CN113825760B - 一种mTORC1/2双激酶活性抑制剂的盐型、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种mTORC1/2双激酶活性抑制剂的盐型、晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种mTORC1/2双激酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备mTORC1/2双激酶抑制剂相关药物中的应用。(I)

Description

一种mTORC1/2双激酶活性抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
本申请主张如下优先权：
CN201910373071.9，申请日20190506；
CN201910380491.X，申请日20190508。
技术领域
本发明涉及一种mTORC1/2双激酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备mTORC1/2双激酶抑制剂相关药物中的应用。
背景技术
肿瘤，特别是恶性肿瘤是目前危害人类健康的最严重一大类疾病之一，随着科技的进步和人们对肿瘤治疗研究的越来越深入，在肿瘤的发生，发展机制上和肿瘤的治疗方面取得了飞速的进展。很多新的机制和生物标着物被发现。本发明涉及到一条对肿瘤的增殖、侵润转移和抗凋亡起关键作用的信号通路，即磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳动物雷帕霉素蛋白酶mTOR信号通路。
PI3K的活化很大程度上来自参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引起自磷酸化。PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3，PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合，促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其它PDK1的底物还包括PKC(蛋白激酶C)、S6K(p70S6)和SGK(serum/glucocorticoid regulated kinases)。AKT，亦称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。AKT通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。PTEN(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10)是一种抑癌基因，在广泛的人类肿瘤中发生基因突变或缺失。PTEN是一个PIP3-磷酸酶，与PI3K的功能相反，它可以通过去磷酸化将PIP3转变为PIP2。PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。mTOR作为AKT下游底物，进化上相对保守，可整合营养、能量及生长因子的多种信号，参与基因的转录、蛋白质翻译、核糖体合成和细胞凋亡等生物过程，在细胞生长中发挥极为重要的作用。其有两种高度同源的复合物，Tor与KOG01结合形成mTORC1，mTOR与AVO1/AVO2/AVO3/和LST8形成对雷帕霉素不敏感的mTORC2。mTOR通过磷酸化下游靶蛋白S40S核糖体S6蛋白激酶，比如S6K1和4EBP1来调节下游蛋白翻译。mTOR与eIF3结合，磷酸化S6K1，使S6K1从eIF3上释放而被活化，进一步磷酸化细胞底物，如p70S6促进蛋白质翻译及表达。4EBP1与真核转录启动因子4E结合并抑制其活性，当mTOR磷酸化4E-BP1后，使其活化与eif-4e分离，实现真核细胞转录。mTORC2能磷酸化AKT，从而上调其激酶活性。
由上可见，PI3K/AKT/mTOR信号通路上游出现任何的突变或过度表达，都会导致下游一系列级联反应，最终导致肿瘤的发生，发展和转移。而mTOR处于信号通路的枢纽，对mTORC1和mTORC2的抑制能很好的阻断信号的传递，从而达到控制肿瘤的发展。
研究发现，此信号通路在多种实体瘤，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、肾癌、甲状腺癌、脑膜炎癌、急慢性淋巴细胞白血病、梅克尔细胞瘤等，并且与治疗耐受和不良预后紧密相关。由此可见，通过开发小分子化合物实现对PI3K/AKT/MTOR的信号通路的抑制，具有良好的开发前景。本发明旨在发现一种双mTOR小分子化合物靶向药物，此类化合物具有良好的活性，并表现出了优异的效果和作用。
US20170281637公开化合物AZD2014，属于mTORC1&mTORC2激酶抑制剂，其结构式如下所示：
Figure GPA0000312941710000031
发明内容
本发明还提供式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.355±0.200°，19.847±0.200°，21.319±0.200°。
Figure GPA0000312941710000032
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.169±0.200°，10.986±0.200°，13.394±0.200°，16.355±0.200°，17.084±0.200°，19.847±0.200°，21.319±0.200°，22.154±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.169±0.200°，9.903±0.200°，10.986±0.200°，13.394±0.200°，13.931±0.200°，15.330±0.200°，16.355±0.200°，17.084±0.200°，19.847±0.200°，21.319±0.200°，22.154±0.200°，23.475±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.169°，9.119°，9.551°，9.903°，10.986°，12.525°，13.394°，13.931°，15.330°，15.589°，15.923°，16.355°，16.743°，17.084°，17.815°，18.268°，19.149°，19.414°，19.847°，20.273°，21.319°，22.154°，23.475°，23.953°，24.710°，25.134°，25.805°，26.054°，26.232°，26.772°，28.048°，29.254°，29.469°，29.958°，31.617°，31.838°，33.074°，33.924°，34.281°，36.061°，36.520°，38.052。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述式(I)化合物A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1
