TWI406863B - mTOR抑制劑及其醫藥組合物及用途 - Google Patents

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TWI406863B TW096131156A TW96131156A TWI406863B TW I406863 B TWI406863 B TW I406863B TW 096131156 A TW096131156 A TW 096131156A TW 96131156 A TW96131156 A TW 96131156A TW I406863 B TWI406863 B TW I406863B
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Description

mTOR抑制劑及其醫藥組合物及用途
本發明係關於用作mTOR抑制劑之化合物，其用途及其合成。
磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)/AKT信號轉導路徑之生長因子/細胞分裂活化最終產生關鍵細胞週期及生長控制調節因子mTOR，雷帕黴素(rapamycin)哺乳動物靶標(或者稱為FRAP(FKBP12及雷帕黴素相關蛋白)、RAFT1(雷帕黴素及FKBP12靶標1)、RAPT1(雷帕黴素靶標1)－－均係源自與FK－506結合蛋白FKBP12之相互作用，及SEP(西羅莫司效應蛋白(sirolimus effector protein))。mTOR為尺寸約為289 kDa之哺乳動物絲胺酸/蘇胺酸激酶且為進化保守真核TOR激酶之成員(參考文獻1－4)。由於mTOR蛋白與PI3激酶及其他家族成員(例如，DNA－PKc(DNA依賴性蛋白激酶)、ATM(共濟失調－毛細血管擴張突變蛋白))之C末端同源性(催化域)，mTOR蛋白為蛋白質PI3激酶樣激酶(PIKK)家族之成員。除C末端之催化域外，mTOR亦含有FKBP12/雷帕黴素複合物結合域(FRB)。在N末端發現多達20個HEAT(亨廷頓蛋白(Huntingtin)、EF3、PP2A之α調節亞單位及TOR)基元，而更遠C末端為FAT(FRAP－ATM－TRRAP)結構域，且在蛋白質之最遠C末端發現額外FAT結構域(FAT－C)(參考文獻5、6)。
已鑑別TOR為部分上由轉譯起始支配之細胞生長(尺寸)及增殖兩兩者的中心調節因子。S6激酶(S6K1)之TOR依賴性磷酸化使得細胞週期進程中所涉及之核糖體蛋白可轉譯(參考文獻7－9)。Cap依賴性轉譯受真核轉譯起始因子4E(eIF4E)－結合蛋白1(4E－BP1(PHAS－1))之磷酸化調節。此修飾防止PHAS－1與eIF4E結合，藉此可形成活性eIF4F轉譯複合物(評論於參考文獻10、11、12中)。此等信號轉導元件之活化依賴於胰島素，其他表明對mTOR僅在有利環境條件下在控制細胞週期進程起"門衛"作用的生長因子及營養素。PI3K/AKT信號級聯位於mTOR上游，且已展示其在某些癌症中失調，且在(例如)PTEN缺陷細胞中導致生長因子無關性活化。mTOR位於此路徑之控制軸上且此激酶之抑制劑(例如，西羅莫司(雷帕黴素或RapamuneTM )及依維莫司(everolimus)(RAD001或CerticanTM ))已獲批准用於免疫抑制及藥物溶離支架(評論於參考文獻13、14中)，且目前作為癌症治療之新穎藥劑尤其受到關注。
正常生長控制機制之失調(諸如腫瘤抑制因子功能喪失)將引起腫瘤細胞生長。一種此腫瘤抑制因子為第10染色體缺失的磷酸酯酶及張力蛋白(tensin)同源物(PTEN)。此基因亦稱為多發性進展期癌突變基因(MMAC)且已展示在細胞週期停滯中起重要作用且為p53之後最高度易突變之腫瘤抑制因子。多達30%之神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌及前列腺癌具有此基因座之體細胞突變或缺失(參考文獻15、16)。
PI3K將磷脂醯肌醇4,5,二磷酸酯(PIP2)轉化為磷脂醯肌醇3,4,5,三磷酸酯(PIP3)，而PTEN負責自PIP3移除3'磷酸根而產生PIP2。PI3－K及PTEN用於保持適當含量之PIP3，PIP3可募集且因此活化AKT(亦稱為PKB)及接著啟動之下游信號級聯。在不存在PTEN之狀況下，存在對此級聯之不當調節，AKT經有效組成性活化且細胞生長失調。此細胞信號轉導過程之失調的另一機制為最近所鑑別之PI3K同功異型物(p110α)之突變形式(參考文獻17)。認為此突變體明顯增加之活性導致PIP3產量增加可能超過抵消PTEN功能之產量。PI3K之信號轉導增加因此導致mTOR之信號轉導增加，且隨後導致至其下游活化子之信號轉導增加。
除mTOR與細胞週期調節(G1至S期)相聯繫及抑制mTOR導致對此等調節事件之抑制的跡象以外，已展示mTOR活性下調導致細胞生長抑制(評論於參考文獻7、18、19中)。mTOR之已知抑制劑雷帕黴素有效抑制源自一定範圍組織類型之細胞(如平滑肌、T細胞)以及源自不同範圍之腫瘤類型(包括橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤及神經管胚細胞瘤、小細胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌及乳癌及前列腺癌)之細胞的增殖或生長(評論於參考文獻20中)。雷帕黴素已獲批准且在臨床上用作免疫抑制劑，其可成功預防器官排斥反應且比先前療法具有較少副作用(參考文獻20、21)。雷帕黴素及其類似物(RAD001、CCI－779)對mTOR之抑制係由藥物與FK506結合蛋白(FKBP12)先發生相互作用而引起。隨後，FKBP12/雷帕黴素複合物接著與mTOR之FRB結構域結合且抑制mTOR之下游信號轉導。
PI3K之強效但非特異性抑制劑(LY294002及渥曼青黴素(wortmannin))亦展示抑制mTOR之激酶功能，但係經由靶向蛋白質之催化域來發揮作用(參考文獻21)。除mTOR功能受靶向激酶域之小分子抑制外，已證實激酶失活型mTOR不能將mTOR、PHAS－1或p70S6激酶之上游活化信號傳遞至下游效應子(參考文獻22)。亦展示並非所有mTOR功能均對雷帕黴素具有敏感性，且此可能與雷帕黴素改變mTOR之基質概況而非抑制其活性本身之觀察結果有關(參考文獻23)。對mTOR與其他細胞因子之相互作用的分析已揭示除mTOR－Raptor複合物外，亦存在呈現mTOR(B)之對雷帕黴素不敏感之活性的mTOR－Rictor複合物(Sarbassov等人，Current Biology,2004,14,1296－1302)。此活性可能為造成激酶失活型mTOR與雷帕黴素及其衍生物改變mTOR信號轉導之間矛盾之原因。此矛盾亦鑑別直接抑制mTOR之催化活性之治療優點的可能性。已表明mTOR之催化抑制劑可能為癌症細胞增殖及存活之更有效的拮抗劑，且雷帕黴素可能適於與能夠補償其完全破壞信號轉導路徑之缺點的藥劑組合使用(Choo及Blenis,Cancer Cell,2006,9,77－79；Hay,Cancer Cell,2005,8,179－183)。因此，提出mTOR之激酶域定位抑制劑可能為更有效之mTOR抑制劑。
除雷帕黴素本身誘引生長抑制(增殖抑制)之能力外，雷帕黴素及其衍生物亦已展示可增強許多化學療法(包括順鉑、喜樹鹼及阿黴素(doxorubicin))之細胞毒性(評論於參考文獻20中)。在mTOR抑制後亦觀測到電離輻射誘導之細胞殺傷作用增強(參考文獻24)。實驗及臨床證據已展示雷帕黴素類似物展示在癌症治療(單獨或與其他療法組合)中具有功效之跡象(參看參考文獻10、18、20)。此等發現表明mTOR激酶之藥理學抑制劑可在各種形式之癌症，包含諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性腫瘤的治療具有治療價值。詳言之，mTOR激酶之抑制劑可在(例如)乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及支氣管癌)及前列腺癌，及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌，及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤的治療中具有治療價值。
詳言之，已鑑別腎細胞癌因喪失VHL表現而對雷帕黴素衍生物CCI－779具有敏感性(Thomas等人，Nature Medicine,2006,12,122－127)。喪失早幼粒細胞白血病(PML)腫瘤抑制因子之腫瘤因mTOR信號轉導路徑的調節受到破壞亦展示對由雷帕黴素引起之mTOR抑制具有敏感性(Bernadi,Nature,2006,442,779－785)，且在此等疾病中使用mTOR激酶抑制劑應具有治療價值。此等PTEN缺陷或PI3K突變以外之最新實例顯示使用mTOR抑制劑之靶向方法可因基本基因概況而尤其有效之情況，但不認為其為專有性標靶。
最近研究已揭示mTOR激酶在其他疾病中之作用(Easton & Houghton,Expert Opinion on Therapeutic Targets,2004,8,551－564)。已證實雷帕黴素因抑制抗原誘導之T細胞增殖、B細胞增殖及抗體產生而為強效之免疫抑制劑(Sehgal,Transplantation Proceedings,2003,35,7S－14S)，且因此mTOR激酶抑制劑亦可為適用之免疫抑制劑。mTOR激酶活性之抑制亦可適用於預防再狹窄，亦即控制因在血管系統疾病之治療中引入支架所引起之血管系統中正常細胞之不當增殖(Morice等人，New England Journal of Medicine,2002,346,1773－1780)。此外，雷帕黴素類似物依維莫司可降低心臟同種異體移植血管病之嚴重程度及發病率(Eisen等人，New England Journal of Medicine,2003,349,847－858)。mTOR激酶活性升高與心臟肥大相關聯，此疾病作為心臟衰竭之主要危險因素而具有臨床重要性且係由於心肌細胞之細胞尺寸增加而發生(Tee & Blenis,Seminars in Cell and Developmental Biology,2005,16,29－37)。因此，預期mTOR激酶抑制劑在癌症以外之廣泛範圍之疾病的預防及治療中具有價值。
至今絕大多數mTOR藥理學係集中於經由雷帕黴素或其類似物對mTOR之抑制。然而如上文所指出，已報導經由激酶域靶向機制抑制mTOR活性之非雷帕黴素藥劑僅為小分子LY294002及天然產物渥曼青黴素(參考文獻21)。
本發明者已鑑別作為mTOR之ATP－競爭性抑制劑之化合物，且因此該等化合物之作用機制與雷帕黴素不相似。
相應地，本發明之第一態樣提供一種式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中之一或兩者為N，且其餘為CH；R7 係選自鹵基、ORO1 、SRS1 、NRN1 RN2 、NRN7a C(O)RC1 、NRN7b SO2 RS2a 、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C5－20 芳基，其中RO1 及RS1 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN1 及RN2 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN1 及RN2 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；RC1 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C1－7 烷基或NRN8 RN9 ，其中RN8 及RN9 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN8 及RN9 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；RS2a 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN7a 及RN7b 係選自H及C1－4 烷基；R2 係選自H、鹵基、ORO2 、SRS2b 、NRN5 RN6 、視情況經取代之5員至20員雜芳基及視情況經取代之C5－20 芳基，其中RO2 及RS2b 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN5 及RN6 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基及視情況經取代之C5－20 芳基，或RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環。
根據本發明之第二態樣提供一種式Ia或Ib之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中之一或兩者為N，且其餘為CH；R7 係選自鹵基、ORO1 、SRS1 、NRN1 RN2 、NRN7a C(O)RC1 、NRN7b SO2 RS2a 、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C5－20 芳基，其中RO1 及RS1 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN1 及RN2 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN1 及RN2 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；RC1 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C1－7 烷基或NRN8 RN9 ，其中RN8 及RN9 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN8 及RN9 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；RS2a 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN7a 及RN7b 係選自H及C1－4 烷基；R2 係選自H、鹵基、ORO2 、SRS2b 、NRN5 RN6 、視情況經取代之5員至20員雜芳基及視情況經取代之C5－20 芳基，其中RO2 及RS2b 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN5 及RN6 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基及視情況經取代之C5－20 芳基，或RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環。
根據本發明之第三態樣提供一種式Ia之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中之一或兩者為N，且其餘為CH；R7 係選自鹵基、ORO1 、SRS1 、NRN1 RN2 、NRN7a C(O)RC1 、NRN7b SO2 RS2a 、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C5－20 芳基，其中RO1 及RS1 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN1 及RN2 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN1 及RN2 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；RC1 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C1－7 烷基或NRN8 RN9 ，其中RN8 及RN9 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN8 及RN9 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；RS2a 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN7a 及RN7b 係選自H及C1－4 烷基；R2 係選自H、鹵基、ORO2 、SRS2b 、NRN5 RN6 、視情況經取代之5員至20員雜芳基及視情況經取代之C5－20 芳基，其中RO2 及RS2b 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN5 及RN6 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之5員至20員雜芳基及視情況經取代之C5－20 芳基，或RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環。
根據本發明之另一態樣提供一種包含式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣提供一種用於治療人類或動物體之方法的式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療可藉由抑制mTOR來改善之疾病的藥物中之用途。
式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有醫藥活性，尤其具有用作mTOR活性之調節劑或抑制劑之活性，且其可用於治療增生性及過度增生性疾病/病況，該等疾病/病況之實例包括以下癌症：(1)癌瘤，包括膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、結腸癌、甲狀腺癌及皮膚癌；(2)淋巴系造血腫瘤，包括急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤及柏克特氏淋巴瘤(Burketts lymphoma)；(3)骨髓系造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病及早幼粒細胞白血病；(4)間葉細胞源腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；及(5)其他腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤及神經膠質瘤。
本發明之其他態樣提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療以下疾病之藥物中的用途：癌症、免疫抑制、免疫耐受、自體免疫疾病、發炎、骨質流失、腸病、肝纖維化、肝壞死、類風濕性關節炎、再狹窄、心臟同種異體移植血管病、牛皮癬、β－地中海貧血及眼病(諸如乾眼症)。mTOR抑制劑亦可有效用作抗真菌劑。
本發明之另一態樣提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備在癌症療法中用作佐劑或增強電離輻射或化學治療劑治療對腫瘤細胞之效力之藥物中的用途。
因此，本發明之化合物提供一種治療癌症之方法，其特徵為抑制mTOR，亦即該等化合物可用於產生僅由或部分上由mTOR抑制介導之抗癌作用。
預期該本發明之化合物具有廣泛範圍之抗癌特性，因為已在許多人類癌症(包括但不限於黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌及肺癌)中觀測到mTOR之活化突變。因此，預期本發明之化合物具有對抗此等癌症之抗癌活性。另外，預期本發明之化合物具有對抗一定範圍之白血病、淋巴惡性腫瘤及實體腫瘤(諸如肝、腎、膀胱、前列腺、乳房及胰腺之組織中之癌瘤及肉瘤)的活性。詳言之，預期該等本發明之化合物可有利地減緩(例如)皮膚、結腸、甲狀腺、肺及卵巢之原發性及復發性實體腫瘤之生長。更特定言之，預期該等本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制與mTOR相關之彼等原發性及復發性實體腫瘤，尤其是生長及散布明顯依賴於mTOR之彼等腫瘤(例如包括皮膚、結腸、甲狀腺、肺及卵巢之某些腫瘤)的生長。特定言之，本發明之化合物適用於治療黑素瘤。
因此，根據本發明之此態樣，提供一種用作藥物之如本文所定義之式I或1(A)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以在溫血動物(諸如人類)體內產生mTOR抑制作用之藥物中的用途。
根據本發明之此態樣，提供如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以在溫血動物(諸如人類)體內產生抗癌作用之藥物中的用途。
根據本發明之另一特徵，提供如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳房及胰腺中之癌瘤及肉瘤，及皮膚、結腸、甲狀腺、肺及卵巢之原發性及復發性實體腫瘤之藥物中的用途。
根據本發明之另一態樣，提供如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於在溫血動物(諸如人類)體內產生mTOR抑制作用之用途。
根據本發明之此態樣，提供如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於在溫血動物(諸如人類)體內產生抗癌作用之用途。
根據本發明之另一特徵，提供如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳房及胰腺中之癌瘤及肉瘤，及皮膚、結腸、甲狀腺、肺及卵巢之原發性及復發性實體腫瘤中的用途。
根據本發明之此態樣之另一特徵，提供一種用於在需要此治療之溫血動物(諸如人類)體內產生mTOR抑制作用之方法，其包含向該動物投予有效量之如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之此態樣之另一特徵，提供一種用於在需要此治療之溫血動物(諸如人類)體內產生抗癌作用之方法，其包含向該動物投予有效量之如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之此態樣之另一特徵，提供一種治療需要此治療之溫血動物(諸如人類)之黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳房及胰腺中之癌瘤及肉瘤，及皮膚、結腸、甲狀腺、肺及卵巢之原發性及復發性實體腫瘤的方法，其包含向該動物投予有效量之如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其係用於在溫血動物(諸如人類)體內產生mTOR抑制作用。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其係用於在溫血動物(諸如人類)體內產生抗癌作用。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含如本文所定義之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其係用於治療溫血動物(諸如人類)之黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳房及胰腺中之癌瘤及肉瘤，及皮膚、結腸、甲狀腺、肺及卵巢之原發性及復發性實體腫瘤。
本發明之其他態樣提供對可藉由抑制mTOR來改善之疾病之治療，其包含向需要治療之受檢者投予治療有效量之較佳為醫藥組合物形式之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；且提供對癌症之治療，其包含向需要治療之受檢者投予治療有效量之較佳為醫藥組合物形式之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係與電離輻射或化學治療劑組合同時或相繼投予。
 定義
本文所用之術語"芳環"具有習知意義且係指環狀芳族結構，亦即具有非定域π電子軌道之結構。
具有3至8個環原子之含氮雜環：本文所用之術語"具有3至8個環原子之含氮雜環"係指含有至少一個氮環原子之3員至8員雜環。本文所用之術語"與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環"係指含有至少一個氮環原子之3員至8員雜環。此等基團之實例包括(但不限於)：N1 ：氮丙啶(C3 ，亦即3員)、吖丁啶(C4 ，亦即4員)、吡咯啶(四氫吡咯)(C5 ，亦即5員)、吡咯啉(例如，3－吡咯啉、2,5－二氫吡咯)(C5 ，亦即5員)、2H－吡咯或3H－吡咯(異吡咯、異唑)(C5 ，亦即5員)、哌啶(C6 ，亦即6員)、二氫吡啶(C6 ，亦即6員)、四氫吡啶(C6 ，亦即6員)、氮呯(C7 ，亦即7員)；N2 ：咪唑啶(C5 ，亦即5員)、吡唑啶(二唑啶)(C5 ，亦即5員)、咪唑啉(C5 ，亦即5員)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5 ，亦即5員)、哌嗪(C6 ，亦即6員)；N1 O1 ：四氫噁唑(C5 ，亦即5員)、二氫噁唑(C5 ，亦即5員)、四氫異噁唑(C5 ，亦即5員)、二氫異噁唑(C5 ，亦即5員)、嗎啉(C6 ，亦即6員)、四氫噁嗪(C6 ，亦即6員)、二氫噁嗪(C6 ，亦即6員)、噁嗪(C6 ，亦即6員)；N1 S1 ：噻唑啉(C5 ，亦即5員)、噻唑啶(C5 ，亦即5員)、硫代嗎啉(C6 ，亦即6員)；N2 O1 ：噁二嗪(C6 ，亦即6員)；N1 O1 S1 ：噁噻嗪(C6 ，亦即6員)。
烷基：本文所用之術語"烷基"係關於自具有1至20個碳原子(除非另外說明)之烴化合物的碳原子移除氫原子而獲得之單價部分，該烴化合物可為脂族或脂環族且可為飽和或不飽和(例如部分不飽和、完全不飽和)。因此，術語"烷基"包括下文論述之子類飽和烷基、烯基、炔基、飽和環烷基、環烯基、環炔基等。除非另外說明，否則"烷基"較佳為飽和烷基或飽和環烷基，更佳為飽和烷基。
在有關烷基之情形中，字首(例如C1－4 、C1－7 、C1－20 、C2－7 、C3－7 等)表示碳原子數或碳原子數之範圍。舉例而言，本文所用之術語"C1－4 烷基"係關於具有1至4個碳原子之烷基。烷基之實例包括C1－4 烷基("低碳烷基")、C1－7 烷基及C1－20 烷基。應注意第一字首根據其他限制而不同；例如對於不飽和烷基而言，第一字首必須至少為2；對於環烷基而言，第一字首必須至少為3；等。
術語飽和烷基包括飽和直鏈烷基及飽和支鏈烷基。
(未經取代之)飽和烷基之實例包括(但不限於)甲基(C1 )、乙基(C2 )、丙基(C3 )、丁基(C4 )、戊基(C5 )、己基(C6 )、庚基(C7 )、辛基(C8 )、壬基(C9 )、癸基(C10 )、十一烷基(C11 )、十二烷基(C12 )、十三烷基(C13 )、十四烷基(C14 )、十五烷基(C15 )及二十烷基(C20 )。
(未經取代之)飽和直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、正丁基(C4 )、正戊基(戊基)(C5 )、正己基(C6 )及正庚基(C7 )。
(未經取代之)飽和支鏈烷基之實例包括異丙基(C3 )、異丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、異戊基(C5 )及新戊基(C5 )。
烯基：本文所用之術語"烯基"係關於具有一或多個碳－碳雙鍵之烷基。烯基之實例包括C2－4 烯基、C2－7 烯基、C2－20 烯基。
(未經取代之)不飽和烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(－CH＝CH2 )、1－丙烯基(－CH＝CH－CH3 )、2－丙烯基(烯丙基，－CH－CH＝CH2 )、異丙烯基(1－甲基乙烯基，－C(CH3 )＝CH2 )、丁烯基(C4 )、戊烯基(C5 )及己烯基(C6 )。
炔基：本文所用之術語"炔基"係關於具有一或多個碳－碳參鍵之烷基。炔基之實例包括C2－4 炔基、C2－7 炔基、C2－20 炔基。
(未經取代之)不飽和炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(－C≡CH)及2－丙炔基(炔丙基，－CH2 －C≡CH)。
環烷基：本文所用之術語"環烷基"係關於亦為環基之烷基；亦即藉由自碳環化合物之碳環的脂環族環原子移除氫原子而獲得之單價部分，該碳環可為飽和或不飽和(例如部分不飽和、完全不飽和)，該部分具有3至20個碳原子(除非另外說明)，包括3至20個環原子。因此，術語"環烷基"包括子類飽和環烷基、環烯基及環炔基。較佳地，各環具有3至7個環原子。環烷基之實例包括C3－20 環烷基、C3－15 環烷基、C3－10 環烷基、C3－7 環烷基。
環烷基之實例包括(但不限於)衍生自以下各物之環烷基：飽和單環烴化合物：環丙烷(C3 )、環丁烷(C4 )、環戊烷(C5 )、環己烷(C6 )、環庚烷(C7 )、甲基環丙烷(C4 )、二甲基環丙烷(C5 )、甲基環丁烷(C5 )、二甲基環丁烷(C6 )、甲基環戊烷(C6 )、二甲基環戊烷(C7 )、甲基環己烷(C7 )、二甲基環己烷(C8 )、薄荷烷(C10 )；不飽和單環烴化合物：環丙烯(C3 )、環丁烯(C4 )、環戊烯(C5 )、環己烯(C6 )、甲基環丙烯(C4 )、二甲基環丙烯(C5 )、甲基環丁烯(C5 )、二甲基環丁烯(C6 )、甲基環戊烯(C6 )、二甲基環戊烯(C7 )、甲基環己烯(C7 )、二甲基環己烯(C8 )；飽和多環烴化合物：側柏烷(C10 )、長松針烷(C10 )、松節烷(C10 )、烷(C10 )、降長松針烷(C7 )、降松節烷(C7 )、降烷(C7 )、金剛烷(C10 )、萘烷(十氫化萘，C10 )；不飽和多環烴化合物：莰(C10 )、檸檬烯(C10 )、蘋烯(C10 )；具有芳環之多環烴化合物：茚(C9 )、茚滿(例如2,3－二氫－1H－茚)(C9 )、四氫化萘(1,2,3,4－四氫萘)(C10 )、乙烷合萘(C12 )、茀(C13 )、丙烯合萘(C13 )、醋菲(C15 )、醋蒽(C16 )、秋蓖酮(C20 )。
雜環基：本文所用之術語"雜環基"係關於藉由自雜環化合物之環原子移除氫原子而獲得之單價部分，該部分具有3至20個環原子(除非另外說明)，其中1至10個為環雜原子。較佳地，各環具有3至7個環原子，其中1至4個為環雜原子。環雜原子較佳係選自O、N及S。除非另外說明，否則雜環可經碳或氮鍵聯，且其中－CH2 －基團可視情況經－C(O)－置換，且環硫原子可視情況經氧化形成S氧化物。
在此情形中，字首(例如C3－20 、C3－7 、C5－6 等)表示環原子(碳原子或雜原子)數或環原子數之範圍。舉例而言，本文所用之術語"C5－6 雜環基"或"5員至6員雜環基"係關於具有5或6個環原子之雜環基。雜環基之實例包括C3－20 雜環基(亦即3員至20員雜環基)、C5－20 雜環基(亦即5員至20員雜環基)、C3－15 雜環基(亦即3員至15員雜環基)、C5－15 雜環基(亦即5員至15員雜環基)、C3－12 雜環基(亦即3員至12員雜環基)、C5－12 雜環基(亦即5員至12員雜環基)、C3－10 雜環基(亦即3員至10員雜環基)、C5－10 雜環基(亦即5員至10員雜環基)、C3－7 雜環基(亦即3員至7員雜環基)、C5－7 雜環基(亦即5員至7員雜環基)及C5－6 雜環基(亦即5員至6員雜環基)。
單環雜環基之實例包括(但不限於)衍生自以下各物之單環雜環基：N1 ：氮丙啶(C3 ，亦即3員)、吖丁啶(C4 ，亦即4員)、吡咯啶(四氫吡咯)(C5 ，亦即5員)、吡咯啉(例如，3－吡咯啉、2,5－二氫吡咯)(C5 ，亦即5員)、2H－吡咯或3H－吡咯(異吡咯、異唑)(C5 ，亦即5員)、哌啶(C6 ，亦即6員)、二氫吡啶(C6 ，亦即6員)、四氫吡啶(C6 ，亦即6員)、氮呯(C7 亦即7員)；O1 ：氧(C3 ，亦即3員)、氧雜環丁烷(C4 ，亦即4員)、氧雜環戊烷(四氫呋喃)(C5 ，亦即5員)、氧雜環戊烯(二氫呋喃)(C5 ，亦即5員)、噁烷(四氫哌喃)(C6 ，亦即6員)、二氫哌喃(C6 ，亦即6員)、哌喃(C6 ，亦即6員)、氧呯(C7 ，亦即7員)；S1 ：硫雜環丙烷(C3 ，亦即3員)、硫雜環丁烷(C4 ，亦即4員)、硫雜環戊烷(四氫噻吩)(C5 ，亦即5員)、硫(四氫噻喃)(C6 ，亦即6員)、硫雜環庚烷(C7 亦即7員)；O2 ：二氧戊環(C5 ，亦即5員)、二噁烷(C6 ，亦即6員)及二氧雜環庚烷(C7 ，亦即7員)；O3 ：三噪烷(C6 ，亦即6員)；N2 ：咪唑啶(C5 ，亦即5員)、吡唑啶(二唑啶)(C5 ，亦即5員)、咪唑啉(C5 ，亦即5員)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5 ，亦即5員)、哌嗪(C6 ，亦即6員)；N1 O1 ：四氫噁唑(C5 ，亦即5員)、二氫噁唑(C5 ，亦即5員)、四氫異噁唑(C5 ，亦即5員)、二氫異噁唑(C5 ，亦即5員)、嗎啉(C6 ，亦即6員)、四氫噁嗪(C6 ，亦即6員)、二氫噁嗪(C6 ，亦即6員)、噁嗪(C6 ，亦即6員)；N1 S1 ：噻唑啉(C5 ，亦即5員)、噻唑啶(C5 ，亦即5員)、硫代嗎啉(C6 ，亦即6員)；N2 O1 ：噁二嗪(C6 ，亦即6員)；O1 S1 ：氧硫唑(C5 ，亦即5員)及氧硫(噻噁烷)(C6 ，亦即6員)；及N1 O1 S1 ：噁噻嗪(C6 ，亦即6員)。
經取代之(非芳族)單環雜環基之實例包括衍生自環狀形式之醣的單環雜環基，例如呋喃醣(C5 ，亦即5員)，諸如阿拉伯呋喃醣、來蘇呋喃醣、呋喃核糖及木呋喃醣，及哌喃醣(C6 ，亦即6員)，諸如別哌喃醣、阿卓哌喃醣、葡萄哌喃醣、甘露哌喃糖、古洛哌喃糖、艾杜哌喃醣、半乳哌喃醣及塔羅哌喃糖。
螺－C3－7 環烷基或雜環基：本文所用之術語"螺－C3－7 環烷基或雜環基"係指經兩個環共用之單個原子與另一環接合之C3－7 環烷基環或C3－7 雜環基環(3至7員)。
C5－20 芳基：本文所用之術語"C5－20 芳基"係關於藉由自C5－20 芳族化合物之芳環原子移除氫原子而獲得之單價部分，該化合物具有一個環，或兩個或兩個以上環(例如，稠合)且具有5至20個環原子，且其中該(等)環中之至少一者為芳環。較佳地，各環具有5至7個環原子。
如在"碳芳基"中，環原子可全為碳原子，在此狀況下該基團可便利地稱為"C5－20 碳芳基"。
不具有環雜原子之C5－20 芳基(亦即C5－20 碳芳基)之實例包括(但不限於)衍生自苯(亦即苯基)(C6 )、萘(C10 )、蒽(C14 )、菲(C14 )及芘(C16 )之芳基。
或者，如在"雜芳基"中，環碳原子可包括一或多個雜原子，包括(但不限於)氧、氮及硫。在此狀況下，該基團可便利地稱為"C5－20 雜芳基"，其中"C5－20 "表示環原子(碳原子或雜原子)(或另外稱為5員至20員雜芳基)。較佳地，各環具有5至7個環原子，其中1至4個為環雜原子。通常，雜原子係選自氧、氮或硫。
C5－20 雜芳基之實例包括(但不限於)衍生自呋喃(氧雜環戊烯)、噻吩(吩)、吡咯(唑)、咪唑(1,3－二唑)、吡唑(1,2－二唑)、三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、四唑及噁三唑之C5 雜芳基(5員雜芳基)；及衍生自異噁嗪、吡啶(嗪)、噠嗪(1,2－二嗪)、嘧啶(1,3－二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1,4－二嗪)及三嗪之C6 雜芳基(6員雜芳基)。
雜芳基可經碳環原子或雜環原子鍵結。
包含稠環之C5－20 雜芳基之實例包括(但不限於)衍生自苯幷呋喃、異苯幷呋喃、苯幷噻吩、吲哚、異吲哚之C9 雜芳基(9員雜芳基)；衍生自喹啉、異喹啉、苯幷二嗪、吡啶幷吡啶之C10 雜芳基(10員雜芳基)；衍生自吖啶及二苯幷哌喃之C14 雜芳基(14員雜芳基)。
上述烷基、雜環基及芳基無論單獨或作為另一取代基之部分本身均可視情況經一或多個選自其自身及下文所列之其他取代基之基團取代。
鹵基：－F、－Cl、－Br及－I。
羥基：－OH。
醚：－OR，其中R為醚取代基，例如C1－7 烷基(亦稱為C1－7 烷氧基)、C3－20 雜環基(亦稱為C3－20 雜環氧基)或C5－20 芳基(亦稱為C5－20 芳氧基)，較佳為C1－7 烷基。
硝基：－NO2 。
氰基(腈)：－CN。
醯基(酮基)：－C(＝O)R，其中R為醯基取代基，例如H、C1－7 烷基(亦稱為C1－7 烷基醯基或C1－7 烷醯基)、C3－20 雜環基(亦稱為C3－20 雜環基醯基)或C5－20 芳基(亦稱為C5－20 芳基醯基)，較佳為C1－7 烷基。醯基之實例包括(但不限於)－C(＝O)CH3 (乙醯基)、－C(＝O)CH2 CH3 (丙醯基)、－C(＝O)C(CH3 )3 (丁醯基)及－C(＝O)Ph(苯甲醯基、苯酮)。
羧基(羧酸)：－COOH。
酯(羧酸酯、氧基羰基)：－C(＝O)OR，其中R為酯取代基，例如C1－7 烷基、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為C1－7 烷基。酯基之實例包括(但不限於)－C(＝O)OCH3 、－C(＝O)OCH2 CH3 、－C(＝O)OC(CH3 )3 及－C(＝O)OPh。
醯胺基(胺甲醯基、胺基羰基、羧醯胺)：－C(＝O)NR1 R2 ，其中R1 及R2 獨立地為如針對胺基所定義之胺基取代基。醯胺基之實例包括(但不限於)－C(＝O)NH2 、－C(＝O)NHCH3 、－C(＝O)N(CH3 )2 、－C(＝O)NHCH2 CH3 及－C(＝O)N(CH2 CH3 )2 ，以及R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成雜環基結構之醯胺基，如在(例如)哌啶基羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基及哌嗪基羰基中。
胺基：－NR1 R2 ，其中R1 及R2 獨立地為胺基取代基，例如氫、C1－7 烷基(亦稱為C1－7 烷基胺基或二－C1－7 烷基胺基)、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為H或C1－7 烷基；或在"環"胺基之狀況下，R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成具有4至8個環原子之雜環。胺基之實例包括(但不限於)－NH2 、－NHCH3 、－NHCH(CH3 )2 、－N(CH3 )2 、－N(CH2 CH3 )2 及－NHPh。環胺基之實例包括(但不限於)氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、全氫二氮呯基、嗎啉基及硫代嗎啉基。環胺基之環可經本文所定義之任一取代基(例如羧基、羧酸酯基及醯胺基)取代。
胺基磺醯基：－S(＝O)2 NR1 R2 ，其中R1 及R2 各自獨立地為如針對胺基所定義之胺基取代基。胺基磺醯基之實例包括(但不限於)－S(＝O)2 NH2 、－S(＝O)2 N HCH3 、－S(＝O)2 NHCH2 CH3 及－S(＝O)2 N(CH3 )2 。
醯基醯胺基(醯基胺基)：－NR1 C(＝O)R2 ，其中R1 為醯胺取代基，例如氫、C1－7 烷基、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為H或C1－7 烷基，最佳為H，且R2 為醯基取代基，例如C1－7 烷基、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為C1－7 烷基。醯基醯胺基之實例包括(但不限於)－NHC(＝O)CH3 、－NHC(＝O)CH2 CH3 及－NHC(＝O)Ph。R1 與R2 可一起形成環狀結構，如在(例如)琥珀醯亞胺基、馬來醯亞胺基及鄰苯二甲醯亞胺基中：
脲基：－N(R1 )CONR2 R3 ，其中R2 及R3 獨立地為如針對胺基所定義之胺基取代基，且R1 為脲基取代基，例如氫、C1－7 烷基、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為氫或C1－7 烷基。脲基之實例包括(但不限於)－NHCONH2 、－NHCONHMe、－NHCONHEt、－NHCONMe2 、－NHCONEt2 、－NMeCONH2 、－NMeCONHMe、－NMeCONHEt、－NMeCONMe2 、－NMeCONEt2 及－NHC(＝O)NHPh。
醯氧基(反向脂)：－OC(＝O)R，其中R為醯氧基取代基，例如C1－7 烷基、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為C1－7 烷基。醯氧基之實例包括(但不限於)－OC(＝O)CH3 (乙醯氧基)、－OC(＝O)CH2 CH3 、－OC(＝O)C(CH3 )3 、－OC(＝O)Ph、－OC(＝O)C6 H4 F及－OC(＝O)CH2 Ph。
硫醇：－SH。
硫醚(硫化物)：－SR，其中R為硫醚取代基，例如C1－7 烷基(亦稱為C1－7 烷硫基)、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為C1－7 烷基。C1－7 烷硫基之實例包括(但不限於)－SCH3 及－SCH2 CH3 。
亞碸(亞磺醯基)：－S(＝O)R，其中R為亞碸取代基，例如C1－7 烷基、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為C1－7 烷基。亞碸基之實例包括(但不限於)－S(＝O)CH3 及－S(＝O)CH2 CH3 。
磺醯基(碸)：－S(＝O)2 R，其中R為碸取代基，例如C1－7 烷基、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為C1－7 烷基。碸基之實例包括(但不限於)－S(＝O)2 CH3 (甲烷磺醯基、甲磺醯基)、－S(＝O)2 CF3 、－S(＝O)2 CH2 CH3 及4－甲基苯基磺醯基(甲苯磺醯基)。
硫代醯胺基(硫代胺甲醯基)：－C(＝S)NR1 R2 ，其中R1 及R2 獨立地為如針對胺基所定義之胺基取代基。硫代醯胺基之實例包括(但不限於)－C(＝S)NH2 、－C(＝S)NHCH3 、－C(＝S)N(CH3 )2 及－C(＝S)NHCH2 CH3 。
磺醯胺基：－NR1 S(＝O)2 R，其中R1 為如針對胺基所定義之胺基取代基，且R為磺醯胺基取代基，例如C1－7 烷基、C3－20 雜環基或C5－20 芳基，較佳為C1－7 烷基。磺醯胺基之實例包括(但不限於)－NHS(＝O)2 CH3 、－NHS(＝O)2 Ph及－N(CH3 )S(＝O)2 C6 H5 。
此外，兩個或兩個以上相鄰取代基可鍵聯以致與其所連接之原子一起形成C3－7 環烷基環、C3－20 雜環基環或C5－20 芳基環。
如上文所提及，構成上文所列之取代基之基團(例如C1－7 烷基、C3－20 雜環基及C5－20 芳基)本身可經取代。因此，以上定義涵蓋經取代之取代基。
其他優選
以下優選在適用時可應用於本發明之各態樣。若適當，各基團之優選可與任一或所有其他基團中之優選組合。
X 5 、X 6 及X 8 較佳地，X5 、X6 及X8 中僅一者為N。更佳地，X5 及X8 中之一為N，且最佳X8 為N。
R 7 R7 較佳係選自視情況經取代之C5－20 芳基、ORO1 、SRS1 、NRN1 RN2 、NRN7a C(O)RC1 及NRN7b SO2 RS2a ，其中RO1 、RS1 、RN1 、RN2 、RN7a 、RN7b 、RC1 及RS2a 係如先前所定義。進一步較佳地，R7 較佳係選自視情況經取代之C5－20 芳基、ORO1 、NRN1 RN2 、NRN7a C(O)RC1 及NRN7b SO2 RS2a 。
若R7 為ORO1 ，則RO1 較佳為可經取代之C1－7 烷基。
若R7 為NRN1 RN2 ，則RN2 較佳係選自H及C1－4 烷基(例如甲基)且更佳為H。若RN1 為C1－7 烷基，其較佳係選自C3－7 環烷基。若RN1 為C5－20 芳基，其較佳係選自C5－10 芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)且更佳為C5－6 芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)。尤其較佳之基團包括呋喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基及噻吩基。前述基團視情況經取代且在一些實施例中較佳係經取代。取代基可包括(但不限於)C1－7 烷基、C3－20 雜環基、C5－20 芳基、羧基、酯、醚(例如C1－7 烷氧基)、羥基、芳氧基、氰基、鹵基、硝基、醯胺基、磺醯基、磺醯胺基、胺基磺醯基及胺基。
若R7 為NRN7a C(O)RC1 ，則RN7a 較佳為H。RC1 可為視情況經取代之C5－20 芳基(例如苯基、咪唑基、喹喏啉基)、C3－20 雜環基、C1－7 烷基(例如丙烯基、甲基(經噻吩基取代))或NRN8 RN9 。RN8 較佳為氫，且RN9 較佳為C1－7 烷基(例如乙基)。
若R7 為NRN7b SO2 RS2a ，則RN7b 較佳為H。RS2a 較佳為C1－7 烷基(例如甲基)。
若R7 為C5－20 芳基，其較佳為視情況經取代之C5－10 芳基且更佳為視情況經取代之C5－6 芳基。
若R7 為5員至20員雜芳基，其較佳為視情況經取代之5員至10員雜芳基且更佳為視情況經取代之5員或6員雜芳基。
在一實施例中，R7 為視情況經取代之C5－20 芳基或視情況經取代之5員至20員雜芳基，其中可選取代基較佳係選自鹵基、羥基、氰基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、磺醯胺基(例如－NHS(＝O)2 C1－7 烷基)、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)及醯胺基(例如－CONH2 、－CONHC1－7 烷基、－CON(C1－7 烷基)2 及－CONH雜環基)，且其中取代基烷基、烷氧基或芳基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、C5－6 芳基、－NHS(＝O)2 C1－7 烷基、C5－6 芳基胺基、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代。
在一實施例中，R7 為視情況經取代之苯基，其中可選取代基較佳係選自鹵基、羥基、氰基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、磺醯胺基(例如－NHS(＝O)2 C1－7 烷基)、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)及醯胺基(例如－CONH2 、－CONHC1－7 烷基、－CON(C1－7 烷基)2 及－CONH雜環基)，且其中取代基烷基、烷氧基或芳基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、C5－6 芳基、－NHS(＝O)2 C1－7 烷基、C5－6 芳基胺基、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代。
在一實施例中，R7 為視情況經取代之苯基，其中可選取代基較佳係選自鹵基、羥基、氰基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)及醯胺基(例如－CONH2 、－CONHC1－7 烷基、－CON(C1－7 烷基)2 及－CONH雜環基)，且其中取代基烷基、烷氧基或芳基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、C5－6 芳基、C5－6 芳基胺基、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代。
在一實施例中，R7 為視情況經取代之苯基，其中可選取代基較佳係選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、－OCH2 CH3 、－NH2 、－NHSO2 CH3 、－CH2 NHSO2 CH3 、－OCHF2 、－CH2 OH、－CO2 H、－CONH2 、－CONHMe、－CONHEt、－CONHCH(CH3 )2 、－CONHCH2 CH2 F、－CONHCH2 CHF2 、－CONHCH2 CH2 OH、－CONMeEt、－CONMe2 、N－甲基哌嗪基羰基及4－羥基哌啶基羰基。
在一實施例中，R7 為視情況經取代之苯基，其中可選取代基較佳係選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、－CH2 OH、－CO2 H、－CONH2 、－CONHMe、－CONHEt、－CONHCH2 CH2 F、－CONHCH2 CHF2 、－CONHCH2 CH2 OH、－CONMeEt、－CONMe2 、N－甲基哌嗪基羰基及4－羥基哌啶基羰基。
在一實施例中，R7 為視情況經取代之苯基，其中可選取代基較佳係選自甲氧基、－OCH2 CH3 、－NH2 、－NHSO2 CH3 、－CH2 NHSO2 CH3 、－OCHF2 、－CH2 OH、－CONH2 、－CONHMe及－CONHCH(CH3 )2 。
