JP2022532099A - mTORC1/2デュアルキナーゼ活性阻害剤の塩形、結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
CN201910373071.9、出願日は2019年05月06日であり;
CN201910380491.X、出願日は2019年05月08日である。
本発明はmTORC1/2デュアルキナーゼ阻害剤の塩形、結晶型及びその製造方法に関し、更に、mTORC1/2デュアルキナーゼ阻害剤に関連する医薬の製造における前記塩形及び結晶型の使用を含む。
(a)式(I)で表される化合物を溶媒の中に添加し;
(b)30~50℃で45~55時間攪拌し;
(c)遠心分離した固体は式(I)で表される化合物のA結晶形であり;
ここで、前記溶媒は水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチルである。
計器モデル:ブルカーD8 advance X-線回折計
測定方法:約10~20mgの試料をXRPDの検出に用いる。
X線管:Cu、kα、(λ=1.54056Å)。
発散スリット:0.60mm
センサスリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4~40deg
ステップ角:0.02deg
ステップ幅:0.12秒
サンプルパン回転数:15rpm
本発明の示差熱分析(Differential Scanning Calorimeter、DSC)方法
計器モデル:TA Q2000示差走査熱量計
測定方法:試料(~1mg)をDSCアルミニウム製坩堝に取って測定を行い、50mL/分 N2条件で、10℃/分の昇温速度で、試料を30℃(室温)から300℃(又は350℃)まで加熱する。
計器モデル:TA Q5000IR熱重量分析計
測定方法:試料(2~5mg)をTGA白金坩堝に取って測定を行い、25mL/分 N2条件で、10℃/分の昇温速度で、試料を室温から350℃まで、又は重量が20%減少するまで加熱する。
計器モデル:SMS DVS Advantage動的蒸気収着装置
測定条件:試料(10~15mg)をDVS試料パンに取って測定を行う。
温度:25℃
バランス:dm/dt=0.01%/分(最短:10分、最長:180分)
乾燥:0%RHで120分乾燥させる
RH(%)テストステップ:10%
RH(%)テストステップ範囲:0%~90%~0%
化合物1a(20.0g、104mmol、1.00eq)及び濃アンモニア水(200mL、1.45mol、14.0eq)をオートクレーブに密封し、130℃で24時間撹拌し、圧力は約0.9MPaであった。反応液を濃縮して化合物1bを得た。
化合物1b(17.0g、98.5mmol、1.00eq)、塩化アンモニウム(10.5g、197mmol、2.00eq)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(13.3g、98.5mmol、1.00eq)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(18.9g、98.5mmol、1.00eq)及びジイソプロピルエチルアミン(38.2g、296mmol、3.00eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(200.0mL)に溶解させた。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒をスピン乾燥させ、水(200mL)を添加し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー(1/1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)で化合物を得、酢酸エチル(50mL)で10分間スラリー化させ、化合物1cを得た。
化合物1c(8.00g、46.6mmol、1.00eq)及び塩化オキサリル(7.1g、56.0mmol、4.9mL、1.00eq)をトルエン(200mL)に順次に添加した。混合物を110℃で15時間撹拌した。室温に冷却させ、濾過し、乾燥させた。化合物1dを得た。
化合物1d(6.00g、30.4mmol、1.00eq)及びジイソプロピルエチルアミン(11.8g、91.1mmol、15.9mL、3.00eq)をトルエン(100mL)に順次に添加した。混合物を70℃で30分間撹拌した。室温に冷却させ、オキシ塩化リン(14.0g、91.1mmol、8.5mL、3.00eq)を混合物に滴下した。混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(3/1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)で化合物1eを得た。
化合物1e(1.90g、8.10mmol、1.00eq)、(S)-2-メチルモルホリン(819mg、8.10mmol、1.00eq)及びジイソプロピルエチルアミン(2.09g、16.2mmol、2.83mL、2.00eq)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、得られた溶液を25℃で2時間反応させた。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(3/1石油エーテル/酢酸エチル)で化合物1fを得た。
化合物1f(2g、6.0mmol、1eq)、35a(993mg、6.0mmol、1eq)、炭酸ナトリウム(1.9g、18.1mmol、3eq)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(211mg、301μmol、0.05eq)を無水ジオキサン(35mL)及び水(7.0mL)に溶解させ、前記溶液を窒素雰囲気中で、70℃で19時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧濃縮し、その後、水(15mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧回収し、カラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル;Rf=0.28)で分離して、35bを得た。
