JP2022543856A - Atr阻害剤の結晶形及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ATR阻害剤の結晶形及びその製造方法を開示し、かつATR関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。(I)TIFF2022543856000024.tif40170
Description
本願は、出願日が2019年8月6日である第CN201910722102.7号の優先権を主張するものである。
本発明は、ATR阻害剤の結晶形及びその製造方法に関し、かつATR関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。
ATR(毛細血管拡張性運動失調及びRAD-3関連プロテインキナーゼ)は、PIKKs(ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ-関連キナーゼ)ファミリーに属し、DNAの損傷修復に関与して遺伝子の安定性を維持する。ATRプロテインキナーゼは、DNAの損傷、複製ストレス及び細胞周期の妨害に対して相乗的応答を生じる。ATR及びATMは、いずれもセリン/スレオニンプロテインキナーゼのPIKKファミリーに属し、それらは、細胞周期及びDNAの損傷修復の共同構成部分であり、それら以外、Chkl、BBRCAl、p53をさらに含む。ATRは、主にDNA複製ストレス(複製フォーク停止)、一本鎖切断の修復を担当する。
DNA二本鎖切断において切除又は複製フォーク停止が発生すると、ATRは、DNA一本鎖構造によって活性化される。DNAポリメラーゼがDNA複製過程に留まり、複製ヘリカーゼがDNA複製フォークの先端で巻き戻し続けて、長い一本鎖DNA(ssDNA)の生成を招き、その後、一本鎖DNAがRPA(複製タンパク質A)と結合する。複製ストレス又はDNA損傷の場合に、RPAによってリクルートされたATR/ATRは、タンパク質の複合体を損傷部位に作用させ、RPA-一本鎖DNA複合体は、RAD17/rfc2-5複合体を活性化して損傷部位に結合させ、DNA-ssDNA接合部でRad9-HUS1-RAD1(9-1-1)ヘテロ三量体を活性化し、逆に9-1-1は、ATRを活性化するためにTopBP1をリクルートする。ATRが活性化されると、ATRは、下流ターゲットによってDNAの修復、安定化を促進し、そして停止した複製フォークを再開し、一時的な細胞周期停止を再活性化する。これらの機能は、ATRが下流標的Chk1を媒介することで実現される。ATRは、S期にDNA損傷細胞周期チェックポイントの役割を果たしている。それは、Chk1によりCDC25Aの分解を媒介することにより、DNAの複製過程を遅延させ、複製フォークの修復に時間を提供する。ATRもG2/M細胞周期チェックポイントの主要な調節者であり、DNA複製が完了するか又はDNAが損傷される前に、細胞が有糸分裂に早期に入ることを阻止する。このようなATRに依存するG2/M細胞周期停止は、主に以下の1~2の2つのメカニズムによって媒介される。1、CDC25Aの分解。2、Chk1によりCdc25Cをリン酸化して14-3-タンパク質に結合させること。Cdc25Cと14-3-3タンパク質との結合は、細胞核からCdc2を輸送し細胞質と隔離することを促進することにより、Cdc25Cが核Cdc2を脱リン酸化して活性化する能力を抑制し、さらに有糸分裂に入ることを阻止する。
ATR遺伝子の突然変異は、極めて稀であり、少数のSeckel症候群患者のみにATR遺伝子の突然変異があり、その特徴は、発育遅延と小頭症である。ATR関連経路の中断は、ゲノムの不安定を招く一方、ATRタンパク質は、多くの癌化学療法によって活性化される。また、ATR遺伝子の重複は、横紋筋肉腫の危険因子として記述されている。
ATRは、細胞の自己複製に不可欠であり、かつ複製開始点を調節し、損傷した複製フォークを修復するためにS期に活性化される。複製フォークが損傷すると、プラチナ系とヒドロキシウレア系抗癌剤に対する癌細胞の感度を増加させ、癌細胞の薬剤耐性を低下させることができる。したがって、ATRの阻害は、将来の癌治療において有効な方法となる可能性がある。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形AのX線粉末回折パターンは、2θ角:7.46±0.20°、8.10±0.20°、13.03±0.20°、15.07±0.20°、15.58±0.20°、16.19±0.20°、18.33±0.20°及び22.63±0.2°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形AのX線粉末回折パターンは、2θ角:7.46±0.20°、8.10±0.20°、13.03±0.20°、13.46±0.20°、15.07±0.20°、15.58±0.20°、16.19±0.20°、18.33±0.20°、21.17±0.20°及び22.63±0.20°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形AのX線粉末回折パターンは、2θ角:7.46、8.10、11.24°、13.03°、13.46°、15.07°、15.58°、15.98°、16.19°、17.70°、18.33°、19.60°、21.17°、22.63°、23.84°、25.56°及び26.57°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形AのXRPDパターンは、図1に示される。
本発明に係る式(I)の化合物の結晶形Bは、X線粉末回折パターンが、2θ角:8.45±0.20°、10.87±0.20°及び20.56±0.20°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形BのX線粉末回折パターンは、2θ角:8.45±0.20°、10.87±0.20°、14.83±0.20°、15.54±0.20°、17.33±0.20°、20.56±0.20°、22.00±0.20°及び22.63±0.20°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形BのX線粉末回折パターンは、2θ角:8.45±0.20°、10.87±0.20°、14.83±0.20°、15.54±0.20°、17.33±0.20°、20.08±0.20°、20.56±0.20°、22.00±0.20°、22.63±0.20°及び25.26±0.20°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形BのX線粉末回折パターンは、2θ角:8.45°、9.20°、10.87°、12.57°、14.14°、14.53°、14.83°、15.54°、16.80°、17.33°、18.43°、19.84°、20.08°、20.56°、21.39°、22.00°、22.44°、22.63°、23.26°、25.26°、25.85°及び26.98°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形BのXRPDパターンは、図2に示される。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形Bの示差走査熱量曲線(DSC)は、174.3±3℃で1つの吸熱ピークの開始点を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形BのDSCパターンは、図3に示される。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形Bの熱重量分析曲線(TGA)は、150±3℃で重量減少が1.49%に達する。
