JP7307817B2 - ｍＴＯＲＣ１／２デュアルキナーゼ活性阻害剤の塩形、結晶形及びその製造方法 - Google Patents

ｍＴＯＲＣ１／２デュアルキナーゼ活性阻害剤の塩形、結晶形及びその製造方法 Download PDF

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Description

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０３７３０７１．９、出願日は２０１９年０５月０６日であり；
ＣＮ２０１９１０３８０４９１．Ｘ、出願日は２０１９年０５月０８日である。
本発明はｍＴＯＲＣ１／２デュアルキナーゼ阻害剤の塩形、結晶型及びその製造方法に関し、更に、ｍＴＯＲＣ１／２デュアルキナーゼ阻害剤に関連する医薬の製造における前記塩形及び結晶型の使用を含む。
腫瘍、特に悪性腫瘍は、ヒトの健康を脅かす最も深刻な疾患の一つであり、科学技術の進歩と腫瘍治療に関する研究の増加に伴い、腫瘍の発生と発達機序で、腫瘍の治療には急速な進歩が見られるようになった。多くの新しい機序とバイオマーカーが発見された。本発明は腫瘍の増殖、侵襲性転移及び抗アポトーシスに重要な役割を果たすシグナル伝達経路、すなわちホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）－ＡＫＴ－哺乳類ラパマイシンプロテアーゼｍＴＯＲシグナル伝達経路に関する。
ＰＩ３Ｋの活性化は、主にその原形質膜の内側に近い基質の関与から生じる。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ヒト増殖因子（ＨＧＦ）、血管新生プロテインＩ（Ａｎｇ１）及びインスリンを含む多種の成長因子とシグナル伝達複合体は、ＰＩ３Ｋ活性化プロセスを開始することができる。これらの因子は受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を活性化し、自己リン酸化を引き起こす。ＰＩ３Ｋ活性化の結果として細胞膜でセカンドメッセンジャーであるＰＩＰ３が生成され、ＰＩＰ３が細胞内のＰＨ構造ドメインを含むシグナル伝達タンパク質であるＡＫＴ及びＰＤＫ１（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ－１）に結合し、ＰＤＫ１がＡＫＴタンパク質のＳｅｒ３０８をリン酸化することでＡＫＴが活性化される。他のＰＤＫ１基質には、さらにＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）、Ｓ６Ｋ（ｐ７０Ｓ６）及びＳＧＫ（ｓｅｒｕｍ／ｇｌｕｃｏｃｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ）が含まれる。プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られるＡＫＴは、ＰＩ３Ｋの下流の主要なエフェクターである。活性化されたＡＫＴは、多種の酵素、キナーゼ、転写因子などの下流因子をリン酸化し、それによって細胞機能を調節する。ＡＫＴは、さまざまな下流経路による標的タンパク質のリン酸化を介して、抗アポトーシス作用を発揮する。ＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｎｄ ｔｅｎｓｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｅｌｅｔｅｄ ｏｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１０）は腫瘍抑制遺伝子であり、広範囲のヒト腫瘍で遺伝子の突然変異又は欠失が発生される。ＰＴＥＮはＰＩＰ３－ホスファターゼであり、ＰＩ３Ｋの機能とは逆に、脱リン酸化によりＰＩＰ３をＰＩＰ２に変換することができる。ＰＴＥＮは、ＡＫＴの活性化を減らし、ＡＫＴによって調節されるすべての下流シグナル伝達イベントを阻害することができる。ｍＴＯＲは、ＡＫＴの下流基質として、進化において比較的保守であり、栄養、エネルギー、成長因子などの複数のシグナルを統合し、遺伝子転写、タンパク質の翻訳、リボソーム合成、細胞アポトーシスなどの生物学的プロセスに関与し、細胞の成長に極めて重要な役割を果たしている。それは相同性の高い２つの複合体を持ち、Ｔｏｒ及びＫＯＧ０１の結合によりｍＴＯＲＣ１を形成し、ｍＴＯＲはＡＶＯ１／ＡＶＯ２／ＡＶＯ３／及びＬＳＴ８とともにラパマイシンに敏感しないｍＴＯＲＣ２を形成する。ｍＴＯＲは、下流の標的タンパク質であるＳ４０ＳリボソームＳ６プロテインキナーゼ、例えは、Ｓ６Ｋ１や４ＥＢＰ１などをリン酸化することで、下流のタンパク質の翻訳を調節する。ｍＴＯＲはｅＩＦ３と結合して、Ｓ６Ｋ１をリン酸化し、ｅＩＦ３からＳ６Ｋ１を放出して活性化し、さらにｐ７０Ｓ６などの細胞基質をリン酸化してタンパク質の翻訳と発現を促進する。４ＥＢＰ１は、真核生物の転写開始因子４Ｅに結合してその活性を阻害し、ｍＴＯＲが４Ｅ－ＢＰ１をリン酸化した後、ｅｉｆ－４ｅから分離するように活性化し、真核生物の転写を実現する。ｍＴＯＲＣ２はＡＫＴをリン酸化し、それによってそのキナーゼ活性をアップレギュレートすることができる。
上述のように、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の上流での突然変異又は過剰発現は、一連の下流カスケード反応を引き起こし、最終的には腫瘍の発生、発展及び転移を引き起こす。しかし、ｍＴＯＲはシグナル伝達経路のハブにあり、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２を阻害することで、シグナル伝達をうまくブロックし、腫瘍の進行を制御することができる。
研究によると、このシグナル伝達経路は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸直腸癌、腎臓癌、甲状腺癌、髄膜炎癌、急性及び慢性リンパ性白血病、メルケル細胞腫など複数の固形腫瘍に見られ、また、治療耐性及び予後不良と密接に関連している。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＭＴＯＲシグナル経路の阻害を達成するための小分子化合物の開発には、良好な開発の見通しがある。本発明は、薬剤を標的としたデュアルｍＴＯＲ低分子化合物を発見することを目的とし、そのような化合物は良好な活性を有し、優れた効果と作用を示した。
ＵＳ２０１７０２８１６３７には、ｍＴＯＲＣ１＆ｍＴＯＲＣ２キナーゼ阻害剤に属する化合物ＡＺＤ２０１４が開示されており、その構造式は次の通りである。
Figure 0007307817000001
本発明は、さらに粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１６．３５５±０．２００°、１９．８４７±０．２００°、２１．３１９±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを提供する。
Figure 0007307817000002
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．１６９±０．２００°、１０．９８６±０．２００°、１３．３９４±０．２００°、１６．３５５±０．２００°、１７．０８４±０．２００°、１９．８４７±０．２００°、２１．３１９±０．２００°、２２．１５４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．１６９±０．２００°、９．９０３±０．２００°、１０．９８６±０．２００°、１３．３９４±０．２００°、１３．９３１±０．２００°、１５．３３０±０．２００°、１６．３５５±０．２００°、１７．０８４±０．２００°、１９．８４７±０．２００°、２１．３１９±０．２００°、２２．１５４±０．２００°、２３．４７５±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．１６９°、９．１１９°、９．５５１°、９．９０３°、１０．９８６°、１２．５２５°、１３．３９４°、１３．９３１°、１５．３３０°、１５．５８９°、１５．９２３°、１６．３５５°、１６．７４３°、１７．０８４°、１７．８１５°、１８．２６８°、１９．１４９°、１９．４１４°、１９．８４７°、２０．２７３°、２１．３１９°、２２．１５４°、２３．４７５°、２３．９５３°、２４．７１０°、２５．１３４°、２５．８０５°、２６．０５４°、２６．２３２°、２６．７７２°、２８．０４８°、２９．２５４°、２９．４６９°、２９．９５８°、３１．６１７°、３１．８３８°、３３．０７４°、３３．９２４°、３４．２８１°、３６．０６１°、３６．５２０°、３８．０５２において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは図１に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示された通りである。