化合物35b(100mg、261μmol、1.00eq)、1i(46.8mg、313μmol、1.20eq)及びDIPEA(101mg、782μmol、136μL、3.00eq)をDMSO(2.00mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で、18時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで精製して式(I)で表される化合物を得た。
約50.74mgの式(I)で表される化合物を秤量して2.0mLのガラスバイアルに添加し、200μLの水を添加し、懸濁液にさせた。磁石を添加した後、前記のサンプルを磁気発振器(40℃、700rpm)に置き、53時間攪拌し(光を避ける)、その後、遠心分離して固体を分離し、真空乾燥オーブンで一晩乾燥させ、式(I)で表される化合物の結晶形Aを得た。
約50.63mgの式(I)で表される化合物を秤量して2.0mLのガラスバイアルに添加し、200μLのメタノールを添加し、懸濁液又は溶液にさせた。磁石を添加した後、前記のサンプルを磁気発振器(4℃、700rpm)に置き、53時間攪拌し(光を避ける)、遠心分離して固体を分離し、真空乾燥オーブンで一晩乾燥させ、式(I)で表される化合物の結晶形Bを得た。
約92mg(0.2mmol)の化合物を秤量して40mLのガラスバイアルに添加し、並行して7部に秤量し、それぞれ塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸とラベルを付けた。サンプルにそれぞれ14mLのTHFを添加し、サンプルにスターラーを入れて磁気発振器(50℃、700rpm)に置き、攪拌し、溶解させた。サンプル溶液に化合物とのモル比が1:1.05の酸サンプルを添加し、酸サンプルは表11に示した通りであり、得られたサンプルを磁気発振器(50℃、700rpm)に置き、一晩攪拌し、現象は表11に示した通りであり、次に、遠心分離して固体を分離し、真空乾燥オーブンで一晩乾燥させ、対応する結晶形を得た。
実験材料:
DVS Advantage動的蒸気収着装置
実験方法:
式(I)で表される化合物の結晶形AをDVSサンプルパンに27.36mgを取り、測定を行った。
式(I)で表される化合物の結晶形AのDVSスペクトルは図に15示された通りであり、△W=0.2%であった。
式(I)で表される化合物の結晶形Aは25.6℃及び80%RHでの吸湿重量増加は0.2%未満であり、吸湿性はなかった。
『原薬と製剤の安定性試験の指導原則』(中国薬典2015版四部通則9001)に基づき、長期(25℃/60%RH)及び加速(30℃/65%RH;40℃/75%RH)の条件下で式(I)で表される化合物の結晶形Aの安定性を試験した。
実験材料:
本実験はDiscoverXで実験され、すべての材料及び方法はDiscoverXからの提供された。
キナーゼの活性の分析。
3.リガンドビーズを過剰なビオチンでブロックし、緩衝液(1%のウシ血清アルブミン、0.05%のトウェインを20mL、1mLのジチオスレイトール)で洗浄し、非結合リガンド及び非特異的に結合したリガンドを洗い流し;
4.キナーゼリガンドアフィニティービーズ、組み立て、3つの化合物の結合反応試験はすべて緩衝液(20%ブロッキング緩衝液、0.17xリン酸緩衝液、0.05%トウェイン20、6mLジチオスレイトール)で行われ;
5.試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解させ;
6.試験に使用したすべての化合物をDMSOに溶解させ、その後、化合物を0.9%の濃度に希釈した。
8.室温の条件下で1時間振とうし;
9.緩衝液(1xPBS、0.05%のトウェイン20)で洗浄し;
10.アフィニティービーズを緩衝液(1xPBS、0.05%のトウェイン20、0.5μMの非ビオチンアフィニティーリガンド)に再懸濁し、室温で30分間インキュベーションし;
11.qPCRで溶出液中のキナーゼ濃度を検出した。
実験の目的:細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出すること。
細胞株:MCF-7細胞株(ATCC-CRL-22)、HT-29細胞株(ATCC-HTB-38)、OE21(ECACC-96062201)、NCI-N87細胞株(ATCC-CRL-5822)
細胞培養培地:(RPMI1640培地(Invitrogen#1868546;10%の血清Invitrogen#1804958;L-グルタミン1x、Invitrogen#1830863;二重抗体Hyclone#J170012))
CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率検出キット(Promega#G7573)
384ウェル細胞培養プレート(Greiner#E15103MA)
化合物プレート(LABCYTE#0006346665)。
Vi-cellセルカウンター(Beckman Coulter)
ピペット(Eppendorf)
ピペット(Greiner)
ピペットガン(Eppendorf)
多機能マイクロプレートリーダー(Envision Reader)
ECHO Liquid-handling workstation(Labcyte-ECHO555)
実験の工程と方法:
2.1 1日目:
細胞播種プレートの概略図に従って、384又は96ウェルプレートに、ウェルあたり1000個の細胞を、25μL各ウェルの密度で播種し、辺縁のウェルには細胞を植えず、25μLのPBSを添加した。
(1)化合物母液は10mMで、化合物をDMSOで希釈して初期濃度を4mMにした。化合物の母液プレートに、ウェルあたり9μLの化合物を添加した。
インキュベーターから細胞プレートを取り出し、室温で30分間平衡化させた。25μLのCell-Titer-Glo試薬を各ウェルに添加し、1分間振とうして完全に混合させ、1000rpmで1分間遠心分離した。10分後、PerkinElmer Envisionでプレートを読み取り、蛍光読み取り時間を0.2秒に設定した。
実験方法
試験化合物を5%のDMSO/95%10%ポリオキシエチレンヒマシ油(Cremophor EL)と混合し、ボルテクスし、超音波処理し、1mg/mLのほぼ透明な溶液を製造し、ミクロポーラス膜で濾過し、用意した。18~20gのBalb/c雌のマウスを選択し、1又は2mg/kgの用量で化合物溶液を静脈内注射した。試験化合物を1%のトウェイン80、9%のポリエチレングリコール400、90%の水溶液と混合し、ボルテクスし、超音波処理し、1mg/mLのほぼ透明な溶液を製造し、ミクロポーラス膜で濾過し、用意した。18~20gのBalb/c雌のマウスを選択し、候補化合物溶液を2又は10mg/kgの用量で経口投与した。所定時間の全血を採取し、血漿を製造し、LC-MS/MS法で薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(アメリカPharsight社)を使用して薬物動態パラメーターを計算した。
