KR20130122612A

KR20130122612A - 오에스아이 906의 다형체

Info

Publication number: KR20130122612A
Application number: KR1020137001856A
Authority: KR
Inventors: 알린도 엘. 캐스텔하노; 데이비드 에이. 엔거즈; 제이슨 에이. 한코; 조셉 에이. 레츠카; 징 텡; 용라이 양
Original assignee: 오에스아이 파마슈티컬스, 엘엘씨
Priority date: 2010-06-23
Filing date: 2011-06-23
Publication date: 2013-11-07
Also published as: CA2796192A1; JP2013529641A; ZA201209620B; EP2585466A1; US20130158264A1; WO2011163430A1; WO2011163430A9; CN102947308A; EA201291346A1; AU2011270890A1; MX2012015200A

Abstract

타이로신 키나제 억제제 OSI-906의 다형성 형태, 그의 제조, 약학 조성물 및 용도를 개시한다. 본 발명은 적어도 부분적으로 IGF-1R 및/또는 IR에 의해 매개된 암을 포함한 암과 같은 질병을 상기 다형체 및 조성물로 치료하는 방법을 포함한다. 본 초록은 본 발명을 제한하지 않는다.

Description

오에스아이 906의 다형체{POLYMORPHS OF OSI-906}

본 발명은 적어도 부분적으로 암 치료, 몇몇 화학 화합물, 및 상기 화합물에 의한 종양 및 암의 치료 방법에 관한 것이다.

본 출원은 2010년 6월 23일자로 출원된 미국 출원 제 61/357688 호의 이점 및 우선권을 청구하며, 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.

표적-기재 항암 요법의 개발은 다수의 약학적 연구 개발 프로그램의 초점이 되어 왔다. 다양한 중재 전략들은 종양 성장을 구동하거나 매개하는 것으로 여겨지는 수용체 타이로신 키나제를 포함하여, 단백질 타이로신 키나제를 표적화함을 포함한다.

인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)는 종양 세포 증식 및 세포사멸 억제에 중요 역할을 하는 수용체 타이로신 키나제이며, 매력적인 암 치료 표적이 되고 있다. IGF-1R은 세포 형질전환의 확립 및 유지에 관련되며, 인간 종양에 의해 빈번히 과발현되고, 그의 활성화 또는 과발현은 악성 표현형의 양상을 매개한다. IGF-1R 활성화는 침습 및 전이 경향을 증가시킨다.

수용체 활성화의 억제는 IGF-매개된 신호 전달을 차단하는 잠재력을 갖는 매력적인 방법이었다. 상기 수용체의 세포외 리간드-결합 부분을 차단하는 항-IGF-1R 항체 및 상기 타이로신 키나제 도메인의 효소 활성을 표적화하는 소 분자가 개발되었다. 문헌[Expert Opin . Ther . Patents, 17(1):25-35 (2007); Expert Opin . Ther. Targets, 12(5):589-603 (2008)]; 및 [Am J. Transl . Res ., 1:101-114 (2009)]을 참조하시오.

US 2006/0235031(2006년 10월 19일자로 공개됨)은 실시예 31을 포함하여, 바이사이클릭 고리 치환된 단백질 키나제 억제제 부류를 개시하며, 상기 부류는 OSI-906으로서 공지된 이중 IR/IGF-1R 억제제에 상응한다. 2011년 현재, OSI-906은 다양한 암 및 종양 유형들에 대해 임상 개발 중에 있다. OSI-906(시스-3-[8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸사이클로부탄올이라 명명할 수 있다)의 제조 및 특성화가 상기 언급한 US 2006/0235031에 개시되어 있다.

OSI-906은 유리한 약물-유사 성질을 갖는, 효능 있고, 선택성이며, 경구에 의해 생물학적으로 이용 가능한 이중 IGF-1R/IR 키나제 억제제이다. OSI-906의 선택성 프로파일은 그의 IGF-1R과 IR을 모두 억제하는 능력과 함께 상기 IGF-1R/IR 축을 충분히 표적화하는 특별한 기회를 제공한다. 문헌[Future Med . Chem., 1(6), 1153-1171, (2009)]을 참조하시오.

신규의 다형성 형태들(polymorphic forms)이 약학 제형에 사용하기 위한 재현성을 포함하여, 다양한 이점들, 및 개선된 물성, 예를 들어 안정성, 용해도, 생물학적 이용 효능, 또는 가공성/취급 특성을 제공할 수 있다. 주어진 약물의 상대적인 물리화학적 성질을 더 잘 이해하기 위해서 다형성 형태를 제조하고 시험한다. 가장 유망한 형태(들)의 확인은 성공적인 제품 개발에 필수일 수 있다. 예를 들어, 가장 열역학적으로 안정한 형태를, 개발을 위해 선택할 수 있다. 문헌[Wiley Series in Drug Discovery and Development, Evaluation of Drug Candidates for Preclinical Development: Pharmacokinetics, Metabolism, Pharmaceutics, and Toxicology, 1-281, (2010)]을 참조하시오.

규제 당국은 약물 물질의 다형성 형태의 명확한 조절을 요할 수 있다. 따라서, 개선되고 조절 가능한 물성을 갖는 OSI-906의 신규의 다형성 형태들이 요구된다.

발명의 요약

일부 태양에서, 본 발명은 OSI-906(시스-3-[8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸사이클로부탄올)의 다형성 형태를 제공한다.

몇몇 태양에서, 본 발명은 OSI-906의 다형성 수화물 형태를 제공한다.

몇몇 태양에서, 본 발명은 OSI-906의 다형성 용매화물 형태를 제공한다.

몇몇 태양에서, 본 발명은 OSI-906의 다형성의 용매화되지 않은 형태를 제공한다.

몇몇 태양에서, 본 발명은 다형체 형태 A(이는 OSI-906의 용매화되지 않은 결정성 형태로서 확인되었다)를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 형태 B(이는 필시 OSI-906의 일수화물 결정성 형태인 것으로서 확인되었다)를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 형태 C(이는 OSI-906의 반수화물 또는 가변적인 수화물 결정성 형태로서 확인되었다)를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 형태 D(이는 OSI-906의 일수화물 결정성 형태로서 확인되었다)를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 형태 E(이는 OSI-906의 가능한 반수화물 결정성 형태로서 확인되었다)를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 형태 F(이는 OSI-906의 아이소프로판올 용매화물 결정성 형태로서 확인되었다)를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 형태 G(이는 OSI-906의 나이트로메탄 용매화물 결정성 형태로서 확인되었다)를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 형태 H(이는 OSI-906의 아세토나이트릴 용매화물 결정성 형태로서 확인되었다)를 제공한다.

본 발명은 OSI-906의 A 내지 H 형태를 포함한 다형성 형태들의 제조 및 단리 방법을 제공한다. 본 발명은 OSI-906 다형성 형태 A 내지 H의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 OSI-906 형태 A 내지 H에 의한, IGF-1R/IR 억제제에 의한 치료가 유효한 암과 같은 질병 및 상태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 상기와 같은 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 OSI-906의 다형체들의 용도를 제공한다.

본 발명은 암의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 암의 치료 방법을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 추가적인 활성 항암제를 상기 방법의 일부로서 사용한다. 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 EGFR 키나제 억제제 및 화학식 I의 화합물을, 추가로 하나 이상의 다른 항암제를 포함하여, 동시에 또는 연속적으로 투여하여 상기 환자에게서 종양 또는 종양 전이를 치료하며, 환자에게 치료 유효량의 EGFR 키나제 억제제 에를로티니브 및 화학식 I의 화합물을, 추가로 하나 이상의 다른 항암제를 포함하여, 동시에 또는 연속적으로 투여하여 상기 환자에게서 종양 또는 종양 전이를 치료한다.

도 1은 OSI-906 형태 A 내지 G의 덧붙인 XRPD 패턴들이다.
도 2는 OSI-906 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 3은 OSI-906 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 4는 OSI-906 형태 C의 XRPD 패턴이다.
도 5는 OSI-906 형태 D의 XRPD 패턴이다.
도 6은 OSI-906 형태 E의 XRPD 패턴이다.
도 7은 OSI-906 형태 F의 XRPD 패턴이다.
도 8은 OSI-906 형태 G의 XRPD 패턴이다.
도 9는 OSI-906 형태 H의 XRPD 패턴이다.
도 10은 OSI-906 형태 A의 FTIR 스펙트럼이다.
도 11은 OSI-906 형태 B의 FTIR 스펙트럼이다.
도 12는 OSI-906 형태 C의 FTIR 스펙트럼이다.
도 13은 OSI-906 형태 D의 FTIR 스펙트럼이다.
도 14는 OSI-906 형태 E의 FTIR 스펙트럼이다.
도 15는 OSI-906 형태 F의 FTIR 스펙트럼이다.
도 16은 OSI-906 형태 A의 DSC 써모그램이다.
도 17은 OSI-906 형태 A의 TGA 프로파일이다.
도 18은 OSI-906 형태 B의 DSC 써모그램이다.
도 19는 OSI-906 형태 B의 TGA 프로파일이다.
도 20은 OSI-906 형태 C의 DSC 써모그램이다.
도 21은 OSI-906 형태 C의 TGA 프로파일이다.
도 22는 OSI-906 형태 D의 DSC 써모그램이다.
도 23은 OSI-906 형태 D의 TGA 프로파일이다.
도 24는 OSI-906 형태 E의 DSC 써모그램이다.
도 25는 OSI-906 형태 E의 TGA 프로파일이다.
도 26은 OSI-906 형태 F의 DSC 써모그램이다.
도 27은 OSI-906 형태 F의 TGA 프로파일이다.
도 28은 OSI-906 형태 G의 DSC 써모그램이다.
도 29는 OSI-906 형태 G의 TGA 프로파일이다.
도 30은 OSI-906 형태 A의 ¹H NMR 스펙트럼(DMSO-d₆ 중의)이다.
도 31은 OSI-906 형태 B(상부) 및 형태 A(기부)의 ¹H NMR 스펙트럼(DMSO-d₆ 중의)의 오버레이이다.
도 32는 OSI-906 형태 C(상부) 및 형태 A(기부)의 ¹H NMR 스펙트럼(DMSO-d₆ 중의)의 오버레이이다.
도 33은 OSI-906 형태 D(상부) 및 형태 A(기부)의 ¹H NMR 스펙트럼(DMSO-d₆ 중의)의 오버레이이다.
도 34는 OSI-906 형태 E(상부) 및 형태 A(기부)의 ¹H NMR 스펙트럼(DMSO-d₆ 중의)의 오버레이이다.
도 35는 OSI-906 형태 F(상부) 및 형태 A(기부)의 ¹H NMR 스펙트럼(DMSO-d₆ 중의)의 오버레이이다.
도 36은 OSI-906 형태 G(상부) 및 형태 A(기부)의 ¹H NMR 스펙트럼(DMSO-d₆ 중의)의 오버레이이다.
도 37은 OSI-906의 오크 리지 열 타원체 플롯(ORTEP) 도면이다. 원자들을 50% 확률의 이방성 열 타원체로 나타낸다.
도 38은 형태 A의 중량측정에 의한 흡습 곡선이다.
도 39는 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 A; (b) 형태 A의 흡습 분석에 따라; (c) 건조제 조건 하에서 7일 보관; (d) 25 ℃/60% RH에서 7일 보관; (e) 40 ℃/75% RH에서 7일 보관.
도 40은 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 A; (b) 진공 하에 40 ℃에서 7일 보관; (c) 진공 하에 80 ℃에서 7일 보관; (d) 막자사발 및 막자 분쇄 후, 진공 하에 80 ℃에서 7일 보관; (e) 볼 밀 분쇄 후, 진공 하에 80 ℃에서 7일 보관.
도 41은 OSI-906 고체 형태들의 ¹H-NMR 스펙트럼의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 A; (b) 진공 하에 40 ℃에서 7일 보관; (c) 진공 하에 80 ℃에서 7일 보관.
도 42는 IPA 중의 단일 용매 결정화로부터 수득된 OSI-906 형태 F의 XRPD 패턴이다.
도 43은 OSI-906 IPA 용매화물(형태 F)의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 F; (b) 주변 온도에서 밀폐된 바이알 중에서 형태 F의 8일 보관에 이어서 수득한 형태 C 및 F의 혼합물; (c) 형태 C.
도 44는 형태 D의 보정 및 확인 샘플에 대한 선형 회귀이다.
도 45는 OSI-906 형태 A 및 F의 FTIR 스펙트럼이다; (형태 A에서는 관찰되지 않은 형태 F의 독특한 흡착 밴드 ↓ 표시).
도 46은 OSI-906 형태 A 및 F의 라만 스펙트럼이다; (형태 A에서는 관찰되지 않은 형태 F의 독특한 흡착 밴드 ↓ 표시).
도 47은 형태 C의 중량측정에 의한 흡습 곡선이다.
도 48은 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 C; (b) 형태 C+I의 혼합물 중에 생성되는 형태 C의 흡습 분석에 따라; (c) 건조제 조건 하에서 형태 C의 밤새 보관에 따른 형태 I; (d) 실험 습도, 40 내지 50% RH에 형태 I의 1 시간 노출에 따라 수득된 형태 C; (e) 105 ℃에서 5 분간 형태 C의 DSC 등온 유지에 따라.
도 49는 OSI-906 형태 C의 DSC 써모그램이다.
도 50은 OSI-906 형태 C의 DSC 써모그램이다: (a) 10 ℃/분으로 30 내지 300 ℃로부터 DSC 스캔; (b) 105 ℃에서 5 분간 등온 유지에 이어서 10 ℃/분으로 30 내지 105 ℃로부터 DSC 스캔; (c) 105 ℃에서 5 분간 등온 유지에 이어서 밤새 실험 습도에 노출된 샘플.
도 51은 OSI-906 형태 C의 TGA 써모그램이다.
도 52는 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 C+D; (b) 건조제 조건 하에서 형태 C+D 7일 보관에 따라; (c) 25 ℃/60% RH에서 형태 C+D 7일 보관에 따라; (d) 40 ℃/75% RH에서 형태 C+D 7일 보관에 따라; (e) 진공 하에 40 ℃에서 형태 C+D 7일 보관에 이어서 형태 C 제공; (f) 진공 하에 80 ℃에서 형태 C+D 7일 보관에 이어서 형태 C 제공; (g) 형태 D.
도 53은 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 C; (b) 형태 D; (c) 형태 I; (d) 건조제 조건 하에서 형태 C+D 3일 보관에 이어서 형태 C+D+I의 혼합물 제공.
도 54는 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) THF 중의 형태 C의 11일 실온 슬러리에 이어서 형태 A 제공; (c) IPA 중의 형태 A+C+D의 11일 실온 슬러리에 이어서 형태 A 제공; (d) EtOH 중의 형태 C+D의 5일 50 ℃ 슬러리에 이어서 형태 A 및 E의 혼합물 제공.
도 55는 형태 D의 중량측정에 의한 흡습 곡선이다.
도 56은 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 D; (b) 형태 C 및 D의 혼합물을 생성시키는 형태 D의 흡습 분석에 따라; (c) 형태 C.
도 57은 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 A; (b) THF 중의 11일 실온 슬리러는 형태 A를 제공한다; (c) DI 수 중 5일 50 ℃ 슬러리는 형태 A를 제공한다; (d) DI 수 중 7일 50 ℃ 슬러리는 형태 D를 제공한다; (e) EtOH 중 11일 실온 슬러리는 형태 C를 제공한다.
도 58은 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 A; (b) 50 ℃에서 THF 중의 형태 C+D의 5일 슬러리에 이어서 형태 A를 제공한다; (c) IPA 중 형태 A+C+D의 11일 실온 슬러리에 이어서 형태 A를 제공한다.
도 59는 OSI-906 고체 형태들의 XRPD 패턴들의 스택 플롯이다(상부로부터): (a) 형태 A; (b) 형태 C; (c) 50 ℃에서 EtOH 중의 형태 C+D의 5일 슬러리에 이어서 형태 A+E를 제공한다; (d) EtOH 중의 형태 C+D의 11일 실온 슬러리에 이어서 형태 C를 제공한다; (e) (80:20) EtOH:수 중의 형태 C+D의 11일 실온 슬러리에 이어서 형태 C를 제공한다.
도 60은 OSI-906 형태 A, C 및 D의 전형적인 라만 스펙트럼이다.
도 61은 형태 C의 보정 샘플에 대한 선형 회귀이다.
도 62는 형태 D의 보정 샘플에 대한 선형 회귀이다.
도 63은 형태 C의 보정 및 확인 샘플에 대한 선형 회귀이다.

본 발명은 하기에 나타내고 본 발명에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 다형성 형태들에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

n 및 m은 독립적으로 0, 0.5, 1 또는 2이고, "용매"란 용어는 적합한 유기 용매, 예를 들어 비제한적으로 알콜 또는 극성 용매이다.

본 발명은 상기 용매가 적합한 유기 용매, 예를 들어 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 2급-부탄올, t-부탄올, 아이소-부탄올, 아세토나이트릴 및 나이트로메탄인 화학식 I을 포함한다.

본 발명은 또한 하기에 나타내고 본 발명에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 다형성 형태들에 관한 것이다:

[화학식 II]

상기 식에서,

n은 0, 0.5, 1 또는 2이다.

본 발명은 하기에 나타내고 본 발명에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 다형성 형태들에 관한 것이다:

[화학식 III]

상기 식에서,

m은 0, 1 또는 2이고, "용매"란 용어는 적합한 유기 용매, 예를 들어 비제한적으로 알콜 또는 극성 용매이다.

일부 태양에서, 본 발명은 OSI-906의 결정성 다형체 형태 A를 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, 상기 다형체 형태 A는 약 12.4, 12.6, 16.6, 18.5, 19.4, 20.2, 및 22에서 피크(°2θ)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타내고; 일부 태양에서, 상기 다형체는 OSI-906의 총량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 형태 A를 포함하는 물질로서 존재하며; OSI-906의 총량을 기준으로 약 98 중량% 이상의 형태 A를 포함하는 물질로서 존재하고; 비결정성 OSI-906, OSI-906 수화물, 및 OSI-906 용매화물이 실질적으로 없거나 또는 용매가 실질적으로 없는 물질로서 존재한다.

일부 태양에서, 실질적으로 표 1에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 2의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 16의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 17의 경우를 닮은 TGA 신호, 실질적으로 도 10의 경우를 닮은 IR 스펙트럼, 및 실질적으로 도 30의 경우를 닮은 DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR 스펙트럼 중 하나 이상을 나타내는 형태 A의 결정성 다형체 형태 A를 제공한다.

일부 태양에서, OSI-906의 총량을 기준으로 약 50 중량% 내지 98 중량% 이상의 형태 A를 포함하는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 A를 제공한다. 일부 태양에서, 상기 형태 A는 OSI-906의 총량을 기준으로 약 95 중량% 또는 약 98 중량% 이상의 형태 A를 포함하는 물질로서 존재한다.

일부 태양에서, 비결정성 OSI-906이 실질적으로 없고 OSI-906 수화물 또는 용매화물이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 A를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 알콜 중 OSI-906의 슬러리를 제조하고; (b) 상기 슬러리를 가열하고; (c) 여과 등에 의해서 결정성 형태 A를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 OSI-906의 결정성 다형체 형태 A를 제공한다.

일부 태양에서, (1) 약 3의 산성 pH에서 수중에 OSI-906을 용해시키고, (2) 상기 pH를 상승시켜, 예를 들어 약 pH 5에서 상기 생성물을 침전시키고, (3) 상기 생성물을 여과 등에 의해 단리하고, (4) IPA와 같은 알콜 중에 상기 생성물을 현탁시켜 슬러리를 제공하고, (5) 생성되는 형태 A를 단리 및 건조시킴을 포함하는 공정에 의해 제조된 OSI-906의 결정성 다형체 형태 A를 제공한다.