本発明のいくつかの態様において、前記結晶形BのTGAパターンは、図4に示される。
本発明に係る式(I)の化合物の結晶形Aの製造方法は、
式(I)の化合物をエタノール溶媒に添加するステップ1)と、
水を添加するステップ2)と、
100~120時間撹拌するステップ3)と、
室温で再結晶して得るステップ4)と、を含む。
式(I)の化合物をエタノール溶媒に添加するステップ1)と、
水を添加するステップ2)と、
100~120時間撹拌するステップ3)と、
室温で再結晶して得るステップ4)と、を含む。
本発明に係る式(I)の化合物の結晶形Bの製造方法は、
式(I)の化合物を溶媒に添加するステップ1)と、
一定の温度に加熱して2.5~120時間撹拌するステップ2)と、
室温で再結晶して結晶形Bを得るステップ3)と、を含む。
式(I)の化合物を溶媒に添加するステップ1)と、
一定の温度に加熱して2.5~120時間撹拌するステップ2)と、
室温で再結晶して結晶形Bを得るステップ3)と、を含む。
本発明のいくつかの態様において、前記溶媒は、メタノール、メチルtert-ブチルエーテル、メタノール/水(V/V、1:0.3~1)、アセトン/水(V/V、1:1)、イソプロパノール/水(V/V、1:1)、酢酸エチル/n-ヘプタン(V/V、1:1)、酢酸イソプロピル/n-ヘプタン(V/V、1:1)、エタノール/n-ヘプタン(V/V、1:1)、アセトニトリル/n-ヘプタン(V/V、1:1)、イソプロパノール/n-ヘプタン(V/V、1:1)又はジクロロメタン/n-ヘプタン(V/V、1:1)である。
本発明のいくつかの態様において、前記温度は、25~70℃である。
本発明に係る式(I)の化合物の結晶形Bの製造方法は、
式(I)の化合物をアルコール系溶媒に添加するステップ1)と、
水を添加するステップ2)と、
15~20時間撹拌するステップ3)と、
室温で再結晶して得るステップ4)と、を含む。
式(I)の化合物をアルコール系溶媒に添加するステップ1)と、
水を添加するステップ2)と、
15~20時間撹拌するステップ3)と、
室温で再結晶して得るステップ4)と、を含む。
本発明のいくつかの態様において、前記アルコール系溶媒と水との体積比は、1:1~1:4である。
本発明のいくつかの態様において、前記アルコール系溶媒は、メタノールから選択される。
本発明のいくつかの態様において、前記式(I)の化合物の濃度範囲は、25mg/mL~50mg/mLから選択される。
本発明は、前記式(I)の化合物、前記結晶形A又は前記結晶形Bの、ATR関連疾患を治療する薬物の製造における使用をさらに提供する。
本発明のいくつかの態様において、前記使用は、前記薬物が固形腫瘍又は血液腫瘍を治療するための薬物であることを特徴とする。
本発明のいくつかの態様において、前記使用は、前記薬物が結腸直腸癌、胃癌、食道癌、原発性腹膜癌、副腎皮質癌、腎臓明細胞癌、前立腺癌、膀胱尿路上皮癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、卵管癌、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌を治療するための薬物であることを特徴とする。
本発明の式(I)の化合物の結晶形A及び結晶形Bは安定し、光熱湿度による影響が小さく、かつ良好なインビボ投与薬効を有し、製剤化の将来性が広い。
定義及び説明
定義及び説明
特に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を含むものとする。特定の語句や用語は、特別な定義がない限り、不明確又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を指すものとする。
本発明の中間体化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせることによって形成される実施形態、及び当業者に周知の均等置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造でき、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的な実施形態における化学反応は、適切な溶媒中で完成し、上記溶媒は、本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を取得するために、当業者が既存の実施形態に基づいて合成ステップ又は反応フローを変更するか又は選択する必要がある場合がある。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を何ら限定するものではない。
本発明で使用される全ての溶媒は、市販されており、さらに精製することなく使用することができる。
本発明で使用される溶媒は、市販品として入手可能である。本発明は、以下の略語を使用する。EtOHは、エタノールを表し、MeOHは、メタノールを表し、TFAは、トリフルオロ酢酸を表し、TsOHは、p-トルエンスルホン酸を表し、mpは、融点を表し、EtSO3Hは、エタンスルホン酸を表し、MeSO3Hは、メタンスルホン酸を表し、THFは、テトラヒドロフランを表し、EtOAcは、酢酸エチルを表す。
本発明のX線粉末回折(X-ray powder diffractometer、 XRPD)方法
機器型番:
試験方法:約10~20mgのサンプルをXRPD検出に使用する。
機器型番:
試験方法:約10~20mgのサンプルをXRPD検出に使用する。
詳細なXRPDパラメータは、以下のとおりである。
X線源:Cu、kα(Kα1=1.540598A、Kα2=1.544426A、Kα2/Kα1の強度比率:0.5)
X線管電圧:45kV、X線管電流:40mA
発散スリット:固定1/8deg
第1のソーラースリット:0.04rad
第2のソーラースリット:0.04rad
レシービングスリット:なし
散乱防止スリット:7.5mm
測定時間:5min
走査角度範囲:3~40deg
ステップ幅角度:0.0263deg
ステップサイズ:46.665秒
サンプルディスク回転数:15rpm
X線源:Cu、kα(Kα1=1.540598A、Kα2=1.544426A、Kα2/Kα1の強度比率:0.5)
X線管電圧:45kV、X線管電流:40mA
発散スリット:固定1/8deg
第1のソーラースリット:0.04rad
第2のソーラースリット:0.04rad
レシービングスリット:なし
散乱防止スリット:7.5mm
測定時間:5min
走査角度範囲:3~40deg
ステップ幅角度:0.0263deg
ステップサイズ:46.665秒
サンプルディスク回転数:15rpm
本発明の示差走査熱量(Differential Scanning Calorimeter、 DSC)方法
機器型番:TAQ200/Q2000/2500示差走査熱量計
試験方法:サンプル(約1~5mg)をDSCアルミニウムディスクに入れて試験を行い、50mL/minのN2の条件で、10℃/minの昇温速度で、サンプルを25℃(室温)からサンプルを分解するまで加熱する。
機器型番:TAQ200/Q2000/2500示差走査熱量計
試験方法:サンプル(約1~5mg)をDSCアルミニウムディスクに入れて試験を行い、50mL/minのN2の条件で、10℃/minの昇温速度で、サンプルを25℃(室温)からサンプルを分解するまで加熱する。