Figure GPA0000312941710000041
在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在219.38±3.00℃处具有吸热峰的起始值。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在221.62±3.00℃处具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在122.98±3.00℃时失重达0.08225％，在262.62C±3.00℃时又失重0.4156％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供式(I)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295±0.200°，7.851±0.200°，11.324±0.200°，16.351±0.200°。
Figure GPA0000312941710000051
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295±0.200°，7.851±0.200°，8.621±0.100°，11.324±0.100°，14.184±0.100°，15.287±0.200°，16.351±0.200°，26.114±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295±0.200°，7.851±0.200°，8.621±0.200°，11.324±0.200°，14.184±0.200°，15.287±0.200°，16.351±0.200°，26.114±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295±0.200°，7.851±0.200°，8.621±0.100°，11.324±0.100°，14.184±0.100°，15.287±0.200°，16.351±0.200°，17.087±0.200°，18.563±0.200°，19.531±0.200°，20.791±0.200°，26.114±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295±0.200°，7.851±0.200°，8.621±0.200°，11.324±0.200°，14.184±0.200°，15.287±0.200°，16.351±0.200°，17.087±0.200°，18.563±0.200°，19.531±0.200°，20.791±0.200°，26.114±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295°，7.851°，8.166°，8.621°，9.109°，9.528°，9.897°，10.985°，11.324°，11.973°，12.586°，12.876°，13.391°，13.928°，14.184°，15.287°，15.879°，16.351°，16.590°，17.087°，17.276°，18.563°，18.933°，19.531°，19.827°，20.791°，21.285°，22.136°，22.585°，23.489°，23.650°，24.151°，24.970°，25.328°，25.900°，26.114°，26.731°，28.109°，28.659°，29.551°，29.908°，31.539°，36.554°，38.644。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述式(I)化合物B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2
Figure GPA0000312941710000061
本发明还提供式(II)化合物。
Figure GPA0000312941710000071
本发明还提供式(II)化合物的C晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802±0.200°，7.991±0.200°，11.618±0.200°，16.567±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802±0.200°，7.991±0.200°，11.618±0.200°，13.138±0.100°，15.487±0.100°，15.959±0.200°，16.567±0.200°，18.268±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802±0.200°，7.991±0.200°，11.618±0.200°，13.138±0.200°，15.487±0.200°，15.959±0.200°，16.567±0.200°，18.268±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802±0.200°，7.991±0.200°，11.618±0.200°，13.138±0.100°，15.487±0.100°，15.959±0.200°，16.567±0.200°，18.268±