]+.

Intermediário 218:

r

Acido 2-cloro-5-metóxi-4-nitro-benzóico

l-cloro-4-metóxi-2-metil-5-nitro-benzeno (APIN; 1 g, 4,96 mmoles) foi suspenso em água (100 mL), permanganato de potássio (3,14 g, 19,84 mmoles) foi adicionado e a mistura foi ainda diluída com água (140 mL). A mistura foi muito lentamente aquecida para refluxo durante um período 2 horas e, então, agitada em refluxo durante 4 horas, então, deixada esfriar em temperatura ambiente durante a noite com agitação. Após 18 horas, a mistura foi re-aquecida para 80°C e filtrada quente, o bolo no filtro de manganês foi lavado com água em ebulição (100 mL), então, o filtrado aquoso foi tratado com umas poucas gotas de solução de metabissulfito de sódio e a cor do permanganato foi removida para proporcionar uma solução amarela. A solução foi acidificada para um pH de 2 com ácido clorídrico concentrado e parcialmente evaporada para um volume de (200 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e evaporados para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (752 mg, 65%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (s, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,03 (br s, 1H); MS m/z 229 [M-H]+.

Intermediário 219:

r

Acido 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzóico

5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzoato de terc-butila (Intermediário 220; 220 mg, 0,45 mmoles) foi dissolvido em DCM (7,5 mL) e ácido trifluoroacético (2,5 mL) adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada, o resíduo dissolvido em metanol/DCM e absorvido sobre uma coluna SCX, a qual foi subseqüentemente lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (195 mg, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 - 1,73 (6H, m), 1,88 - 1,95 (2H, m), 2,58 - 2,63 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,61 - 3,65 (2H, m), 4,74 - 4,79 (1H, m), 7,70 (2H, brs), 7,70 (1H, d), 8,06 - 8,11 (2H, m); MS m/z 434 [M+H]+.

Intermediário 220;

5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,H- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzoato de terc-butila

Terc-butil éster de ácido 4-Amino-5-cloro-2-fluorobenzóico (Intermediário 177; 123 mg, 0,5 mmoles) foi dissolvido em dioxano (7,5 mL). 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12- trien-5-ona (Intermediário 1; 155 mg, 0,55 mmoles), XANTFOS (27 mg, 0,05 mmoles) e carbonato de césio (327 mg, 1,0 mmoles) foram adicionados. O sistema foi purgado com uma corrente de nitrogênio durante 15 minutos e, então, tris(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (28 mg, 0,03 mmoles) adicionado. O aparelho foi evacuado e re-enchido com nitrogênio (x3) e, então, aquecido a IOO0C durante 3 horas. A mistura foi esfriada, filtrada e o filtrado absorvido sobre uma coluna SCX, a qual foi subseqüentemente lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo purificado através de uma cromatografía em coluna (MeOH/DCM a 2%) para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela clara (225 mg, 92%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,53 - 1,74 (15Η, m), 1,92 - 1,95 (2Η, m), 2,62 (2Η, t), 3,19 (3Η, s), 3,65 (2Η, t), 4,73 - 4,84 (1Η, m), 7,85 (1Η, d), 8,15 (1Η, s), 8,24 (1H, s), 8,41 (1H, d); MS m/z 490 [M+H]+.

Intermediário 221:

Ácido 3,5-dicIoro-4-[(2-ciclopentil-6-metiI-5-oxo-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzóico

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 219, utilizando 3,5-dicloro-4-[(2- ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l 1-trien- 10-il)amino]-2-fluoro-benzoato de terc-butila (Intermediário 222; 236 mg, 0,45 mmoles), como um sólido acinzentado (180 mg, 87%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6 + d4 AcOH) δ 1,30 - 1,63 (8H, m), 2,55 (2H + DMSO, m), 3,15 (3H, s), 3,51 - 3,54 (2H, m), 4,31 (1H, m), 7,75 (1H, d), 7,97 (1H, s); MS m/z 468 [M+H]+. Intermediário 222:

3,5-dicloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzoato de terc-butila

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 220, utilizando 4-amino-3,5-dicloro-2- fluoro-benzoato de terc-butila (Isolado como um subproduto durante o preparo do Intermediário 177; 236 mg, 0,45 mmoles), como um sólido acinzentado (180 mg, 87%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,30 - 1,63 (17H, m), 2,55 (2H + DMSO-d6, m), 3,16 (3H, s), 3,52 - 3,54 (2H, m), 4,25 (1H, m), 7,89 (1H, d), 8,00 (1H, s), 9,18 (1H, s); MS m/z 524 [M+H]+.

Intermediário 223:

7-amino-N-(l-metiI-4-piperidil)benzo[l,3]dioxol-4-

carboxamida N-(l-metil-4-piperidil)-7-nitro-benzo[l,3]dioxol-4- carboxamida (Intermediário 224; 290 mg, 0,94 mmoles) foi suspensa em metanol (50 mL) e o sistema purgado com nitrogênio. Pd/C a 10% (30 mg) foi adicionado e a mistura agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado evaporado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (249 mg, 96%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,43 - 1,53 (2H, m), 1,78- 1,82 (2H, m), 1,98 - 2,05 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,67 (2H, d), 3,69 - 3,73 (1H, m), 5,48 (2H, d), 6,06 (2H, s), 6,32 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,11 (1H, d); MS m/z 278 [M+H]+.

Intermediário 224:

N-(l -metiI-4-piperidiI)-7-nitro-benzo [1,3] dioxol-4-

carboxamida

4-Amino-l-metilpiperidina (Fluorochem; 325 mg, 2,84 mmoles), HATU (1,09 g, 2,84 mmoles) e ácido 7-nitrobenzo[l,3]dioxola-4- carboxílico (WO 2003082827; 400 mg, 1,89 mmoles) foram agitados em DMF (5 mL) e diisopropiletilamina (0,99 ml, 5,68 mmoles) adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX, a qual foi subseqüentemente lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram concentradas e o sólido suspenso em metanol e filtrado para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (295 mg, 51%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,50 - 1,60 (2H, m), 1,78 - 1,82 (2H, m), 1,96 - 2,03 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,72 (2H, d), 3,72 - 3,76 (1H, m), 6,42 (2H, s), 7,28 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,94 (1H, d); MS m/z 308 [M+H]+.

Intermediário 225;

4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-3-fluoro-benzamida

Ácido 4-amino-3-fluorobenzóico (2,115 g, 13,6 mmoles), 4- Amino-I-Etil-Piperidina (Fluorochem; 1,923 g, 15 mmoles), HATU ( 5,7 g, mmoles) e DIPEA (7,1 mL, 40,8 mmoles) foram combinados em DMA (60 mL) e a solução amarela resultante agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi deixada durante o fim de semana em temperatura ambiente, o solvente evaporado e o resíduo dissolvido em metanol (10 mL) e carregado sobre uma coluna SCX-2 (50 g), a qual foi pré lavada com MeOH (40 mL), submetida a fluxo de MeOH (4 χ 30 ml) e eluída com amônia em MeOH a 7N (4 χ 30 mL). As frações de amônia contendo produto foram combinadas para proporcionar o composto do título como um sólido marrom (0,819 g, 22%).

MS m/z 266 [M+H]+. Tempo de retenção de 1,5 minutos.

Intermediário 226:

4-(azetidin-l-il)ciclohexan-l-amina

N-[4-(azetidin-l-il)ciclohexil]carbamato de terc-butila (Intermediário 227; 260 mg, 1,01 mmoles) foi captado em DCM (3 mL) e TFA (2 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi entornada diretamente sobre um cartucho SCX-3 (5 g). O cartucho foi lavado com DCM (30 mL), seguido por metanol (30 mL) e, então, eluído com amônia a 2M em metanol (25 mL). As frações de amônia foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (124 mg, 80%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 1,04 (m, 2H), 1,36 - 1,56 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,87 - 2,10 (m, 3H), 2,63 & 2,79 (2 χ m, 1H), 3,16 (m, 4H).

Intermediário 227:

N-[4-(azetidin-l-il)ciclohexil]carbamato de terc-butila

A uma solução agitada de Ν-4-boc-aminociclohexanona (500 mg, 2,34 mmoles) em DCM (7 mL) foi adicionada azetidina (220 ul, 3,26 mmoles) e a mistura agitada durante 15 minutos. Acetato de sódio (193 mg, 2,34 mmoles) foi adicionado, seguido pela adição cuidadosa de triacetóxiborohidreto de sódio (746 mg, 3,52 mmoles). A mistura de reação foi agitada, em temperatura ambiente, sob nitrogênio durante 3 horas, diluída com DCM para um volume de 25 mL e filtrada. O filtrado foi entornado sobre um cartucho SCX-2 (10 g) e o cartucho lavado com metanol (75 mL), então, eluído com amônia a 2M em metanol (75 mL). A solução de amônia foi evaporada para proporcionar um sólido acinzentado ceroso (200 mg). A lavagem do cartucho SCX foi submetida novamente a um segundo cartucho SCX-2 (10 g) e o cartucho lavado mais uma vez com metanol (75 mL) e eluído com amônia a 2M /metanol (75 mL). A solução de amônia foi evaporada até uma goma incolor. Os produtos sólidos foram combinados e triturados com isohexano. O sólido cristalino resultante foi coletado através de filtração por sucção e seco para proporcionar o composto do título como um sólido branco (104 mg). Uma segunda safra cristalizou do filtrado. Esse foi novamente coletado e seco para proporcionar o composto do título como agulhas brancas finas (260 mg).

Rendimento total (364 mg, 61%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 - 0,90 (1H, m), 1,05 - 1,16 (1H, m), 1,21 - 1,30 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,41 - 2,09 (8H, m), 3,01 (4H, q), 3,06 - 3,26 (1H, m), 6,57 - 6,66 (1H, m).

Intermediário 228:

4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-(2-pirrolidin-l- iletil)benzamida

Ácido 4-amino-2-fluoro-5-metóxibenzóico (Intermediário 183; 0,75 g, 4,07 mmoles), HATU (1,70 g, 4,48 mmoles) e DIPEA (2,1 mL, 12,21 mmoles) foram agitados juntos em DMF (10 mL) durante 25 min. N-(2- aminoetil)pirrolidina (Aldrich; 0,51 g, 4,48 mmoles) em DMF (2 mL) foi adicionada e a solução agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em MeOH e carregado sobre uma coluna SCX-2 (20 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (2 volumes de coluna) e eluída com NH3 a 2M /MeOH. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma marrom, a qual foi purificada sobre uma coluna de sílica eluindo com NH3 a 2M /MeOH/DCM a 0-10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (948 mg, 83%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,51 (m, 1H); MS m/z 282 [M+H]+.

Intermediário 229:

4-amino-2,5-diíluoro-N-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-

il]benzamida

r

Acido 4-amino-2,5-difluoro-benzóico (Rare Chemicals GmbH; 450 mg, 2,6 mmoles), diidrocloreto de (3R)-l-metilpirrolidin-3-amina (Intermediário 184; 473 mg, 2,73 mmoles), HATU (1,08 g2,86 mmoles) e DIPEA (2,25 mL, 13 mmoles) foram combinados em DMF (10 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em MeOH e adicionado a uma coluna SCX-2 (20 g) pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna). A coluna foi submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e eluída com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o material resultante dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com amônia a 2M em MeOH/DCM a 5%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas até uma goma amarela. Dietil éter foi adicionado e re-evaporado e seco sob vácuo elevado para proporcionar o composto do título como uma goma amarela, a qual cristalizou lentamente até um sólido creme (550 mg, 83%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,71 (m, 1H), 2,26 - 2,42 (m, 5Η), 2,64 (m, 2Η), 2,86 (m, 1Η), 4,13 (s, 2Η), 4,62 (m, 1Η), 6,43 (m, 1Η), 6,87 (m, 1Η), 7,70 (m, 1H); MS m/z 256 [Μ+Η]+.

Intermediário 230:

4-amino-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 229, sob uma escala de 5,77 mmoles utilizando 2-pirrolidin-l-iletanamina (Aldrich; 725 mg, 6,35 mmoles), como um sólido bege (648 mg, 42%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,78 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 6,43 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,72 (m, 1H); MS m/z 270 [M+H]+.

Intermediário 231:

r

Acido 2-cIoro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,l 1- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-5-metóxi-benzóico

10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 1; 1 g, 3,56 mmoles) e ácido 2-Cloro-3-Metóxi-4-Amino-benzóico (Intermediário 223; ) foram suspensos em uma mistura de água/EtOH (3:1) (40 mL). Ácido clorídrico concentrado (712 μί, 7,12 mmoles) foi adicionado e a reação aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e o sólido resultante filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido bege (951 mg, 60%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,86 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,91 (br s, 1H), 13,10 (br s, 1H); MS m/z 446 [M+H]+.

Intermediário 232:

r

Acido 2-Cloro-3-Metóxi-4-Amino-benzóico

Ácido 2-cloro-5-metóxi-4-nitro-benzóico (Intermediário 233; 5,87 g, 26,3 mmoles) foi dissolvido em EtOH (100 mL) e uma quantidade catalítica de Pt sobre carbono a 5% adicionada sob uma atmosfera inerte. A solução foi desgaseifica e, então, agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 6 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com EtOH e o filtrado evaporado e o resíduo triturado com dietil éter e o sólido filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (4,53 g, 89%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 12,42 (s, 1H); MS m/z 201 [M+H]+.

Intermediário 233:

Ácido 2-cloro-5-metóxi-4-nitro-benzóico

l-cloro-4-metóxi-2-metil-5-nitro-benzeno (APIN Chemicals; 12,58 g, 62,4 mmoles) foi suspenso em água (600 mL) e aquecido para 90°C sob nitrogênio. Permanganato de potássio (2 eq, 19,74 g, 125 mmoles) em água (500 mL) foi adicionado durante um período de 25 minutos e, então, a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Uma adição extra de permanganato de potássio (19,74 g, 125 mmoles) em água (500 mL) foi realizada durante 15 minutos com a temperatura de reação reduzida para 910C e, então, aquecida continuamente em refluxo durante 3 horas e, então, esfriada para a temperatura ambiente e deixa descansar durante a noite.

