JP2012524119A - Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製 - Google Patents

Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製 Download PDF

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Abstract


適切なジアリールイミンと2,3-ジクロロピラジンを反応すること、続く加水分解を含む、式（I）の化合物またはその塩を製造するための方法：
【化１】
Figure 2012524119

式中、R1は、Hまたは任意に置換アリールまたはヘテロアリールである。

Description

この出願は、2009年4月20日に出願の米国出願第61/170911号の優先権を主張し、これは、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、C-ピラジン-メチルアミン化合物の製造のための方法および1,3-置換-イミダゾ［1,5-α］ピラジンへのこれらの変換に関する。
US 2006/0235031は、本発明に従った製造の方法とは異なるC-ピラジン-メチルアミン化合物の製造を開示する。上で特定した出願に記述された方法は、少量の合成に適しているものの、大スケール製造のためには理想的でない。さらにまた、上で特定した刊行物における方法からの中間体の安定性は、また、改善する必要がある。また、米国特許第7232911号を参照されたい。
C-ピラジン-メチルアミン化合物の製造およびスケーラビリティ、選択性、効率、安全性、混入の減少および費用が改善された1,3-置換-イミダゾ［1,5-α］ピラジンへのこれらの変換のための代わりの、並びに改善された方法に対する要望がある。
本発明は、C-ピラジン-メチルアミン化合物の製造のための方法に関する。いくつかの側面において、本発明は、ジハロピラジンと適切なアリールイミンの反応、続く加水分解によって、式（I）のC-ピラジン-2-イルメチルアミン化合物またはその塩を製造するための方法に関する：
Figure 2012524119
式中、R1は、HまたはCN、カルボキシレートもしくは任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基などの置換基である。本発明のもう一つの側面は、式Iの化合物から1,3-置換されたイミダゾ［1,5-α］ピラジン化合物を製造するための方法に関する。
本発明のいくつかの側面において、適切なジアリールイミンと2,3-ジクロロピラジンなどの2,3-ジハロピラジンを反応すること、続く加水分解を含む、式（I）の化合物またはその塩を製造するための方法が提供される：
Figure 2012524119
式中、R1は、H、CN、カルボキシレートまたは任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールである。
本発明のいくつかの側面において、R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかは、アリール、ヘテロアリール、C1-C10アルキル、C0-C10アルコキシ、ハロまたはシアノなどによって、任意に置換される。
いくつかの側面において、本方法は、R1がアリールまたはヘテロアリールである式Iの化合物を提供する；
いくつかの態様において、工程（a）において、ジアリールイミンは、反応A：
Figure 2012524119
によって、または反応B：
Figure 2012524119
によって製造される。
いくつかの態様において、工程（b）において、（a）のジアリールイミン生成物および2,3-ジクロロピラジンを塩基の存在下において共に反応させ；および工程（c）におけるいくつかの態様において、（b）の生成物を加水分解させて式Iの化合物を得る。いくつかの態様において、反応Bを使用してジアリールイミンを製造する。
いくつかの態様において、R1は、フェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、3-ニトロフェニル、2-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル（methyphenyl）、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、2-メチル-3-メトキシフェニル、2,4-ジブロモフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリクロロフェニル、4-メトキシフェニル、ナフチル、2-クロロナフチル、2,4-ジメトキシフェニル、4-（トリフルオロメチル）フェニル、または2-ヨード-4-メチルフェニルから選択されるアリール基であり；およびアリール基は、C1-C10アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはフェニルから選択される1つまたは複数の独立した置換基で任意に置換される。
いくつかの態様において、R1は、2-、3-もしくは4-ピリジニル、ピラジニル、2-、4-もしくは5-ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択されるヘテロアリール基であり；およびヘテロアリール基は、C1-C10アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはフェニルから選択される1つまたは複数の独立した置換基で任意に置換される。
いくつかの態様において、R1は、2-フェニルキノリンである。
いくつかの態様において、少なくとも約0.5molの式Iが、少なくとも約50%の方法について全体の収率において得られる。