在一實施例中，R7 為視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基(諸如吡啶基)，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、氰基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)及醯胺基(例如－CO2 NH2 、－CO2 NHC1－7 烷基、－CO2 N(C1－7 烷基)2 及－CONH雜環基)，且其中取代基烷基、烷氧基或芳基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、C5－6 芳基、C5－6 芳基胺基、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代。
在一實施例中，R7 為視情況經以下基團取代之吡啶基：鹵基、羥基、氰基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)及醯胺基(例如－CO2 NH2 、－CO2 NHC1－7 烷基、－CO2 N(C1－7 烷基)2 及－CONH雜環基)，且其中取代基烷基、烷氧基或芳基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、C5－6 芳基、C5－6 芳基胺基、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代。
在一實施例中，R7 為視情況經NH2 取代之吡啶基。
在一實施例中，R7 為選自以下基團之視情況經取代之苯基： 其中：Z為H、F或ORO3 ；RO3 係選自氫或視情況經取代之C1－6 烷基；RN10 係選自氫、C(O)RC2 、C(S)RC3 、SO2 RS3 、視情況經取代之C5－20 雜環基、視情況經取代之C5－20 芳基或視情況經取代之C1－10 烷基，其中RC2 及RC3 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之C5－20 雜環基、視情況經取代之C1－7 烷基或NRN11 RN12 ，其中RN11 及RN12 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之C5－20 雜環基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN11 及RN12 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；且RS3 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之C5－20 雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基；RN10a 係選自氫或視情況經取代之C1－10 烷基；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之視情況經取代之雜環。
在一實施例中，R7 為選自以下基團之視情況經取代之苯基： 其中：RO3 係選自氫或視情況經取代之C1－6 烷基；且RN10 係選自C(O)RC2 、C(S)RC3 、SO2 RS3 、視情況經取代之C5－20 雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或視情況經取代之C1－10 烷基，其中RC2 及RC3 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之C5－20 雜芳基、視情況經取代之C1－7 烷基或NRN11 RN12 ，其中RN11 及RN12 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之C5－20 雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN11 及RN12 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；且RS3 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之C5－20 雜芳基或視情況經取代之C1－7 烷基。
在一實施例中，R7 為 其中：Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、C(O)RC2 、視情況經取代之C5－20 雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或視情況經取代之C1－10 烷基，其中RC2 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之C5－20 雜環基、視情況經取代之C1－7 烷基或NRN11 RN12 ，其中RN11 及RN12 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之C5－20 雜環基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN11 及RN12 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；RN10a 係選自氫或視情況經取代之C1－10 烷基；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之視情況經取代之雜環。
在一實施例中，R7 為 其中：Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、C(O)RC2 、視情況經取代之C5－6 雜芳基、視情況經取代之C6 芳基或視情況經取代之C1－10 烷基，其中RC2 係選自CH3 或CH2 OH；RN10a 係選自氫或視情況經取代之C1－10 烷基；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之視情況經取代之雜環；且其中可選取代基係選自氰基、鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、C1－7 烷基胺基及二－C1－7 烷基胺基。
在一實施例中，R7 為 其中：Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、－C(O)CH3 、－C(O)CH2 OH、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH(CH3 )2 、－CH2 CH2 OMe、－CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 C(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、－CH2 環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯啶基、－CH2 咪唑基；RN10a 為氫；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於5個或6個之間的環原子之視情況經取代之雜環；且其中可選取代基係選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基。
在本發明之另一實施例中，R7 係選自：
R 2 在一實施例中，R2 為ORO2 ，其中RO2 為視情況經取代之C1－7 烷基。
在一實施例中，R2 為ORO2 ，其中RO2 為－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH2 CH2 OCH3 或－CH(CH3 )CH2 N(CH3 )2 。
較佳地，R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 係如先前所定義，且更佳地RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之可視情況經取代之雜環。該環較佳具有5至7個環原子。較佳之視情況經取代之基團包括(但不限於)咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(較佳N－經取代)、高哌嗪基(較佳N－經取代)及吡咯啶基。
對於哌嗪基及高哌嗪基而言，較佳之N－取代基包括C1－7 烷基或酯，尤其是帶有C1－7 烷基作為酯取代基之酯，例如－C(＝O)OCH3 、－C(＝O)OCH2 CH3 及－C(＝O)OC(CH3 )3 。
對於該等基團而言，較佳之C－取代基包括苯基、酯、醯胺及C1－4 烷基(較佳為甲基、胺基甲基、羥基甲基或羥基乙基)。該等基團可帶有一或多個取代基，例如一或兩個取代基。
在一實施例中，R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有5至7個環原子之可視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自胺基、氰基、鹵基、羥基、酯、C3－7 環烷基環、C6 碳芳基環、含有5至7個環原子之雜環及C1－7 飽和烷基及C1－7 飽和烷氧基(其中雜環、環烷基環、碳芳基環、飽和烷基及烷氧基可視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、胺基及C5－6 芳基之基團取代)。
在一實施例中，R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有介於5個至7個之間的環原子之可視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自氰基、鹵基、羥基及C1－7 飽和烷基及C1－7 飽和烷氧基(其中飽和烷基及烷氧基可視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、胺基及C5－6 芳基之基團取代)。
在一實施例中，R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 為視情況經取代之C1－7 烷基或視情況經取代之苯基，且RN6 為氫。
在一實施例中，R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 為－CH(CH3 )CH2 OCH3 、環戊基或苯基，且RN6 為氫。
較佳之R2 基團為吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及高哌啶基。更佳之基團為嗎啉基及哌啶基。此等基團較佳經一或多個烷基取代基(例如甲基或乙基取代基)取代。更佳地，此等基團經一或兩個甲基取代基取代。若此等基團帶有兩個甲基取代基，則此等取代基較佳係在個別碳原子上。烷基取代基亦可視情況經取代。烷基取代基之可選取代基之實例包括鹵基、羥基、醚或胺基。尤其較佳之基團包括甲基嗎啉基、二甲基嗎啉基及甲基哌啶基，例如：
其他較佳之R2 基團為視情況經取代之吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及高哌啶基，其中可選取代基係選自羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)、醯胺基(例如－CONH2 、－CONHC1－7 烷基、－CON(C1－7 烷基)2 )、酯(例如－CO2 C1－7 烷基)、C6 芳基及3員至7員雜環基，且其中取代基烷基、烷氧基、芳基或雜環基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、－NH2 、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代。更佳之基團為可視情況經一或多個選自以下之基團取代之嗎啉基、哌啶基及高哌啶基：羥基、甲基、乙基、－CO2 Me、－CO2 Et、－CH2 OH、－CH2 Ome、－CH2 NMe2 、－CONH2 、－CONHMe、－CONMe2 、苯基、吡咯啶基、嗎啉基及哌啶基。
在本發明之另一實施例中，R2 係選自
在本發明之另一實施例中，R2 係選自
在本發明之另一實施例中，R2 係選自
在本發明之一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中僅一者為N；R7 係選自視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之5員至20員雜芳基、ORO1 、NRN1 RN2 、NRN7a C(＝O)RC1 及NRN7b SO2 RS2a ；且R2 係選自ORO2 、NRN5 RN6 、視情況經取代之C5－20 雜芳基及視情況經取代之C5－20 芳基。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中僅一者為N；R7 為視情況經取代之C5－6 芳基或視情況經取代之5員或6員雜芳基，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、氰基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)及醯胺基(例如－CONH2 、－CONHC1－7 烷基、－CON(C1－7 烷基)2 及－CONH雜環基)，且其中取代基烷基、烷氧基或芳基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、C5－6 芳基、C5－6 芳基胺基、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代；且R2 係選自ORO2 、NRN5 RN6 、視情況經取代之C5－6 雜芳基及視情況經取代之C6 芳基。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中僅一者為N；R7 為視情況經取代之C5－6 芳基或視情況經取代之5員或6員雜芳基，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、氰基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)及醯胺基(例如－CONH2 、－CONHC1－7 烷基、－CON(C1－7 烷基)2 及－CONH雜環基)，且其中取代基烷基、烷氧基或芳基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、C5－6 芳基、C5－6 芳基胺基、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有介於5個至7個之間的環原子之可視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自氰基、鹵基、羥基及C1－7 飽和烷基及C1－7 飽和烷氧基(其中飽和烷基及烷氧基可視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、胺基及C5－6 芳基之基團取代)。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中僅一者為N；R7 為視情況經取代之C5－6 芳基或視情況經取代之5員或6員雜芳基，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、氰基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、胺基(例如－NH2 、C5－6 芳基胺基、C1－7 烷基胺基及二－(C1－7 烷基)胺基)及醯胺基(例如－CONH2 、－CONHC1－7 烷基、－CON(C1－7 烷基)2 及－CONH雜環基)，且其中取代基烷基、烷氧基或芳基可進一步視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷基、C1－7 烷氧基、C5－6 芳基、C5－6 芳基胺基、二－(C1－7 烷基)胺基及C1－7 烷基胺基之基團取代；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成視情況經取代之咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(較佳為N－經取代)、高哌嗪基(較佳為N－經取代)或吡咯啶基，其中哌嗪基及高哌嗪基上之可選N－取代基包括C1－7 烷基或酯，尤其是帶有C1－7 烷基作為酯取代基之酯(例如－C(＝O)OCH3 、－C(＝O)OCH2 CH3 及－C(＝O)OC(CH3 )3 )，且對於咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯啶基之可選C－取代基包括苯基、酯、醯胺及C1－4 烷基(較佳為甲基、胺基甲基、羥基甲基或羥基乙基)。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；R7 為視情況經取代之苯基或吡啶基，其中可選取代基較佳係選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、－OCH2 CH3 、－NH2 、－NHSO2 CH3 、－CH2 NHSO2 CH3 、－OCHF2 、－CH2 OH、－CO2 H、－CONH2 、－CONHMe、－CONHEt、－CONHCH(CH3 )2 、－CONHCH2 CH2 F、－CONHCH2 CHF2 、－CONHCH2 CH2 OH、－CONMeEt、－CONMe2 、N－甲基哌嗪基羰基及4－羥基哌啶基羰基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有5至7個環原子之可視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自胺基、氰基、鹵基、羥基、酯、C3－7 環烷基環、C6 碳芳基環、含有5至7個環原子之雜環及C1－7 飽和烷基及C1－7 飽和烷氧基(其中雜環、環烷基環、碳芳基環、飽和烷基及烷氧基可視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、胺基及C5－6 芳基之基團取代)。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；R7 為視情況經取代之苯基或吡啶基，其中可選取代基較佳係選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、－OCH2 CH3 、－NH2 、－NHSO2 CH3 、－CH2 NHSO2 CH3 、－OCHF2 、－CH2 OH、－CO2 H、－CONH2 、－CONHMe、－CONHEt、－CONHCH(CH3 )2 、－CONHCH2 CH2 F、－CONHCH2 CHF2 、－CONHCH2 CH2 OH、－CONMeEt、－CONMe2 、N－甲基哌嗪基羰基及4－羥基哌啶基羰基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成視情況經取代之咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(較佳為N－經取代)、高哌嗪基(較佳為N－經取代)或吡咯啶基，其中哌嗪基及高哌嗪基上之可選N－取代基包括C1－7 烷基或酯，尤其是帶有C1－7 烷基作為酯取代基之酯(例如－C(＝O)OCH3 、－C(＝O)OCH2 CH3 及－C(＝O)OC(CH3 )3 )，且對於咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯啶基之可選C－取代基包括苯基、酯、醯胺及C1－4 烷基(較佳為甲基、胺基甲基、羥基甲基或羥基乙基)。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；R7 為視情況經取代之苯基或吡啶基，其中可選取代基較佳係選自－NH2 、氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、－CH2 OH、－CO2 H、－CONH2 、－CONHMe、－CONHEt、－CONHCH2 CH2 F、－CONHCH2 CHF2 、－CONHCH2 CH2 OH、－CONMeEt、－CONMe2 、N－甲基哌嗪基羰基及4－羥基哌啶基羰基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成視情況經取代之咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(較佳為N－經取代)、高哌嗪基(較佳為N－經取代)或吡咯啶基，其中哌嗪基及高哌嗪基上之可選N－取代基包括C1－7 烷基或酯，尤其是帶有C1－7 烷基作為酯取代基之酯(例如－C(＝O)OCH3 、－C(＝O)OCH2 CH3 及－C(＝O)OC(CH3 )3 )，且對於咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯啶基之可選C－取代基包括苯基、酯、醯胺及C1－4 烷基(較佳為甲基、胺基甲基、羥基甲基或羥基乙基)。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；R7 為視情況經取代之苯基或吡啶基，其中可選取代基較佳係選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、－OCH2 CH3 、－NH2 、－NHSO2 CH3 、－CH2 NHSO2 CH3 、－OCHF2 、－CH2 OH、－CO2 H、－CONH2 、－CONHMe、－CONHEt、－CONHCH(CH3 )2 、－CONHCH2 CH2 F、－CONHCH2 CHF2 、－CONHCH2 CH2 OH、－CONMeEt、－CONMe2 、N－甲基哌嗪基羰基及4－羥基哌啶基羰基；且R2 為選自以下之基團：
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；R7 為視情況經取代之苯基或吡啶基，其中可選取代基較佳係選自－NH2 、氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、－CH2 OH、－CO2 H、－CONH2 、－CONHMe、－CONHEt、－CONHCH2 CH2 F、－CONHCH2 CHF2 、－CONHCH2 CH2 OH、－CONMeEt、－CONMe2 、N－甲基哌嗪基羰基及4－羥基哌啶基羰基；且R2 為選自以下之基團：
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；R7 為4－氯苯基、4－甲基苯基、4－甲氧基苯基、3－羥基甲基－4－甲氧基－苯基、3,5－二甲氧基－4－羥基苯基、4－羥基苯基、3－羥基苯基或3－羥基甲基苯基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成或或或基團。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；R7 為4－氯苯基、4－甲基苯基、4－甲氧基苯基、3－羥基甲基－4－甲氧基－苯基、3,5－二甲氧基－4－羥基苯基、4－羥基苯基、3－羥基苯基或3－羥基甲基苯基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成或或基團。
在另一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；R7 為、、、、、、、、、、、、、、、、、或基團；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成、、、或基團。
在本發明之一實施例中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之子集，其中該化合物為式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽： 其中：X5 、X6 及X8 中僅一者為N，且其餘為CH；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、C(O)RC2 、視情況經取代之C5－20 雜芳基、視情況經取代之C5－20 芳基或視情況經取代之C1－10 烷基，其中RC2 係選自H、視情況經取代之C5－20 芳基、視情況經取代之C5－20 雜環基、視情況經取代之C1－7 烷基或NRN11 RN12 ，其中RN11 及RN12 係獨立地選自H、視情況經取代之C1－7 烷基、視情況經取代之C5－20 雜環基、視情況經取代之C5－20 芳基或RN11 及RN12 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之雜環；RN10a 係選自氫或視情況經取代之C1－10 烷基；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之視情況經取代之雜環；RO3 為視情況經取代之C1－6 烷基；且R2 係選自NRN5 RN6 、視情況經取代之C5－20 雜芳基及視情況經取代之C5－20 芳基。
在另一實施例中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中僅一者為N，且其餘為CH；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、C(O)RC2 、視情況經取代之C5－6 雜芳基、視情況經取代之C6 芳基或視情況經取代之C1－10 烷基，其中RC2 係選自CH3 或CH2 OH，其中可選取代基係選自氰基、鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、C1－7 烷基胺基及二－C1－7 烷基胺基；RN10a 係選自氫或視情況經取代之C1－10 烷基，其中可選取代基係選自氰基、鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、C1－7 烷基胺基及二－C1－7 烷基胺基；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於3個與8個之間的環原子之視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自氰基、鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、C1－7 烷基胺基及二－C1－7 烷基胺基；RO3 為未經取代之C1－3 烷基；且R2 係選自NRN5 RN6 、視情況經取代之C5－6 雜芳基及視情況經取代之C6 芳基。
在另一實施例中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中僅一者為N，且其餘為CH；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、－C(O)CH3 、－C(O)CH2 OH、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH(CH3 )2 、－CH2 CH2 OMe、－CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 C(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、－CH2 環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯啶基、－CH2 咪唑基；RN10a 為氫；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於5個或6個之間的環原子之視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基；RO3 為甲基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成含有介於5個至7個之間的環原子之可視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自氰基、鹵基、羥基及C1－7 飽和烷基及C1－7 飽和烷氧基(其中飽和烷基及烷氧基可視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、胺基及C5－6 芳基之基團取代)。
在另一實施例中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 、X6 及X8 中僅一者為N，且其餘為CH；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、－C(O)CH3 、－C(O)CH2 OH、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH(CH3 )2 、－CH2 CH2 OMe、－CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 C(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、－CH2 環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯啶基、－CH2 咪唑基；RN10a 為氫；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於5個或6個之間的環原子之視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基；RO3 為甲基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成視情況經取代之咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(較佳為N－經取代)、高哌嗪基(較佳為N－經取代)或吡咯啶基，其中哌嗪基及高哌嗪基上之可選N－取代基包括C1－7 烷基或酯，尤其是帶有C1－7 烷基作為酯取代基之酯(例如－C(＝O)OCH3 、－C(＝O)OCH2 CH3 及－C(＝O)OC(CH3 )3 )，且對於咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯啶基之可選C－取代基包括苯基、酯、醯胺及C1－4 烷基(較佳為甲基、胺基甲基、羥基甲基或羥基乙基)。
在另一實施例中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、－C(O)CH3 、－C(O)CH2 OH、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH(CH3 )2 、－CH2 CH2 OMe、－CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 C(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、－CH2 環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯啶基、－CH2 咪唑基；RN10a 為氫；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於5個或6個之間的環原子之視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基；RO3 為甲基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成視情況經取代之嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(較佳為N－經取代)、高哌嗪基(較佳為N－經取代)或吡咯啶基，其中可選取代基係選自氰基、鹵基、羥基及C1－7 飽和烷基及C1－7 飽和烷氧基(其中飽和烷基及烷氧基可視情況經一或多個選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基、胺基及C5－6 芳基之基團取代)。
在另一實施例中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、－C(O)CH3 、－C(O)CH2 OH、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH(CH3 )2 、－CH2 CH2 OMe、－CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 C(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、－CH2 環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯啶基、－CH2 咪唑基；RN10a 為氫；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於5個或6個之間的環原子之視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基；RO3 為甲基；且R2 為選自以下之基團：
在另一實施例中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、－C(O)CH3 、－C(O)CH2 OH、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH(CH3 )2 、－CH2 CH2 OMe、－CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 C(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、－CH2 環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯啶基、－CH2 咪唑基；RN10a 為氫；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於5個或6個之間的環原子之視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基；RO3 為甲基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成或或或基團。
在另一實施例中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、－C(O)CH3 、－C(O)CH2 OH、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH(CH3 )2 、－CH2 CH2 OMe、－CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 C(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、－CH2 環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯啶基、－CH2 咪唑基；RN10a 為氫；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於5個或6個之間的環原子之視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基；RO3 為甲基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成或或或基團。
在另一實施例中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之子集及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X5 及X6 各自為CH；X8 為N；Z為H、F或ORO3 ；RN10 係選自氫、－C(O)CH3 、－C(O)CH2 OH、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 OH、－CH(CH3 )2 、－CH2 CH2 OMe、－CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 C(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 C(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、－CH2 環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯啶基、－CH2 咪唑基；RN10a 為氫；或RN10 及RN10a 與其所結合之氮一起形成含有介於5個或6個之間的環原子之視情況經取代之雜環，其中可選取代基係選自鹵基、羥基、C1－7 烷氧基；RO3 為甲基；且R2 為NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 與其所結合之氮一起形成或或基團。
在本發明之另一態樣中，提供一種選自實例中之任一者之化合物或其醫藥鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種選自實例1bu、1ce、12b、18de、18dg、18j、1ar、19e、19h、19i、19l、19m、19n、19o、18n、18o、18z、18aa、18ag、18ai、18al、1v、18az、1ah、7e、7i、7j、5d、5f、4v、4ab、4aj、5t、5u、5w、5x、5y、5z、3f、3g、18bp、18bs、18bv、18by、18cb、18cv、1aw、3u、1bf、18ct、19q、19s、19u、19v、19w、1au、5r、4t、18dj、1cl、2d、2e、1cs、2h、2j、1cw、1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cr、1cw、1cy、1dv、15c、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn及18do之化合物或其醫藥鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種選自實例1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1b1、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn及18do之化合物或其醫藥鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種選自實例1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn及18do之化合物或其醫藥鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種選自實例1a、1u、1al、1ap、1at、1az、1co、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dp、1dq、1dr、1ds、1dt、1du、1dy、1ec、1ee、12d、14b、18dn及18do之化合物或其醫藥鹽。
包括其他形式
以上所述包括此等取代基之熟知離子形式、鹽形式、溶劑合物形式及經保護形式。舉例而言，提及羧酸(－COOH)時亦包括其陰離子(羧酸根)形式(－COO－ )、鹽或溶劑合物以及習知之經保護形式。類似地，提及胺基時包括胺基之質子化形式(－N＋ HR1 R2 )、鹽或溶劑合物(例如鹽酸鹽)以及胺基之習知經保護形式。類似地，提及羥基時亦包括其陰離子形式(－O－ )、鹽或溶劑合物以及羥基之習知經保護形式。
異構體、鹽、溶劑合物、經保護形式及前藥
某些化合物可以一或多種特定幾何異構、光學異構、對映異構、非對映異構、差向異構、立體異構、互變異構、構形異構或變旋異構形式存在，包括(但不限於)順－及反－形式；E－及Z－形式；c－、t－及r－形式；內－及外－形式；R－、S－及內消旋－形式；D－及L－形式；d－及l－形式；(＋)及(－)形式；酮－、烯醇－及烯醇化物－形式；同－及逆－形式；順錯－及反錯－形式；α－及β－形式；直立－及平伏－形式；船型－、椅型－、扭曲型－、信封型－及半椅型－形式；及其組合，下文中統稱為"異構體"("異構形式")。
若化合物為結晶形式，則其可以多種不同多晶型形式存在。舉例而言，實例1a係以形式A分離：2－θ 6.9(46%),8.53(100%),10.1(21%),10.86(24%),11.65(11%),13.31(14%),13.75(7%),14.37(54%),15.21(5%),16.19(13%),16.81(39%),17.19(40%),17.97(21%),18.41(65%),18.78(80%),20.66(8%),21.07(89%),22.05(19%),22.36(42%),24(7%),24.36(33%),25.25(31%),25.54(16%),26.92(18%),27.26(8%),28.03(8%),28.39(21%),29(8%),29.91(13%),30.62(23%),31.48(9%),32.72(5%),33.27(11%),34.88(4%),35.48(5%),36.16(4%),36.88(4%),37.37(4%),37.91(6%),38.65(4%)及39.83(4%)。亦自水/THF分離出穩定性較差之形式，形式B：2－θ 3.67(7%),7.28(7%),8.52(7%),9.22(30%),11.42(78%),12.69(24%),13(15%),13.41(44%),13.6(26%),14.51(19%),15.56(13%),16.25(9%),17.11(13%),17.55(18%),18.24(64%),18.59(56%),19.51(33%),19.85(26%),20.32(13%),21.49(17%),21.79(13%),22.23(18%),22.84(26%),23.72(23%),25.46(74%),26.1(100%),26.72(43%),27.94(16%),28.35(8%),34.74(10%),35.34(6%),36.72(9%)及38.55(4%)。
應注意除如下文關於互變異構形式所論述以外，明確自如本文所用之術語"異構體"排結構(或構造)異構體(亦即原子之間的連接不同而非僅原子空間位置不同的異構體)。舉例而言，提及甲氧基(－OCH3 )時不應視為提及其結構異構體羥基甲基(－CH2 OH)。類似地，提及鄰氯苯基時不應視為提及其結構異構體間氯苯基。然而，提及一類結構時可適當包括在該類別範圍內之結構異構形式(例如，C1－7 烷基包括正丙基及其丙基；丁基包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基及對甲氧基苯基)。
上文之排除並不適用於互變異構形式，例如酮－、烯醇－及烯醇化物－形式，如在(例如)以下互變異構對中：酮/烯醇、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/硫酚、N －亞硝基/羥基偶氮及硝基/酸硝基。
應注意術語"異構體"特定包括具有一或多個同位素取代之化合物。舉例而言，H可為包括1 H、2 H(D)及3 H(T)之任何同位素形式；C可為包括12 C、13 C及14 C之任何同位素形式；O可為包括16 O及18 O之任何同位素形式；及其類似物。
除非另外說明，否則提及特定化合物時包括所有該等異構形式，包括其(完全或部分)外消旋混合物及其他混合物。該等異構形式之製備(例如不對成合成)及分離(例如分步結晶及層析)方法為此項技術中已知的或可藉由以已知方式修改本文所教示之方法或已知方法容易地獲得。
除非另外說明，否則提及特定化合物時亦包括(例如)下文所論述之其離子形式、鹽形式、溶劑合物形式及經保護形式，以及其不同多晶型形式。
可便利或適宜地製備、純化及/或處理活性化合物之相應鹽，例如醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽的實例論述於參考文獻25中。
舉例而言，若化合物帶有陰離子或具有可帶陰離子之官能基(例如－COOH可為－COO－ )，則其可與合適陽離子形成鹽。合適無機陽離子之實例包括(但不限於)鹼金屬離子(諸如Na＋ 及K＋ )、鹼土金屬陽離子(諸如Ca2＋ 及Mg2＋ )及其他陽離子(諸如Al3＋ )。合適有機陽離子之實例包括(但不限於)銨離子(亦即NH4 ＋ )及經取代之銨離子(例如NH3 R＋ 、NH2 R2 ＋ 、NHR3 ＋ 、NR4 ＋ )。一些合適之經取代銨離子之實例為衍生自以下各物之經取代銨離子：乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、膽鹼、葡甲胺及緩血酸胺以及胺基酸(諸如離胺酸及精胺酸)。常用四級銨離子之實例為N(CH3 )4 ＋ 。
若化合物帶有陽離子或具有可帶陽離子之官能基(例如－NH2 可為－NH3 ＋ )，則其可與合適陰離子形成鹽。合適無機陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下無機酸之陰離子：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸及亞磷酸。合適有機陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下有機酸之陰離子：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、麩胺酸、天冬胺酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、磺胺酸、2－乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸、羥乙磺酸、戊酸及葡糖酸。合適聚合陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下聚合酸之陰離子：鞣酸、羧甲基纖維素。
可便利或適宜地製備、純化及/或處理活性化合物之相應溶劑合物。本文所用之術語"溶劑合物"具有習知意義且係指溶質(例如活性化合物、活性化合物之鹽)與溶劑之複合物。若溶劑為水，則溶劑合物可便利地稱為水合物，例如單水合物、二水合物、三水合物等。
可便利或適宜地製備、純化及/或處理經化學保護形式之活性化合物。本文所用之術語"經化學保護形式"係關於一或多個反應性官能基經保護以免發生不當化學反應，亦即官能基為經保護或保護基團(亦稱為經遮蔽或遮蔽基團或經阻斷或阻斷基團)形式之化合物。藉由保護反應性官能基，可進行涉及其他未經保護之反應性官能基之反應而不影響經保護基團；一般可在後續步驟中移除保護基而不實質影響分子之其餘部分。例如參看參考文獻26。
舉例而言，可將羥基保護為醚(－OR)或酯(－OC(＝O)R)，例如保護為第三丁基醚；苯甲基醚、二苯甲基醚(二苯基甲基醚)或三苯甲基醚(三苯基甲基醚)；三甲基矽烷基醚或第三丁基二甲基矽烷基醚；或乙醯基醚(－OC(＝O)CH3 、－OAc)。
舉例而言，可分別將醛基或酮基保護為縮醛或縮酮，其中藉由與(例如)一級醇反應而將羰基(>C＝O)轉化為二醚(>C(OR)2 )。可藉由在酸存在下使用大量過量之水進行水解而容易地使醛基或酮基再生。
舉例而言，可將胺基保護為(例如)醯胺或胺基甲酸酯，例如保護為甲基醯胺(－NHCO－CH3 )；苯甲氧基醯胺(－NHCO－OCH2 C6 H5 、－NH－Cbz)；第三丁氧基醯胺(－NHCO－OC(CH3 )3 、－NH－Boc)；2－聯苯－2－丙氧基醯胺(－NHCO－OC(CH3 )2 C6 H4 C6 H5 、－NH－Bpoc)、9－茀基甲氧基醯胺(－NH－Fmoc)、6－硝基藜蘆基氧基醯胺(－NH－Nvoc)、2－三甲基矽烷基乙氧基醯胺(－NH－Teoc)、2,2,2－三氯乙氧基醯胺(－NH－Troc)、烯丙氧基醯胺(－NH－Alloc)、2－(苯基磺醯基)乙氧基醯胺(－NH－Psec)；或在合適狀況下保護為N－氧化物(>NO．)。
舉例而言，可將羧酸基保護為酯，例如C1－7 烷基酯(例如甲酯、第三丁酯)、C1－7 鹵烷基酯(例如C1－7 三鹵烷基酯)、三C1－7 烷基矽烷基－C1－7 烷基酯或C5－20 芳基－C1－7 烷基酯(例如苯甲基酯；硝基苯甲基酯)；或保護為醯胺，例如甲基醯胺。
舉例而言，可將硫醇基保護為硫醚(－SR)，例如保護為苯甲基硫醚、乙醯胺基甲基醚(－S－CH2 NHC(＝O)CH3 )。
可便利或適宜地製備、純化及/或處理前藥形式之活性化合物。本文所用之術語"前藥"係關於代謝(例如活體內)時產生所要活性化合物之化合物。前藥通常無活性或活性比活性化合物弱，但可提供有利之處理、投藥或代謝特性。
舉例而言，一些前藥為活性化合物之酯(例如生理學上可接受之代謝不穩定酯)。在代謝期間，酯基(－C(＝O)OR)發生裂解產生活性藥物。可藉由使(例如)母化合物中之任一羧酸基(－C(＝O)OH)酯化形成該等酯，其中若適當先對母化合物中存在之任何其他反應性基團進行保護，隨後視需要去除保護。該等代謝不穩定酯之實例包括滿足以下條件之酯，其中R為C1－20 烷基(例如－Me、－Et)、C1－7 胺基烷基(例如胺基乙基、2－(N,N －二乙基胺基)乙基、2－(4－嗎啉基)乙基)及醯氧基－C1－7 烷基(例如醯氧基甲基，醯氧基乙基，例如特戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、1－乙醯氧基乙基、1－(1－甲氧基－1－甲基)乙基－羰氧基乙基、1－(苯甲醯氧基)乙基、異丙氧基－羰氧基甲基、1－異丙氧基－羰氧基乙基、環己基－羰氧基甲基、1－環己基－羰氧基乙基、環己基氧基－羰氧基甲基、1－環己基氧基－羰氧基乙基、(4－四氫哌喃基氧基)羰氧基甲基、1－(4－四氫哌喃基氧基)羰氧基乙基、(4－四氫哌喃基)羰氧基甲基及1－(4四氫哌喃基)羰氧基乙基)。