A reação foi re-aquecida para refluxo e mais permanganato de potássio (9,86 g 62,5 mmoles) em água (200 mL) foi adicionado durante 5 minutos e a reação aquecida em refluxo durante 2 horas por mais 2 horas.

A mistura de reação foi esfriada para 80°C e filtrada quente através de uma almofada de celite. O vaso do reator foi lavado com água (500 mL) e o bolo no filtro de manganês foi lavado com água em ebulição (1200 mL). As lavagens aquosas combinadas foram esfriadas para a temperatura ambiente e qualquer cor de permanganato em excesso foi removida através da adição de solução de metabissulfito de sódio aquoso. A solução amarela resultante foi acidificada para um pH de 1 com ácido clorídrico concentrado aquoso e o volume reduzido de aproximadamente 4000 mL para 3000 mL in vácuo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 1000 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (500 mL), secos sobre MgSO4 e evaporados para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. (8,45 g, 58%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (s, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,02 (br s, 1H); MS m/z 229 [M-H]+.

Intermediário 234;

4-[(4-amino-3-metóxi-benzóIeo)amino]piperidina-l- carboxilato de terc-butila

A uma solução de ácido 4-amino-3-metóxibenzóico (Aldrich; 2,4 g, 14,36 mmoles) em DMF (100 mL) foi adicionado 4-amino-l- bocpiperidina (Aldrich; 3,15 g, 15,72 mmoles) e DIPEA (7,5 mL, 43,06 mmoles). A solução resultante foi cuidadosamente tratada gota a gota (2-3 porções) com HATU (6,88 g, 18,09 mmoles) e a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante a noite.

O solvente foi removido in vácuo e o resíduo dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (100 mL) e acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com água (150 mL) e salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica eluindo com um gradiente de enxágue de Metanol em DCM a 0-10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma espuma de cor pêssego (2,88 g, 57%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO) δ 1,35 - 1,47 (11H, m), 1,72 - 1,80 (2H, m), 2,76 - 2,90 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,91 - 4,00 (3H, m), 5,20 (2H, s), 6,61 (1H, d), 7,28 - 7,30 (2H, m), 7,80 (1H, d); MS m/z 348 [M-H]+. Intermediário 235;

4-amino-N-(l-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 229, sob uma escala de 5,77 mmoles utilizando 4-amino-l-etilpiperidina (Fluorochem; 815 mg, 6,35 mmoles), como um sólido laranja (1,23 g, 75%).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 1,09 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,42 (q, 2H), 2,86 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 7,72 (m, 1H); MS m/z 284 [M+H]+. Intermediário 236:

Ácido 4- [(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,l 1 -

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-il)amino]-3-metóxi-benzóico

10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9,11 - tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediário 127; 200 mg, 0,65 mmoles) e ácido 4-amino-3metóxibenzóico (Aldrich; 130 mg, 0,78 mmoles) foram captados em água/etanol (3:1 v/v; 4 mL). Ácido clorídrico concentrado (130 ul, 1,30 mmoles) foi adicionado e a reação aquecida através de irradiação em um microondas a 120°C durante 30 minutos.

A mistura de reação foi derramada em água (20 mL) e um precipitado sólido foi coletado através de filtração por sucção e seco em um forno a vácuo, a 550C durante 90 minutos, para proporcionar um sólido cristalino rosa escuro (180 mg).

O filtrado foi evaporado até secagem para proporcionar um outro sólido, o qual foi combinado com o primeiro banho e triturado com uma mistura de MeCN/água e proporcionou um sólido rosa, o qual foi novamente coletado através de filtração por sucção (160 mg).

O filtrado foi evaporado e combinado com o sólido purificado através de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica eluindo com MeOH em DCM a 0-5% para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (85 mg, 30%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (s, 6H), 1,56 - 1,93 (m, 8H), 3,20 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,14 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,18 (br s, 1H) OH visível apenas a 12,84 (br s, 1H); MS m/z 440 [M+H]+.

Intermediário 237: 4-pirrolidin-l-ilciclohexan-l-amina

N-(4-pirrolidin-l-ilciclohexil)carbamato de terc-butila (Intermediário 238; 222 mg, 0,83 mmoles) foi captado em DCM (1,5 mL) e TFA (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, entornada diretamente sobre um Cartucho SCX-3 (2 g) pré lavado com DCM. O cartucho foi lavado com DCM (10 mL), seguido por metanol (30 mL) e, então, eluído com amônia a 2M em metanol (25 mL). Evaporação até secagem de uma solução de amônia proporcionou o composto do título como um óleo de cor âmbar (103 mg, 74%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 - 1,20 (m, 4H),

1.63 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,29 (br m, 1H).

Intermediário 238:

N-(4-pirrolidin-l-ilciclohexil)carbamato de terc-butila

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 227, sob uma escala de 2,34 mmoles utilizando pirrolidina (Aldrich; 250 mL, 3,04 mmoles), como um sólido branco (175 mg, 44%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,64 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,15 (m, 1H),

6.64 (m, 1H).

Intermediário 239:

4-amino-N-(4-dimetilaminocicIohexiI)-3-metóxi-benzamida

4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário 240; 500 mg, 1,56 mmoles) foi reduzida com Pd/C a 10% (60 mg) e hidrogênio para proporcionar o composto do título (454 mg, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 - 1,30 (2H, m), 1,40

- 1,44 (2H, m), 1,71 - 1,74 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,19 (6H, d em virtude da mistura racêmica), 3,82 (3H, s), 3,65 e 3,85 (0,5H cada um em virtude da mistura racêmica), 5,16 (2H, s), 7,26 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,71 (1H, t); MS m/z 292 [M+H]+.

Intermediário 240;

4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metóxi-benzamida

Cloreto de 3-metóxi-4-nitro-benzoíla (Intermediário 189; 1,0 g, 4,64 mmoles) foi dissolvido em DCM (20 mL) e esfriado sobre um banho de gelo. DIPEA (970 uL) foi adicionado gota a gota. l-amino-4- dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 660 mg, 4,64 mmoles) foi dissolvido em DCM (10 mL) e adicionado à solução de reação. A mistura de reação foi levada de volta para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi lavada com salmoura e NaOH (aq). a camada orgânica foi extraída por meio de filtração através de um copo de PTFE e evaporada para proporcionar o composto do título como um sólido laranja (1,54 g, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,29 - 1,35 (2H, m), 1,45

- 1,48 (1H, m), 1,52 - 1,56 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,85 - 1,87 (2H, d), 1,95 (2H, d), 2,20 (6H, d em virtude de N-dimetila deveria ser simples, mas é duplo em virtude de estereoisômeros), 3,71 e 3,91 (dois χ 0,5H em virtude de estereoisômeros), 3,99 (3H, s), 7,51 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,92 (1H, t), 844 (1H, t); MS m/z 332 [M+H]+.

Intermediário 241;

4-amino-2-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metiI-9- azabiciclo[3,3*l]non-7-il]benzamida

2-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7-il]-4- nitro-benzamida (Intermediário 242; 500 mg, 1,56 mmoles) foi reduzida usando Pd/C a 10% (50 mg) e hidrogênio agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. O catalisador foi removido através de filtração e o filtrado evaporado para proporcionar o composto do título (454 mg, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 0,90 (2H, d), 1,38 - 1,40

(3H, m), 1,85 - 1,95 (2H, m), 1,99 - 2,05 (1H, m), 2,14 - 2,22 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,96 (2H, d), 4,20 - 4,28 (1H, m), 5,81 - 5,85 (2H, s), 6,28 - 6,32 (1H, d), 6,38 - 6,43 (1H, m), 7,20 - 7,24 (1H, t), 7,38 - 7,41 (1H, t); MS m/z 292 [M+H]+. Intermediário 242:

2-fluoro-N-[(lS,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]non-7-il]-4- nitro-benzamida

Cloreto de 2-fluoro-4-nitro-benzoíla (Intermediário 243; 2,40 g, 11,79 mmoles) foi dissolvido em DCM (20 mL) e esfriado sobre um banho de gelo. DIPEA (2,46 mL, 14,15 mmoles) foi adicionado gota a gota, seguido por Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]-nonan-3-amina (Chempacific; 1,82 g, 11,79 mmoles) dissolvido em DCM (10 mL). A mistura de reação foi deixada retornar para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas e, então, lavada com salmoura e NaOH (aq). A camada orgânica foi evaporada para proporcionar o composto do título como um sólido laranja (3 g, 79%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (2H, d), 1,34 - 1,41 (2H, m), 1,46 (1H, t), 1,90 (1H, t), 1,94 (2H, d), 2,21 - 2,29 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,98 - 3,00 (2H, m), 4,23 - 4,34 (1H, m), 7,79 - 7,83 (1H, m), 8,08 - 8,16 (1H, m), 8,18 - 8,24 (1H, m), 8,41 (1H, d); MS m/z 292 [M+H]+. Intermediário 243:

Cloreto de 2-fluoro-4-nitro-benzoíla

Ácido 2-fluoro-4-nitrobenzóico (Fluorochem; 2,5 g, 13,51 mmoles) foi suspenso em tolueno (25 mL) e cloreto de tionila (2,96 mL, 40,52 mmoles) adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1,5 horas, deixada esfriar e evaporada para proporcionar o composto do título como um líquido amarelo, o qual solidificou gradualmente quando de descanso (2,74 g, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 7,90 - 8,10 (3H, m).

Intermediário 244:

4-amino-3-cloro-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-il- propil)benzamida

Uma mistura do ácido 4-amino-3-cloro-benzóico (Fluorochem; 2,49 g, 14,5 mmoles) e 2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-il-propan-l-amina (Chemstep; 2,49 g, 15,95 mmoles) foi dissolvida em DMF (50 mL) e à solução foi adicionado DIPEA (5,1 mL, 29,0 mmoles). A mistura de reação foi esfriada com um banho de gelo e FIATU (6,06 g, 15,95 mmoles) adicionado, gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 mL) e solução de carbonato de sódio saturado aquoso (3 χ 40 mL), lavado com salmoura (3 χ 40 mL), seco sobre sulfato de magnésio anídrico, filtrado e o solvente evaporado para proporcionar o produto bruto como um óleo semi-sólido, o qual foi triturado com dietil éter e filtrado para proporcionar o composto do título um sólido amarelo claro cristalino (850 mg, 19%). Os líquidos de origem da trituração foram purificados sobre uma coluna de sílica, pré-equilibrados com acetato de etila e eluídos com MeOH-DCM a 10% + NH3 a 1%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um óleo viscoso amarelo (1,72 g, 38%).

1H RMN (400,1MHz, CDCl3) δ 1,00 (6H,s), 1,82-1,88 (4H,m), 2,56 (2H,s), 2,65-2,72 (4H,bs), 3,33-3,36 (2H,d), 4,30 (2H,s), 6,73-6,77 (lH,d), 7,55-7,60 (lH,dd), 7,65 (lH,s), 9,38 (lH,s). MS m/z 310 [M+H]+.

Intermediário 245:

4-amino-N-[(3R)-l-etilpirroIidin-3-il]-3-metóxi-benzamida A uma solução de ácido 4-amino-3-metóxibenzóico (Aldrich; 424 mg, 2,54 mmoles) e (3R)-l-etilpirrolidin-3-amina (Intermediário 246; 312 mg, 2,73 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,4 ml, 8,04 mmoles). A solução resultante foi tratada com HATU (1,21 g, 3,18 mmoles) e agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reação foi evaporada para um óleo viscoso marrom, o qual foi dividido entre DCM (20 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi re-extraída com DCM (20 mL). As soluções orgânicas combinadas foram evaporadas até secagem e o resíduo purificado sobre uma coluna de sílica e eluído com um gradiente de metanol em DCM a 0-10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas. O material resultante foi dissolvido em metanol e carregado sobre um cartucho SCX-2 (10 g). O cartucho foi lavado com metanol (75 mL) e, então, eluído com amônia/metanol a 2M. A solução de amônia foi evaporada para proporcionar o composto do título como uma goma alaranjada (210 mg, 31%).

Intermediário 246:

(3R)-l-etilpirrolidin-3-amina

N-[(3R)-l-etilpirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 247; 945 mg, 4,41 mmoles) foi captado em DCM (8 mL) e TFA (4 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas.

A mistura de reação foi carregada sobre um cartucho SCX-3 (5 g) pré lavado com DCM. O cartucho foi lavado com DCM (30 mL), seguido por metanol (30 mL) e, então, eluído com amônia a 2M em metanol (30 mL). A solução de amônia foi evaporada até secagem para proporcionar o composto do título como um óleo âmbar (152 mg).

A lavagem do cartucho SCX, a qual era altamente colorida, foi entornada sobre um cartucho SCX-3 (20 g) e o cartucho submetido a fluxo de metanol (150 mL) e, então, eluído com amônia a 2M em metanol (100 mL). Evaporação da fração de amônia proporcionou um outro lote do composto do título como um óleo âmbar (165 mg).

Rendimento combinado (317 mg, 63%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (3H, t), 1,28 - 1,36 (1H, m), 1,93 - 2,02 (1H, m), 2,08 (1H, dd), 2,32 - 2,42 (3H, m), 2,46 - 2,49 (1H, m), 2,60 - 2,65 (1H, m), 3,26 - 3,33 (1H, m).

Intermediário 247:

N-[(3R)-l-etilpirroIidin-3-iI]carbamato de terc-butila

A uma solução de (3R)-(+)-3-(t-

butióxicarbonilamino)pirrolidina (Fluka; 1,54 g, 8,27 mmoles) em DMF (25 mL) foi adicionada trietilamina (2,3 mL, 16,50 mmoles) e brometo de etila (Aldrich; 1 mL, 13,40 mmoles). A mistura de reação foi aquecida através de irradiação em um microondas a 100°C durante 1 hora.