本発明の熱重量分析(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA)方法
機器型番:TAQ5000/5500熱重量分析計
試験方法:サンプル(約1~5mg)をTGAアルミニウムディスクに入れて試験を行い、10mL/minのN2の条件で、10℃/minの昇温速度で、サンプルを室温から350℃に加熱する。
機器型番:TAQ5000/5500熱重量分析計
試験方法:サンプル(約1~5mg)をTGAアルミニウムディスクに入れて試験を行い、10mL/minのN2の条件で、10℃/minの昇温速度で、サンプルを室温から350℃に加熱する。
本発明の内容をよりよく理解するために、以下に具体的な実施例を参照してさらに説明するが、具体的な実施形態は本発明の内容を限定するものではない。
実施例1:式(I)の化合物の製造
ステップ1:化合物1-SM1-2の製造
室温で、まず、50Lの反応釜に4.0Lのジメチルスルホキシドを添加し、撹拌しながら釜内に1-SM1-A(1500.69g、8.39mol)、(R)-3-メチルモルホリン(854.97g、8.45mol)、炭酸カリウム(2891g、20.92mol)を順に添加し、釜内に6.0Lのジメチルスルホキシドを再び添加して希釈し、添加した後に95℃で3時間撹拌した。完全に1-SM1-1に変換されたことを検出すると、温度を45℃に低下させ、反応釜内に窒素ガスを5分間流し、次に1,4-ジメチルピラゾール-5-ピナコールボロン酸エステル(1952.44g、8.79mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(192.98g、0.167mol)を添加し、添加した後に釜内に2.0Lのジメチルスルホキシドを添加して内壁を洗い流し、窒素ガス雰囲気で104℃で12時間撹拌した。反応が終了した後に40℃に降温し、濾過し、濾過ケーキを20.0Lの酢酸エチルで洗い流し、濾液を釜内に注ぎ、釜内に15.0Lの水を添加し、2分間撹拌して静置分液し、水相を10.0Lの酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、それぞれ水(10.0L)、飽和食塩水(8.0L*2)で洗浄し、有機相を濃縮して粗化合物1-SM1-2を得て次の反応に直接用いた。
MS m/z:304.0[M+H]+
室温で、まず、50Lの反応釜に4.0Lのジメチルスルホキシドを添加し、撹拌しながら釜内に1-SM1-A(1500.69g、8.39mol)、(R)-3-メチルモルホリン(854.97g、8.45mol)、炭酸カリウム(2891g、20.92mol)を順に添加し、釜内に6.0Lのジメチルスルホキシドを再び添加して希釈し、添加した後に95℃で3時間撹拌した。完全に1-SM1-1に変換されたことを検出すると、温度を45℃に低下させ、反応釜内に窒素ガスを5分間流し、次に1,4-ジメチルピラゾール-5-ピナコールボロン酸エステル(1952.44g、8.79mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(192.98g、0.167mol)を添加し、添加した後に釜内に2.0Lのジメチルスルホキシドを添加して内壁を洗い流し、窒素ガス雰囲気で104℃で12時間撹拌した。反応が終了した後に40℃に降温し、濾過し、濾過ケーキを20.0Lの酢酸エチルで洗い流し、濾液を釜内に注ぎ、釜内に15.0Lの水を添加し、2分間撹拌して静置分液し、水相を10.0Lの酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、それぞれ水(10.0L)、飽和食塩水(8.0L*2)で洗浄し、有機相を濃縮して粗化合物1-SM1-2を得て次の反応に直接用いた。
MS m/z:304.0[M+H]+
ステップ2:化合物1-SM1の製造
-40℃で6.0Lの1,4-ジオキサンに塩化水素ガス(1344.0g、36.82mol)を流して使用に備えた。まず、50Lの反応釜内に5.0Lの1,4-ジオキサンを添加し、濃縮して得られた粗生成物1-SM1-2を5.0Lの1,4-ジオキサンで溶解して釜内に入れ、撹拌しながら15.0Lの1,4-ジオキサンを添加して希釈した。70℃に昇温し、反応液に上記製造した塩酸/1,4-ジオキサン(1344g、6.0L)を徐々に添加し、98℃で15時間反応させた。40℃に降温し、濾過し、濾過ケーキを15.0Lの酢酸エチルで洗い流し、固体を反応釜に注ぎ、15.0Lの酢酸エチルで30分間叩解した。濾過し、濾過ケーキを5.0Lの酢酸エチルで洗い流した。固体を真空オーブンに入れて乾燥させて化合物1-SM1を得た。
MS m/z:290.1[M+H]+
-40℃で6.0Lの1,4-ジオキサンに塩化水素ガス(1344.0g、36.82mol)を流して使用に備えた。まず、50Lの反応釜内に5.0Lの1,4-ジオキサンを添加し、濃縮して得られた粗生成物1-SM1-2を5.0Lの1,4-ジオキサンで溶解して釜内に入れ、撹拌しながら15.0Lの1,4-ジオキサンを添加して希釈した。70℃に昇温し、反応液に上記製造した塩酸/1,4-ジオキサン(1344g、6.0L)を徐々に添加し、98℃で15時間反応させた。40℃に降温し、濾過し、濾過ケーキを15.0Lの酢酸エチルで洗い流し、固体を反応釜に注ぎ、15.0Lの酢酸エチルで30分間叩解した。濾過し、濾過ケーキを5.0Lの酢酸エチルで洗い流した。固体を真空オーブンに入れて乾燥させて化合物1-SM1を得た。
MS m/z:290.1[M+H]+
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δppm 1.34 (brd、J=6.52Hz、3H) 2.08 (s、3H) 3.47~3.58 (m、2H) 3.64~3.70 (m、1H) 3.72~3.78 (m、1H) 3.87 (s、3H) 3.97 (brs、1H) 4.07~4.32 (m、1H) 4.47 (brs、1H) 6.61 (s、1H) 7.44 (s、1H)
ステップ3:化合物1-SM2の製造
化合物1-SM2-1(2g、7.87mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.00g、15.74mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.3g、410.00μmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)溶液に酢酸カリウム(2.32g、23.61mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、100℃で8時間加熱し撹拌し反応させた。濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物1-SM2を得た。
MS-ESI m/z:302.1 [M+H]+。
MS-ESI m/z:302.1 [M+H]+。
ステップ4:化合物1-1の製造