0.200°，18.802±0.200°，19.505±0.200°，22.309±0.200°，23.633±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802±0.200°，7.991±0.200°，11.618±0.200°，13.138±0.200°，15.487±0.200°，15.959±0.200°，16.567±0.200°，18.268±0.200°，18.802±0.200°，19.505±0.200°，22.309±0.200°，23.633±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802°，7.991°，11.127°，11.618°，13.138°，14.219°，14.637°，15.487°，15.959°，16.567°，18.268°，18.802°，19.098°，19.505°，19.881°，20.343°，21.061°，21.340°，21.977°，22.309°，22.504°，23.298°，23.633°，24.403°，24.954°，25.286°，25.557°，26.176°，26.986°，28.618°，29.472°，29.805°，31.796°，32.052°，32.666°，33.433°，34.423°，34.836°，38.939°，39.312°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其XRPD图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示。
表3
Figure GPA0000312941710000072
Figure GPA0000312941710000081
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的差示扫描量热曲线在226.90±3.00℃处具有吸热峰的起始值。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的差示扫描量热曲线在229.91±3.00℃处具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的DSC图谱如图6所示。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的热重分析曲线在143.66±3.00℃时失重达0.1862％。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型的TGA图谱如图7所示。
本发明还提供式(I)化合物A晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中；
(b)30～50℃下搅拌45～55小时；
(c)离心分离出固体为式(I)化合物的A晶型；
其中所述的溶剂为水、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲级叔丁基醚、乙酸乙酯。
本发明还提供式(III)化合物。
Figure GPA0000312941710000091
本发明还提供式(III)化合物的D晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱如图8所示。
本发明的一些方案中，上述式(III)化合物的D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示。
表4
Figure GPA0000312941710000092
本发明还提供式(IV)化合物。
Figure GPA0000312941710000101
本发明还提供式(IV)化合物的E晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱如图9所示。
本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱解析数据如表5所示。
表5
Figure GPA0000312941710000102
本发明还提供式(V)化合物。
Figure GPA0000312941710000103
本发明还提供式(V)化合物的F晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱如图10所示。
本发明的一些方案中，上述式(V)化合物的F晶型的XRPD图谱解析数据如表6所示。
表6
Figure GPA0000312941710000111
本发明还提供式(VI)化合物。
Figure GPA0000312941710000112
本发明还提供式(VI)化合物的G晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱如图11所示。
本发明的一些方案中，上述式(VI)化合物的G晶型的XRPD图谱解析数据如表7所示。
表7
Figure GPA0000312941710000113
Figure GPA0000312941710000121
本发明还提供式(VII)化合物。
Figure GPA0000312941710000122
本发明还提供式(VII)化合物的H晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱如图12所示。
本发明的一些方案中，上述式(VII)化合物的H晶型的XRPD图谱解析数据如表8所示。
表8
Figure GPA0000312941710000123
Figure GPA0000312941710000131
本发明还提供式(VIII)化合物。
Figure GPA0000312941710000132
本发明还提供式(VIII)化合物的I晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱如图13所示。
本发明的一些方案中，上述式(VIII)化合物的I晶型的XRPD图谱解析数据如表9所示。
表9
Figure GPA0000312941710000133
Figure GPA0000312941710000141
本发明还提供式(IX)化合物。