A mistura de reação foi entornada em água (400 mL) e a mistura extraída com dietil éter (2 χ 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até secagem para proporcionar o composto do título como um óleo de cor âmbar (825 mg, 47%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,53 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,32 - 2,48 (m, 4H), 2,67 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 6,87 (m, 1H).

Intermediário 248:

4-amino-N-(4-dimetilaminocicIohexil)-2-fluoro-5-metóxi-

benzamida

Ácido 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-benzóico (Intermediário 183; 0,75 g, 4,07 mmoles), HATU (1,70 g, 4,48 mmoles) e DIPEA (2,1 ml, 12,21 mmoles) foram agitados juntos em DMF (10 mL) durante 10 minutos em temperatura ambiente, l-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 0,637 g, 4,48 mmoles) em DMF (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite.

O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em MeOH e carregado sobre uma coluna SCX-2 (20 g) pré lavada com MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (2 volumes de coluna) e eluída com NH3/MeOH a 2M. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar uma goma marrom, a qual foi purificada sobre uma coluna de sílica eluindo com NH3 a 2M /MeOH/DCM a 0-10% para proporcionar uma isoforma única não atribuída do composto do título como uma goma marrom clara (250 mg, 20%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (m, 8H), 2,08 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 5,54 (bs, 2H), 6,40 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,24 (m, 1H); MS m/z 310 [M+H]+.

Uma segunda isoforma não atribuída também foi isolada e designada Intermediário 249 (394 mg, 31%). Intermediário 249:

4-amino-N-(4-dimetiIaminociclohexiI)-2-fluoro-5-metóxi-

benzamida

O composto do título foi obtido como uma única isoforma não atribuída descrita acima no preparo do Intermediário 248 como um sólido branco (394 mg, 31%).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,53 (bs, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,26 (m, 1H); MS m/z 310 [M+H]+. Intermediário 250:

10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-2,6,9,ll-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

A uma solução agitada de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dietil- 2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 251; 2,5 g, 7,76 mmoles) em DMA (50 mL) sob nitrogênio foi adicionado iodeto de metila (0,627 mL, 10,0 mmoles). A mistura foi esfriada sobre um banho de gelo/água para 3°C e hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 0,567 g, 11,8 mmoles) adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada sobre o banho de gelo/água durante 1 hora antes de aquecimento para a temperatura ambiente e a reação agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi evaporada até secagem para proporcionar um sólido preto, o qual foi resfriado com solução de NH4Cl saturado aquoso (50 mL) e extraído com DCM (3 X 100 mL), seco e o solvente foi removido in vácuo para proporcionar um sólido preto, o qual foi purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com DCM. O sólido obtido foi adicionado a dietil éter e submetido a ultra-som e o material resultante filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (2,1 g, 80%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,83 (t, 6H), 1,77 - 1,48 (m, 10H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 5,34 (quinteto, 1H), 7,82 (s, 1H); MS m/z 337 [M+H]+.

Intermediário 251:

10-cloro-2-ciclopentiI-4,4-dietil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo [5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-5-ona

A uma solução de 2-[(ciclopentilamino)metil]-2-etil-butanoato de metila (Intermediário 252; 7,1 g, 31,3 mmoles) em acetona (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (5,3 g, 38,0 mmoles), seguido por 2,4- dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 6,1 g, 31,3 mmoles). A mistura preta foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi filtrada e o solvente removido in vácuo para proporcionar uma goma preta, a qual foi dissolvida em ácido acético (175 mL) e ferro (7,0 g, 125 mmoles) foi adicionado e a reação aquecida a 80°C durante a noite. A solução resultante foi filtrada e o solvente removido in vácuo, o sólido/goma preto(a) foi resfriado com água (75 mL) e a esse foi adicionado carbonato de sódio até básico, a emulsão preta resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. A mistura obtida foi extraída com DCM (3 X 150 mL), seca e o solvente removidos in vácuo para proporcionar um sólido preto. Esse foi passado através de uma coluna com eluato de ligação (50 g) eluindo com MeOH em DCM a 0-1% para proporcionar um sólido marrom, o qual foi triturado com dietil éter para proporcionar o composto do título como um sólido branco (3,05 g, 30%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 6H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,81 - 1,61 (m, 6H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 5,31 (quinteto, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H); MS m/z 323 [M+H]+.

Intermediário 252:

2-[(ciclopentilamino)metiI]-2-etil-butanoato de metila

O composto do título foi preparado através de um método análogo ao preparo do Intermediário 200, sob uma escala de 50 mmoles utilizando ciclopetanona (Aldrich; 6,33 g, 75 mmoles) e destilação a 50°C e 0,53 bar de pressão, como um óleo claro (7,5 g, 65%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 0,79 (t, 6H), 1,32 - 1,24 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 6H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,99 (quinteto, 1H), 3,66 (s, 3H).

Intermediário 253:

r

Acido 4-[(2-cicIopentiI-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,l 1-

tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-10-iI)amino]-3-cloro-benzóico

2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9,-diidroespiro[ciclopropano- l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 130; 496 mg, 1,62 mmoles) e ácido 4-amino-3-clorobenzóico (Fluorochem; 278 mg, 1,62 mmoles) foram captados em água/etanol (3:1 v/v; 12 mL). Ácido clorídrico concentrado (330 uL, 3,30 mmoles) foi adicionado e a reação aquecida em refluxo durante a noite.

A mistura de reação foi esfriada e, então, entornada em NaOH(aq) a IM (75 mL) e DCM (50 mL) adicionado. A fase aquosa foi separada e lavada com DCM (50 mL) e, então, acidificada até um precipitado se formar (~pH de 2-3), o qual foi coletado através de filtração por sucção e seco sob vácuo a 70°C, durante 2 horas para proporcionar um sólido rosa pálido. O material foi captado em MeOH em DCM a 10% (10 mL) e uma suspensão fina resultou. A mistura foi filtrada e o sólido seco coletado para proporcionar o composto do título como um sólido rosa (58 mg, 8%).

MS m/z 442 [M+H]+. Tempo de retenção de 1,26 minutos.

Intermediário 254:

4-amino-2-fluoro-5-metóxi-N-[[l-(pirroIidin-l- iImetil)cicIopropil]metil]benzamida

Ácido 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-benzóico (Intermediário 183; 500 mg, 2,70 mmoles), [l-(pirrolidin-l-ilmetil)ciclopropil]metanamina (Intermediário 33; 417 mg, 2,70 mmoles), HATU (1,545 g, 4,05 mmoles) e DIPEA (1,415 mL, 8,10 mmoles) foram dissolvidos em DMF (8 mL) e deixados descansar durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna SCX-3 pré-lavada com metanol. A coluna foi lavada com metanol eluído com amônia a 7N/metanol a 2%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado sobre uma coluna de sílica (gradiente de eluição de MeOH amônia/DCM a 5-12%) para proporcionar o composto do título como um sólido laranja-marrom (200 mg, 23%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 0,29 (2H, amplo s), 0,50 (2H, amplo s), 1,70 (4H, amplo s), 2,45 (4H, s), 2,50 (2H, s), 3,30 (2H, d), 3,75 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,40 (1H, d), 7,15 (1H, d), 8,05 (1H, t); MS m/z 322 [M+H]+.

Intermediário 255:

2'-cIoro-9'-ciclopentil-5,-metil-8',9'- diidroespiro[cicIohexano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6,(5'H)-ona

2'-cloro-9'-ciclopentil-8',9'-diidroespiro[ciclohexano-l,7'- pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 256; 300 mg, 0,94 mmoles) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (10 mL) e iodeto de metila (65 mL, 1,03 mmoles) adicionado, seguido por hidreto de sódio (41 mg de uma dispersão em óleo mineral a 60%, 1,00 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. Uma gota de água adicionada e, então, a mistura de reação foi diluída com água e extraído com acetato de etila (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados e o resíduo purificado através de cromatografia em coluna (MeOH/DCM a 1%) para proporcionar um sólido branco viscoso (Nota 4) que foi suspenso em dietil éter e filtrado para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino branco (242 mg, 77%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 - 1,37 (2H, m), 1,51 - 1,62 (8H, m), 1,68 - 1,74 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m), 1,96 - 2,04 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,47 (2H, s), 4,88 - 4,96 (1H, m), 8,09 (1H, s); MS m/z 335 [M+H]+.

Intermediário 256:

2,-cloro-9'-ciclopentiI-8^9,-diidroespiro[ciclohexano-l,7,- pirimidafS^-bnMJdiazepinJ-ó^EO-ona

l-(aminometil)ciclopentano-l-carboxilato de metila (Intermediário 257; 940 mg, 2,46 mmoles) foi dissolvido em ácido acético (40 mL) e a mistura aquecida para 70°C. Pó de ferro (412 mg, 7,37 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 4 horas, filtrada enquanto ainda quente e concentrada. O resíduo foi suspenso entre DCM e solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi filtrada. As camadas foram, então, separadas e a camada orgânica seca (MgSO4) e concentrada para proporcionar um óleo viscoso verde. Sob adição de metanol, foi formado um sólido branco, o qual foi filtrado para proporcionar o composto do título (300 mg, 38%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 - 1,63 (1OH, m), 1,68 - 1,75 (2Η, m), 1,79 - 1,86 (2Η, m), 1,96 - 2,01 (2Η, m), 3,42 (2Η, s), 5,06 - 5,15 (1Η, m), 7,87 (1Η, s), 9,70 (1Η, s); MS m/z 321 [M+H]+.

Intermediário 257:

l-(aminometil)ciclopentano-l-carboxiIato de metila

1 -[(ciclopentilamino)metil]ciclopentano-1 -carboxilato de metila (Intermediário 258; 1,60 g, 7,10 mmoles), 2,4-dicloro-5- nitropirimidina (Aldrich; 1,66 g, 8,52 mmoles) e trietilamina (1,2 mL, 8,52 mmoles) foram agitados em acetonitrila (50 mL) durante 4 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dissolvido em DCM, lavado com água, seco (MgSOzt) e evaporado. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com metano 1/DCM a 1% para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo que cristalizou quando de descanso (945 mg, 35%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,43 - 1,70 (12H, m), 1,80

- 1,87 (2H, m), 1,97 - 2,01 (2H, m), 3,46 - 3,55 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,77 (2H, s), 8,90 (1H, s); MS m/z 383 [M+H]+.

Intermediário 258:

l-[(ciclopentilamino)metiI]cicIopentano-l-carboxilato de

metila

l-(aminometil)ciclopentano-l-carboxilato de metila (Intermediário 259; 1,5 g, 9,54 mmoles) e ciclopentanona (1,0 mL, 11,45 mmoles) foram agitados em DCM (40 mL). Acetato de sódio (940 mg, 11,45 mmoles) e triacetóxiborohidreto de sódio (3,04 g, 14,31 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol e absorvido sobre uma coluna SCX a qual foi, então, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,64 g, 81%). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 - 1,34 (2Η, m), 1,39 - 1,70 (13Η, m), 1,88 - 1,94 (2H, m), 2,63 (2H, s), 2,90 - 2,96 (1H, m), 3,59 (3H, s).

Intermediário 259:

l-(aminometil)ciclopentano-l-carboxilato de metila

17328/13

Reação realizada em RSL (P Wany - No.009/07, 09/01/2007)

1-cianociclopentano-l-carboxilato de metila (Intermediário 260; 6 g, 39,2 mmoles) em ácido acético (70 mL) foi hidrogenado usando PtO2 (600 mg) como um catalisador em temperatura ambiente sob uma pressão de 4 Bar durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi captado em metanol e absorvido sobre uma coluna SCX (3x 50 g) a qual foi, então, lavada com metanol e eluída com amônia em metanol. Concentração das frações contendo produto proporcionou o composto do título como um líquido amarelo claro (6,18 g, 100%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (2H, s), 1,52-1,58 (6H, m), 1,87 - 1,93 (2H, m), 2,67 (2H, s), 3,61 (3H, s).

Intermediário 260:

1-cianociclopentano-l-carboxilato de metila

Cianoacetato de metila (Fluka; 25 g, 252,3 mmoles) e carbonato de potássio (83,7 g, 605,5 mmoles) foram agitados em DMF (250 mL). 1,4-Dibromobutano (Aldrich; 30,1 mL, 252,3 mmoles) foi lentamente adicionado. Isso causou um exoterma que continuou após a adição estar completa e um banho de água foi usado para impedir que a temperatura excedesse 90°C. A mistura foi lentamente esfriada para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite e, então, aquecida a 75 0C durante 3 horas. A mistura de reação foi esfriada e filtrada e o filtrado concentrado para cerca de metade do volume. A mistura foi diluída com água (250 mL) e extraída com dietil éter (2 χ 65 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico a IN, salmoura, secos (MgSO4) e evaporados para proporcionar o composto do título como um líquido amarelo claro (31,73 g, 82%).

1H RMN (399,9 MHz, CDC13) δ 1,86 - 1,91 (4H, m), 2,25 - 2,29 (4H, m), 3,83 (3H, s).

Intermediário 261:

10-cloro-6-metil-2-(2-oxociclopentil)-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

10-cloro-6-metil-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l 1- trien-5-ona (Intermediário 100; 256 mg, 1,20 mmoles) foi captado em DMA (10 mL) e esfriado sobre um banho de gelo, com agitação, sob nitrogênio. Hidreto de sódio (60% em mineral óleo; 232 mg, 5,8 mmoles) foi, cuidadosamente, adicionado gota a gota e a mistura de reação deixada descansar durante 5 minutos, antes de remoção do banho de resfriamento e agitação durante mais 30 minutos. Uma solução de 2-clorociclopentanona (Aldrich; 600 uL, 6,00 mmoles) em DMA (5 mL) foi, então, adicionada. A mistura de reação foi aquecida para IOO0C e agitada durante 3,5 horas e, então, deixada esfriar, antes da adição de solução saturada aquosa de cloreto de amônia (1 mL). A mistura foi dividida entre DCM (40 mL) e água (40 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa re-extraída com DCM (40 mL). Extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma goma marrom viscosa (211 mg, 60%).