室温で、まず、50Lの反応釜に15.0Lのトルエンを添加し、撹拌しながら釜内に化合物1-SM1(1500.0g、4.23mol)、トリエチルアミン(1175.0ml、8.45mol)を順に添加し、塩化ホスホリル(1178.0ml、12.68mol)を数回に分けて添加し、添加した後に反応液を103~108℃で1時間40分間撹拌し、反応が完了したと検出すると温度を45℃に低下させ、反応液を一時保管バケツに移し、反応釜内に15.0Lの純水を添加し、撹拌しながら反応液を純水に数回に分けて添加し、温度を20~40℃に制御し、添加した後に12.0Lの水酸化ナトリウム水溶液(4M)でpHを6~7に調節し、温度を20~40℃に制御した。pHを調整した後、反応釜内に7.5Lの酢酸エチルを添加して均一に撹拌した後に分層し、水相を15.0Lの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて12.0Lの飽和食塩水で洗浄した。留出物がなくなるまで有機相を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を1.5Lのメチルtert-ブチルエーテルで溶解し、撹拌しながら12.0Lのn-ヘプタンを数回に分けて添加し、5分間撹拌して濾過し、濾過ケーキを5.0Lのn-ヘプタンで洗い流し濾過を続け、固体をトレイに入れて自然乾燥させて化合物1-1を得た。
MS m/z:308.0[M+H]+
MS m/z:308.0[M+H]+
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δppm 1.29 (brd、J=6.78Hz、3H) 2.17 (s、3H) 3.24~3.32 (m、1H) 3.52 (brs、1H) 3.63~3.69 (m、1H) 3.78 (brd、J=11.54Hz、1H) 3.96 (s、3H)4.01 (brs、1H) 4.14 (brs、1H) 4.47 (brs、1H) 6.89 (s、1H) 7.42 (s、1H)
ステップ5:化合物1-2の製造
20~30℃で、窒素ガス雰囲気下で、10Lのガラス釜に2.1Lのジメチルスルホキシドを添加し、撹拌しながら、供給漏斗を用いて化合物1-1(0.21kg)、化合物1-SM2(0.306kg)、炭酸ナトリウム水溶液(1.3M、1.05L)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.00749kg)を順に添加し、加熱して内温60~70℃に昇温し、4~16時間保温して反応させた。体系を40~45℃に降温し、30分間内に5.25Lの水を滴下し、30分間撹拌し続け、吸引濾過し、2.1Lの水で濾過ケーキを洗浄した。45℃で真空乾燥させて粗生成物を得た。前段で得られた粗生成物に2.625Lの酢酸エチルを添加し、均一に撹拌して溶解した後、10.5Lのメチルtert-ブチルエーテルを再び添加し、30分間撹拌し続け、珪藻土を敷いたブフナー漏斗で濾過し、珪藻土層を2.1Lの酢酸エチルとメチルtert-ブチルエーテルの混合溶液(体積比1:4)で再び洗浄し、濾液を合わせ、有機相を濃縮して濃縮物を得た。珪藻土の上層の黒色の濾過ケーキを収集し、酢酸エチルを1.5L添加して室温で1時間撹拌した後、珪藻土を敷いたブフナー漏斗で濾過し、濾過ケーキを0.5Lの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、上記2回で得られた濃縮物を合わせた。
20~30℃で、窒素ガス雰囲気下で、10Lのガラス釜に2.1Lのジメチルスルホキシドを添加し、撹拌しながら、供給漏斗を用いて化合物1-1(0.21kg)、化合物1-SM2(0.306kg)、炭酸ナトリウム水溶液(1.3M、1.05L)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.00749kg)を順に添加し、加熱して内温60~70℃に昇温し、4~16時間保温して反応させた。体系を40~45℃に降温し、30分間内に5.25Lの水を滴下し、30分間撹拌し続け、吸引濾過し、2.1Lの水で濾過ケーキを洗浄した。45℃で真空乾燥させて粗生成物を得た。前段で得られた粗生成物に2.625Lの酢酸エチルを添加し、均一に撹拌して溶解した後、10.5Lのメチルtert-ブチルエーテルを再び添加し、30分間撹拌し続け、珪藻土を敷いたブフナー漏斗で濾過し、珪藻土層を2.1Lの酢酸エチルとメチルtert-ブチルエーテルの混合溶液(体積比1:4)で再び洗浄し、濾液を合わせ、有機相を濃縮して濃縮物を得た。珪藻土の上層の黒色の濾過ケーキを収集し、酢酸エチルを1.5L添加して室温で1時間撹拌した後、珪藻土を敷いたブフナー漏斗で濾過し、濾過ケーキを0.5Lの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、上記2回で得られた濃縮物を合わせた。
前段で得られた濃縮物に1.5Lの酢酸エチルを添加して溶解し、撹拌中の4.5Lのn-ヘプタン溶液(1.5時間)に徐々に滴下し、2時間撹拌し続けて濾過し、濾過ケーキを0.4Lの酢酸エチルとn-ヘプタン(体積比1:3)の混合溶液で洗浄した。 濾過ケーキを真空乾燥させた後に2Lの一口フラスコに入れ、かつ0.8Lの酢酸イソプロピルを添加し、4時間還流した後に室温に徐々に下げて一晩撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、濾過ケーキを0.3Lの酢酸イソプロピルで洗浄し、固体を収集し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。
生成物を4.2Lの酢酸エチルに溶解し、撹拌しながら42gの活性炭を添加した後に還流下で一晩撹拌し、熱濾過し、珪藻土を敷いたブフナー漏斗で濾過し、珪藻土層を2.0Lの酢酸エチルで再び洗浄し、濾液を合わせ、有機相を3.0Lに濃縮した。上記有機相に1.2Lの酢酸エチル及び43gの活性炭を添加し、還流下で8h撹拌した後に熱濾過し、珪藻土を敷いたブフナー漏斗で濾過し、珪藻土層を2.0Lの酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、有機相を濃縮し、かつ真空乾燥させて化合物1-2を得た。
MS m/z:447.0 [M+H]+
MS m/z:447.0 [M+H]+
1H NMR (CHCl3-d、400MHz): δ=8.98 (d、J=1.3Hz、1H)、8.57 (brs、1H)、8.27 (s、1H)、7.58 (d、J=2.0Hz、1H)、7.49 (t、J=2.8Hz、1H)、7.42 (s、1H)、6.50 (s、1H)、4.48 (brs、1H)、4.29 (brd、J=12.5Hz、1H)、4.17 (s、3H)、4.13 (dd、J=11.9、2.9Hz、1H)、3.98 (s、3H)、3.87~3.93 (m、1H)、3.80~3.87 (m、1H)、3.69 (td、J=11.9、3.0Hz、1H)、3.44 (td、J=12.8、3.8Hz、1H)、2.25 (s、3H)、1.44ppm (d、J=7.0Hz、3H)
ステップ6:式(1)の化合物の製造
20℃で、化合物1-2(35.0g、78.39mmol)のテトラヒドロフラン(50.0mL)に水素化アルミニウムリチウム(63.0mL、2.5M)を添加し、20℃で1時間撹拌し反応させた。0~5℃で反応液に6.9mLの水、6.9mLの15%の水酸化ナトリウム及び20.7mLの水を徐々に順に添加し、次に濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:50~100%)で分離して生成物を得た。室温で上記生成物を20.0mLのジメチルスルホキシドに溶解し、撹拌中の400mLの水に徐々に滴下し、濾過して乾燥させて式(I)の化合物を得た。
MS m/z:419.1 [M+H]+