추가의 태양에서, (a)에서 슬러리 제조는 pH를 약 5로 조절함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 슬러리 제조는 상기 슬러리를 주변 온도에서 교반함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 가열은 약 60 ℃ 내지 90 ℃, 또는 약 75 내지 85 ℃로의 가열을 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 결정성 형태 A의 단리는 상기 결정성 형태 A를 알콜로 세척함을 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 결정성 형태 A의 단리는 결정성 형태 A를 여과하고 결정성 형태 A를 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 알콜은 아이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 2급-부탄올, t-부탄올, 또는 아이소-부탄올을 포함한다. 일부 태양에서, 상기 알콜은 아이소프로판올(IPA)이다.

본 발명은 OSI-906의 결정성 다형체 형태 B를 추가로 제공한다.

일부 태양에서, 상기 다형체 형태 B는 약 10.1, 10.6, 11.2, 13.3, 15.3, 16.3, 21.8, 22.3, 22.4, 24.4, 및 27.8에서 피크(°2θ)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

일부 태양에서, 다형체 형태 B는 표 3에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 3의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 18의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 19의 경우를 닮은 TGA 신호, 및 실질적으로 도 31의 경우를 닮은 DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR 스펙트럼 중 하나 이상을 나타낸다.

일부 태양에서, OSI-906의 총량을 기준으로 약 50 중량% 내지 98 중량% 이상의 형태 B인 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 B를 제공한다. 일부 태양에서, 상기 형태 B는 OSI-906의 총량을 기준으로 약 95 중량% 또는 약 98 중량% 이상의 형태 B를 포함하는 물질로서 존재한다.

일부 태양에서, 비결정성 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 B를 제공한다.

일부 태양에서, 다형체 형태 B 이외의 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 B를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 극성 용매 및 물, 예를 들어 CH₃CN:물(예를 들어 60:40) 중 OSI-906의 슬러리를 제조하고; (b) 결정성 형태 B를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 결정성 다형체 형태 B를 제공한다.

추가의 태양에서, (a)에서 슬러리 제조는 상기 슬러리를 초음파 처리함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 슬러리 제조는 상기 슬러리를, 예를 들어 주변 온도에서, 예를 들어 약 4일간 교반함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 슬러리를 형태 B로 시딩한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 결정성 형태 B의 단리는 결정성 형태 B를 여과하고 결정성 형태 B를 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 극성 용매는 아세토나이트릴이다. 일부 실시태양에서, OSI-906의 용액을 상기 슬러리 제조 전에 제조한다.

본 발명은 OSI-906의 결정성 다형체 형태 C를 추가로 제공한다.

일부 태양에서, 상기 다형체 형태 C는 약 10.6, 11.2, 13.3, 15.3, 21.2, 24.3, 및 25.5에서 피크(°2θ)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

일부 태양에서, 다형체 형태 C는 표 5에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 4의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 20의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 21의 경우를 닮은 TGA 신호, 및 실질적으로 도 32의 경우를 닮은 DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR 스펙트럼 중 하나 이상을 나타낸다.

일부 태양에서, OSI-906의 총량을 기준으로 약 50 중량% 내지 98 중량% 이상의 형태 C를 포함하는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 C를 제공한다. 일부 태양에서, 상기 형태 C는 OSI-906의 총량을 기준으로 약 95 중량% 또는 약 98 중량% 이상의 형태 C를 포함하는 물질로서 존재한다.

일부 태양에서, 비결정성 OSI-906이 실질적으로 없고 다형체 형태 C 이외의 OSI-906의 수화물 또는 용매화물이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 C를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 알콜 중의 OSI-906의 용액을 제조하고; (b) 상기 용액을 가열하고; (c) 결정성 형태 C를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 결정성 다형체 형태 C를 제공한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 용액의 제조는 상기 용액을 초음파 처리함을 또한 포함한다.

추가의 태양에서, 상기 (b)에서 가열은 약 60 ℃ 내지 90 ℃, 또는 약 65 내지 75 ℃로의 가열 및/또는 교반을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (c)에서 결정성 형태 C의 단리는 상기 형태 C의 용액을 냉각 욕 내에서 용기 내로 여과함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 냉각 욕은 약 -0 ℃ 내지 -20 ℃이다. 추가의 태양에서, 상기 형태 C의 용액을 냉동기에서 냉각시킨다. 추가의 태양에서, 상기 (c)에서 결정성 형태 C의 단리는 결정성 형태 C를 여과하고 결정성 형태 C를 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 알콜은 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 2급-부탄올, 또는 아이소-부탄올을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 알콜은 에탄올이다.

본 발명은 OSI-906의 결정성 다형체 형태 D를 추가로 제공한다.

일부 태양에서, 상기 다형체 형태 D는 약 8.9, 10.9, 11.1, 13.8, 17.7, 20, 21.8, 22.2, 및 26.2에서 피크(°2θ)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

일부 태양에서, 표 7에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 5의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 22의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 23의 경우를 닮은 TGA 신호, 및 실질적으로 도 33의 경우를 닮은 DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR 스펙트럼 중 하나 이상을 나타내는, 결정성 다형체 형태 D를 제공한다.

일부 태양에서, OSI-906의 총량을 기준으로 약 50 중량% 내지 98 중량% 이상의 형태 D인 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 D를 제공한다. 일부 태양에서, 상기 형태 D는 OSI-906의 총량을 기준으로 약 95 중량% 또는 약 98 중량% 이상의 형태 D를 포함하는 물질로서 존재한다.

일부 태양에서, 비결정성 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 D를 제공한다.

일부 태양에서, 다형체 형태 D 이외의 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 D를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 수성 알콜 중의 OSI-906의 슬러리를 제조하고; (b) 상기 슬러리를 가열하고; (c) 결정성 형태 D를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 결정성 다형체 형태 D를 제공한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 슬러리의 제조는 60:40(v/v) 에탄올:물을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 슬러리의 제조는 용액을 교반함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 가열은 약 50 ℃ 내지 90 ℃로의 가열을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 가열은 상기 슬러리를 교반함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (c)에서 결정성 형태 D의 단리는 상기 슬러리에 형태 D를 시딩함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서 상기 (c)에서 결정성 형태 D의 단리는 결정성 형태 D를 여과하고 결정성 형태 D를 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 알콜은 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 2급-부탄올 또는 아이소-부탄올을 포함한다.

본 발명은 OSI-906의 결정성 다형체 형태 E를 추가로 제공한다.

일부 태양에서, 표 9에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 6의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 24의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 25의 경우를 닮은 TGA 신호, 및 실질적으로 도 34의 경우를 닮은 DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR 스펙트럼 중 하나 이상을 나타내는, 결정성 다형체 형태 E를 제공한다.

일부 태양에서, OSI-906의 총량을 기준으로 약 50 중량% 내지 98 중량% 이상의 형태 E인 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 E를 제공한다.

일부 태양에서, 비결정성 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 E를 제공한다.

일부 태양에서, 다형체 형태 E 이외의 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 E를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 알콜 중의 OSI-906의 슬러리를 제조하고; (b) 상기 슬러리를 가열하고; (c) 결정성 형태 E를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 결정성 다형체 형태 E를 제공한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 슬러리의 제조는 슬러리를 초음파 처리함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 가열은 약 60 ℃ 내지 90 ℃로의 가열을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 가열은 상기 슬러리를 교반함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (c)에서 결정성 형태 E의 단리는 상기 슬러리를 여과하고 약 -0 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각시킴을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (c)에서 결정성 형태 E의 단리는 상기 슬러리에 형태 C를 시딩함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서 상기 (c)에서 결정성 형태 E의 단리는 결정성 형태 E를 여과하고 결정성 형태 E를 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 알콜은 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 2급-부탄올 또는 아이소-부탄올을 포함한다.

본 발명은 OSI-906의 결정성 다형체 형태 F를 추가로 제공한다.

일부 태양에서, 표 11에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 7의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 25의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 26의 경우를 닮은 TGA 신호, 및 실질적으로 도 35의 경우를 닮은 DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR 스펙트럼 중 하나 이상을 나타내는, 결정성 다형체 형태 F를 제공한다.

일부 태양에서, OSI-906의 총량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 98 중량% 이상의 형태 F인 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 F를 제공한다.

일부 태양에서, 비결정성 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 F를 제공한다.

일부 태양에서, 다형체 형태 F 이외의 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 F를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 아이소프로판올 중의 OSI-906의 용액을 제조하고; (b) 상기 용액을 가열하고; (c) 결정성 형태 F를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 결정성 다형체 형태 F를 제공한다.

추가의 태양에서, 상기 (a)에서 용액의 제조는 상기 용액을 교반함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 가열은 약 60 ℃ 내지 90 ℃로의 가열을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (c)에서 결정성 형태 F의 단리는 여과하고, 용액을 주변으로 냉각시키고 이어서 약 -0 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각시킴을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (c)에서 결정성 형태 F의 단리는 상기 용액에 형태 F를 시딩함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서 상기 (c)에서 결정성 형태 F의 단리는 결정성 형태 F를 여과하고 결정성 형태 F를 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함한다.

본 발명은 OSI-906의 결정성 다형체 형태 G를 추가로 제공한다.

일부 태양에서, 표 13에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 8의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 26의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 27의 경우를 닮은 TGA 신호, 및 실질적으로 도 36의 경우를 닮은 DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR 스펙트럼 중 하나 이상을 나타내는, 결정성 다형체 형태 G를 제공한다.

일부 태양에서, OSI-906의 총량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 98 중량% 이상의 형태 G인 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 G를 제공한다.

일부 태양에서, 비결정성 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 G를 제공한다.

일부 태양에서, 다형체 형태 G 이외의 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 G를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 나이트로메탄 중의 OSI-906의 용액을 제조하고; (b) 상기 용액을 가열하고; (c) 결정성 형태 G를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 결정성 다형체 형태 G를 제공한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 가열은 상기 용액을 교반함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (c)에서 결정성 형태 G의 단리는 여과하고, 용액을 주변으로 냉각시키고 이어서 약 -0 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각시킴을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 결정성 형태 G의 단리는 상기 용액에 형태 G를 시딩함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서 상기 (b)에서 결정성 형태 G의 단리는 결정성 형태 G를 여과하고 결정성 형태 G를 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함한다.

본 발명은 OSI-906의 결정성 다형체 형태 H를 추가로 제공한다.

일부 태양에서, 실질적으로 도 9의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴 및 표 16 내지 20에 나타낸 바와 같은 X-선 단결정 회절 패턴을 나타내는, 결정성 다형체 형태 H를 제공한다.

일부 태양에서, OSI-906의 총량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 98 중량% 이상의 형태 H인 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 H를 제공한다.

일부 태양에서, 비결정성 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 H를 제공한다.

일부 태양에서, 다형체 형태 H 이외의 OSI-906이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 결정성 다형체 형태 H를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 아세토나이트릴 중의 OSI-906의 슬러리를 제조하고; (b) 결정성 형태 H를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 결정성 다형체 형태 H를 제공한다.

일부 태양에서, (a) 나이트로메탄 중의 OSI-906의 용액을 제조하고; (b) 나이트로메탄을 증발시키고; (b) 결정성 형태 H를 단리함을 포함하는 공정에 의해 제조된 결정성 다형체 형태 H를 제공한다.

추가의 태양에서, 상기 (a)에서 슬러리의 제조는 상기 슬러리를 초음파 처리함을 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (a)에서 슬러리의 제조는 상기 슬러리를 주변에서 4일간 교반함을 또한 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 (b)에서 결정성 형태 H의 단리는 결정성 형태 H를 여과하고 결정성 형태 H를 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함한다.

실험

기계적 기법(제조 및 특성화 - 형태 A 내지 I):

본 발명에 의해 수득된 결정성 형태의 확인을 당해 분야에 공지된 방법들, 예를 들어 비제한적으로 X-선 분말 회절(XRPD), 푸리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼, 및 차동 주사 열량측정(DSC), 열중량측정 분석(TGA), 핵 자기 공명(NMR), 및 단결정 X-선 회절에 의해 수행할 수 있다. 더욱 또한, 작동기, 기구 및 다른 관련된 변화들이 상기 결정성 형태들의 분석 특성화에 관하여 약간의 오차 한계를 생성시킬 수도 있음은 물론이다.

차동 주사 열량측정(DSC): TA 인스트루먼츠(Instruments) 차동 주사 열량계 2920 상에서 분석을 수행하였다. 상기 기구를 기준 물질로서 인듐을 사용하여 보정하였다. 샘플을 표준 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플 셀을 -50 ℃에서 평형화하고 질소 퍼징 하에 10 ℃/분의 속도로, 325 ℃의 최종 온도까지 가열하였다. 비결정성 물질의 유리 전이 온도(T_g)를 측정하기 위해서, 상기 샘플 셀을 질소 퍼징 하에 주변으로부터 출발하여 10 ℃/분의 속도로 260 ℃까지 가열하고, 260 ℃에서 1 분 유지시키고; 40 ℃/분의 속도로 -50 ℃까지 냉각시키고; 이어서 20 ℃/분의 속도로 325 ℃의 최종 온도까지 가열하였다. 상기 T_g를 평균값으로서 상기 추이의 변곡점으로부터 기록한다.

FT-IR: IR 스펙트럼을 에버-글로(Ever-Glo) 중간/먼 IR 소스, 연장된 범위의 칼륨 브로마이드(KBr) 광선 분산기, 및 중수소화된 트라이글리신 설페이트(DTGS) 검출기가 구비된 마그나(Magna)-IR 860(등록상표) 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광광도계(써모 니콜레트(Thermo Nicolet)) 상에서 획득하였다. 게르마늄(Ge) 결정을 갖는 점점 가늘어지는 총 반사(ATR) 액세서리(썬더돔(Thunderdome)(상표), 써모 스펙트라테크(Thermo Spectra-Tech))를 데이터 획득에 사용하였다. 상기 스펙트럼은 4 ㎝^-1의 스펙트럼 해상도에서 수집된 256 공-첨가된 스캔을 나타낸다. 배경 데이터 세트를 깨끗한 Ge 결정에 의해 획득하였다. Log 1/R(R=반사율) 스펙트럼을 이들 2 개의 데이터 세트의 비를 서로에 대해 취함으로써 획득하였다. 파장 보정을 폴리스타이렌을 사용하여 수행하였다. 데이터를 분석하고 피크 목록을 옴닉(Omnic) v.7.2 소프트웨어를 사용하여 생성시켰다.

열중량측정(TGA): TGA 분석을 TA 인스트루먼츠 2950 열중량측정 분석기 상에서 수행하였다. 보정 기준은 니켈 및 알루멜(Alumel)(상표)이었다. 각각의 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 넣고 TG 노에 삽입하였다. 샘플들을 먼저 25 ℃에서 평형화하거나 주변 조건으로부터 직접 출발하고, 이어서 질소 증기 하에서 10 ℃/분의 가열 속도로, 달리 명시되지 않는 한 325 ℃의 최종 온도로 가열하였다.

핵 자기 공명(NMR): 용액 ¹H NMR 스펙트럼을 배리안(Varian) ^UNITYINOVA-400 분광계 상에서 주변 온도에서 획득하였다. 샘플들을 적합한 중수소화된 용매 중의 약 5 내지 50 ㎎ 용액으로서 NMR 분광학용으로 제조하였다. 특정한 획득 매개변수들을 데이터 섹션에서 각 샘플의 제 1 전체 스펙트럼의 플롯 상에 나타낸다. 샘플들을 4 ㎜ 펜슬(PENCIL) 유형 지르코니아 로터에 충전함으로써 고상 NMR 분광학용으로 제조하였다. 상기 특정한 획득 매개변수들을 데이터 섹션에서 각 샘플의 제 1 전체 스펙트럼의 플롯 상에 나타낸다.

X-선 분말 회절(XRPD):

아이넬(Inel) XRG-3000: X-선 분말 회절 분석을 120°의 2θ 범위를 갖는 굽은 위치-민감성 검출기가 구비된 아이넬 XRG-3000 회절계 상에서 수행하였다. 실시간 데이터를 Cu Kα 방사선을 사용하여 0.03°2θ의 해상도에서 수집하였다. 튜브 전압 및 전류량을 각각 40 kV 및 30 mA로 설정하였다. 직접적인 패턴 비교를 용이하게 하기 위해서 패턴들을 2.5 내지 40°2θ로 나타낸다. 샘플들을 얇은 벽의 유리 모세관에 충전함으로써 분석용으로 제조하였다. 각각의 모세관을 데이터 획득 중 상기 모세관의 회전을 허용하도록 동력을 설비한 측각기 헤드 상에 올려놓았다. 기구 보정을 매일 규소 비교 표준을 사용하여 수행하였다.

패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro): XRPD 패턴을 패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절계를 사용하여 수집하였다. 시편을 옵틱스(Optix) 긴 미세-초점 소스를 사용하여 생성시킨 Cu 방사선을 사용하여 분석하였다. 타원형으로 변화되는 다층 거울을 사용하여 상기 시편을 통해 검출기 상으로 상기 소스의 Cu Kα X-선을 집중시켰다. 상기 시편을 3-마이크론 두께 필름 사이에 샌드위치하고, 투과 기하학으로 분석하고, 회절 벡터에 평행하게 회전시켜 배향 통계학을 최적화하였다. 광선-정지 및 헬륨 퍼징을 사용하여 공기 산란에 의해 발생한 배경을 최소화하였다. 솔러(Soller) 슬릿을 입사 및 회절 광선에 사용하여 축 방향 일탈을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감성 검출기(X'Celerator)를 사용하여 수집하였다. 각 회절 패턴의 데이터-획득 매개변수들을 첨부 C의 각 패턴의 상 위에 나타낸다. 상기 분석 전에 규소 시편(NIST 표준 비교 물질 640c)을 분석하여 규소 111 피크의 위치를 확인하였다.

X-선 단결정 회절:

데이터 수집: 단결정 X-선 회절을 유리 섬유 상에 무작위 배향으로 OSI-906의 황색 바늘을 올려놓아 수행하였다. 예비 검사 및 데이터 수집을 그라파이트 결정, 입사 광선 단색화 장치가 구비된 노니우스(Nonius) 카파CCD 회절계 상에서 Mo K_α 방사선(λ = 0.71073 Å)으로 수행하였다. 세분할(refinements)을 SHELX97을 사용하여 리눅스 PC 상에서 수행하였다. (문헌[Sheldrick, G. M. SHELX97 , A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany, 1997]을 참조하시오). 데이터 수집을 위한 셀 상수 및 배향 행렬을 2°<θ<27°범위의 16163 지정 반사각을 사용하여 최소-제곱 세분할로부터 획득하였다. 덴조/스케일팩(Denzo/Scalepack)으로부터 세분할된 모자이크성은 0.69°이며 이는 보통의 결정 품질을 가리킨다. (문헌[Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol ., 276, 307, 1997]을 참조하시오). 이격 그룹을 프로그램 XPREP에 의해 측정하였다. (문헌[Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6.12.], [Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA, 2002]을 참조하시오). 하기 조건의 체계적인 존재로부터: h0l h + l = 2n; 0 k0 k; = 2n 및 후속의 최소-제곱 세분할로부터, 상기 이격 그룹은 P2₁/n(문헌[SSCI Data Summary to OSI Pharmaceuticals, Standard Polymorph Screen of OSI -906, DS-5274.01, 2007])인 것으로 측정되었다. 상기 데이터를 150±1K의 온도에서 55.03의 최대 2θ 값으로 수집하였다.

데이터 정리: 프레임을 DENZO-SMN으로 적분하였다. (문헌[Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol ., 276, 307, 1997]을 참조하시오). 총 16163 반사가 수집되었으며, 이중 4065가 독특하였다. 로렌츠 및 편광 교정을 상기 데이터에 적용하였다. 선형 흡수 계수는 Mo K_α 방사선의 경우 0.078 ㎜^-1이다. 스케일팩(SCALEPACK)(문헌[Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol ., 276, 307, 1997]을 참조하시오)을 사용하는 실험적인 흡수 교정을 적용하였다. 투과 계수는 0.967 내지 0.991의 범위였다. 2차 흡광도 교정을 적용하였다. (문헌[Sheldrick, G. M. SHELX97 , A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany, 1997]을 참조하시오). 최소-제곱법으로 한정된 최종 계수는 0.0190(절대 단위로)이었다. 등가의 반사 강도들을 평균하였다. 상기 평균에 대한 일치 인자는 강도를 기준으로 7.7%이었다.