MS m/z 295 [M+H]+.

Intermediário 262:

4-bromo-2-cloro-5-fluoro-N-(l-metil-4- piperidil)benzamida Ácido 4-bromo-2-cloro-5-fluoro-benzóico (Apollo Scientific; 5,0 g, 19,8 mmoles) foi adicionado à DMF (250 mL). A esse foram adicionados HBTU (9,8 g, 25,7 mmoles), N-metil-4-aminopiperidina (Fluorochem; 2,5 g, 21,8 mmoles) e DIPEA (7,0 mL, 39,5 mmoles). A reação foi agitada durante a noite e evaporada até secagem, resfriada com NaOH a 2,0 N (100 mL) e extraída com DCM (3 χ 100 mL), seca e o solvente removido ín vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila quente, deixado esfriar, filtrado e o filtrado passado através de uma coluna SCX e o resíduo, após evaporação das frações contendo produto, recristalizado a partir de acetonitrila quente para proporcionar o composto do título como um sólido branco (5,0 g, 82%).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,64 - 1,55 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 2,19 - 2,14 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,79 - 2,76 (m, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 6,13 (brd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (d, 1H); MS m/z 350 [M+H]+. Intermediário 263;

10-amino-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

10-amino-2-ciclohexil-2,6,9,l l-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 264; 1,0 g, 3,83 mmoles) foi dissolvido em DMF (65 ml). A esse foi adicionado hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 0,37 g, 7,66 mmoles) em uma porção. A reação foi agitada sob nitrogênio durante 30 minutos antes de ser esfriada para 0°C. Iodeto de metila (0,238 mL, 3,83 mmoles) em DMF (10 mL) foi lentamente adicionado à reação e a reação agitada a O0C durante 2 horas. A reação foi resfriada com MeOH e o solvente removido in vácuo. A pasta resultante foi resfriada com solução saturada aquosa de NH4Cl (50 mL) e extraída com DCM (3 χ 50 mL), seca e o solvente foi evaporado para proporcionar uma goma amarela, a qual foi purificada sobre uma coluna de sílica eluindo com MeOH em DCM a 0- 5%. Quando de evaporação das frações contendo produto, o resíduo foi dissolvido em um pequeno montante de DCM, a esse foi adicionado dietil éter (50 mL) e a solução foi lentamente evaporada até um precipitado se formar. A solução foi, então, submetida a ultra-som e o precipitado filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,55g, 52%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 1,18 - 1,07 (m, 1H), 1,52 - 1,34 (m, 4H), 1,74 - 1,68 (m, 1H), 1,85 - 1,80 (m, 4H), 2,63 - 2,61 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 4,41 - 4,35 (m, 1H), 4,66 (brs, 2H), 7,77 (s, 1H); MS m/z 276 [M+H]+.

Intermediário 264:

10-amino-2-ciclohexil-2,6,9,1 l-tetrazabiciclo[5,4,OJundeca- 7,9,1 l-trien-5-ona

2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 10 g, 0,052 mol) foi dissolvida em THF (250 mL). A esse foi adicionado DIPEA (11 mL, 0,062 mol) e a reação esfriada para 0°C. 3-(ciclohexilamino)propanoato de metila (9,5 g, 0,052 moles) em THF (30 mL) foi lentamente adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionado NH4OHiaq) saturado (100 mL) e a reação aquecida a 55°C durante 4 horas usando um condensador de gelo seco. A mistura de reação foi extraída com DCM (3 χ 100 ml) e extratos orgânicos combinados foram secos e evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (200 mL). Formato de amônio (33 g, 0,52 mol) e paládio (1,5 g) a 10% foram adicionados. A reação foi aquecida em refluxo durante 5 horas, filtrada e o metanol evaporado para proporcionar um sólido laranja escuro, o qual foi resfriado com NaOH(aq) 2,0 N (100 mL) e extraído com DCM (3 χ 150 mL) e os extratos combinados foram secos e evaporados para proporcionar um sólido laranja. Acetonitrila quente foi adicionado, esse foi agitado e, então, submetido a ultra-som para proporcionar um precipitado que foi filtrado e seco para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (7,5 g, 55%). 1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,18 - 1,05 (m, 1Η), 1,48 - 1,37 (m, 4Η), 1,84 - 1,68 (m, 5Η), 2,68 - 2,66 (m, 2Η), 3,62 - 3,59 (m, 2Η), 4,74 - 4,65 (m, 1Η), 5,34 (brs, 2Η), 7,59 (s, 1Η), 9,57 (s, 1H); MS m/z 262 [Μ+Η]+.

Intermediário 265:

3-(ciclohexilamino)propanoato de metila

Ciclohexilamina (Aldrich; 17 g, 0,174 mol) foi dissolvida em THF (300 mL). A essa, foi adicionado acrilato de metila (Aldrich; 15 g, 0,174 mol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante o fim de semana. O solvente foi evaporado com cuidado em virtude da volatilidade do produto e o resíduo destilado a 72°C a 0,30 mbar para proporcionar o composto do título como um óleo claro (23,7 g, 74%).

1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 1,31 - 1,01 (m, 6H), 1,63 - 1,57 (m, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 2H), 1,89 - 1,85 (m, 2H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,68 (s, 3H).

Intermediário 266:

10-cloro-2-cicIohexil-6-metil-2,6,9,ll- tetrazabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,ll-trien-5-ona

10-cloro-2-ciclohexil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 7,9,1 l-trien-5-ona (Intermediário 267; 5,87 g, 20,91 mmoles) foi suspensa em DMA (450 mL) sob nitrogênio. Iodeto de metila (3,26 g, 23 mmoles) foi adicionado e a suspensão esfriada para 50C sobre um banho de gelo-água. Hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 920 mg, 23 mmoles) foi adicionado em uma única porção e a mistura resultante agitada no banho de gelo-água durante 30 minutos, deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada com solução saturada aquosa de cloreto de amônia (10 mL) e o solvente evaporado. O resíduo foi dividido entre DCM (200 mL) e água (300 mL) e a fase aquosa re- extraída com DCM (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas. O resíduo foi captado em DCM e purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de EtOAc/isohexano a 10 — 50% sob 10 volumes de coluna. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido creme (5,02 g, 81%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,13 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 7,93 (s, 1H); MS m/z 295 [M+H]+.

Intermediário 267:

10-cIoro-2-cicIohexil-2,6,9,ll-tetrazabiciclo[5,4,0]undeca- 7,9,1 l-trien-5-ona

3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexil- amino]propanoato de metila (Intermediário 238; 19,03 g, 55,52 mmoles) foi dissolvido em ácido acético (440 mL) e aquecido para 70°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Pó de ferro (8,37 g, 150 mmoles) foi adicionado cautelosamente, proporcionando um ligeiro exoterma a 82°C e a mistura agitada a 70°C durante 2 horas. A mistura de reação foi esfriada para aproximadamente 60°C e filtrada através de uma almofada de celite. A celite foi lavada com DCM (500 mL) e o filtrado evaporado e o resíduo levado à azeotropia com tolueno. O material resultante foi dissolvido em DCM e diluído com EtOAc para proporcionar um precipitado, o qual foi filtrado. O filtrado foi adicionado a uma almofada muito curta de sílica e eluído com EtOAc e o eluente evaporado para proporcionar um sólido laranja, o qual foi dissolvido em DCM (500 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (300 mL). A fase orgânica continha algum material insolúvel, o qual foi filtrado para proporcionar um sólido creme. O filtrado foi evaporado até secagem e a goma marrom escura resultante triturada com DCM (20 mL) e filtrada para proporcionar um sólido creme. Os dois sólidos foram combinados e lavados com uma pequena quantidade de DCM e, então, secos sob vácuo elevado para proporcionar o composto do título como um sólido creme (5,87 g, 38%).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); MS m/z 281 [M+H]+.

Intermediário 268:

3-[(2-cIoro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexiI- aminojpropanoato de metila

A 3-(ciclohexilamino)propanoato de metila (Intermediário 265; 15 g, 80,96 mmoles) em acetona (300 mL) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio em pó (16,8 g, 121 mmoles). 2,4-Dicloro-5- nitropirimidina (Frontier Scientific; 17,27 g, 89,06 mmoles) em acetona (100 mL) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura amarela resultante agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre EtOAc (500 mL) e água (500 mL). A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 χ 200 mL). As soluções combinadas orgânicas foram evaporadas para aproximadamente metade do volume, lavadas com salmoura (200 mL) e evaporadas. O resíduo foi captado em DCM e purificado sobre uma coluna de sílica e eluído com EtOAc/isohexano a 10%. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (19,03 g, 62%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 1,27 (m, 2H), 1,49 - 1,68 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 8,63 (s, 1H); MS m/z 343 [M+H]+.

Intermediário 269:

4-amino-2,5-difluoro-N-[[l-(pirroIidin-l- il metil )ciclopropil I metil] benzamida

Ácido 4-amino-2,5-difluoro-benzóico (Rare Chemicals GmbH; 700 mg, 4,04 mmoles), [l-(pirrolidin-l-ilmetil)ciclopropil]metanamina (Intermediário 33; 655 mg, 4,25 mmoles), HATU (1,69 g, 4,44 mmoles) e DIPEA (2,1 mL, 12,12 mmoles) foram combinados em DMF (10 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi dividida em duas partes e cada uma foi carregada sobre uma coluna SCX-2 (20 g) pré lavada com MeOH (2 volumes de coluna), submetida a fluxo de MeOH (2 volumes de coluna) e eluída com amônia a 2M em MeOH. As frações contendo produto foram evaporadas e o resíduo captado em DCM e purificado sobre uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de amônia a 2M em MeOH/DCM a 0 - 5%, então, amônia a 2M em MeOH/DCM a 5%. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma goma alaranjada, a qual solidificou quando de descanso até um sólido laranja (472 mg, 38%).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 0,37 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 2,50 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,43 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,53 (m, 1H); MS m/z 310 [M+H]+. Intermediário 270: !'-cloro^^ciclohexil-S^metil-S'^'- diidroespirofciclopropano-l^^pirimidalS^-blfl^JdiazepinJ-ó^SO^ona

A uma solução agitada de 2,-cloro-9'-ciclohexil-8,,9'- diidroespiro[ciclopropano-l,7'-pirimida[5,4-b][l,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediário 271; 849 mg, 2,767 mmoles) em DMA (60 mL) sob nitrogênio foi adicionado iodeto de metila (190 μΐ., 3,044 mmoles). A mistura foi esfriada sobre um banho de gelo/água e hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 122 mg, 3,044 mmoles) adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada sobre o banho de gelo/água durante 1 hora, o banho de resfriamento foi removido e deixado aquecer para a temperatura ambiente. Após 1,5 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo tratado com um excesso de água. Isso proporcionou um sólido, o qual foi filtrado e bem lavado com água e, então, seco através de secagem sob vácuo elevado com P2O5 durante a noite para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (887 mg, 100%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,57 - 0,60 (2H, m), 0,97 - 1,04 (1H, m), 1,05 - 1,08 (2H, m), 1,18 - 1,28 (2H, m), 1,34 - 1,44 (2H, m), 1,60 - 1,67 (1H, m), 1,71 - 1,78 (4H, m), 3,19 (3H, s), 3,40 (2H, s), 4,42 - 4,50 (1H, m), 7,77 (1H, s); MS m/z 321 [M+H]+.

Intermediário 271:

2,-cloro-9'-ciclohexil-8,,9,-diidroespiro[ciclopropano-l,7'- pirimidafS^-bnMldiazepinJ-ó^SO^ona

l-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexil- amino]metil]ciclopropano-l-carboxilato de etila (Intermediário 272; 3,89 g, 10,16 mmoles) foi dissolvido em ácido acético (75 mL) e a solução aquecida com agitação a 72 0C sob nitrogênio sobre um banho de óleo. Pó de ferro (1,5 g) foi adicionado em uma porção proporcionando um pequeno exoterma a 750C durante os 15 minutos subseqüentes. A temperatura de reação caiu para 72 0C e a reação foi mantida nessa temperatura durante 3 horas e, então, deixada esfriar em temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reação foi re-aquecida e filtrada quente através de celite e a almofada lavada com mais ácido acético. O filtrado foi concentrado in vácuo, então, submetido a ultra-som em solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso para proporcionar uma suspensão marrom. Essa foi filtrada e o sólido resultante lavado com água. O sólido foi aspirado a seco e suspenso em metanol com ultra-som. A suspensão foi, então, diluída com DCM e sulfato de sódio adicionado. Essa mistura foi filtrada para proporcionar uma solução amarela, a qual foi concentrada in vácuo para proporcionar um sólido amarelo, o qual foi triturado sobre metanol gelado para proporcionar o produto como um pó branco. Os líquidos de origem foram purificados sobre uma coluna de sílica, para proporcionar um produto mais limpo, o qual foi combinado com o primeiro lote para proporcionar o composto do título como um sólido branco (850 mg, 27%).

1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 0,88 - 0,91 (2H, m), 1,05 - 1,15 (1H, m), 1,15 - 1,18 (2H, m), 1,31 - 1,42 (4H, m), 1,61 - 1,63 (3H, m), 1,74 - 1,81 (2H, m), 3,44 (2H, s), 4,44 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,77 (1H, s); MS m/z 307 [M+H]+.