Figure 0007307817000003
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線は２１９．３８±３．００℃において吸熱ピークの開始値を有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線は２２１．６２±３．００℃において吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡのＤＳＣスペクトルは図２に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの熱重量分析曲線は１２２．９８±３．００℃の際に重量が０．０８２２５％減少し、２６２．６２Ｃ±３．００℃の際にまた重量が０．４１５６％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡのＴＧＡスペクトルは図３に示された通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５±０．２００°、７．８５１±０．２００°，１１．３２４±０．２００°、１６．３５１±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂを提供する。
Figure 0007307817000004
 本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５±０．２００°、７．８５１±０．２００°、８．６２１±０．１００°、１１．３２４±０．１００°、１４．１８４±０．１００°、１５．２８７±０．２００°、１６．３５１±０．２００°、２６．１１４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５±０．２００°、７．８５１±０．２００°、８．６２１±０．２００°、１１．３２４±０．２００°、１４．１８４±０．２００°、１５．２８７±０．２００°、１６．３５１±０．２００°、２６．１１４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５±０．２００°、７．８５１±０．２００°、８．６２１±０．２００°、１１．３２４±０．２００°、１４．１８４±０．２００°、１５．２８７±０．２００°、１６．３５１±０．２００°、１７．０８７±０．２００°、１８．５６３±０．２００°、１９．５３１±０．２００°、２０．７９１±０．２００°、２６．１１４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５±０．２００°、７．８５１±０．２００°、８．６２１±０．２００°、１１．３２４±０．２００°、１４．１８４±０．２００°、１５．２８７±０．２００°、１６．３５１±０．２００°、１７．０８７±０．２００°、１８．５６３±０．２００°、１９．５３１±０．２００°、２０．７９１±０．２００°、２６．１１４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５°、７．８５１°、８．１６６°、８．６２１°、９．１０９°、９．５２８°、９．８９７°、１０．９８５°、１１．３２４°、１１．９７３°、１２．５８６°、１２．８７６°、１３．３９１°、１３．９２８°、１４．１８４°、１５．２８７°、１５．８７９°、１６．３５１°、１６．５９０°、１７．０８７°、１７．２７６°、１８．５６３°、１８．９３３°、１９．５３１°、１９．８２７°、２０．７９１°、２１．２８５°、２２．１３６°、２２．５８５°、２３．４８９°、２３．６５０°、２４．１５１°、２４．９７０°、２５．３２８°、２５．９００°、２６．１１４°、２６．７３１°、２８．１０９°、２８．６５９°、２９．５５１°、２９．９０８°、３１．５３９°、３６．５５４°、３８．６４４において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは図４に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトル解析データは表２に示された通りである。
Figure 0007307817000005
本発明は、更に、式（II）で表される化合物を提供する。
Figure 0007307817000006
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２±０．２００°、７．９９１±０．２００°、１１．６１８±０．２００°、１６．５６７±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（II）で表される化合物の結晶形Ｃを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形Ｃは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２±０．２００°、７．９９１±０．２００°、１１．６１８±０．２００°、１３．１３８±０．１００°、１５．４８７±０．１００°、１５．９５９±０．２００°、１６．５６７±０．２００°、１８．２６８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形Ｃは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２±０．２００°、７．９９１±０．２００°、１１．６１８±０．２００°、１３．１３８±０．２００°、１５．４８７±０．２００°、１５．９５９±０．２００°、１６．５６７±０．２００°、１８．２６８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形Ｃは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２±０．２００°、７．９９１±０．２００°、１１．６１８±０．２００°、１３．１３８±０．２００°、１５．４８７±０．２００°、１５．９５９±０．２００°、１６．５６７±０．２００°、１８．２６８±０．２００°、１８．８０２±０．２００°、１９．５０５±０．２００°、２２．３０９±０．２００°、２３．６３３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形Ｃは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２±０．２００°、７．９９１±０．２００°、１１．６１８±０．２００°、１３．１３８±０．２００°、１５．４８７±０．２００°、１５．９５９±０．２００°、１６．５６７±０．２００°、１８．２６８±０．２００°、１８．８０２±０．２００°、１９．５０５±０．２００°、２２．３０９±０．２００°、２３．６３３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形Ｃは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２°、７．９９１°、１１．１２７°、１１．６１８°、１３．１３８°、１４．２１９°、１４．６３７°、１５．４８７°、１５．９５９°、１６．５６７°、１８．２６８°、１８．８０２°、１９．０９８°、１９．５０５°、１９．８８１°、２０．３４３°、２１．０６１°、２１．３４０°、２１．９７７°、２２．３０９°、２２．５０４°、２３．２９８°、２３．６３３°、２４．４０３°、２４．９５４°、２５．２８６°、２５．５５７°、２６．１７６°、２６．９８６°、２８．６１８°、２９．４７２°、２９．８０５°、３１．７９６°、３２．０５２°、３２．６６６°、３３．４３３°、３４．４２３°、３４．８３６°、３８．９３９°、３９．３１２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは図５に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトル解析データは表３に示された通りである。