其他合適前藥形式包括膦酸酯及乙醇酸酯。詳言之，可藉由與亞磷酸氯二苯甲基酯反應，隨後氫化形成膦酸基－O－P(＝O)(OH)2 ，將羥基(－OH)轉化為膦酸酯前藥。該基團可在代謝期間由磷酸酶清除而產生具有羥基之活性藥物。
另外，一些前藥經酶活化產生活性化合物，或經進一步化學反應產生活性化合物之化合物。舉例而言，該前藥可為糖衍生物或其他糖苷結合物，或可為胺基酸酯衍生物。
首字縮寫
為方便起見，許多化學部分係使用熟知縮寫來表示，該等縮寫包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、第三丁基(tBu)、正己基(nHex)、環己基(cHex)、苯基(Ph)、聯苯(biPh)、苯甲基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲醯基(Bz)及乙醯基(Ac)。
為方便起見，許多化合物係使用熟知縮寫來表示，該等縮寫包括(但不限於)甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i－PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、乙醚(Et2 O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)及二甲亞碸(DMSO)。
一般合成
式I化合物可以式1來表示： 其中R4 表示。
式1化合物可自式2化合物來合成：
當R7 為NRN1 RN2 時，其係藉由與R7 H反應而合成。當R7 為醯胺基、脲基或磺醯胺基時，其係藉由與氨而反應，隨後使所得一級醯胺與適當酸氯化物、異氰酸酯或磺醯氯反應而合成。當R7 為ORO1 或SRS1 時，其係藉由在適當醇或硫醇溶劑中與碳酸鉀反應而合成。當R7 為視情況經取代之C3－20 雜環基或C5－20 芳基時，其係藉由與R7 B(OAlk)2 反應而合成，其中各Alk獨立地為C1－7 烷基或與其所連接之氧一起形成C5－7 雜環基。
可自式3化合物：
藉由與HR4 (例如)反應，隨後與HR2 反應來合成式2化合物。
可自式4化合物：
藉由用(例如)POCl3 及N,N－二異丙胺處理來合成式3化合物。
可自式5化合物：
藉由用(例如)乙二醯氯處理來合成式4化合物。
可自式6化合物(例如)藉由與液氨反應，隨後與亞硫醯氯及氨氣反應來合成式5化合物：
或者，可自式7化合物：
藉由與HR2 反應來合成式1化合物。
式7化合物可自式8化合物來合成：
當R7 為NRN1 RN2 時，其係藉由與R7 H反應而合成。當R7 為醯胺基、脲基或磺醯胺基時，其係藉由與氨而反應，隨後使所得一級醯胺與適當酸氯化物、異氰酸酯或磺醯氯反應而合成。當R7 為ORO1 或SRS1 時，其係藉由在適當醇或硫醇溶劑中與碳酸鉀反應而合成。當R7 為視情況經取代之C3－20 雜環基或C5－20 芳基時，其係藉由與R7 B(OAlk)2 反應而合成，其中各Alk獨立地為C1－7 烷基或與其所連接之氧一起形成C5－7 雜環基。
可自式3化合物：
藉由與HR4 (例如)反應來合成式8化合物。
當R7 為時，可藉由使式1a化合物： 其中R4 表示，且R7 為，其中Lv為離去基，諸如鹵素(例如氯)或OSO2 基團，其中R為烷基或芳基(諸如甲基)，與RN10 NH2 反應來製備式1化合物。
可藉由使式1b化合物： 其中R4 表示，且R7 為，與烷基磺醯氯或芳基磺醯氯在鹼存在下反應來合成式1a化合物。
舉例而言：
可藉由與R7 B(OAlk)2 反應來製備式1b化合物，其中各Alk獨立地為C1－7 烷基或與其所連接之氧一起形成C5－7 雜環基。
用途
本發明提供活性化合物，特定言之提供具有抑制mTOR活性之活性的化合物。
本文所用之術語"活性"係關於能夠抑制mTOR活性之化合物，且特定包括具有固有活性(藥物)以及作為該等化合物之前藥的化合物，該等前藥自身可展示極低固有活性或無固有活性。
以下實例中描述一種可方便地用以評定特定化合物所提供之mTOR抑制作用的檢定。
本發明進一步提供一種抑制細胞內mTOR活性之方法，其包含使該細胞與有效量之活性化合物，較佳為醫藥學上可接受之組合物形式的活化化合物接觸。可在活體外或活體內實施此方法。
舉例而言，可使細胞樣本在活體外生長且使活性化合物與該等細胞接觸，且觀測化合物對彼等細胞之作用。作為"作用"之實例，可測定特定時間中對細胞生長之抑制或經特定時間細胞週期G1期細胞之累積。當發現活性化合物對細胞產生影響時，此可用作該化合物在治療帶有相同細胞型之細胞之患者的方法中之預測性或診斷性功效標記。
本文在治療病況之情形中所用之術語"治療"一般係關於對人類或動物(例如，獸醫應用)之治療及療法，其中達成一些所要治療效果，例如抑制病況進展，且包括降低進展速率、中斷進展速率、改善病況及治癒病況。亦包括作為預防措施之治療(亦即預防)。
本文所用之術語"佐劑"係關於與已知治療方法結合使用活性化合物。該等方法包括治療不同癌症類型所用之藥物及/或電離輻射之細胞毒素療法。可與本發明化合物組合之佐劑抗癌劑之實例包括(但不限於)以下藥劑：烷基化劑：氮芥子氣、氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)；亞硝脲：卡莫司汀(carmustine，BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、司莫司汀(semustine，甲基－CCNU)、伸乙基亞胺/甲基三聚氰胺、三伸乙基三聚氰胺(TEM)、三伸乙基硫代磷醯胺(噻替派(thiotepa))、六甲基三聚氰胺(HMM，六甲嘧胺(altretamine))；磺酸烷基：白消安(busulfan)；三嗪：氮烯咪胺(dacarbazine，DTIC)；抗代謝物：葉酸類似物、甲胺喋呤(methotrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、嘧啶類似物、5－氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、吉西他濱(gemcitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(AraC，阿糖胞苷(cytarabine))、5－氮雜胞苷、2,2'－二氟脫氧胞苷：嘌呤類似物：6－巰基嘌呤、6－硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、2'－脫氧助間型黴素(coformycin)、噴司他丁(pentostatin)、赤羥基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟達拉賓(fludarabine)、2－氯脫氧腺苷(克拉屈濱(cladribine)，2－CdA)；拓撲異構酶I抑制劑：喜樹鹼、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、魯比替康(rubitecan)；天然產物：抗有絲分裂藥物、太平洋紫杉醇、長春花生物鹼、長春鹼(vinblastine)(VLB)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、TaxotereTM (多西他賽(docetaxel))、雌莫司汀(estramustine)、磷酸雌莫司汀；表鬼臼毒素(epipodophylotoxin)：依託泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)；抗生素：放線菌素D(actimomycin D)、道諾黴素(daunomycin)(紅比黴素(rubidomycin))、阿黴素(艾黴素(adriamycin))、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊達比星(idarubicin)、博萊黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)(米拉黴素(mithramycin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、更生黴素(dactinomycin)；酶：L－天冬醯胺酶、RNAse A；生物反應修飾劑：α干擾素、IL－2、G－CSF、GM－CSF；分化劑：視黃酸衍生物；放射增敏劑：甲硝噠唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫唑(nimorazole)、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、菸鹼醯胺、5－溴脫氧尿苷、5－碘脫氧尿苷、溴脫氧胞苷；鉑配位錯合物：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)；蒽二酮：米托蒽醌、AQ4N取代之脲、羥基脲；甲肼衍生物：N－甲肼(MIH)、甲苄肼；腎上腺皮質抑制劑：米托坦(mitotane)(o.p' －DDD)、胺魯米特(aminoglutethimide)；細胞因子；干擾素(α、β、γ)、介白素；激素及拮抗劑：腎上腺皮質類固醇/拮抗劑、潑尼松(prednisone)及等效物、地塞米松(dexamethasone)、胺魯米特；孕激素：己酸羥孕酮、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；雌激素：乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、乙炔基雌二醇/等效物；抗雌激素：它莫西芬(tamoxifen)；雄激素：丙酸睾酮、氟甲睾酮/等效物；抗雄激素：氟他胺(flutamide)、促性腺激素釋放激素類似物、亮丙瑞林(leuprolide)；非類固醇抗雄激素：氟他胺；EGFR抑制劑：VEGF抑制劑；蛋白酶體抑制劑。
亦可將活性化合物用作抑制mTOR之細胞培養添加劑(例如)用以使細胞對已知活體外化學治療劑或電離輻射治療敏感。
亦可將活性化合物用作活體外檢定之部分(例如)用以測定候選宿主是否可能受益於所論述化合物之治療。
癌症
本發明提供作為抗癌劑或癌症治療之佐劑的活性化合物。一般熟習此項技術者能夠容易地判定單獨或組合使用之候選化合物能否治療任何特定細胞類型之癌症病況。
癌症之實例包括(但不限於)肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、黑素瘤及白血病。
可治療任何類型之細胞，包括(但不限於)肺、胃腸(包括例如腸、結腸)、乳房、卵巢、前列腺、肝、腎、膀胱、胰腺、腦及皮膚。
上文定義之抗癌治療可以單獨療法形式施用或可除本發明之化合物外另包括習知手術或輻射療法或化學療法。該化學療法可包括以下抗癌劑類別中之一或多者：(i)腫瘤醫學中所用之其他抗增生性藥物/抗贅生性藥物及其組合，諸如烷基化劑(例如順鉑、奧賽力鉑(oxaliplatin)、卡鉑、環磷醯胺、氮芥子氣、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲)；抗代謝物(例如吉西他濱及抗葉酸製劑，諸如氟嘧啶，如5－氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur)、拉替曲澤(raltitrexed)、甲胺喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，如艾黴素、博萊黴素、阿黴素、道諾黴素、表柔比星(epirubicin)、伊達比星、絲裂黴素C、更生黴素及米拉黴素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼、長春鹼、長春地辛(vindesine)及長春瑞賓，及紫杉類(taxoid)，如紫杉醇(taxol)及多烯紫杉醇(taxotere)，及Polo激酶抑制劑)；及拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，如依託泊苷及替尼泊甙，安吖啶(amsacrine)、拓朴替康及喜樹鹼)；(ii)增殖抑制劑，諸如抗雌激素(例如它莫西芬、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙氯地孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林及布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如安美達錠(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、維拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α還原酶抑制劑(諸如非那雄安(finasteride))；(iii)抗侵襲劑(例如c－Src激酶家族抑制劑，如4－(6－氯－2,3－亞甲基二氧基苯胺基)－7－[2－(4－甲基哌嗪－1－基)乙氧基]－5－四氫哌喃－4－基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請案WO 01/94341)及N－(2－氯－6－甲基苯基)－2－{6－[4－(2－羥基乙基)哌嗪－1－基]－2－甲基嘧啶－4－基胺基}噻唑－5－甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS－354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658－6661)，及金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)，尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑或乙醯肝素酶之抗體)；(iv)生長因子功能抑制劑：例如該等抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[HerceptinTM ]、抗－EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[Erbitux,C225]及Stern等人，Critical reviews in oncology/haematology,2005，第54卷，第11－29頁中所揭示之任何生長因子或生長因子受體抗體)；該等抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑(例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N－(3－氯－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－(3－嗎啉基丙氧基)喹唑啉－4－胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N－(3－乙炔基苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4－胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI 774)及6－丙烯醯胺基－N－(3－氯－4－氟苯基)－7－(3－嗎啉基丙氧基)－喹唑啉－4－胺(CI 1033))，erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib)，肝細胞生長因子家族之抑制劑，血小板衍生之生長因子家族之抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)，絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑(例如Ras/Raf信號轉導抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43－9006))，經MEK及/或AKT激酶之細胞信號轉導之抑制劑，肝細胞生長因子家族之抑制劑，c－kit組抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX－680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX－528及AX39459)及細胞週期素依賴性激酶抑制劑(諸如CDK2及/或CDK4抑制劑)；(v)抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子之作用之抗血管生成劑，[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM )及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑(諸如4－(4－溴－2－氟苯胺基)－6－甲氧基－7－(1－甲基哌啶－4－基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中之實例2)、4－(4－氟－2－甲基吲哚－5－基氧基)－6－甲氧基－7－(3－吡咯啶－1－基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中之實例240)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)及SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814))，諸如揭示於國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中之化合物及藉由其他機制發揮作用之化合物(例如間四羥基苯二氫卟吩(linomide)、整合素avb3功能之抑制劑及血管生長抑素)]；(vi)血管破壞劑，諸如康貝塔他汀A4(Combretastatin A4)及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；(vii)反義療法，例如針對上文所列之靶標之反義療法，諸如ISIS 2503(抗ras反義療法)；(viii)基因療法，包括(例如)置換異常基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)之方法、GDEPT(基因導向性酶前藥療法)方法(諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌性硝基還原酶之GDEPT方法)及增加患者對化學療法或輻射療法之耐受性之方法(諸如多藥耐藥性基因療法)；及(ix)免疫療法，包括(例如)增加患者腫瘤細胞之免疫原性之離體及活體內方法，諸如用細胞因子(諸如介白素2、介白素4或顆粒球巨噬細胞群落刺激因子)轉染，減少失能T細胞之方法，使用經轉染免疫細胞(諸如經細胞因子轉染之樹突狀細胞)之方法，使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗獨特型抗體之方法。
投藥
可藉由任何便利之投藥途徑全身地/外周地或在所要作用部位將活性化合物或包含活性化合物之醫藥組合物投予受檢者，投藥途徑包括(但不限於)口服(例如，藉由攝取)；局部(例如包括經皮、鼻內、經眼、經頰及舌下)；肺部(例如藉由使用(例如)氣溶膠(例如)經口或鼻之吸入或吹入療法)；經直腸；經陰道；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心臟內、鞘內、脊椎內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內注射；藉由(例如)皮下或肌肉內植入藥物儲槽。
受檢者可為真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧齒動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如小鼠)、犬科動物(例如犬)、貓科動物(例如貓)、馬科動物(例如馬)、靈長類動物、猿(例如猴或類人猿)、猴(例如狨猿、狒狒)、類人猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、巨臂猿)或人類。
調配物
儘管活性化合物可單獨投予，但其較佳係以包含至少一種如上文所定義之活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或熟習此項技術者熟知之其他材料及可選之其他治療劑或預防劑之醫藥組合物(例如調配物)之形式提供。
因此，本發明進一步提供如上文所定義之醫藥組合物及製備醫藥組合物之方法，其包含將至少一種如上文所定義之活性化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、緩衝劑、佐劑、穩定劑或如本文所述之其他材料混合在一起。
本文所用之術語"醫藥學上可接受"係關於在正確醫學判斷之範圍內適用於與受檢者(例如人類)之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且符合合理效益/風險比之化合物、材料、組合物及/或劑型。各載劑、賦形劑等在與調配物之其他成份相容之意義上必須亦為"可接受"的。
合適載劑、稀釋劑、賦形劑等可見於標準醫藥教科書中。例如參看參考文獻27至29。
調配物可便利地以單位劑型之形式提供且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。該等方法包括使活性化合物與構成一或多種配合劑之載劑締合之步驟。一般而言，藉由使活性化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且精細地締合且接著視需要使產物成型來製備調配物。
調配物可為液體、溶液、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、錠劑、口含劑、顆粒劑、散劑、膠囊、扁膠劑、丸劑、針劑、栓劑、陰道塞劑、軟膏、凝膠、糊劑、乳膏、噴霧劑、霧劑、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、舐劑或氣溶膠形式。
適於經口投予(例如，藉由攝取)之調配物可以離散單元(諸如各自含有預定量之活性化合物之膠囊、扁膠劑或錠劑)；散劑或顆粒劑；水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液；大丸劑；舔劑；或糊劑之形式提供。
可藉由習知方式(例如壓製或模製)視情況使用一或多種配合劑來製備錠劑。可藉由在合適機器中壓縮視情況與一或多種黏合劑(例如聚乙烯吡咯酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽)；崩解劑(例如乙醇酸澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、交聯羧甲基纖維素鈉)；表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合之自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性化合物來製備壓製錠劑。可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製備模製錠劑。錠劑可視情況經包衣或刻痕且可經調配以提供其中所含活性化合物之緩慢釋放或受控制釋，其中例如使用各種比例之羥丙基甲基纖維素來提供所要釋放概況。錠劑可視情況具有腸衣從而在腸部而非胃部釋放。
適於局部投予(例如經皮、鼻內、經眼、經頰及舌下)之調配物可經調配為軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油劑。或者，調配物可包含貼片或敷料，諸如浸有活性化合物及可選之一或多種賦形劑或稀釋劑之繃帶或絆創膏。
適於口中局部投予之調配物包括包含調味基底(一般為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性化合物的口含劑；包含惰性基底(諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)中之活性化合物的片劑；及包含合適液體載劑中之活性化合物的漱劑。
適於局部投予眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性化合物係溶解或懸浮於合適載劑(尤其是活性化合物之水性溶劑)中。
適於經鼻投予之調配物(其中載劑為固體)包括以吸鼻煙之方式投予(亦即藉由自保持靠近鼻子之粉末容器經鼻腔迅速吸入)的粒徑(例如)在約20至約500微米之範圍內的粗粒粉末。載劑為液體的適用於以(例如)鼻噴霧劑、滴鼻劑之形式投予或藉由噴霧器以氣溶膠形式投予之調配物包括活性化合物之水性溶液或油性溶液。
適於吸入投予之調配物包括以自加壓包裝使用合適推進劑(諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體)投予之氣溶膠噴霧劑之形式提供之調配物。
適於經由皮膚局部投予之調配物包括軟膏、乳膏及乳液。當調配為軟膏時，活性化合物可視情況與石蠟基劑或可與水混溶之軟膏基劑一起使用。或者，可將活性化合物調配為具有水包油乳膏基劑之乳膏。若需要，乳膏基劑之水相可包括(例如)至少約30重量%之多元醇，亦即具有兩個或兩個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁－1,3－二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇及其混合物。局部調配物可適宜地包括增強活性化合物經皮膚或其他患病區域吸收或滲透之化合物。該等真皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
當調配為局部乳液時，油相可視情況僅包含乳化劑或可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及用作穩定劑之親脂性乳化劑。亦較佳包括油及脂肪兩者。乳化劑與穩定劑一起或在不存在穩定劑之狀況下組成所謂乳化蠟，且該蠟與油及/或脂肪一起組成形成乳膏調配物之油性分散相之所謂乳化軟膏基劑。
合適之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、十六醇硬脂醇、十四醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。適用於調配物之油或脂肪之選擇係基於達成所要外觀特性，因為活性化合物在可能用於醫藥乳液調配物中之大多數油中之溶解度極低。因此，乳膏較佳應為具有合適稠度以免自管或其他容器中滲漏之不油膩、未染色且可洗去之產品。可使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷基酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2－乙基己基酯或稱為Crodamol CAP之支鏈酯之摻合物，其中後三種酯較佳。此等酯視所需特性可單獨或組合使用。或者，可使用高熔點脂質，諸如白蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
適於直腸投予之調配物可以具有包含(例如)可可脂或水楊酸酯之合適基劑之栓劑之形式提供。
適於陰道投予之調配物可以除活性化合物外另含有該等此項技術中已知適當之載劑的陰道塞劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑調配物之形式提供。
適於非經腸投予(例如藉由包括經皮、皮下、肌肉內、靜脈內及皮內之注射)之調配物包括水性及非水性等張、無熱原質、無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑及使調配物與目標受血者之血液等張之溶質；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑；及經設計成使化合物靶向血液組份或一或多個器官之脂質體或其他微粒系統。適用於該等調配物之等張媒劑之實例包括氯化鈉注射劑、林格氏溶液(Ringer's Solution)或乳酸鹽林格氏注射劑。通常，溶液中活性化合物之濃度為約1 ng/ml至約10 μg/ml，例如約10 ng/ml至約1 μg/ml。該等調配物可提供於單位劑量或多劑量密封容器(例如安瓶及小瓶)中，且可儲存於僅需要在即將使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)之冷凍－乾燥(凍乾)條件下。可由無菌粉末、顆粒及錠劑製備即時注射溶液及懸浮液。調配物可為經設計成使活性化合物靶向血液組份或一或多個器官之脂質體或其他微粒系統之形式。
劑量
應瞭解活性化合物及包含活性化合物之組合物的適當劑量可視患者而變化。最佳劑量之判定一般將涉及權衡考慮本發明之治療的治療效益水平與任何風險或有害副作用。所選劑量水平將取決於多種因素，包括(但不限於)特定化合物之活性、投藥途徑、投藥時間、化合物排泄速率、治療持續時間、組合使用之其他藥物、化合物及/或材料及患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史。化合物之量及投藥途徑最終將由醫生決定，但一般劑量將在作用部位達成可實現所要作用而不引起實質傷害或有害副作用的局部濃度。
在整個治療過程中可以一次給藥、連續地或間歇地(例如以適當時間間隔分次給藥)實現活體內投藥。判定最有效之投藥方式及投藥劑量之方法為熟習此項技術者所熟知且將根據療法所用之調配物、治療目的、所治療之靶標細胞及所治療之受檢者而變化。可以由主治醫生所選之劑量水平及給藥模式進行單次或多次投藥。
一般而言，活性化合物之合適劑量在每天每公斤受檢者體重約100 μg至約250 mg之範圍內。當活性化合物為鹽、酯、前藥或其類似物時，基於母化合物來計算投藥量且因此待使用之實際重量成比例增加。
除用於治療中之用途外，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦適用作研發及標準化活體外及活體內測試系統之藥理學工具，該等測試系統係用作新治療劑搜尋之一部分用以評估mTor抑制劑在實驗室動物(諸如貓、犬、家兔、猴、大鼠及小鼠)體內之作用。
在上文之其他醫藥組合物、過程、方法、用途及藥物製造特徵中，本文所述之本發明之化合物之替代實施例及較佳實施例亦適用。
實例
一般實驗方法 使用Merck Kieselgel 60 F254 玻璃襯板進行薄層層析。藉由使用UV燈(254 nm)觀測層析板。使用E.M.Merck提供之矽膠60(粒徑40－63 μm)進行急驟層析。在Bruker DPX－300儀器上於300 MHz下記錄1 H NMR光譜。相對於四甲基矽烷提及化學位移。
樣本之純化 在Gilson LC裝置上純化樣本。移動相A：0.1% TFA水溶液；移動相B：乙腈，流動速率6 ml/min；梯度：通常以90% A/10% B開始，歷時1分鐘，15分鐘後升至97%，保持2分鐘，接著回到起始條件。管柱：Jones Chromatography Genesis 4 μm，C18管柱，10 mm×250 mm。基於UV偵測在254 nm下進行峰值採集。
樣本之鑑別 QC方法QC2－AQ在Waters ZQ儀器上以電噴霧電離模式記錄質譜。移動相A：0.1%甲酸水溶液。移動相B：乙腈中之0.1%甲酸；流動速率：2 ml/min；梯度：以100% A/0% B開始，歷時1分鐘，7分鐘後升至95% B且保持2分鐘，隨後回到起始條件。管柱：不同，通常為Genesis AQ 120A 4μ 50 mm×4.6 mm，Hichrom Ltd。PDA偵測Waters 996，掃描範圍210－400 nm。
QC方法QC2－Long在Waters ZQ儀器上以電噴霧電離模式記錄質譜。移動相A：0.1%甲酸水溶液。移動相B：乙腈中之0.1%甲酸；流動速率：2 ml/min；梯度：以95% A/5% B開始，20分鐘後升至95%B且保持3分鐘，隨後回到起始條件。管柱：不同，但通常為C18 50 mm×4.6 mm(通常為Genesis C18 4μ 50 mm×4.6 mm,Hichrom Ltd)。PDA偵測Waters 996，掃描範圍210－400 nm。
QC方法QC2－QC在Waters ZQ儀器上以電噴霧電離模式記錄質譜。移動相A：0.1%甲酸水溶液。移動相B：乙腈中之0.1%甲酸；流動速率：2 ml/min；梯度：以95% A/5% B開始，5分鐘後升至95% B且保持5分鐘，隨後回到起始條件。管柱：不同，但通常為C18 50 mm×4.6 mm(通常為Genesis C18 4 μm 50 mm×4.6 mm,Hichrom Ltd)。PDA偵測Waters 996，掃描範圍210－400 nm。
QC方法QC3－AQ－Long在Waters ZQ儀器上以電噴霧電離模式記錄質譜。移動相A：0.1%甲酸水溶液。移動相B：乙腈中之0.1%甲酸；流動速率：2 ml/min；梯度：以100% A/0% B開始，歷時1分鐘，20分鐘後升至95% B且保持5分鐘，隨後回到起始條件。管柱：不同，通常為Genesis AQ 4 μm 50 mm×4.6 mm，Hichrom Ltd。PDA偵測Waters 996，掃描範圍210－400 nm。
實例1u、9a、18bs、18bv、18bw、18bx、18by、18bz、18ca、18cb、18cc、18cd、18ce、18cf、18cg、18ch、18ci、18cj、18ck、18cl、18cm、18dk、18dl及18dm係使用QC方法QC2－AQ進行分析。
實例12c、12d、13c、13e、13g、14b、15b、18aa、18ab、18ac、18ad、18ae、18af、18ag、18ah、18ai、18aj、18ak、18al、18am、18an、18ao、18ap、18aq、18ar、18as、18at、18au、18az、18bc、18bl、18bm、18bt、18bu、18cn、18co、18cp、18cq、18cr、18cs、18ct、18cu、18cv、18cw、18cx、18cy、18cz、18da、18db、18dc、18df、18dj、18l、18o、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18w、18x、18y、18z、19a、19b、19c、19d、19e、19f、19g、19h、19i、19j、19k、19l、19m、19n、19o、1a、1aa、1ab、1ac、1ad、1ae、1af、1ag、1ah、1ai、1ak、1as、1au、1az、1bb、1cq、1ct、1dg、1ec、1g、1i、1m、1w、1x、1y、1z、21a、3a、3ac、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j、3v、3w、3x、3y、3z、4j、4k、4l、4m、4n、4o、4p、6a、比較實例1c、比較實例1j及比較實例1k係使用QC方法QC2－Long進行分析。
實例10a、11a、12a、12b、12e、13a、13b、13d、13f、14a、15a、15c、16a、17a、18a、18av、18aw、18ax、18ay、18b、18ba、18bb、18bd、18be、18bf、18bg、18bh、18bi、18bj、18bk、18bn、18bo、18bp、18bq、18br、18c、18d、18dd、18de、18dg、18dh、18di、18dn、18do、18e、18f、18g、18h、18i、18j、18k、18m、18n、19p、19q、19r、19s、19t、19u、19v、19w、19x、1aj、1al、1am、1an、1ao、1ap、1aq、1ar、1at、1av、1aw、1ax、1ay、1b、1ba、1bc、1be、1bf、1bg、1bh、1bi、1bj、1bk、1bl、1bm、1bn、1bo、1bp、1bq、1br、1bs、1bt、1bu、1bv、1bw、1bx、1by、1bz、1c、1ca、1cb、1cc、1cd、1ce、1cf、1cg、1ch、1ci、1cj、1ck、1cl、1cm、1cn、1co、1cp、1cr、1cs、1cu、1cv、1cw、1cx、1cy、1cz、1d、1da、1db、1dc、1dd、1de、1df、1dh、1di、1dj、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dr、1ds、1dt、1du、1dv、1dw、1dx、1dy、1dz、1e、1ea、1eb、1ed、1ee、1f、1h、1j、1k、1l、1n、1o、1p、1q、1r、1s、1t、1v、20a、20b、20c、2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、3aa、3ab、3ad、3k、3l、3m、3n、3o、3p、3q、3r、3s、3t、3u、4a、4aa、4ab、4ac、4ad、4ae、4af、4ag、4ah、4ai、4aj、4ak、4al、4am、4an、4ao、4ap、4aq、4ar、4as、4at、4au、4av、4aw、4ax、4ay、4az、4b、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4q、4r、4s、4t、4u、4v、4w、4x、4y、4z、5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h、5i、5j、5k、5l、5m、5n、5o、5p、5q、5r、5s、5t、5u、5v、5w、5x、5y、5z、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、7i、7j、7k、8a、8b、8c、8d、比較實例1a及比較實例1b係使用QC方法QC2－QC進行分析。
實例18p及1bd係使用QC方法QC3－AQ－Long進行分析。
微波合成
使用Personal ChemistryTM Emrys Optimiser微波合成裝置以機械臂進行反應。在2.45 GHz下，功率範圍介於0－300 W。壓力範圍介於0－20巴；溫度增加介於2－5℃/秒鐘；溫度範圍60－250℃。
合成2,4,7－經取代之吡啶幷嘧啶衍生物之一般程序： ＊ 2－胺基－6－氯菸鹼酸－X＝N，Y＝C，Z＝C＊ 3－胺基－氯異菸鹼酸－X＝C，Y＝N，Z＝C＊ 3－胺基－氯吡啶－2－甲酸－X＝C，Y＝C，Z＝N
a)NH3 ，14巴；b)(i)SOCl2 ，THF，室溫，(ii)NH3 ；c)乙二醯氯，甲苯，△；d)DIPEA，POCl3 ，甲苯或苯甲醚，△；e)適當胺，二異丙基乙胺，CH2 Cl2 或苯甲醚；f)適當胺，二異丙基乙胺，DMA，70℃；
向適當胺基酸(1當量)中添加液氨(足以製成基質於氨中之0.6 M溶液)。將懸浮液密封於壓力容器中，隨後將其緩慢加熱至130℃。應注意在此溫度下觀測到18巴之壓力。將此溫度及壓力再保持16小時，隨後將混合物冷卻至室溫。打開壓力容器且將反應物倒入冰冷水(1反應物體積)中。使用濃HCl將所得溶液酸化至pH 1－2，形成沈澱物。使酸性混合物升溫至室溫且再如此攪拌30分鐘。接著將懸浮液以乙醚(3×400 ml)萃取。接著過濾經合併之有機萃取物且將濾液真空濃縮以得到白色固體，將該固體經P2 O5 進一步乾燥以得到無需任何進一步純化即可使用之適當純形式之標題化合物(通常為80－90%產率及90%以上純度)。
2－胺基－6－氯菸鹼酸－X＝N，Y＝C，Z＝C：(90%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：173[M＋H]＋ R/T＝3.63分鐘
在惰性氣氛下，向胺基酸(1當量)於無水THF中之0.3 M溶液中逐滴添加亞硫醯氯(3.3當量)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。此後，將反應物真空濃縮以得到粗黃色固體殘餘物。將粗固體溶解於THF(等於初始反應物體積)中且再真空濃縮以得到黃色固體殘餘物。如前所述將殘餘物再溶解於THF中且濃縮以得到固體殘餘物，接著將殘餘物溶解於THF中(得到0.3 M溶液)且使氨氣鼓泡穿過溶液歷時1小時。藉由過濾移除所得沈澱物且將濾液真空濃縮以得到黃色沈澱物，在50℃下將黃色沈澱物以水濕磨，接著乾燥以得到標題化合物(通常90－95%產率)且其適當地足夠潔淨而無需任何進一步純化即可使用。
2－胺基－6－氯菸鹼醯胺－X＝N，Y＝C，Z＝C：(92%產率，93%純度)m/z(LC－MS,ESP)：172[M＋H]＋ R/T＝3.19分鐘
在惰性氣氛下，向基質(1當量)於無水甲苯中之經攪拌溶液(0.06 M)中逐滴添加乙二醯氯(1.2當量)。接著將所得混合物加熱至回流(115℃)歷時4小時，隨後將其冷卻且再攪拌16小時。接著將粗反應混合物真空濃縮至其體積的一半且過濾以得到無需任何進一步純化即可使用之適當純形式之所要產物。
7－氯－1H－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－2,4－二酮－X＝N，Y＝C，Z＝C：(95%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：196[M－H]－ R/T＝3.22分鐘
在惰性氣氛下，向適當二酮(1當量)於無水甲苯中之0.5 M經攪拌懸浮液中緩慢添加二異丙基乙胺(3當量)。接著將反應混合物加熱至70℃歷時30分鐘，且接著冷卻至室溫，隨後添加POCl3 (3當量)。接著將反應物加熱至100℃歷時2.5小時，隨後冷卻且真空濃縮以得到粗漿料，接著將該漿料懸浮於EtOAc中且經CeliteTM 薄墊過濾。將濾液真空濃縮以得到褐色油狀物，將該油狀物溶解於CH2 Cl2 中且在矽膠上攪拌30分鐘。此後，藉由過濾移除二氧化矽，將濾液濃縮且藉由急驟層析(SiO2 )純化粗殘餘物以得到分析純形式之標題化合物。
2,4,7－三氯－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－X＝N，Y＝C，Z＝C：(48%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：234[M＋H]＋ R/T＝4.21分鐘
向適當三氯基質(1當量)於CH2 Cl2 中之經攪拌冷(0－5℃)溶液(0.1 M)中逐滴添加二異丙基乙胺(1當量)。接著將適當胺(1當量)經1小時之時期分批添加至反應混合物中。將溶液保持在室溫下再攪拌1小時，隨後將混合物以水(2×1反應物體積)洗滌。將水性萃取物合併且以CH2 Cl2 (2×1反應物體積)萃取。接著將有機萃取物合併、乾燥(硫酸鈉)、過濾且真空濃縮以得到油性殘餘物，使其經長期乾燥而固化。將固體以乙醚濕磨且接著過濾，且將濾餅以冷乙醚洗滌而留下無需任何進一步純化即可使用之適當潔淨形式之標題化合物。
2,7－二氯－4－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(92%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：285[M＋H]＋ R/T＝3.90分鐘2,7－二氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶[2,3－d]嘧啶－R1＝(S)－3－甲基－嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(87%產率，92%純度)m/z(LC－MS,ESP)：301[M＋H]＋ R/T＝4.13分鐘2,7－二氯－4－((R)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝(R)－3－甲基－嗎啉：(99%產率，94%純度)m/z(LC－MS,ESP)：301[M＋H]＋ R/T＝3.49分鐘
或者，在惰性氣氛下，向適當二酮(1當量)於無水苯甲醚中之0.47 M經攪拌懸浮液中添加POCl3 (2.6當量)。將混合物加熱至55℃且接著緩慢添加二異丙基乙胺(2.6當量)。接著將反應混合物加熱至85－90℃歷時30分鐘。分批添加水(0.15當量)，且將反應混合物在85－90℃下再保持30分鐘。將反應物冷卻至50℃，且接著藉由真空蒸餾移除15%苯甲醚溶劑。接著將混合物冷卻至－5℃且添加二異丙基乙胺(1.1當量)。接著將適當胺(1.05當量)於苯甲醚中之4.9 M溶液經1小時之時期連續添加至反應混合物中。接著使溶液升溫至30℃且藉由HPLC監測反應直至反應完成。
接著在60℃下，將來自上述反應之三分之一所得混合物經10分鐘添加至1.95 M氫氧化鉀水溶液(3.9當量)與異丁醇(6.9當量)之經攪拌混合物中。停止攪拌，使各相分離且移除水相。再繼續攪拌，且將1.95 M氫氧化鉀水溶液(3.9當量)添加至保留之有機相中。接著在60℃下經10分鐘添加來自上述反應之第二份三分之一所得反應混合物。再停止攪拌，使各相分離且移除水相。再繼續攪拌，且將1.95 M氫氧化鉀水溶液(3.9當量)添加至保留之有機相中。接著在60℃下經10分鐘添加來自上述反應之剩餘三分之一所得反應混合物。再停止攪拌，使各相分離且移除水相。接著在攪拌下將水添加至有機相中，且將經攪拌混合物加熱至75℃。停止攪拌，使各相分離且移除水相。攪拌所得有機相且使其冷卻至30℃，且接著將混合物加熱至60℃，當混合物為約40℃時經20分鐘添加庚烷(11.5當量)。加熱至60℃後，將混合物經2.5小時冷卻至10℃。30分鐘後，將所得漿料濾出，以10：1庚烷：苯甲醚混合物(2×1.4當量)洗滌且接著以庚烷(2×1.4當量)洗滌。接著在50℃下將固體在真空烘箱中乾燥而留下無需任何進一步純化即可使用之適當潔淨形式之標題化合物。
在惰性氣氛下，向適當二氯基質(1當量)於無水二甲基乙醯胺中之溶液(0.2 M)中添加二異丙基乙胺(1當量)且接著添加適當胺(1當量)。在70℃下將所得混合物加熱48小時，隨後將其冷卻至環境溫度。將反應物以CH2 Cl2 (1反應物體積)稀釋且接著以水(3×1反應物體積)洗滌。將有機萃取物真空濃縮以得到糊漿，將該糊漿溶解於EtOAc(1反應物體積)中且以飽和鹽水溶液洗滌，隨後乾燥(硫酸鈉)且真空濃縮以得到油狀物。將粗殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，以EtOAc：Hex(7：3)至(1：1)溶離)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物，其適當潔淨而無需任何進一步純化即可使用。
7－氯－2－((2S,6R)－2,6－二甲基－嗎啉－4－基)－4－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝嗎啉，R2＝順－二甲基嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(45%產率，85%純度)m/z(LC－MS,ESP)：348[M＋H]＋ R/T＝4.16分鐘7－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝(S)－3－甲基－嗎啉，R2＝(S)－3－甲基－嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(71%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：364[M＋H]＋ R/T＝3.52分鐘7－氯－2－(2－乙基－哌啶－1－基)－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝(S)－3－甲基－嗎啉，R2＝2－乙基－哌啶，X＝N，Y＝C，Z＝C：(51%產率，98%純度)m/z(LC－MS,ESP)：376[M＋H]＋ R/T＝3.88分鐘7－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝(S)－3－甲基－嗎啉，R2＝嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(72%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：350[M＋H]＋ R/T＝3.45分鐘7－氯－2－((2S,6R)－2,6－二甲基－嗎啉－4－基)－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝(S)－3－甲基－嗎啉，R2＝順－二甲基嗎啉：(33%產率)m/z(LC－MS,ESP)：378[M＋H]＋ R/T＝3.68分鐘7－氯－4－((R)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－((R)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝R2＝(R)－3－甲基－嗎啉：(48%產率，l00%純度)m/z(LC－MS,ESP)：364[M＋H]＋ R/T＝2.80分鐘