Intermediário 272:

l-[[(2-cIoro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexil- amino]metil]ciclopropano-l-carboxilato de etila

A uma solução de l-[(ciclohexilamino)metil]ciclopropano-l- carboxilato de etila (Intermediário 273; 7,175 g, 34 mmoles) em acetona (200 mL) foi adicionado carbonato de potássio 7,05 g, 51 mmoles), seguido por 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 9,235 g, 47,6 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Outra adição de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (4,62 g, 23,8 mmoles) e carbonato de potássio ( 3,5 g, 25,5 mmoles) foi realizada e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada in vácuo e dividida entre EtOAc e água. A camada EtOAc foi separada, seca sobre sulfato de sódio e purificada sobre uma coluna de sílica eluindo com EtOAc/isohexano a 10:90, para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (12 g, 92%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,76 - 0,83 (2H, m), 0,90 - 0,97 (1H, m), 1,00 (4H, s), 1,04 - 1,10 (2H, m), 1,13 - 1,15 (2H, m), 1,56 (6H, m), 2,93 - 2,99 (1H, m), 3,69 (2H, s), 3,94 (2H, q), 8,49 (1H, s); MS m/z 383 [M+H]+.

Intermediário 273:

l-[(ciclohexilamino)metil]ciclopropano-l-carboxilato de

etila

A uma solução de l-(aminometil)ciclopropano-l -carboxilato de etila (Intermediário 114; 20,65 g, 50 mmoles) em DCM (200 mL) foi adicionada ciclohexanona (Aldrich; 5,28 mL, 51 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos, acetato de sódio (4,185 g, 75 mmoles) foi adicionado, seguido por triacetóxiborohidreto de sódio (15,905 g, 75 mmoles). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, então, dividida entre DCM e solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (7,2 g, 64%).

1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,55 - 0,58 (2H, m), 0,81 - 0,97 (4H, m), 0,99 - 1,08 (7H, m), 1,34 - 1,39 (1H, m), 1,47-1,51 (2H, m), 1,57- 1,65 (2H, m), 2,14 - 2,21 (1H, m), 2,49 (2H, s), 3,88 (2H, q).

Intermediário 274;

4-amino-2,5-difluoro-N-[(lS,5R)-9-metiI-9- azabicicIo[3,3,l]non-7-il]benzamida

Uma mistura do ácido 4-Amino-2,5-Difluorobenzóico

(Rarechem; 2,4 g, 13,87 mmoles) e Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,l]-nonan- 3-amina (Chempacific; 2,355 g, 15,26 mmoles) foi dissolvida em DMF (150 mL) e à solução foi adicionado DIPEA (5,3 mL, 27,74 mmoles). A reação foi esfriada sobre um banho de gelo e HATU( 5,805 g, 15,26 mmoles) foi adicionado, gota a gota. A mistura de reação foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente evaporado e o resíduo dividido entre acetato de etila (200 mL) e solução de carbonato de sódio saturado aquoso (3 χ 50 mL), lavada com salmoura (3 χ 50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado sob uma coluna SCX-2 (50 g), desenvolvendo e eluindo com 1) água; 2) MeOH; e 3) NH3-MeOH a 3,5M.O solvente foi evaporado para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino castanho ( 2,58 g, 60%).

1H RMN (400,1MHz; CDCl3) δ 1,00-1,10 (2H,d), 1,23-1,33 (2h,dt), 1,48-1,58 (lH,m), 1,85-2,03 (4H,d+m), 2,50 (3H,s), 2,44-2,56 (2H,m), 3,04-3,12 (2H,d), 4,20 (2H,s), 4,42-4,56 (lH,m), 6,33-6,50 (lH,m), 6,42-6,50 (lH,dd),7,70-7,77 (lH,dd). MS m/z 310 [M+H]+. Intermediário 275: 4-amino-3-metóxi-N-[(lR,5S)-9-metil-3-oxa-9-

azabiciclo[3,3,l]non-7-il]benzamida

N-Etildiisopropilamina (0,119 mL, 0,68 mmoles) foi adicionada a ácido 4-amino-3-metóxibenzóico (Aldrich; 114 mg, 0,68 mmoles), (1 R,5 S,7s)-9-metil-3 -oxa-9-azabiciclo [3,3,1 ]nonan-7-amina

(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1992), 2(6), 519-22, 107 mg, 0,68 mmoles) e HATU (260 mg, 0,68 mmoles) em DMF (5 mL) a 25°C. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A DMF foi evaporada para proporcionar uma goma marrom como resíduo, a qual foi purificada através de cromatografia de troca de íons, usando uma coluna SCX-2 (5 g) pré lavada com metanol. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3ZMeOH a 2M e purificado. As frações foram evaporadas até secagem para proporcionar uma goma marrom, a qual foi purificada através de cromatografia rápida em sílica em um gradiente de eluição de MeOH/DCM a 0 a 100% em DCM a 5%. Frações puras foram combinadas e evaporadas até secagem para proporcionar o composto do título como uma goma de cor bege (205 mg, 98 %).

1H RMN (400,132 MHz, CDCl3) δ 1,38 (2H, d), 2,39 - 2,45 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,58 - 2,68 (4H, m), 3,64 (2H, d), 3,83 (3H, s), 4,58 - 4,64 (1H, m), 5,60 (2H, s), 6,59 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,33 (1H, d), 8,80 (1H, d); MS m/z 306 [M+H]+.

Detalhes do Fornecedor Apin Chemicals Ltda 43d Milton Park Abingdon Oxon

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Sigma-Aldrieh Company Ltda.The Old BriekyardNew RoadGillinghamDorsetSP8 4XT Reino Unido Apollo Scientific Ltda. Whitefield Rd. Bredbury, Stockport, Cheshire, SK62QR Reino Unido ASDI Inc

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Ensaios biológicos para inibição de PLK

O ensaio a seguir foi usado para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores de quinase Plk. Ensaio de enzima Plkl in vitro

O ensaio usa a tecnologia Scintillation Próximity Assay (SPA) (Antonsson e colaboradores, Analytical Biochemistry, 1999, 267: 294-299) para determinar a capacidade de compostos de teste de inibir a fosforilação de Plkl recombinante. A proteína Plkl de comprimento total é expressa em células de inseto como uma fusão de etiqueta 6His N-terminal e purificada através de técnicas padrões de purificação com quelato de níquel usando a etiqueta His.

O fragmento amino terminal de Cdc25C (resíduos de codificação 1-165) é expresso em E. coli como uma fusão de GST e purificado usando a etiqueta GST através de técnicas padrões de purificação.

Compostos de teste foram preparados como soluções de estoque a 10 mM em sulfóxido de dimetila (DMSO) e diluídas em água conforme requerido para proporcionar uma faixa de concentrações finais de ensaio. Alíquotas (5 μΐ) de cada diluição de composto foram distribuídas em uma cavidade de uma lâmina de poliestireno brancas com fundo plano com 384 cavidades (Matrix, Catálogo No. 4316). Uma mistura de 35 μΐ de enzima Plkl purificada recombinante (12 ng/cavidade), GST-Cdc25C purificada (150 ng/cavidade), trifosfato de adenosina (ATP; 64 nM), trifosfato de adenosina

33 33

P-rotulado (jjP-ATP; 60 nCi/cavidade) em solução tampão [compreendendo tampão de HEPES a 50 mM, pH de 7,5, cloreto de manganês a 10 mM (MnCl2), ditiotreitol a 1 mM (DTT), albumina de soro bovino (BSA) a 1 mg/ml, vanadato de sódio a 100 μΜ (Na3VO4), fluoreto de sódio a 100 μΜ (NaF) e glicerofosfato de sódio a 10 mM] foi adicionada e as reações incubadas em temperatura ambiente durante 90 minutos.

As reações foram cessadas através da adição de EDTA (110 mM) e o substrato Cdc25C capturado via sua etiqueta de GST ao anticorpo anti-GST (Molecular Probes, Cat No A-5800). Glóbulos SPA de PVA revestidos de proteína A (Amersham Biosciences, Catálogo No. RPQ0019; 250 μg/cavidade) em tampão de HEPES a 50 mM, pH de 7,5 contendo azida de sódio a 0,05% (peso/v) e incubados durante até 2 horas, seguido pela adição de 20 μΐ de cloreto de césio a 4 M (concentração final do ensaio de 1 M). As lâminas foram, então, deixadas no escuro durante a noite antes de contagem sobre um Packard TopCount NXT.

Substrato fosforilado radio-rotulado é formado in situ como um resultado de fosforilação Plkl-mediada. Os glóbulos SPA contêm um cintilante que pode ser estimulado a emitir luz. Essa estimulação ocorre apenas quando um substrato fosforilado radio-rotulado é ligado à superfície do glóbulo SPA revestido, causando a emissão de luz azul que pode ser medida sobre um contador de cintilação. Conseqüentemente, a extensão de fosforilação de Cdc25C Plkl-mediada foi avaliada. Os dados brutos do ensaio foram, então, analisados através de análise de regressão não linear e a inibição de enzima Plkl para um determinado composto de teste é expressa como um valor de IC5o.

Os exemplos a seguir foram testados nesse ensaio e foram medidos para ter valores de IC50 de menos de 100 uM: 4, 50, 51, 53, 54, 74, 77, 88, 94, 96, 99, 116, 461

117, 118, 120, 121, 122, 123, 125, 133, 134, 135, 136, 137,

140, 141, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 151, 153, 154, 155,

156, 157, 158, 159, 160, 163, 164, 166, 168, 169, 172, 174,

175, 177, 180, 183, 187, 199, 205, 239, 247, 248, 249, 251,

253, 254, 255, 256, 257, 258, 260, 261, 263, 264, 265, 266, 268, 273, 275, 276, 277, 433,

com os seguintes exemplos tendo valores de IC50 de menos de

1 uM: 7, 8, 12, 24, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 52, 65, 67, 70, 76, 80, 81, 89, 90, 93, 95, 98, 105, 107, 109, 112, 113, 115, 124, 128, 129, 130, 131, 132, 138, 139, 143, 150, 161, 162, 165, 173, 178, 179, 182, 184, 191, 195, 196, 197, 200, 212, 215, 216, 220, 223, 225, 226, 227, 228, 230, 233, 238, 243, 244, 250, 259, 262, 267, 272, 282, 323, 383,410,

15

com os seguintes tendo valores de IC50 de menos de 0,3 uM:

1, 2, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17,

18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30,

33, 34, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48,

49, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 69,

71, 72, 73, 75, 78, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 91,

92, 100, 102, 104, 111, 114, 119, 142, 170, 176, 181, 185,

186, 188, 189, 193, 194, 201, 202, 203, 206, 207, 208, 209,

210, 211, 212, 213, 217, 218, 219, 221, 222, 224, 229, 231,

232, 234, 235, 236, 237, 240, 241, 245, 246, 269, 270, 281,

283, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 325, 326,

327, 328, 382, 385, 386, 387, 430, 431, 432.

Por exemplo, o Exemplo 14 foi medido como tendo uma IC5o de 110 nM, IC50 celular de 92 nM. Ensaio Celular

A condensação de cromossoma em mitose é acompanhada de fosforilação de histona H3 sobre a serina 10. Desfosforilação começa na anáfase e termina no início da telófase, assim, a fosforilação de histona H3 sobre a serina 10 atua como um excelente marcador mitótico e é usada para determinar a capacidade de compostos da presente invenção de bloquear células em mitose.

Células da linhagem de célula de tumor de cólon humano HT29 foram cultivadas em lâminas pretas com 96 cavidades (Costar, Catálogo No 3904) em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco isento de vermelho de fenol (DMEM) suplementado com FCS a 10% (v/v) e L- Glutamina a 1% (v/v) e incubadas durante a noite a 37°C. Compostos de teste foram solubilizados em DMSO, diluídos para proporcionar uma faixa de concentrações finais de ensaio, adicionados às células e incubados durante 24h a 37°C. Após 24 horas, as células foram fixadas em formaldeído a 3,7% (v/v), então, permeabilizadas e bloqueadas durante 10 minutos em 100 μΐ de Triton X-IOO a 0,5% (v/v), albumina de soro bovino (BSA) a 1% (peso/v) em solução salina tamponada com fosfato (PBS). Após lavagem com PBS, 50 μΐ de anticorpo primário (diluição a 1:500 de anti-fosfohistona H3 de coelho (Upstate, Catálogo No 06-570) em BSA a 1%, Tween 20 a 0,05%) foram adicionados às células que foram deixadas durante 1 hora em temperatura ambiente. As células foram novamente lavadas com PBS e incubadas com 50 μΐ de anticorpo secundário (anti-coelho de cabra a 1:1000 Alexa Fluor 488 (Molecular Probes, Cat No A-11008) e Tween 20 da Hoechst (1:10000) diluído em PBS a 0,05% (v/v) e deixadas durante 1 hora em temperatura ambiente no escuro. As células foram lavadas com PBS e armazenadas a 4°C até análise. Imagens são adquiridas e analisadas de uma maneira automática usando o Cellomics ArrayScan II ou VTi. Nesse ensaio, a coloração de Hoechst e fosfohistona H3 são medidas. Coloração Hoechst gera uma contagem de células válida, enquanto que a coloração de fosfohistona H3 determina o número de células mitóticas. Inibição de Plk leva a um aumento na população de células histona H3 de SerlO positivas, indicando que inibição da proliferação é mantida primeiramente por interrupção de células na fase mitótica do ciclo celular. Os dados brutos do ensaio foram analisados através de análise de regressão não linear e usados para determinar um valor de IC50 para cada composto.

Os seguintes compostos exemplificativos, quando testados nesse ensaio, tinham um valor de IC50 de menos de 30 uM: 5, 23, 24, 40, 42, 89, 103, 105, 107, 112, 115, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 138, 143, 159, 165, 167, 170, 171, 173, 177, 178, 179, 180, 186, 187, 192, 195, 212, 215, 218, 220, 221, 223, 224, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 248, 253, 256, 257, 263, 264, 265, 270, 271, 272, 275, 277, 284, 286, 287, 296, 297, 332, 410;

com os seguintes exemplos tendo uma IC50 de menos de 1 uM: 4, 7, 26, 27,47,51,53,56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, 239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302, 309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451;

com os seguintes exemplos tendo uma IC50 de menos de 0,3 uM: 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 e 453.