Figure 0007307817000007
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形Ｃの示差走査熱量曲線は２２６．９０±３．００℃において吸熱ピークの開始値を有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形Ｃの示差走査熱量曲線は２２９．９１±３．００℃において吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形ＣのＤＳＣスペクトルは図６に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形Ｃの熱重量分析曲線は１４３．６６±３．００℃の際に重量が０．１８６２％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（II）で表される化合物の結晶形ＣのＴＧＡスペクトルが図７に示された通りである。
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物のＡ結晶形の製造方法を提供し、それは以下の方法を含み：
（ａ）式（Ｉ）で表される化合物を溶媒の中に添加し；
（ｂ）３０～５０℃で４５～５５時間攪拌し；
（ｃ）遠心分離した固体は式（Ｉ）で表される化合物のＡ結晶形であり；
ここで、前記溶媒は水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチルである。
本発明は、更に、式（III）で表される化合物を提供する。
Figure 0007307817000008
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折スペクトルが図８に示された通りであることを特徴とする式（III）で表される化合物の結晶形Ｄを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（III）で表される化合物の結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトル解析データは表４に示された通りである。
Figure 0007307817000009
本発明は、更に、式（IV）で表される化合物を提供する。
Figure 0007307817000010
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折スペクトルが図９に示された通りであることを特徴とする式（IV）で表される化合物の結晶形Ｅを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトル解析データは表５に示された通りである。
Figure 0007307817000011
本発明は、更に、式（Ｖ）で表される化合物を提供する。
Figure 0007307817000012
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１０に示された通りであることを特徴とする式（Ｖ）で表される化合物の結晶形Ｆを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｖ）で表される化合物の結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトル解析データは表６に示された通りである。
Figure 0007307817000013
本発明は、更に、式（VI）で表される化合物を提供する。
Figure 0007307817000014
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１１に示された通りであることを特徴とする式（VI）で表される化合物の結晶形Ｇを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（VI）で表される化合物の結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトル解析データは表７に示された通りである。
Figure 0007307817000015
本発明は、更に、式（VII ）で表される化合物を提供する。
Figure 0007307817000016
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１２に示された通りであることを特徴とする式（VII ）で表される化合物の結晶形Ｈを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（VII ）で表される化合物の結晶形ＨのＸＲＰＤスペクトル解析データは表８に示された通りである。
Figure 0007307817000017
本発明は、更に、式（VIII）で表される化合物を提供する。
Figure 0007307817000018
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１３に示された通りであることを特徴とする式（VIII）で表される化合物の結晶形Ｉを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（VIII）で表される化合物の結晶形ＩのＸＲＰＤスペクトル解析データは表９に示された通りである。
Figure 0007307817000019
本発明は、更に、式（ＩＸ）で表される化合物を提供する。
Figure 0007307817000020
 本発明は、更に、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１４に示された通りであることを特徴とする式（ＩＸ）で表される化合物の結晶形Ｊを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＪのＸＲＰＤスペクトル解析データは表１０に示された通りである。
Figure 0007307817000021
本発明は、さらにｍＴＯＲＣ１／２デュアルキナーゼ活性阻害剤関連医薬の製造における前記化合物又は結晶形、或いは前記製造方法により得られた結晶形の使用を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲＣ１／２キナーゼ活性試験を行い、データから、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が、有意な又は予想外のｍＴＯＲキナーゼ阻害活性を有し、これは、現在の臨床化合物ＡＺＤ２０１４より良好であることが示された。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、ＭＣＦ-７、Ｎ８７細胞の増殖に対して有意な阻害活性を有する。
ＰＫの結果から、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の生物学的利用能は１００％に近く、経口投与用に開発できる非常に優れた分子であることが示された。
ＭＣＦ－７移植腫瘍モデルにおいて、式（Ｉ）で表される化合物はＡＺＤ２０１４と相当であり、本特許発明の式（Ｉ）で表される化合物は、様々な腫瘍阻害剤になる可能性がある。
本発明の結晶形は、高温、高湿度、強い光照射の条件下で良好な安定性を有する。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語又は用語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要であることもある。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。
本発明は下記略語を使用する：ｒ．ｔ．は室温を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを表し；ＭｅＳＯ3Ｈはメタンスルホン酸を表し；ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；Ｘｐｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；２－Ｍｅ－ＴＨＦは２－メチルテトラヒドロフランを表し；ＩＰＡはイソプロパノールを表す。