구조 해법 및 세분할: 상기 구조를 공지된 방법을 사용하여 직접적인 방법에 의해 해결하였다. (문헌[Burla, M.C., Caliandro, R., Camalli, M,. Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., and Spagna, R., J. Appl . Cryst ., 38, 381, 2005]을 참조하시오). 나머지 원자들을 후속의 차별 푸리에 합성에 배정하였다. 수소 원자를 세분할에 포함시켰으나 상기 원자가 결합되는 원자 상에 있도록 구속시켰다. 상기 구조를 하기 함수를 최소화함으로써 완전-행렬 최소-제곱법으로 한정하였다:

중량 w는 1/[σ²(F _o ²) + (0.1528P)² +(0.0000P)]로서 정의되며, 이때 P = (F _o ² +2F _c ²)/3이다. 산란 인자를 "국제 결정학 표"로부터 취하였다(문헌[International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4, 1992]). 상기 세분할에 사용된 4065 반사 중에서, 오직 F _o ² > 2σ(F _o ²)의 반사만을 R의 계산에 사용하였다. 총 3142 반사가 상기 계산에 사용되었다. 최종 세분할 주기는 410 가변 매개변수를 포함하였으며 하기 가중되지 않은 및 가중된 일치 인자와 수렴하였다(최대 매개변수 이동은 그의 산정된 표준 편차와 본질적으로 동등하였다):

단위 중량의 관찰의 표준 편차는 1.009이었다. 최종 차별 푸리에 중 최고의 피크는 0.28 e/Å³의 높이를 가졌다. 최소 음의 피크는 -0.46 e/Å³의 높이를 가졌다.

ORTEP 및 충전 다이어그램: ORTEP 다이어그램을 PLATON(문헌[Spek, A. L. PLUTON. Molecular Graphics Program. Univ. of Ultrecht, The Netherlands 1991; Spek, A. L. Acta Crystallogr ., A46, C34, 1990]) 소프트웨어 패키지 내의 ORTEP III(문헌[Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996]; [OPTEP-3 for Windows V1.05., Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst ., 30, 565, 1997]) 프로그램을 사용하여 제조하였다. 원자를 50% 확률의 이방성 열 타원체로 나타낸다. 충전 다이어그램을 CAMERON(문헌[Watkin, D. J.; Prout, C .K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996]) 모델링 소프트웨어를 사용하여 제조하였다. 키랄 중심의 평가, 공극 계산 및 추가적인 도면을 PLATON(문헌[Watkin, D. J., Prout, C .K., Pearce, L. J., CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996]) 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행하였다. 절대 배열을 분자 키랄성 규칙의 명세를 사용하여 평가한다(문헌[Chan, R.S., Ingold, C., Prelog, V., Angew. Chem . Intern. Ed ., Eng, 5, 385, 1966; Prelog, V. G. Helmchen, Angew. Chem . Intern . Ed . Eng ., 21, 567, 1982]). 추가의 도면을 또한 머큐리(Mercury) 1.5(문헌[Macrae, C. F. et . al., J. Appl . Cryst., 39, 453-457, 2006]) 가시화 패키지로 생성시켰다. 수소 결합을 점선으로서 나타낸다.

하기 표 31은 기계적 기법(열역학 안정성 실험 - 형태 A 내지 F)이다:

기구	판매회사/모델 #
차동 주사 열량계	메틀러(Mettler) 822^e DSC, 메틀러 DSC1
열 중량측정 분석기	메틀러 851^e SDTA/TGA
X-선 분말 회절계	PANalytical CubixPro
핵 자기 공명 분광계	500 MHz 브룩커(Bruker) AVANCE
중량측정 흡습	하이덴(Hiden) IGAsorp 흡습기
FTIR 분광계	써모 니콜렛 아바타(Thermo Nicolet Avatar) 370
라만 분광계	카이저(Kaiser) RXN1
광학 현미경	레이카(Leica) DMRB 편광 현미경
칼 피셔	메틀러 톨레도(Toledo) 756
레이저 회절	말번 마스터사이저 (Malvern Mastersizer) S

차동 주사 열량측정 분석: 차동 주사 열량측정(DSC) 분석을 샘플 "그대로" 수행하였다. 샘플을 알루미늄 팬에서 칭량하고, 구멍난 뚜껑으로 덮고, 이어서 크림핑하였다. 분석 조건은 10 ℃/분으로 30 내지 105, 30 내지 300, 30 내지 350 ℃이었다. 또한, 등온 유지를 105 ℃ 및 200 ℃에서 5 분의 기간 동안 수행하였다.

열 중량측정 분석: 열 중량측정 분석(TGA)을 샘플 "그대로" 수행하였다. 샘플을 알루미나 도가니에서 칭량하고 10 ℃/분으로 30 ℃ 내지 230 ℃ 및 30 ℃ 내지 300 ℃에서 분석하였다.

X-선 분말 회절: 샘플을 "그대로" 분석하였다. 샘플을 Si 제로-반복 초-미세 샘플 홀더 상에 놓았다. 분석을 10 ㎜ 조사 너비를 사용하여 수행하고 하기의 매개변수들을 하드웨어/소프트웨어 내에 설정하였다:

X-선 튜브: Cu KV, 45 kV, 40 mA

검출기: X'Celerator

ASS 1차 슬릿: 고정된 1°

분기 슬릿(Prog): 자동 - 5 ㎜ 조사 길이

솔러 슬릿: 0.02 라디안

산란 슬릿(PASS): 자동 - 5 ㎜ 관찰 길이

스캔 범위: 3.0 내지 45.0°

스캔 모드: 연속

단계 크기: 0.02°

단계당 시간: 10s

활성 길이: 2.54°

분석에 이어서 데이터를 하기의 매개변수로 엑스퍼트 하이스코어 플러스(X'Pert HighScore Plus) 소프트웨어를 사용하여 조절가능한 것에서 고정된 슬릿으로 전환시켰다:

고정된 분기 슬릿 크기: 1.00°, 1.59 ㎜

교차점: 44.3°오메가(Omega)

핵 자기 공명: ¹H NMR 스펙트럼의 획득을 DMSO-d₆ 0.8 ㎖에 용해된 샘플 2 내지 10 ㎎으로 수행하였다. 스펙트럼을 32 내지 64 스캔 및 (30°) 펄스 폭과 함께 1.0s의 펄스 지연으로 획득하였다.

기계적 기법(라만 분광학에 의한 OSI-906 중 형태 A, C 및 D의 정량적인 측정):

라만 분광학: 라만 스펙트럼의 획득을 PhAT 탐침 또는 등가물이 구비된 카이저 라만 워크스테이션 상에서 수행하였다.

소프트웨어: 홀로그램스(HoloGRAMS) 4.1 또는 등가물, 그램스/AI 7.02 또는 등가의 TQ 어낼리스트(Analyst) 7.1 또는 등가물.

라만 소스: 785 ㎚ 레이저.

스펙트럼 범위: 300 내지 1800 ㎝-1 초과.

샘플 스폿 크기: 1.2 m.

단일 노출 시간: 0.1 초.

축적: 24.

가능한 노출 선택: 우주선 여과, 어둠 감산, 및 강도 보정.

제조 및 특성화

하기의 실험 실시예에서 표 1 내지 20은 각각 실시예 1 내지 8의 특성화 중 획득된 XRPD, IR 및 단결정 X-선 회절 데이터를 개시한다. 하기의 설명은 표 1 내지 20을 간략히 개시한다.

표 1: 형태 A에 대한 XRPD 데이터.

표 2: 형태 A에 대한 IR 데이터.

표 3: 형태 B에 대한 XRPD 데이터.

표 4: 형태 B에 대한 IR 데이터.

표 5: 형태 C에 대한 XRPD 데이터.

표 6: 형태 C에 대한 IR 데이터.

표 7: 형태 D에 대한 XRPD 데이터.

표 8: 형태 D에 대한 IR 데이터.

표 9: 형태 E에 대한 XRPD 데이터.

표 10: 형태 E에 대한 IR 데이터.

표 11: 형태 F에 대한 XRPD 데이터.

표 12: 형태 F에 대한 IR 데이터.

표 13: 형태 G에 대한 XRPD 데이터.

표 14: 형태 H에 대한 XRPD 데이터.

표 15: OSI-906 형태 H에 대한 결정 데이터 및 데이터 수집 매개변수.

표 16: OSI-906 형태 H에 대한 위치 매개변수 및 그의 산정된 표준 편차.

표 17: OSI-906 형태 H에 대한 결합 거리(옹스트롬).

표 18: OSI-906 형태 H에 대한 결합 각(도).

도 19: OSI-906 형태 H에 대한 수소 결합 거리(옹스트롬) 및 각(도).

도 20: OSI-906 형태 H에 대한 비틀림 각.

하기의 실험 실시예에서 표 21 내지 26은 각각 형태 A, B, C, D, E 및 F의 열역학 안정성 실험 중 획득된 XRPD 및 ¹H NMR을 포함한 안정성 데이터를 개시한다. 하기의 설명은 표 21 내지 26을 간략히 개시한다.

표 21: 형태 A의 고상 안정성 및 형태 C+D의 고상 안정성.

표 22: OSI-906 고체 형태의 슬러리.

표 23: 환류/안정성 실험.

표 24: 형태 F의 단리(IPA 용매화물).

표 25: OSI-906 고체 형태를 단리하기 위한 추가적인 실험.

표 26: OSI-906 고체 형태의 물리적 안정성 연구.

하기 실험 실시예에서 표 27 내지 30은 라만 분광학에 의해 OSI-906 중 형태 A, C 및 D의 정량적인 측정 중 획득된 라만 스펙트럼을 개시한다. 하기의 설명은 표 27 내지 30을 간략히 개시한다.

표 27: 보정 샘플 제제의 요약.

표 28: 확인 샘플 제제의 요약.

표 29: 형태 C에 대한 정확성 결과의 요약.

표 30: 형태 D에 대한 정확성 결과의 요약.

일반적으로, OSI-906(시스-3-[8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸사이클로부탄올)의 다형체의 제조 방법은 하기를 포함한다:

적합한 유기 용매, 예를 들어 비제한적으로 알콜, 수성 알콜 또는 극성 용매 중에서 선택된 용매 중의 OSI-906의 용액 또는 슬러리를 제 1 소정 온도에서 제조하여 용액을 형성시키고; 용액을 주변에서 제 2 소정 온도에서 냉각시키거나 유지시켜 OSI-906의 일부 또는 전부를 결정화하며; 여기에서 상기 제 1 소정 온도는 주변 내지 120 ℃이고 상기 제 2 소정 온도는 주변 내지 -20 ℃이다.

본 발명은 반응식 1에 예시된 바와 같은 OSI-906 형태 A 내지 G의 제조 방법을 제공한다.

[반응식 1]

열역학 및 동역학 결정화 기법 모두를 사용하였다. 이들 기법을 하기에 보다 상세히 개시한다. 일단 고체 샘플을 결정화 시도로부터 수확하고, 이를 복굴절 및 형태에 대해 현미경 하에서 검사하거나 육안으로 관찰한다. 임의의 결정 모양이 주목되었지만, 때때로 상기 고체는 작은 입자 크기로 인해 미지의 형태를 나타내었다. 이어서 고체 샘플을 XRPD에 의해 분석하고, 결정 패턴들을 서로 비교하여 새로운 결정 형태를 확인하였다.

크래쉬 냉각(CC): 포화된 용액을 승온에서 다양한 용매 중에서 제조하고 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 바이알로 여과하였다. 이어서 바이알을 (드라이 아이스 + 아이소프로판올) 냉각 욕에 넣거나 또는 냉동기에 넣었다. 생성 고체를 여과에 의해 단리하고 분석 전에 건조시켰다.

저온-분쇄: 고체 샘플을 분쇄 막대가 있는 스테인레스 강 분쇄 컵에 넣었다. 이어서 상기 샘플을 설정된 양의 시간 동안 SPEX 써티프렙(Certiprep) 모델 6750 냉동기 밀에서 분쇄하였다. 상기 분쇄된 고체를 단리하고 분석시까지 건조제 상에서 냉동기 중에 보관하였다.

고속 증발(FE): 용액을 다양한 용매 중에서 제조하고 분액 첨가 사이에 초음파 처리하여 용해를 지원하였다. 가시적인 관찰에 의해 판단 시 일단 혼합물이 완전히 용해되면, 상기 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다. 상기 여과된 용액을 주변에서 뚜껑이 없는 바이알 중에서 증발시켰다. 형성된 고체를 단리하고 분석하였다.

동결 건조: 1,4-다이옥산 용액을 제조하고, 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하고, 바아일 중에서 액체 질소 또는 드라이 아이스 및 아이소프로판올의 욕에 담가 동결시켰다. 상기 동결된 샘플을 함유하는 바이알을 플렉시-드라이(Flexi-Dry) 동결건조기에 부착하고 측정된 기간 동안 건조시켰다. 건조 후에, 고체를 단리하고 사용시까지 건조제 상에서 냉동기 중에 보관하였다.

용융/급냉: OSI-906의 1회 분취량을 섬광 바이알에 고른 층으로 분배하였다. 상기 바이알을 캡핑하고 고체가 완전히 용융될 때까지 핫 플레이트 상에서 오일 욕 내에서 가열하였다. 이어서 상기 바이알을 상기 핫 플레이트로부터 회수하여 후드 또는 액체 질소의 욕에 넣어 냉각시켰다.

저속 냉각(SC): 포화된 용액을 승온에서 다양한 용매 중에서 제조하고 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여전히 따뜻한 동안 개방 바이알 내로 여과하였다. 상기 바이알을 덮고 실온으로 서서히 냉각시켰다. 고체의 존재 또는 부재를 주목하였다. 고체가 존재하지 않는 경우, 또는 상기 고체의 양이 XRPD 분석에 너무 적다고 판단되는 경우, 상기 바이알을 냉장고에 넣었다. 다시, 고체의 존재 또는 부재를 주목하고 없는 경우, 상기 바이알을 냉동기에 넣었다. 형성된 고체를 여과에 의해 단리하고 분석 전에 건조시켰다.

저속 증발(SE): 용액을 다양한 용매 중에서 제조하고 분액 첨가 사이에 초음파 처리하여 용해를 지원하였다. 가시적인 관찰에 의해 판단 시 일단 혼합물이 완전히 용해되면, 상기 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다. 상기 여과된 용액을 주변에서 작은 구멍으로 천공시킨 알루미늄 호일로 덮은 바이알 중에서 증발시켰다. 형성된 고체를 단리하고 분석하였다.

슬러리 실험: 용액들을, 과도한 고체가 존재하도록 주어진 용매에 충분한 고체를 첨가함으로써 제조하였다. 이어서 상기 혼합물을 주변 온도 또는 승온에서 밀폐된 바이알 중에서 교반하였다. 주어진 시간 후에, 상기 고체를 진공 여과에 의해 단리하였다.

본 발명의 방법 및 물질을 하기의 비제한적인 예에서 추가로 상세히 설명한다.

실시예 1

OSI -906 형태 A의 제조

a) OSI-906을 pH 3으로 조절한 물에 용해시키고 이어서 IPA를 가하였다. 이어서 상기 용액을 pH 5로 조절하여 생성물을 침전시켰다. 상기 고체를 여과 하에서 단리하고 진공 하에서 건조시켰다. 이어서 상기 고체를 IPA 중에 현탁시켜 슬러리를 제공하였다. 상기 고체를 여과 하에서 단리하고 진공 하에서 건조시켜 형태 A를 제공하였다.

b) 밀폐 가능한 20 ㎖ 유리 바이알에 EtOH 7.0 ㎖에 용해된 OSI-906 26.6 ㎎을 옮겨 슬러리를 제공하고, 이를 초음파 처리한 다음 256.9 ㎎의 OSI-906을 첨가하였다. 용액을 주변에서 밀폐된 바이알 중에서 교반하였다. 용액을 형태 E로 시딩하였다. 이어서 19일 후에, 생성 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 245.8 ㎎의 형태 A를 제공하였다.

c) 밀폐 가능한 20 ㎖ 유리 바이알에, IPA 0.87 ㎖에 현탁된 71.8 ㎎의 형태 C를 가하고, 이어서 교반하고 82 ℃에서 3 시간 동안 용액을 가열하였다. 상기 고체를 질소 하에서 여과하고 0.1 ㎖ IPA로 세척하고 진공 하에 40 ℃에서 약 20 시간 동안 건조시켜 형태 A로서 밝은 황색 고체를 제공하였다.

상기 샘플의 XRPD, IR, DSC, TGA, 및 ¹H NMR(DMSO-d₆)를 기록하고 도 2, 3, 11, 17, 18 및 31 및 표 1 및 2에 재연한다.

°2θ	d 간격 (Å)	강도 (%)
8.3 ± 0.1	10.687 ± 0.131	3
8.7 ± 0.1	10.164 ± 0.118	8
10.5 ± 0.1	8.442 ± 0.081	7
12.4 ± 0.1	7.114 ± 0.057	37
12.6 ± 0.1	7.029 ± 0.056	25
13.1 ± 0.1	6.761 ± 0.052	14
13.9 ± 0.1	6.369 ± 0.046	4
15.0 ± 0.1	5.923 ± 0.040	4
16.3 ± 0.1	5.443 ± 0.033	8
16.6 ± 0.1	5.339 ± 0.032	32
16.9 ± 0.1	5.232 ± 0.031	10
17.4 ± 0.1	5.085 ± 0.029	7
17.6 ± 0.1	5.026 ± 0.028	6
18.5 ± 0.1	4.800 ± 0.026	31
19.4 ± 0.1	4.583 ± 0.024	100
19.7 ± 0.1	4.513 ± 0.023	16
20.2 ± 0.1	4.399 ± 0.022	96
21.0 ± 0.1	4.236 ± 0.020	22
21.1 ± 0.1	4.206 ± 0.020	24
22.0 ± 0.1	4.046 ± 0.018	32
22.3 ± 0.1	3.995 ± 0.018	16
22.8 ± 0.1	3.897 ± 0.017	8
24.2 ± 0.1	3.682 ± 0.015	4
25.0 ± 0.1	3.556 ± 0.014	10
25.3 ± 0.1	3.515 ± 0.014	9
25.6 ± 0.1	3.485 ± 0.013	8
26.3 ± 0.1	3.386 ± 0.013	11
26.6 ± 0.1	3.354 ± 0.012	7
27.2 ± 0.1	3.276 ± 0.012	17
27.4 ± 0.1	3.254 ± 0.012	16
27.6 ± 0.1	3.232 ± 0.012	15
27.9 ± 0.1	3.201 ± 0.011	9
29.3 ± 0.1	3.050 ± 0.010	8
29.7 ± 0.1	3.012 ± 0.010	7

위치 ( cm ^-1 )	강도	위치 ( cm ^-1 )	강도
695.4	0.102	1302.1	0.0085
722.2	0.041	1317.4	0.0243
741.9	0.0565	1331.4	0.0271
763	0.0906	1382.2	0.0213
779.7	0.0244	1403.6	0.019
815.7	0.0195	1427.3	0.0386
837.4	0.0162	1442.4	0.0327
854.2	0.0501	1449.4	0.0345
891.5	0.0538	1460.2	0.026
902.3	0.0276	1489.4	0.0747
924.9	0.0128	1526.9	0.018
941.2	0.0275	1581.6	0.0122
955	0.023	1600.9	0.0493
974.2	0.0074	1613.8	0.067
1002.8	0.0317	1829.1	0.0038
1023.7	0.0119	2564.6	0.0038
1055	0.0114	2668.6	0.004
1077.7	0.007	2825.7	0.0073
1113.3	0.0208	2938.3	0.0121
1148.5	0.0465	2966.4	0.0121
1189.3	0.0088	3108.2	0.0122
1248.9	0.0496	3365.3	0.0126
1282.1	0.013	3486.8	0.0206

실시예 2

OSI -906 형태 B의 제조

밀폐 가능한 20 ㎖ 유리 바이알에 23.7 ㎎의 OSI-906 및 8 ㎖의 60:40(v/v) 아세토나이트릴:물을 가하여 초음파 처리 후 용액을 형성시켰다. 이어서 248.4 ㎎의 OSI-906을 가하고 밀폐된 바이알 중의 슬러리를 교반하였다. 이어서 용액에 형태 B를 시딩하였다. 이어서 4일 후에 생성 고체를 여과에 의해 단리하여 257.2 ㎎의 형태 B를 제공하였다.