Figure GPA0000312941710000142
本发明还提供式(IX)化合物的J晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱如图14所示。
本发明的一些方案中，上述J晶型的XRPD图谱解析数据如表10所示。
表10
Figure GPA0000312941710000143
本发明还提供上述化合物或晶型或根据上述方法制备得到的晶型在制备mTORC1/2双激酶活性抑制剂相关药物中的应用。
技术效果
本发明式(I)化合物进行mTORC1/2激酶活性测试，数据显示发明式(I)化合物具有显著甚至意料不到的mTOR激酶抑制活性，优于目前的临床化合物AZD2014。
本发明式(I)化合物对MCF-7，N87细胞增殖抑制活性明显。
PK结果显示，本发明的式(I)化合物生物利用度接近100％，是很好的可开发的口服给药的分子。
在MCF-7移植瘤模型上，式(I)化合物与AZD2014相当，本专利发明的式(I)化合物有成为多种肿瘤抑制剂之潜力。
本发明的晶型在高温、高湿、强光照条件下具有良好的稳定性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：r.t.代表室温；THF代表四氢呋喃；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；MeSO3H代表甲烷磺酸；DME代表乙二醇二甲醚；DCM代表二氯甲烷；Xphos代表2-双环己基膦-2’4’6’-三异丙基联苯；EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；2-Me-THF代表2-甲基四氢呋喃；IPA代表异丙醇。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure GPA0000312941710000151
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，kα，
Figure GPA0000312941710000152
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃(室温)到300℃(或350℃)。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃或失重20％。
本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption，DVS)方法
仪器型号：SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～15mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％
引湿性评价分类如下：
吸湿性分类 ΔW％
潮解 吸收足量水分形成液体
极具吸湿性 ΔW％≥15％
有吸湿性 15％＞ΔW％≥2％
略有吸湿性 2％＞ΔW％≥0.2％
无或几乎无吸湿性 ΔW％＜0.2％
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重。
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图；
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图；
图4为式(I)化合物B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图5为式(II)化合物C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图6为式(II)化合物C晶型的DSC谱图；
图7为式(II)化合物C晶型的TGA谱图；
图8为式(III)化合物D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图9为式(IV)化合物E晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图10为式(V)化合物F晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图11为式(VI)化合物G晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图12为式(VII)化合物H晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图13为式(VIII)化合物I晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图14为式(IX)化合物J晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图15为式(I)化合物A晶型的DVS谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure GPA0000312941710000171
Figure GPA0000312941710000181
第一步
将化合物1a(20.0g，104mmol，1.00eq)和浓氨水(200mL，1.45mol，14.0eq)密闭于高压釜中，130℃下搅拌24小时，压力约为0.9MPa。将反应液浓缩，得到化合物1b。
MS-ESI计算值[M+H]+173和175，实测值173和175。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(br s，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)。
第二步