向2,7－二氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶(1當量)於N,N－二甲基乙醯胺中之0.33 M溶液中添加胡寧氏鹼(Hunig's base)(1當量)隨後添加適當胺(1.1當量)。將反應混合物加熱至40℃歷時1小時。此後，使反應物冷卻，以EtOAc(1反應物體積)稀釋且接著以水(1反應物體積)洗滌。將水性部分移除且以EtOAc(2×1反應物體積)進一步萃取。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到粗油性殘餘物，將該殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )使用EtOAc/己烷作為溶離劑來純化以提供為適當潔淨形式之所要產物。
7－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－硫代嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶：(30%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：366.4[M＋H]＋ R/T＝3.00分鐘7－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶：(32%產率，95%純度)m/z(LC－MS,ESP)：363.4[M＋H]＋ R/T＝2.37分鐘
將適當氯基質(1當量)溶解於甲苯/乙醇(1：1)溶液中(0.02 M)。接著添加碳酸鈉(2當量)及適當頻哪酸硼酯(pinacolate boron ester)或酸(1當量)，隨後添加肆(三苯膦)鈀0 (0.1當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(140℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以EtOAc洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
實例1：
2,4,7－經取代之吡啶幷嘧啶中間物之製備：合成2－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－7－芳基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶衍生物之程序
向2,7－二氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶(1當量)於MeCN/H2 O(1：1混合物)中之溶液(0.1 M)中添加適當頻哪酸硼酯或酸(1.1當量)及碳酸鉀(3當量)。將混合物以氮氣脫氣20分鐘，隨後添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。將反應物再脫氣5分鐘，隨後在惰性氣氛下加熱至回流歷時3小時。隨後，將其真空濃縮且使粗殘餘物在CH2 Cl2 /H2 O之間分溶。將有機部分乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到油狀物，將該油狀物藉由急驟層析(SiO2 )使用CH2 Cl2 中之5% MeOH作為溶離劑來進一步純化。
3－[2－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯胺：(27%產率，99%純度)m/z(LC－MS,ESP)：384.3[M＋H]＋ ,R/T＝3.13分鐘)
5－[2－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基胺：(93%產率，89%純度)m/z(LC－MS,ESP)：357[M＋H]＋ ,R/T＝2.53分鐘)
2－氯－7－(4－氯－苯基)－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶：(80%產率，85%純度)m/z(LC－MS,ESP)：357.5[M＋H]＋ ,R/T＝4.26分鐘)
{5－[2－氯－4－((R)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯基}－甲醇：(97%產率，93%純度)m/z(LC－MS,ESP)：40l[M＋H]＋ ,R/T＝3.42分鐘)
合成 酸酯之程序：
將5－溴－2－甲氧基苯甲酸甲酯(1當量)溶解於二噁烷中(0.1 M)。添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)、乙酸鉀(3.5當量)及dppf(0.05當量)且將混合物以氮氣脫氣20分鐘。添加1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵－二氯鈀(0.05當量)且將混合物再脫氣5分鐘。在氮氣下將反應混合物加熱至120℃歷時2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋且經CeliteTM 過濾。將濾液真空濃縮以得到深色油狀物。使殘餘物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶且將水層以EtOAc進一步萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且將濾液真空濃縮以得到深色殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析以己烷中之0至30%乙酸乙酯溶離來純化。
2－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲酸甲酯：(77%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：293.5[M＋H]＋ R/T＝4.24分鐘
合成四唑基 酸之程序：
將適當氰基苯基頻哪酸硼酯或酸(1當量)溶解於DMF中(0.67 M)。添加疊氮化鈉(6當量)及氯化銨(6當量)。將反應混合物加熱至120℃歷時2.5小時。冷卻後，將反應混合物倒入冰水與EtOAc之混合物中。添加亞硝酸鈉且將水相以6 N HCl酸化直至pH 2。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著以EtOAc及正丁醇萃取。收集有機部分，將其經硫酸鈉乾燥、過濾且真空濃縮以得到粗殘餘物，將其相應地進一步純化：
使粗殘餘物自CH2 Cl2 /己烷再結晶而獲得呈白色固體狀之所要產物。
[3－(1H－四唑－5－基)苯基]酸：(15%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：191[M＋H]＋ R/T＝2.49分鐘
使粗殘餘物自CH2 Cl2 /己烷再結晶以得到呈白色固體狀之所要產物。
[4－(1H－四唑－5－基)苯基]酸：(64%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：191[M＋H]＋ R/T＝2.49分鐘
藉由逆相管柱使用0.1%甲酸/水溶液中之5%至20%乙腈之梯度來純化殘餘物而得到所要產物。
[4－氟－3－(1H－四唑－5－基)苯基]酸：(18%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：207[M－H]－ R/T＝2.51分鐘
合成甲烷磺醯胺基 酸之程序：
將3－胺基－4－氟苯基酸(1當量)溶解於THF中(0.1 M)。添加甲烷磺醯氯(10當量)及吡啶(1當量)。將反應混合物加熱至70℃歷時30分鐘。冷卻後，將反應混合物真空濃縮以得到無需進一步純化即可使用之粗殘餘物。
3－(甲烷磺醯胺基)－4－氟－苯基酸：(51%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：232[M－H]－ R/T＝2.50分鐘
合成3－羥基甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－吡啶－2－醇之程序
向5－溴－2－羥基苯甲醇(1當量)於二噁烷中之0.18 M溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.2當量)及乙酸鉀(3.5當量)，隨後添加1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)。將混合物以氮氣脫氣20分鐘。添加PdCl2 (dppf)(0.05當量)且將混合物再脫氣5分鐘。接著在惰性氣氛下將反應物加熱至回流歷時2小時。完成後，將反應物冷卻、過濾且真空濃縮以得到粗殘餘物，將該殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )使用EtOAc/己烷－1：1作為溶離劑來純化以得到所要產物。
3－羥基甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－吡啶－2－醇6－溴－3H－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－4－酮：(67%產率，94%純度)m/z(LC－MS,ESP)：251[M－H]－ ,R/T＝3.32分鐘)
合成5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－1,3－二氫－吡咯幷[2,3－b]吡啶－2－酮之程序
向5－溴－1,3－二氫－吡咯幷[2,3－b]吡啶－2－酮(1當量)於二噁烷中之0.05 M溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.2當量)及乙酸鉀(1.5當量)，隨後添加1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)。將混合物以氮氣脫氣20分鐘。添加PdCl2 (dppf)(0.05當量)且將混合物再脫氣5分鐘。接著在惰性氣氛下將反應物加熱至120℃歷時8小時。完成後，將反應物冷卻、過濾且真空濃縮以得到粗殘餘物，將該殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )使用EtOAc/己烷－4：1作為溶離劑來純化以得到所要產物。
5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－1,3－二氫－吡咯[2,3－b]吡啶－2－酮：(68%產率，92%純度)m/z(LC－MS,ESP)：260[M－H]－ ,R/T＝3.52分鐘)
合成6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－3H－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－4－酮 酸酯之程序
向5－溴鄰胺基苯甲酸(1當量)於N,N－二甲基甲醯胺中之1.2 M溶液中添加乙酸甲脒(1當量)。將混合物加熱至回流且在此溫度下攪拌16小時。此後，將反應物冷卻且小心地添加NaHCO3 溶液(H2 O中5%)(3體積)且將混合物用力攪拌。藉由過濾收集所得沈澱物且接著將其以水(2×1體積)及接著以第三丁基甲醚(2×1體積)洗滌，隨後在真空烘箱中乾燥以得到無需進一步純化之所要產物。
6－溴－3H－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－4－酮：(91%產率)m/z(LC－MS,ESP)：225[M－H]－ ,R/T＝2.31分鐘)
向6－溴－3H－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－4－酮(1當量)於二噁烷中之溶液(0.35 M)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.2當量)及乙酸鉀(1.5當量)，隨後添加1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)。將混合物以氮氣脫氣20分鐘。添加PdCl2 (dppf)(0.05當量)且將混合物再脫氣5分鐘。接著在惰性氣氛下將反應物加熱至回流歷時16小時。此後，將混合物冷卻，經CeliteTM 過濾且接著在CH2 Cl2 /NaHCO3(水溶液) 之間分溶。將有機部分移除，乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )(1：1－己烷：EtOAc至純EtOAc)純化。接著將經純化物質溶解於最小體積之CH2 Cl2 中且添加己烷以使所要產物以白色結晶固體形式沈澱。
6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－3H－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－4－酮(15%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：質量離子無法觀測，R/T＝3.30分鐘
合成7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－1H－吡啶幷[2,3－b][1,4]噁嗪－2－酮之程序
向7－溴－1H－吡啶幷[2,3－b][1,4]噁嗪－2－酮(1當量)之0.3 M溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.10當量)、乙酸鉀(3.5當量)及1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)。將混合物以氮氣脫氣20分鐘，隨後添加PdCl2 (dppf)(0.05當量)且再脫氣5分鐘。將冷凝器連接至反應容器且在惰性氣氛下將混合物加熱至回流歷時16小時。此後，將反應物冷卻，經CeliteTM 過濾。將濾餅以CH2 Cl2 洗滌且將濾液真空濃縮，隨後再溶解於EtOAc中且以H2 O及接著以飽和鹽水洗滌。將有機部分分離、乾燥(MgSO4 )且真空濃縮以得到粗殘餘物，將該殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )使用1：1－EtOAc：己烷至純EtOAc作為溶離劑來進一步純化以得到所要產物。
7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－1H－吡啶幷[2,3－b][1,4]噁嗪－2－酮：(97%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：317[M＋H＋MeCN]＋ ,R/T＝3.72分鐘。
合成2－甲氧基菸鹼腈－5－ 酸之程序
向5－溴－2－甲氧基苯甲腈於THF中之冷(－78℃)溶液(0.25 M)中逐滴添加n－BuLi(1.10當量之2.5 M己烷溶液)。將混合物保持在此溫度下攪拌45分鐘，隨後添加硼酸三異丙酯(1.25當量)。接著將反應物升溫至－20℃，隨後添加1 N HCl(0.5反應物體積)。使混合物升溫至室溫且再如此攪拌20分鐘。此後，將混合物以H2 O稀釋且接著以Et2 O(3×4反應物體積)萃取。接著將經合併之有機部分乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到對應於標題化合物之奶白色固體。
2－甲氧基菸鹼腈－5－酸：(44%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：177.0[M＋H]＋ ,R/T＝2.87分鐘。
合成2－乙氧基菸鹼腈－5－ 酸之程序
向5－溴－2－乙氧基苯甲腈於THF中之冷(－78℃)溶液(0.25 M)中逐滴添加n－BuLi(1.10當量之2.5 M於己烷中之溶液)。混合物保持在此溫度攪拌45分鐘，隨後添加硼酸三異丙酯(1.25當量)。接著將反應物升溫至－20℃，隨後添加1 N HCl(0.5反應物體積)。使混合物升溫至室溫且再如此攪拌20分鐘。此後，混合物以H2 O稀釋且接著以Et2 O(3×4反應物體積)萃取。接著將合併之有機部分乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，得到對應於標題化合物之奶白色固體。
2－乙氧基菸鹼腈－5－酸：(23%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：191.0[M＋H]＋ ,R/T＝3.09分鐘
合成2－異丙氧基菸鹼腈－5－ 酸之程序
向5－溴－2－異丙氧基－菸鹼腈於THF中之冷(－78℃)溶液(0.25 M)中逐滴添加n－BuLi(1.10當量之2.5 M於己烷中之溶液)。混合物保持在此溫度攪拌45分鐘，隨後添加硼酸三異丙酯(1.25當量)。接著將反應物升溫至－20℃，隨後添加1 N HCl(0.5反應物體積)。使混合物升溫至室溫且再如此攪拌20分鐘。此後，混合物以H2 O稀釋且接著以Et2 O(3×4反應物體積)萃取。接著將合併之有機部分乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，得到奶白色固體，該固體以CH2 Cl2 研磨，得到所要化合物。
2－異丙氧基－菸鹼腈－5－酸：(100%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：204.2[M＋H]－ ,R/T＝3.25分鐘
合成7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－2H－酞嗪－1－酮之程序
向5－溴－2－甲醯基苯甲酸(1當量)於水中之3 M溶液中添加水合肼(5當量)。將反應物加熱至95℃歷時4小時，隨後在混合物中形成白色沈澱物。將反應物冷卻且過濾。將白色固體物質以冷甲醇洗滌且乾燥以得到所要產物。
7－溴－2H－酞嗪－1－酮：(73%產率，95%純度)m/z(LC－MS,ESP)：225.2[M＋H]＋ ,R/T＝2.99分鐘
將雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)、乙酸鉀(3.5當量)及1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)溶解於二噁烷中。將混合物以氮氣脫氣20分鐘，隨後添加PdCl2 (dppf)(0.05當量)。將混合物再脫氣5分鐘。將混合物加熱至回流歷時16小時且接著冷卻至室溫。向混合物中添加水，隨後將其以EtOAc(2×2反應物體積)萃取。將經合併之有機部分乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，隨後藉由急驟層析(SiO2 )(純己烷至1：1－己烷：EtOAc接著純EtOAc)純化以得到呈白色結晶固體狀之所要產物。
7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－2H－酞嗪－1－酮：(86%產率，92%純度)m/z(LC－MS,ESP)：191.3[M＋H]＋ ,R/T＝2.29分鐘
合成6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－2,3－二氫－異吲哚－1－酮之程序：
將5－溴－2－甲基苯甲酸(1當量)溶解於1：9 MeOH/甲苯混合物中(0.1 M)。將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加乙醚中之三甲基矽烷基重氮甲烷(1.05當量)溶液(2 M)直至觀測到持久黃色。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮。將所得殘餘物在己烷中超音波降解處理，藉由經燒結漏斗真空過濾來收集，乾燥且無需進一步純化即可使用。
5－溴－2－甲基－苯甲酸甲酯：(99%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：未電離R/T＝4.43分鐘
向5－溴－2－甲基－苯甲酸甲酯(1當量)於氯仿中之溶液(0.1 M)中添加N－溴琥珀醯亞胺(1.2當量)及過氧化苯甲醯(0.05當量)。將反應混合物在回流下攪拌16小時。接著將其以氯仿稀釋且藉由在燒結漏斗上真空過濾來收集沈澱物。將濾液真空濃縮。隨後將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析以己烷中之DCM(0至20%)溶離來純化以得到呈澄清無色油狀物之所要產物。
5－溴－2－溴甲基－苯甲酸甲酯：(80%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：未電離R/T＝4.40分鐘
在室溫下將5－溴－2－溴甲基－苯甲酸甲酯(1當量)於1：1 THF/MeOH混合物中之溶液經平緩鼓泡氨氣進行處理歷時40分鐘。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物在CH2 Cl2 中超音波降解處理15分鐘，接著過濾以得到呈白色固體狀之所要產物。
6－溴－2,3－二氫－異吲哚－1－酮：(98%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：212.3/214.3[M＋H]＋ R/T＝2.98分鐘
向6－溴－2,3－二氫－異吲哚－1－酮(1當量)於無水二噁烷中之溶液(0.1 M)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)、乙酸鉀(3.5當量)及dppf(0.05當量)。將反應混合物以氮氣脫氣20分鐘。將PdCl2 (dppf)(0.05當量)添加至反應混合物中，將其再脫氣5分鐘。在氮氣下將反應混合物加熱至70℃歷時2小時，接著加熱至120℃歷時16小時。使反應混合物在EtOAc與水之間分溶。將水相以EtOAc進一步萃取且將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將殘餘物在EtOAc中超音波降解處理，在燒結漏斗上過濾懸浮液且將所收集之灰色固體乾燥且其無需進一步純化即可使用。
6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－2,3－二氫－異吲哚－1－酮：(82%產率，29%純度，主要雜質為酸(43%))m/z(LC－MS,ESP)：519.5[2M＋H]＋ R/T＝3.38分鐘
合成7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－3,4－二氫－1H－苯幷[e][1,4]二氮呯－2,5－二酮之程序：
在室溫下，向5－溴靛紅酸酐(1當量)於水中之溶液(1 M)中添加甘胺酸(1.4當量)及三乙胺(1當量)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時以得到混濁溶液。將反應混合物真空濃縮。添加乙酸且在140℃下將反應混合物攪拌4.5小時。將反應混合物緩慢冷卻至室溫。形成沈澱物。將反應混合物以乙醚稀釋，接著經燒結漏斗過濾以得到所要產物。
7－溴－3,4－二氫－1H－苯幷[e][1,4]二氮呯－2,5－二酮：(75%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：255.2/257.2[M＋H]＋ R/T＝2.67分鐘
向7－溴－3,4－二氫－1H－苯幷[e][1,4]二氮呯－2,5－二酮(1當量)於無水二噁烷中之溶液(0.1 M)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)、乙酸鉀(3.5當量)及dppf(0.05當量)。將反應混合物以氮氣脫氣20分鐘。將PdCl2 (dppf)(0.05當量)添加至反應混合物中，將其再脫氣5分鐘。在氮氣下將反應物加熱至120℃歷時16小時。使反應混合物在CH2 Cl2 /MeOH與水之間分溶。將水相以CH2 Cl2 /MeOH進一步萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將殘餘物在己烷/CH2 Cl2 中超音波降解處理、過濾、在CH2 Cl2 中超音波降解處理且過濾以得到所要產物。
7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－3,4－二氫－1H－苯幷[e][1,4]二氮呯－2,5－二酮：(63%產率，85%純度，主要雜質為酸(15%))m/z(LC－MS,ESP)：303.4[M＋H]＋ R/T＝3.08分鐘
向2－胺基－4－溴苯甲酸(1當量)於DMA中之溶液(0.23 M)中添加氯化銨(7當量)、HBTU(1當量)及二異丙基乙胺(2當量)。在室溫下將反應混合物攪拌24小時。蒸發DMA且將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析以TBME/己烷梯度溶離來純化以得到呈白色固體狀之所要產物。
2－胺基－4－溴－苯甲醯胺：(40%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：215[M＋H]＋ R/T＝3.00分鐘
向2－胺基－4－溴－苯甲醯胺(1當量)於DMA中之溶液(0.14 M)中添加原甲酸三乙酯(10當量)及三氟乙酸(1當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(160℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。將反應混合物真空濃縮且將殘餘物經二氧化矽墊使用乙酸乙酯中之10%甲醇過濾而得到呈淺黃色固體狀之所要產物。
7－溴－3H－喹唑啉－4－酮：(71%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：268[M＋H]＋ R/T＝2.94分鐘
向7－溴－3H－喹唑啉－4－酮(1當量)於二噁烷中之溶液(0.04 M)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(2.2當量)、乙酸鉀(1.5當量)、dppf(0.1當量)及PdCl2 (dppf)(0.1當量)。將反應混合物以氮氣脫氣5分鐘，超音波降解處理且在120℃下攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物經頂部有二氧化矽之CeliteTM 墊使用乙酸乙酯來過濾。將母液真空濃縮而得到褐色固體，將其藉由矽膠急驟管柱層析以甲醇/乙醚梯度(0至5%)溶離來進一步純化以得到呈白色固體狀之所要產物。
7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－3H－喹唑啉－4－酮：(53%產率，61%純度，主要雜質為酸(39%))m/z(LC－MS,ESP)：[M＋H]＋ R/T＝分鐘
向6－溴－2－羥基吲哚(1當量)於NMP中之溶液(0.05 M)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(2.4當量)、乙酸鉀(1.5當量)、dppf(0.05當量)及PdCl2 (dppf)(0.05當量)。將反應混合物在130℃下攪拌3小時且接著真空濃縮。使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析以EtOAc/己烷(9/1)溶離來純化而得到呈紅色固體狀之所要產物。
6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮：(22%產率，51%純度，主要雜質為酸(28%))m/z(LC－MS,ESP)：260[M＋H]＋ R/T＝3.51分鐘
合成5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－2,3－二氫－異吲哚－1－酮之程序：
根據文獻製備4－溴－2－溴甲基－苯甲酸甲酯。
在室溫下將4－溴－2－溴甲基－苯甲酸甲酯(1當量)於1：1 THF/MeOH混合物中之溶液藉由平緩鼓泡氨氣進行處理歷時4小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物在水中超音波降解處理、過濾、接著在乙醚中超音波降解處理且過濾以得到呈白色固體狀之所要產物。
5－溴－2,3－二氫－異吲哚－1－酮：(81%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：212.3/214.3[M＋H]＋ R/T＝3.06分鐘
向5－溴－2,3－二氫－異吲哚－1－酮(1當量)於無水二噁烷中之溶液(0.1 M)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)、乙酸鉀(3.5當量)及dppf(0.05當量)。將反應混合物以氮氣脫氣20分鐘。將PdCl2 (dppf)(0.05當量)添加至反應混合物中，將其再脫氣5分鐘。在氮氣下將反應混合物加熱至70℃歷時2小時，接著加熱至120℃歷時16小時。使反應混合物在EtOAc與水之間分溶。將水相以EtOAc進一步萃取且將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且添加己烷。將所得懸浮液過濾且將所收集之褐色粉末乾燥且其無需進一步純化即可使用。
5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－2,3－二氫－異吲哚－1－酮：(94%產率，76%純度，主要雜質為酸(13%))m/z(LC－MS,ESP)：260.4[2M＋H]＋ R/T＝3.51分鐘
製備實例1a至1du之程序
R1＝(S)－3－甲基－嗎啉R2＝(S)－3－甲基－嗎啉或順－二甲基嗎啉或2－乙基－哌啶或嗎啉或硫代嗎啉或4－甲基哌嗪R3＝芳基或雜芳基
鈴木偶合(Suzuki coupling)之程序： 本文件中已描述作為中間物之適當氯基質之合成方法。適當頻哪酸硼酯或酸可根據本文件中所述之合成方法(作為中間物)來製備或通常自以下供應商購得：Sigma－Aldrich、Lancaster、Frontier Scientific、Boron Molecular、Interchim、Asymchem、Combi－blocks、Apollo Scientific、Fluorochem、ABCR、Digital Speciality Chemicals。
條件A： 將適當氯基質(1當量)溶解於甲苯/乙醇(1：1)溶液中(0.02 M)。接著添加碳酸鈉(2當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1當量)，隨後添加肆(三苯膦)鈀0 (0.1當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(140℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以EtOAc洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件B： 在120℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.4當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於正丁醇中之混合物(0.03 M氯基質)攪拌2小時。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以CH2 Cl2 徹底洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件C： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.4當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1.1當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.041 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。在氮氣氛下將反應容器密封且暴露於微波輻射(150℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以CH2 Cl2 及甲醇洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件D： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(1.2當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1.2當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.083 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。在氮氣氛下將反應容器密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時25分鐘。完成後，將樣本藉由矽膠管柱層析使用MeOH/CH2 Cl2 梯度來純化以得到所要產物，使其自乙醚再結晶。
條件E： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.4當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1.3當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.041 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。將反應容器密封且在95℃下加熱16小時。完成後，使反應混合物在HCl水溶液與CH2 Cl2 之間分溶且以HCl水溶液洗滌。將經合併之水相以CH2 Cl2 (2×)萃取，以NaOH水溶液(2 N)中和以得到混濁溶液，將此溶液以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相以鹽水洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至4% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
條件F： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.0當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1.5當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.028 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。在氮氣氛下將反應容器密封且在120℃下加熱2小時。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至4% MeOH溶離來純化以得到所要產物，使其自己烷/乙醚再結晶。
條件G： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1.05當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.068 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。在氮氣氛下將反應容器密封且在100℃下加熱5小時。完成後，使反應混合物在鹽水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至4% MeOH溶離來純化以得到所要產物，使其自己烷/CH2 Cl2 再結晶。
條件H： 在100℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.1 M氯基質)攪拌8小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件I： 條件I類似於條件H，加熱方法除外：在100℃下歷時2小時。
條件J： 在100℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(1.2當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.2當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.03 M氯基質)攪拌2小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件K： 條件K類似於條件G，加熱方法除外：在100℃下歷時16小時。
條件L： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1.10當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.041 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(100℃，介質吸收設定)歷時90分鐘。完成後，將反應混合物部分濃縮。使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶且以乙酸乙酯及正丁醇萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯中之30%至10%己烷溶離來純化以得到所要產物，使其自己烷/CH2 Cl2 再結晶。
條件M： 在115℃下將適當氯基質(1當量)、氟化銫(3.0當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.09 M氯基質)攪拌48小時。完成後，將樣本真空濃縮至原體積的一半。使殘餘物在水與CH2 Cl2 之間分溶。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之0至100%乙酸乙酯溶離來純化以得到所要產物。
條件N： 將適當氯基質(1當量)、磷酸三鉀(1.5當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.05當量)及雙(三－第三丁基膦)鈀(0.05當量)之混合物懸浮於二噁烷中(0.16 M氯基質)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(170℃，介質吸收設定)歷時45分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。使殘餘物在水與CH2 Cl2 之間分溶。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之40%至100%乙酸乙酯溶離來純化以得到所要產物。
條件O： 在95℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於正丁醇中之混合物(0.068 M氯基質)攪拌15分鐘。完成後，使殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之30%至100%乙酸乙酯溶離來純化以得到所要產物，使其自乙酸乙酯/己烷再結晶。
條件P： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.0當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(2.0當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.041 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。在氮氣氛下將反應容器密封且暴露於微波輻射(120℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以CH2 Cl2 徹底洗滌且真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件Q： 將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)之混合物溶解於正丁醇中(0.056 M氯基質)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(150℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以CH2 Cl2 及甲醇洗滌且接著真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯及接著以CH2 Cl2 中之5% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
條件R： 在115℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.2當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.05 M氯基質)攪拌1.5小時。完成後，將粗反應物過濾且將濾液真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之5%至20% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
條件S： 在100℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(10.0當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.2當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.1 M氯基質)攪拌2小時。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至5% MeOH溶離來純化以得到所要產物，使其自己烷/CH2 Cl2 再結晶。
條件T： 將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.0當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(2.0當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)之混合物溶解於乙腈/水中(0.02 M氯基質)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至5% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
條件U： 在110℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1.0當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.1 M氯基質)攪拌8小時。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相以鹽水洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至2% MeOH溶離來純化以得到所要產物，使其自己烷/CH2 Cl2 再結晶。
條件V： 在100℃下將適當氯基質(1當量)、氟化銫(3.0當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.1 M氯基質)攪拌16小時。使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至5% MeOH溶離來純化以得到所要產物，使其自己烷/CH2 Cl2 再結晶。
條件W： 將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪酸硼酯或酸(1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)之混合物溶解於乙腈/水中(0.04 M氯基質)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(110℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以TBME中之0至2% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
注意：以下實例係自相應酸合成：1aa、1ab、1ac、1ad、1ae、1af、1ag、1ah、1ai、1aj、1ak、1al、1am、1an、1ao、1ap、1aq、1as、1at、1au、1av、1aw、1ax、1ay、1az、1ba、1bb、1bd、1be、1bk、1bl、1bm、1bn、1bo、1bp、1bq、1br、1bs、1bt、1bu、1bv、1bw、1bx、1by、1bz、1ca、1cb、1cc、1cd、1cf、1cg、1ch、1ci、1cj、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1n、1o、1p、1r、1t、1w、1x、1y 1cn、1co、1cp、1cs、1cv及1z。
以下實例係自相應頻哪酸硼酯合成：1a－c、1ck、1cl、1cm、1cq、1cr、1ct、1cu、1ar、1bf、1ce、1m、1q、1s、1u及1v。
實例1n之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.88(ArH,d,J ＝2.20 Hz,1H),8.55(ArH,dd,J ＝8.70,2.45 Hz,1H),8.04(ArH,d,J ＝8.43 Hz,1H),7.42(ArH,d,J ＝8.44 Hz,1H),6.88(ArH,d,J ＝8.70 Hz,1H),5.01－4.90(CH,m,1H),4.65(CH,d,J ＝13.12 Hz,1H),4.40(CH,d,J ＝6.68 Hz,1H),4.04(OCH3 ＋CH2 ,s,5H),3.96－3.69(CH2 ,m,7H),3.60(CH,dt,J ＝11.86,11.60,2.67 Hz,1H),3.40(CH,dt,J ＝13.01,12.73,3.60 Hz,1H),1.50(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.39(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.41,165.29,162.98,160.10,160.01,146.58,138.51,134.81,128.05,112.42,110.84,104.75,71.29,70.92,67.26,66.92,53.75,52.87,46.94,44.43,39.33,14.73及14.36。
實例1u之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.80(ArH,d,J ＝1.91 Hz,1H),8.39(ArH,dd,J ＝8.66,2.39 Hz,1H),7.96(ArH,d,J ＝8.48 Hz,1H),7.35(ArH,d,J ＝8.49 Hz,1H),6.59(ArH,d,J ＝8.66 Hz,1H),4.91(CH,dd,J ＝4.15,1.62 Hz,1H),4.78(NH2 ,s,2H),4.67－4.55(CH,m,1H),4.34(CH,d,J ＝6.88 Hz,1H),4.04－3.91(CH2 ,m,2H),3.90－3.64(CH2 ,m,7H),3.62－3.49(CH2 ,m,1H),3.44－3.29(CH2 ,m,1H),1.45(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.34(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.54,163.10,160.45,160.13,159.45,148.10,137.82,134.76,125.17,112.16,108.45,104.59,71.44,71.06,67.41,67.07,52.98,47.05,44.56,36.46,14.84及14.75。
實例1ag之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.59(ArH,dd,J ＝7.33,2.43 Hz,1H),8.40(ArH,ddd,J ＝8.53,5.03,2.47 Hz,1H),7.97(ArH,d,J ＝8.42 Hz,1H),7.42(ArH,d,J ＝8.46 Hz,1H),7.20－7.10(ArH,m,1H),4.84(CH,dd,J ＝3.67,2.96 Hz,1H),4.53(CH,d,J ＝12.77 Hz,1H),4.33(CH2 ,d,J ＝6.83 Hz,1H),3.99－3.89(CH2 ,m,2H),3.86－3.77(CH2 ,m,4H),3.75－3.65(CH2 ,m,5H),3.67－3.32(CH2 ,m,3H),3.57－3.45(CH2 ,m,1H),3.36－3.26(CH2 ,m,1H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.30(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.26,164.26,162.74,160.29,159.93,135.52,135.11,133.47,133.34,130.89,116.84,116.51,113.11,105.11,71.26,70.91,67.11,66.91,62.20,52.79,47.02,44.46,43.02,39.36,14.77及14.37。