試験結果は表15~表16に示された通りである。
実験目的:ヒト乳癌MCF-7細胞を皮下異種移植した腫瘍BALB/cヌードマウスモデルに対する試験化合物の薬物効果を研究すること。
4.1細胞培養
ヒト乳がんMCF-7細胞(ECACC、カタログ番号:86012803)を体外単層培養し、培養条件は、EMEM(EBSS)+2mMのグルタミン酸+1%のNon Essential Amino Acids(NEAA)培地に10%ウシ胎児血清を添加し、100U/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシンで、37℃で5%CO2のインキュベーターで培養した。週2回、トリプシン-EDTAを使用して通常な消化処理をし、継代培養した。細胞の飽和度が80%~90%であり、細胞の数が要求に達した場合、細胞を収集してカウントし接種した。
細胞接種の3日前に、エストロゲン錠剤(0.18mg)を各マウスの左背部に接種した。各マウスの右背部に0.2mL(1×107個)のMCF-7細胞(マトリゲルを添加し、体積比は1:1である)を皮下接種し、平均腫瘍体積が142mm3に達した時点で群分け投与を開始した。
試験化合物を0.75mg/mL、1.5mg/mL及び3mg/mLの透明な溶液に製造し、溶媒は、5%のDMSO+30%のポリエチレングリコール300+65%の水であった。
実験指標は、腫瘍の成長が阻害されるか、遅延、又は治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、週に2回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は:V=0.5a×b2であり、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
統計分析は、各群の各時点での腫瘍体積の平均値及び標準誤差(SEM)を含む。治療群は、試験終了時の投与後21日目に最良の治療効果を示したため、このデータに基づき統計分析を行い、群間の差異を評価した。2つの群間の比較はt検定によって分析され、3つ以上の群間の比較は一元配置分散分析で分析した。F値に有意差がある場合、Games-Howell法を使用して分析した。F値に有意差がない場合は、Dunnet(2-sided)法を使用して分析した。SPSS 17.0を使用しすべてのデータを分析した。p<0.05は有意差があると見なされた。
(1)化合物母液は10mMで、化合物をDMSOで希釈して初期濃度を4mMにした。化合物の母液プレートに、ウェルあたり9μLの化合物を添加した。
Claims (26)
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:8.169±0.200°、10.986±0.200°、13.394±0.200°、16.355±0.200°、17.084±0.200°、19.847±0.200°、21.319±0.200°、22.154±0.200°において特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形A。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:8.169±0.200°、9.903±0.200°、10.986±0.200°、13.394±0.200°、13.931±0.200°、15.330±0.200°、16.355±0.200°、17.084±0.200°、19.847±0.200°、21.319±0.200°、22.154±0.200°、23.475±0.200°において特徴的な回折ピークを有する、請求項2に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形A。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:8.169°、9.119°、9.551°、9.903°、10.986°、12.525°、13.394°、13.931°、15.330°、15.589°、15.923°、16.355°、16.743°、17.084°、17.815°、18.268°、19.149°、19.414°、19.847°、20.273°、21.319°、22.154°、23.475°、23.953°、24.710°、25.134°、25.805°、26.054°、26.232°、26.772°、28.048°、29.254°、29.469°、29.958°、31.617°、31.838°、33.074°、33.924°、34.281°、36.061°、36.520°、38.052において特徴的な回折ピークを有する、請求項3に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形A。
- XRPDスペクトルが図1に示された通りである、請求項4に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形A。
- 示差走査熱量曲線は221.62±3.00℃において吸熱ピークを有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形A。
- DSCスペクトルが図2に示された通りである、請求項6に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形A。
- 熱重量分析曲線は122.98±3.0℃の際に重量が0.08225%減少し、また262.62±3.00℃の際に重量が0.4156%減少する、請求項1~5のいずれか1項に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形A。