将化合物1b(17.0g，98.5mmol，1.00eq)、氯化铵(10.5g，197mmol，2.00eq)、1-羟基苯并三唑(13.3g，98.5mmol，1.00eq)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.9g，98.5mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(38.2g，296mmol，3.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200.0mL)中。混合物在20℃下搅拌16小时。反应完成后，溶剂减压旋干，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(1/1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到化合物，乙酸乙酯(50mL)打浆十分钟，得到化合物1c。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(br s，2H)，7.40(br s，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)。
第三步
将化合物1c(8.00g，46.6mmol，1.00eq)和草酰氯(7.1g，56.0mmol，4.9mL，1.00eq)依次加入甲苯(200mL)中。混合物在110℃下搅拌15小时。冷却至室温，过滤，干燥。得到化合物1d。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)。
第四步
将化合物1d(6.00g，30.4mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(11.8g，91.1mmol，15.9mL，3.00eq)依次加入甲苯(100mL)中。混合物在70℃下搅拌半小时。冷却至室温，将三氯氧磷(14.0g，91.1mmol，8.5mL，3.00eq)滴入混合物中。混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，柱层析(3/1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到化合物1e。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)。
第五步
将化合物1e(1.90g，8.10mmol，1.00eq)、(S)-2-甲基吗啡啉(819mg，8.10mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(2.09g，16.2mmol，2.83mL，2.00eq)溶于二氯甲烷(50mL)中，所得溶液在25℃反应2小时。反应完成后，浓缩，柱层析(3/1石油醚/乙酸乙酯)，得到化合物1f。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，4.71-4.72(m，1H)，4.12-4.09(m，1H)，3.92-3.91(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.73-3.64(m，2H)，3.54-3.53(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)。
第六步
将化合物1f(2g，6.0mmol，1eq)、35a(993mg，6.0mmol，1eq)、碳酸钠(1.9g，18.1mmol，3eq)和二氯(二三苯基膦)钯(211mg，301μmol，0.05eq)溶于无水二氧六环(35mL)和水(7.0mL)中，上述溶液在氮气环境下于70℃反应19小时。反应完全，将反应液减压浓缩，然后加水(15mL)，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠处理，减压收集，柱层析分离(甲醇/乙酸乙酯；Rf＝0.28)得到35b。
MS-ESI计算值[M+H]+384和386，实测值384和386。
第七步
将化合物35b(100mg，261μmol，1.00eq)、1i(46.8mg，313μmol，1.20eq)和DIPEA(101mg，782μmol，136μL，3.00eq)溶于DMSO(2.00mL)，混合溶液于80℃反应18小时。反应完全，反应液经高效液相色谱法纯化得式(I)化合物。
MS-ESI计算值[M+H]+461，实测值461。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.60(s，1H)，8.18(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(br s，1H)，5.62(br s，1H)，4.30(br s，1H)，4.05-3.59(m，12H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80-0.73(m，2H)，0.61(br s，2H)。
实施例2：式(I)化合物A晶型的制备
称取50.74mg式(I)化合物加入到2.0mL玻璃小瓶中，加入200μL水，使其成悬浊液。加入磁子后，将上述样品置于磁力振荡器上(40℃，700rpm)进行搅拌53小时(避光)，然后离心分离出固体，在真空干燥箱内干燥过夜得式(I)化合物A晶型。
实施例3：式(I)化合物B晶型的制备
称取大约50.63mg式(I)化合物加入到的2.0mL玻璃小瓶中，加入200μL甲醇，使其成悬浊液或溶液。加入磁子后，将上述样品置于磁力振荡器上(40℃，700rpm)进行搅拌53小时(避光)，然后离心分离出固体，在真空干燥箱内干燥过夜得式(I)化合物B晶型。
实施例4：式(II)化合物C晶型的制备
Figure GPA0000312941710000201
称量大约92mg(0.2mmol)化合物加入到40mL小瓶中，加10mL THF，将样品加搅拌子置于磁力搅拌器上(50℃，700rpm)进行搅拌，得混悬液。向样品溶液中加入量为与化合物的摩尔比为1∶1.05的酒石酸的四氢呋喃溶液(553.41μL，0.057mg/mL)，酸样品置于磁力搅拌器上(50℃，700rpm)进行搅拌过夜，加酸后混合液变透明，搅拌过夜后变成黄色混悬液。然后离心分离出固体，在真空干燥箱内干燥过夜得式(II)化合物C晶型。
实施例5
称量大约92mg(0.2mmol)化合物加入到40mL小瓶中，平行称量7份，分别标记为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、柠檬酸、富马酸。向样品中分别加入14mL THF，将样品加搅拌子置于磁力搅拌器上(50℃，700rpm)进行搅拌，使其溶解。向样品溶液中加入量为与化合物的摩尔比为1∶1.05的酸样品，酸样品如表11所示，将所得样品置于磁力搅拌器上(50℃，700rpm)进行搅拌过夜，现象如表11所示，然后离心分离出固体，在真空干燥箱内干燥过夜得相应的晶型。