상기 샘플의 XRPD, IR, DSC, TGA, 및 ¹H NMR(DMSO-d₆)를 기록하고 도 2, 4, 12, 19, 20 및 32 및 표 3 및 4에 재연한다.

°2θ	d 간격 (Å)	강도 (%)
8.4 ± 0.1	10.477 ± 0.125	13.08
8.9 ± 0.1	9.981 ± 0.114	34.17
10.1 ± 0.1	8.767 ± 0.088	70.98
10.6 ± 0.1	8.346 ± 0.079	46.59
11.2 ± 0.1	7.900 ± 0.071	100
13.3 ± 0.1	6.642 ± 0.050	67.8
13.8 ± 0.1	6.399 ± 0.046	38.24
15.3 ± 0.1	5.776 ± 0.038	45.71
16.0 ± 0.1	5.539 ± 0.035	34.28
16.3 ± 0.1	5.428 ± 0.033	64.43
17.2 ± 0.1	5.147 ± 0.030	8.2
17.7 ± 0.1	5.000 ± 0.028	43.83
18.0 ± 0.1	4.942 ± 0.027	35.46
18.5 ± 0.1	4.799 ± 0.026	24.29
19.3 ± 0.1	4.599 ± 0.024	9.16
20.1 ± 0.1	4.409 ± 0.022	29.72
20.4 ± 0.1	4.351 ± 0.021	31.03
21.2 ± 0.1	4.187 ± 0.020	37.48
21.5 ± 0.1	4.129 ± 0.019	43.23
21.8 ± 0.1	4.068 ± 0.018	45.02
22.3 ± 0.1	3.992 ± 0.018	67.43
22.4 ± 0.1	3.960 ± 0.017	63.64
23.6 ± 0.1	3.776 ± 0.016	15.57
24.0 ± 0.1	3.716 ± 0.015	27.67
24.4 ± 0.1	3.653 ± 0.015	59.26
24.8 ± 0.1	3.583 ± 0.014	6.84
25.5 ± 0.1	3.496 ± 0.014	38.82
26.0 ± 0.1	3.428 ± 0.013	27.59
26.2 ± 0.1	3.405 ± 0.013	26.93
26.7 ± 0.1	3.338 ± 0.012	19.34
27.1 ± 0.1	3.294 ± 0.012	19.25
27.4 ± 0.1	3.259 ± 0.012	17.41
27.8 ± 0.1	3.210 ± 0.011	57.42
29.1 ± 0.1	3.071 ± 0.010	32.78
29.6 ± 0.1	3.019 ± 0.010	9.01
30.0 ± 0.1	2.984 ± 0.010	5.85

위치 ( cm ^-1 )	강도	위치 ( cm ^-1 )	강도
694.5	0.07	1248.9	0.02
720.9	0.0297	1265.4	0.0303
733.3	0.0264	1280.1	0.0105
759.8	0.0767	1320.9	0.0244
780.9	0.0187	1330.8	0.0207
794.3	0.013	1349.6	0.0122
819.7	0.0124	1376.7	0.0119
839.4	0.0162	1386.5	0.0118
852.3	0.026	1411.7	0.0103
861.9	0.0355	1428.3	0.0134
896.3	0.0275	1454	0.0221
921.8	0.0177	1499.3	0.0419
942.9	0.0112	1525	0.0251
966.1	0.0267	1583.4	0.0108
988.9	0.0158	1599.9	0.0315
1006.5	0.0154	1620.5	0.0382
1025.6	0.0147	1683.3	0.0127
1037.6	0.0084	2851.8	0.0042
1053.3	0.0119	2927.7	0.0068
1077.6	0.0092	2961.7	0.0098
1116.6	0.0227	2976.2	0.0076
1128.4	0.0157	3062.6	0.0078
1151.1	0.0168	3166.1	0.0132
1160.1	0.013	3276.9	0.0102
1182	0.0116	3378.4	0.0097
1200.2	0.0261	3469.1	0.0167
1226.9	0.0086	-	-

실시예 3

OSI -906 형태 C의 제조

밀폐 가능한 20 ㎖ 유리 바이알에 24.3 ㎎의 OSI-906 및 3.5 ㎖의 EtOH를 가하였다. 혼합물을 약 70 ℃에서 교반하여 용액을 형성시켰다. 이어서 예열된 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해, 냉각 욕(드라이 아이스 + IPA) 내의 예냉된 20 ㎖ 유리 바이알 내로 용액을 여과한 다음 여액을 0 ℃로 냉각시켰다. 생성 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 형태 C를 제공하였다.

상기 샘플의 XRPD, IR, DSC, TGA, 및 ¹H NMR(DMSO-d₆)를 기록하고 도 2, 5, 13, 21, 22 및 33 및 표 5 및 6에 재연한다.

°2θ	d 간격 (Å)	강도 (%)
8.4 ± 0.1	10.517 ± 0.126	10
10.0 ± 0.1	8.828 ± 0.089	24
10.6 ± 0.1	8.375 ± 0.080	66
11.2 ± 0.1	7.919 ± 0.071	52
13.3 ± 0.1	6.660 ± 0.050	100
13.9 ± 0.1	6.357 ± 0.046	5
15.3 ± 0.1	5.785 ± 0.038	32
16.0 ± 0.1	5.550 ± 0.035	25
16.3 ± 0.1	5.426 ± 0.033	29
17.2 ± 0.1	5.144 ± 0.030	7
18.5 ± 0.1	4.804 ± 0.026	10
19.3 ± 0.1	4.590 ± 0.024	9
20.4 ± 0.1	4.343 ± 0.021	13
21.2 ± 0.1	4.186 ± 0.020	42
21.9 ± 0.1	4.055 ± 0.018	6
22.5 ± 0.1	3.953 ± 0.017	16
23.6 ± 0.1	3.774 ± 0.016	9
23.9 ± 0.1	3.717 ± 0.015	11
24.3 ± 0.1	3.657 ± 0.015	31
25.5 ± 0.1	3.495 ± 0.014	29
26.0 ± 0.1	3.422 ± 0.013	8
26.8 ± 0.1	3.326 ± 0.012	6
27.8 ± 0.1	3.208 ± 0.011	16
29.1 ± 0.1	3.071 ± 0.010	11
29.6 ± 0.1	3.020 ± 0.010	6

위치 ( cm ^-1 )	강도	위치 ( cm ^-1 )	강도
687.1	0.0405	1248.8	0.0159
699	0.0587	1263.5	0.0335
717.6	0.0201	1278.2	0.0108
730.8	0.0202	1319	0.0283
742.7	0.03	1341.5	0.012
756.6	0.0825	1372.4	0.0116
780.8	0.015	1412.7	0.0087
791.9	0.0096	1427.6	0.0126
813.7	0.0084	1456	0.0267
853.5	0.0332	1499.7	0.0471
895.2	0.0268	1528.9	0.0231
911.7	0.0112	1584.4	0.0096
932.3	0.0071	1602.6	0.0303
943.2	0.01	1618.1	0.0284
960.6	0.032	1624.3	0.0294
985.8	0.0137	2853.5	0.0036
1009.8	0.0125	2880.6	0.004
1026.4	0.0148	2930.1	0.0076
1053.3	0.0099	2963	0.0093
1080.5	0.0088	2981.7	0.0078
1104	0.022	3059.3	0.0096
1127.9	0.0121	3109.3	0.0085
1150.7	0.013	3284.3	0.0059
1189.4	0.0217	3374.6	0.0042
1200.3	0.0244	3465.2	0.018
1226.2	0.0096	-	-

실시예 4

OSI -906 형태 D의 제조

밀폐 가능한 20 ㎖ 유리 바이알에 50.6 ㎎의 OSI-906 및 5 ㎖의 60:40(v/v) EtOH:물을 가하여 슬러리를 제공하고 이를 약 60 ℃로 가열하였다. 이어서 261.2 ㎎의 OSI-906을 용액에 가하고 이어서 밀폐된 바이알 중에서 교반하고 약 60 ℃로 가열하였다. 이어서 상기 용액에 형태 D를 시딩하고 2일 후에 생성 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 265.3 ㎎의 형태 D를 제공하였다.

상기 샘플의 XRPD, IR, DSC, TGA, 및 ¹H NMR(DMSO-d₆)를 기록하고 도 2, 6, 14, 23, 24 및 34 및 표 7 및 8에 재연한다.

°2θ	d 간격 (Å)	강도 (%)
8.9 ± 0.1	9.981 ± 0.114	93.92
10.1 ± 0.1	8.793 ± 0.088	8.8
10.9 ± 0.1	8.139 ± 0.075	67.98
11.1 ± 0.1	7.964 ± 0.072	63.05
13.3 ± 0.1	6.672 ± 0.050	7.47
13.8 ± 0.1	6.399 ± 0.046	65.53
14.1 ± 0.1	6.277 ± 0.045	14.48
16.5 ± 0.1	5.379 ± 0.033	15.82
17.7 ± 0.1	5.000 ± 0.028	86.25
18.0 ± 0.1	4.942 ± 0.027	20.44
20.0 ± 0.1	4.442 ± 0.022	50.92
21.5 ± 0.1	4.141 ± 0.019	38.14
21.8 ± 0.1	4.073 ± 0.019	100
22.2 ± 0.1	4.003 ± 0.018	72.23
22.4 ± 0.1	3.966 ± 0.018	45.36
23.8 ± 0.1	3.734 ± 0.016	6.2
24.7 ± 0.1	3.600 ± 0.014	14.18
25.9 ± 0.1	3.436 ± 0.013	46.62
26.2 ± 0.1	3.405 ± 0.013	62.48
26.6 ± 0.1	3.345 ± 0.012	24.8
27.0 ± 0.1	3.298 ± 0.012	30.53
27.4 ± 0.1	3.259 ± 0.012	21.82
28.3 ± 0.1	3.150 ± 0.011	20.01
28.9 ± 0.1	3.086 ± 0.010	5.83
29.6 ± 0.1	3.016 ± 0.010	11.69
30.0 ± 0.1	2.984 ± 0.010	13.66

위치 ( cm ^-1 )	강도	위치 ( cm ^-1 )	강도
701.6	0.0672	1278.1	0.0083
724.3	0.0175	1303	0.0099
761.4	0.0756	1313	0.0128
773.1	0.0395	1322.1	0.0111
790.3	0.0118	1338.3	0.0141
803.5	0.0073	1344.9	0.0135
818.1	0.012	1375.9	0.014
827.5	0.0078	1395.9	0.0147
852	0.0558	1410.9	0.0131
889.7	0.0196	1427.2	0.0135
896.8	0.0195	1444.8	0.0141
916.6	0.0077	1461.9	0.0286
933.8	0.0092	1498.8	0.0462
942.5	0.0109	1534	0.0169
958	0.0236	1583.4	0.0122
997.6	0.014	1601.3	0.0476
1008.4	0.012	1620	0.0326
1023.4	0.0155	1648.1	0.0058
1054.6	0.011	1683.1	0.0037
1083.2	0.0067	2856.7	0.0046
1116.5	0.0221	2958.8	0.0101
1145.9	0.0279	2987.3	0.0083
1160	0.0208	3059.3	0.0087
1194.6	0.0135	3094.4	0.0095
1248.2	0.0344	3377.4	0.0137
1256	0.028	3493.9	0.0145

실시예 5

OSI -906 형태 E의 제조

밀폐 가능한 20 ㎖ 유리 바이알에 21.4 ㎎의 OSI-906 및 7 ㎖의 EtOH를 가하여 초음파 처리 후 용액을 형성시켰다. 이어서 6.0 ㎎의 OSI-906을 가하여 혼탁한 용액을 제공하였다. 이어서 31.9 ㎎의 OSI-906을 가하였다. 주변에서 밀폐된 바이알 중의 슬러리를 교반하였다. 19일 후에 생성 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 형태 E를 제공하였다.

50 ㎖ 플라스크에 265.1 ㎎의 OSI-906 및 40 ㎖의 EtOH를 가하여 70 ℃에서 교반후에 용액을 형성시켰다. 용액을 예열된 나일론 필터를 통해 냉각 욕(드라이 아이스 + IPA) 내의 예냉된 20 ㎖ 유리 바이알 내로 여과하였다. 이어서 용액을 냉동기에서 냉각시켰다. 용액에 형태 C를 시딩하였다. 생성 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 257.0 ㎎의 형태 E를 제공하였다.

상기 샘플의 XRPD, IR, DSC, TGA, 및 ¹H NMR(DMSO-d₆)를 기록하고 도 2, 7, 15, 25, 26 및 35 및 표 9 및 10에 재연한다.

°2θ	d 간격 (Å)	강도 (%)
6.3 ± 0.1	14.008 ± 0.225	100
6.8 ± 0.1	13.076 ± 0.196	17.91
8.3 ± 0.1	10.627 ± 0.129	25.99
10.1 ± 0.1	8.741 ± 0.087	3.15
10.6 ± 0.1	8.346 ± 0.079	2.01
11.2 ± 0.1	7.879 ± 0.071	2.17
11.8 ± 0.1	7.500 ± 0.064	1.92
12.8 ± 0.1	6.938 ± 0.055	35.24
13.2 ± 0.1	6.702 ± 0.051	16.26
13.5 ± 0.1	6.540 ± 0.048	82.37
14.5 ± 0.1	6.096 ± 0.042	8.88
15.4 ± 0.1	5.754 ± 0.037	4.5
16.0 ± 0.1	5.529 ± 0.034	1.96
16.3 ± 0.1	5.428 ± 0.033	3.42
16.6 ± 0.1	5.331 ± 0.032	4.14
17.0 ± 0.1	5.219 ± 0.031	4.43
17.4 ± 0.1	5.111 ± 0.029	22.23
18.0 ± 0.1	4.942 ± 0.027	14.36
18.2 ± 0.1	4.861 ± 0.027	12.18
18.9 ± 0.1	4.686 ± 0.025	23.18
19.4 ± 0.1	4.585 ± 0.024	3.69
20.1 ± 0.1	4.409 ± 0.022	18.31
20.6 ± 0.1	4.301 ± 0.021	15.02
21.2 ± 0.1	4.181 ± 0.020	46.65
21.8 ± 0.1	4.084 ± 0.019	7.21
22.3 ± 0.1	3.992 ± 0.018	2.58
23.2 ± 0.1	3.829 ± 0.016	4.65
23.8 ± 0.1	3.739 ± 0.016	19.95
24.1 ± 0.1	3.688 ± 0.015	7.27
24.5 ± 0.1	3.631 ± 0.015	11.54
25.1 ± 0.1	3.554 ± 0.014	6.76
25.6 ± 0.1	3.476 ± 0.013	7.43
26.3 ± 0.1	3.390 ± 0.013	9.77
26.9 ± 0.1	3.319 ± 0.012	16.28
27.2 ± 0.1	3.273 ± 0.012	13.4
28.0 ± 0.1	3.187 ± 0.011	4.65
28.7 ± 0.1	3.108 ± 0.011	5.63
29.4 ± 0.1	3.040 ± 0.010	4.4

위치 ( cm ^-1 )	강도	위치 ( cm ^-1 )	강도
687.8	0.0343	1226.4	0.0084
698.5	0.0508	1249	0.0148
718.6	0.0178	1263.7	0.0297
730.8	0.0173	1278.2	0.0097
742.7	0.0247	1319.3	0.0245
756.7	0.0701	1341.3	0.0112
780.9	0.0129	1372.8	0.0105
792.3	0.0082	1412.6	0.0081
814.3	0.0072	1427.6	0.0117
853.6	0.0281	1455.9	0.023
895.3	0.0239	1499.8	0.0416
911.6	0.01	1528.5	0.0209
932.3	0.0064	1584.2	0.009
943.1	0.0092	1602.3	0.0272
960.7	0.0268	1623.4	0.0278
985.9	0.0121	1683.9	0.0035
1009.1	0.0111	2853.5	0.0038
1026.3	0.013	2880.2	0.0041
1053.1	0.0097	2930	0.0073
1080.4	0.0082	2962.8	0.0092
1104.4	0.0182	3059.6	0.0089
1128	0.0112	3111.3	0.0083
1150.9	0.012	3283.4	0.0069
1189.5	0.0178	3374.9	0.0056
1200.3	0.0223	3465.6	0.0171

실시예 6

OSI -906 형태 F의 제조

유리 플라스크에 267.0 ㎎의 OSI-906 및 70 ㎖의 IPA를 가하여 용액을 형성시켰다. 용액을 교반하고 70 ℃에서 가열하여 혼탁한 용액을 제공하였다. 용액을 예열된 나일론 필터를 통해, 예열된 125 ㎖ 플라스크 내로 여과하였다. 주변으로 서서히 냉각시키고 용액에 형태 F를 시딩하였다. 용액을 냉장고에서 냉각시키고 이어서 냉동기에서 냉각시켰다. 생성 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 207.9 ㎎의 형태 F를 제공하였다.

상기 샘플의 XRPD, IR, DSC, TGA, 및 ¹H NMR(DMSO-d₆)를 기록하고 도 2, 8, 16, 27, 28 및 36 및 표 11 및 12에 재연한다.

°2θ	d 간격 (Å)	강도 (%)
6.0 ± 0.1	14.633 ± 0.246	100
6.6 ± 0.1	13.433 ± 0.207	7.92
8.9 ± 0.1	9.981 ± 0.114	19.19
11.8 ± 0.1	7.519 ± 0.064	35.93
13.3 ± 0.1	6.672 ± 0.050	66.66
14.4 ± 0.1	6.172 ± 0.043	16.29
14.7 ± 0.1	6.010 ± 0.041	23.68
16.2 ± 0.1	5.488 ± 0.034	7.66
17.7 ± 0.1	5.008 ± 0.028	68.53
18.2 ± 0.1	4.877 ± 0.027	6.26
18.6 ± 0.1	4.776 ± 0.026	3.99
19.2 ± 0.1	4.620 ± 0.024	16.79
19.7 ± 0.1	4.516 ± 0.023	50.54
20.3 ± 0.1	4.377 ± 0.021	7.41
20.7 ± 0.1	4.295 ± 0.021	4.5
23.2 ± 0.1	3.839 ± 0.016	9.84
23.8 ± 0.1	3.734 ± 0.016	39.97
24.6 ± 0.1	3.622 ± 0.015	17.84
25.6 ± 0.1	3.476 ± 0.013	17.59
26.5 ± 0.1	3.364 ± 0.013	27.62
27.1 ± 0.1	3.290 ± 0.012	16.22
27.6 ± 0.1	3.227 ± 0.011	4.13
29.0 ± 0.1	3.074 ± 0.010	5.15

위치 ( cm ^-1 )	강도	위치 ( cm ^-1 )	강도
699.3	0.0566	1229	0.02
719.7	0.032	1262	0.0332
734.4	0.0212	1281.1	0.014
757.9	0.0836	1312.4	0.0184
780.8	0.0164	1334.5	0.0191
816.8	0.0159	1377.3	0.0179
845.5	0.0315	1409.6	0.0126
898	0.0244	1428.7	0.0175
909.9	0.0132	1456.2	0.028
950.6	0.0455	1501.9	0.0382
992.9	0.0153	1531.2	0.0225
1012.7	0.0116	1585	0.0059
1026.6	0.015	1600.3	0.0238
1057.2	0.0096	1617.9	0.0298
1079.5	0.0095	1638	0.0204
1102	0.0307	2881	0.0067
1117	0.0193	2929.7	0.009
1128.9	0.0233	2966.6	0.019
1147.4	0.0157	3062.6	0.0105
1160.9	0.0213	3110.9	0.0083
1187.5	0.0104	3332.9	0.0147
1219.1	0.0174	3468.7	0.0186

실시예 7

OSI -906 형태 G의 제조

유리 플라스크에 128.3 ㎎의 OSI-906 및 75 ㎖의 나이트로메탄을 가하였다. 용액을 교반하고 70 ℃로 가열하여 혼탁한 용액을 제공하였다. 혼탁한 용액을 예열된 나일론 필터를 통해, 예열된 125 ㎖ 플라스크 내로 여과하였다. 용액을 주변으로 냉각시키고 형태 G를 시딩하였다. 용액을 냉장고에서 냉각시키고 이어서 냉동기에서 냉각시켰다. 생성 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 67.6 ㎎의 형태 G를 제공하였다.