實例1aq之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.61(ArH,t,J ＝1.46,1.46 Hz,1H),8.33(ArH,d,J ＝7.84 Hz,1H),8.06(ArH,d,J ＝8.37 Hz,1H),7.90(ArH,s,1H),7.62(ArH,d,J ＝7.84 Hz,1H),7.44(ArH,d,J ＝8.38 Hz,1H),5.30(CH2 ,s,1H),4.97－4.84(CH2 ,m,1H),4.64－4.52(CH2 ,m,1H),4.45－4.34(CH2 ,m,1H),4.06－3.94(CH2 ,m,2H),3.93－3.64(CH2 ,m,8H),3.61－3.51(CH2 ,m,1H),3.45－3.30(CH2 ,m,1H),3.19(CH2 ,d,J ＝4.84 Hz,2H),1.49(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.36(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 160.22,140.70,140.01,134.25,131.82,129.24,128.02,126.34,113.12,105.41,104.65,71.23,70.87,66.88,61.03,52.85,47.04,45.34,44.42,39.35,14.78及14.38。
實例1ar之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.81－8.73(ArH,m,2H),8.14－7.99(ArH,m,3H),7.48(ArH,d,J ＝8.35 Hz,1H),5.02－4.89(CH,m,1H),4.69－4.59(CH2 ,m,1H),4.41(CH,d,J ＝6.84 Hz,1H),4.08－3.96(CH2 ,m,2H),3.82(H2,dddd,J ＝19.69,14.05,6.26,3.77 Hz,7H),3.65－3.53(CH2 ,m,1H),3.48－3.31(CH2 ,m,1H),1.51(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.38(CH3 ,d,J ＝6.83 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.29,162.96,160.03,159.82,150.36,145.80,135.20,121.83,113.02,105.93,71.24,70.87,67.21,66.87,52.88,46.99,44.45,39.35,14.76及14.41。
實例1as之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.67(ArH,t,J ＝1.54,1.54 Hz,1H),8.29(ArH,dd,J ＝6.60,1.28 Hz,1H),8.07(ArH,d,J ＝8.41 Hz,1H),8.03－7.98(ArH,m,2H),7.62－7.49(ArH,m,2H),4.98－4.89(CH,m,br,1H),4.67－4.59(CH,m,br,1H),4.41(CH,d,J ＝6.78 Hz,1H),4.05－3.66(CH2 ,m,10H),3.64－3.34(CH2 ,m,3H),1.75(s,1.5H),1.50(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.38(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 168.86,165.34,162.90,161.21,160.01,138.97,135.00,133.74,131.09,129.23,128.98,126.52,113.20,105.20,100.00,71.23,70.89,67.22,66.90,52.82,46.97,44.45,39.34,14.75及14.36。
實例1at之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.06(ArH,d,J ＝2.05 Hz,1H),7.98(ArH,d,J ＝8.41 Hz,1H),7.86－7.79(ArH,m,1H),7.46－7.33(ArH,m,3H),7.23(NH,s,1H),4.83(CH,dd,J ＝3.58,2.50 Hz,1H),4.56－4.46(CH,m,1H),4.32(CH,d,J ＝6.74 Hz,1H),3.93－3.89(CH2 ,m,2H),3.88－3.77(CH2 ,m,2H),3.76－3.58(CH2 ,m,5H),3.49(CH2 ,dt,J ＝11.76,11.38,2.76 Hz,1H),3.35－3.20(CH2 ,m,1H),2.89(SCH3 ,s,3H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.27(CH3 ,d,J ＝5.25,Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.32,162.87,161.30,159.96,140.41,137.57,135.01,129.92,124.55,122.25,120.57,113.32,105.24,71.25,70.90,67.22,66.91,52.86,46.99,44.42,39.40,31.60,22.66,14.77及14.12。
實例1ax之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.88(ArH,t,J ＝1.52,1.52 Hz,1H),8.32－8.25(ArH,m,1H),8.13－8.06(ArH,m,1H),7.99(ArH,d,J ＝8.42 Hz,1H),7.53－7.39(ArH,m,2H),4.90－4.80(CH,m,1H),4.58－4.48(CH,m,1H),4.33(CH,d,J ＝6.90 Hz,1H),3.95－3.65(CH2 ＋OH m,8H),3.64(CH2 ,d,J ＝2.85 Hz,2H),3.56－3.45(CH,m,1H),3.31(CH,d,J ＝3.67 Hz,1H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.79 Hz,3H),1.29(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 169.20,165.22,161.32,159.85,139.91,135.01,131.39,129.70,128.71,113.31,70.90,67.10,52.80,47.07,44.42,39.36,14.77及14.37。
實例1az之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.04－7.95(ArH,m,2H),7.87(ArH,d,J ＝8.54 Hz,1H),7.32(ArH,d,J ＝8.55 Hz,1H),6.71－6.64(ArH,m,2H),4.92－4.81(CH,m,1H),4.57(CH,d,br,1H),4.29(CH2 ,d,J ＝7.10 Hz,1H),3.91(CH2 ,m,2H),3.82－3.58(CH2 ＋NH2 ,m,9H),3.48(CH2 ,dd,J ＝11.36,2.76 Hz,1H),3.33(CH2 ,dd,J ＝13.48,3.61 Hz,1H),1.39(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.28(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.28,162.18,148.68,135.36,129.54,119.67,114.75,112.63,104.43,104.00,71.29,70.94,67.27,67.12,66.95,52.78,44.45,39.15,14.74及14.37。
實例1ba之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.69(ArH,t,J ＝1.58,1.58 Hz,1H),8.44－8.33(ArH,m,1H),8.11－8.03(ArH,m,1H),7.99(ArH,d,J ＝8.42 Hz,1H),7.57－7.38(ArH,m,2H),4.87(CH2 ,dd,J ＝4.84,0.43 Hz,1H),4.57(CH,d,J ＝12.80 Hz,1H),4.31(CH2 ,t,J ＝6.72,6.72 Hz,1H),3.94(CH2 ,dd,J ＝11.15,3.26 Hz,2H),3.90(OCH3 ,d,J ＝6.23 Hz,3H),3.83－3.62(CH2 ,m,7H),3.57－3.45(CH2 ,m,1H),3.39－3.24(CH2 ,m,1H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.30(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 166.92,165.41,162.93,161.43,161.01,139.13,134.91,132.51,130.87,130.57,128.87,113.26,105.16,71.29,70.91,67.25,66.91,52.86,52.18,46.96,44.45,14.77及14.37。
實例1bc之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ ppm 8.37(ArH,dd,J ＝7.40,2.26 Hz,1H),8.20(ArH,d,J ＝8.50 Hz,1H),8.14－8.05(ArH,m,1H),7.62(ArH,d,J ＝8.51 Hz,1H),7.29(ArH,dd,J ＝9.77,8.71 Hz,1H),5.42(CH,t,J ＝5.76,5.76 Hz,1H),4.77(CH,dd,J ＝6.57,1.98 Hz,1H),4.65(CH2 OH,d,J ＝5.67 Hz,2H),4.51－4.37(CH2 ,m,2H),3.98－3.83(CH2 ,m,3H),3.80－3.70(CH2 ,m,2H),3.69－3.56(CH2 ,m,4H),3.45(CH2 ,dt,J ＝11.86,11.77,2.75 Hz,1H),3.30－3.16(CH2 ,m,3H),1.38(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H),1.25(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,DMSO)δ ppm 164.91,162.60,160.18,159.82,136.10,134.86,130.19,129.99,128.61,128.27,128.15,115.85,115.57,113.00,104.80,70.89,70.66,66.84,66.67,52.29,46.76,44.34,14.84及14.34。
實例1bd之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ ppm 8.63(ArH,t,J ＝1.49,1.49 Hz,1H),8.26(ArH,d,J ＝7.95 Hz,1H),8.17(ArH,d,J ＝8.46 Hz,1H),7.91－7.80(ArH,m,1H),7.62(ArH,dd,J ＝14.96,8.10 Hz,2H),7.37(NH2 ,s,2H),4.69(CH,dd,J ＝6.21,1.34 Hz,1H),4.35(CH2 ,d,J ＝13.74 Hz,2H),3.91－3.74(CH2 ,m,3H),3.73－3.46(CH2 ,m,6H),3.36(CH2 ,dt,J ＝11.82,11.71,2.49 Hz,1H),2.41(CH2 ,td,J ＝3.46,1.69,1.69 Hz,1H),1.30(CH3 ,d,J ＝6.74 Hz,3H),1.17(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz)δ ppm 164.85,162.63,159.86,159.49,145.34,139.35,136.44,130.73,129.98,127.34,124.96,113.18,105.38,79.87,79.43,78.99,70.89,70.67,66.85,66.67,52.29,46.79,44.37,14.88及14.41。
實例1bk之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.19(ArH,dd,J ＝7.62,2.22 Hz,1H),8.12(ArH,ddd,J ＝8.54,5.03,2.25 Hz,1H),8.01(ArH,d,J ＝8.41 Hz,1H),7.38(ArH,d,J ＝8.43 Hz,1H),7.24－7.19(ArH,m,1H),6.83(NH,s,br,1H),4.98－4.85(CH,m,1H),4.67－4.55(CH,m,1H),4.36(CH2 ,d,J ＝6.95 Hz,1H),4.06－3.93(CH2 ,m,2H),3.91－3.65(CH2 ,m,1H),3.53(CH2 ,dd,J ＝11.40,2.69 Hz,1H),3.44－3.28(CH2 ,m,1H),3.07(SCH3 ,s,3H),1.47(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.34(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.45,162.93,160.61,160.12,157.28,153.99,136.32,135.15,123.51,116.31,116.05,113.26,105.18,71.39,71.01,67.36,67.01,53.00,47.07,44.51,39.44,31.71,22.7714.86及14.95。
亦根據以下程序合成化合物：合成5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－異丙氧基－苯甲醯胺之程序(實例1cw)
將5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－異丙氧基－苯甲腈(1當量)分批添加至濃H2 SO4 中(酸中0.1 M基質)。將反應物加熱至90℃且保持在此溫度下直至所有起始物質溶解而得到亮紅色溶液。將混合物冷卻且逐滴添加水(2反應物體積)，接著藉由小心添加固體NaOH來中和溶液直至達到pH 4－5。將混合物冷卻且藉由添加2 N NaOH來中和，且接著使用EtOAc(2×10反應物體積)萃取。將經合併之萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到粗殘餘物，將殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )使用MeOH/DCM－0：100至5：95作為溶離劑來純化以得到呈黃色粉末狀之所要產物。
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－異丙氧基－苯甲醯胺：(53%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：507.5[M＋H]－ ,R/T＝3.01分鐘
合成5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－羥基－苯甲醯胺之程序(實例1cx)
將5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－異丙氧基－苯甲腈(1當量)分批添加至濃H2 SO4 中(酸中0.1 M基質)。將反應物加熱至90℃且保持在此溫度下直至所有起始物質溶解而得到亮紅色溶液。將混合物冷卻且逐滴添加水(2反應物體積)，接著藉由小心添加固體NaOH來中和溶液直至達到pH 4－5。將混合物冷卻且藉由添加2 N NaOH來中和，且接著使用EtOAc(2×10反應物體積)萃取。將經合併之萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到粗殘餘物，將殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )使用MeOH/DCM－0：100至5：95作為溶離劑來純化以得到呈黃色粉末狀之所要產物。
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－羥基－苯甲醯胺：(44%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：465.4[M＋H]－ ,R/T＝2.70分鐘
合成5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－甲醯胺之程序(實例1cy)
如下進行5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－腈之合成：將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(3當量)及適當酸或頻哪酸硼酯(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)溶解於N,N－二甲基乙醯胺中(0.17 M氯基質)。將混合物以氮氣脫氣、密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時15分鐘。將混合物真空濃縮且接著懸浮於第三丁基甲醚中、過濾且乾燥以得到所要產物。
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－腈：(84%產率，93%純度)m/z(LC－MS,ESP)：191.3[M＋H]＋ ,R/T＝2.29分鐘
將5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－腈(1當量)之懸浮液添加至濃H2 SO4 中。將混合物加熱至90℃直至形成淺褐色溶液。使混合物冷卻且接著以50重量% NaOH溶液鹼化。將水性混合物使用EtOAc(3×2反應物體積)萃取。將經合併之有機部分乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到淺黃色固體，將其以EtOAc濕磨以得到所要產物。
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－甲醯胺：(93%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：450.4[M＋H]＋ ,R/T＝3.72分鐘
合成4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基胺之程序(實例1cz)
向化合物1au(1當量)於THF中之1.2 M溶液中添加水合肼(9反應物體積)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(115℃，介質吸收設定)歷時2小時。完成後，將反應混合物以EtOAc(2×1反應物體積)萃取。將有機部分合併、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到適用於後續反應之純淨形式之所要產物。
{4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－肼7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－2H－酞嗪－1－酮：(77%產率，84%純度)m/z(LC－MS,ESP)：437.4[M＋H]＋ ,R/T＝2.23分鐘
將{4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－肼7－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－2H－酞嗪－1－酮(1當量)於EtOH中之0.12 M溶液添加至含有經活化Ra－Ni之玻璃襯裏高壓釜中。將反應物保持於5巴H2 下歷時30小時。完成後，將混合物經CeliteTM 墊過濾且將濾液真空濃縮。將所得粗殘餘物藉由逆相急驟層析使用5：95－0.1% TFA/MeCN：0.1% TFA/H2 O作為溶離劑來純化以得到呈黃色粉末狀之所要產物。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基胺：(70%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：422[M＋H]＋ ,R/T＝2.25分鐘
合成4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯甲醯胺之程序(實例1da)
將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)及適當酸或頻哪酸硼酯(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)溶解於MeCN/H2 O中(0.03 M氯基質)。將混合物以氮氣脫氣、密封且暴露於微波輻射(110℃，介質吸收設定)歷時25分鐘。將混合物過濾且收集沈澱物，且使其自MeCN/H2 O再結晶以得到所要產物。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯甲腈：(49%產率，87%純度)m/z(LC－MS,ESP)：449[M＋H]＋ ,R/T＝2.93分鐘
將4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯甲腈(1當量)溶解於濃硫酸中(酸中0.15 M基質)。將反應物迅速加熱至90℃歷時5分鐘，隨後將混合物冷卻且小心地以固體NaOH中止直至溶液呈鹼性。將混合物以EtOAc/nBuOH(2×1反應物體積－1：1比率)萃取。將有機萃取物合併、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到殘餘物，將殘餘物使用急驟層析(SiO2 )以TBME至TBME/MeOH(95：5)作為溶離劑來進一步純化而得到呈黃色固體狀之標題化合物。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯甲醯胺之合成：(71%產率，99%純度)m/z(LC－MS,ESP)：467[M＋H]＋ ,R/T＝2.60分鐘
合成5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1H－吡啶－2－酮之程序(實例1db)
向化合物1ah(1當量)於DMA中之0.2 M溶液中添加氫氧化鈉(5當量)之1.6 M水溶液。將反應容器密封且暴露於微波輻射(110℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物懸浮於水中且進行超音波降解處理以得到混濁溶液，將其以TBME洗滌接著冷卻，且以2 M HCl中和而形成黃色沈澱物。過濾沈澱物且將其以水及TBME洗滌且乾燥以得到所要產物。
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1H－吡啶－2－酮：(69%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：423[M＋H]＋ ,R/T＝3.60分鐘
合成5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1H－吡啶－2－酮之程序(實例1dc)
向化合物1ah(1當量)添加40%甲胺於甲醇中之溶液(100當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(115℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。將溶液真空濃縮以得到黃色固體。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
{5－[2,4－雙－(3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－甲基－胺：(61%產率，99%純度)m/z(LC－MS,ESP)：436[M＋H]＋ ,R/T＝3.34分鐘
實例1dc之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.69(ArH,d,J ＝2.06 Hz,1H),8.56(ArH,dd,J ＝9.02,2.32 Hz,1H),7.97(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),7.33(ArH,d,J ＝8.48 Hz,1H),6.59(ArH,d,J ＝9.03 Hz,1H),5.92(NH,s,br,1H),4.90(CH2 ,dd,J ＝5.85,0.41 Hz,1H),4.59(CH2 ,d,J ＝12.53 Hz,1H),4.41－4.29(CH2 ,m,1H),4.05－3.93(CH2 ,m,2H),3.90－3.62(CH2 ,m,8H),3.62－3.50(CH2 ,m,1H),3.43－3.31(CH2 ,m,1H),3.00(NCH3 ,s,3H),1.47(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.35(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 167.59,165.30,162.90,159.99,158.84,144.22,139.19,134.85,123.35,111.65,106.51,104.57,71.28,70.91,67.24,66.92,52.83,46.96,44.42,39.34,29.05,14.73及14.34。
合成{5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－二甲基－胺之程序(實例1dd)
向化合物1ah(1當量)於THF中之溶液(0.05 M)中添加33%二甲胺於乙醇中之溶液(200當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時40分鐘。將溶液真空濃縮以得到黃色固體。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
{5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－二甲基－胺：(54%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：450[M＋H]＋ ,R/T＝3.52分鐘
合成8－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1,2,3,4－四氫－苯幷[e][1,4]二氮呯－5－酮之程序(實例1de)
將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、3－甲氧基－4－甲氧基羰基苯基酸頻哪醇酯(1.1當量)懸浮於(1：1)乙腈/水中(0.1 M氯基質)。將混合物超音波降解處理且以氮氣脫氣15分鐘。接著添加肆三苯膦(0.05當量)且將混合物使用氮氣再進行超音波降解處理5分鐘。在氮氣下將混合物加熱至100℃歷時3小時。將反應物冷卻且濾出不溶殘餘物。將濾液濃縮至原體積的一半且將剩餘水混合物以CH2 Cl2 萃取。將有機層以水及鹽水洗滌，合併且以硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮以得到油狀物，將其藉由急驟管柱層析以50%至100% EtOAc/己烷溶離來純化。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯甲酸甲酯：(67%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：494[M＋H]＋ ,R/T＝2.86分鐘
在室溫下將4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯甲酸甲酯(1當量)於乙二胺中之溶液(0.35 M)攪拌24小時。將DMA添加至溶液中(乙二胺/DMA 1：1.25)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(180℃，介質吸收設定)歷時1小時。將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋且以水萃取且以鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮以得到黃色固體，接著將該固體藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
8－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1,2,3,4－四氫－苯幷[e][1,4]二氮呯－5－酮：(49%產率，99%純度)m/z(LC－MS,ESP)：490[M＋H]＋ ,R/T＝3.52分鐘
實例1de之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.65(NH,s,br,1H),8.01(ArH,d,J ＝8.38 Hz,1H),7.78(ArH,s,1H),7.68(ArH,s,1H),7.44(ArH,dd,J ＝18.50,8.20 Hz,2H),4.93－4.77(CH2 ,m,1H),4.50(CH2 ,s,1H),4.46－4.32(CH2 ,m,1H),4.05－3.61(CH2 ,m,14H),3.53(CH2 ,d,J ＝2.04 Hz,1H),3.41－3.26(CH2 ,m,1H),1.47(CH3 ,d,J ＝6.76 Hz,3H),1.33(CH3 ,d,J＝6.78 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.11,165.07,165.00,163.41,162.64,161.07,159.90,144.87,135.18,129.50,118.02,116.80,113.87,109.20,105.45,71.20,70.89,67.14,66.89,52.77,47.04,44.76,44.40,39.33,14.78及13.32。
合成7－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎馬啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1,2,3,4－四氫－苯幷[e][1,4]二氮呯－5－酮之程序(實例1df)
在室溫下將化合物1bg(1當量)於乙二胺中之溶液(0.35 M)攪拌24小時。將DMA添加至溶液中(乙二胺/DMA 1：1.25)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(180℃，介質吸收設定)歷時1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮以得到殘餘物，接著將該殘餘物藉由急驟管柱層析以0%至20% MeOH/CH2 Cl2 溶離來純化。
8－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1,2,3,4－四氫－苯幷[e][1,4]二氮呯－5－酮：(40%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：490[M＋H]＋ ,R/T＝3.49分鐘
實例1df之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.60(ArH,d,J ＝2.23 Hz,1H),7.93－7.83(ArH,m,2H),7.34(ArH,d,J ＝8.56 Hz,1H),6.89(ArH,d,J ＝8.97 Hz,1H),4.82－4.71(CH2 ,m,1H),4.47(CH2 ,dd,J ＝7.28,6.58 Hz,1H),4.30(CH2 ,d,J ＝6.93 Hz,1H),3.95－3.55(CH2 ,m,13H),3.55－3.42(CH2 ,m,1H),3.35－3.21(CH2 ,m,1H),1.40(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.26(CH3 ,d,J ＝6.80 Hz,3H)。
合成5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎馬啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－二氟甲氧基－苯甲醯胺之程序(實例1dg)
在室溫下向5－溴－2－二氟甲氧基－苯甲酸(1當量)於THF中之溶液(0.1 M)中逐滴添加亞硫醯氯(5當量)。在40℃下將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物懸浮於無水THF中(0.04 M)且將氨氣緩慢鼓泡至反應混合物中歷時45分鐘。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物溶解於最少量CH2 Cl2 中且添加己烷以得到白色沈澱物，藉由真空過濾收集適用於後續反應之潔淨形式之該沈澱物。
5－溴－2－二氟甲氧基－苯甲醯胺：(45%產率，73%純度)m/z(LC－MS,ESP)：266/268[M＋H]＋ ,R/T＝3.42分鐘
向5－溴－2－二氟甲氧基－苯甲醯胺(1當量)於二噁烷中之溶液(0.1 M)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)、乙酸鉀(3.5當量)及dppf(0.05當量)。將反應混合物以氮氣脫氣15分鐘。將PdCl2 (dppf)(0.05當量)添加至反應混合物中，將其再脫氣5分鐘。在氮氣下在110℃下將反應混合物攪拌12小時。使反應混合物在EtOAc與水之間分溶。將水層以EtOAc萃取且將經合併之有機相以水洗滌、以硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮以得到用於後續反應之所要產物。
2－二氟甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺：(71%產率，粗產物未經進一步分析即繼續使用)
在100℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、2－二氟甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.1 M氯基質)攪拌4小時。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相以鹽水洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－二氟甲氧基－苯甲醯胺：(14%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：515[M＋H]＋ ,R/T＝7.40分鐘
合成5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－二氟甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺之程序(實例1dh)
向5－溴－2－二氟甲氧基－苯甲酸(1當量)於DMF中之溶液(0.1 M)中添加三乙胺(4當量)。將反應混合物冷卻至0℃且添加HBTU(1.2當量)。使反應混合物經1小時達到室溫且添加甲胺鹽酸鹽(2當量)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物在EtOAc與水之間分溶且將水相以EtOAc進一步萃取。將經合併之有機相以水洗滌、以硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮以得到適用於後續反應之潔淨形式之所要產物。
5－溴－2－二氟甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺：(100%產率，75%純度)m/z(LC－MS,ESP)：280/282[M＋H]＋ ,R/T＝3.55分鐘
以與2－二氟甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺相似之方式使用5－溴－2－二氟甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺作為起始物質來製備2－二氟甲氧基－N－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺。
2－二氟甲氧基－N－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺：(100%產率，粗產物未經進一步分析即繼續使用)
在100℃下將適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、2－二氟甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(1.1當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)於乙腈/水中之混合物(0.1 M氯基質)攪拌2小時。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相以鹽水洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－二氟甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺：(53%產率，87%純度)m/z(LC－MS,ESP)：421[M＋H]＋ ,R/T＝4.06分鐘
合成4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯甲醯胺之程序(實例1di)
將4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯甲酸甲酯(1當量)溶解於甲醇中(0.2 M)。添加1 M氫氧化鈉水溶液(5.0當量)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。完成後，將反應混合物以1 M HCl水溶液中和且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至10% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯甲酸：(100%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：480[M＋H]＋ ,R/T＝2.69分鐘
將4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯甲酸(1當量)懸浮於THF中(0.05 M)。在40℃下逐滴添加亞硫醯氯。接著在40℃下將反應混合物加熱1小時。接著將氨氣緩慢鼓泡至反應混合物中。接著添加THF以進一步稀釋(0.025 M)且在40℃下將反應混合物加熱1小時。完成後，將反應混合物冷卻且真空濃縮。使殘餘物在水與CH2 Cl2 之間分溶。將水相以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至5% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯甲醯胺：(88%產率，99%純度)m/z(LC－MS,ESP)：479[M＋H]＋ ,R/T＝3.92分鐘
實例1di之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.30(ArH,d,J ＝8.17 Hz,1H),8.04(ArH,dd,J ＝6.21,4.98 Hz,2H),7.80(NH,br,s,1H),7.67(ArH,dd,J ＝8.21,1.49 Hz,1H),7.49(ArH,d,J ＝8.44 Hz,1H),5.96(NH,s,br,1H),4.98－4.85(CH2 ,m,1H),4.61(CH2 ,d,J ＝12.90 Hz,1H),4.39(CH2 ,d,J ＝6.89 Hz,1H),4.13(OCH3 ,s,3H),4.05－3.64(CH2 ,m,9H),3.64－3.51(CH2 ,m,1H),3.41(CH2 ,dd,J ＝13.34,3.62 Hz,1H),1.49(CH3 ,d,J ＝6.79 Hz,3H),1.36(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 166.78,165.32,162.81,160.99,160.02,158.15,143.57,134.98,132.76,121.80,120.15,113.62,111.30,105.44,71.27,70.89,67.23,66.90,56.42,52.88,47.01,44.41,39.36,14.77及14.40。
合成4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺之程序(實例1dj)
將4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯甲酸(1當量)溶解於THF中(0.1 M)且添加HBTU(1.5當量)。逐滴添加THF中之甲胺(15當量)，隨後添加三乙胺(1.5當量)且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮。使殘餘物在水與CH2 Cl2 之間分溶。將水相以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺：(56%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：493[M＋H]＋ ,R/T＝4.00分鐘
實例1dj之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.26(ArH,d,J ＝8.16 Hz,1H),7.98(ArH,dd,J ＝8.74,4.91 Hz,2H),7.91－7.81(NH,m,br,1H),7.60(ArH,dd,J ＝8.21,1.52 Hz,1H),7.43(ArH,d,J ＝8.45 Hz,1H),4.93－4.81(CH2 ,m,1H),4.62－4.51(CH2 ,m,1H),4.39－4.28(CH2 ,m,1H),4.07(OCH3 ,s,3H),4.00－3.58(CH2 ,m,9H),3.57－3.45(CH2 ,m,1H),3.40－3.27(CH2 ,m,1H),2.99(NHCH3 ,d,J ＝4.82 Hz,3H),1.43(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.31(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
合成2－甲氧基－N－甲基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯胺之程序(實例1dk)
向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)及2－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲酸甲酯(1.05當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.028 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時20分鐘。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至20% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸：(91%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：466.4[M＋H]＋ ,R/T＝2.68分鐘
將2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸(1當量)溶解於DMF中(0.1 M)且添加DIPEA(8當量)。在0℃下添加HBTU(1.2當量)且將反應混合物攪拌30分鐘。添加甲胺鹽酸鹽(5當量)且在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。將水相以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機相以水及鹽水洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析純化以得到所要產物。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺：(73%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：479.2[M＋H]＋ ,R/T＝3.97分鐘
實例1dk之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.71(ArH,d,J ＝2.45 Hz,1H),8.45(ArH,dd,J ＝8.75,2.48 Hz,1H),7.97(ArH,d,J ＝8.52 Hz,1H),7.78(NH,s,br,1H),7.51(ArH,d,J ＝8.56 Hz,1H),7.01(ArH,d,J ＝8.84 Hz,1H),4.39(CH2 ,d,J ＝6.69 Hz,1H),3.96(OCH3 ,s,3H),3.95－3.77(CH2 ,m,7H),3.76－3.58(CH2 ,m,7H),2.98(NCH3 ,d,J ＝4.81 Hz,3H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.74,164.71,161.22,160.99,159.11,159.04,135.09,132.93,131.23,131.16,121.32,119.02,113.63,111.84,104.61,70.90,66.90,56.27,52.70,44.70,44.48,26.70及14.85。
合成6－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1H－吲唑－3－基胺之程序(實例1dl)
向7－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)及4－氰基－3－氟苯基酸(1.2當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.03 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。在氮氣氛下將反應容器密封且暴露於微波輻射(110℃，介質吸收設定)歷時25分鐘。完成後，藉由真空過濾收集沈澱物，其係無需進一步純化即可使用之適當純淨形式。
4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯甲腈：(49%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：449.2[M＋H]＋ R/T＝2.93分鐘
向4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯甲腈(1當量)於n－BuOH中之0.2 M溶液中添加0.2反應物體積之水合肼。將回流冷凝器連接至混合物，接著將混合物加熱至140℃歷時2小時，隨後將其冷卻且真空濃縮以得到橙色殘餘物，將該殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )使用Et2 O：MeOH－94：6作為溶離劑來純化以得到黃色固體，接著使該固體自CH2 Cl2 /己烷再結晶以提供呈黃色固體狀之標題化合物。