表11
Figure GPA0000312941710000202
Figure GPA0000312941710000211
实施例6：式(I)化合物A晶型的吸湿性研究
实验材料：
DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(I)化合物A晶型27.36mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(I)化合物A晶型的DVS谱图如图15所示，ΔW％＜0.2％。
实验结论：
式(I)化合物A晶型在25.6℃和80％RH下的吸湿增重＜0.2％，无吸湿性。
实施例7：式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，考察式(I)化合物A晶型在长期(25℃/60％RH)和加速(30℃/65％RH；40℃/75％RH)条件下的稳定性。
称取式(I)化合物A晶型51g样品，分成34份，每份约1.5g。每份样品分别装入双层LDPE袋，每层LDPE袋分别扎扣密封，再将LDPE袋子放入铝箔袋中并热封，分别放入25℃/60％RH(14包)，30℃/65％RH(10包)和40℃/75％RH(10包)条件下考察XRPD，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表12所示：
表12.式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验结果
Figure GPA0000312941710000221
注：40℃/75％RH条件下，晶型稳定时，不进行30℃/65％RH条件检测。
结论：式(I)化合物A晶型在高温、高湿、强光照条件下具有良好的稳定性。
实验例1：体外评价mTOR激酶抑制活性
实验材料：
本实验测试于DiscoverX，所有材料和方法均来自DiscoverX。
实验操作：
激酶活性分析。
1.将标记的mTOR激酶稳定的表达于HEK-293细胞中。
2.室温条件下，用生物素化小分子配体处理链霉亲和素磁珠30分钟，产生用于激酶分析的亲和树脂；
3.配体珠用过量的生物素阻断并用缓冲液(1％牛血清白蛋白，0.05％吐温20mL，1mL二硫苏糖醇)洗涤，清洗掉未结合的配体和非特异性结合的配体；
4.激酶配体亲和珠，组装，测试化合物三者的结合反应均在缓冲液(20％封闭缓冲液，0.17x磷酸盐缓冲液，0.05％吐温20，6mL二硫苏糖醇)中实现；
5.测试化合物溶于二甲基亚砜中；
6.所有用于测量的化合物都是溶解于DMSO，然后将化合物直接稀释到浓度为0.9％。
7.溶液置于384孔聚丙烯板，每个体积为0.02mL；
8.室温条件下，摇晃1小时；
9.用缓冲液洗(1x PBS，0.05％吐温20)洗涤
10.亲和珠再次悬浮于缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20，0.5μM的非生物素亲和配体)并在室温孵化30分钟。
11.用qPCR测量洗脱液中激酶的浓度。
实验结果如表13所示。
表13.mTORC1和mTORC2激酶复合物活性测试结果
Figure GPA0000312941710000231
结论：式(I)化合物具有显著甚至意料不到的mTOR激酶抑制活性。
实验例2细胞增殖抑制活性评价
实验目的：检测待测化合物对细胞增殖抑制活性。
实验原理：Cell-Titer-Glo试剂中的荧光素酶利用荧光素、氧和ATP作为反应底物，产生氧化荧光素，并以光的形式释放能量。由于荧光素酶反应需要ATP，因而反应产生的光的总量和反应细胞活力的ATP数总量成正比。
实验材料：
细胞系：MCF-7细胞系(ATCC-CRL-22)，HT-29细胞系(ATCC-HTB-38)，OE21(ECACC-96062201)，NCI-N87细胞系(ATCC-CRL-5822)
细胞培养基：(RPMI 1640培养基(Invitrogen#1868546；10％血清Invitrogen#1804958；左旋谷酰胺1×，Invitrogen#1830863；双抗Hyclone#J170012))
Cell
Figure GPA0000312941710000232
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega#G7573)
384孔细胞培养板(Greiner#E15103MA)
化合物板(LABCYTE#0006346665)
CO2培养箱(Thermo#371)
Vi-cell细胞计数仪(Beckman Coulter)
移液器(Eppendorf)
移液管(Greiner)
移液枪(Eppendorf)
多功能酶标仪(Envision Reader)
ECHO Liquid-handling workstation(Labcyte-ECHO555)
实验步骤和方法：
2.1第1天：
按照细胞种板示意图在384或96孔板中分别按每孔1000个细胞，25μL每孔的密度种板，边缘孔不种细胞补25μLPBS。
2.2第0天：
(1)化合物母液为10mM，用DMSO稀释化合物使其初始浓度为4mM。在化合物母液板上加入化合物，每孔9μL。
(2)用ECHO液体工作站做化合物稀释并向细胞板每孔加入125nL化合物，第2列和23列细胞孔每孔加125nL DMSO，第1列和24列PBS孔每孔加125nL DMSO。
(3)细胞板每孔补加25μL培养基，最终细胞板每孔为50μL，化合物浓度为1μM，3倍稀释，10个浓度，左右复孔，DMSO终浓度为0.25％。
2.3加好化合物后，1000rpm离心1min，将细胞板放置于37℃、5％CO2培养箱中培养3天。
2.4第3天：
从培养箱中取出细胞板，在室温下平衡30分钟。向每孔加入25μL Cell-Titer-Glo试剂，振摇一分钟使它被充分混匀，1000rpm离心1分钟。10分钟后，在PerkinElmerEnvision上读板，设置荧光读取时间0.2秒。试验结果：试验结果如表14所示。
表14.式(I)化合物体外细胞增殖抑制活性筛选试验结果