化合物は、本技術分野の従来の命名原則、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用して命名される。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
計器モデル：ブルカーＤ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ－線回折計
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下通りである：
Ｘ線管：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）。
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．１２秒
サンプルパン回転数：１５ｒｐｍ
本発明の示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
計器モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
測定方法：試料（～１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製坩堝に取って測定を行い、５０ｍＬ／分 Ｎ2条件で、１０℃／分の昇温速度で、試料を３０℃（室温）から３００℃（又は３５０℃）まで加熱する。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
計器モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡ白金坩堝に取って測定を行い、２５ｍＬ／分 Ｎ2条件で、１０℃／分の昇温速度で、試料を室温から３５０℃まで、又は重量が２０％減少するまで加熱する。
本発明に係る動的蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ， ＤＶＳ）方法
計器モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着装置
測定条件：試料（１０～１５ｍｇ）をＤＶＳ試料パンに取って測定を行う。
詳細なＤＶＳパラメータは以下通りである：
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／分（最短：１０分、最長：１８０分）
乾燥：０％ＲＨで１２０分乾燥させる
ＲＨ（％）テストステップ：１０％
ＲＨ（％）テストステップ範囲：０％～９０％～０％
吸湿性評価の分類は以下の通りである：
Figure 0007307817000022
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（Ｉ）で表される化合物のＡ結晶形のＤＳＣスペクトルである； 式（Ｉ）で表される化合物のＡ結晶形のＴＧＡスペクトルである； 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＢのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（II）で表される化合物の結晶形ＣのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（II）で表される化合物の結晶形ＣのＤＳＣスペクトルである； 式（II）で表される化合物の結晶形ＣのＴＧＡスペクトルである； 式（III ）で表される化合物の結晶形ＤのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（IV）で表される化合物の結晶形ＥのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（Ｖ）で表される化合物の結晶形ＦのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（VI）で表される化合物の結晶形ＧのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（VII ）で表される化合物の結晶形ＨのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（VIII）で表される化合物の結晶形ＩのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（IX）で表される化合物の結晶形ＪのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである； 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＤＶＳスペクトルである。
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
実施例１：式（Ｉ）で表される化合物の製造
Figure 0007307817000023
工程１
化合物１ａ（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び濃アンモニア水（２００ｍＬ、１．４５ｍｏｌ、１４．０ｅｑ）をオートクレーブに密封し、１３０℃で２４時間撹拌し、圧力は約０．９ＭＰａであった。反応液を濃縮して化合物１ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値は［Ｍ＋Ｈ］+１７３及び１７５であり、実測値は１７３及び１７５であった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２
化合物１ｂ（１７．０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、塩化アンモニウム（１０．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．３ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．９ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８．２ｇ、２９６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００．０ｍＬ）に溶解させた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒をスピン乾燥させ、水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー（１／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で化合物を得、酢酸エチル（５０ｍＬ）で１０分間スラリー化させ、化合物１ｃを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程３
化合物１ｃ（８．００ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び塩化オキサリル（７．１ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、４．９ｍＬ、１．００ｅｑ）をトルエン（２００ｍＬ）に順次に添加した。混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却させ、濾過し、乾燥させた。化合物１ｄを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程４
化合物１ｄ（６．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１．８ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１５．９ｍＬ、３．００ｅｑ）をトルエン（１００ｍＬ）に順次に添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却させ、オキシ塩化リン（１４．０ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ、３．００ｅｑ）を混合物に滴下した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で化合物１ｅを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程５