Por exemplo, o Exemplo 14 foi medido como tendo uma IC5o

de 92 nM.

Exemplo R3 Rn R12 R13 R15 R5 Exemplo 1: Ciclopentila Me OMe H H Φ * Exemplo 2: Ciclopentila Me H H H Φ * Exemplo 6: iPr Me OMe H H Φ * Exemplo 8: Ciclohexila Me OMe H H Φ * Exemplo 10: Ciclopentila Me OMe H H / — Ν Exemplo R3 Rn R12 R13 R15 R5 Y .N Exemplo 11: Ciclopentila Me OMe H H Ψ * Exemplo 12: Ciclopentila Me OMe H H * S O Exemplo 13: Ciclopentila Me OMe H H O S * Exemplo 14: Cielopentila Me OMe H H / Exemplo 15: Cielopentila Me OMe H H quiral Exemplo 16: Cielopentila Me OMe H H * S õ Exemplo 17: Cielopentila Me OMe H H quiral \— N^_ Exemplo 18: Cielopentila Me OMe H H > ^j- N^_ Exemplo 19: Cielopentila Me OMe H H \ N — *-^ ^ Exemplo 20: Cielopentila Me OMe H H 0 1 Exemplo 21: Cielopentila Me OMe H H / *-' Exemplo 22: Ciclopentila Me OMe H H Μ φ™»1 XJ H Exemplo 23: Ciclopentila Me OMe H H * S (Vo '—N Exemplo 24: Ciclopentila Me OMe H H O K a-N *-' Exemplo 25: Cielopentila Me OMe H H O / * Exemplo 26: Cielopentila Me OMe H H õ N Exemplo 27: Cielopentila Me OMe H H * S iN> N Exemplo 28: Cielopentila Me OMe H H quiral * \ / ^—N \ Exemplo 29: Cielopentila Me OMe H H S Q * Exemplo 30: Cielopentila Me OMe H H > _ Exemplo 31: Ciclopentila Me OMe H H * \ iN> N Exemplo 32: Ciclopentila Me OMe H H ._χ Cv Exemplo 33: Ciclopentila Me OMe H H * \ ô Exemplo 34: Cielopentila Me OMe H H * S C) N I Exemplo 35: Cielopentila Me OMe H H * S F Exemplo 36: Cielopentila Me OMe H H * quinl S o F Exemplo 37: Cielopentila Me OMe H H * S O F F Exemplo 38: Cielopentila Me OMe H H Cr" Exemplo 39: Cielopentila Me OMe H H I quinl a. Exemplo 40: Ciclopentila Me OMe H H /—N *-' Exemplo 41: Ciclopentila Me OMe H H * Exemplo 42: Cielopentila Me OMe H H N *-^ ^ Exemplo 43: Cielopentila Me OMe H H / r— N *-' Exemplo 44: Cielopentila Me OMe H H N — *-^ ^ Exemplo 45: Cielopentila Me OMe H H |NJ quãal * Exemplo 46: Cielopentila Me OMe H H N Exemplo 47: Cielopentila Me OMe H H M quinl í 7 / * Exemplo 48: Cielopentila Me OMe H F Φ * Exemplo 49: Cielopentila Me OMe H H * Exemplo 50: Cielopentila Me OMe H H O Exemplo 51: Ciclopentila Me OMe H H quinil cf ' Exemplo 52: Ciclopentila Me OMe H H I quinl 0Y0 Cl 'y * Exemplo 53: Cielopentila Me OMe H H quiral 0Y0 * Exemplo 54: Cielopentila Me OMe H H O, °γΟ 9 Exemplo 55: Cielopentila Me OMe H H fsj quml * Exemplo 56: Cielopentila Me OMe H H * Exemplo 57: Cielopentila Me OMe H H |_| quiil 0>-· H Exemplo 58: Cielopentila Me OMe H H -jy k Exemplo 59: Cielopentila Me OMe H H [—I guinl -φ H Exemplo 60: Cielopentila Me OMe H H .Cr" I Exemplo 61: Cielopentila Me OMe H H > Q * Exemplo 62: Ciclopentila Me OMe H H I quinl O * Exemplo 63: Ciclopentila Me OMe H H I quinl * Exemplo 64: Cielopentila Me OMe H H μ| quinl ÍH Exemplo 65: Cielopentila Me OMe H H q quinl Exemplo 66: Cielopentila Me OMe H H V- /—N Exemplo 67: Cielopentila Me OMe H H φ * Exemplo 68: Cielopentila Me OMe H H δ Exemplo 69: Cielopentila Me OMe H H O Exemplo 70: Cielopentila Me OMe H H O Exemplo 71: Cielopentila Me OMe H H I quinl N 4\ * Exemplo 72: Ciclopentila Me OMe H H -ψ- * Exemplo 73: Cielopentila Me OMe H H * quxal Λ O Exemplo 74: Cielopentila Me OMe H H α Exemplo 75: Cielopentila Me OMe H H 0 Exemplo 76: Cielopentila Me OMe H H * Exemplo 77: Cielopentila Me OMe H H jcr I Exemplo 78: Cielopentila Me OMe H H —/ * ^ ^ Exemplo 79: Cielopentila Me OMe H H I * qoirtl Exemplo 80: Cielopentila Me OMe H H ,Ν. 9 * Exemplo 81: Cielopentila Me OMe H H õ Exemplo 82: Cielopentila Me OMe H H N Ο' "· Exemplo 83: Ciclopentila Me OMe H H Ò Exemplo 84: Ciclopentila Me OMe H H I quinl o, * Exemplo 85: Cielopentila Me OMe H H * quinl Exemplo 86: Cielopentila Me OMe H H * Exemplo 87: Cielopentila Me OMe H H Q quinl Exemplo 88: Cielopentila Me OMe H H q quinl Exemplo 89: Cielopentila Me H H H a" Exemplo 90: Cielopentila Me OMe H H cr Exemplo 91: Cielopentila Me OMe H H *— Exemplo 92: Cielopentila Me OMe H H H Exemplo 93: Cielopentila Me OMe H H *----^ Exemplo 94: Cielopentila Me OMe H H i Exemplo 95: Cielopentila Me OMe H H Exemplo 96: Cielopentila Me OMe H H (X· Exemplo 97: Cielopentila Me H H H H Exemplo 98: Ciclopentila Me OMe H H * Cf Exemplo 99: Ciclopentila Me OMe H H cr Exemplo 100: Cielopentila Me H H H Exemplo 101: Cielopentila Me H H H cr Exemplo 102: Cielopentila Me H H H *1 Exemplo 184: Cielopentila Me Cl H H 0 S * Exemplo 185: Cielopentila Me Cl H H Φ * Exemplo 187: Cielopentila Me H H F Φ * Exemplo 188: Cielopentila Me F H F Φ * Exemplo 189: Cielopentila Me H H H Φ * Exemplo 191: Cielopentila Me H H H O S * Exemplo 192: Ciclopentila Me H H H > /—N ★ ' \ .....- Exemplo 193: Cielopentila Me Me H H Φ * Exemplo 194: Cielopentila Me F H H Φ * Exemplo 200: Cielopentila Me OEt H H Φ * Exemplo 201: Cielopentila Me OEt H H IM qairal ,XJ H Exemplo 202: Cielopentila Me OEt H H / /—N Exemplo 203: iPr Me Cl H H Φ Exemplo 205: iPr Me OMe H H * S 0 Exemplo 206: Pr Me OMe H H κι qiiind .XJ Exemplo 207: Pr Me OMe H H / /—N Exemplo 208: iPr Me OMe H H / — N Exemplo 209: iPr Me OMe H H * \ õ Exemplo 218: iPr Me H H H 0 S * Exemplo 219: iPr Me OMe H H N S * Exemplo 222: iPr Me H H H / — N Exemplo 228: iPr Me Cl H H 0 S * Exemplo 234: Ciclopentila Me OMe H H φ * Exemplo 250: Ciclopentila H OMe H H 0 * Exemplo 253: Ciclopentila H H H H / — N Exemplo 254: Cielopentila H H H H Φ * Exemplo 255: Cielopentila H Cl H H / — Ν Exemplo 256: Cielopentila H H H H O S * Exemplo 257: Cielopentila H Cl H H Ô N S * Exemplo 259: Cielopentila Me OMe H H φ * Exemplo 260: Cielopentila Me OMe H H Q * Exemplo 281: Pr Me OEt H H Φ * Exemplo 282: Pr Me OEt H H * Exemplo 283: iPr Me OEt H H |-j quinl ..φ H Exemplo 284: iPr Me OEt H H I quinl Λ * Exemplo 285: iPr Me OEt H H I Exemplo 286: iPr Me OEt H H ^N I Exemplo 287: iPr Me OEt H F Φ * Exemplo 288: iPr Me OEt H F H ...φ H Exemplo 314: Ciclopentila Me OMe H H * Exemplo 315: Ciclopentila Me Cl H H / /—N \ Exemplo 316: Ciclopentila Me Cl H H vI * Exemplo 317: Cielopentila Me Cl H H \ N — *-^ ^ Exemplo 318: Ciclopentila Me Cl H H * S Õ Exemplo 319: Ciclopentila Me OMe H H * Exemplo 320: Cielopentila Me OMe H Cl Q * Exemplo 321: Ciclopentila Me Cl H F * Exemplo 322: Cielopentila Me Cl H F Φ * Exemplo 323: Cielopentila Me Cl H F * Exemplo 324: Cielopentila Me Cl H F quinl 0Y0 O * Exemplo 325: Cielopentila Me Cl H 7 I quinl o, * Exemplo 326: Cielopentila Me OMe H H Vs^ quinl A * Exemplo 327: .... 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Exemplo 411: Cielohexila Me H Cl Φ * Exemplo 412: Ciclohexila Me F H F Φ * Exemplo 413: Cielohexila Me F H F Ô Exemplo 414: Cielohexila Me F H F I quiral 0, * Exemplo 415: Cielohexila Me F H F vI * Exemplo 416: Cielohexila Me F H F * S õ Exemplo 417: Cielohexila Me F H H H Iuiu rh\ * >■■( N— > vV H Exemplo 418: Cielohexila Me OMe H H |-| quiral .,..(T) H Exemplo 419: Cielohexila Me OMe H F ò Exemplo 420: Cielohexila Me OMe H F I quinl & ''s * Exemplo 421: Cielohexila Me OMe H H I quiral (!7 * Exemplo 422: Ciclohexila Me OMe H F "Ί o * Exemplo 423: Cielohexila Me OMe H H vI * Exemplo 424: Cielohexila Me OMe H H \ N — *-^ ^ Exemplo 425: Cielohexila Me OMe H F * S õ Exemplo 426: Cielohexila Me OMe H H / Exemplo 427: Cielohexila Me OMe H F H quiral ...-(T) H Exemplo 428: Cielohexila Me H H H Φ * Exemplo 429: Cielohexila Me F H H * Exemplo 447: Cielopentila Me F H F H quiral .,.(T) H Exemplo Ri Rn R12 Rli R15 R5 Exemplo 235: Ciclopentila Me OMe H H Φ * Exemplo 243: Cielopentila Me OMe H H I quiral Clx Exemplo 244: Cielopentila Me OMe H H S * Exemplo 245: Cielopentila Me H H H Φ * Exemplo 278: Cielopentila H OMe H H H qoiral -Φ H Exemplo 289: iPr Me Cl H F Φ * Exemplo 290: iPr Me Cl H F * Exemplo 291: iPr Me Cl H F ι Exemplo R3 Rn R12 R13 R15 R5 Exemplo 292: iPr Me OMe H F I quind ώ A Exemplo 293: iPr Me OEt H H I quiml ô * Exemplo 294: iPr Me OEt H H _ ^ Chiral jy I Exemplo 295: iPr Me OEt H H I Exemplo 296: iPr Me OEt H F φ * Exemplo 297: iPr Me OEt H F I quiral O S Exemplo 298: iPr Me F H H H quirai ...φ H Exemplo 299: iPr Me OMe H H quiral ώ * Exemplo 300: iPr Me OMe H H Ψ * Exemplo 301: iPr Me OMe H H * S Õ Exemplo Ri Rn R12 R13 R15 R5 Exemplo 302: iPr Me OMe H H / /—N Exemplo 303: iPr Me OMe H H \ N — *-^ ^ Exemplo 349: Ciclopentila Me OMe H H * Exemplo 350: Ciclopentila Me OMe H H vI Q * Exemplo 351: Cielopentila Me OMe H H / — N Exemplo 352: Ciclopentila Me OMe H F H quind "Φ H Exemplo 353: Cielopentila Me F H H l_l quiral -φ H Exemplo 354: Cielopentila Me OMe H H 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R13 R15 R5 Exemplo 304: iPr Me OMe H H Φ * Exemplo 305: iPr Me OMe H H 0 * Exemplo 306: iPr Me OMe H H H quiral ...φ H Exemplo 307: iPr Me OMe H F H quiral ...φ H Exemplo 308: iPr Me OMe H F vI * Exemplo 309: Pr Me OMe H H õ Exemplo Ri Rn R11 R15 R15 R5 Exemplo 376: Ciclopentila Me OMe H H rV" Õ Exemplo 377: Ciclopentila Me OMe H H H quitai ..φ H Exemplo 378: Cielopentila Me OMe H F l_l qaind ...φ H Exemplo 379: Cielopentila Me OMe H F vI * Exemplo 380: Cielopentila Me OMe H H Φ * Exemplo 381: Cielopentila Me OMe H H Ψ * Exemplo Ri Rn R12 R13 R15 R5 Exemplo 246: Ciclopentila Me OMe H H Φ * Exemplo 279: Cielopentila H F H H l_l quitai Exemplo 280: Cielopentila H OMe H H H quind -φ H Exemplo 310: iPr Me Cl H F ι quiral ώ. * Exemplo 311: iPr Me Cl H F vI * Exemplo 312: iPr Me OMe H H * S ô Exemplo 313: iPr Me OMe H H / — N Exemplo R3 Rn R11 Rli R15 R5 Exemplo 382: Ciclopentila Me Cl H H vI * Exemplo 383: Ciclopentila Me OMe H H vI * Exemplo 384: Cielopentila Me OMe H H * S õ Exemplo 385: Cielopentila Me OMe H H H quinl ..■(t) H Exemplo 386: Cielopentila Me OMe H H / — N Exemplo 387: Cielopentila Me OMe H H / /—N *J \ Exemplo 388: Cielopentila Me F H H H quiral Exemplo R3 Rn R12 Rli R15 R5 Exemplo 389: Ciclopentila Me Cl H F Φ * Exemplo 390: Ciclopentila Me Cl H H / /—Ν Exemplo 391: Cielopentila Me Cl H H * S ò Exemplo 392: Cielopentila Me Cl H H / — N y Exemplo 393: Cielopentila Me Cl H F vI * Exemplo 394: Cielopentila Me Cl H F ^cr" I Exemplo 395: Cielopentila Me F H F vI O * Exemplo R3 Rn R12 R13 R15 R5 Exemplo 396: Ciclopentila Me F H F Φ * Exemplo 397: Cielopentila Me F H F S õ Exemplo 398: Ciclopentila Me OMe H F ★ S õ Exemplo 399: Cielopentila Me OMe H F I quiral O S X Exemplo 400: Cielopentila Me F H F I quiral 0. * Exemplo 401: Cielopentila Me OMe H H õ Exemplo 402: Cielopentila Me Cl H H H quiral H Exemplo Ri Rn R12 R13 R15 R5 Exemplo 403: Ciclopentila Me OMe H H quiral Q * Exemplo 404: Cielopentila Me OMe H F ^ quirü -Φ H Exemplo 405: Cielopentila Me OMe H F r^· Ò Exemplo 406: Cielopentila Me F H H vI * Exemplo 407: Cielopentila Me OMe H F * Exemplo 408: Cielopentila Me OCH2O H φ * Exemplo 430: Cielohexila Me OMe H H φ * Exemplo Ri Rn R11 R15 R15 R5 Exemplo 431: Ciclohexila Me OMe H H \ N — *-^ ^ Exemplo 432: Cielohexila Me OMe H H H quiral -φ H Exemplo 433: Cielohexila Me OMe H H O * Exemplo 434: Cielohexila Me F H F vI * Exemplo 435: Cielohexila Me F H H l_l quinil H Exemplo 436: Cielohexila Me F H F Φ * Exemplo 437: Cielohexila Me Cl H F I Exemplo R5 Rn R12 R13 R15 Rs Exemplo 438: Ciclohexila Me OMe H F quiral 6. * Exemplo 439: Ciclohexila Me OMe H H / — N Exemplo 440: Cielohexila Me OMe H H õ Exemplo 441: Ciclohexila Me OMe H H quiral Q * Exemplo 442: Cielohexila Me OMe H F H quiral -Φ H Exemplo 443: Cielohexila Me OMe H F vI O * Exemplo R3 Rn R12 Rli R15 R5 Exemplo 444: Ciclohexila Me OMe H F * S Õ Exemplo 445: Ciclohexila Me OMe H F õ Exemplo 446: Cielohexila Me F H H φ * Exemplo 448: Cielopentila Me F H F H quiral H Exemplo 449: Cielohexila Me F H F H quiral H Exemplo 450: Cielohexila H F H H H quiral "Φ H