Figure GPA0000312941710000241
“ND”表示未检测。
结论：本发明式(I)化合物对MCF-7，N87细胞增殖抑制活性明显。
实验例3：药代动力学评价
实验方法
受试化合物与5％DMSO/95％10％聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)混合，涡旋并超声，制备得到1mg/mL近似澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取18至20克的Balb/c雌性小鼠，静脉注射化合物溶液，剂量为1或2mg/kg。受试化合物与1％吐温80，9％聚乙二醇400，90％水溶液混合，涡旋并超声，制备得到1mg/mL近似澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取18至20克的Balb/c雌性小鼠，口服给予候选化合物溶液，剂量为2或10mg/kg。收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
测试结果：
测试结果见表15～表16。
表15.参比化合物(AZD2014)血浆中的药物代谢动力学(PK)参数
Figure GPA0000312941710000251
表16.式(I)化合物血浆中的PK参数
Figure GPA0000312941710000252
Figure GPA0000312941710000261
注：“--”是指未测试或未获得数据。
试验结论：式(I)化合物展现了与参比化合物相同甚至更优的药代动力学性质；本发明的式(I)化合物生物利用度接近100％，是很好的可开发的口服给药的分子。
实验例4：人乳腺癌MCF-7细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效学研究
实验目的：研究待测化合物对人乳腺癌MCF-7细胞皮下异种移植瘤在BALB/c裸小鼠模型体内的药效。
实验动物：雌性BALB/c裸小鼠，6-8周龄，体重18-22克；供应商：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
实验方法与步骤：
4.1细胞培养
人乳腺癌MCF-7细胞(ECACC，货号：86012803)体外单层培养，培养条件为EMEM(EBSS)+2mM谷氨酸+1％Non Essential Amino Acids(NEAA)培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃5％CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
4.2肿瘤细胞接种(肿瘤接种)
在接种细胞前3天，将雌激素片(0.18mg)接种于每只小鼠的左后背。将0.2mL(1×107个)MCF-7细胞(加基质胶，体积比为1∶1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到142mm3时开始分组给药。
4.3受试物的配制
受试化合物配制成0.75mg/mL、1.5mg/mL和3mg/mL的澄清溶液，溶媒为5％DMSO+30％聚乙二醇300+65％水。
4.4肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×对照组。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV组开始治疗时平(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算T/C重量百分比，T重量和C重量分别表示给药组和溶媒对照组的瘤重。
4.5统计分析
统计分析，包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)。治疗组在试验结束时给药后第21天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果F值有显著性差异，应用Games-Howell法进行检验。如果F值无显著性差异，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p＜0.05认为有显著性差异。
4.6实验结果如表17所示。
表17.化合物对人乳腺癌MCF-7细胞皮下异种移植瘤模型的抑瘤效果
Figure GPA0000312941710000271
注：
“--”不需计算
a.平均值±SEM。
b.肿瘤生长抑制由T/C和TGI(TGI(％)＝[1-(T21-T0)/(V21-V0)]×100)计算。
实验结论：在MCF-7移植瘤模型上，式(I)化合物药效与AZD2014相当。

Claims (23)

1.式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.169±0.200°，10.986±0.200°，13.394±0.200°，16.355±0.200°，17.084±0.200°，19.847±0.200°，21.319±0.200°，22.154±0.200°，
Figure FDA0003713661450000011
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.169±0.200°，9.903±0.200°，10.986±0.200°，13.394±0.200°，13.931±0.200°，15.330±0.200°，16.355±0.200°，17.084±0.200°，19.847±0.200°，21.319±0.200°，22.154±0.200°，23.475±0.200°。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.169°，9.119°，9.551°，9.903°，10.986°，12.525°，13.394°，13.931°，15.330°，15.589°，15.923°，16.355°，16.743°，17.084°，17.815°，18.268°，19.149°，19.414°，19.847°，20.273°，21.319°，22.154°，23.475°，23.953°，24.710°，25.134°，25.805°，26.054°，26.232°，26.772°，28.048°，29.254°，29.469°，29.958°，31.617°，31.838°，33.074°，33.924°，34.281°，36.061°，36.520°，38.052。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的式(I)化合物的A晶型，其差示扫描量热曲线在221.62±3.00℃处具有吸热峰。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