いくつかの態様において、（a）のための反応溶媒は、THFまたは1,4-ジオキサンを含む。
工程（a）の反応Bに従ったいくつかの態様において、ジフェニルメチルアミンおよびアリールアルデヒドは、適切な反応温度にて適切な溶媒において処理することができる。適切な溶媒は、THF、グライム等などのエーテル、CH3CN、CH2C12またはCHCl3などの塩素化された溶媒およびEtOAc等などのエステル、並びにこれらの混合物を含む。好ましい溶媒は、THFおよびEtOAcを含む。反応は、約0℃〜約120℃、好ましくは約25℃〜約80℃にて実施することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
いくつかの態様において、反応Aは、有機塩基およびルイス酸の存在下において実施される。いくつかの態様において、反応Aにおける有機塩基は、Et3NまたはNMMを含む。いくつかの態様において、ルイス酸は、TiCl4を含む。適切な溶媒は、THF、グライム等、などのエーテル、CH3CN；およびCH2Cl2またはCHCl3などの塩素化された溶媒、並びにこれらの混合物を含む。好ましい溶媒は、THFおよび1,4-ジオキサンを含む。反応は、約-78度〜約120℃、好ましくは、約-78度〜約20℃にて実施することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
いくつかの態様において、2,3-ジクロロピラジンとジアリールイミンの反応（b）は、金属ヘキサメチルジシラジド、金属アミド、金属水素化物、tert-ブトキシドまたはtert-ペントキシドなどのヒンダードアルコキシド、金属炭酸塩またはDBUなどの有機塩基の存在下において実施される。
反応工程（b）のいくつかの態様において、2,3-ジクロロピラジンおよび（ジフェニルメチリデン）メタンアミン化合物を適切な反応温度にて適切な溶媒において塩基で処理することができる。反応において使用するための適切な溶媒は、THF、グライム、1,4-ジオキサン等などのエーテルおよびこれらの混合物を含む。好ましい溶媒は、THFを含む。適切な塩基は、HMDSナトリウム塩またはカリウムtert-ブトキシドを含む。反応は、約-78℃〜約50℃、好ましくは約-20℃〜約25℃にて実施することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
工程（c）に従った典型的な製造において、1-（3-クロロピラジン-2-イル）-N-（ジフェニルメチリデン）メタンアミン化合物を適切な反応温度にて適切な溶媒において酸で処理する。適切な酸は、HCl、硫酸またはTFAを含む。反応において使用するための適切な溶媒は、THF、グライム等などのエーテル、EtOAc等などのエステル、CH3CN、CH2Cl2もしくはCHCl3などの塩素化された溶媒、トルエンまたはMeOH中のHClを含む。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用することができる。好ましい溶媒は、CH2Cl2、EtOAc、THFおよびトルエンを含む。反応は、約-40℃〜約60℃、好ましくは約0℃〜約40℃にて実施することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
いくつかの態様において、工程（a）において、ジアリールイミンは、反応C：
Figure 2012524119
によって製造され、
式中、R2は、C1-C10アルキルであり；（b）（a）のジアリールイミン生成物および2,3-ジクロロピラジンを塩基の存在下において共に反応させ；および（c）（b）の生成物を加水分解させてR1がHである式Iの化合物を得る。
いくつかの態様において、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシルから選択され、これらのいずれもがC1-C10アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはフェニルから選択される1つまたは複数の独立した置換基によって置換することができる。いくつかの態様において、R2は、メチルである。
いくつかの態様において、少なくとも約0.5molの式Iが、少なくとも約50%の方法についての全体の収率において得られる。
いくつかの態様において、反応Cは、DIEAまたはEt3Nの存在下において実施される。
いくつかの態様において、（b）のための塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを含む。
いくつかの態様において、（c）は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下において実施される。いくつかの態様において、（c）は、HCl、TFA、酢酸または硫酸の存在下において実施される。
いくつかの態様において、この方法の利点は、催涙性であり、かつ選択的に形成するのが困難であるハロメチルピラジンを形成することなく（3-クロロピラジン-2-イル）メタンアミンを作製することができるということである。
反応Cのいくつかの態様において、ベンゾフェノンは、塩基の存在下において適切な反応温度にて、適切な溶媒においてグリシンアルキルエステルと反応することができる。反応において使用するための適切な溶媒は、THF、グライム等、プロピオニトリル、アセトニトリル、トルエンなどの無極性溶媒およびCH2Cl2もしくはCHCI3などの塩素化された溶媒または溶媒混合物を含んだ。好ましい溶媒は、トルエンである。反応は、約-20℃〜約120℃、好ましくは約20℃〜約120℃にて実施することができる。DIEAまたはEt3Nなどの塩基を使用することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