상기 샘플의 XRPD, IR, DSC, TGA, 및 ¹H NMR(DMSO-d₆)를 기록하고 도 2, 9, 29, 30 및 37 및 표 13에 재연한다.

°2θ	d 간격 (Å)	강도 (%)
9.4 ± 0.1	9.409 ± 0.101	48.57
11.5 ± 0.1	7.695 ± 0.067	15.63
13.7 ± 0.1	6.468 ± 0.047	69.96
14.6 ± 0.1	6.059 ± 0.042	10.91
15.4 ± 0.1	5.743 ± 0.037	15.02
15.8 ± 0.1	5.591 ± 0.035	16.45
16.3 ± 0.1	5.428 ± 0.033	100
16.6 ± 0.1	5.341 ± 0.032	29.76
17.0 ± 0.1	5.210 ± 0.031	51.26
17.6 ± 0.1	5.042 ± 0.029	41.19
18.8 ± 0.1	4.723 ± 0.025	88.51
19.2 ± 0.1	4.613 ± 0.024	23.7
20.1 ± 0.1	4.409 ± 0.022	17.51
20.5 ± 0.1	4.332 ± 0.021	67.19
21.4 ± 0.1	4.152 ± 0.019	89.15
23.0 ± 0.1	3.859 ± 0.017	89.48
23.4 ± 0.1	3.805 ± 0.016	31.79
24.3 ± 0.1	3.657 ± 0.015	24.25
25.3 ± 0.1	3.524 ± 0.014	26.02
25.8 ± 0.1	3.460 ± 0.013	32.29
26.5 ± 0.1	3.364 ± 0.013	71.65
27.2 ± 0.1	3.273 ± 0.012	20.34
27.7 ± 0.1	3.217 ± 0.011	8.97
28.4 ± 0.1	3.141 ± 0.011	11.26
29.7 ± 0.1	3.004 ± 0.010	19.01

실시예 8

OSI -906 형태 H의 제조

OSI-906의 결정을 아세토나이트릴 중의 슬러리화에 의해 성장시켰다. 완전한 실험 세부내용을 표 14에 제공한다. 단사정계 셀 매개변수 및 계산된 부피는 a = 13.7274(3) Å, b = 10.9853(3) Å, c = 15.6016(4) Å, α = 90.00°, β = 96.5346(12)°, γ = 90.00°, V = 2337.43(10) Å³이다. 상기 OSI-906의 결정 구조 중 비대칭 단위의 화학식량은 462.56 g ㎝^-3(이때 Z=4)이고, 1.314 g ㎝^-3의 계산된 밀도를 생성시켰다. 상기 이격 그룹은 P2₁/n(No.14)인 것으로 측정되었다. 상기 결정 데이터에 대한 요약 및 결정학 데이터 수집 매개변수를 15에 제공한다. X-선 단결정학 데이터를 기록하고 도 37 및 표 15 내지 20에 재연한다. 상기 샘플의 XRPD를 기록하고 도 10에 재연한다.

용매	조건	설명	단결정 특성(Y/N)
MeOH	저속 증발	융합된, 각진 응집체;정동 구조를 갖는 다수의 큰 각(B/R, ext.)	-
아세톤	저속 증발	3 개의 중간-크기 능면체의 응집체(B/R, ext.); 각진, 수지상, 작은 능면체(B/R, ext.)	-
톨루엔	1) 샘플을 먼저 대략 3일간 회전 휠 상에서 슬러리화하였다 2) 저속 증발	처음에 대단히 작은 미립자; SE는 작은 각진 판을 생성시켰다(B/R, ext.)	N
아세토나이트릴	1) 샘플을 먼저 대략 3일간 회전 휠 상에서 슬러리화하였다 2) 저속 증발	꽤 크고, 두꺼운 판 및 능면체; B/R, ext.	Y
테트라하이드로퓨란	1) 샘플을 먼저 대략 3일간 회전 휠 상에서 슬러리화하였다 2) 저속 증발	처음에 작은 미립자(B/R); SE는 "축구공" 및 "눈물방울-모양" 타형과 함께 바닥에 투명한 황색 필름을 생성시켰다(B/R, ext.)	-
에틸 아세테이트	1) 샘플을 먼저 대략 3일간 회전 휠 상에서 슬러리화하였다 2) 저속 증발	처음에 작은 미립자(B/R); SE는 액체 계면에서 짙은 오렌지색, 타형 박편 및 작은 섬유 수지상 응집체 및 섬유 구형을 생성시켰다(B/R, ext.); 35일 후에: 고체는 적색 색조를 나타내었다	N
다이클로로메탄	샘플을 먼저 대략 1일간 회전 휠 상에서 슬러리화하였다	긴 바늘모양; 수지상 응집체, 타형, 및 각진 밴드(B/R, etx.)	-
다이옥산	샘플을 먼저 대략 1일간 회전 휠 상에서 슬러리화하였다	처음에 매우 작은 미립자(B/R); SE는 수지상(B/R, ext.) 및 무른 유리(B/R)를 생성시켰다.	N
2,2,2-트라이플루오로에탄올	저속 증발	투명한 황색 필름	N
메틸 에틸 케톤	샘플을 먼저 대략 1일간 회전 휠 상에서 슬러리화하였다	정동 구조와 함께 몇몇 긴 바늘모양 + 바늘 수지상을 갖는 황갈색 액체(B/R, ext.); 35일 후: 짙은 보라색 액체	-
나이트로메탄	저속 증발	작은, 황색 큰 덩어리 및 능면체(B/R, ext.)	Y
다이에틸 에테르	샘플을 먼저 대략 1일간 회전 휠 상에서 슬러리화하였다	작은 입자	N

화학식	C₂₈H₂₆N₆O
화학식량	462.56
이격 그룹	P21/n (No. 14)
a, Å	13.7274(3)
b, Å	10.9853(3)
c, Å	15.6016(4)
b, 도	96.5346(12)
V, Å³	2337.43(10)
Z	4
d_calc, g cm^-3	1.314
결정 치수, mm	0.38x0.19x0.11
온도, K	150
방사선 (파장, Å)	Mo K_α(0.71073)
단색화 장치	그라파이트
선형 절대 계수, mm^-1	0.078
적용된 흡수 교정	실험적^a
투과 인자: min, max	0.967; 0.991
회절계	노니우스 카파CCD
h, k, l 범위	-17 내지 17 -14 내지 12 -20 내지 20
2θ 범위, 도	4.20-55.03
모자이크성, 도	0.69
사용된 프로그램	SHELXTL
F ₀₀₀	976
칭량	1/[σ2(Fo2)+(0.1528P)2+0.0000P] 이때 P=( Fo2+2Fc2)/3
수집된 데이터	16163
독특한 데이터	4065
R _int	0.077
세분할에 사용된 데이터	4065
R-인자 계산에 사용된 컷오프	F _o ²>2.0σ(F _o ²)
I>2.0σ(I)를 갖는 데이터	3142
한정된 흡광도 계수	0.019
변수의 수	410
최종 주기에 사용된 최대 이동	0
R(F _o)	0.07
R _w(F _o ²)	0.182
적합도	1.009
^a Otwinowski Z. & Minor, W. Methods Enzymol., 276, 307, (1997).

원자	x	y	z	U(Å ² )
O(235)	0.45582(13)	0.17621(15)	0.73973(11)	0.0367(5)
N(9)	0.75475(13)	0.36584(18)	0.15350(11)	0.0297(5)
N(22)	0.58719(13)	0.36436(18)	0.49507(11)	0.0301(5)
N(24)	0.70905(13)	0.44637(17)	0.58082(11)	0.0278(5)
N(27)	0.90429(13)	0.49211(18)	0.56815(11)	0.0298(5)
N(281)	0.89979(16)	0.3904(2)	0.44017(13)	0.0330(6)
N(913)	0.3277(2)	0.3246(3)	0.1863(2)	0.0798(10)
C(1)	0.71286(16)	0.3665(2)	0.29873(14)	0.0286(6)
C(2)	0.65820(16)	0.3245(2)	0.36138(14)	0.0278(6)
C(3)	0.58269(17)	0.2370(2)	0.33796(15)	0.0316(6)
C(4)	0.56546(17)	0.1936(2)	0.25577(15)	0.0321(6)
C(5)	0.62193(16)	0.2351(2)	0.19102(14)	0.0295(6)
C(6)	0.60481(18)	0.1981(2)	0.10425(15)	0.0337(6)
C(7)	0.65972(18)	0.2458(2)	0.04502(15)	0.0340(6)
C(8)	0.73575(17)	0.3296(2)	0.07163(14)	0.0304(6)
C(10)	0.69739(15)	0.3218(2)	0.21278(14)	0.0274(6)
C(21)	0.66866(16)	0.3677(2)	0.45088(14)	0.0284(6)
C(23)	0.61268(16)	0.4109(2)	0.57243(14)	0.0298(6)
C(25)	0.76486(17)	0.5047(2)	0.64890(14)	0.0304(6)
C(26)	0.85891(17)	0.5278(2)	0.63894(14)	0.0308(6)
C(28)	0.85124(15)	0.4351(2)	0.50426(13)	0.0270(6)
C(29)	0.74743(16)	0.4168(2)	0.50429(13)	0.0268(6)
C(81)	0.79489(16)	0.3846(2)	0.00743(14)	0.0295(6)
C(82)	0.84029(18)	0.4964(2)	0.02318(15)	0.0361(7)
C(83)	0.89028(18)	0.5513(3)	-0.03799(15)	0.0388(7)
C(84)	0.89556(18)	0.4953(2)	-0.11762(15)	0.0367(7)
C(85)	0.85130(18)	0.3836(2)	-0.13413(15)	0.0366(7)
C(86)	0.80125(18)	0.3282(2)	-0.07252(15)	0.0341(7)
C(231)	0.55116(16)	0.4185(2)	0.64462(14)	0.0307(6)
C(232)	0.45160(17)	0.3503(2)	0.63263(15)	0.0318(6)
C(233)	0.47229(16)	0.3028(2)	0.72605(14)	0.0315(6)
C(234)	0.58158(17)	0.3347(2)	0.72423(15)	0.0343(7)
C(236)	0.4239(2)	0.3781(3)	0.79075(17)	0.0403(8)
C(911)	0.4000(3)	0.4005(3)	0.0502(2)	0.0652(10)
C(912)	0.3594(2)	0.3577(3)	0.1265(2)	0.0540(9)
H(1)	0.7604(18)	0.437(2)	0.3109(15)	0.029(6)*
H(3)	0.5395(19)	0.206(2)	0.3823(17)	0.038(7)*
H(4)	0.513(2)	0.135(2)	0.2421(18)	0.042(7)*
H(6)	0.554(2)	0.141(2)	0.0895(17)	0.038(7)*
H(7)	0.6438(19)	0.224(2)	-0.0159(19)	0.044(7)*
H(25)	0.7310(19)	0.526(2)	0.6980(17)	0.036(7)*
H(26)	0.9022(18)	0.574(2)	0.6834(16)	0.031(6)*
H(82)	0.831(2)	0.536(3)	0.077(2)	0.053(8)*
H(83)	0.9172(19)	0.631(3)	-0.0279(17)	0.040(7)*
H(84)	0.936(2)	0.537(2)	-0.1568(17)	0.041(7)*
H(85)	0.863(3)	0.339(3)	-0.185(3)	0.082(11)*
H(86)	0.7746(17)	0.250(2)	-0.0811(16)	0.033(7)*
H(231)	0.5454(19)	0.502(3)	0.6632(17)	0.041(7)*
H(235)	0.401(3)	0.155(3)	0.713(2)	0.076(12)*
H(23A)	0.6152(19)	0.370(2)	0.7779(18)	0.039(7)*
H(23C)	0.4372(19)	0.467(3)	0.7841(17)	0.041(7)*
H(23D)	0.450(2)	0.357(3)	0.849(2)	0.044(7)*
H(23E)	0.352(2)	0.365(2)	0.7879(18)	0.047(8)*
H(23F)	0.392(2)	0.401(3)	0.6198(18)	0.048(8)*
H(23G)	0.4534(19)	0.283(2)	0.5934(17)	0.038(7)*
H(28A)	0.956(2)	0.423(3)	0.4348(18)	0.042(8)*
H(28B)	0.867(2)	0.365(3)	0.389(2)	0.044(7)*
H(91A)	0.401	0.49	0.05	0.098
H(91B)	0.359	0.372	-0.002	0.098
H(91C)	0.467	0.369	0.05	0.098

별표 원자는 균등하게 세분할되었다

U_eq = (1/3)∑_i∑_jU_ija^* _ia^* _j a _i.a _j

수소 원자를 구조 인자의 계산에 포함시키나 세분할하지는 않는다.

원자 1	원자 2	거리	원자 1	원자 2	거리
O235	C233	1.429(3)	C25	C26	1.342(3)
O235	H235	0.85(4)	C25	H25	0.97(3)
N9	C8	1.335(3)	C26	H26	1.00(3)
N9	C10	1.369(3)	C28	C29	1.439(3)
N22	C23	1.321(3)	C81	C82	1.386(3)
N22	C21	1.379(3)	C81	C86	1.405(3)
N24	C23	1.371(3)	C82	C83	1.376(3)
N24	C25	1.393(3)	C82	H82	0.97(3)
N24	C29	1.397(3)	C83	C84	1.395(3)
N27	C28	1.323(3)	C83	H83	0.96(3)
N27	C26	1.385(3)	C84	C85	1.380(4)
N281	C28	1.355(3)	C84	H84	0.99(3)
N281	H28A	0.87(3)	C85	C86	1.385(3)
N281	H28B	0.92(3)	C85	H85	0.97(4)
N913	C912	1.134(4)	C86	H86	0.94(3)
C1	C2	1.378(3)	C231	C232	1.551(3)
C1	C10	1.421(3)	C231	C234	1.564(3)
C1	H1	1.02(2)	C231	H231	0.97(3)
C2	C3	1.430(3)	C232	C233	1.544(3)
C2	C21	1.466(3)	C232	H23F	0.99(3)
C3	C4	1.363(3)	C232	H23G	0.96(3)
C3	H3	1.02(3)	C233	C236	1.515(3)
C4	C5	1.417(3)	C233	C234	1.544(3)
C4	H4	0.97(3)	C234	H23A	0.99(3)
C5	C6	1.407(3)	C234	H23B	1.04(3)
C5	C10	1.419(3)	C236	H23C	1.00(3)
C6	C7	1.362(3)	C236	H23D	0.97(3)
C6	H6	0.95(3)	C236	H23E	0.99(3)
C7	C8	1.418(3)	C911	C912	1.449(5)
C7	H7	0.98(3)	C911	H91A	0.98
C8	C81	1.488(3)	C911	H91B	0.98
C21	C29	1.396(3)	C911	H91C	0.98
C23	C231	1.485(3)

괄호 안의 숫자는 최소 유의숫자로 산정된 표준 편차이다.

원자 1	원자 2	원자 3	각	원자 1	원자 2	원자 3	각
C233	O235	H235	110(2)	N27	C26	H26	114.3(14)
C8	N9	C10	118.43(19)	N27	C28	N281	116.91(19)
C23	N22	C21	107.50(18)	N27	C28	C29	121.74(19)
C23	N24	C25	130.13(19)	N281	C28	C29	121.3(2)
C23	N24	C29	107.81(18)	C21	C29	N24	104.96(18)
C25	N24	C29	122.04(18)	C21	C29	C28	138.9(2)
C28	N27	C26	118.42(18)	N24	C29	C28	115.93(18)
C28	N281	H28A	116.4(19)	C82	C81	C86	118.4(2)
C28	N281	H28B	120.9(17)	C82	C81	C8	120.6(2)
H28A	N281	H28B	114(2)	C86	C81	C8	120.8(2)
C2	C1	C10	121.3(2)	C83	C82	C81	121.0(2)
C2	C1	H1	120.8(14)	C83	C82	H82	122.0(18)
C10	C1	H1	117.6(14)	C81	C82	H82	116.8(18)
C1	C2	C3	118.8(2)	C82	C83	C84	120.3(2)
C1	C2	C21	124.4(2)	C82	C83	H83	120.1(16)
C3	C2	C21	116.8(2)	C84	C83	H83	119.4(16)
C4	C3	C2	121.2(2)	C85	C84	C83	119.4(2)
C4	C3	H3	118.0(15)	C85	C84	H84	124.6(15)
C2	C3	H3	120.8(15)	C83	C84	H84	115.8(15)
C3	C4	C5	120.5(2)	C84	C85	C86	120.3(2)
C3	C4	H4	119.0(16)	C84	C85	H85	120(2)
C5	C4	H4	120.5(16)	C86	C85	H85	119(2)
C6	C5	C4	123.2(2)	C85	C86	C81	120.5(2)
C6	C5	C10	117.5(2)	C85	C86	H86	121.4(15)
C4	C5	C10	119.3(2)	C81	C86	H86	118.0(15)
C7	C6	C5	119.8(2)	C23	C231	C232	116.79(19)
C7	C6	H6	122.6(16)	C23	C231	C234	116.5(2)
C5	C6	H6	117.6(16)	C232	C231	C234	87.90(17)
C6	C7	C8	119.8(2)	C23	C231	H231	110.6(16)
C6	C7	H7	119.0(15)	C232	C231	H231	113.2(16)
C8	C7	H7	121.1(15)	C234	C231	H231	110.1(15)
N9	C8	C7	122.1(2)	C233	C232	C231	89.11(17)
N9	C8	C81	117.4(2)	C233	C232	H23F	115.9(16)
C7	C8	C81	120.4(2)	C231	C232	H23F	116.9(16)
N9	C10	C5	122.38(19)	C233	C232	H23G	108.9(16)
N9	C10	C1	118.6(2)	C231	C232	H23G	111.3(15)
C5	C10	C1	119.0(2)	H23F	C232	H23G	113(2)
N22	C21	C29	109.21(19)	O235	C233	C236	110.04(19)
N22	C21	C2	118.04(19)	O235	C233	C232	117.0(2)
C29	C21	C2	132.7(2)	C236	C233	C232	113.4(2)
N22	C23	N24	110.47(19)	O235	C233	C234	113.21(19)
N22	C23	C231	126.9(2)	C236	C233	C234	112.9(2)
N24	C23	C231	122.52(19)	C232	C233	C234	88.90(17)
C26	C25	N24	116.8(2)	C233	C234	C231	88.62(17)
C26	C25	H25	126.8(15)	C233	C234	H23A	115.8(15)
N24	C25	H25	116.3(15)	C231	C234	H23A	119.9(16)
C25	C26	N27	124.4(2)	C233	C234	H23B	110.6(13)
C25	C26	H26	121.4(14)	C231	C234	H23B	112.5(13)
H23A	C234	H23B	108(2)	C912	C911	H91A	109.5
C233	C236	H23C	111.4(15)	C912	C911	H91B	109.5
C233	C236	H23D	110.8(17)	H91A	C911	H91B	109.5
H23C	C236	H23D	106(2)	C912	C911	H91C	109.5
C233	C236	H23E	113.7(17)	H91A	C911	H91C	109.5
H23C	C236	H23E	109(2)	H91B	C911	H91C	109.5
H23D	C236	H23E	105(2)	N913	C912	C911	179.8(4)

괄호 안의 숫자는 최소 유의숫자로 산정된 표준 편차이다.