Exemplo R3 Rn R11 R13 R15 R5 Exemplo 409:

Ciclopentila

Me

OMe

H

I

N

Exemplo R3 Rc Rd Rn R11 R13 R15 Exemplo 3: Ciclopentila Me Raeemato Me OMe H H Exemplo 236 Cielopentila Et H Me OMe H H Exemplo 237 Cielopentila H Et Me OMe H H Exemplo 238 Cielopentila nPr H Me OMe H H Exemplo 239 Cielopentila H nPr Me OMe H H Exemplo 240 Cielopentila Me H Me OMe H H Exemplo 241 Cielopentila H Me Me OMe H H

Claims

1. Composto ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I): <formula>formula see original document page 501</formula> (I) em que: R representa hidrogênio, um grupo Cm2 alquila, um grupo C2. i2 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.!2 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C6-I4 arila opcionalmente substituído, um grupo C3-I2 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.i2 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7_i2 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.]2 policicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C5-I2 espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um anel heteroarila opcionalmente substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R4 representa, independentemente, -CN, hidróxi, -NR6R7, 6 1 -NR SO2R , halogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo Ci_5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3-6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2.5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo Ci.6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo C^6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos; Rn representa hidrogênio, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=0)NH2, C1.3 alquila, C-1.3 alquilamino, C1.3 alquiltio, Ci_3 alquilóxi, C1.3 alquilcarbonila, -CHO ou -SO2Me; ρ é O, 1 ou 2; Q é -C(=X1)-NRaRb, -S(O)2-NRa2Rb2, -(C 1.3 alquila opcionalmente substituída)g-NRa3Rb3, -S(O)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORal0 ou -(anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 elementos compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre)-Ln-R5m; g é O ou 1; k é O, 1 ou 2; Ra representa H ou um grupo C]_6 alquila opcionalmente substituído, e Rb representa -Ln-R5m ou Ra e Rb, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra2 representa H ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído, e Rb2 representa -Ln-R5m ou Ra2 e Rb2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra3 representa H ou um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído, e Rb3 representa -Ln-R5m, -SO2NRa4Rb4, -C(=0)NRa5Rb5, -SO2Ra6, -C(=0)0Ra7 ou Ra3 e Rb3, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra4 representa H ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído, e Rb4 representa -Ln-R5m ou Ra4 e Rb4, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra5 representa H ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído e Rb5 representa -Ln-R5m ou Ra5 e Rb5, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra6 representa -Ln-R5m; Ra7 representa -Ln-R5m; Ra8 representa -Ln-R5m; Ra9 representa -Ln-R m; Ral0 representa -Ln-R5m; L representa um ligante selecionado de C2.io alquila opcionalmente substituída, C2-io alquenila opcionalmente substituída, Ce-14 arila opcionalmente substituída, -C2_4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6-M aril-Ci.4 alquila opcionalmente substituída, C3_i2 cicloalquila opcionalmente substituída, um grupo C7. i2 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.i2 policicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C5.]2 espirocicloalquila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é O ou 1 m é 1 ou 2 R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, azacicloheptila opcionalmente substituída, granatano opcionalmente substituído, oxogranatano opcionalmente substituído e -NR8R9;7 cada R6 , R7 representa, independentemente, hidrogênio ou um grupo C 1.4 alquila opcionalmente substituído; cada R8 , R9 representa, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila opcionalmente substituída, Cm alquil-C3_io cicloalquila opcionalmente substituída, C3^0 cicloalquila opcionalmente substituída, C6_i4 arila opcionalmente substituída, Cm alquil-C6.i4 arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, Cm alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-M arilcarbonila opcionalmente substituída, Cm alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6-M arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-I4 aril-sulfonila opcionalmente substituída, Cm alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6-H aril-Ci.4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico ligado em ponte ou não ligado em ponte saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; X1 é O ou S; X2 é O, S ou H2; Ar representa um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 elementos compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e A1 , A2 representam, cada um independentemente, um N ou CH; e em que: quando Z1 é C=O, Z2 é CRcRd ou NRe e Z3 é CR1R2; cada R1 , R2 representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo C].6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; Re representa hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído; ou opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc, ou R2 e R ou R1 e Re juntos representam uma ligação em ponte de C1.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo; ou quando Z2 é C=O, Z1 é CRf2Rg2 e Z3 é CR1R2; cada R1 , R2 representa, independentemente, hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou R1eR2 , junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; cada Rf2, Rg2 representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rf2 e Rg2, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; ou opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 juntos representa uma ligação em ponte de Cm alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo; ou quando Z3 é C=O, Z2 é CRc3Rd3 ou NRe3 e Z1 é CRf3Rg3; cada Rc3, Rd3 representa, independentemente, hidrogênio, um grupo C i_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc3 e Rd3, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; Re3 representa hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído; cada Rf3, Rg3 representa, independentemente, hidrogênio, um grupo C 1.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rf3 e Rg3, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; ou opcionalmente, um de Rc3 e R° ou Rd3 e Rg3 ou Re3 e Rf3 juntos representam uma ligação em ponte de Cm alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo; ou quando Z1 é CRfRg, Z2 é CRcRd ou NRe e Z3 é CR1R2; cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou R1eR2 , junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; Re representa hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído; cada R, Rg representa, independentemente, hidrogênio, um grupo C].6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rf e Rg, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; ou opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc, ou R2 e Rd ou R1 e Re3 juntos representam uma ligação em ponte de Cm alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo.

2. Composto ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (II): <formula>formula see original document page 507</formula> em que: cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3_6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrogênio, um grupo Cm2 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-I2 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.\i alquinila opcionalmente substituído, um grupo C6 .14 arila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7-12 policicloalquinila opcionalmente substituído, um grupo C5.12 espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, ou opcionalmente, um de R1 e Ri ou R e R ou R e Rc ou R e R juntos representam uma ligação em ponte de C1.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo; cada R4 representa, independentemente, -CN, hidróxi, -NR6R7, -NR0SO2R , halogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C1.5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3.6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2.5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2.5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo C 1.6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo Cj.6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo Ci.6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos; Rn representa hidrogênio, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=0)NH2, Ci_3 alquila, C-1.3 alquilamino, C1.3 alquiltio, C1.3 alquilóxi, Ci_3 alquilcarbonila, -CHO ou -SO2Me; ρ é O, 1 ou 2; Q é -CC=XVNRaRb, -S(O)2-NRa2Rb2, -(C^alquila opcionalmente substituída)g-NRa3Rb3, -S(O)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORal0 ou -(anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 elementos compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre)-Ln-R5m; g é O ou 1; k é O, 1 ou 2; Ra representa H ou um grupo C1.6 alquila opcionalmente substituído e Rb representa -Ln-R5m ou Ra e Rb, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra2 representa H ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído e Rb2 representa -Ln-R5m ou Ra2 e Rb2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra3 representa H ou um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído e Rb3 representa -Ln-R5m, -SO2NRa4Rb4, -C(=0)NRa5Rb5, -SO2Ra6, -C(=0)0Ra7 ou Ra3 e Rb3, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra4 representa H ou um grupo C].6 alquila opcionalmente substituído e Rb4 representa -L11-R5m ou Ra4 e Rb4, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra5 representa H ou um grupo C^6 alquila opcionalmente substituído e Rb5 representa -Ln-R5m ou Ra5 e Rb5, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; Ra6 representa -Ln-R5m; Ra7 representa -Ln-R5m; Ra8 representa -Ln-R5m; Ra9 representa -Ln-R5m; Ral0 representa -Ln-R5m; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída, C2-10 alquenila opcionalmente substituída, Ce-u arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6-i4aril-Ci_4 alquila opcionalmente substituída, C3^2 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é 0 ou 1 m é 1 ou 2 R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, azacicloheptila opcionalmente substituída, granatanila opcionalmente substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída e -NR8R9; cada R°, R' representa, independentemente, um hidrogênio ou grupo Cm alquila opcionalmente substituído; cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, Ci.6 alquila opcionalmente substituída, -Cm alquil-C3.i0 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.10 cicloalquila opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, -Cm alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, Cm alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-M arilcarbonila opcionalmente substituída, Cm alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6-M arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6.]4 aril-sulfonila opcionalmente substituída, Cm alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6. Maril-C μ alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos ligado ou não ligado em ponte, compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; e Z1 é C=O ou CRfRg, em que cada Rf, Rg representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rf e Rg, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rn representa C1^alquila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 3, caracterizado pelo fato de que Rn representa metila ou etila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Q representa -C(=X1)-NRaRb, em que X1 é O ou -CH2-NRa3Rb3.

6. Composto ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (Ha): <formula>formula see original document page 512</formula> (IIa) em que: cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; R representa hidrogênio, um grupo Cm2 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2. η alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquinila opcionalmente substituído, um grupo Cô-14 arila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7-I2 policicloalquinila opcionalmente substituído, um grupo C5.12 espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, ou opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc ou R2 e Rd juntos representam uma ligação em ponte de C 1.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo; cada R4 representa, independentemente, -CN, hidróxi, -NR6R , -NR0SO2R', halogênio, um grupo C 1.6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3_7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C 1.5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3.6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2.5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo Ci_6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo C1.6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo C\_6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos; Rn representa hidrogênio, -NH2, -OH, -CN, -C=CH, -C(=0)NH2, Ci_3 alquila, C-1.3 alquilamino, Ci_3 alquiltio, C1.3 alquilóxi, C1.3 alquilcarbonila, -CHO ou -SO2Me; ρ é O, 1 ou 2; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída, C2-I0 alquenila opcionalmente substituída, C6.)4 arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6-Haril-C 1.4 alquila opcionalmente substituída, C3.]2 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é 0 ou 1 m é 1 ou 2 R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, azacicloheptila opcionalmente substituída, granatanila opcionalmente substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída e -NR8R9; cada R , R representa, independentemente, um hidrogênio ou grupo Ci_4 alquila opcionalmente substituído; cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, Ci.6 alquila opcionalmente substituída, -C 1.4 alquil-C3.i0 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.10 cicloalquila opcionalmente substituída, C6_i4 arila opcionalmente substituída, -Cm alquil-C6.i4 arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, C 1.4 alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-Harilcarbonila opcionalmente substituída, C1.4 alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6-I4 arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6.i4aril-sulfonila opcionalmente substituída, Ci_4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6_i4aril-CM alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heteroaromático de 3 a 7 elementos ligados ou não ligados em ponte compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais; e Z1 é C=O ou CRfRg, em que cada Rf, Rg representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rf e Rg, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Z1 é C=O ou CH2.