6－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1H－吲唑－3－基胺：(90%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：461.2[M＋H]＋ R/T＝3.77分鐘
實例1dl之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CD3 SOCD3 )δ ppm 11.6(1H,s,甲酸酯),8.31－8.01(ArH,m,2H),7.74(ArH,ddd,J ＝18.90,15.23,8.49 Hz,3H),5.42(NH2 ,s,2H),4.88－4.70(NH,m,1H),4.44(CH2 ,d,J ＝10.93 Hz,2H),3.91(CH2 ,m,3H),3.81－3.54(CH2 ,m,6H),3.46(CH2 ,dt,J ＝11.82,11.67,2.52 Hz,1H),3.38－3.13(CH2 ,m,1H),2.51(CH,td,J ＝3.52,1.73,1.73 Hz,1H),1.38(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H),1.26(CH3 ,d,J ＝6.79 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CD3 SOCD3 )δ ppm 164.43,162.05,161.20,159.29,149.19,141.79,136.12,135.32,120.42,116.81,114.78,113.13,108.47,104.30,70.39,70.15,66.34,66.15,51.81,46.24,43.81,30.89,22.0,14.31及13.89。
合成N－{4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－乙醯胺之程序(實例1dm)
向4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基胺(實例1cz)(1當量)於吡啶中之0.1 M溶液中添加乙酸酐(3當量)。將回流冷凝器連接至反應容器，接著將該容器加熱至70℃歷時2天。完成後，將粗反應物藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。
N－{4－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－乙醯胺：(95%產率，99%純度)m/z(LC－MS,ESP)：464.1[M＋H]＋ R/T＝3.77分鐘。
實例1dm之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.70(NH,s,1H),8.37－8.29(ArH,m,2H),8.01(ArH,d,J ＝8.36 Hz,1H),7.94(ArH,dd,J ＝5.26,1.54 Hz,1H),7.49(ArH,d,J ＝8.39 Hz,1H),4.87(CH2 ,ddd,J ＝2.90,1.56,0.64 Hz,1H),4.56(CH2 ,d,J ＝13.43 Hz,1H),4.33(CH2 ,d,J ＝6.86 Hz,1H),3.99－3.58(CH2 ,m,10H),3.57－3.45(CH2 ,m,1H),3.39－3.25(CH2 ,m,1H),2.19(CH3 ,s,3H),1.43(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.31(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 168.79,165.32,162.82,160.00,159.87,151.94,148.64,148.15,135.18,118.86,113.66,111.94,106.03,71.27,70.89,67.23,66.89,52.89,46.98,44.46,39.35,24.81,14.77及14.41。
合成實例1dn至1dp之程序
根據條件E使適當7－氯吡啶幷嘧啶與2－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲酸甲酯反應以得到作為所要產物之2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－硫代嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸甲酯(1當量)，接著將其稀釋於MeOH中以得到0.03 M溶液。接著添加NaOH(5當量之1 M溶液)且在室溫下將所得混合物攪拌5天。此後，將反應物過濾且以1 M HCl中和，隨後真空濃縮以得到黃色粗殘餘物，將該殘餘物稀釋於CH2 Cl2 中。將混合物過濾且將所得濾液濃縮以得到呈油狀物之所要產物。
2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－硫代嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸：(99%產率，95%純度)m/z(LC－MS,ESP)：482.2[M＋H]＋ R/T＝2.78分鐘
2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸：(88%產率，96%純度)m/z(LC－MS,ESP)：479.5[M＋H]＋ R/T＝2.26分鐘
2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸：(91%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：466.4[M＋H]＋ R/T＝2.68分鐘
向適當苯甲酸衍生物(1當量)於無水THF中之0.06 M溫(40℃)溶液中逐滴添加亞硫醯氯(2.5當量)。將反應物保持在此溫度下再攪拌1小時。此後，蒸發混合物以得到褐色油狀物，將該油狀物稀釋於無水THF中(足以製成0.06 M溶液)，隨後使氨氣鼓泡穿過混合物，此過程伴有放熱。完成後，停止添加氨且將混合物真空濃縮以得到黃色油性殘餘物，將該殘餘物溶解於CH2 Cl2 (1反應物體積)中且以水(2×1反應物體積)洗滌。將有機萃取物移除、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到標題化合物。
2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－硫代嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯胺：(30%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：481.1[M＋H]＋ R/T＝4.02分鐘
實例1dn之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.83(ArH,d,J ＝2.46 Hz,1H),8.61(ArH,dd,J ＝8.75,2.48 Hz,1H),8.00(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),7.72(NH,d,J ＝0.76 Hz,1H),7.56(ArH,d,J ＝8.50 Hz,1H),7.13(ArH,d,J ＝8.82 Hz,1H),5.88(NH,d,J ＝0.98 Hz,1H),4.42－4.23(CH2 ,m,4),4.05(CH3 O,s,3H),4.03－3.94(CH2 ,m,1H),3.85(CH2 ,ddd,J ＝14.51,8.58,5.82 Hz,2H),3.78－3.62(CH2 ,m,3H),2.75－2.65(CH2 ,m,3H),1.46(CH3 ,d,J ＝6.76 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 166.60,165.41,162.87,161.09,159.89,159.23,134.73,133.71,131.82,131.68,120.56,113.16,111.89,104.63,70.95,66.91,56.29,52.81,46.70,44.54,27.45及14.70。
2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯胺：(12%產率，98%純度)m/z(LC－MS,ESP)：481.1[M＋H]＋ R/T＝43.28分鐘
實例1do之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.78(ArH,d,J ＝2.48 Hz,1H),8.57(ArH,dd,J ＝8.76,2.52 Hz,1H),8.28(NH,s,br,1H),7.96(ArH,d,J ＝8.50 Hz,1H),7.68(NH,s,br,1H),7.54(ArH,d,J ＝8.55 Hz,1H),7.08(ArH,d,J ＝8.84 Hz,1H),4.42－4.28(CH2 ,m,1H),4.09(CH2 ,s,br,2H),4.01(OCH3 ,s,3H),3.77(CH2 ,ddd,J ＝36.04,19.80,10.87 Hz,9H),2.76(CH2 ,t,J ＝5.05,5.05 Hz,4H),2.47(NCH3 ,s,3H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H)。
2－甲氧基－5－[4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯胺：(61%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：465.4[M＋H]＋ R/T＝2.69分鐘
實例1dp之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.77(ArH,d,J ＝2.44 Hz,1H),8.58(ArH,dd,J ＝8.76,2.47 Hz,1H),7.94(ArH,d,J ＝8.48 Hz,1H),7.65(NH,s,br,1H),7.51(ArH,d,J ＝8.53 Hz,1H),7.06(ArH,d,J ＝8.84 Hz,1H),5.91(NH,s,br,1H),4.32(CH2 ,d,J ＝6.79 Hz,1H),3.98(OCH3 ,s,3H),3.95－3.86(CH2 ,m,5H),3.84－3.55(CH2 ,m,9H),1.40(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 166.63,165.31,162.78,160.96,160.31,159.29,134.76,133.68,131.69,131.60,120.56,113.09,111.88,104.76,70.94,67.04,66.91,56.28,52.76,44.58,44.45及14.75。
合成實例1dq之程序
向實例1at(1當量)於CHCl3 中之溶液(0.1 M)中添加m－CPBA(5.5當量)。向設備添加回流冷凝器且將混合物加熱至60℃歷時17小時。此後，將反應物真空濃縮且藉由急驟層析(SiO2 )使用CH2 Cl2 ：MeOH－95：5作為溶離劑來純化以提供所要產物。
N－{3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－8－氧基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－甲烷磺醯胺：(39%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：515.5[M＋H]＋ R/T＝2.95分鐘
實例1dq之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 10.04(NH,s,br,1H),8.42(ArH,s,1H),7.55－7.25(ArH,m,4H),6.96(ArH,d,J ＝8.67 Hz,1H),4.80(CH2 ,s,br,1H),4.51(CH2 ,s,br,1H),4.31(CH2 ,d,J ＝6.71 Hz,1H),4.00－3.51(CH2 ,m,9H),3.49－3.34(CH2 ,m,1H),3.24(CH2 ,dd,J ＝13.22,3.30 Hz,1H),2.80(SCH3 ,s,3H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,1H),1.19(CH3 ,d,J ＝6.69 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.58,159.69,158.28,149.96,138.59,134.47,129.53,125.86,123.35,123.30,116.17,107.52,71.33,71.11,67.32,67.10,53.39,47.62,44.87,39.79,38.68,31.90,22.97及15.16。
合成實例1dr之程序
使用鈴木條件D使7－氯－2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶與3－硝基苯甲酸偶合以得到呈黃色粉末狀之所要產物。
2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－7－(3－硝基－苯基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶：(90%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：451.6[M＋H]＋ R/T＝3.41分鐘
向2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－7－(3－硝基－苯基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶(1當量)於EtOH/H2 O－1：1中之0.1 M溶液中添加氯化銨(8當量)及鐵粉(8當量)。將反應混合物加熱至100℃歷時1小時，隨後冷卻且經薄CeliteTM 墊過濾。將濾餅以EtOH(1反應物體積)洗滌。將濾液真空濃縮且接著在水與CH2 Cl2 (各自為1反應物體積)之間分溶。將有機相移除、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，且接著藉由急驟層析(SiO2 )使用MeOH：CH2 Cl2 (0：100－5：95－10：90)作為溶離劑來純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物。
3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯胺：(88%產率，98%純度)m/z(LC－MS,ESP)：421.1[M＋H]＋ R/T＝3.76分鐘。
實例1dr之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.93(ArH,d,J ＝8.45 Hz,1H),7.62－7.55(ArH,m,1H),7.41－7.32(m,1H),7.20(ArH,d,J ＝7.32 Hz,2H),6.71(ArH,ddd,J ＝7.88,2.40,0.86 Hz,1H),4.87(ArH,dd,J ＝3.54,1.66 Hz,1H),4.57(NH,d,J ＝13.25 Hz,1H),4.30(NH,s,br,1H),3.98－3.56(CH2 ,m,11H),3.56－3.44(CH2 ,m,1H),3.37－3.24(CH2 ,m,1H),1.40(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.29(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.46,162.87,162.60,159.96,146.80,139.75,134.48,129.35,117.99,116.69,114.74,113.48,104.92,71.32,70.93,67.28,66.94,52.80,46.90,44.49,39.33,14.71及14.33。
合成實例1ds之程序
向5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯甲腈(實例1av)(1當量)於EtOH中之0.3 M溶液中添加水合肼(5當量)。使混合物回流90分鐘，隨後將其冷卻且在CH2 Cl2 與水(各自為1反應物體積)之間分溶。移除有機萃取物。將有機相以CH2 Cl2 (2×1反應物體積)進一步萃取。接著將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到黃色漿料，將該漿料藉由急驟層析(SiO2 )使用EtOAC/己烷作為溶離劑來進一步純化以得到呈黃色粉末狀之標題化合物。
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－1H－吲唑－3－基胺：(52%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：461.6[M＋H]＋ R/T＝2.85分鐘
實例1ds之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.52(ArH,s,1H),8.06(ArH,dd,J ＝8.84,1.50 Hz,1H),7.94(ArH,d,J ＝8.49 Hz,1H),7.42(ArH,d,J ＝8.50 Hz,1H),7.29(ArH,d,J ＝8.79 Hz,2H),4.87(CH2 ,dd,J ＝3.99,1.99 Hz,1H),4.60(CH2 ,s,br,1H),4.32(CH2 ,d,J ＝6.78 Hz,1H),3.98－3.58(CH2 ,m,9H),3.51(CH2 ,dt,J ＝11.78,11.46,2.71 Hz,1H),3.39－3.25(CH2 ,m,1H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.29(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)(NH未清晰可見)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.43,162.97,162.33,160.01,142.86,134.62,130.11,127.06,120.17,115.21,112.98,109.71,104.51,71.32,70.94,67.28,66.95,52.80,46.95,44.48,39.36,27.01,14.79及14.33。
注意：以下實例係自相應酸合成：1du、1dv、1dz及1ee。
以下實例係自相應頻哪酸硼酯合成：1dw、1dx、1ea、1eb及1ec。
以下實例係自相應酸與頻哪酸硼酯之混合物合成：1dt、1dy及1ed。
實例1ec之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.15(ArH,d,J ＝7.5 Hz,2H),7.97(ArH,d,J ＝8.46 Hz,1H),7.42(ArH,d,J ＝8.46 Hz,1H),6.98(ArH,d,J ＝9.24 Hz,1H),4.91(CH2 ,d,J ＝5.55 Hz,1H),4.77(CH2 OH,s,2H),4.61(CH2 ,d,J ＝12.42 Hz,1H),4.36－4.34(CH2 ,m,1H),4.00－3.70(OCH3 ＋CH2 ,m,9H),3.69－3.51(CH2 ,m,1H),3.41－3.31(CH2 ,m,1H),1.46(CH3 ,d,J ＝6.69 Hz,3H),1.35(CH3 ,d,J ＝6.87 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ.ppm 165.42,162.88,161.87,159.95,159.16,134.54,131.13,129.25,128.89,128.44,112.85,110.27,104.49,71.30,70.92,67.26,66.93,61.98,55.56,52.78,46.91,44.45,39.32,14.69及4.31。
實例1ed之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.34(ArH,s,1H),8.11(ArH,d,J ＝8.02 Hz,1H),8.00(ArH,d,J ＝8.41 Hz,1H),7.90(ArH,d,J ＝7.98 Hz,1H),7.43(ArH,d,J ＝8.42 Hz,1H),7.10(NH,br,s,1H),4.95－4.81(CH2 ,m,1H),4.57(CH2 ,d,J ＝13.37 Hz,1H),4.47(NHCH2 ,s,2H),4.33(CH2 ,d,J ＝6.68 Hz,1H),3.99－3.58(CH2 ,m,9H),3.51(CH2 ,dt,J ＝11.81,11.45,2.72 Hz,1H),3.31(CH2 ,dt,J ＝12.91,12.52,3.57 Hz,1H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.30(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 171.32,165.36,162.94,161.42,160.04,144.06,142.31,135.01,133.20,127.63,123.83,123.08,113.49,105.35,71.27,70.91,67.24,66.91,52.85,46.96,45.70,44.48,39.35,14.76及14.39。
實例1ef之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.08(ArH,d,J ＝1.95 Hz,1H),8.01－7.94(ArH,m,1H),7.82(ArH,td,J ＝6.63,1.80,1.80 Hz,1H),7.48(NH,br,s,1H),7.39(ArH,dd,J ＝12.99,5.20 Hz,3H),4.34(CH2 ,q,J ＝6.63,6.56,6.56 Hz,1H),3.97－3.76(CH2 ,m,7H),3.75－3.57(CH2 ,m,7H),2.87(SO2 CH3 ,s,3H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.21,162.77,161.34,160.28,140.30,137.69,135.07,129.91,124.53,122.37,120.57,113.44,105.22,70.91,66.97,66.89,52.84,44.58,44.39,39.32及14.79。
實例1dz之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.11－8.03(ArH,m,2H),7.96(ArH,d,J ＝8.44 Hz,1H),7.38－7.31(ArH,m,1H),7.32－7.24(ArH,m,2H),4.85(CH2 ,d,J ＝5.45 Hz,1H),4.54(CH2 ,d,J ＝12.83 Hz,1H),4.32(CH2 ,d,J ＝6.78 Hz,1H),3.97－3.57(CH2 ,m,9H),3.50(CH2 ,dt,J ＝11.75,11.35,2.73 Hz,1H),3.37－3.24(CH2 ,m,1H),2.95(SO2 CH 3 ,s,3H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,1H),1.29(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)(未可見NH)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.36,162.93,161.33,160.00,138.73,135.29,134.86,129.34,119.66,112.95,104.90,71.27,70.92,67.24,66.93,52.82,46.97,44.45,39.58,33.35,14.75及14.36。
實例1ea之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.87(ArH,d,J ＝8.55 Hz,1H),7.81(ArH,d,J ＝1.80 Hz,1H),7.47(ArH,dd,J ＝8.17,1.85 Hz,1H),7.35(ArH,d,J ＝8.57 Hz,1H),6.69(ArH,d,J ＝8.14 Hz,1H),4.85(CH2 ,d,J ＝5.96 Hz,1H),4.62－4.52(CH2 ,m,1H),4.28(CH2 ,d,J ＝6.77 Hz,1H),4.02(NH2 ,s,br,2H),3.95(d,J ＝6.54 Hz,1H),3.93(CH3 ,s,3H),3.92－3.57(CH2 ,m,9H),3.55－3.45(CH2 ,m,1H),3.38－3.25(CH2 ,m,1H),1.39(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.29(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.48,162.91,162.45,159.98,147.22,138.70,134.14,128.92,121.24,113.97,112.74,110.15,104.11,71.35,70.95,67.32,66.96,55.83,52.79,46.89,44.44,39.31,31.60,22.66及14.30。
實例1eb之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CD3 COCD3 )δ ppm 11.83(ArH,s,1H),9.06(ArH,d,J ＝2.07 Hz,1H),8.75(ArH,d,J ＝2.09 Hz,1H),8.30－8.10(ArH,m,1H),7.72(ArH,d,J ＝8.55 Hz,1H),7.54(ArH,s,1H),6.59(NH,s,1H),4.77(CH2 ,dd,J ＝6.66,1.89 Hz,1H),4.49－4.34(CH2 ,m,2H),4.03－3.83(CH2 ,m,3H),3.81－3.55(CH2 ,m,6H),3.54－3.38(CH2 ,m,1H),3.23(CH2 ,dd,J ＝13.19,3.46 Hz,1H),1.37(CH3 ,d,J ＝6.74 Hz,3H),1.25(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CD3 COCD3 )δ ppm 165.41,163.09,161.32,160.22,150.21,143.45,136.25,128.14,128.09,126.99,120.44,113.54,104.90,101.82,71.32,71.09,67.27,67.09,52.78,47.17,44.79及15.25。
實例1dy之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CD3 SOCD3 )δ ppm 8.40(ArH,d,J ＝1.37 Hz,1H),8.33(ArH,dd,J ＝8.38,1.63 Hz,1H),8.25(ArH,d,J ＝8.45 Hz,2H),8.17(ArH,s,1H),7.79(ArH,d,J ＝8.48 Hz,1H),4.84－4.73(CH,m,1H),4.45(CH2 ,d,J ＝13.67 Hz,2H),4.00－3.84(CH2 ,m,3H),3.81－3.57(CH2 ,m,6H),3.46(CH2 ,dt,J ＝11.84,11.73,2.61 Hz,1H),3.23(CH2 ,dt,J ＝13.16,12.92,3.65 Hz,1H),1.39(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H),1.26(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CD3 SOCD3 )δ ppm 164.30,162.06,160.45,159.32,159.03,149.10,145.91,143.53,135.86,126.40,125.73,125.30,123.33,113.30,105.06,70.35,70.14,66.31,66.14,51.79,46.27,43.81,30.38,14.35及13.89。
實例1dv之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CD3 SOCD3 )δ ppm 8.39(ArH,dd,J ＝5.45,3.65 Hz,1H),8.23(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),8.14－8.03(ArH,m,2H),7.81－7.69(ArH＋NH,m,2H),4.77(CH2 ,dd,J ＝6.52,2.00 Hz,1H),4.43(CH2 ,d,J ＝13.75 Hz,2H),3.99－3.83(CH2 ,m,2H),3.80－3.56(CH2 ,m,6H),3.52－3.15(CH2 ,m,5H),2.50(CH2 ,td,J ＝3.67,1.83,1.83 Hz,2H),1.38(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H),1.25(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H),1.19－1.10(CH3 ,m,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CD3 SOCD3 )δ ppm 164.80,163.51,162.52,159.84,158.73,158.27,142.53,142.43,136.38,131.02,125.84,123.52,123.48,115.08,114.76,113.45,105.57,70.87,70.64,66.83,66.65,52.32,46.79,44.32,34.59,15.10,14.87及14.42。
實例1dy之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CD3 SOCD3 )δ ppm 10.52(NH,s,1H),8.19(ArH,d,J ＝8.50 Hz,1H),7.79－7.68(ArH,m,2H),7.61(ArH,d,J ＝8.52 Hz,1H),7.35(ArH,d,J ＝7.66 Hz,1H),4.84－4.69(CH2 ,m,1H),4.42(CH2 ,dd,J ＝7.38,5.30 Hz,2H),3.91(CH2 ,dd,J ＝14.30,7.97 Hz,3H),3.82－3.52(CH2 ,m,8H),3.45(CH2 ,d,J ＝2.42 Hz,1H),3.26－3.15(CH2 ,m,1H),1.37(CH3 ,d,J ＝6.74 Hz,3H),1.25(CH3 ,d,J ＝6.76 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CD3 SOCD3 )δ ppm 176.84,164.89,162.55,160.83,159.82,144.90,138.19,135.98,128.66,125.02,120.94,113.09,108.05,104.92,70.90,70.67,66.84,66.67,52.32,46.76,44.30,36.29,14.85及14.35。
實例1dt之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.58(ArH,d,J ＝7.97 Hz,1H),8.49(ArH,d,J ＝45.95 Hz,1H),7.99(ArH,d,J ＝8.42 Hz,1H),7.50(ArH,dd,J ＝17.31,8.21 Hz,1H),7.24(ArH,d,J ＝17.82 Hz,1H),5.01－4.86(CH2 ,s,br,1H),4.65－4.39(CH2 ,m,3H),4.33(CH2 ,d,J ＝6.25 Hz,1H),4.04－3.58(CH2 ,m,8H),3.49(CH2 ,d,J ＝11.36 Hz,1H),3.31(CH2 ,d,J ＝2.99 Hz,1H),1.41(CH3 ,d,J＝6.72 Hz,3H),1.29(CH3 ,d,J ＝6.76 Hz,3H)(1質子缺失，可見大量重疊，NH亦未可見)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 171.52,165.39,162.90,161.33,160.01,145.14,139.06,135.02,132.17,123.57,122.56,113.20,105.21,71.29,70.92,67.25,66.93,52.78,46.95,45.68,44.51,39.34,27.00,14.74及14.35。
實例1du之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.12(ArH,d,J ＝8.32 Hz,2H),8.03(ArH,d,J ＝8.43 Hz,1H),7.51－7.39(ArH,m,3H),5.08(CH2 ,br,s,1H),4.89(CH2 ,d,J ＝4.91 Hz,1H),4.58(CH2 ,d,J ＝12.59 Hz,1H),4.40(CH2 NH,br,s,2H),4.22(NH,br,s,1H),4.04－3.64(CH2 ,m,9H),3.56(CH2 ,dt,J ＝11.80,11.45,2.75 Hz,1H),3.44－3.30(CH2 ,m,1H),2.87(SO2 CH3 s,3H),1.48(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.35(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.16,163.70,162.51,159.71,138.71,138.33,134.99,128.40,128.15,113.45,105.20,71.23,70.89,67.18,66.90,52.82,47.07,46.90,44.21,41.25,39.41,14.78及14.38。
以下實例係在生物檢定中測試：實例(1b)0.00185 μM；實例(1c)0.00184 μM；實例(1d)0.00245 μM；實例(1az)0.006865 μM。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(1a)0.0089 μM；實例(1e)0.0044 μM；實例(1f)0.005 μM；實例(1g)0.011 μM；實例(1h)0.0021 μM；實例(1i)0.0056 μM；實例(1j)0.035 μM；實例(1k)0.015 μM；實例(1l)0.0057 μM；實例(1m)0.31 μM；實例(1n)0.085 μM；實例(1o)0.14 μM；實例(1p)0.038 μM；實例(1q)0.39 μM；實例(1r)0.23 μM；實例(1s)0.028 μM；實例(1t)0.34 μM；實例(1u)0.015 μM；實例(1v)0.18 μM；實例(1w)0.26 μM；實例(1x)0.53 μM；實例(1y)0.33 μM；實例(1z)0.37 μM；實例(1aa)0.025 μM；實例(1ab)0.029 μM；實例(1ac)0.14 μM；實例(1ad)0.0069 μM；實例(1ae)0.38 μM；實例(1af)0.054 μM；實例(1ag)0.029 μM；實例(1ah)0.012 μM；實例(1ai)1.1 μM；實例(1aj)0.49 μM；實例(1ak)0.017 μM；實例(1al)0.23 μM；實例(1am)0.21 μM；實例(1an)0.14 μM；實例(1ao)0.0083 μM；實例(1ap)0.02 μM；實例(1aq)0.084 μM；實例(1ar)0.006 μM；實例(1as)0.013 μM；實例(1at)0.031 μM；實例(1au)0.09 μM；實例(1av)0.29 μM；實例(1aw)0.062 μM；實例(1ax)0.0092 μM；實例(1ay)0.15 μM；實例(1ba)0.44 μM；實例(1bb)0.14 μM；實例(1bc)0.083 μM；實例(1bd)0.011 μM；實例(1be)0.18 μM；實例(1bf)0.06 μM；實例(1bg)0.17 μM；實例(1bh)0.014 μM；實例(1bi)0.032 μM；實例(1bj)0.035 μM；實例(1bk)0.039 μM；實例(1bl)0.0027 μM；實例(1bm)0.055 μM；實例(1bn)0.04 μM；實例(1bo)0.018 μM；實例(1bp)0.11 μM；實例(1bq)0.14 μM；實例(1br)0.056 μM；實例(1bs)0.039 μM；實例(1bt)0.11 μM；實例(1bu)0.016 μM；實例(1bv)0.0051 μM；實例(1bw)0.036 μM；實例(1bx)0.038 μM；實例(1by)0.0046 μM；實例(1bz)0.018 μM；實例(1ca)0.35 μM；實例(1cb)0.5 μM；實例(1cc)0.0064 μM；實例(1cd)0.46 μM；實例(1ce)0.091 μM；實例(1cf)0.073 μM；實例(1cg)0.00026 μM；實例(1ch)0.22 μM；實例(1ci)0.15 μM；實例(1cj)0.091 μM；實例(1ck)0.065 μM；實例(1cl)0.2 μM；實例(1cm)0.16 μM；實例(1cn)0.31 μM；實例(1co)2.5 μM；實例(1cp)1 μM；實例(1cq)0.25 μM；實例(1cr)0.69 μM；實例(1cs)7.5 μM；實例(1ct)0.024 μM；實例(1cu)0.042 μM；實例(1cv)0.3 μM；實例(1cw)0.49 μM；實例(1cx)0.12 μM；實例(1cy)0.72 μM；實例(1cz)0.066 μM；實例(1da)1.8 μM；實例(1db)0.031 μM；實例(1dc)0.02 μM；實例(1dd)0.073 μM；實例(1de)0.0049 μM；實例(1dg)0.014 μM；實例(1dh)0.041 μM；實例(1di)0.23 μM；實例(1dj)0.25 μM；實例(1dk)0.02 μM；實例(1dl)0.018 μM；實例(1dm)0.0075 μM；實例(1dn)0.0055 μM；實例(1do)0.03 μM；實例(1dp)0.0067 μM；實例(1dq)0.037 μM；實例(1dt)0.0026 μM；實例(1du)0.00039 μM；實例(1dv)0.72 μM；實例(1dw)0.021 μM；實例(1dx)0.035 μM；實例(1dy)0.0035 μM；實例(1dz)0.099 μM；實例(1ea)0.057 μM；實例(1eb)0.17 μM；實例(1ec)0.013 μM；實例(1ed)0.016 μM；實例(1ee)0.0048 μM。
以下實例係在磷－Ser473 Akt檢定中測試：實例(1df)0.3813 μM；實例(1dr)0.01415 μM；實例(1ds)0.06066 μM。
實例2
R2＝胺基R3＝芳基或雜芳基
向適當氯基質(1當量)於二噁烷中之溶液(0.2 M)中添加二異丙基乙胺(2當量)。接著向此混合物中添加適當胺(2當量)。接著在微波輻射(120℃，介質吸收設定)影響下將反應物加熱10分鐘。完成後，將樣本真空濃縮且將所得殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且以H2 O洗滌。將有機部分移除、乾燥(MgSO4 )。將粗殘餘物藉由急驟層析(SiO2 )純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(2a)0.7 μM；實例(2b)0.56 μM；實例(2c)0.6 μM；實例(2d)0.27 μM；實例(2e)0.35 μM；實例(2f)0.17 μM；實例(2g)0.064 μM；實例(2h)0.29 μM；實例(2i)0.64 μM；實例(2j)0.2 μM。
實例3
(化合物3a至3ab)R1＝(S)－3－甲基－嗎啉R2＝(S)－3－甲基－嗎啉R3＝芳基
羧基基質係報導於實例1中。
方法：醯胺形成條件A： 將適當羧基基質(1當量)溶解於DMF中(0.067 M)。在0℃下與3滴三乙胺一起添加HBTU(1.2當量)及適當胺(1.05當量)。將反應容器密封且在室溫下將混合物攪拌介於1小時與12小時之間的時間。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(3a)0.048 μM；實例(3b)0.32 μM；實例(3c)0.09 μM；實例(3d)0.28 μM；實例(3e)0.0047 μM；實例(3f)0.28 μM；實例(3g)0.0052 μM；實例(3h)0.18 μM；實例(3i)0.14 μM；實例(3j)0.17 μM；實例(3k)0.23 μM；實例(3l)0.044 μM；實例(3m)0.32 μM；實例(3n)0.23 μM；實例(3o)0.37 μM；實例(3p)0.56 μM；實例(3q)0.12 μM；實例(3r)0.5 μM；實例(3s)0.38 μM；實例(3t)0.042 μM；實例(3u)0.13 μM；實例(3v)0.16 μM；實例(3w)0.5 μM；實例(3x)0.24 μM；實例(3y)0.74 μM；實例(3z)0.34 μM；實例(3aa)0.026 μM；實例(3ab)0.14 μM；實例(3ac)1.6 μM；實例(3ad)0.066 μM。
實例4
苯甲醇基質係報導於實例1中。
將適當苯甲醇(1當量)溶解於CH2 Cl2 中(0.08 M)。在室溫下添加三乙胺(1當量)，隨後添加亞硫醯氯(2當量)。在30℃下將反應混合物攪拌45分鐘。完成後，使反應混合物在鹽水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之10%至70%乙酸乙酯溶離來純化。
7－(3－氯甲基－苯基)－2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶：(72%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：454[M＋H]＋ R/T＝3.15分鐘
將適當苯甲醇(1當量)溶解於CH2 Cl2 中(0.052 M)。添加亞硫醯氯(3.3當量)。將反應混合物加熱至高達55℃且經10分鐘逐滴添加三乙胺(1.7當量)於CH2 Cl2 中之溶液(0.044 M)。在30℃下將反應混合物攪拌10分鐘。完成後，使反應混合物在鹽水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之10%至50%乙酸乙酯溶離來純化。
7－(4－氯甲基－苯基)－2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶：(65%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：454[M＋H]＋ R/T＝3.15分鐘
將適當苯甲醇(1當量)溶解於CH2 Cl2 中(0.044 M)。添加亞硫醯氯(3.3當量)。將反應混合物加熱至高達55℃且經10分鐘逐滴添加三乙胺(1.7當量)於CH2 Cl2 中之溶液(0.044 M)。在30℃下將反應混合物攪拌30分鐘。完成後，使反應混合物在鹽水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。粗殘餘物無需進一步純化即可使用。
7－(3－氯甲基－4－氟－苯基)－2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶：(96%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：472[M＋H]＋ R/T＝3.96分鐘
將適當苯甲醇(1當量)溶解於CH2 Cl2 中(0.086 M)。添加三乙胺(2.5當量)及亞硫醯氯(2.5當量)。將反應混合物加熱至45℃歷時3小時。完成後，使反應混合物分配於水與CH2 Cl2 之間且以CH2 Cl2 萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以10%至50%乙酸乙酯於己烷中溶離來純化。
7－(3－氯甲基－4－甲氧基－苯基)－2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶：(37%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：484[M＋H]＋ R/T＝3.21分鐘
(化合物4a至4ak)R1＝(S)－3－甲基－嗎啉R2＝(S)－3－甲基－嗎啉R3＝芳基
方法：苯甲胺、苯甲醚及苯甲碸之形成條件A： 將適當氯苯甲基基質(1當量)溶解於THF中(0.067 M)。添加適當胺(80當量)以及三乙胺(1當量)。將反應容器密封，混合物在95℃攪拌3至5小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所要產物。
條件B： 將適當氯苯甲基基質(1當量)溶解於氨/正丁醇(1.5：1)溶液中(0.011 M)。將反應容器密封，混合物在140℃攪拌10分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所要產物。
條件C： 將適當氯苯甲基基質(1當量)及氫氧化鈉(1當量)溶解於乙醇中(0.011 M)。將反應容器密封，混合物在50℃攪拌3小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所要產物。
條件D： 將適當氯苯甲基基質(1當量)溶解於DMF中(0.022 M)。添加咪唑(3當量)及第三丁醇鉀(3當量)。將反應容器密封且在室溫下將混合物攪拌2小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件E： 將適當氯苯甲基基質(1當量)溶解於DMF中(0.066 M)。添加亞磺酸鈉(1.3當量)。在125℃下將混合物攪拌2小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件F： 將適當氯苯甲基基質(1當量)、碳酸鉀(2.6當量)、三乙胺(1當量)及適當胺(1.1當量)懸浮於DMF中(0.028 M)。將反應容器密封且在40℃下將混合物攪拌16小時。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以CH2 Cl2 洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
實例4h之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ ppm 8.21(ArH,d,J ＝8.39 Hz,2H),8.08－8.01(ArH,m,1H),7.65(ArH,d,J ＝8.49 Hz,1H),7.49(ArH,d,J ＝4.85 Hz,2H),4.82－4.72(CH2 ,m,1H),4.45(CH2 ,＋NH m,3H),3.99－3.82(CH2 ,m,7H),3.69(CH2 ,ddd,J ＝19.97,8.86,5.32 Hz,8H),3.53(CH2 ,t,J ＝5.65,5.65 Hz,2H),3.29－3.15(CH2 ,m,2H),1.38(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H),1.25(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H)。
實例4r之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.19(ArH,s,1H),8.03(ArH,ddd,J ＝8.43,5.31,3.28 Hz,2H),7.54－7.37(ArH,m,3H),5.00－4.85(CH,m,1H),4.68－4.56(CH2 ,m,1H),4.36(CH2 ,ddd,J ＝6.83， 4.79,2.16 Hz,2H),4.07－3.92(CH2 ,m,2H),3.91－3.66(CH2 ,m,11H),3.63－3.49(CH2 ,m,1H),3.39(CH2 ,dd,J ＝13.37,3.58 Hz,1H),3.04－2.92(CH2 ,m,1H),2.80(CH2 ,d,J ＝10.30 Hz,1H),2.65(CH2 ,dd,J ＝10.23,4.92 Hz,1H),2.52－2.39(CH2 ,m,1H),2.21(CH2 ,d,J ＝7.02 Hz,1H),1.89－1.73(CH2 ,m,1H),1.46(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.35(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.57,163.03,162.50,160.11,139.06,134.83,130.62,128.81,127.10,113.70,105.06,71.44,71.06,67.41,67.25,67.07,62.87,60.08,52.98,52.49,47.07,44.58,39.47,35.02,14.86及14.90。