D	H	A	D-H	A-H	D-A	D-H-A
O(235)	H(235)	N(9)	0.85(4)	2.13(4)	2.966(4)	169(3)
N(281)	H(28A)	N(27)	0.86(3)	2.14(3)	2.999(4)	176(3)

괄호 안의 숫자는 최소 유의숫자로 산정된 표준 편차이다.

원자 1	원자 2	원자 3	원자 4	각
C(10)	N(9)	C(8)	C(7)	-1.21 ( 0.33)
C(10)	N(9)	C(8)	C(81)	176.23 ( 0.19)
C(8)	N(9)	C(10)	C(1)	-175.69 ( 0.20)
C(8)	N(9)	C(10)	C(5)	3.03 ( 0.32)
C(23)	N(22)	C(21)	C(2)	-177.91 ( 0.19)
C(23)	N(22)	C(21)	C(29)	0.91 ( 0.25)
C(21)	N(22)	C(23)	N(24)	0.56 ( 0.25)
C(21)	N(22)	C(23)	C(231)	-175.54 ( 0.21)
C(25)	N(24)	C(23)	N(22)	176.50 ( 0.21)
C(25)	N(24)	C(23)	C(231)	-7.21 ( 0.35)
C(29)	N(24)	C(23)	N(22)	-1.80 ( 0.25)
C(29)	N(24)	C(23)	C(231)	174.49 ( 0.20)
C(23)	N(24)	C(25)	C(26)	179.69 ( 0.22)
C(29)	N(24)	C(25)	C(26)	-2.22 ( 0.31)
C(23)	N(24)	C(29)	C(21)	2.25 ( 0.23)
C(23)	N(24)	C(29)	C(28)	-173.46 ( 0.19)
C(25)	N(24)	C(29)	C(21)	-176.22 ( 0.19)
C(25)	N(24)	C(29)	C(28)	8.08 ( 0.30)
C(28)	N(27)	C(26)	C(25)	2.49 ( 0.33)
C(26)	N(27)	C(28)	N(281)	-173.42 ( 0.20)
C(26)	N(27)	C(28)	C(29)	4.10 ( 0.32)
C(10)	C(1)	C(2)	C(3)	-1.93 ( 0.33)
C(10)	C(1)	C(2)	C(21)	-178.86 ( 0.21)
C(2)	C(1)	C(10)	N(9)	-179.21 ( 0.20)
C(2)	C(1)	C(10)	C(5)	2.02 ( 0.32)
C(1)	C(2)	C(3)	C(4)	1.13 ( 0.34)
C(21)	C(2)	C(3)	C(4)	178.30 ( 0.21)
C(1)	C(2)	C(21)	N(22)	150.82 ( 0.22)
C(1)	C(2)	C(21)	C(29)	-27.67 ( 0.39)
C(3)	C(2)	C(21)	N(22)	-26.17 ( 0.30)
C(3)	C(2)	C(21)	C(29)	155.34 ( 0.24)
C(2)	C(3)	C(4)	C(5)	-0.44 ( 0.35)
C(3)	C(4)	C(5)	C(6)	-176.98 ( 0.22)
C(3)	C(4)	C(5)	C(10)	0.53 ( 0.34)
C(4)	C(5)	C(6)	C(7)	177.35 ( 0.22)
C(10)	C(5)	C(6)	C(7)	-0.20 ( 0.33)
C(4)	C(5)	C(10)	N(9)	-179.98 ( 0.41)
C(4)	C(5)	C(10)	C(1)	-1.28 ( 0.32)
C(6)	C(5)	C(10)	N(9)	-2.34 ( 0.32)
C(6)	C(5)	C(10)	C(1)	176.37 ( 0.20)
C(5)	C(6)	C(7)	C(8)	1.92 ( 0.34)
C(6)	C(7)	C(8)	N(9)	-1.27 ( 0.35)
C(6)	C(7)	C(8)	C(81)	-178.63 ( 0.21)
N(9)	C(8)	C(81)	C(82)	-22.92 ( 0.32)
N(9)	C(8)	C(81)	C(86)	160.89 ( 0.21)
C(7)	C(8)	C(81)	C(82)	154.56 ( 0.22)
C(7)	C(8)	C(81)	C(86)	-21.63 ( 0.33)
N(22)	C(21)	C(29)	N(24)	-1.95 ( 0.24)
N(22)	C(21)	C(29)	C(28)	172.17 ( 0.26)
C(2)	C(21)	C(29)	N(24)	176.64 ( 0.23)
C(2)	C(21)	C(29)	C(28)	-9.24 ( 0.47)
N(22)	C(23)	C(231)	C(232)	8.51 ( 0.33)
N(22)	C(23)	C(231)	C(234)	110.38 ( 0.26)
N(24)	C(23)	C(231)	C(232)	-167.15 ( 0.20)
N(24)	C(23)	C(231)	C(234)	-65.29 ( 0.28)
N(24)	C(25)	C(26)	N(27)	-3.44 ( 0.33)
N(27)	C(28)	C(29)	N(24)	-9.09 ( 0.31)
N(27)	C(28)	C(29)	C(21)	177.23 ( 0.26)
N(281)	C(28)	C(29)	N(24)	168.32 ( 0.20)
N(281)	C(28)	C(29)	C(21)	-5.36 ( 0.42)
C(8)	C(81)	C(82)	C(83)	-176.11 ( 0.22)
C(86)	C(81)	C(82)	C(83)	0.16 ( 0.35)
C(8)	C(81)	C(86)	C(85)	175.92 ( 0.22)
C(82)	C(81)	C(86)	C(85)	-0.35 ( 0.34)
C(81)	C(82)	C(83)	C(84)	0.43 ( 0.38)
C(82)	C(83)	C(84)	C(85)	-0.84 ( 0.38)
C(83)	C(84)	C(85)	C(86)	0.65 ( 0.36)
C(84)	C(85)	C(86)	C(81)	-0.06 ( 0.40)
C(23)	C(231)	C(232)	C(233)	136.24 ( 0.20)
C(234)	C(231)	C(232)	C(233)	17.48 ( 0.16)
C(23)	C(231)	C(234)	C(233)	-136.53 ( 0.19)
C(232)	C(231)	C(234)	C(233)	-17.48 ( 0.16)
C(231)	C(232)	C(233)	O(235)	-133.36 ( 0.19)
C(231)	C(232)	C(233)	C(234)	-17.71 ( 0.16)
C(231)	C(232)	C(233)	C(236)	96.83 ( 0.21)
O(235)	C(233)	C(234)	C(231)	136.68 ( 0.18)
C(232)	C(233)	C(234)	C(231)	17.56 ( 0.16)
C(236)	C(233)	C(234)	C(231)	-97.44 ( 0.21)

괄호 안의 숫자는 최소 유의숫자로 산정된 표준 편차이다.

실시예 9

OSI-906 형태 I의 제조

유리 플라스크에 1.0 g의 OSI-906 및 10 ㎖ 2급-부탄올을 가하였다. 용액을 교반하고 30 분간 가열 환류하였다. 생성 슬러리를 주변으로 냉각시켰다. 미세 고체를 여과에 의해 수집하고 1 ㎖ 2급-부탄올로 세척하였다. 상기 고체를 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 795.0 ㎎의 형태 I를 제공하였다.

열역학적 안정성 실험

중량에 의해 측정된 흡습: 중량측정 흡습 실험을, 먼저 샘플을 평형 중량에 도달할 때까지 또는 최대 4 시간 동안 40% RH 및 25 ℃에서 건조시킴으로써 선택된 물질 상에서 수행하였다. 이어서 상기 샘플에 10%의 단계로 40에서부터 90% RH까지 등온(25 ℃) 흡착 스캔을 수행하였다. 상기 샘플을 최대 4 시간 동안 각 점에서 점근 중량으로 평형화시켰다. 흡착에 이어서, 85에서 0% RH(25 ℃에서)까지 탈착 스캔을 -10%의 단계로 실행하여, 다시 최대 4 시간 동안 점근 중량으로 평형화시켰다. 이어서 흡착 스캔을 +10% RH의 단계로 0% RH에서부터 40% RH까지 수행하였다. 이어서 상기 샘플을 60 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 건조시키고 생성 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.

고상 안정성: 대략 50 ㎎의 형태 A 또는 형태 C+D를 개별적인 8 ㎖ 바이알에 칭량하고 하기의 보관 조건에 뚜껑 없이 놓았다: 진공 하에 40 ℃, 진공, 건조제, 25 ℃/60% RH 및 40 ℃/75% RH 하에 80 ℃. 평형 24 시간 및 7일 후에, 고체를 XRPD 및 ¹H-NMR에 의해 분석하였다(표 21).

분쇄 실험: 대략 50 ㎎의 형태 A를 5 분간 막자 사발 및 막자에서 또는 2 분간 볼 밀에서 10 Hz에서 분쇄하였다. 생성 물질을 XRPD에 의해 분석하여 고체 형태를 확인하고 이어서 8 ㎖ 바이알로 옮겼다. 상기 바이알을 진공 하에 7일 동안 80 ℃에서 뚜껑 없이 보관하고 이어서 XRPD 및 ¹H-NMR에 의해 분석하였다(표 21).

초기 형태	질량 ( mg )	보관 조건	지속기간 (일)	XRPD (형태)
A	-	-	대조군	A
	51.6	건조제	1	A
	51.6	건조제	7	A
	52.4	진공 하에서 40 ℃	1	A
	52.4	진공 하에서 40 ℃	7	A
	51.6	진공 하에서 80 ℃	1	A
	51.6	진공 하에서 80 ℃	7	A
	50.0	막자사발/막자 5 분, 진공 하에서 80 ℃	7	A
	50.0	볼 밀 5 분, 진공 하에서 80 ℃	7	A
	50.0	25 ℃/60 %RH	1	A
	50.0	25 ℃/60 %RH	7	A
	50.8	40 ℃/75 %RH	1	A
	50.8	40 ℃/75 %RH	7	A
C+D	-	-	대조군	C+D
	46.8	건조제	1	C+D
	46.8	건조제	7	C+D
	52.6	진공 하에서 40 ℃	1	C
	52.0	진공 하에서 40 ℃	7	C
	50.4	진공 하에서 80 ℃	1	C
	47.0	진공 하에서 80 ℃	7	C
	52.5	25 ℃/60 %RH	1	C+D
	52.5	25 ℃/60 %RH	7	C+D
	50.6	40 ℃/75 %RH	1	C+D
	50.6	40 ℃/75 %RH	7	C+D

슬러리 실험: 대략 20 내지 50 ㎎의 선택된 결정 형태들을 자기 교반 막대가 구비된 개별적인 8 ㎖ 바이알에 칭량하였다. THF, 물, EtOH, (80:20) EtOH:물 또는 IPA를 가하여 자유 유동 슬러리를 수득하였다. 50 ℃ 또는 주변 온도에서 3, 5, 7 및 11일 평형 후, 각각의 슬러리로부터 고체를 0.45 ㎛ 나일론 필터를 통한 원심분리 여과에 의해 회수하였다. 단리된 고체를 XRPD에 의해 분석하여 형태 전환을 검사하였다. 이어서 선택 물질을 진공 하에 주변 온도에서 밤새 건조시키고 ¹H-NMR에 의해 분석하여 잔류 용매 함량을 측정하였다. (표 22).

초기 형태	질량 ( mg )	용매	부피 ( mL )	온도 ℃	간격	XRPD (형태)	¹ H- NMR 용매, ppm
A	31.6	THF	0.25	50	5d	A	5749, THF
A	29.5		0.25	RT	11d	A	-
C+D	31.4		0.25	50	5d	A	3477, THF
C+D	28.7		0.25	RT	11d	A	-
C	14.0+6.6		0.25	RT	11d	A	-
A	51.4	물	0.50	50	3d	A
	33.1		0.25	50	5d	A	-
	51.4		0.50	50	7d	D	-
	33.1		0.25	50	11d	D	-
	53.2		0.50	RT	3d	A	-
	53.2		0.50	RT	7d	D	-
	29.2		0.25	RT	11d	D	ND
C+D	24.7		0.25	50	5d	C+D	-
	24.7		0.25	50	11d	C+D	-
	28.8		0.25	RT	11d	C+D	-
C	20.1		0.25	RT	11d	C	-
A	31.8	EtOH	0.25	50	5d	A	1420, EtOH
A	28.1			RT	11d	C	1744, IPA
C+D	27.0			50	5d	A+E*	-
	27.0			50	11d	A	1565, EtOH
	29.1			RT	11d	C	1774, IPA
C	19.8			RT	11d	C	-
A	32.5	8:2 EtOH: 물	0.25	50	5d	C	-
	32.5			50	11d	C	ND
	29.6			RT	11d	C	ND
C+D	27.4			50	5d	C+D	-
	27.4			50	11d	C	-
	31.6			RT	11d	C	-
C	15.4+3.6			RT	11d	C	-
-측정 안 됨

환류 실험:

형태 안정성 - 대략적으로 40 내지 100 ㎎의 선택 OSI-906 결정성 형태를 자기 교반 막대가 구비된 4-㎖ 또는 8-㎖ 바이알에 칭량하였다. 각각의 용기에, 1.2 ㎖의 EtOH 또는 IPA를 가하고 생성 슬러리를 80 내지 83 ℃로 가열하였다. 3 시간의 교반 후에, 상기 용액을 10 ℃/시간에서 실온으로 냉각시켰다. 생성 슬러리를 주변 온도에서 3일까지 평형화하고 고체를 원심분리 여과에 의해 단리하였다. 회수된 물질을 XRPD에 의해 분석하여 결정성 형태를 측정하였다(표 23).

초기 형태	질량 ( mg )	용매	부피 ( ml )	온도 ℃	XRPD 냉각 후 (형태)	XRPD RT 에서 24 시간 (형태)	XRPD RT 에서 48 시간 (형태)	XRPD RT 에서 3일 (형태)
C+D	103.0	EtOH	1.2	83	A	A	I	-
A+C+D+I	10.1, 10-20	IPA	1.2	80	-	-	-	A
-측정 안 됨

열역학적 안정성(형태 A)

형태 A는 중량 측정 흡습 분석에 의해 비-흡습성인 것으로 측정되었다. 상기 고체 형태는 60% RH에서 0.2 중량% 물을, 90% RH에서 0.3 중량% 물을 흡착하였다(도 38 참조). 실험에 이어서, 건조된 고체의 XRPD 분석은 초기 형태와 일치하는 회절 패턴을 제공하였다(도 39 참조).

형태 A의 안정성을 평가하기 위해서, 고체 형태를 본 발명에 개시된 바와 같이 상이한 환경 조건에서 보관하였다. 대략 50 ㎎의 형태 A를 8 ㎖ 바이알에 칭량하고 하기의 보관 조건에 뚜껑 없이 놓았다: 진공 하에 40 ℃, 진공, 건조제, 25 ℃/60% RH 및 40 ℃/75% RH 하에 80 ℃. 평형 24 시간 및 7일 후에, 고체를 XRPD에 의해 분석하였다(표 21 참조).

형태 A는 진공 하에 40 ℃, 진공 하에 80 ℃, 25 ℃/60% RH, 40 ℃/75% RH 및 건조제 조건 하에서 24 시간 및 7일 보관 후에 안정성을 나타내었다. 상기 시점에 이어서 획득된 전형적인 XRPD 패턴들을 도 39 및 도 40에 나타낸다. 진공 하에 40 ℃ 및 진공 하에 80 ℃에서 7일간 건조 후에 획득한 샘플들의 ¹H-NMR 스펙트럼은 IPA의 수준에 있어서 현저한 감소를 나타내지 않았다(도 41 참조).

상기 IPA 체류의 성질을 더 잘 이해하기 위한 노력으로, 결정화를 수행하여, 앞서 IPA 용매화물로서 정의된 형태 F를 생성시켰다. 이들 실험은 표 24, 도 42, 도 43 및 도 7에 나타낸 바와 같이 성공적인 것으로 관찰되었다.

질량 ( mg )	IPA 부피 ( mL )	온도 ℃	냉각	단리	회수 ( mg )	XRPD (형태)	¹ H- NMR 용매, 중량%
35.5	6.4	70	냉동기 , -15 ℃	필터	26.3	F	IPA, 20.8
211.0	36.0				156.3	F	IPA, 19.1
36.0	6.4				25.1	F	-
-측정 안 됨

형태 F의 ¹H-NMR 스펙트럼은 대략 20.8 중량%의 IPA를 나타내었으며 이는 OSI-906의 다이-IPA 용매화물의 이론적인 IPA 함량(22.2%)에 필적할만하다. 형태 F를 라만 및 FTIR에 의해 분석하고 스펙트럼을 형태 A에 대해 획득한 상응하는 데이터에 비교하였다. 도 45 및 도 46에 나타낸 바와 같이, 형태 F의 여러 가지 주요 스펙트럼 밴드 징후는 형태 A에 대해 획득된 데이터에서 관찰되지 않았으며 이는 상기 유지된 IPA가 용매화되지 않거나 또는 농도가 검출가능한 한계 이하임을 암시한다. 형태 F는 고체 상태에서 불안정하여 주변 온도에서 밀폐된 바이알에서 8일 보관 후 형태 C+F의 혼합물로 전환되는 것으로 측정되었다(도 43 참조).

열역학적 안정성(형태 C)

형태 C는 중량측정 흡습 분석에 의해 OSI-906의 일수화물인 것으로 확인되었다. 상기 고체 형태는 30% RH에서 대략 4.2 중량%의 물을 흡착하였으며 이는 OSI-906의 일수화물의 이론적인 수 함량(4.1 중량%)과 일치한다. 탈착 시, 25% RH 내지 5% RH에서 이력 현상이 관찰되었다. 습도가 15% 이하로 감소됨에 따라 물의 손실이 관찰되었으며 이는 형태 C가 상기 환경에서 안정성이지 않음을 가리킨다. 60 ℃/0% RH에서 2 시간 동안 건조된, 상기 실험으로부터 회수된 고체의 XRPD 분석은 형태 C와 미확인 결정성 형태의 혼합물의 회절 패턴을 제공하였다(도 48 참조). 이러한 발견을 근거로, 상기 새로운 결정성 형태를 단리하기 위한 노력으로 추가적인 실험을 수행하였다. 형태 C를 함유하는 XRPD 기질을 실온에서 건조기에 넣었다. 밤새 보관 후, 상기 슬라이드를 상기 환경으로부터 제거 및 실험 습도(40 내지 50% RH)에의 간단한 노출(<10 분) 시 XRPD에 의해 즉시 분석하였다. 생성되는 회절 패턴은 모든 다른 확인된 형태들에 비해 독특한 반사를 나타내었으며 고체 형태를 형태 I로 표시하였다(도 48 참조). 상기 샘플을 상기 실험 조건에 1 시간 평형화 후 재시험하였으며 형태 C로의 전환을 나타내었다(도 48 참조).