化合物１ｅ（１．９０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（Ｓ）－２－メチルモルホリン（８１９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ、２．００ｅｑ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を２５℃で２時間反応させた。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３／１石油エーテル／酢酸エチル）で化合物１ｆを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９２－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７３－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程６
化合物１ｆ（２ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３５ａ（９９３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２１１ｍｇ、３０１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を無水ジオキサン（３５ｍＬ）及び水（７．０ｍＬ）に溶解させ、前記溶液を窒素雰囲気中で、７０℃で１９時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧濃縮し、その後、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧回収し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル；Ｒｆ＝０．２８）で分離して、３５ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値は［Ｍ＋Ｈ］+３８４及び３８６であり、実測値は３８４及び３８６であった。
工程７
化合物３５ｂ（１００ｍｇ、２６１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１ｉ（４６．８ｍｇ、３１３μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１０１ｍｇ、７８２μｍｏｌ、１３６μＬ、３．００ｅｑ）をＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で、１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで精製して式（Ｉ）で表される化合物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］+４６１であり、実測値は４６１であった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０５－３．５９（ｍ、１２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０－０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
実施例２：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造
約５０．７４ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物を秤量して２．０ｍＬのガラスバイアルに添加し、２００μＬの水を添加し、懸濁液にさせた。磁石を添加した後、前記のサンプルを磁気発振器（４０℃、７００ｒｐｍ）に置き、５３時間攪拌し（光を避ける）、その後、遠心分離して固体を分離し、真空乾燥オーブンで一晩乾燥させ、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを得た。
実施例３：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂの製造
約５０．６３ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物を秤量して２．０ｍＬのガラスバイアルに添加し、２００μＬのメタノールを添加し、懸濁液又は溶液にさせた。磁石を添加した後、前記のサンプルを磁気発振器（４℃、７００ｒｐｍ）に置き、５３時間攪拌し（光を避ける）、遠心分離して固体を分離し、真空乾燥オーブンで一晩乾燥させ、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂを得た。
実施例４：式（II）で表される化合物の結晶形Ｃの製造
Figure 0007307817000024
 約９２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物を秤量して４０ｍＬのガラスバイアルに添加し、１０ｍＬのＴＨＦを添加し、サンプルを磁気発振器（５０℃、７００ｒｐｍ）に置き、攪拌し、懸濁液を得た。化合物のモル比が１：１．０５である酒石酸のテトラヒドロフラン溶液（５５３．４１μＬ、０．０５７ｍｇ／ｍＬ）をサンプル溶液に添加し、酸サンプルを磁気発振器（５０℃、７００ｒｐｍ）に置き、一晩攪拌し、酸を添加した後の混合物は透明になり、一晩攪拌した後黄色の懸濁液になった。次に、遠心分離して固体を分離し、真空乾燥オーブンで一晩乾燥させ、式（II）で表される化合物の結晶形Ｃを得た。
実施例５
約９２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物を秤量して４０ｍＬのガラスバイアルに添加し、並行して７部に秤量し、それぞれ塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸とラベルを付けた。サンプルにそれぞれ１４ｍＬのＴＨＦを添加し、サンプルにスターラーを入れて磁気発振器（５０℃、７００ｒｐｍ）に置き、攪拌し、溶解させた。サンプル溶液に化合物とのモル比が１：１．０５の酸サンプルを添加し、酸サンプルは表１１に示した通りであり、得られたサンプルを磁気発振器（５０℃、７００ｒｐｍ）に置き、一晩攪拌し、現象は表１１に示した通りであり、次に、遠心分離して固体を分離し、真空乾燥オーブンで一晩乾燥させ、対応する結晶形を得た。
Figure 0007307817000025
実施例６：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの吸湿性研究
実験材料：
ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着装置
実験方法：
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡをＤＶＳサンプルパンに２７．３６ｍｇを取り、測定を行った。
実験結果：
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＤＶＳスペクトルは図に１５示された通りであり、△Ｗ＝０．２％であった。
実験結論：
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは２５．６℃及び８０％ＲＨでの吸湿重量増加は０．２％未満であり、吸湿性はなかった。
実施例７：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの固体安定性試験
『原薬と製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬典２０１５版四部通則９００１）に基づき、長期（２５℃／６０％ＲＨ）及び加速（３０℃／６５％ＲＨ；４０℃／７５％ＲＨ）の条件下で式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの安定性を試験した。