7.根据权利要求1～4任意一项所述的式(I)化合物的A晶型，其热重分析曲线在122.98±3.00℃时失重达0.08225％，在262.62±3.00℃时又失重0.4156％。
8.根据权利要求7所述的式(I)化合物的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
9.式(I)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295±0.200°，7.851±0.200°，8.621±0.200°，11.324±0.200°，14.184±0.200°，15.287±0.200°，16.351±0.200°，26.114±0.200°，
Figure FDA0003713661450000021
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295±0.200°，7.851±0.200°，8.621±0.200°，11.324±0.200°，14.184±0.200°，15.287±0.200°，16.351±0.200°，17.087±0.200°，18.563±0.200°，19.531±0.200°，20.791±0.200°，26.114±0.200°。
11.根据权利要求10所述的式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.295°，7.851°，8.166°，8.621°，9.109°，9.528°，9.897°，10.985°，11.324°，11.973°，12.586°，12.876°，13.391°，13.928°，14.184°，15.287°，15.879°，16.351°，16.590°，17.087°，17.276°，18.563°，18.933°，19.531°，19.827°，20.791°，21.285°，22.136°，22.585°，23.489°，23.650°，24.151°，24.970°，25.328°，25.900°，26.114°，26.731°，28.109°，28.659°，29.551°，29.908°，31.539°，36.554°，38.644。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
13.式(II)化合物，
Figure FDA0003713661450000022
14.式(II)化合物的C晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802±0.200°，7.991±0.200°，11.618±0.200°，13.138±0.200°，15.487±0.200°，15.959±0.200°，16.567±0.200°，18.268±0.200°，
Figure FDA0003713661450000031
15.根据权利要求14所述的式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802±0.200°，7.991±0.200°，11.618±0.200°，13.138±0.200°，15.487±0.200°，15.959±0.200°，16.567±0.200°，18.268±0.200°，18.802±0.200°，19.505±0.200°，22.309±0.200°，23.633±0.200°。
16.根据权利要求15所述的式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.802°，7.991°，11.127°，11.618°，13.138°，14.219°，14.637°，15.487°，15.959°，16.567°，18.268°，18.802°，19.098°，19.505°，19.881°，20.343°，21.061°，21.340°，21.977°，22.309°，22.504°，23.298°，23.633°，24.403°，24.954°，25.286°，25.557°，26.176°，26.986°，28.618°，29.472°，29.805°，31.796°，32.052°，32.666°，33.433°，34.423°，34.836°，38.939°，39.312°。
17.根据权利要求16所述的式(II)化合物的C晶型，其XRPD图谱如图5所示。
18.根据权利要求14～17任意一项所述的式(II)化合物的C晶型，其差示扫描量热曲线在229.91±3.00℃处具有吸热峰。
19.根据权利要求18所述的式(II)化合物的C晶型，其DSC图谱如图6所示。
20.根据权利要求14～17任意一项所述的式(II)化合物的C晶型，其热重分析曲线在143.66±3.00℃时失重达0.1862％。
21.根据权利要求20所述的式(II)化合物的C晶型，其TGA图谱如图7所示。
22.根据权利要求1～8任一项所述的式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中；
(b)30～50℃下搅拌45～55小时；
(c)离心分离出固体为式(I)化合物的A晶型；
Figure FDA0003713661450000032
其中所述的溶剂为水、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。
23.根据权利要求13所述化合物以及权利要求1～12和权利要求14～21任意一项所述的晶型在制备mTORC1/2双激酶活性抑制剂相关药物中的应用。
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