實例4s之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.22(ArH,s,1H),8.11－7.96(ArH,m,2H),7.48(ArH,dd,J ＝10.85,7.98 Hz,3H),4.99－4.86(CH,m,1H),4.68－4.55(CH,m,1H),4.44－4.30(CH2 ,m,2H),4.06－3.92(CH2 ,m,2H),3.93－3.65(CH2 ,m,10H),3.62－3.50(CH2 ,m,1H),3.39(CH2 ,dd,J ＝13.39,3.57 Hz,1H),3.14－3.01(CH2 ,m,1H),2.88(CH2 ,d,J ＝10.59 Hz,1H),2.77－2.67(CH2 ,m,1H),2.63－2.43(CH2 ,m,1H),2.31－2.14(CH2 ,m,1H),1.92－1.79(CH2 ,m,1H),1.47(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.35(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.56,163.03,162.34,160.12,139.16,134.89,130.80,128.94,128.91,127.39,113.69,105.11,71.44,71.21,71.06,67.40,67.06,62.61,59.93,52.98,52.42,47.08,44.58,39.47,34.88,31.73,22.80,14.86及14.91。
以下實例係在生物檢定中測試：實例(4f)0.001967 μM。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(4a)0.0016 μM；實例(4b)0.025 μM；實例(4c)0.093 μM；實例(4d)0.013 μM；實例(4e)0.0019 μM；實例(4f)<0.0027 μM；實例(4g)0.13 μM；實例(4h)0.031 μM；實例(4i)0.027 μM；實例(4j)0.054 μM；實例(4k)0.016 μM；實例(4l)0.0091 μM；實例(4m)0.015 μM；實例(4n)0.0071 μM；實例(4o)0.021 μM；實例(4p)0.17 μM；實例(4q)0.13 μM；實例(4r)0.04 μM；實例(4s)0.029 μM；實例(4t)0.09 μM；實例(4u)0.027 μM；實例(4v)0.14 μM；實例(4w)0.028 μM；實例(4x)0.12 μM；實例(4y)0.13 μM；實例(4z)0.13 μM；實例(4aa)0.21 μM；實例(4ab)1.1 μM；實例(4ac)0.087 μM；實例(4ad)0.081 μM；實例(4ae)0.16 μM；實例(4af)0.58 μM；實例(4ag)0.54 μM；實例(4ah)0.2 μM；實例(4ai)0.22 μM；實例(4aj)0.46 μM；實例(4ak)0.015 μM；實例(4al)0.064 μM；實例(4am)0.024 μM；實例(4an)0.095 μM；實例(4ao)0.064 μM；實例(4ap)0.11 μM；實例(4aq)0.012 μM；實例(4ar)0.06 μM；實例(4as)0.091 μM；實例(4at)0.12 μM；實例(4au)0.096 μM；實例(4av)0.0038 μM；實例(4aw)0.11 μM；實例(4ax)0.1 μM；實例(4ay)0.14 μM；實例(4az)0.038 μM；實例(4ba)0.013 μM；實例(4bb)0.032 μM；實例(4bc)0.076 μM；實例(4bd)0.12 μM；實例(4be)0.049 μM；實例(4bf)0.059 μM。
實例5
苯甲氯基質係報導於實例4中。
將適當苯甲氯基質(1當量)溶解於氫氧化銨及正丁醇(1.5：1)溶液中(0.01 M)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(140℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。完成後，使反應混合物在鹽水與乙酸乙酯之間分溶且以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至5%甲醇溶離來純化。
3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲胺：(81%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：435[M＋H]＋ R/T＝2.44分鐘
5－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯甲胺：(85%產率，98%純度)m/z(LC－MS,ESP)：453[M＋H]＋ R/T＝3.21分鐘
4－[2,4－雙－(3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲胺：(95%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：435[M＋H]＋ R/T＝2.36分鐘
將適當苯甲氯(1當量)溶解於甲胺於THF中之2 M溶液(80當量)中。添加三乙胺(1當量)。在95℃下將反應混合物攪拌2.5小時。完成後，將反應混合物真空濃縮且將殘餘物以乙酸乙酯及正丁醇稀釋，且將有機相以鹽水洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至7%甲醇溶離來純化。
{3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲基}－甲基－胺：(77%產率，94%純度)m/z(LC－MS,ESP)：449[M＋H]＋ R/T＝2.44分鐘
{4－[2,4－雙－(3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲基}－甲基－胺：(93%產率，87%純度)m/z(LC－MS,ESP)：449[M＋H]＋ R/T＝2.40分鐘
合成實例5a至5z之程序
R1＝(S)－3－甲基－嗎啉R2＝(S)－3－甲基－嗎啉
條件A： 將適當胺基苯甲基基質(1當量)溶解於CH2 Cl2 中(0.035 M)。接著添加適當醯基氯化物或酸酐(2當量)以及三乙胺(1當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件B： 將適當甲基胺基苯甲基基質(1當量)溶解於CH2 Cl2 中(0.035 M)。添加適當醯基氯化物或酸酐(2當量)以及三乙胺(1當量)。在95℃下將混合物攪拌12小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(5a)0.023 μM；實例(5b)0.054 μM；實例(5c)0.12 μM；實例(5d)0.12 μM；實例(5e)0.12 μM；實例(5f)0.37 μM；實例(5g)0.12 μM；實例(5h)0.19 μM；實例(5i)0.2 μM；實例(5j)0.31 μM；實例(5k)0.89 μM；實例(5l)0.049 μM；實例(5m)1.4 μM；實例(5n)0.64 μM；實例(5o)0.12 μM；實例(5p)0.5 μM；實例(5q)0.091 μM；實例(5r)0.56 μM；實例(5s)0.67 μM；實例(5t)0.057 μM；實例(5u)0.16 μM；實例(5v)0.14 μM；實例(5w)0.16 μM；實例(5x)0.29 μM；實例(5y)0.44 μM；實例(5z)1.4 μM。
實例6
氯基質係報導於實例1中。
將適當氯基質(1當量)溶解於正丁醇中(0.055 M)。添加2－甲醯基呋喃－3－酸(1.0當量)、碳酸鉀(1.2當量)及肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(110℃，介質吸收設定)歷時15分鐘。完成後，將反應混合物經二氧化矽濾筒過濾且將濾液真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之40%乙酸乙酯溶離來純化以得到所要產物。
3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－呋喃－2－甲醛：(26%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：424[M＋H]＋ R/T＝2.81分鐘
(化合物6a)
將上述產物溶解於THF中(0.018 M)且添加硼氫化鈉(2當量)。在室溫下將此混合物攪拌5分鐘。完成後，將反應混合物經二氧化矽濾筒過濾且將濾液真空濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(6a)0.013 μM。
實例7
氯基質係報導於實例1中。
將適當氯基質(1當量)溶解於二噁烷中(0.16 M)。添加5－甲醯基－2－呋喃基酸(1.05當量)、磷酸三鉀(1.5當量)及雙(三－第三丁基膦)鈀(0.05當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(170℃，介質吸收設定)歷時45分鐘。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之40%至100%乙酸乙酯溶離來純化以得到所要產物。
5－[2,4－雙－(3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－呋喃－2－甲醛：(100%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：424[M＋H]＋ R/T＝2.75分鐘
(化合物7a至7k)
將適當甲醯基呋喃基質(1當量)溶解於THF/CH2 Cl2 (1：1)溶液中(0.036 M)。添加適當胺(2.2當量)、硼氫化鈉(2.4當量)及乙酸(0.03當量)。在室溫下將反應混合物攪拌24小時。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以甲醇洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(7a)0.59 μM；實例(7b)0.13 μM；實例(7c)0.091 μM；實例(7d)0.097 μM；實例(7e)0.15 μM；實例(7f)0.12 μM；實例(7g)0.17 μM；實例(7h)0.33 μM；實例(7i)0.079 μM；實例(7j)0.12 μM；實例(7k)0.14 μM。
實例8
(化合物8a至8b)
甲基苯甲酸酯基質係報導於實例1中。
條件A： 將實例1ba(1當量)溶解於二噁烷中(0.16 M)。添加乙醇胺(51.0當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時50分鐘。完成後，將反應混合物真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析使用CH2 Cl2 中之0至5% MeOH梯度來純化以得到所要產物。
條件B： 將實例1bg(1當量)溶解於二噁烷中(0.05 M)。添加乙醇胺(2.0當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時2×20分鐘。完成後，將反應混合物真空濃縮。使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶且以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析使用CH2 Cl2 中之0至5% MeOH梯度來純化以得到所要產物。
條件C： 向懸浮於CH2 Cl2 中之適當羧酸衍生物(1當量)之溶液中添加HBTU(1.3當量)隨後添加二異丙基乙胺(3當量)。將混合物冷卻(－78℃)且添加適當胺(1.1當量)。將混合物攪拌3小時，隨後濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
實例8a之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.55(ArH,s,1H),8.09(ArH,d,J ＝7.85 Hz,1H),7.95(ArH,d,J ＝8.42 Hz,1H),7.86(ArH,d,J ＝7.86 Hz,1H),7.49－7.33(ArH,m,2H),4.89－4.75(CH,m,1H),4.56－4.46(CH,m,1H),4.38－4.26(CH2 ,m,1H),3.97－3.87(CH2 ,m,2H),3.85－3.75(CH2 ,m,4H),3.72－3.55(CH2 ,m,7H),3.53－3.44(CH2 ,m,1H),3.34－3.24(CH2 ,m,1H),1.41(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.28(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(8a)0.028 μM；實例(8b)0.079 μM；實例(8c)0.13 μM；實例(8d)2 μM。
實例9
(化合物9a)
苯甲醇基質係報導於實例1中。
將實例1bc(1當量)溶解於THF中(0.022 M)。添加第三丁醇鈉(3.0當量)及碘代甲烷(10.0當量)。在室溫下將反應容器攪拌48小時。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以EtOAc洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(9a)0.088 μM。
實例10
(化合物10a)
吡啶酮基質係報導於實例13中。
將實例13c(1當量)溶解於DMF中(0.1 M)。添加碳酸鉀(1.1當量)及碘代甲烷(1.1當量)。在100℃下將反應容器攪拌2小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
表10：
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(10a)0.11 μM。
實例11
(化合物11a)
磺醯胺基質係報導於實例1中。
將實例1at(1當量)溶解於DMF中(0.1 M)。添加碳酸鉀(2.0當量)及碘代甲烷(1.5當量)。在100℃下將反應容器加熱2小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(11a)0.37 μM。
實例12
向適當7－經取代－1H－喋啶－2,4－二酮(1當量)於無水甲苯(足以製成0.1 M溶液)中之溶液中添加胡寧氏鹼(3當量)。將回流冷凝器連接至反應容器且在惰性氣氛下將混合物加熱至70℃歷時30分鐘。此後，將反應物冷卻至40℃，隨後添加POCl3 (3當量)。接著將混合物在攪拌下加熱至110℃歷時3小時。完成後，將反應物冷卻且真空濃縮以得到焦油狀殘餘物，將該殘餘物溶解於最小體積之CH2 Cl2 中且經厚二氧化矽墊過濾。將所得濾液真空濃縮以得到無需任何進一步純化即可使用之適當純形式之所要2,4－二氯－7－經取代－喋啶產物(通常65－99%產率)。
2,4－二氯－7－對甲苯基－喋啶；R7＝甲苯甲醯基，R2＝Cl，R4＝Cl，X＝N，Y＝C，Z＝N：(61%產率，99%純度)m/z(LC－MS,ESP)：未電離，R/T＝3.27分鐘2,4－二氯－7－苯基－喋啶；R7＝苯基，R2＝Cl，R4＝Cl，X＝N，Y＝C，Z＝N：(66%產率，99%純度)m/z(LC－MS,ESP)：未電離，R/T＝3.10分鐘
向適當胺(1當量＝R4)於N,N－二甲基乙醯胺(足以製成0.2 M溶液)中之冷(－5℃)溶液中添加適當2,4－二氯－7－經取代－喋啶(以N,N－二甲基乙醯胺中之0.04 M溶液添加1當量)。約10分鐘後，添加胡寧氏鹼(1當量)且在－5℃下將所得混合物攪拌30分鐘。此後，使反應物升溫至室溫，隨後添加適當胺(1當量＝R2)及胡寧氏鹼(1當量)。將所得混合物加熱至60℃且保持在此溫度下攪拌16小時。完成後，使混合物冷卻至室溫，隨後藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(12a)0.02669 μM；實例(12b)0.2147 μM；實例(12c)0.04872 μM；實例(12d)0.0263 μM；實例(12e)0.5414 μM。
實例13
(化合物13a至13f)
吡啶基質係報導於實例1中。
條件A： 將實例1w(1當量)溶解於無水THF/甲醇(1：1)溶液中(0.057 M)。添加氫化鈉(4.5當量)。在室溫下在氮氣下將反應混合物攪拌15分鐘。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時40分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件B： 將實例1w(1當量)溶解於無水THF中(0.057 M)。添加二甲基乙醇胺(10.0當量)及氫化鈉(5.0當量)。在室溫下在氮氣下將反應混合物攪拌15分鐘。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時20分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件C： 將實例1au(1當量)溶解於DMSO中(0.59 M)。添加8 N氫氧化鈉水溶液(50.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時20分鐘。完成後，小心地添加濃HCl水溶液。將混合物以2 N氫氧化鈉水溶液中和。將懸浮液以甲醇稀釋，接著經燒結漏斗過濾。將濾液真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件D： 將實例1au(1當量)溶解於NMP中(0.1 M)。添加氰化鉀(20.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時46小時。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶。將水相以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之50%至100%乙酸乙酯溶離來純化以得到所要產物。
條件E： 將實例1au(1當量)溶解於NMP中(0.1 M)。添加氰化鉀(20.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時46小時。完成後，使反應混合物在水與CH2 Cl2 之間分溶。將水相以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析首先以己烷中之50%至100%乙酸乙酯，接著以CH2 Cl2 中之10%甲醇溶離來純化。接著將粗溶離份藉由製備型HPLC進一步純化以得到所要產物。
條件F： 將實例1ah(1當量)溶解於NMP中(0.1 M)。添加氰化鉀(8.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(180℃，介質吸收設定)歷時40分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以EtOAc洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(13a)0.2 μM；實例(13b)0.33 μM；實例(13c)0.14 μM；實例(13d)0.48 μM；實例(13e)0.19 μM；實例(13f)0.16 μM；實例(13g)0.11 μM。
實例14
(化合物14a－14b)
酯基質係報導於實例1中。
酯水解：條件A： 將實例1bg(1當量)溶解於甲醇中(0.2 M)。添加1 M氫氧化鈉水溶液(5.0當量)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。完成後，將反應混合物以1 M HCl水溶液中和且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至10% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
醯胺形成：條件B： 將實例1bg(1當量)懸浮於THF中(0.05 M)。在40℃下逐滴添加亞硫醯氯(2.5當量)。接著在40℃下將反應混合物加熱1小時。接著將氨氣緩慢鼓泡至反應混合物中。接著添加THF以進一步稀釋(0.025 M)且在40℃下將反應混合物加熱1小時。完成後，將反應混合物冷卻且真空濃縮。使殘餘物在水與CH2 Cl2 之間分溶。將水相以CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至5% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
表14：
實例14a之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.82－8.69(ArH,m,1H),8.68－8.56(ArH,m,1H),8.03－7.90(ArH,m,1H),7.52－7.39(ArH,m,1H),7.18－7.05(ArH,m,1H),4.92－4.80(CH,m,1H),4.61－4.47(CH,m,1H),4.37－4.27(CH2 ,m,1H),4.07(OCH3 ,s,3H),4.00－3.87(CH2 ,m,2H),3.85－3.60(CH2 ,m,6H),3.57－3.24(CH2 ,m,3H),1.41(CH3 ,d,J ＝6.65 Hz,3H),1.30(CH3 ,d,J ＝6.74 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.33,134.98,134.96,132.64,132.61,132.58,119.77,112.83,112.11,100.01,71.29,70.90,67.24,66.91,52.80,46.96,44.44,39.34及14.74。
實例14b之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.83(ArH,d,J ＝2.46 Hz,1H),8.64(ArH,dd,J ＝8.76,2.49 Hz,1H),8.01(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),7.71(NH,s,br,1H),7.57(ArH,d,J ＝8.50 Hz,1H),7.13(ArH,d,J ＝8.83 Hz,1H),5.79(NH,s,br,1H),5.00－4.84(CH,m,1H),4.62(CH,dd,J ＝13.82,0.70 Hz,1H),4.37(CH2 ,d,J ＝6.77 Hz,1H),4.05(OCH3 ,s,3H),4.03－3.94(CH2 ,m,2H),3.91－3.79(CH2 ,m,3H),3.79－3.63(CH2 ,m,4H),3.64－3.51(CH2 ,m,1H),3.44－3.30(CH2 ,m,1H),1.47(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.35(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 166.58,165.45,162.87,159.99,159.22,134.71,133.75,131.84,131.65,120.52,113.07,111.87,104.80,102.94,71.33,70.94,67.29,66.94,56.28,52.80,46.93,44.49,39.33,14.72及14.34。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(14a)0.00015 μM；實例(14b)0.0032 μM。
實例15
氯基質係報導於實例1中。
向7－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－2－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶(1當量)、碳酸鉀(1.2當量)及3－BOC－胺基苯基酸(1.2當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.08 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。在氮氣氛下將反應容器密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以乙酸乙酯洗滌且接著真空濃縮。將粗殘餘物原樣用於下一反應中。
{3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－胺基甲酸第三丁酯：(95%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：520.9[M＋H]＋ R/T＝3.23分鐘
將上述產物(1當量)溶解於TFA/CH2 Cl2 溶液(1：20)中(0.018 M)。在室溫下將反應混合物攪拌15小時。接著將反應混合物真空濃縮。使殘餘物在水與CH2 Cl2 之間分溶。將水相以1 N氫氧化鈉水溶液中和。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物原樣用於下一反應中。
3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯胺：(100%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：520.9[M＋H]＋ R/T＝2.72分鐘
(化合物15a)
將上述產物(1當量)溶解於THF中(0.013 M)。在0℃下將氯乙烷磺醯氯(3.5當量)緩慢地添加至反應混合物中且在室溫下將反應混合物攪拌15小時。接著添加8 N氫氧化鈉水溶液(50當量)且在40℃下將反應混合物加熱12小時。將反應混合物真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0至5% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
將3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯胺(1當量)溶解於THF中(0.1 M)。在室溫下將吡啶(10當量)及異丙基磺醯氯(10當量)添加至反應混合物中。接著在90℃下將反應混合物攪拌4小時。使反應混合物在CH2 Cl2 與水之間分溶。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以己烷中之0至60% EtOAc溶離來純化以得到所要產物。
將3－[2,4－雙－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯胺(1當量)溶解於CH2 Cl2 中(0.24 M)。添加四氫－2－糠酸(1.1當量)、HBTU(2.0當量)及三乙胺(2當量)且接著在室溫下將反應混合物攪拌3小時。使反應混合物在CH2 Cl2 與水之間分溶。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析以TBME中之0至4% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
實例15b之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.00－7.94(ArH,m,2H),7.81(ArH,td,J ＝7.12,1.52,1.52 Hz,1H),7.45－7.32(ArH,m,3H),6.84(NH,s,br,1H),4.93－4.80(CH2 ,m,1H),4.55(CH2 ,d,J ＝12.97 Hz,1H),4.38－4.25(CH2 ,m,1H),4.01－3.57(CH2 ,m,9H),3.57－3.45(CH2 ,m,1H),3.36－3.32(CH2 ,m,2H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.37－1.26(3 X CH3 ,m,9H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.36,162.85,161.36,159.98,140.27,137.89,134.92,129.80,124.03,121.31,119.64,113.30,105.19,71.28,70.91,67.25,66.91,52.89,52.87,44.42,39.33,31.60,22.66,16.60,14.75及14.36。
實例15c之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CD3 COCD3 )δ ppm 8.52(ArH,s,1H),8.24(ArH,d,J ＝8.48 Hz,1H),7.91－7.80(ArH,m,2H),7.62(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),7.46(ArH,t,J ＝7.94,7.94 Hz,1H),6.48(NH,br,s,1H),4.84－4.70(CH2 ,m,1H),4.53－4.33(CH2 ,m,3H),4.09－3.79(CH2 ,m,5H),3.80－3.56(CH2 ,m,5H),3.49－3.40(CH2 ,m,1H),3.23－3.28(CH2 ,m,1H),2.20(CH2 ,d,J ＝6.66 Hz,1H),2.11－1.81(CH2 ,m,4H),1.39(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H),1.26(CH3 ,d,J ＝6.75 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CD3 COCD3 )δ ppm 171.66,160.37,147.37,145.71,138.93,138.46,135.69,128.98,126.26,126.11,122.52,121.58,118.91,118.37,104.46,77.93,70.31,70.13,68.81,66.28,66.15,51.77,46.41,43.85,29.98,25.06,14.39及13.92。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(15a)0.0043 μM；實例(15c)0.33 μM。
以下實例係在磷－Ser473 Akt檢定中測試：實例(15b)0.5051 μM。
實例16
(化合物16a)
胺基吡啶基質係報導於實例1中。
將實例1u(1當量)溶解於吡啶中(0.11 M)。添加乙酸酐(5.0當量)且在70℃下將反應混合物加熱6小時。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
實例16a之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.18－8.12(ArH,m,2H),8.05(ArH,d,J ＝8.42 Hz,1H),7.52－7.40(ArH,m,3H),4.96(CH,d,br,J ＝4.93 Hz,1H),4.66(CH,d,br,J ＝12.90 Hz,1H),4.40(d,br,J ＝6.71 Hz,1H),4.07－3.54(CH2 ,m,11H),3.47－3.35(CH,m,1H),1.51(CH3 ,d,J ＝6.79 Hz,3H),1.39(CH3 ,d,J ＝6.82 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.41,162.93,161.83,160.02,137.14,136.13,134.84,129.19,128.77,112.99,105.03,71.29,70.91,67.26,66.91,52.85,46.95,44.46,39.34,14.73及14.37。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(16a)0.034 μM。
實例17
(化合物17a)
氯基質係報導於實例1中。
將適當氯基質(1當量)溶解於甲苯中(0.07 M)。添加苯酚(1.0當量)、乙酸鈀(0.05當量)、BINAP(0.05當量)及磷酸三鉀(1.0當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(140℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
表17：
以下實例係在替代酶檢定中所測試：實例(17a)0.52 μM。
實例18
氯基質係報導於實例1中。
向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)及適當酸(1.1當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.033 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。將懸浮液超音波降解處理，同時以氮氣脫氣歷時5分鐘，接著加熱至95℃歷時2小時。完成後，使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物真空濃縮至原體積的一半。將粗殘餘物以CH2 Cl2 萃取且將經合併之有機相以鹽水洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且真空濃縮以得到黃色固體。將殘餘物在乙醚中超音波降解處理，藉由真空過濾來收集以得到呈黃色粉末狀之所要產物。
{5－[2－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯基}－甲醇：(78%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：401[M＋H]＋ R/T＝3.47分鐘
{3－[2－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－甲醇：(90%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：371[M＋H]＋ R/T＝4.06分鐘
或者，向雙(頻哪醇根基)二硼(1.05當量)及乙酸鉀(3當量)於N－甲基吡咯啶(13.5當量)中之經攪拌混合物(經氮氣淨化)中添加相應溴苯甲基醇(1當量)，隨後添加PdCl2 (dppf)(0.02當量)。接著將混合物加熱至60℃且保持10分鐘，接著加熱至70℃且保持15分鐘，且最終加熱至80℃且保持1小時。接著添加適當氯基質(1當量)，隨後添加PdCl2 (dppf)(0.02當量)及N－甲基吡咯啶(4.5當量)。接著將溫度保持在75℃下，接著經13分鐘添加4.3 M碳酸鉀水溶液(3.5當量)，接著添加水(12當量)且在75℃下將反應物攪拌90分鐘。接著在攪拌下經70分鐘緩慢添加水(144當量)，同時溫度降低至66℃。接著將經攪拌混合物之溫度保持在64℃下歷時30分鐘，接著經2.5小時冷卻至20℃且在20℃下保持隔夜。過濾所得漿料，且將固體首先以3：1水：N－甲基吡咯啶混合物(18當量之水)洗滌，接著以水(24當量)洗滌且接著以乙酸乙酯(4×4.4當量)洗滌。接著在50℃下將固體在真空烘箱中乾燥而留下無需任何進一步純化即可使用之適當潔淨形式之標題化合物。舉例而言，{5－[2－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲氧基－苯基}－甲醇：(73%產率)。
(化合物18a至18do)
條件A： 將適當氯基質(1當量)溶解於DMA中(0.04 M)。接著添加磷酸三鉀(1.5當量)及適當親核試劑(二級胺)(1.5當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(200℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以EtOAc洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件B： 將適當氯基質(1當量)懸浮於丙－2－醇及氨水(1：3)溶液中(0.02 M)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(140℃，介質吸收設定)歷時20分鐘。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件C： 將適當氯基質(1當量)溶解於二噁烷中(0.04 M)。接著添加二異丙基乙胺(5.0當量)及適當親核試劑(二級胺)(1.5當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時20分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化得以到所要產物。
條件D： 將適當氯基質(1當量)溶解於二噁烷中(0.04 M)。接著添加磷酸三鉀(3.0當量)、4,5－雙二苯基膦－9,9－二甲基氧雜蒽(xantphos)(0.05當量)、乙酸鈀(0.05當量)及適當親核試劑(胺)(1.5當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(150℃，介質吸收設定)歷時20分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以EtOAc洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件E： 將適當氯基質(1.0當量)溶解於二噁烷中(0.04 M)。接著添加二異丙基乙胺(5.0當量)及適當親核試劑(二級胺，具有經BOC－保護之胺基側鏈)(1.5當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時20分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著向粗殘餘物添加HCl於二噁烷中之4 M溶液(0.15 M)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。完成後，將樣本以2 N氫氧化鈉溶液鹼化。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件F： 將適當親核試劑(經取代之咪唑)(10.0當量)溶解於DMF中(0.4 M)。接著添加氫化鈉(5.0當量)。在室溫下在氮氣下將反應混合物攪拌10分鐘，且添加適當氯基質(1.0當量)於DMF中之溶液(0.075 M)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(150℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以CH2 Cl2 溶離且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件G： 將適當氯基質(1當量)溶解於二噁烷中(0.04 M)。接著添加二異丙基乙胺(5.0當量)及適當親核試劑(二級胺)(4.5當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時40分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件H： 將適當氯基質(1當量)溶解於二噁烷中(0.04 M)。接著添加二異丙基乙胺(5.0當量)及適當親核試劑(二級胺)(10.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時60分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件I： 將適當氯基質(1當量)溶解於1% DMA於二噁烷中之溶液中(0.04 M)。接著添加二異丙基乙胺(5.0當量)及適當親核試劑(二級胺)(10.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(180℃，介質吸收設定)歷時60分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件J： 將適當氯基質(1當量)溶解於1% DMA於二噁烷中之溶液中(0.04 M)。接著添加二異丙基乙胺(7.0當量)及適當親核試劑(二級胺)(3.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(150℃，介質吸收設定)歷時60分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件K： 將適當氯基質(1當量)溶解於DMF中(0.075 M)。接著添加碳酸鉀(5.0當量)及適當親核試劑(醇)(10.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(120℃，介質吸收設定)歷時20分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件L： 將適當氯基質(1當量)溶解於DMF中(0.075 M)。接著添加碳酸鉀(5.0當量)及適當親核試劑(醇)(20.0當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(150℃，介質吸收設定)歷時40分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件M： 將適當氯基質(1當量)溶解於DMA中(0.13 M)。接著添加二異丙基乙胺(2.0當量)及適當親核試劑(胺)(2.0當量)。將反應容器加熱至100℃歷時3小時。完成後，使反應混合物在二氯甲烷與水之間分溶且將水層以二氯甲烷進一步萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且將濾液真空濃縮以得到黃色殘餘物，將該殘餘物藉由自乙醚再結晶來純化。
條件N： 將5－[2－氯－4－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基胺(1當量)溶解於DMA中(0.21 M)。接著添加二異丙基乙胺(1.0當量)及適當親核試劑(胺)(1.1當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。完成後，使反應混合物在二氯甲烷與水之間分溶且將水層以CH2 Cl2 進一步萃取。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且將濾液真空濃縮以得到黃色殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠管柱層析以CH2 Cl2 中之0%至10% MeOH溶離來純化以得到所要產物。
條件O： 將適當氯基質(1當量)溶解於DMA中(0.16 M)。接著添加二異丙基乙胺(1.0當量)及適當親核試劑(胺)(1.2當量)。將反應容器加熱至80℃歷時48小時。完成後，使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶且將有機層以鹽水洗滌。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且將濾液真空濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件P： 將適當氯基質(1當量)溶解於苯甲醚中(0.25 M)(10體積)。接著添加二異丙基乙胺(1.3當量)及適當親核試劑(胺)(1.3當量)。將反應容器加熱至125℃且攪拌11小時。完成後，使反應混合物冷卻至50℃。添加20%檸檬酸水溶液(7體積)，攪拌5分鐘且接著使其個別分溶。將水層移除並保留。接著將有機層以20%檸檬酸水溶液之另一等分試樣(3體積)萃取。棄去有機層，且將水層合併。將經合併之水層首先以苯甲醚(5體積)洗滌，接著緩慢添加50%氫氧化鈉水溶液(1.23體積)。將所得水相以乙酸乙酯(10體積)萃取。棄去水層且將有機層首先以10%氫氧化鈉水溶液(5體積)及接著以水(5體積)洗滌。接著在50℃下將有機層以Silicycle Si－硫脲淨化劑調成漿料歷時2小時，接著將淨化劑濾出且以乙酸乙酯(2×1體積)洗滌。將有機相冷卻至20℃，加入晶種以開始結晶且進行攪拌直至獲得漿料。在真空下將漿料加熱至50℃且藉由真空蒸餾移除乙酸乙酯(3體積)。添加2－甲基戊烷(3.4體積)且將混合物加熱至60℃，且接著經2小時緩慢冷卻至20℃。過濾所得漿料，且將固體以1：1乙酸乙酯：戊烷(2×0.5體積)洗滌。接著在50℃下將固體在真空烘箱中乾燥而留下所要產物。舉例而言，獲得化合物1a(50.4%產率)。在50℃下將粗產物(1當量)溶解於DMSO(以產物重量計5體積)中。添加水(2體積)且在50℃下攪拌混合物直至產物結晶。將漿料加熱至60℃且接著經30分鐘緩慢添加水(3體積)以使得溫度保持在60℃下。將混合物經2小時緩慢冷卻至20℃，且接著在20℃下保持30分鐘。過濾所得漿料，且將固體以2：1水：DMSO(0.5：1體積)及接著以水(3×2體積)洗滌。接著在50℃下將固體在真空烘箱中乾燥而留下所要產物。
實例18b之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.85(ArH,d,J ＝2.46 Hz,1H),8.64(ArH,dd,J ＝8.75,2.48 Hz,1H),8.30(OH,s,br,1H),8.04(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),7.59(ArH,d,J ＝8.54 Hz,1H),7.14(ArH,d,J ＝8.83 Hz,1H),5.03－4.91(CH2 ,m,1H),4.66(CH2 ,dd,J ＝13.05,0.77 Hz,1H),4.41(CH2 ,d,J ＝6.75 Hz,1H),4.07(OCH3 ,s,3H),4.04－3.98(CH2 ,m,1H),3.97－3.68(CH2 ,m,11H),3.60(CH2 ,d,J ＝2.75 Hz,1H),3.41(CH2 ,s,1H),1.50(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.39(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)。
實例18k之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CHCl3 )δ ppm 10.59－10.51(OH,m,1H),8.18(ArH,dd,J ＝4.42,2.17 Hz,2H),7.99(ArH,d,J ＝8.45 Hz,1H),7.44(ArH,d,J ＝8.48 Hz,1H),7.01(ArH,d,J ＝9.22 Hz,1H),4.81(CH2 OH,s,2H),4.37－4.11(CH2 ,m,3H),4.09－3.65(OCH3＋ CH2 ,m,13H),2.02－1.94(CH2 ,m,1H),1.73－1.38(CH2 ,m,1H),1.50(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 162.05,161.84,161.81,159.16,150.47,134.52,129.29,128.68,128.43,127.47,117.04,112.75,110.28,104.93,104.30,70.96,67.12,66.95,66.77,61.97,55.57,52.75,50.99,44.48及14.72。