8. Composto ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (III): <formula>formula see original document page 515</formula>(III) em que: cada R1, R2 representa, independentemente, um hidrogênio ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3_6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; R representa hidrogênio, um grupo Cm2 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-U alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.12 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C6-14 arila opcionalmente substituído, um grupo C3-I2 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3-I2 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7_i2 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7.12 policicloalquinila opcionalmente substituído, um grupo C5_i2 espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc, ou R2 e Rd juntos representam uma ligação em ponte de Ci_4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo; cada R4 representa, independentemente, -CN, hidróxi, -NR6R7, -NRdSO2R', halogênio, um grupo C\.6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C 1.5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3_6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2.5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2.5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo C].6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo C].6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo Cj.6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos; ρ é 0, 1 ou 2; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída, C2-10 alquenila opcionalmente substituída, C6.u arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6-i4aril-Ci.4 alquila opcionalmente substituída, C3_i2 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é 0 ou 1; m é 1 ou 2; R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometilpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, azacicloheptila opcionalmente substituída, granatanila opcionalmente substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída e -NR8R9; cada R , R representa, independentemente, um hidrogênio ou grupo C].4 alquila opcionalmente substituído; e cada R , Ry representa, independentemente, hidrogênio, C 1.6 alquila opcionalmente substituída, -Ci_4 alquil-C3.io cicloalquila opcionalmente substituída, C3.10 cicloalquila opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, -Cm alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, C]_4 alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6-Marilcarbonila opcionalmente substituída, C 1.4 alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6-U arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6.i4aril-sulfonila opcionalmente substituída, C1.4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6_i4aril-Ci_4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heteroaromático de 3 a 7 elementos ligados ou não ligados em ponte compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais,

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são hidrogênio.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que um de Rc ou Rd é hidrogênio.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que um de Rc ou Rd é hidrogênio e o outro é metila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Rc e Rd são metila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno.

14. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Rc e Rd podem ser idênticos ou diferentes e representam hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1.3 alquilóxi, C1.3 alquiltio, Ci_3 alquil- S(O)2, C1-3 alquilamino e di-(Ci_3alquil)amino.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R3 representa ciclopentila ou ciclohexila.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que, quando pé 1, R4 representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que, quando ρ é 2, cada R4 pode ser similar ou diferente e é selecionado de metóxi, metila, etóxi, etila, propargilóxi, cloro ou flúor.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que, quando ρ é 2 e quando cada R4 é adjacente, ambos os R4, junto com o átomo no anel aromático ao qual eles estão presos, formam um anel insaturado de 4 a 7 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que, quando η é 1, L representa um ligante de C7 .10 alquila opcionalmente substituída ou C3.12 cicloalquila opcionalmente substituída.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que, quando η é 1, L representa ciclohexila, -C(CH3)2-CH2- ou -CH2-C(CH3)2-CH2-.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que η é 0.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 21, caracterizado pelo fato de que m é 1 e R5 representa hidrogênio, 8 9 -NRR ou piperidinila, morfolinila, pirrolidinila, sulfoxomorfolina, piperazinila, tiomorfolinila, tropenila, granatanila, oxogranatanila ou azacicloheptila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para R8.

23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R5 representa piperidinila, pirrolidinila ou granatanila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido τ-, 8 para R .

24. Composto de acordo com as reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que R8 representa metila, etila ou propila e /ou R9 representa metila, etila ou propila.

25. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo Cmo alquila opcionalmente substituída, C3_7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída ou C6.u arila opcionalmente substituída; ρ é 0 ou 1; R4 representa OMe, OH, Me, et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, Cl, Br, O-propargila, O-butinila, CN, SMe, NMe2, CONH2, etinila, propinila, butinila ou alila; L representa um ligante selecionado de C2.io alquila opcionalmente substituída, C2.i0 alquenila opcionalmente substituída, C6-H arila opcionalmente substituída, -C2.4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6.14 aril-Ci.4 alquila opcionalmente substituída, C3_i2 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; η denota O ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota hidrogênio ou um grupo o qual é ligado a L via um átomo de carbono selecionado dentre -NR8R9, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, piperazinilcarbonila, tropenila, morfolinila, granatanila, oxogranatanila e azacicloheptila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos conforme definido para R8; R8, R9 representam, cada um independentemente, hidrogênio, Cw alquila, -Cu4 alquil-C3_io cicloalquila, C3-I0 cicloalquila, C6-I4 arila, -Ci.4 alquil-C6-i4 arila, piranila, piridinila, pirimidinila, Ci_4 alquilóxicarbonila, C6-I4 arilcarbonila, Ci_4 alquilcarbonila, C6.i4 arilmetilóxicarbonila, C6.i4 aril-sulfonila, Cm alquil-sulfonila ou C6-I4 aril-Ci_4 alquil-sulfonila; R1, R2 são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou R0 e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R3 representa uma Cmo alquila opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3_6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; ρ é 0, 1 ou 2; R4 cada representa, independentemente, flúor ou OMe; L representa um ligante selecionado de C2-Io alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e piperidinila cada opcionalmente substituída através de um ou mais grupos como definido por 8 8 9 12 R°; R°, R cada representa, independentemente, Ci_6alquila R , R são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

27. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R3 representa Cmo alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; ρ é 0, 1 ou 2; R4 cada representa, independentemente, flúor ou OMe; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota um grupo • O Q selecionado dentre -NR R e pirrolidinila, cada uma opcionalmente • 8 8 9 substituída por um ou mais grupos conforme definido para R ; R , R1 ") representam, cada um independentemente, Ci_6 alquila R , R são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

28. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R representa Cmo alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; ρ é 0, 1 ou 2; R4 cada representa, independentemente, flúor ou OMe; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e granatanila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos conforme definido para R8; R8, R9 representam, cada um independentemente, Cu6 alquila R1, R2 são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

29. Composto ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (IIIa): <formula>formula see original document page 522</formula>(IIIa) em que: cada R , R representa, independentemente, um hidrogênio ou um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; cada Rc, Rd representa, independentemente, hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído ou Rc e Rd, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, formam um anel saturado ou insaturado de 3 a 6 elementos compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos; R representa hidrogênio, um grupo C μ 2 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-12 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C6.14 arila opcionalmente substituído, um grupo C3-I2 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3.12 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo C7_i2 policicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C7-I2 policicloalquinila opcionalmente substituído, um grupo Cs-i2e espirocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalquenila de 4 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou opcionalmente, um de R1 e R3 ou R2 e R3 ou R1 e Rc, ou R2 e Rd juntos representam uma ligação em ponte de C1.4 alquila saturada ou insaturada compreendendo opcionalmente 1 heteroátomo; R4a R4b, R4c representam, cada um independentemente, -CN, hidróxi, -NR6R7, -NR6SO2R7, halogênio, um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2.6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C1-5 alquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3.6 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2_5 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-5 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo Ci.6 alquitio opcionalmente substituído, um grupo Ci_6 alquil-sulfoxo opcionalmente substituído ou um grupo C1-6 alquil-sulfonila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um grupo heterocicloalcóxi de 3 a 12 elementos opcionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos; ρ é o número de grupos R43i 4b' 4c que não são hidrogênio e é selecionado de O, 1 ou 2; L representa um ligante selecionado de C2-io alquila opcionalmente substituída, C2_i0 alquenila opcionalmente substituída, Ce-u arila opcionalmente substituída, -C2-4 alquil-C6-i4 arila opcionalmente substituída, -C6-Haril-C^4 alquila opcionalmente substituída, C3_i2 cicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; η é 0 ou 1; m é 1 ou 2; R5 representa um grupo selecionado dentre hidrogênio, morfolinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, tropenila opcionalmente substituída, dicetometi lpiperazinila opcionalmente substituída, sulfoxomorfolinila opcionalmente substituída, sulfonilmorfolinila opcionalmente substituída, tiomorfolinila opcionalmente substituída, azacicloheptila opcionalmente substituída, granatanila opcionalmente substituída, oxogranatanila opcionalmente substituída e -NR8R9; 6 7 · cada R , R representa, independentemente, um hidrogênio ou grupo C 1.4 alquila opcionalmente substituído; e 8 9 cada R , R representa, independentemente, hidrogênio, Ci.6 alquila opcionalmente substituída, -C 1.4 alquil-C3.i0 cicloalquila opcionalmente substituída, C3_i0 cicloalquila opcionalmente substituída, C6-M arila opcionalmente substituída, -C 1.4 alquil-C6.i4 arila opcionalmente substituída, piranila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, C 1.4 alquilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6.i4arilcarbonila opcionalmente substituída, C 1.4 alquilcarbonila opcionalmente substituída, C6-H arilmetilóxicarbonila opcionalmente substituída, C6_i4aril-sulfonila opcionalmente substituída, C 1.4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída, C6.i4aril-Ci.4 alquil-sulfonila opcionalmente substituída ou R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heteroaromático de 3 a 7 elementos ligados ou não ligados em ponte compreendendo opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais,

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R3 representa Cmo alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e piperidinila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos conforme definido para R8; R8, R9 representam, cada um independentemente, Ci_6 alquila R1, R2 são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno; ρ é 0, 1 ou 2; e quando ρ é 1, R4b e R4c são hidrogênio e R4a representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor; e quando ρ é 2, R4b é hidrogênio e R4a e R4c podem ser similares ou diferentes e são selecionados de metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor ou R4c é hidrogênio e R4a e R4b juntos formam um ligação em ponte de OCH2O ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

31. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado λ pelo fato de que R representa Cmo alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; L representa um ligante selecionado de C2-10 alquila opcionalmente substituída; η denota 0 ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota um * QQ grupo selecionado dentre -NR R e pirrolidinila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos conforme definido para R8; R8, R9 1 2 representam, cada um independentemente, Ci_6 alquila R , R são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno; ρ é 0, 1 ou 2; e quando ρ é 1, R4b e R4c são hidrogênio e R4a representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor; e quando ρ é 2, R4b é hidrogênio e R4a e R4c podem ser similares ou diferentes e são selecionados de metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor ou R4c é hidrogênio e R4a e R4b juntos formam um ligação em ponte de OCH2O ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

32. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R3 representa Cmo alquila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3.6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; L representa um ligante selecionado de C2-io alquila opcionalmente substituída; η denota O ou 1; m denota 1 ou 2; R5 denota um grupo selecionado dentre -NR8R9 e granatanila, cada um opcionalmente 8 8 9 substituído por um ou mais grupos conforme definido para R ; R , R 12 * representam, cada um independentemente, C\.6 alquila R , R são hidrogênio; cada Rc, Rd é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Me ou Et ou Rc e Rd juntos representam uma ligação em ponte de etileno; ρ é O, 1 ou 2; e quando ρ é 1, R4b e R4c são hidrogênio e R4a representa metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor; e quando ρ é 2 e R4b é hidrogênio, R4a e R4c podem ser similares ou diferentes e são selecionados de metóxi, metila, etóxi, cloro ou flúor ou R4c é hidrogênio e R4a e R4b juntos formam um ligação em ponte de OCH2O ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25, 26, 27, 28, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que R representa ciclopentila ou ciclohexila.

34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado 8 9 pelo fato de que R representa metila, etila ou propila e /ou R representa metila, etila ou propila.

35. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de qualquer um dos exemplos ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

36. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de qualquer um dos exemplos 4, 7, 26, 27, 47, 51, 53, 56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, .239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302,309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451, 1, 2, 3, 6, 8,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21,22, 25,28, 29, 30,31,32, 33,34,35, 36,37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61,5 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194,199,200,201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236,237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283,288, 291, 292, 298, 299, 300,303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320,10 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340,341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356,357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371,372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387,388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403,15 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424,425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441,442, 443, 444, 445, 446 e 453 ou sais farmacologicamente aceitáveis domesmo.

37. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de qualquer um dos exemplos 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46,48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72,73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96,98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208,25 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280,283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313,314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329,333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349,350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, .365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379,380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415,417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 e 453 ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo. anteriormente definido, caracterizado pelo fato de compreender reação de um composto da fórmula geral (IV):

38. Processo para preparação de um composto da fórmula geral (III): em que R1-R5, Rc, Rd m, η e L são conforme aqui (IV) em que R1-R3 são conforme aqui anteriormente definido e A é um grupo de saída, com um composto opcionalmente substituído da fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 529</formula> em que ρ e R4 é conforme aqui anteriormente definido; e R10 denota OH, NH-Lm-R5n, OMe, OEt, e, quando R10 denota OH, OMe ou OEt, opcionalmente após hidrólise prévia do grupo éster -COR10, reação com uma amina da fórmula geral (VI): NH2 -Lm-R5n (VI) em que R5 é conforme aqui anteriormente definido, para proporcionar um composto da fórmula (III).

39. Processo para preparação de um composto da fórmula geral (XI): <formula>formula see original document page 529</formula> em que R1-R5, Rc, Rd m, η, ρ e L são conforme aqui anteriormente definido, caracterizado pelo fato de compreender reação de um composto da fórmula geral (XII): <formula>formula see original document page 530</formula>(XII) com uma amina de fórmula geral (VI) NH2 -Lm-R5n (VI) em que L e R5 é conforme aqui anteriormente definido.

40. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37 em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

41. Processo para preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 40, caracterizado pelo fato de compreender mistura de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37 com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

42. Composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

43. Uso de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

44. Uso de um composto da fórmula (I), (II), (Ha), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para modulação de atividade de quinase do tipo pólo (Plk).

45. Método para tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de compreender administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (lia), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37.

46. Método para modulação de atividade de quinase tipo pólo (Plk), caracterizado pelo fato de compreender administração, a um paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (Ha), (III) ou (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37.