- TGAスペクトルが図3に示された通りである、請求項8に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形A。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:6.295±0.200°、7.851±0.200°、11.324±0.200°、16.351±0.200°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式(I)で表される化合物の結晶形B。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:6.295±0.200°、7.851±0.200°、8.621±0.200°、11.324±0.200°、14.184±0.200°、15.287±0.200°、16.351±0.200°、26.114±0.200°において特徴的な回折ピークを有する、請求項10に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形B。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:6.295±0.200°、7.851±0.200°、8.621±0.200°、11.324±0.200°、14.184±0.200°、15.287±0.200°、16.351±0.200°、17.087±0.200°、18.563±0.200°、19.531±0.200°、20.791±0.200°、26.114±0.200°において特徴的な回折ピークを有する、請求項11に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形B。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:6.295°、7.851°、8.166°、8.621°、9.109°、9.528°、9.897°、10.985°、11.324°、11.973°、12.586°、12.876°、13.391°、13.928°、14.184°、15.287°、15.879°、16.351°、16.590°、17.087°、17.276°、18.563°、18.933°、19.531°、19.827°、20.791°、21.285°、22.136°、22.585°、23.489°、23.650°、24.151°、24.970°、25.328°、25.900°、26.114°、26.731°、28.109°、28.659°、29.551°、29.908°、31.539°、36.554°、38.644において特徴的な回折ピークを有する、請求項12に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形B。
- XRPDスペクトルが図4に示された通りである、請求項13に記載の前記式(I)で表される化合物の結晶形B。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.802±0.200°、7.991±0.200°、11.618±0.200°、16.567±0.200°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式(II)で表される化合物の結晶形C。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.802±0.200°、7.991±0.200°、11.618±0.200°、13.138±0.200°、15.487±0.200°、15.959±0.200°、16.567±0.200°、18.268±0.200°において特徴的な回折ピークを有する、請求項16に記載の前記式(II)で表される化合物の結晶形C。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.802±0.200°、7.991±0.200°、11.618±0.200°、13.138±0.200°、15.487±0.200°、15.959±0.200°、16.567±0.200°、18.268±0.200°、18.802±0.200°、19.505±0.200°、22.309±0.200°、23.633±0.200°において特徴的な回折ピークを有する、請求項17に記載の前記式(II)で表される化合物の結晶形C。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.802°、7.991°、11.127°、11.618°、13.138°、14.219°、14.637°、15.487°、15.959°、16.567°、18.268°、18.802°、19.098°、19.505°、19.881°、20.343°、21.061°、21.340°、21.977°、22.309°、22.504°、23.298°、23.633°、24.403°、24.954°、25.286°、25.557°、26.176°、26.986°、28.618°、29.472°、29.805°、31.796°、32.052°、32.666°、33.433°、34.423°、34.836°、38.939°、39.312°において特徴的な回折ピークを有する、請求項18に記載の前記式(II)で表される化合物の結晶形C。
- XRPDスペクトルが図5に示された通りである、請求項19に記載の前記式(II)で表される化合物の結晶形C。
- 示差走査熱量曲線は229.91±3.00℃において吸熱ピークを有する、請求項16~20のいずれか1項に記載の前記式(II)で表される化合物の結晶形C。
- DSCスペクトルが図6に示された通りである、請求項21に記載の前記式(II)で表される化合物の結晶形C。
- 熱重量分析曲線は143.66±3.00℃の際に重量が0.1862%減少する、請求項16~20のいずれか1項に記載の前記式(II)で表される化合物の結晶形C。
- TGAスペクトルが図7に示された通りである、請求項23に記載の前記式(II)で表される化合物の結晶形C。
- (a)式(I)で表される化合物を溶媒の中に添加する工程;
(b)30~50℃で45~55時間攪拌する工程;
(c)遠心分離した固体が式(I)で表される化合物のA結晶形である工程;
を含み、
ここで、前記溶媒は水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチルである、式(I)で表される化合物の結晶形Aの製造方法。 - mTORC1/2デュアルキナーゼ活性阻害剤に関連する医薬の調製における、請求項15に記載の化合物及び請求項1~14及び請求項16~24のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
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