式（Ｉ）で表される化合物Ａのサンプル５１ｇを秤量し、３４部に分け，それぞれ約１．５ｇにした。各部のサンプルをそれぞれ２層のＬＤＰＥバッグに入れ、各層のＬＤＰＥバッグのバックルシールをそれぞれ密封し、ＬＤＰＥバッグをアルミホイルバッグに入れてヒートシールし、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ（１４バッグ）、３０℃／６５％ＲＨ（１０パック）及び４０℃／７５％ＲＨ（１０パック）の条件下でＸＲＰＤを試験し、検出結果を０日目の初期検出結果と比較し、試験結果は以下の表１２に示された通りである。
Figure 0007307817000026
結論：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは、高温、高湿、強い光照射の条件下で良好な安定性を有した。
実験例１：ｍＴＯＲキナーゼ阻害活性の体外評価
実験材料：
本実験はＤｉｓｃｏｖｅｒＸで実験され、すべての材料及び方法はＤｉｓｃｏｖｅｒＸからの提供された。
実験操作：
キナーゼの活性の分析。
１．マークしたｍＴＯＲキナーゼをＨＥＫ－２９３細胞中で安定的に発現させた。
２．室温の条件で、ストレプトアビジン磁性ビーズをビオチン化小分子リガンドで３０分間処理し、キナーゼ分析用のアフィニティーレジンを産生し；
３．リガンドビーズを過剰なビオチンでブロックし、緩衝液（１％のウシ血清アルブミン、０．０５％のトウェインを２０ｍＬ、１ｍＬのジチオスレイトール）で洗浄し、非結合リガンド及び非特異的に結合したリガンドを洗い流し；
４．キナーゼリガンドアフィニティービーズ、組み立て、３つの化合物の結合反応試験はすべて緩衝液（２０％ブロッキング緩衝液、０．１７ｘリン酸緩衝液、０．０５％トウェイン２０、６ｍＬジチオスレイトール）で行われ；
５．試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解させ；
６．試験に使用したすべての化合物をＤＭＳＯに溶解させ、その後、化合物を０．９％の濃度に希釈した。
７．それぞれ０．０２ｍＬ容量の溶液を３８４ウェルポリプロピレンプレートに入れ；
８．室温の条件下で１時間振とうし；
９．緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％のトウェイン２０）で洗浄し；
１０．アフィニティービーズを緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％のトウェイン２０、０．５μＭの非ビオチンアフィニティーリガンド）に再懸濁し、室温で３０分間インキュベーションし；
１１．ｑＰＣＲで溶出液中のキナーゼ濃度を検出した。
実験結果は表１３に示された通りである。
Figure 0007307817000027
結論：式（Ｉ）で表される化合物は、有意又は予想外のｍＴＯＲキナーゼ阻害活性を持っていた。
実験例２細胞増殖阻害活性の評価
実験の目的：細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出すること。
実験原理：Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬中のルシフェラーゼはルシフェリン、酸素及びＡＴＰを反応基質として使用して、オキシルシフェリンを生成し、光の形でエネルギーを放出する。ルシフェラーゼ反応にはＡＴＰが必要なため、反応によって生成される光の総量は、細胞の生存率を反映するＡＴＰの総量に正比例する。
実験材料：
細胞株：ＭＣＦ－７細胞株（ＡＴＣＣ－ＣＲＬ－２２）、ＨＴ－２９細胞株（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－３８）、ＯＥ２１（ＥＣＡＣＣ－９６０６２２０１）、ＮＣＩ－Ｎ８７細胞株（ＡＴＣＣ－ＣＲＬ－５８２２）
細胞培養培地：（ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１８６８５４６；１０％の血清Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１８０４９５８；Ｌ－グルタミン１ｘ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１８３０８６３；二重抗体Ｈｙｃｌｏｎｅ＃Ｊ１７００１２））
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７３）
３８４ウェル細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃Ｅ１５１０３ＭＡ）
化合物プレート（ＬＡＢＣＹＴＥ＃０００６３４６６６５）。
ＣＯ2インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ＃３７１）
Ｖｉ－ｃｅｌｌセルカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
ピペット（Ｇｒｅｉｎｅｒ）
ピペットガン（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
多機能マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｅｒ）
ＥＣＨＯ Ｌｉｑｕｉｄ－ｈａｎｄｌｉｎｇ ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｌａｂｃｙｔｅ－ＥＣＨＯ５５５）
実験の工程と方法：
２．１ １日目：
細胞播種プレートの概略図に従って、３８４又は９６ウェルプレートに、ウェルあたり１０００個の細胞を、２５μＬ各ウェルの密度で播種し、辺縁のウェルには細胞を植えず、２５μＬのＰＢＳを添加した。
２．２ ２日目：
（１）化合物母液は１０ｍＭで、化合物をＤＭＳＯで希釈して初期濃度を４ｍＭにした。化合物の母液プレートに、ウェルあたり９μＬの化合物を添加した。
（２）ＥＣＨＯ液体ワークステーションで化合物を希釈し、細胞プレートの各ウェルに１２５ｎＬの化合物を添加し、２列目と２３列目の細胞ウェルの各ウェルに１２５ｎＬのＤＭＳＯを添加し、１列目と２４列目の各ウェルに１２５ｎＬのＤＭＳＯを添加した。
（３）細胞プレートの各ウェルに２５μＬの培地を添加し、最終的な細胞プレートはウェルあたり５０μＬになり、化合物濃度は１μＭで、３倍で１０個濃度に希釈し、左右の複製ウェルであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。
２．３化合物を添加した後、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、細胞プレートを３７℃、５％のＣＯ2インキュベーターに置いて３日インキュベーションした。
２．４ ３日目：
インキュベーターから細胞プレートを取り出し、室温で３０分間平衡化させた。２５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、１分間振とうして完全に混合させ、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。１０分後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取り、蛍光読み取り時間を０．２秒に設定した。
試験結果：試験結果は表１４に示された通りである。
Figure 0007307817000028
結論：本発明の式（Ｉ）で表され化合物は、ＭＣＦ－７及びＮ８７細胞の増殖に対して明らかな阻害活性を有した。
実験例３：薬物動態学的評価
実験方法
試験化合物を５％のＤＭＳＯ／９５％１０％ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）と混合し、ボルテクスし、超音波処理し、１ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を製造し、ミクロポーラス膜で濾過し、用意した。１８～２０ｇのＢａｌｂ／ｃ雌のマウスを選択し、１又は２ｍｇ／ｋｇの用量で化合物溶液を静脈内注射した。試験化合物を１％のトウェイン８０、９％のポリエチレングリコール４００、９０％の水溶液と混合し、ボルテクスし、超音波処理し、１ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を製造し、ミクロポーラス膜で濾過し、用意した。１８～２０ｇのＢａｌｂ／ｃ雌のマウスを選択し、候補化合物溶液を２又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。所定時間の全血を採取し、血漿を製造し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（アメリカＰｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して薬物動態パラメーターを計算した。