형태 C의 DSC 분석은 물의 손실에 기인한 90 ℃에서의 광범위한 흡열반응에 이어서 205, 207에서 추가적인 사건 및 246 ℃에서 형태 A의 용융을 나타내었다(도 49 참조). 추가적인 열 사건을 추론하기 위한 노력으로, 추가적인 DSC 실험을 수행하였다. 형태 C를 5 분간 105 ℃에서 유지시키고, 실온으로 냉각시키고 이어서 동일한 온도로 재가열하였다. 도 50에 나타낸 바와 같이, 90 ℃에서 초기 흡열 반응은 더 이상 존재하지 않았으며 이는 물이 상기 샘플로부터 제거되었음을 가리켰다. 상기 회수된 물질의 XRPD 분석은 형태 C를 가리키는 회절 패턴을 나타내었다(도 48 참조). 상기 등온 유지 실험을 반복하였으며 이어서 상기 샘플을 실험 환경(약 40 내지 50% RH)에 밤새 노출시켰다. DSC에 의한 재분석은 90 ℃에서 넓은 흡열반응의 재출현을 나타내었으며 이는 상기 샘플이 상기 실험에 노출 시 물을 재흡수하였음을 가리킨다(도 50 참조). 이러한 관찰은 건조제 조건 하에서 형태 C의 보관에 따라 앞서 제공된 결과와 일치한다.

이러한 발견을 근거로 205 ℃에서의 흡열 반응 변이는 형태 I의 용융에 이은 207 ℃에서 형태 A로의 재결정화에 기인하는 듯하다. 이러한 결과는 형태 I 및 A가 단축으로 관련됨을 암시한다. 형태 C의 KF 분석은 4.2 중량% 물을 나타내었으며 이는 상기 중량측정 흡습 실험으로부터 획득된 결과와 일치하고 이는 상기 고체 형태가 OSI-906의 일수화물임을 가리켰다. 형태 C는 TGA에 의해 1.5 중량% 물의 손실을 나타내었다(도 51 참조). 이 결과는 승온 및 TGA 질소 환경에 노출 중 견딘 고속 탈수로 인한 듯한 칼 피셔 분석으로부터 반환된 값보다 낮다.

표 21에 나타낸 바와 같이, 형태 C 및 D는 25 ℃/60% RH, 40 ℃/75% RH 및 건조제 조건 하에서 1 및 7일 보관에 이어서 혼합물을 유지하였다(도 52 참조). 형태 C에서 형태 I로의 전환을 나타낸 선행의 건조제 안정성 실험과 대조적으로, 상기 샘플은 실험 환경(약 40 내지 50% RH)에서 훨씬 더 큰 체류 시간을 가졌으며, 이는 수화물 형태로의 전환을 촉진하는 듯하다. 이러한 결론은 또한 IPA 중의 경쟁적인 슬러리 실험에 충분한 양의 형태 I를 단리하기 위한 노력으로 수행된, 형태 C 및 D의 혼합물을 사용한 추가의 실험에 의해 지지된다. 표 25에 나타낸 바와 같이, 형태 C 및 D의 건조제 보관 3일 후에, 형태 C, D 및 I의 혼합물이 획득되었다(도 53 참조). 형태 C+D의 혼합물은 상승된 건조 조건에서 하루 및 7일 보관에 이어서 형태 C로의 전환을 나타내었다(도 52 참조). 선행 실험들의 경우 입증된 바와 같이, 형태 I로 탈수된 수화물 형태는 실험 환경에 노출 시 형태 C로의 전환이 이어지는 것이 아닌가 생각된다.

초기 형태	질량 ( mg )	보관 조건	지속기간 (일)	XRPD (형태)
C+D	250	진공 하에서 80 ℃	3	C
C+D	69	건조제	3	C+D+I

슬러리 실험은 형태 C가 주변 및 승온에서 연장된 평형화에 이어서 수 및 (80:20) EtOH:수 중에서 안정함을 입증하였다(표 22). 대조적으로, 형태 C는 THF 및 IPA에서 형태 A로의 전환을 나타내었다(도 53 참조). EtOH 중의 형태 C의 안정성은 상기 결정성 형태가 주변 조건에서 안정성을 나타낸 반면 승온에서는 형태 A 또는 E로의 전환을 보였으므로 온도 매개되는 듯하다(도 54 참조).

열역학적 안정성(형태 D)

형태 D는 중량측정 흡습 분석에 의해 OSI-906의 일수화물인 것으로 확인되었다. 상기 고체 형태는 60% RH에서 대략 3.9 중량%의 물을 흡착하였으며 이는 OSI-906의 일수화물의 이론적인 수 함량(4.2 중량%)에 필적한다(도 55 참조). 탈착 시, 습도가 15% 이하로 감소됨에 따라 물의 손실이 관찰되었으며 이는 형태 D가 상기 환경에서 안정성이지 않음을 가리킨다. 60 ℃/0% RH에서 2 시간 동안 건조된, 상기 실험으로부터 회수된 고체의 XRPD 분석은 형태 C 및 D의 혼합물을 가리키는 회절 패턴을 제공하였다(도 56 참조).

표 21에 나타낸 바와 같이, 형태 D는 25 ℃/60% RH, 40 ℃/75% RH 및 건조제 조건 하에서 1 및 7일 보관에 이어서 안정성을 나타내었다. 대조적으로, 형태 D는 승온 건조 조건에서 형태 C로의 전환을 나타내었다(도 52 참조). 형태 C가 OSI-906의 일수화물인 경우, 형태 D는 형태 I로 탈수되고 이어서 습한 실험 환경(40 내지 50% RH)에 노출 시 형태 C로 전환되는 듯하다.

슬러리 실험은 형태 D가 주변 및 승온에서 연장된 평형화에 이어서 수 중에서 안정함을 입증하였다(표 22, 도 57). 형태 C 및 D의 혼합물은 수 중에서 전환의 징후를 나타내지 않았으며 그 결과 OSI-906의 가장 안정한 수화물 형태를 결정하기 위해 추가의 조사가 요구될 수 있다. 형태 D는 THF 및 IPA에서 형태 A로의 전환을 나타내었다(도 58 참조). 형태 D는 승온에서 형태 A 또는 E로, 주변 온도에서 형태 C로 전환되는 EtOH 중 불안정성을 나타내었다(첨부 39). (80:20) EtOH:수 중에서, 형태 D는 승온 및/또는 주변 온도에서 연장된 평형에 이어서 형태 C로의 전환을 나타내었다(도 59 참조).

열 응력 실험(형태 B, D, E, 및 F)

고체를 측정된 기간 동안 진공 오븐에서 상이한 온도(40 ℃ 또는 80 ℃) 하에 가압하였다. 샘플을 표 26에 나타낸 바와 같이 응력 환경으로부터 제거 후에 분석하였다.

출발 물질	조건	XRPD 결과
형태 B	40 ℃, 진공 오븐, 3 일	형태 C
형태 D	40 ℃, 진공 오븐, 3 일	형태 C
형태 E	40 ℃, 진공 오븐, 3 일	형태 C
형태 E	80 ℃, 진공 오븐, 밤새	형태 C
형태 F	40 ℃, 진공 오븐, 3 일	형태 C
형태 F	80 ℃, 진공 오븐, 밤새	형태 C
형태 F	80 ℃, 진공 오븐, 밤새	형태 C

라만 분광학에 의한 OSI-906 중의 형태 A, C 및 D의 정량적인 측정:

OSI-906 중의 형태 A, C 및 D에 대한 정량분석 방법을 라만 분광학 및 PLS(부분 최소 제곱법) 회귀를 기본으로 개발하였다.

정의

정확성: 정확성 시험을 상기 라만 방법이 OSI-906 약물 물질 중 형태 C 또는 D의 측정에 적합한 정확성을 갖는지를 확인하기 위해 사용한다. 상기 라만 방법에 의해 측정된 형태 C 및 D 농도를, 형태 A, C 및 D의 합성 혼합물에 대한 중량측정에 의한 실제 농도와 비교한다.

특이성: 특이성은 형태 A의 존재에 의해 OSI-906 약물 물질 중 형태 C 또는 D의 농도를 평가하는 상기 정량분석 방법의 능력을 지칭한다.

검출 한계(LOD): 상기 정량분석 방법에 의해 검출할 수 있는 OSI-906 약물 물질 중 형태 C 또는 D의 최소 농도.

정량분석 한계(LOQ): 상기 정량분석 방법에 의해 정확하게 측정될 수 있는 OSI-906 약물 물질 중 형태 C 또는 D의 최소 농도.

선형성: 중량측정에 의해 명시된 실제 농도에 대한 라만 방법에 의해 측정된 형태 C 및 D 농도의 플롯은 상기 방법의 범위 내에서 선형이어야 한다.

범위: 적합한 정확도, 정밀도 및 선형성 수준을 갖는 라만 방법에 의해 측정될 수 있는 형태 C 및 D의 높은 농도와 낮은 농도 간의 간격.

확고성: 확고성 시험은 평균 샘플 크기의 변화에 의해 라만 방법의 수행성능을 평가하는 것이다.

시험 방법

OSI-906의 형태 A, C 및 D의 비교 물질을 상기 보정 및 확인 샘플의 제조에 사용하였다.

분석 과정: 대략 250 ㎎의 샘플을 막자 사발에서 막자로 가볍게 분쇄한다. 상기 물질의 벌크 밀도에 따라, 분쇄된 샘플 대략 25 ㎎을 전형적으로 취하는 100 ㎕ 알루미늄 도가니를 충전한다(12 ㎎ 이상이 상기 제조에 사용되어야 한다). 주걱을 사용하여 상기 샘플을 압착하여 매끄러운 표면을 제공한다. 상기 도가니를 라만 샘플 단 상에 놓는다. 현미경의 초점을 맞추고 상기 샘플의 라만 스펙트럼을 획득한다. 각각의 분쇄된 샘플에 대해 총 3 회의 측정을 위해 도가니에서 샘플 제조 및 획득 과정을 2 회 추가로 반복한다. 각각의 스펙트럼을 GRAMS SPC 파일 포맷에 저장한다.

형태 C 및 D의 정량적인 측정 및 계산: OSI-906 중 형태 A, C 및 D에 대한 정량분석 방법이 라만 분광학 및 PLS(부분 최소 제곱법) 회귀를 기본으로 개발되었다. 상기 방법은 상기 샘플 중 오직 형태 A, C 및 D만의 존재를 추정한다. 이들 3 개 형태의 전형적인 라만 스펙트럼을 도 60에 나타낸다. 정량분석을 위해서, 상기 라만 스펙트럼을 평균 센터링 정규화를 사용하여 전처리한다. 1478 내지 1644 ㎝^-1 범위 내의 스펙트럼을 PLS 회귀에 사용하였다. TQ 애널리스트 소프트웨어를, 보정 모델(도 61 및 도 62에 나타낸 바와 같음)을 설정하고 상기 샘플을 정량분석하는데 사용한다. 형태 C 및 D의 중량 백분율(중량%)을 상기 보정 모델을 사용하여 측정한다.

상기 샘플에 대해 획득한 3 개의 스펙트럼을 정량분석하기 위한 TQ 애널리스트 소프트웨어를 사용하여 상기 정량분석 방법을 로딩한다. 각 스펙트럼에 대한 정량분석 보고서를 인쇄한다. 상기 3회 중복 측정에 대한 형태 C 및 D 중량% 농도의 평균을 계산한다.

LOQ(정량분석 한계, 5 중량%) 이상인 경우 형태 C 및 D의 평균 중량%를 소수점 한 자리 숫자로 보고하며, 그렇지 않으면 형태 C < LOQ 및 형태 D < LOQ로서 보고한다.

샘플 혼합물의 제조 및 데이터 분석

샘플 제조 과정: 형태 A, C 및 D의 계산된 양을 형태 C 및 D의 목적하는 중량% 및 대략 250 ㎎의 총량에 따라 칭량하였다. 상기 샘플들을 주걱의 도움으로 막자사발에서 혼합하고 5 분간 가볍게 분쇄하여 점조도 및 균일성을 획득하였다. 상기 제조된 샘플들에 대한 상세한 설명을 표 27 및 28에 요약한다.

형태 A 질량 ( mg )	형태 C 질량 ( mg )	형태 D 질량 ( mg )	형태 A 중량%	형태 C 중량%	형태 D 중량%
150.27	50.10	50.48	59.90	19.97	20.12
174.65	37.33	37.73	69.94	14.95	15.11
200.89	24.95	24.91	80.12	9.95	9.93
224.44	12.39	12.56	90.00	4.97	5.04
237.47	6.53	6.39	94.84	2.61	2.55

형태 A 질량( mg )	형태 C 질량( mg )	형태 D 질량 ( mg )	형태 A 중량%	형태 C 중량%	형태 D 중량%
149.73	50.38	50.38	59.77	20.11	20.11
175.09	37.69	38.03	69.81	15.03	15.16
200.53	24.86	25.75	79.85	9.90	10.25
225.77	12.68	13.09	89.75	5.04	5.20
237.77	6.56	6.49	94.80	2.62	2.59

상기 보정 및 확인 샘플을 상기 시험 방법에 따라 분석하여 라만 스펙트럼을 획득하였다. 이어서 형태 C 및 형태 D의 정량적인 측정을 TQ 애널리스트 소프트웨어(버전 7.1)를 사용하여 수행하였다. 상기 정량분석을 위해서, 상기 라만 스펙트럼을 1478 내지 1654 ㎝^-1 부분을 근거로 2차 기준선 교정을 사용하여 전처리하여 샘플들 간의 기준선 이동 및 강도 변화를 교정한다. 상기 1478 내지 1654 ㎝^-1 범위 내의 라만 스펙트럼을 평균 센터링 정규화와 함께 PLS(부분 최소 제곱법) 회귀에 사용하였다.

허용 기준: abs[(측정된 평균 형태 C 또는 형태 D 중량%) - (실제 형태 C 또는 형태 D 중량%)]로서 계산된 <8 중량%

3 중 측정을 상기 시험 방법에 따라 제조된 각각의 샘플에 대해 수행하였다. 각 샘플에 대한 형태 C 및 D 중량%의 평균, 표준 편차(SD) 및 상대 표준 편차(RSD)를 계산하고 표 29 및 30에 요약하였다. 측정된 평균 형태 C 또는 D 중량%와 모든 확인 샘플에 대한 실제 형태 C 또는 D 중량% 간의 최대 차이에 의해 측정된 바와 같은 방법의 정확성은 ±1.7 중량%이다. 이는 8 중량% 미만이며, 이는 상기 방법의 정확성에 대한 허용 기준이다. 따라서 상기 방법의 정확성이 확인된다.

반복	실제 형태 C (중량%)	계산된 형태 C (중량%)	평균 형태 C (중량%)	SD (중량%)	RSD (%)	정확성 ¹ (중량%)
1	20.11	19.09	18.43	0.7	3.9	1.7
2		18.54
3		17.67
1	15.03	14.09	13.83	0.3	1.8	1.2
2		13.58
3		13.83
1	9.90	9.46	9.05	0.4	4.0	0.9
2		8.79
3		8.89
1	5.04	4.82	5.05	0.2	4.7	0.0
2		5.29
3		5.05
1	2.62	2.64	2.70	0.1	2.0	0.1
2		2.75
3		2.70
1. 정확성 = abs[(측정된 평균 형태 C 중량%) - (실제 형태 C 중량%)]

반복	실제 형태 D (중량%)	계산된 형태 D (중량%)	평균 형태 D (중량%)	SD (중량%)	RSD (%)	정확성 ¹ (중량%)
1	20.11	20.74	20.15	0.6	2.8	0.0
2		20.10
3		19.60
1	15.16	15.29	15.17	0.3	2.2	0.0
2		14.79
3		15.43
1	10.25	10.86	10.52	0.3	3.0	0.3
2		10.44
3		10.25
1	5.20	6.14	6.29	0.2	2.9	1.1
2		6.49
3		6.23
1	2.59	3.89	3.89	0.0	1.0	1.3
2		3.93
3		3.85
1. 정확성 = abs[(측정된 평균 형태 D 중량%) - (실제 형태 D 중량%)]

허용 기준: < 8 중량%

상기 획득된 결과에 따라, 상기 방법의 정확성은 ±1.7 중량%인 것으로 측정되었다. 이러한 관찰을 근거로, 허용 가능한 정밀도 및 정확성에 의한 샘플 중 형태 C 및 D의 최저 농도로서 측정된 LOQ는 5 중량%이며, 이는 8 중량%의 허용 기준보다 작고, 따라서 상기 방법의 LOQ는 허용 가능하다. 상기 방법의 검출은 정량분석을 통한 것이므로, 상기 정량분석 방법의 LOD를 LOQ와 동일하게, 즉 5 중량%로서 설정하였다. 이는 8 중량% 미만이며, 따라서 상기 방법의 LOD는 허용 가능하다.

허용 기준:

- R₁ ≥ 0.95, 이때 R₁은 보정 샘플에 대한 교정 계수이다

- R₂ ≥ 0.95, 이때 R₂는 결합된 확인 샘플과 보정 샘플에 대한 교정 계수이다.

라만에 의해 측정된 개별적인 형태 C 및 D의 평균 중량%를 도 61 및 62에 나타낸 바와 같이, 상기 보정 샘플들에 대해 중량측정에 의해 명시된 형태 C 및 D의 실제 중량%에 대해 플롯팅하였다. 선형 회귀를 수행하였으며 이를 상기 플롯 상에 나타낸다. 형태 C 보정 샘플에 대한 교정 계수(R₁)는 선형성에 대한 허용 기준으로서 0.95 설정보다 더 큰 0.9999인 것으로 측정되었다. 상기 회귀 선의 기울기 및 y-절편은 각각 0.9929 및 0.0747이다. 상기 형태 D 보정 샘플에 대한 교정 계수(R₁)는 선형성에 대한 허용 기준으로서 0.95 설정보다 더 큰 0.9999인 것으로 측정되었다. 상기 회귀 선의 기울기 및 y-절편은 각각 1.0136 및 -0.0813이다. R₁ > 0.95의 허용 기준은 상기 두 회귀 선 모두에 대해 충족되었다.

보정 샘플을 사용하여 상기 방법의 선형성을 측정하는 것 이외에, 선형성을 확인 프로토콜의 요구에 따라 확인 샘플 및 보정 샘플에 대해 합한 결과를 사용하여 평가하였다. 라만에 의해 측정된 형태 C 및 D의 평균 중량%를 도 63 및 44에 나타낸 바와 같이, 확인 샘플 및 보정 샘플에 대해 중량측정에 의해 명시된 형태 C 및 D의 실제 중량%에 대해 플롯팅하였다. 선형 회귀를 수행하였으며 이를 상기 플롯 상에 나타낸다. 형태 C 샘플에 대한 교정 계수(R₂)는 0.9967인 것으로 측정되었다. 상기 회귀 선의 기울기 및 y-절편은 각각 0.2317 및 0.9434이다. 상기 형태 D 샘플에 대한 교정 계수(R₂)는 0.9978인 것으로 측정되었다. 상기 회귀 선의 기울기 및 y-절편은 각각 0.643 및 0.9676이다. R₂ > 0.95의 허용 기준이 충족되었으며 이는 상기 방법이 형태 A의 존재 하에서 OSI-906 약물 물질 중의 형태 C 및 형태 D의 측정에 대해 선형임을 가리킨다.

상기 정량분석 방법의 범위는 허용 가능한 정밀도 및 정확성으로 확인 샘플에 사용된 형태 C 또는 D의 LOQ와 최고 농도 사이로서 설정된다. 따라서 상기 방법의 확인된 범위는 5 내지 20 중량%이다.

일부 태양에서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 상기 담체 없이 제형화된, 형태 A 내지 H 중 어느 하나의 다형체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일부 태양에서, 적어도 부분적으로 IR 및/또는 IGF-1R에 의해 매개된 암의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 형태 A 내지 H 중 어느 하나의 결정성 다형체의 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 암의 치료 방법을 제공한다.

일부 태양에서, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막모세포종, 횡문근육종, 신경모세포종, 기형암종, 혈액암, 악성 복수, 폐암, 위암, 두경부암, 방광암, 전립선암, 식도 편평세포 암종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유아세포 종양, 또는 교모세포종을 치료 유효량의 형태 A 내지 H 중 어느 하나의 결정성 다형체의 조성물로 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 태양에서, 부신피질 암종, 결장직장암, 비-소 세포 폐암, 유방암, 췌장암, 난소암, 간세포 암종, 또는 신장암을 치료 유효량의 형태 A 내지 H 중 어느 하나의 결정성 다형체의 조성물로 치료하는 방법을 제공한다.