實例18v之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.07(ArH,dd,J ＝7.09,2.14 Hz,2H),7.89(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),7.33(ArH,d,J ＝8.49 Hz,1H),6.91(ArH,d,J ＝9.31 Hz,1H),6.88(NH,S,Br,1H),5.34(NH,s,Br,1H),4.95(CH2 ,dd,J ＝12.22,0.66 Hz,2H),4.70(CH2 OH,s,2H),4.34－4.20(CH,m,1H),3.93－3.53(OCH3 ,＋CH2 ,m,10H),2.91(CH2 ,d,J ＝12.29 Hz,2H),2.38(CH2 ,s,2H),1.89(CH2 ,dd,J ＝6.92,6.38 Hz,2H),1.76－1.54(CH2 ,m,3H),1.38(CH3 ,d,J ＝6.76 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 176.91,165.39,162.98,161.80,160.14,159.13,134.52,131.20,129.28,128.84,128.44,119.99,112.70,110.26,104.34,70.97,67.10,66.94,61.97,55.57,52.76,44.52,43.73,43.69,43.16,26.88及14.70。
實例18ab之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.19(ArH,d,J ＝7.14 Hz,2H),8.00(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),7.43(ArH,d,J ＝8.42 Hz,1H),7.01(ArH,d,J ＝9.13 Hz,1H),4.82(CH2 OH,s,2H),4.71－4.59(CH2 ,m,1H),4.47－4.35(CH2 ,m,1H),3.97(OCH3 ,s,3H),3.85(CH2 ,ddd,J ＝17.63,13.74,9.24 Hz,8H),2.12(CH2 ,s,Br,5H),1.50(CH3 d,J ＝6.75 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )ppm 159.35,159.10,134.61,131.26,129.22,128.89,128.54,112.41,110.21,104.39,71.06,66.95,61.99,55.56,52.80,44.51,27.01及14.78。
實例18ax之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.27－8.17(ArH,m,2H),8.00(ArH,d,J ＝8.50 Hz,1H),7.45(ArH,d,J ＝8.51 Hz,1H),7.01(ArH,d,J ＝8.65 Hz,1H),5.40(NH,br,s,1H),4.81(CH2 OH,s,2H),4.49－4.35(CH2 ,m,1H),3.97(OCH3 ,s,3H),3.93－3.64(CH2 ,m,6H),3.58－3.48(CH2 ,m,2H),3.43(OCH3 ,s,3H),1.49(CH3 ,d,J ＝6.71 Hz,3H),1.34(CH3 ,d,J ＝6.68 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.67,161.56,160.64,159.19,134.53,129.27,128.83,128.39,112.53,110.30,76.23,70.98,67.00,62.02,59.18,55.57,52.73,44.31,18.23,18.20及14.85。
實例18bn之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.23－8.15(ArH,m,2H),7.99(ArH,d,J ＝8.45 Hz,1H),7.42(ArH,d,J ＝8.46 Hz,1H),7.00(ArH,d,J ＝8.35 Hz,1H),4.81(CH2 OH,s,2H),4.65(CH,s,br,1H),4.05－3.64(OCH3 ＋CH2 ,m,13H),3.24(OH,s,1H),1.50(CH3 ,d,J ＝6.73 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.18,162.87,159.34,159.06,134.57,131.25,129.26,128.84,128.47,112.36,110.20,104.35,71.00,70.97,66.94,61.91,55.55,52.82,44.43,27.01及14.87。
實例18bo之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.28－8.17(ArH,m,2H),8.00(ArH,d,J ＝8.49 Hz,1H),7.45(ArH,d,J ＝8.50 Hz,1H),7.02(ArH,d,J ＝8.60 Hz,1H),5.51－5.34(CH,m,1H),4.81(CH2 OH,s,2H),4.47－4.34(CH,m,1H),4.00(CH2 ,d,J ＝1.94 Hz,1H),3.97(OCH3 ,s,3H),3.93－3.89(CH2 ,m,2H),3.83－3.63(CH2 ,m,4H),3.53(CH2,d,br,J ＝4.02 Hz,2H),3.43(OCH3 ,s,3H),1.50(CH3 ,d,J ＝6.73 Hz,3H),1.34(CH3 ,d,J ＝6.69 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.69,161.55,160.67,159.19,134.52,131.15,129.26,128.84,128.41,119.72,112.58,110.30,70.98,67.12,67.00,62.05,59.18,55.58,52.73,44.32,18.20及14.84。
實例18dj之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.10－8.03(ArH,m,2H),7.95(ArH,d,J ＝8.41 Hz,1H),7.42－7.30(ArH,m,3H),5.52－5.27(NH2 ,m,br,2H),4.98(CH2 ,dd,J ＝12.74,0.96 Hz,2H),4.31－4.29(CH,m,1H),3.97－3.55(CH2 ,m,8H),3.07－2.86(CH2 ,m,2H),2.45－2.35(CH2 ,m,1H),1.99－1.88(CH2 ,m,br,2H),1.70(CH2 ,m,2H),1.41(CH3 ,d,J ＝6.76 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 176.75,170.03,165.35,162.99,161.12,160.17,137.17,136.10,134.83,129.19,128.76,112.81,104.86,100.00,70.95,67.12,66.91,52.83,44.50,43.72,43.68,43.10,28.88及14.73。
實例18dk之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.67(ArH,d,J ＝1.86 Hz,1H),8.38(ArH,dd,J ＝8.76,2.36 Hz,1H),8.29(NH,s,弱信號,1H),7.91(ArH,d,J ＝8.45 Hz,1H),7.27(ArH,d,J ＝8.46 Hz,1H),6.58(ArH,d,J ＝8.75 Hz,1H),5.54－5.45(CH2 ,m,1H),4.97(NH2 ,br,s,2H),4.37－4.24(CH2 ,m,1H),3.97－3.54(CH2 ,m,6H),3.09－2.87(CH2 ,m,2H),2.77(NHCH3 ,d,J ＝4.82 Hz,3H),2.42－2.24(CH2 ,m,1H),1.87(CH2 ,d,J ＝0.84 Hz,2H),1.79－1.59(CH2 ,m,2H),1.40(CH3 ,d,J ＝6.76 Hz,3H)。
實例18dl之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.68(ArH,d,J ＝1.98 Hz,1H),8.49(ArH,dd,J ＝8.87,2.32 Hz,1H),8.38(NH,s,br,弱信號,1H),7.99(ArH,d,J ＝8.47 Hz,1H),7.34(ArH,d,J ＝8.49 Hz,1H),6.67(ArH,d,J ＝8.85 Hz,1H),4.38(CH2 ,d,J ＝6.77 Hz,1H),4.05－3.82(CH2 ,m,7H),3.81－3.62(CH2 ,m,7H),1.47(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 165.16,162.79,160.31,159.09,158.45,143.98,139.12,135.00,124.48,111.80,110.03,104.70,70.92,67.00,66.90,52.81,44.57,44.40及14.78。
實例18dm之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.67(ArH,d,J ＝2.05 Hz,1H),8.36(ArH,dd,J ＝8.76,2.27 Hz,1H),7.90(ArH,dd,J ＝8.45,2.12 Hz,1H),7.26(ArH,dd,J ＝8.47,0.73 Hz,1H),6.57(ArH,d,J ＝8.76 Hz,1H),5.10－4.87(NH2 ,m,2H),4.37－4.22(CH2 ,m,1H),3.96－3.51(CH2 ,m,6H),3.08(NCH3 ＋CH2 ,s,4H),2.95－2.91(NCH3 ,s,3H),2.80－2.59(CH2 ,m,1H),1.76(CH2 ,d,J ＝2.61 Hz,3H),1.64－1.44(CH,m,1H),1.38(CH3 ,t,J ＝6.34,6.34 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 173.59,165.46,165.31,163.03,160.17,158.89,145.99,138.35,134.76,124.89,111.71,109.15,104.41,70.96,66.96,52.81,46.85,44.38,39.43,37.26,35.56,28.06,24.95及14.71。
實例18dn之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.10(ArH,d,J ＝7.89 Hz,2H),7.97(ArH,d,J ＝8.49 Hz,1H),7.42(ArH,d,J ＝8.46 Hz,1H),6.98(ArH,d,J ＝8.55 Hz,1H),4,88(CH2 ,d,J ＝5.25 Hz,1H),4.77(CH2 OH,s,2H),4.56(CH2 ,d,J ＝13.38 Hz,1H),4.38－4.36(CH2 ,m,1H),4.02－3.51(OCH3 ＋CH2 ,m,11H),3.43－3.33(CH2 ,m,1H),1.47(CH3 ,d,J ＝6.77 Hz,3H),1.35(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CD3 COCD3 )δ ppm 165.11,162.27,161.87,159.54,159.23,134.74,130.76,129.41,128.86,128.39,113.09,110.32,104.45,71.20,70.95,67.17,66.91,61.80,55.57,52.82,47.05,44.44,39.45,14.74及14.44。
實例18do之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.10(ArH,d,J ＝8.76 Hz,2H),7.98(ArH,d,J ＝8.49 Hz,1H),7.42(ArH,d,J ＝8.46 Hz,1H),6.97(ArH,d,J ＝8.37 Hz,1H),4.88(CH2 ,d,J ＝5.46 Hz,1H),4.77(CH2 OH,s,2H),4.58－4.49(CH2 ,m,1H),4.39－4.36(CH2 ,dJ ＝7.41 Hz,1H),4.02－3.51(OCH3 ＋CH2 ,m,11H),3.43－3.33(CH2 ,m,1H),1.48(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H),1.35(CH3 ,d,J ＝6.78 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,CD3 COCD3 )δ ppm 165.05,161.87,159.45,159.24,134.78,130.70,129.44,128.86,128.38,113.14,110.33,104.43,71.19,70.95,67.16,66.90,61.77,55.57,52.82,47.08,44.44,39.47,14.76及14.44。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(18a)0.03 μM；實例(18b)0.1 μM；實例(18c)0.066 μM；實例(18d)0.15 μM；實例(18e)0.039 μM；實例(18f)0.038 μM；實例(18g)0.031 μM；實例(18h)0.23 μM；實例(18i)0.03 μM；實例(18j)0.088 μM；實例(18k)0.019 μM；實例(18l)0.097 μM；實例(18m)0.042 μM；實例(18n)0.31 μM；實例(18o)0.51 μM；實例(18p)0.25 μM；實例(18q)0.11 μM；實例(18r)0.18 μM；實例(18s)0.037 μM；實例(18t)0.054 μM；實例(18u)0.073 μM；實例(18v)0.014 μM；實例(18w)0.25 μM；實例(18x)0.014 μM；實例(18y)0.023 μM；實例(18z)0.088 μM；實例(18aa)0.019 μM；實例(18ab)0.012 μM；實例(18ac)0.014 μM；實例(18ad)0.078 μM；實例(18ae)0.034 μM；實例(18af)0.23 μM；實例(18ag)0.25 μM；實例(18ah)0.03 μM；實例(18ai)0.063 μM；實例(18aj)0.022 μM；實例(18ak)0.42 μM；實例(18al)0.36 μM；實例(18am)0.077 μM；實例(18an)0.14 μM；實例(18ao)0.073 μM；實例(18ap)0.013 μM；實例(18aq)0.19 μM；實例(18ar)0.079 μM；實例(18as)0.08 μM；實例(18at)0.78 μM；實例(18au)0.11 μM；實例(18av)0.27 μM；實例(18aw)0.058 μM；實例(18ax)0.026 μM；實例(18ay)0.087 μM；實例(18az)0.092 μM；實例(18ba)0.16 μM；實例(18bb)0.65 μM；實例(18bc)0.043 μM；實例(18bd)0.19 μM；實例(18be)0.79 μM；實例(18bf)0.077 μM；實例(18bg)0.047 μM；實例(18bh)0.04 μM；實例(18bi)0.32 μM；實例(18bj)0.024 μM；實例(18bk)0.022 μM；實例(18bl)0.61 μM；實例(18bm)0.025 μM；實例(18bn)0.01 μM；實例(18bo)0.058 μM；實例(18bp)0.049 μM；實例(18bq)0.072 μM；實例(18br)0.03 μM；實例(18bs)0.042 μM；實例(18bt)0.062 μM；實例(18bu)0.047 μM；實例(18bv)0.11 μM；實例(18bw)0.031 μM；實例(18bx)0.035 μM；實例(18by)0.039 μM；實例(18bz)0.01 μM；實例(18ca)0.0026 μM；實例(18cb)0.25 μM；實例(18cc)0.018 μM；實例(18cd)0.025 μM；實例(18ce)0.37 μM；實例(18cf)0.013 μM；實例(18cg)0.067 μM；實例(18ch)0.078 μM；實例(18ci)0.068 μM；實例(18cj)0.055 μM；實例(18ck)0.0095 μM；實例(18cl)0.023 μM；實例(18cm)0.029 μM；實例(18cn)0.013 μM；實例(18co)0.0052 μM；實例(18cp)0.0057 μM；實例(18cq)0.027 μM；實例(18cr)0.0063 μM；實例(18cs)0.0047 μM；實例(18ct)0.097 μM；實例(18cu)0.08 μM；實例(18cv)0.043 μM；實例(18cw)0.034 μM；實例(18cx)0.024 μM；實例(18cy)0.12 μM；實例(18cz)0.079 μM；實例(18da)0.71 μM；實例(18db)0.0031 μM；實例(18dc)0.21 μM；實例(18dd)0.028 μM；實例(18de)0.26 μM；實例(18df)0.4 μM；實例(18dg)0.3 μM；實例(18dh)0.15 μM；實例(18di)0.15 μM；實例(18dj)0.052 μM；實例(18dm)0.061 μM；實例(18dn)0.0094 μM；實例(18do)0.026 μM。Tested in phospho－Ser473 Akt assay：實例(18dk)0.6821 μM；實例(18dl)0.2951 μM。
實例19
氯基質係報導於實例18中。
(化合物19a至19x)條件A： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(3.5當量)及適當酸(1.0當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.026 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。將反應容器密封且在95℃下加熱2小時。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以CH2 Cl2 及甲醇洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件B： 向適當氯基質(1當量)、氟化銫(3.5當量)及適當酸(1.0當量)於乙腈中之混合物(0.026 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。將反應容器密封且在95℃下加熱2小時。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以CH2 Cl2 及甲醇洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件C： 向適當氯基質(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1.1當量)於乙腈/水(1：1)中之混合物(0.041 M氯基質)中添加肆(三苯膦)鈀0 (0.05當量)。在氮氣氛下將反應容器密封且暴露於微波輻射(150℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
實例19j之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ ppm 9.63(ArH,d,J ＝1.49 Hz,1H),8.84－8.69(ArH,m,2H),8.49－8.37(ArH,m,1H),8.19(ArH,dd,J ＝8.61,2.35 Hz,1H),8.00(ArH,d,J ＝8.76 Hz,1H),7.57(ArH,ddd,J ＝7.99,4.81,0.71 Hz,1H),7.15(ArH,d,J ＝8.71 Hz,1H),5.23(ArH,dd,J ＝2.03,1.13 Hz,1H),5.23(CH,m,1H),4.78(CH,d,J ＝6.83 Hz,1H),4.61(CH2 OH,s,2H),4.22(CH2 ,d,J ＝13.08 Hz,1H),4.03－3.92(CH2 ,m,1H),3.98(OCH3 ,s,3H),3.88－3.61(CH2 ,m,3H),2.501.49(CH3 ,d,J ＝6.79 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,DMSO)δ ppm 164.91,161.77,161.25,160.36,158.71,151.75,149.97,136.10,133.86,131.45,129.97,127.92,126.79,124.08,117.24,110.92,108.15,70.77,66.83,66.80,58.39,56.04,52.15,44.39及15.24。
實例19x之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 9.86－9.80(ArH,m,1H),9.00－8.91(ArH,m,1H),8.77(ArH,dd,J ＝4.80,1.71 Hz,3H),8.28(ArH,ddd,J ＝9.24,8.03,5.57 Hz,1H),7.83(ArH,d,J ＝8.64 Hz,2H),7.60－7.53(ArH,m,2H),7.53－7.43(CH,m,1H),4.72(CH2 ,d,J ＝6.93 Hz,1H),4.33－4.23(CH2 ,m,1H),4.00－3.80(CH2 ,m,4H),1.65(CH3 ,d,J ＝6.81 Hz,3H)
13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ ppm 164.55,161.73,161.53,151.52,150.66,136.99,136.34,134.91,133.42,129.34,129.12,123.19,119.66,117.15,108.64,106.49,70.98,67.02,52.92,44.49及15.16。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(19a)0.048 μM；實例(19b)0.018 μM；實例(19c)0.052 μM；實例(19d)0.25 μM；實例(19e)0.11 μM；實例(19f)0.096 μM；實例(19g)0.0087 μM；實例(19h)0.77 μM；實例(19i)0.28 μM；實例(19j)0.057 μM；實例(19k)0.077 μM；實例(19l)0.12 μM；實例(19m)0.41 μM；實例(19n)0.22 μM；實例(19o)0.19 μM；實例(19p)0.24 μM；實例(19q)0.14 μM；實例(19r)0.012 μM；實例(19sb)2 μM；實例(19t)0.097 μM；實例(19u)0.055 μM；實例(19v)0.07 μM；實例(19w)0.086 μM；實例(19x)0.81 μM。
實例20
胺基基質係報導於實例18中。
(化合物20a至20c)條件A： 將適當胺基基質(1當量)懸浮於THF中(0.04 M)。添加適當磺醯氯(2.0當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(140℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件B： 將適當胺基基質(1當量)懸浮於DMF中(0.04 M)。添加適當醯基氯化物(1.2當量)及碳酸鉀(2.4當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(140℃，介質吸收設定)歷時10分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
條件C： 將適當胺基基質(1當量)懸浮於DMF中(0.09 M)。添加適當醯基氯化物(3.0當量)。將反應容器密封且暴露於微波輻射(130℃，介質吸收設定)歷時15分鐘。完成後，將樣本真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要產物。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(20a)1.4 μM；實例(20b)0.67 μM；實例(20c)0.024 μM。
實例21
氯基質係報導於實例18中。
(化合物21a) 將適當氯基質(1當量)溶解於乙醇中(0.025 M)。添加甲酸鈉(11.0當量)及鈀/碳(0.5當量)。將反應容器密封且在100℃下加熱12小時。完成後，將樣本經CeliteTM 過濾且將濾液真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由逆相層析以0.1%甲酸/水中之5%至95%乙腈梯度溶離來純化以得到所要產物。
實例21a之NMR資料 1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ ppm 8.70(ArH,s,1H),8.42－8.37(ArH,m,2H),8.16(ArH,dd,J ＝8.59,2.34 Hz,1H),8.01(ArH,d,J ＝8.79 Hz,1H),7.14(ArH,d,J ＝8.69 Hz,1H),5.20(CH,t,J ＝5.67,5.67 Hz,1H),4.59(CH2 ,d,J ＝5.61 Hz,2H),4.05－3.93(CH2 ,m,2H),3.89(OCH3 ,s,3H),3.80－3.59(CH2 ,m,4H),3.57(s,1H),3.31(s,1H),2.50(td,J ＝3.64,1.80,1.80 Hz,1H),1.42(CH3 ,d,J ＝6.79 Hz,3H)。
13 C NMR(75 MHz,DMSO)δ ppm 164.04,161.48,160.52,158.69,157.38,136.11,131.43,129.96,127.87,126.77,117.33,110.93,109.11,70.71,66.83,58.37,56.03,52.14,44.28及15.17。
以下實例係在替代酶檢定中測試：實例(21a)0.2 μM。
比較實例1
使用實例1之方法，向適當三氯基質(1當量)於CH2 Cl2 中之經攪拌冷(0－5℃)溶液(0.1 M)中逐滴添加二異丙基乙胺(1當量)。接著將適當胺(1當量)經1小時之時期分批添加至反應混合物中。將溶液保持在室溫下再攪拌1小時，隨後將混合物以水(2×1反應物體積)洗滌。將水性萃取物合併且以CH2 Cl2 (2×1反應物體積)萃取。接著將有機萃取物合併、乾燥(硫酸鈉)、過濾且真空濃縮以得到油性殘餘物，使其經長期乾燥而固化。將固體以乙醚濕磨且接著過濾，且將濾餅以冷乙醚洗滌而留下無需任何進一步純化即可使用之適當潔淨形式之標題化合物。
2,7－二氯－4－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝嗎啉：(92%產率，90%純度)m/z(LC－MS,ESP)：285[M＋H]＋ R/T＝3.90分鐘
在惰性氣氛下，向適當二氯基質(1當量)於無水二甲基乙醯胺中之溶液(0.2 M)中添加二異丙基乙胺(1當量)且接著添加適當胺(1當量)。在70℃下將所得混合物加熱48小時，隨後將其冷卻至環境溫度。將反應物以CH2 Cl2 (1反應物體積)稀釋且接著以水(3×1反應物體積)洗滌。將有機萃取物真空濃縮以得到糊漿，將該糊漿溶解於EtOAc(1反應物體積)中且以飽和鹽水溶液洗滌，隨後乾燥、過濾(硫酸鈉)且真空濃縮以得到油狀物。將粗殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，以EtOAc：Hex(7：3)至(1：1)溶離)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物，其適當潔淨而無需任何進一步純化即可使用。
7－氯－2－((2S,6R)－2,6－二甲基－嗎啉－4－基)－4－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝嗎啉，R2＝順－二甲基嗎啉：(42%產率，100%純度)m/z(LC－MS,ESP)：364[M＋H]＋ R/T＝2.96分鐘
7－氯－2－((S)－3－甲基－嗎啉－4－基)－4－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝嗎啉，R2＝(S)－3－甲基－嗎啉：(70%產率，97%純度)m/z(LC－MS,ESP)：350[M＋H]＋ R/T＝3.44分鐘
7－氯－2－(2－乙基－哌啶－1－基)－4－嗎啉－4－基－吡啶幷[2,3－d]嘧啶－R1＝嗎啉，R2＝2－乙基－哌啶：(56%產率，95%純度)m/z(LC－MS,ESP)：362[M＋H]＋ R/T＝3.78分鐘
比較實例1a、1b、1c、1j及1k R1＝嗎啉R2＝(S)－3－甲基－嗎啉或順－二甲基嗎啉或2－乙基－哌啶R3＝芳基或雜芳基
將適當氯基質(1當量)溶解於甲苯/乙醇(1：1)溶液中(0.02 M)。接著添加碳酸鈉(2當量)及適當頻哪酸硼酯或酸(1當量)，隨後添加肆(三苯膦)鈀0 (0.1當量)。將反應容器密封且使混合物暴露於微波輻射(140℃，介質吸收設定)歷時30分鐘。完成後，將樣本經二氧化矽濾筒過濾，以EtOAc洗滌且接著真空濃縮。接著將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所要比較實例。
製備以下比較實例：
實例22
生物檢定 對於mTOR酶活性檢定而言，藉由免疫沈澱自海拉(HeLa)細胞之細胞質提取物分離mTOR蛋白，且基本上如先前所述使用重組PHAS－1作為基質測定活性(參考文獻21)。
實例1a－1l、1ak、1al、1ap、1at、1az、3l、4a、4c、4d、4f、4i、4w、4x、5q經測試且展示小於200 nM的對抗mTOR之IC50 值。舉例而言，測得5q之IC50 值為46 nm。
亦測試比較實例，且當與相應實例比較時，比較實例所展示之IC50 值比相應實例之IC50 值高(亦即IC50 比較實例1a>IC50 實例1a)。舉例而言，測得實例1k之IC50 值為5 nm，而測得比較實例1k之IC50 值為33 nm。因此，本發明之化合物在mTOR檢定中更具活性。
實例23
替代酶檢定 此檢定使用AlphaScreen技術(Gray等人，Analytical Biochemistry,2003,313：234－245)測定測試化合物抑制重組mTOR介導之磷酸化之能力。
如Vilella－Bach等人，Journal of Biochemistry,1999,274,4266－4272所述，使包含mTOR之胺基酸殘基1362至2549之mTOR C末端截段(EMBL寄存編號L34075)以FLAG－標記之融合蛋白形式穩定表現於HEK293細胞中。將HEK293 FLAG－標記之mTOR(1362－2549)穩定細胞株常規地在37℃下使用5% CO2 維持於杜貝卡氏經改良伊格生長培養基(Dulbecco's modified Eagle's growth medium)(DMEM；Invitrogen Limited,Paisley,UK，目錄號41966－029)中至高達70－90%之融合度，該培養基含有10%熱滅活胎牛血清(FCS；Sigma,Poole,Dorset,UK，目錄號F0392)、1% L－麩醯胺酸(Gibco，目錄號25030－024)及2 mg/ml遺傳黴素(geneticin)(G418硫酸鹽；Invitrogen Limited,UK，目錄號10131－027)。在哺乳動物HEK293細胞株中表現後，使用標準純化技術使用FLAG抗原決定基標記純化經表現蛋白質。
將測試化合物製備為DMSO中之10 mM儲備溶液，且視需要稀釋於水中而得到最終檢定濃度範圍。將各化合物稀釋液之等分試樣(2 μl)置於Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯培養盤(Greiner Bio－one)之孔中。將10 μl之重組經純化mTOR酶、1 μM經生物素標記之肽基質(生物素－Ahx－Lys－Lys－Ala－Asn－Gln－Val－Phe－Leu－Gly－Phe－Thr－Tyr－Val－Ala－Pro－Ser－Val－Leu－Glu－Ser－Val－Lys－Glu－NH2 ；Bachem UK Ltd)、ATP(20 μM)於緩衝溶液[包含Tris－HCl pH 7.4緩衝液(50 mM)、EGTA(0.1 mM)、牛血清白蛋白(0.5 mg/ml)、DTT(1.25 mM)及氯化錳(10 mM)]中之混合物添加至檢定培養盤中且在室溫下與化合物一起培育2小時。
藉由添加5 μl含有p70 S6激酶(T389)1A5單株抗體(Cell Signalling Technology，目錄號9206B)及AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體及蛋白A接受體微珠(每孔200 ng，Perkin Elmer，目錄號分別為6760002B及6760137R)之EDTA(50 mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5 mg/ml)及Tris－HCl pH 7.4緩衝液(50 mM)之混合物來終止各反應。在量測前，將檢定培養盤置於室溫下歷時約16小時。使用Packard Envision儀器量測由680 nm下雷射發光激勵產生之所得信號。
由於mTOR介導之磷酸化，原位形成經磷酸化之生物素標記肽。與AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體微珠締合之經磷酸化之生物素標記肽和與Alphascreen蛋白A接受體微珠締合之p70 S6激酶(T389)1A5單株抗體形成複合物。在680 nm下雷射發光激勵後，供體微珠：接受體微珠複合物產生可量測之信號。因此，存在mTOR激酶活性則產生檢定信號。在mTOR激酶抑制劑存在下，信號強度減弱。
藉由使用5% DMSO代替測試化合物，形成產生對應於最大酶活性之最強信號的對照孔。藉由添加EDTA(83 mM)代替測試化合物，形成產生對應於完全受抑制酶之最弱信號的對照孔。
給定測試化合物之mTOR酶抑制作用以IC50 值表示。
此檢定中所測試之化合物展示小於40 μm的對抗mTOR之IC50 值。
以下化合物展示小於1 μm的對抗mTOR之IC50 值：1bp、1ca、1cb、1cd、12e、18df、1m、1q、1r、17、19h、19m、18n、18o、18ak、18al、18at、1t、18bb、18be、18bi、18bl、1x、1y、1ba、1z、20b、1ae、7a、7h、18ce、5f、4af、4ag、4aj、5y、3b、5j、5k、5p、3w、3y、3z、11a、18da、3m、3o、3p、3r、3s、1aj、5r、5s、1cn、2a、2b、1cq、1cr、2d、3ad、2h、1cw及1dd，以下化合物展示小於300 nM的對抗mTOR之IC50 值：1c、1bq、1bt、1ch、1ci、4ap、4at、4aw、4ax、4ay、4bd、12b、18de、18dh、18di、18dg、21a、1o、18b、18d、18h、19d、19e、19i、19l、19n、19o、18p、18q、18r、18w、18af、18ag、18an、18aq、18au、18av、1v、18ay、18ba、18bd、1bg、1w、1ac、4p、9a、1bb、1av、7b、7e、7f、7g、7k、7j、5c、5d、5e、5g、4v、4x、4y、4z、4aa、4ae、4ah、4ai、5u、5v、5w、5x、3d、3f、18bv、18cb、3h、5h、5i、5l、5o、3i、3j、3v、3x、3u、3ab、1al、1am、1an、1be、18cy、18dc、13a、19p、19q、3k、3n、3q、13f、13b、4g、1au、5q、1ay、18dj、13c、13e、10a、1cl、2c、2e、1cs、2i、8d、13g及1cu，以下化合物展示小於100 nM的對抗mTOR之IC50 值：1b、1a、1d、1bl、1bm、1bn、1f、1bo、1i、1g、1h、1br、1bs、1bu、1bv、1e、1j、1bw、1bx、1by、1bz、1cc、1ce、1k、1cf、1cg、1l、1cj、4al、4am、4an、4ao、4aq、4ar、4as、4au、4av、4az、4ba、4bb、4bc、4be、4bf、12c、12d、12a、18a、6a、1as、1ax、1n、1p、1s、1ck、18c、18e、18f、18g、18i、18j、18k、1ar、19a、19b、19c、19f、19g、19j、19k、18l、18m、1bd、1aq、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18z、18aa、18ab、18ac、18ad、18ae、18ah、18ai、18aj、18am、18ao、18ap、18ar、18as、18aw、18ax、18az、18bc、18bf、18bg、18bk、18bh、18bj、15a、18bm、8b、4h、14a、8a、1aa、1ab、1ad、1af、1ag、14b、1bc、4i、1ah、4j、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bh、16a、1at、7c、7d、7i、3a、3c、5a、5b、4w、4ac、4ad、5t、3e、3g、18bp、18bq、18br、18bs、18bt、18bu、18bw、18by、18bz、18ca、18cc、18cd、18cf、18cg、18ch、18ci、18cj、18ck、18cl、4ak、18bx、18cm、18cv、1bi、1bj、4a、1aw、3t、3aa、1ap、1bf、18cn、18co、18cp、18cs、18ct、18cu、18cw、18cx、18cz、18cq、19r、19t、3l、19u、19v、19w、20c、1u、4b、4q、4t、4c、4e、4f、18dd、4d、1az、4r、4s、2f、2g、2j及1cv。舉例而言，化合物4aa之IC50 值為151 nM。
亦測試比較實例，且當與相應實例比較時，比較實例所展示之IC50 值比相應實例之IC50 值高。舉例而言，測得實例1k之IC50 值為15 nm，而測得比較實例1k之IC50 值為225 nm。因此，本發明之化合物在降低細胞生長中更具活性。
實例24
細胞增殖檢定(GI 50 ) 使用磺醯羅丹明B(sulforhodamine B)(SRB)檢定(A)評定細胞生長。使T47D(ECACC,85102201)細胞在RPMI(Invitrogen,42401018)加10%胎牛血清(FCS)、1% L－麩醯胺酸(Gibco BRL,25030)中常規傳代至融合度不大於80%。為進行檢定，將T47D細胞以每孔2.5×103 個細胞接種於96孔培養盤(Costar,3904)中之90 μl RPMI加10%胎牛血清、1% L－麩醯胺酸中且在37℃下(＋5% CO2 )在增濕恆溫箱中培育。在細胞完全黏附後(通常在培育4－5小時後)，即將培養盤自恆溫箱中移出且向對照孔(A1－12及B1－12)中添加10 μL稀釋劑。在6點半對數稀釋中製備10倍所需最終濃度之化合物，例如以儲備培養盤中300 μM開始之半對數步長稀釋中之30 μM至100 nM之6點範圍。藉由向C1－12中添加10 μL最高濃度之化合物直至向H1－12中添加最低濃度之化合物來完成給藥。接著將培養盤培育120小時，隨後進行SRB分析。
培育完成後，移除培養基且以100 μl冰冷之10%(w/v)三氯乙酸固定細胞。在4℃下將培養盤培育20分鐘且接著以水洗滌4次。接著以100 μl之於1%乙酸中之0.4%(w/v)SRB(Sulforhodamine B,Sigma,Poole,Dorset,UK，目錄號S－9012)將各孔細胞染色歷時20分鐘，隨後以1%乙酸洗滌4次。接著在室溫下將培養盤乾燥2小時。藉由向各孔中添加100 μl 10 mM Tris鹼來增溶經染色細胞之染料。輕輕震盪培養盤且將其置於室溫下歷時30分鐘，隨後在Microquant微量滴定盤讀取器上在564 nM下量測光學密度。藉由使用Excelfit軟體分析作為媒劑對照孔之百分比的經處理細胞之染色強度來測定引發50%生長降低之抑制劑濃度(GI50 )。
(A)Skehan,P.,Storung,R.,Scudiero,R.,Monks,A.,McMahon,J.,Vistica,D.,Warren,J.T.,Bokesch,H.,Kenny,S.及Boyd,M.R.(1990)New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer－drug screening.J.Natl.Cancer Inst.82 ,1107－1112。
實例1a－1l經測試且展示小於300 nM的GI50 值。
亦測試比較實例，且當與相應實例比較時，比較實例所展示之GI50 值比相應實例之GI50 值高(亦即GI50 比較實例1a>GI50 實例1a)。舉例而言，測得實例1k之GI50 值為32 nm，而測得比較實例1k之GI50 值為268 nm。因此，本發明之化合物在降低細胞生長中更具活性。
實例25
活體外磷－Ser473 Akt檢定 此檢定測定測試化合物抑制Akt中絲胺酸473磷酸化之能力，其係使用Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience Limited)來評定，該技術為一種可用於迅速定量由雷射掃描而產生之影像特徵的培養盤讀取器。
將MDA－MB－468人類乳腺癌細胞株(LGC Promochem,Teddington,Middlesex,UK，目錄號HTB－132)常規地在37℃下使用5% CO2 維持於含有10%熱滅活FCS及1%L－麩醯胺酸之DMEM中至高達70－90%之融合度。
對於檢定而言，使用標準組織培養方法使用"Accutase"(Innovative Cell Technologies Inc.,San Diego,CA,USA；目錄號AT104)自培養燒瓶分離細胞且將其再懸浮於培養基中形成每毫升1.7×105 個細胞。將等分試樣(90 μl)接種於黑色Packard 96孔培養盤(PerkinElmer,Boston,MA,USA；目錄號6005182)之60個內孔之各者中，每孔形成約15000個細胞之密度。將培養基等分試樣(90 μl)置於外孔中以防止邊緣效應。在37℃下將細胞以5% CO2 培育隔夜從而使其黏附。
第二天，將細胞以測試化合物處理且在37℃下以5% CO2 培育2小時。將測試化合物製備為DMSO中之10 mM儲備溶液且視需要以生長培養基連續稀釋以得到10倍所需最終測試濃度之濃度範圍。將各化合物稀釋液之等分試樣(10 μl)置於孔中(一式三份)以得到所要最終濃度。各培養盤含有具有最終濃度為100 μM之LY294002(Calbiochem,Beeston,UK，目錄號440202)之孔作為最小反應對照。將含有1% DMSO代替測試化合物之孔作為最大反應對照。培育後，藉由在室溫下以1.6%甲醛水溶液(Sigma,Poole,Dorset,UK，目錄號F1635)處理1小時來固定培養盤之內容物。
使用Tecan 96孔培養盤洗滌器(抽吸速度10 mm/sec)來進行所有後續抽吸及洗滌步驟。移除固定溶液且將培養盤之內容物以磷酸鹽緩衝之生理食鹽水(PBS；50 μl；Gibco，目錄號10010015)洗滌。在室溫下，以由PBS與0.5% Tween－20之混合物組成之細胞透化緩衝液的等分試樣(50 μl)處理培養盤之內容物歷時10分鐘。移除"透化"緩衝液，且藉由在室溫下以由PBS與0.05% Tween－20之混合物中的5%脫脂奶粉["Marvel"(註冊商標)；Premier Beverages,Stafford,GB]組成之阻斷緩衝液之等分試樣(50 μl)處理1小時來阻斷非特異性結合位點。移除"阻斷"緩衝液，且在室溫下將細胞以在"阻斷"緩衝液中以1：500稀釋之家兔抗磷－Akt(Ser473)抗體溶液(每孔50 μl；Cell Signalling,Hitchin,Herts,U.K.，目錄號9277)培育1小時。將細胞在PBS與0.05% Tween－20之混合物中洗滌3次。隨後，在室溫下將細胞以在"阻斷"緩衝液中以1：500稀釋之Alexafluor488標記之山羊抗家兔IgG(每孔50 μl；Molecular Probes,Invitrogen Limited,Paisley,UK，目錄號A11008)培育1小時。將細胞以PBS與0.05% Tween－20之混合物洗滌3次。向各孔中添加PBS之等分試樣(50 μl)且將培養盤以黑色培養盤密封件密封，且偵測及分析螢光信號。
對各化合物所獲得之螢光劑量反應資料進行分析，且以IC50 值表示對Akt中絲胺酸473之抑制程度。
此檢定中所測試之化合物展示小於10 μm的對抗mTOR之IC50 值。
以下化合物展示小於1 μm的對抗mTOR之IC50 值：1bu、1ce、12b、18de、18dg、18j、1ar、19e、19h、19i、19l、19m、19n、19o、18n、18o、18z、18aa、18ag、18ai、18al、1v、18az、1ah、7e、7i、7j、5d、5f、4v、4ab、4aj、5t、5u、5w、5x、5y、5z、3f、3g、18bp、18bs、18bv、18by、18cb、18cv、1aw、3u、1bf、18ct、19q、19s、19u、19v、19w、1au、5r、4t、18dj、1cl、2d、2e、1cs、2h、2j及1cw，以下化合物展示小於300 nM的對抗mTOR之IC50 值：1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv及1ct，以下化合物展示小於100 nM的對抗mTOR之IC50 值：1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co及3ad。舉例而言，化合物18di之IC50 值為151 nM。
亦測試比較實例，且當與相應實例比較時，比較實例所展示之IC50 值比相應實例之IC50 值高。舉例而言，測得實例1k之IC50 值為83 nm，而測得比較實例1k之IC50 值為412 nm。因此，本發明之化合物在降低細胞生長中更具活性。
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Claims (17)

  1. 一種式I之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X8 為N，且X5 及X6 為CH；R7 係選自 R2 係
  2. 如請求項1之化合物，其係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其係：
  4. 如請求項1之化合物，其係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其係：
  6. 一種式Ia或Ib之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X8 為N，且X5 及X6 為CH；R7 係選自 R2 係
  7. 如請求項6之化合物，其中R2 為或或或或
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係用於治療人類或動物體之方法。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物，及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  11. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其係用於製備用於治療可藉由抑制mTOR來改善之疾病的藥物。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以在溫血動物體內產生mTOR抑制作用之藥物。
  13. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以在溫血動物體內產生抗癌作用之藥物。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳房及胰腺中 之癌瘤及肉瘤，及皮膚、結腸、甲狀腺、肺及卵巢之原發性及復發性實體腫瘤之藥物。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑，其係用於在溫血動物體內產生mTOR抑制作用。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑，其係用於在溫血動物體內產生抗癌作用。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑，其係用於治療溫血動物之黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳房及胰腺中之癌瘤及肉瘤，及皮膚、結腸、甲狀腺、肺及卵巢之原發性及復發性實體腫瘤。
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