試験結果：
試験結果は表１５～表１６に示された通りである。
Figure 0007307817000029
Figure 0007307817000030
試験の結論：式（Ｉ）で表される化合物は、参照化合物と同じ又はさらに優れた薬物動態特性を示し；本発明の式（Ｉ）で表される化合物の生物学的利用能は１００％に近く、開発可能で良好な経口投与の分子である。
実験例４：ヒト乳癌ＭＣＦ－７細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルの体内薬力学的研究
実験目的：ヒト乳癌ＭＣＦ－７細胞を皮下異種移植した腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに対する試験化合物の薬物効果を研究すること。
実験動物：雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、体重１８～２２ｇ；サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ－Ｂｉｋａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ。
実験方法と工程：
４．１細胞培養
ヒト乳がんＭＣＦ－７細胞（ＥＣＡＣＣ、カタログ番号：８６０１２８０３）を体外単層培養し、培養条件は、ＥＭＥＭ（ＥＢＳＳ）＋２ｍＭのグルタミン酸＋１％のＮｏｎ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（ＮＥＡＡ）培地に１０％ウシ胎児血清を添加し、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンで、３７℃で５％ＣＯ2のインキュベーターで培養した。週２回、トリプシン－ＥＤＴＡを使用して通常な消化処理をし、継代培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％であり、細胞の数が要求に達した場合、細胞を収集してカウントし接種した。
４．２腫瘍細胞の接種（腫瘍の接種）
細胞接種の３日前に、エストロゲン錠剤（０．１８ｍｇ）を各マウスの左背部に接種した。各マウスの右背部に０．２ｍＬ（１×１０7個）のＭＣＦ－７細胞（マトリゲルを添加し、体積比は１：１である）を皮下接種し、平均腫瘍体積が１４２ｍｍ3に達した時点で群分け投与を開始した。
４．３試験サンプルの製造
試験化合物を０．７５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ及び３ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に製造し、溶媒は、５％のＤＭＳＯ＋３０％のポリエチレングリコール３００＋６５％の水であった。
４．４腫瘍測定と実験指標
実験指標は、腫瘍の成長が阻害されるか、遅延、又は治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、週に２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ2であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）により評価される。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映している。ＴＧＩ（％）の計算は：ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％である。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は以下の通りである：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ群の治療開始の平均腫瘍体積（ＴＲＴＶ：治療群のＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群のＲＴＶ））。腫瘍測定の結果に基づき相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算した。計算式はＲＴＶ＝Ｖt／Ｖ0であり、ここで、Ｖ0は群分け投与時（すなわち、ｄ0）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖtは特定の測定の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取得した。
実験終了後、腫瘍重量を検出し、Ｔ／Ｃ重量百分率を計算し、Ｔ重量とＣ重量は、それぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表した。
４．５統計分析
統計分析は、各群の各時点での腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を含む。治療群は、試験終了時の投与後２１日目に最良の治療効果を示したため、このデータに基づき統計分析を行い、群間の差異を評価した。２つの群間の比較はｔ検定によって分析され、３つ以上の群間の比較は一元配置分散分析で分析した。Ｆ値に有意差がある場合、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して分析した。Ｆ値に有意差がない場合は、Ｄｕｎｎｅｔ（２－ｓｉｄｅｄ）法を使用して分析した。ＳＰＳＳ １７．０を使用しすべてのデータを分析した。ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
４．６実験結果を表１７に示された通りである。
Figure 0007307817000031
ａ．平均値±ＳＥＭ。
ｂ．腫瘍増殖阻害はＴ／Ｃ及びＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔ21－Ｔ0）／（Ｖ21－Ｖ0）］×１００）によって計算される。
実験結論：ＭＣＦ－７移植腫瘍モデルでは、式（Ｉ）で表される化合物の有効性はＡＺＤ２０１４の有効性と相当であった。

Claims (20)

  1. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１６．３５５±０．２００°、１９．８４７±０．２００°、２１．３１９±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ａ。
    Figure 0007307817000032
  2. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．１６９±０．２００°、１０．９８６±０．２００°、１３．３９４±０．２００°、１６．３５５±０．２００°、１７．０８４±０．２００°、１９．８４７±０．２００°、２１．３１９±０．２００°、２２．１５４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ａ。
  3. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．１６９±０．２００°、９．９０３±０．２００°、１０．９８６±０．２００°、１３．３９４±０．２００°、１３．９３１±０．２００°、１５．３３０±０．２００°、１６．３５５±０．２００°、１７．０８４±０．２００°、１９．８４７±０．２００°、２１．３１９±０．２００°、２２．１５４±０．２００°、２３．４７５±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ａ。
  4. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．１６９°、９．１１９°、９．５５１°、９．９０３°、１０．９８６°、１２．５２５°、１３．３９４°、１３．９３１°、１５．３３０°、１５．５８９°、１５．９２３°、１６．３５５°、１６．７４３°、１７．０８４°、１７．８１５°、１８．２６８°、１９．１４９°、１９．４１４°、１９．８４７°、２０．２７３°、２１．３１９°、２２．１５４°、２３．４７５°、２３．９５３°、２４．７１０°、２５．１３４°、２５．８０５°、２６．０５４°、２６．２３２°、２６．７７２°、２８．０４８°、２９．２５４°、２９．４６９°、２９．９５８°、３１．６１７°、３１．８３８°、３３．０７４°、３３．９２４°、３４．２８１°、３６．０６１°、３６．５２０°、３８．０５２において特徴的な回折ピークを有する、請求項３に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ａ。