20℃で、化合物1-2(35.0g、78.39mmol)のテトラヒドロフラン(50.0mL)に水素化アルミニウムリチウム(63.0mL、2.5M)を添加し、20℃で1時間撹拌し反応させた。0~5℃で反応液に6.9mLの水、6.9mLの15%の水酸化ナトリウム及び20.7mLの水を徐々に順に添加し、次に濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:50~100%)で分離して生成物を得た。室温で上記生成物を20.0mLのジメチルスルホキシドに溶解し、撹拌中の400mLの水に徐々に滴下し、濾過して乾燥させて式(I)の化合物を得た。
MS m/z:419.1 [M+H]+
1H NMR (400MHz、CHCl3-d) δppm 8.39 (brs、1H)、8.28 (s、1H)、7.58 (s、1H)、7.51 (brs、1H)、7.42 (s、1H)、7.35 (t、J=2.76Hz、1H)、6.49 (s、1H)、4.89 (s、2H)、4.51 (brs、1H)、4.30 (brd、J=14.05Hz、1H)、4.11~4.18 (m、4H)、3.81~3.94 (m、2H)、3.70 (td、J=11.86、3.14Hz、1H)、3.44 (td、J=12.86、3.89Hz、1H)、2.26 (s、3H)、1.45 (d、J=6.78Hz、3H)
実施例2:式(1)の化合物の結晶形Aの製造
約500.0mgの式(I)の化合物を秤量して5mLのエタノールに溶解し、15mLの精製水を滴ずつ滴下した。滴下終了後、マグネチックスターラー(20℃)に入れて120時間撹拌した。懸濁液を濾過して固体を得て、固体を真空オーブンで一晩乾燥させて、式(I)の化合物の結晶形Aを得た。
約500.0mgの式(I)の化合物を秤量して5mLのエタノールに溶解し、15mLの精製水を滴ずつ滴下した。滴下終了後、マグネチックスターラー(20℃)に入れて120時間撹拌した。懸濁液を濾過して固体を得て、固体を真空オーブンで一晩乾燥させて、式(I)の化合物の結晶形Aを得た。
1H NMR (400MHz、CHCl3-d) δ=8.39 (brs、1H)、8.25 (d、J=1.3Hz、1H)、7.53 (s、1H)、7.49 (t、J=2.3Hz、1H)、7.40 (s、1H)、7.31 (t、J=2.8Hz、1H)、6.46 (s、1H)、4.86 (s、2H)、4.48 (brd、J=4.8Hz、1H)、4.28 (brd、J=12.5Hz、1H)、4.15~4.07 (m、4H)、3.91~3.86 (m、1H)、3.84~3.79 (m、1H)、3.67 (dt、J=3.0、11.9Hz、1H)、3.42 (dt、J=3.9、12.9Hz、1H)、2.23 (s、3H)、1.42 (d、J=7.0Hz、3H)
実施例3:式(1)の化合物の結晶形Bの製造
約100mgの式(1)の化合物を異なるガラス瓶にそれぞれ添加し、それぞれ適量の有機溶媒又は溶媒混合物を添加した(表3)。上記サンプルを恒温ミキサー(40℃)に入れて撹拌した(撹拌時間を表3に示す)(遮光)。次に固体を濾過して真空オーブン(40℃)に入れて一晩乾燥させて、いずれも結晶形Bを得た。
約100mgの式(1)の化合物を異なるガラス瓶にそれぞれ添加し、それぞれ適量の有機溶媒又は溶媒混合物を添加した(表3)。上記サンプルを恒温ミキサー(40℃)に入れて撹拌した(撹拌時間を表3に示す)(遮光)。次に固体を濾過して真空オーブン(40℃)に入れて一晩乾燥させて、いずれも結晶形Bを得た。
実施例4:式(1)の化合物の結晶形Bの製造
式(1)の化合物(質量を表4に示す)を、温度が(60~70℃)のメタノール溶媒(体積量を表4に示す)に徐々に添加した後、水(体積量を表4に示す)を徐々に滴下し、60℃で0.5h撹拌した後、55℃に降温して0.5h撹拌した後、50℃に降温して0.5h撹拌した後、45℃に降温して0.5h撹拌した後、40℃に降温して0.5h撹拌した後、35℃に降温して0.5h撹拌した後、30℃に降温して0.5h撹拌した後、20~25℃に降温して10h撹拌した後、固体を濾過して結晶形Bを得た。
式(1)の化合物(質量を表4に示す)を、温度が(60~70℃)のメタノール溶媒(体積量を表4に示す)に徐々に添加した後、水(体積量を表4に示す)を徐々に滴下し、60℃で0.5h撹拌した後、55℃に降温して0.5h撹拌した後、50℃に降温して0.5h撹拌した後、45℃に降温して0.5h撹拌した後、40℃に降温して0.5h撹拌した後、35℃に降温して0.5h撹拌した後、30℃に降温して0.5h撹拌した後、20~25℃に降温して10h撹拌した後、固体を濾過して結晶形Bを得た。
実施例5:式(1)の化合物の結晶形Bの製造
実験手順:約5.5gの式(1)の化合物を、50mLの温度が(60~70℃)のメタノール溶媒に徐々に添加し、60℃で0.5h撹拌した後、25℃に降温して2h撹拌した後、固体を濾過して結晶形Bを得た。
実験手順:約5.5gの式(1)の化合物を、50mLの温度が(60~70℃)のメタノール溶媒に徐々に添加し、60℃で0.5h撹拌した後、25℃に降温して2h撹拌した後、固体を濾過して結晶形Bを得た。
実施例6:式(1)の化合物の結晶形Bの製造
900.0gの式(I)の化合物を9.0Lのメタノールに溶解した後、室温(25℃)で9.0Lの精製水を徐々に滴下した後、20時間撹拌し続けた。減圧濾過し、濾過ケーキを6.0Lの精製水で洗浄し、固体を真空乾燥させて式(I)の化合物の結晶形Bを得た。
MS m/z:419.0 [M+H]+
900.0gの式(I)の化合物を9.0Lのメタノールに溶解した後、室温(25℃)で9.0Lの精製水を徐々に滴下した後、20時間撹拌し続けた。減圧濾過し、濾過ケーキを6.0Lの精製水で洗浄し、固体を真空乾燥させて式(I)の化合物の結晶形Bを得た。
MS m/z:419.0 [M+H]+
1H NMR (CHCl3-d、400MHz): δ=8.60 (brs、1H)、8.21 (s、1H)、7.45 (brs、1H)、7.42 (brs、1H)、7.40 (s、1H)、7.25 (brd、J=2.5Hz、1H)、6.45 (s、1H)、4.81 (brs、2H)、4.47 (brd、J=5.8Hz、1H)、4.27 (brd、J=13.8Hz、1H)、4.07~4.13 (m、4H)、3.85~3.91 (m、1H)、3.78~3.84 (m、1H)、3.66 (td、J=11.9、3.0Hz、1H)、3.41 (td、J=12.8、3.8Hz、1H)、2.22 (s、3H)、1.41ppm (d、J=6.8Hz、3H)
実施例7:高温、高湿条件下での結晶形Aの固体の安定性試験
2部の結晶形Aのサンプルを平行に秤量し、各部を約100mgとして、サンプルガラス瓶の底部に入れ、薄い層に広げた。サンプルに対してアルミ箔紙で瓶口を封止し、かつアルミ箔紙に小孔を開けて、サンプルが環境空気と十分に接触することを保証し、40℃/75%の湿度条件の恒温恒湿槽に入れた。上記条件で放置したサンプルを30日目にサンプリングして検出し、検出結果を0日目の初期検出結果と比較し、試験結果を以下の表5に示す。
2部の結晶形Aのサンプルを平行に秤量し、各部を約100mgとして、サンプルガラス瓶の底部に入れ、薄い層に広げた。サンプルに対してアルミ箔紙で瓶口を封止し、かつアルミ箔紙に小孔を開けて、サンプルが環境空気と十分に接触することを保証し、40℃/75%の湿度条件の恒温恒湿槽に入れた。上記条件で放置したサンプルを30日目にサンプリングして検出し、検出結果を0日目の初期検出結果と比較し、試験結果を以下の表5に示す。
実施例8:結晶形Aの異なる温度、湿度及び光照射条件での固体の物理的安定性試験