조성물

본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능하고 유용한 담체와 함께 또는 상기 담체 없이 목적하는 투여 방식을 위해 제형화된 OSI-906 다형성 형태 A 내지 H의 약학 조성물을 제공한다. 상기 화합물을 또한 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 함께 약학 조성물 중에 포함시킬 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염), 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체(들) 및 임의로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구(피하, 근육 내, 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 상기 활성 성분이 투여되는 병의 성질 및 중증도에 따라 변할 것이다. 상기 약학 조성물을 편의상 단위 투여형으로 제공하고 제약 분야에 널리 공지된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물을 활성 성분으로서, 통상적인 약제 배합 기법에 따라 약학 담체와 긴밀한 혼합물로 배합할 수 있다. 상기 담체는 투여를 원하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥 내 포함) 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여에 적합한 분리된 단위, 예를 들어 캡슐, 사세 또는 정제로서 제공할 수 있으며, 이들은 각각 소정량의 활성 성분을 함유한다. 더욱이, 상기 조성물을 분말로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비-수성 액체로서, 수중 유적형 유화액으로서, 또는 유중 수적형 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 나타낸 통상적인 투여형들 이외에, 화학식 I로 나타낸 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여할 수 있다. 상기 조성물을 임의의 제약 방법들에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기와 같은 방법은 상기 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물을, 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀히 혼합하여 제조한다. 이어서 상기 생성물을 편의상 목적하는 외양으로 성형할 수 있다.

상기 사용된 약학 담체는 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바, 슈크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일 및 물이다. 기상 담체의 예는 이산화 탄소 및 질소를 포함한다.

본 발명의 조성물을 함유하는 정제를, 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계에서, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 상기 활성 성분을 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유하고 각각의 사세 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유한다.

인간에 대한 경구 투여를 위한 제형은 적합하고 편리한 양의 담체 물질(전체 조성물의 약 5 내지 약 95 퍼센트로 다양할 수 있다)과 배합된, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 약 1 ㎎ 내지 약 2 g의 활성 성분, 전형적으로는 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎, 또는 1000 ㎎을 함유할 것이다.

본 발명의 화합물을 고순도, 예를 들어 중량 기준으로 약 90%, 95% 또는 98% 이상 순수하게 제형에 제공할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물을 수중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로스를 포함시킬 수 있다. 분산액을 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜중에서, 및 오일 중 이들의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 더욱이, 미생물의 유해 증식을 방지하기 위해서 보존제를 포함시킬 수 있다.

주사용으로 적합한 본 발명의 약학 조성물은 멸균 수성 용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱 또한, 상기 조성물은 상기와 같은 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제제를 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사 가능한 형태는 멸균성이어야 하고 쉽게 주사할 수 있기 위해서 유효하게 유체이어야 한다. 상기 약학 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정성이어야 한다; 따라서 바람직하게는 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 국소용으로 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포 분말 등일 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형을, 본 발명의 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 통상적인 가공 방법을 통해 제조할 수 있다. 예로서, 친수성 물질 및 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 화합물과 함께 혼합하여 목적하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 생성시킴으로써 크림 또는 연고를 제조한다.

본 발명의 약학 조성물은 직장 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있으며, 여기에서 상기 담체는 고체이다. 상기 혼합물이 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 상기 좌약을 편의상 먼저 상기 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 다음 냉각시키고 금형에서 성형시킴으로써 형성시킬 수 있다.

상술한 약학 제형은, 상기 언급한 담체 성분들 이외에, 좌약으로서 하나 이상의 추가적인 담체 성분, 예를 들어 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화방지제 포함) 등을 포함할 수 있다. 더욱 또한, 상기 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해서 다른 보조제를 포함시킬 수 있다. 화학식 I로 나타내는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물을 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조할 수 있다.

생물학적 활성 및 용도

더욱 또한, 본 발명은 OSI-906의 IGF-1R 억제제 다형성 형태(용매화되지 않은 형태 A, 수화된 형태 B 내지 E 및 용매화된 형태 F 및 G를 포함한다)로 암을 치료하는 방법을 제공한다.

인슐린-유사 성장 인자-I 수용체(IGF-IR)의 억제제로서 OSI-906의 효능이 다수의 약물학적인 시험관 내 분석에 의해 설명되고 입증되었다. 상기 분석 및 그의 각각의 방법을 본 발명에 따른 화합물로 수행할 수 있다. OSI-906이 갖는 활성은 생체 내에서 입증되었다. 예를 들어 문헌[Future Med. Chem., 2009, 1(6), 1153-1171]을 참조하시오.

US 2006/0235031(2006년 10월 19일자로 공개됨)은 실시예 31을 포함하여, 바이사이클릭 고리 치환된 단백질 키나제 억제제(OSI-906으로서 공지된 IGF-1R 억제제에 상응한다) 부류를 개시한다. OSI-906은 다양한 종양 형태에 대해 임상 개발 중이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 단백질 키나제 활성의 억제 방법을 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 IGF-1R 활성의 억제 방법을 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 단백질 키나제 활성의 억제 방법을 포함하며, 여기에서 상기 단백질 키나제의 활성은 과증식성 질환에 영향을 미친다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 단백질 키나제 활성의 억제 방법을 포함하며, 여기에서 상기 단백질 키나제의 활성은 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응, 세포사멸, 종양 성장, 또는 염증에 영향을 미친다.

본 발명은 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 병에 걸린 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 IGF-1R 활성에 의해 매개되는 병에 걸린 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 병에 걸린 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 포함하며, 여기에서 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 병은 암이다.

일부 태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 IR 및/또는 IGF-1R에 의해 매개되는 암, 예를 들어 상기 암의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 암의 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 일부 태양에서, 상기 암은 적어도 부분적으로, 증폭된 IGF-1R에 의해 매개된다. 본 발명의 일부 태양에서, 상기 화합물은 이중 IGF-1R 및 IR 억제제이며, 선택적인 억제제일 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 암, 예를 들어 비제한적으로 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막모세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경모세포종, 기형암종, 혈액암, 및 악성 복수의 치료에 유용하다. 보다 구체적으로, 상기 암은 비제한적으로 폐암, 방광암, 췌장암, 신장암, 위암, 유방암, 결장암, 전립선암(골 전이 포함), 간세포 암종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 흑색종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유아세포 종양, 및 교모세포종의 치료에 유용하다.

일부 태양에서, 상기 방법을 방광, 결장직장, 비소 세포 폐, 유방 및 췌장암 중 하나 이상의 치료에 사용한다. 일부 태양에서, 상기 방법을 난소, 위, 두경부, 전립선, 간세포, 신장, 신경교종, 및 육종 암 중 하나 이상의 치료에 사용한다.

일부 태양에서, 본 발명은 상기 화합물을 EMT의 억제에 사용하는 상기 방법들을 포함한 방법을 포함한다. IGF-1R은 인간 상피 암에서 광범위하게 발현된다. IGF-1R의 역할은 결장직장, NSCLC, 및 난소암의 경우 중요하며, 이때 종양은 자기분비 IGF-II의 과발현을 통해 그의 성장 및 생존을 조종할 수 있다. IGF-1의 발현에 대하여 전립선, 유방 및 결장직장 암의 발병이 광범위하게 연구되었다. 따라서, IGF-1R은 EMT 억제에 사용될 때 암 치료에 중요한 치료 표적을 나타낸다. OSI-906은 IGF-1R뿐만 아니라 다른 수용체를 통해 광범위한 종양 유형의 항종양 활성을 강화하는 것으로 예상된다.

본 발명은 인간에 대한 바람직한 경구 투여를 위한 제형을 포함한다.

일반적으로, 하루에 체중 ㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 또는 한편으로 하루에 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 병의 치료에 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알러지/천식, 면역계의 질병 및 상태, 중추 신경계(CNS)의 질병 및 상태는 하루에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 50 ㎎, 또는 한편으로 하루에 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 3.5 g의 투여에 의해 유효하게 치료될 수 있다.

그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 인자들에 따라 변할 것임은 물론이다.

일부 태양에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 암의 치료 방법을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 추가적인 활성 항암제를 상기 방법의 일부로서 사용한다. 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 EGFR 키나제 억제제 및 화학식 I의 화합물을, 추가로 하나 이상의 다른 항암제를 포함하여, 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 종양 또는 종양 전이를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 EGFR 키나제 억제제 에를로티니브 및 화학식 I의 화합물을, 추가로 하나 이상의 다른 항암제를 포함하여, 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 종양 또는 종양 전이를 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명은 환자에게 치료 유효량의 EGFR 키나제 억제제 및 화학식 I의 화합물을, 추가로 하나 이상의 다른 항암제를 포함하여, 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 종양 또는 종양 전이를 치료하는 방법을 포함하며, 여기에서 상기 다른 항암제는 알킬화제, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 시스플라틴, 부설판, 멜팔란, 카뮤스틴, 스트렙토조토신, 트라이에틸렌멜라민, 미토마이신 C, 대사길항물질, 메토트렉세이트, 에토포시드, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로유라실, 랄티트렉시드, 카페시타빈, 다카바진, 항생제, 액티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미트라마이신, 알칼로이드, 빈블라스틴, 패클리탁셀, 글루코코르티코이드, 덱사메타손, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 뉴클레오사이드 효소 억제제, 하이드록시유레아, 아미노산 고갈 효소, 아스파라기나제, 폴린산, 류코보린, 및 엽산 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 작용제이다.

개시된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 따라서 부분입체 이성체 및 광학 이성체를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 모든 상기와 같은 가능한 부분입체 이성체뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성체, 모든 가능한 기하 이성체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체 이성체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 더욱이, 입체 이성체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정 입체이성체들을 또한 포함한다. 상기와 같은 화합물의 제조에 사용된 합성 과정 동안 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 과정의 사용 중에, 상기와 같은 과정의 생성물들은 입체 이성체들의 혼합물일 수 있다.

더욱이, 상기 화합물들은 비결정성이거나, 또는 용매화물 및 수화물을 포함하여, 다양한 결정 형태 또는 다형체로 존재하거나 제조될 수 있다. 본 발명은 본 발명에 제공된 임의의 상기와 같은 형태를 임의의 순도 수준으로 포함한다. 화합물의 인용은 그 자체가 임의의 특별히 지정하지 않은 입체 화학, 물리적 형태 및 용매 또는 물과 회합되는 지의 여부에 관계없이 상기 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물은 그의 원자들이 모두 천연 동위원소 풍부한 화합물들을 함유하는 것들로 제한된다. 오히려, 화합물 또는 화합물 내 원자의 인용은 아이소토포로그(isotopolog), 즉 원자 또는 화합물이 오직 동위원소 풍부에 대해서 및/또는 동위원소 풍부 위치에서만 변하는 종들을 포함한다. 예를 들어 일부의 경우 중수소를 갖는 하나 이상의 수소 원자를 풍부하게 하거나 또는 ¹³C을 갖는 탄소를 풍부하게 하는 것이 바람직할 수 있다.

화학식 I 화합물의 토오토머가 존재하는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 달리 구체적으로 명시된 경우를 제외하고, 모든 가능한 토오토머 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

바람직하게는 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 무독성의 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)을 포함한다.

더욱이, 상기 바람직한 실시태양 내에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 무독성의 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는, 키나제를 억제함으로써 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염을 편의상 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기, 예를 들어 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 상기와 같은 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제1 및 제2), 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 망간(제1 및 제2), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염뿐만 아니라 환상 아민 및 치환된 아민, 예를 들어 천연 및 합성된 치환된 아민을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기는 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염을 편의상 약학적으로 허용 가능한 무독성 산, 예를 들어 무기 및 유기산으로부터 제조할 수 있다. 상기와 같은 산은 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 폼산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 폼산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다. 폼산 및 염산이 특히 바람직하다.

일반적인 정의 및 약어

달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 용어는 본 발명에 따라, 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 가질 것이다. 더욱 또한, 등가의 방법 및 물질을 본 발명의 실시에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 개시한다.

상기 각 변수의 정의는 그의 임의의 부분집합을 포함하며 화학식 I의 화합물은 상기와 같은 변수 또는 변수 부분집합의 임의의 조합을 포함한다.

일부 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 실시예 중 어느 하나 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

본 발명은 상기 화합물 및 그의 염, 및 그의 물리적 형태, 상기 화합물의 제조, 유용한 중간체, 및 약학 조성물 및 그의 제형을 포함한다.

"XRPD"란 용어는 X-선 분말 회절을 지칭한다.

"RH"란 용어는 상대 습도를 지칭한다.

"단리"란 용어는 지정된 형태로 단리되는 본 발명의 화합물의 분리 또는 수집 또는 회수를 가리키는데 사용된다.

"용액의 제조"란 어구는 임의의 방식으로 용매 중의 물질의 용액을 수득함을 지칭한다. 상기 어구는 또한 부분 용액 또는 슬러리를 포함한다.

"안정한"이란 용어는 1 개월 이상, 바람직하게는 6 개월, 보다 바람직하게는 1년 이상 또는 3년 이상 동안 주변 조건(20 ℃/60% RH) 하에서 동일한 물리적 형태를 실질적으로 유지하는 화합물의 성향을 지칭한다.

"실질적으로 동일한 물리적 형태"란 어구는 상기 결정성 형태의 70% 이상, 바람직하게는 80%, 및 보다 바람직하게는 90%가 유지되고, 보다 바람직하게는 상기 결정성 형태의 98%가 유지되는 것을 지칭한다.

"형태"란 용어는 당해 분야의 숙련가에 의해 본 발명에 제공된 상세한 설명을 근거로 다른 결정성 형태들과 구별될 수 있는 신규의 결정성 형태를 지칭한다.

"실질적으로 없는"이란 어구는 적어도 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만을 지칭한다.

"슬러리"란 용어는 과잉의 고체가 존재하도록 주어진 용매에 충분한 고체를 첨가함으로써 제조된 용액을 지칭한다.

"극성 용매"란 용어는 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 다이메틸폼아미드, 아세토나이트릴, 나이트로메탄, 다이메틸 설폭사이드, 폼산, n-부탄올, t-부탄올, 2-부탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물 및 약 15 초과의 유전 상수를 갖는 용매를 지칭한다.

하기의 약어들이 사용된다:

B/R 복굴절

ext. 흡광도

min. 분(들)

h 시간(들)

d 일(들)

RT 또는 rt 실온

t _R 체류 시간

L 리터

mL 밀리리터

mmol 밀리몰

μmol 마이크로몰

equiv. 또는 eq. 당량

NMR 핵 자기 공명

MDP(S) 질량-지시된 HPLC 정제 (시스템)

LC/MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

TLC 박층 크로마토그래피

CDCl₃ 중수소화된 클로로폼

CD₃OD 또는 MeoD 중수소화된 메탄올

DMSO-d ₆ 중수소화된 다이메틸설폭사이드

LDA 리튬 다이아이소프로필아미드

DCM 다이클로로메탄

THF 테트라하이드로퓨란

EtOAc 에틸 아세테이트

MeCN 아세토나이트릴

DMSO 다이메틸설폭사이드

Boc 3급-부틸옥시카보닐

DME 1,2-다이메톡시에탄

DMF N,N-다이메틸폼아미드

DIPEA 다이아이소프로필에틸아민

PS-DIEA 중합체-지지된 다이아이소프로필에틸아민

PS-PPh₃-Pd 중합체-지지된 Pd(PPh₃)₄

EDC 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드

HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸

DMAP 4-다이메틸아미노피리딘

TBTU O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트

TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실

TFA 트라이플루오로아세트산

Claims

OSI-906의 결정성 다형체 형태 A.
제 1 항에 있어서,
실질적으로 표 1에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 필수적으로 도 2의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 17을 닮은 TGA 프로파일, 또는 실질적으로 도 16의 경우를 닮은 DSC 써모그램을 나타내는 다형체 형태 A.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
약 12.4, 12.6, 16.6, 18.5, 19.4, 20.2 및 22에서 피크(°2θ)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타내는 다형체 형태 A.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
OSI-906의 총량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 형태 A를 포함하는 물질로서 존재하는 다형체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
OSI-906의 총량을 기준으로 약 98 중량% 이상의 형태 A를 포함하는 물질로서 존재하는 다형체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
비결정성 OSI-906, OSI-906 수화물, 및 OSI-906 용매화물이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 다형체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
용매가 실질적으로 없는 다형체.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 알콜 중의 OSI-906의 슬러리를 제조하고; (b) 상기 슬러리를 가열하고; (c) 결정성 형태 A를 단리함을 포함하는 방법에 의해 제조된 다형체.
제 8 항에 있어서,
(a)에서 슬러리의 제조가, pH를 약 5로 조절함을 또한 포함하고 (a)에서 알콜이 아이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 2급-부탄올, t-부탄올, 또는 아이소-부탄올을 포함하는 다형체.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(c)에서 결정성 형태 A의 단리가, 결정성 형태 A를 여과하고 진공 하에서 건조시킴을 또한 포함하는 다형체.
OSI-906의 결정성 다형체 형태 B.
제 11 항에 있어서,
표 3에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 3의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 18의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 실질적으로 도 19의 경우를 닮은 TGA 신호, 또는 실질적으로 도 31의 경우를 닮은 DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타내는 OSI-906의 다형체 형태 B.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
약 10.1, 10.6, 11.2, 13.3, 15.3, 16.3, 21.8, 22.3, 22.4, 24.4, 및 27.8에서 피크(°2θ)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타내는 다형체 형태 B.
OSI-906의 결정성 다형체 형태 C.
제 14 항에 있어서,
표 5에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 4의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 20의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 또는 실질적으로 도 21의 경우를 닮은 TGA 신호를 나타내는 다형체 형태 C.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
약 10.6, 11.2, 13.3, 15.3, 21.2, 24.3 및 25.5에서 피크(°2θ)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타내는 다형체 형태 C.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
OSI-906의 총량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 형태 C를 포함하는 물질로서 존재하는 다형체 형태 C.
제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
다형체 형태 C 이외에, 비결정성 OSI-906, OSI-906 수화물, 및 OSI-906 용매화물이 실질적으로 없는 물질로서 존재하는 다형체.
제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 알콜 중의 OSI-906의 용액을 제조하고; (b) 상기 용액을 가열하고; (c) 결정성 형태 C를 단리함을 포함하는 방법에 의해 제조된 다형체.
OSI-906의 결정성 다형체 형태 D.
제 20 항에 있어서,
표 7에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 5의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴, 실질적으로 도 22의 경우를 닮은 DSC 써모그램, 또는 실질적으로 도 23의 경우를 닮은 TGA 신호를 나타내는 다형체 형태 D.
제 20 항에 있어서,
약 8.9, 10.9, 11.1, 13.8, 17.7, 20, 21.8, 22.2 및 26.2에서 피크(°2θ)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타내는 다형체 형태 D.
OSI-906의 결정성 다형체 형태 H.
제 23 항에 있어서,
실질적으로 도 9의 경우를 닮은 X-선 회절 패턴 및 실질적으로 표 16 내지 20에 나타낸 바와 같은 X-선 단결정 회절 패턴을 나타내는 다형체 형태 H.
하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 상기 담체 없이 제형화된, 치료학적으로 유용한 양의 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 다형체를 포함하는 약학 조성물.
적어도 부분적으로 IR 및/또는 IGF-1R에 의해 매개된 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제 25 항의 조성물의 용도.
제 26 항에 있어서,
암이 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막모세포종, 횡문근육종, 신경모세포종, 기형암종, 혈액암, 악성 복수, 폐암, 위암, 두경부암, 방광암, 전립선암, 식도 편평세포 암종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유아세포 종양, 및 교모세포종 중에서 선택되는 용도.
제 26 항에 있어서,
암이 부신피질 암종, 결장직장암, 비-소 세포 폐암, 유방암, 췌장암, 난소암, 간세포 암종, 또는 신장암을 포함하는 용도.