  5. 粉末Ｘ線回折スペクトルの分析データが、以下の表：
    Figure 0007307817000033
     に示される、請求項４に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ａ。
  6. 示差走査熱量曲線は２２１．６２±３．００℃において吸熱ピークを有し、及び/又は
    熱重量分析曲線は１２２．９８±３．０℃の際に重量が０．０８２２５％減少し、及びさらに２６２．６２±３．００℃の際に重量が０．４１５６％減少する、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ａ。
  7. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５±０．２００°、７．８５１±０．２００°、１１．３２４±０．２００°、１６．３５１±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）：
    Figure 0007307817000034
     で表される化合物の結晶Ｂ。
  8. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５±０．２００°、７．８５１±０．２００°、８．６２１±０．２００°、１１．３２４±０．２００°、１４．１８４±０．２００°、１５．２８７±０．２００°、１６．３５１±０．２００°、２６．１１４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項７に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ｂ。
  9. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５±０．２００°、７．８５１±０．２００°、８．６２１±０．２００°、１１．３２４±０．２００°、１４．１８４±０．２００°、１５．２８７±０．２００°、１６．３５１±０．２００°、１７．０８７±０．２００°、１８．５６３±０．２００°、１９．５３１±０．２００°、２０．７９１±０．２００°、２６．１１４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項８に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ｂ。
  10. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．２９５°、７．８５１°、８．１６６°、８．６２１°、９．１０９°、９．５２８°、９．８９７°、１０．９８５°、１１．３２４°、１１．９７３°、１２．５８６°、１２．８７６°、１３．３９１°、１３．９２８°、１４．１８４°、１５．２８７°、１５．８７９°、１６．３５１°、１６．５９０°、１７．０８７°、１７．２７６°、１８．５６３°、１８．９３３°、１９．５３１°、１９．８２７°、２０．７９１°、２１．２８５°、２２．１３６°、２２．５８５°、２３．４８９°、２３．６５０°、２４．１５１°、２４．９７０°、２５．３２８°、２５．９００°、２６．１１４°、２６．７３１°、２８．１０９°、２８．６５９°、２９．５５１°、２９．９０８°、３１．５３９°、３６．５５４°、３８．６４４において特徴的な回折ピークを有する、請求項９に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ｂ。
  11. 粉末Ｘ線回折スペクトルの分析データが、以下の表：
    Figure 0007307817000035
     に示される、請求項１０に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ｂ。
  12. 式（II）で表される化合物。
    Figure 0007307817000036
  13. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２±０．２００°、７．９９１±０．２００°、１１．６１８±０．２００°、１６．５６７±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（II）：
    Figure 0007307817000037
     で表される化合物の結晶Ｃ。
  14. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２±０．２００°、７．９９１±０．２００°、１１．６１８±０．２００°、１３．１３８±０．２００°、１５．４８７±０．２００°、１５．９５９±０．２００°、１６．５６７±０．２００°、１８．２６８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１３に記載の前記式（II）で表される化合物の結晶Ｃ。
  15. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２±０．２００°、７．９９１±０．２００°、１１．６１８±０．２００°、１３．１３８±０．２００°、１５．４８７±０．２００°、１５．９５９±０．２００°、１６．５６７±０．２００°、１８．２６８±０．２００°、１８．８０２±０．２００°、１９．５０５±０．２００°、２２．３０９±０．２００°、２３．６３３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１４に記載の前記式（II）で表される化合物の結晶Ｃ。
  16. 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８０２°、７．９９１°、１１．１２７°、１１．６１８°、１３．１３８°、１４．２１９°、１４．６３７°、１５．４８７°、１５．９５９°、１６．５６７°、１８．２６８°、１８．８０２°、１９．０９８°、１９．５０５°、１９．８８１°、２０．３４３°、２１．０６１°、２１．３４０°、２１．９７７°、２２．３０９°、２２．５０４°、２３．２９８°、２３．６３３°、２４．４０３°、２４．９５４°、２５．２８６°、２５．５５７°、２６．１７６°、２６．９８６°、２８．６１８°、２９．４７２°、２９．８０５°、３１．７９６°、３２．０５２°、３２．６６６°、３３．４３３°、３４．４２３°、３４．８３６°、３８．９３９°、３９．３１２°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１５に記載の前記式（II）で表される化合物の結晶Ｃ。
  17. 粉末Ｘ線回折スペクトルの分析データが、以下の表：
    Figure 0007307817000038
     に示される、請求項１６に記載の前記式（II）で表される化合物の結晶Ｃ。
  18. 示差走査熱量曲線は２２９．９１±３．００℃において吸熱ピークを有し；及び/又は
    熱重量分析曲線は１４３．６６±３．００℃の際に重量が０．１８６２％減少する、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の前記式（II）で表される化合物の結晶Ｃ。
  19. （ａ）式（Ｉ）で表される化合物を溶媒の中に添加する工程；
    （ｂ）３０～５０℃で４５～５５時間攪拌する工程；
    （ｃ）遠心分離した固体が式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ａである工程；
    を含み、
    ここで、前記溶媒は水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶Ａの製造方法。
  20. 請求項１２に記載の化合物及び請求項１～１１及び１３～１８のいずれか一項に記載の結晶を含むｍＴＯＲＣ１／２デュアルキナーゼの阻害剤。
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