4部の式結晶形Aのサンプルを平行に秤量し、各部を約100mgとし、サンプルガラス瓶の底部に放置し、薄い層に広げ、アルミ箔紙で瓶口を封止し、かつアルミ箔紙に小孔を開けて、サンプルが環境空気と十分に接触することを保証した。製造された4部のサンプルを25℃/92.5%の相対湿度、60℃、40℃/75%及び光照射条件下でそれぞれ放置し、サンプルの10日目の物理的安定性を考察した。同時に、約100mgの結晶形Aのサンプルを単独で秤量し、サンプルガラス瓶の底部に放置し、ネジ付きキャップで密封した後、-20℃の条件で保存し、対照品として使用した。10日目に、全てのサンプルを取り出し、室温に戻し、サンプルの外観変化を観察し、かつXRPDでサンプルの結晶形を検出した。加速サンプルと対照サンプルを比較することにより、式(I)の化合物の結晶形Aの固体の物理的安定性を判断する。以下の表6は、結晶形Aの固体の物理的安定性の実験結果である。
4部の式結晶形Aのサンプルを平行に秤量し、各部を約100mgとし、サンプルガラス瓶の底部に放置し、薄い層に広げ、アルミ箔紙で瓶口を封止し、かつアルミ箔紙に小孔を開けて、サンプルが環境空気と十分に接触することを保証した。製造された4部のサンプルを25℃/92.5%の相対湿度、60℃、40℃/75%及び光照射条件下でそれぞれ放置し、サンプルの10日目の物理的安定性を考察した。同時に、約100mgの結晶形Aのサンプルを単独で秤量し、サンプルガラス瓶の底部に放置し、ネジ付きキャップで密封した後、-20℃の条件で保存し、対照品として使用した。10日目に、全てのサンプルを取り出し、室温に戻し、サンプルの外観変化を観察し、かつXRPDでサンプルの結晶形を検出した。加速サンプルと対照サンプルを比較することにより、式(I)の化合物の結晶形Aの固体の物理的安定性を判断する。以下の表6は、結晶形Aの固体の物理的安定性の実験結果である。
実験例9:結晶形Bの高温、高湿及び光照射条件での固体の物理的安定性試験
各組に2部の結晶形Bのサンプルを平行に秤量し、サンプルガラス瓶の底部に入れ、薄い層に広げた。サンプルに対してアルミ箔紙で瓶口を封止し、かつアルミ箔紙に小孔を開けて、サンプルが環境空気と十分に接触することを保証し、異なる湿度条件の恒温恒湿又は光照射槽に入れた。上記条件で放置したサンプルを5日目、10日目、30日目、1月目、3月目又は6月目にサンプリングして検出し、検出結果を0日目の初期検出結果と比較し、試験結果を以下の表7~11に示す。
各組に2部の結晶形Bのサンプルを平行に秤量し、サンプルガラス瓶の底部に入れ、薄い層に広げた。サンプルに対してアルミ箔紙で瓶口を封止し、かつアルミ箔紙に小孔を開けて、サンプルが環境空気と十分に接触することを保証し、異なる湿度条件の恒温恒湿又は光照射槽に入れた。上記条件で放置したサンプルを5日目、10日目、30日目、1月目、3月目又は6月目にサンプリングして検出し、検出結果を0日目の初期検出結果と比較し、試験結果を以下の表7~11に示す。
試験例1:インビトロ評価
IC50を測定することによりヒトのATRキナーゼに対する被検化合物の阻害活性を評価した。
IC50を測定することによりヒトのATRキナーゼに対する被検化合物の阻害活性を評価した。
50nMのGST-cMyc-p53及びMg/ATP(必要に応じた濃度)を含む測定緩衝液中でATR/ATRIP(h)をインキュベートした。Mg/ATP混合物を添加することにより反応を開始した。室温で30分間インキュベートした後、EDTAを含む停止溶液を添加して反応を停止させた。最後に、d2で標識した抗GSTモノクローナル抗体を含む検出緩衝液と、抗リン酸化p53のユウロピウム標識抗リン酸Ser15抗体を添加した。その後に時間分解蛍光モードでプレートを読み取り、かつ均一時間分解を行った。
公式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)に基づいて蛍光(HTRF)シグナルを決定した。
XLFitバージョン5.3(ID Business Solutions)を用いてIC50データを解析した。非線形回帰分析を用いてS字状の用量反応(可変勾配)曲線をフィッティングした。試験結果を表12に示す。
試験例2:インビトロ細胞活性試験
本試験では、腫瘍細胞系LoVoにおける化合物のインビトロ細胞活性への影響を検出することにより化合物の細胞増殖に対する阻害作用を研究した。
本試験では、腫瘍細胞系LoVoにおける化合物のインビトロ細胞活性への影響を検出することにより化合物の細胞増殖に対する阻害作用を研究した。
CellTiter-Glo発光法による細胞活性の検出
以下の手順は、PromegaCellTiter-Glo発光法による細胞活性の検出用キット(Promega-G7573)の説明書に従って行った。
以下の手順は、PromegaCellTiter-Glo発光法による細胞活性の検出用キット(Promega-G7573)の説明書に従って行った。
(1)CellTiter-Glo緩衝液を融解させ、かつ室温になるまで放置した。
(2)CellTiter-Glo基質を室温になるまで放置した。
(3)1瓶のCellTiter-Glo基質にCellTiter-Glo緩衝液を添加して基質を溶解させて、CellTiter-Glo作動液を調製した。
(4)徐々にボルテックスして十分に溶解させた。
(5)細胞培養プレートを取り出し30分間放置して、室温になるまで平衡させた。
(6)各ウェルに50μLのCellTiter-Glo作動液(各ウェルにおける細胞培養液の半分の体積に等しい)を添加した。細胞プレートをアルミ箔紙で包んで遮光する。
(7)培養プレートをオービタルシェーカー上で2分間振盪して細胞溶解を誘導した。
(8)培養プレートを室温で10分間放置して発光シグナルを安定させた。
(9)SpectraMax i3x of Molecular Devicesプレートリーダー上で発光シグナルを検出した。
(2)CellTiter-Glo基質を室温になるまで放置した。
(3)1瓶のCellTiter-Glo基質にCellTiter-Glo緩衝液を添加して基質を溶解させて、CellTiter-Glo作動液を調製した。
(4)徐々にボルテックスして十分に溶解させた。
(5)細胞培養プレートを取り出し30分間放置して、室温になるまで平衡させた。
(6)各ウェルに50μLのCellTiter-Glo作動液(各ウェルにおける細胞培養液の半分の体積に等しい)を添加した。細胞プレートをアルミ箔紙で包んで遮光する。
(7)培養プレートをオービタルシェーカー上で2分間振盪して細胞溶解を誘導した。
(8)培養プレートを室温で10分間放置して発光シグナルを安定させた。
(9)SpectraMax i3x of Molecular Devicesプレートリーダー上で発光シグナルを検出した。
データ分析
被検化合物の阻害率(Inhibition rate、IR)を、IR(%)=(1-(RLU化合物-RLUブランク対照)/(RLU溶媒対照-RLUブランク対照))*100%という公式に基づいて計算する。Excelで異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、次にGraphPad Prismソフトウェアを用いて阻害折れ線グラフを作成し、最小阻害率、最大阻害率及びIC50を含む関連パラメータを計算した。
被検化合物の阻害率(Inhibition rate、IR)を、IR(%)=(1-(RLU化合物-RLUブランク対照)/(RLU溶媒対照-RLUブランク対照))*100%という公式に基づいて計算する。Excelで異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、次にGraphPad Prismソフトウェアを用いて阻害折れ線グラフを作成し、最小阻害率、最大阻害率及びIC50を含む関連パラメータを計算した。
試験結果を表13に示す。
試験例3:インビボ薬物動態学的性質の研究
供試サンプル:上記試験を基に、ここでの活性が高く、構造が代表的な化合物を選択してさらなる試験を行う。
供試サンプル:上記試験を基に、ここでの活性が高く、構造が代表的な化合物を選択してさらなる試験を行う。
試験方法:該研究は、当該化合物の薬物動態学的パラメータを測定し、かつ雌Balb/c Nudeマウスにおける胃内投与の生物学的利用率を計算することを目的とする。該項目では、6匹の雌Balb/c Nudeマウスを用い、3匹のマウスに対して静脈注射による投与を行い、投与量を1mg/kgとし、0h(投与前)と投与後の0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24hの血漿サンプルを収集し、他の3匹のマウスに対して胃内投与を行い、投与量を10mg/kg又は25mg/kgとし、0h(投与前)と投与後の0.5、1、2、3、4、6、8、24hの血漿サンプルを収集し、その後に収集したサンプルに対してLC-MS/MS分析を行い、かつデータを収集し、収集した分析データに対してPhoenix WinNonlin 6.2.1ソフトウェアを用いて関連薬物動態学的パラメータを計算した。試験結果を表14.1及び14.2に示す。
14.1 静脈注射による投与の結果
14.2 胃内投与結果
注釈:C0(nM)は、0分間でのインビボ薬物濃度であり、Cl(mL/min/kg)は、インビボ薬物除去率である。Vdss(L/kg)は、インビボ薬物分布容積である。T1/2(h)は、半減期である。AUC0-t(nM.h)は、インビボ薬物露出量である。Cmax(nM)は、インビボ薬物最高濃度である。Fは、生物学的利用率である。
試験結論:本発明の式(1)の化合物は、胃内投与にも優れた吸収と露出量を有し、経口投与に適する。
試験結論:本発明の式(1)の化合物は、胃内投与にも優れた吸収と露出量を有し、経口投与に適する。
試験例4:結腸直腸癌LoVo CDXインビボ薬効研究
試験目的:
LoVoは、MRE11Aが突然変異してなる(MRE11Aは、DNA二本鎖切断修復に関するATMシグナル通路の重要な構成部分である)結腸直腸癌腫瘍細胞であり、ATR阻害剤に敏感である。本試験では、直腸癌LoVo CDXモデルによりATMシグナル通路欠陥による腫瘍に対するATR阻害剤の単剤の阻害作用を検証した。
試験目的:
LoVoは、MRE11Aが突然変異してなる(MRE11Aは、DNA二本鎖切断修復に関するATMシグナル通路の重要な構成部分である)結腸直腸癌腫瘍細胞であり、ATR阻害剤に敏感である。本試験では、直腸癌LoVo CDXモデルによりATMシグナル通路欠陥による腫瘍に対するATR阻害剤の単剤の阻害作用を検証した。
実験方法:
1.実験動物
種属:マウス
品種:BALB/c ヌードマウス
サプライヤー: 北京維通利華実験動物技術有限公司
週齢及び体重:6~8週齢、体重18~22グラム
性別:雌性
1.実験動物
種属:マウス
品種:BALB/c ヌードマウス
サプライヤー: 北京維通利華実験動物技術有限公司
週齢及び体重:6~8週齢、体重18~22グラム
性別:雌性
2.細胞培養
ヒト結腸癌LoVo細胞(ECACC、品番:87060101)を、インビトロで単層培養し、培養条件は、Ham’s F-12培地に10%のウシ胎児血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン及び2mMのグルタミンを添加し、37℃、5%のCO2で培養することである。膵酵素-EDTAで週2回通常消化処理して継代した。細胞飽和度が80%~90%になると、細胞を収集し、計数し、接種した。0.1mL(10×106個)のLoVo細胞を、各ヌードマウスの右背部に皮下接種し、腫瘍の平均体積が173mm3に達すると、群分けして投与した。
ヒト結腸癌LoVo細胞(ECACC、品番:87060101)を、インビトロで単層培養し、培養条件は、Ham’s F-12培地に10%のウシ胎児血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン及び2mMのグルタミンを添加し、37℃、5%のCO2で培養することである。膵酵素-EDTAで週2回通常消化処理して継代した。細胞飽和度が80%~90%になると、細胞を収集し、計数し、接種した。0.1mL(10×106個)のLoVo細胞を、各ヌードマウスの右背部に皮下接種し、腫瘍の平均体積が173mm3に達すると、群分けして投与した。
3.検体物の調製と投与量
25.51mgの式(1)の化合物を秤量して0.500mLのDMSOに溶解し、2.000mLのプロピレングリコール及び2.500mLの脱イオン水を添加し、ボルテックスして均一に混合し、PH=6.0に調節して、清澄溶液を得た。
投与量:全ての被検化合物を、25mg/kgで1日2回胃内投与し、1日に8時間間隔で投与した。
25.51mgの式(1)の化合物を秤量して0.500mLのDMSOに溶解し、2.000mLのプロピレングリコール及び2.500mLの脱イオン水を添加し、ボルテックスして均一に混合し、PH=6.0に調節して、清澄溶液を得た。
投与量:全ての被検化合物を、25mg/kgで1日2回胃内投与し、1日に8時間間隔で投与した。
4.腫瘍測定及び実験指標
カーソルスケールで週2回腫瘍径を測定した。腫瘍体積の計算公式は、V=0.5a×
b2であり、aとbは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
化合物の腫瘍阻害効果を、TGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)で評価した。 相対腫瘍増殖率T/C(%)=TRTV/CRTV×100%(TRTVは、治療群のRTV平均値であり、CRTVは、陰性対照群のRTV平均値である)。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積(relative tumor volume、RTV)を算出し、計算公式はRTV=Vt/V0であり、ここで、V0は、群分けして投与する時(即ちD0)に測定した腫瘍体積であり、Vtは、ある回測定時の腫瘍体積であり、TRTVとCRTVとは同じ日のデータである。
TGI(%)は、腫瘍成長阻害率を反映するものである。TGI(%)=[1-(ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積-当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
実験終了後に、腫瘍重量を検出し、T/Cweightパーセントを計算し、TweightとCweightは、それぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
カーソルスケールで週2回腫瘍径を測定した。腫瘍体積の計算公式は、V=0.5a×
b2であり、aとbは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
化合物の腫瘍阻害効果を、TGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)で評価した。 相対腫瘍増殖率T/C(%)=TRTV/CRTV×100%(TRTVは、治療群のRTV平均値であり、CRTVは、陰性対照群のRTV平均値である)。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積(relative tumor volume、RTV)を算出し、計算公式はRTV=Vt/V0であり、ここで、V0は、群分けして投与する時(即ちD0)に測定した腫瘍体積であり、Vtは、ある回測定時の腫瘍体積であり、TRTVとCRTVとは同じ日のデータである。
TGI(%)は、腫瘍成長阻害率を反映するものである。TGI(%)=[1-(ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積-当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
実験終了後に、腫瘍重量を検出し、T/Cweightパーセントを計算し、TweightとCweightは、それぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
5.試験結果
本試験では、ヒト結腸直腸癌異種移植腫瘍モデルにおける化合物の薬効を評価し、溶媒対照群を参照とした。17日間投与した時、式(1)の化合物(25mg/kg)群と溶媒対照群とを比較すると、T/C及びTGIは、それぞれ27.8%及び90.7%である。
本試験では、ヒト結腸直腸癌異種移植腫瘍モデルにおける化合物の薬効を評価し、溶媒対照群を参照とした。17日間投与した時、式(1)の化合物(25mg/kg)群と溶媒対照群とを比較すると、T/C及びTGIは、それぞれ27.8%及び90.7%である。
6.結論
本試験では、本発明の式(1)の化合物は、ヒト結腸直腸癌LoVo細胞の皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスの成長に対して一定の阻害作用を有する。
本試験では、本発明の式(1)の化合物は、ヒト結腸直腸癌LoVo細胞の皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスの成長に対して一定の阻害作用を有する。
Claims (22)
- X線粉末回折パターンは、2θ角:7.46±0.20°、8.10±0.20°、13.03±0.20°、15.07±0.20°、15.58±0.20°、16.19±0.20°、18.33±0.20°及び22.63±0.20°に特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶形A。
- X線粉末回折パターンは、2θ角:7.46±0.20°、8.10±0.20°、13.03±0.20°、13.46±0.20°、15.07±0.20°、15.58±0.20°、16.19±0.20°、18.33±0.20°、21.17±0.20°及び22.63±0.20°に特徴的な回折ピークを有する、請求項2に記載の結晶形A。
- X線粉末回折パターンは、2θ角:7.46°、8.10°、11.24°、13.03°、13.46°、15.07°、15.58°、15.98°、16.19°、17.70°、18.33°、19.60°、21.17°、22.63°、23.84°、25.56°及び26.57°に特徴的な回折ピークを有する、請求項3に記載の結晶形A。
- XRPDパターンは、図1に示される、請求項4に記載の結晶形A。
- X線粉末回折パターンは、2θ角:8.45±0.20°、10.87±0.20°及び20.56±0.20°に特徴的な回折ピークを有する、式(I)の化合物の結晶形B。
- X線粉末回折パターンは、2θ角:8.45±0.20°、10.87±0.20°、14.83±0.20°、15.54±0.20°、17.33±0.20°、20.56±0.20°、22.00±0.20°及び22.63±0.20°に特徴的な回折ピークを有する、請求項6に記載の結晶形B。
- X線粉末回折パターンは、2θ角:8.45±0.20°、10.87±0.20°、14.83±0.20°、15.54±0.20°、17.33±0.20°、20.08±0.20°、20.56±0.20°、22.00±0.20°、22.63±0.20°及び25.26±0.20°に特徴的な回折ピークを有する、請求項7に記載の結晶形B。
- X線粉末回折パターンは、2θ角:8.45°、9.20°、10.87°、12.57°、14.14°、14.53°、14.83°、15.54°、16.80°、17.33°、18.43°、19.84°、20.08°、20.56°、21.39°、22.00°、22.44°、22.63°、23.26°、25.26°、25.85°及び26.98°に特徴的な回折ピークを有する、請求項8に記載の結晶形B。
- XRPDパターンは、図2に示される、請求項9に記載の結晶形B。
- 示差走査熱量曲線(DSC)は、174.3±3℃で1つの吸熱ピークの開始点を有する、請求項6~10に記載の結晶形B。
- DSCパターンは、図3に示される、請求項11に記載の結晶形B。
- 熱重量分析曲線(TGA)は、150±3℃で重量減少が1.49%に達する、請求項6~10に記載の結晶形B。
- TGAパターンは、図4に示される、請求項13に記載の結晶形B。
- 式(I)の化合物をエタノール溶媒に添加するステップ1)と、
水を添加するステップ2)と、
100~120時間撹拌するステップ3)と、
室温で再結晶して結晶形Aを得るステップ4)と、を含む、式(I)の化合物の結晶形Aの製造方法。 - 式(I)の化合物を溶媒に添加するステップ1)と、
2.5~120時間、撹拌しながら一定の温度に加熱するステップ2)と、
室温で再結晶して結晶形Bを得るステップ3)と、を含む、式(I)の化合物の結晶形Bの製造方法。 - 前記溶媒は、メタノール、メチルtert-ブチルエーテル、メタノール/水(V/V、1:0.3~1)、アセトン/水(V/V、1:1)、イソプロパノール/水(V/V、1:1)、酢酸エチル/n-ヘプタン(V/V、1:1)、酢酸イソプロピル/n-ヘプタン(V/V、1:1)、エタノール/n-ヘプタン(V/V、1:1)、アセトニトリル/n-ヘプタン(V/V、1:1)、イソプロパノール/n-ヘプタン(V/V、1:1)又はジクロロメタン/n-ヘプタン(V/V、1:1)である、請求項16に記載の製造方法。
- 前記温度は、25~70℃である、請求項17に記載の製造方法。
- 式(I)の化合物の濃度範囲は、25mg/mL~50mg/mLから選択される、請求項16に記載の製造方法。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶形A又は請求項6~14のいずれか1項に記載の結晶形Bの、ATR関連疾患を治療する薬物の製造における使用。
- 前記薬物は、固形腫瘍又は血液腫瘍を治療するための薬物である、ことを特徴とする請求項20に記載の使用。
- 前記薬物は、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、原発性腹膜癌、副腎皮質癌、腎臓明細胞癌、前立腺癌、膀胱尿路上皮癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、卵管癌、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌を治療するための薬物である、ことを特徴とする請求項20に記載の使用。
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