いくつかの態様において、生じるグリシンベンゾフェノンイミン化合物は、適切な温度にて適切な溶媒において2,3-ジクロロピラジンと反応させることができる。上記の方法において使用するための適切な溶媒は、THF、グライム等、DMF、DMSO、プロピオニトリル、Et3N、トルエンなどの無極性溶媒およびCH2Cl2もしくはCHCl3などの塩素化された溶媒または溶媒混合物を含む。好ましい溶媒は、DMFである。反応は、約-20℃〜約130℃、好ましくは約20℃〜約130℃にて実施することができる。炭酸カリウム、炭酸セシウム、DBUまたはその他の塩基などの塩基を使用することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
いくつかの態様において、生じるアルキル2-（3-クロロピラジン-2-イル）-2-（ジフェニルメチリデンアミノ）アセテート化合物を適切な反応温度にて適切な酸および／または適切な塩基において加水分解することができる。上記の方法において使用するための適切な酸は、HCl、TFA、酢酸および硫酸を含む。好ましい酸は、HClである。適切な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。適切な溶媒は、水；トルエンなどの無極性溶媒、アルコール、THFなどのエーテルおよびCH2Cl2もしくはCHCl3などの塩素化された溶媒または溶媒混合物を含む。好ましい溶媒は、トルエンである。反応は、約-20℃〜約80℃、好ましくは約20℃〜約50℃にて実施することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
いくつかの態様において、本方法は、反応：
Figure 2012524119
に従って式Iと化合物を反応することをさらに含み、
式中、R3は、C1-C10アルキル、C3-C12シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもがハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-C10アルキルから選択される1つまたは複数の独立した置換基によって任意に置換され；およびR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロまたはイミダゾールである。
いくつかの態様において、本方法は、反応：
Figure 2012524119
をさらに含む。
式（IV）の化合物の製造のいくつかの態様において、式（I）の化合物および式（III）の化合物は、適切なアミドカップリング条件下で反応される。適切な条件は、DMAP、HOBt、HOAt等と組み合わせてDCCまたはEDCなどのカップリング試薬で式（I）および（III）の化合物（R4=OHのとき）を処理することを含む。適切な溶媒は、テトラヒドロフランTHF、グライム等などのエーテル、DMF、DMSO、CH3CN、EtOAcまたはCHCl3もしくはCH2Cl2などのハロゲン化溶媒および溶媒混合物を含む。好ましい溶媒は、CH2Cl2およびDMFを含む。本方法は、約0度〜約80℃、好ましくはおよそ室温（rt）にて実施することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
いくつかの態様において、式（I）および（III）の化合物（R4 = Cl、Br、Iの場合）をEt3NまたはDIEAなどの塩基または同様のものと、任意にDMAPまたは同様のものと組み合わせて反応させることができる。適切な溶媒は、THF、グライム等などのエーテル、DMF、CH3CN、EtOAc、CH2Cl2もしくはCHCl3などのハロゲン化溶媒またはこれらの混合物を含む。好ましい溶媒は、CH2Cl2である。本方法は、約-20℃〜約40℃、好ましくは約0℃〜約25℃にて実施することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。いくつかの態様において、実質的に等モル量の式（I）および（III）の化合物（R4 = Cl、Br、Iの場合）、並びに塩基および準化学量論的な量のDMAPを使用することができる。式（IV）の化合物への式（I）の化合物の変換のためのその他の適切な反応条件は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 第2版.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949において見いだすことができる。
式（V）の化合物の製造のいくつかの態様において、式（IV）の中間体を適切な反応温度にて適切な溶媒の有無においてPOCl3で処理することができる。適切な溶媒は、THF、グライム、DMF、EtOAc等などのエーテル、CH3CNおよびCH2Cl2またはCHCl3などの塩素化された溶媒または溶媒の混合物を含む。好ましい溶媒は、CH3CN、DMFおよびCH2Cl2を含む。上記の方法は、約0℃〜約120℃、好ましくは約20℃〜約95℃にて実施することができる。反応は、およそ大気圧にて実施することができるが、より高い、またはより低い圧力を使用することができる。いくつかの態様において、およそ等モル量の反応物を使用することができるが、より多い、またはより少ない量を使用することができる。
全ての製造の方法は、上記のとおり、有機化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に周知の修飾および誘導体化によって補われる。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当該技術分野において公知のルーチン法によって製造してもよい。
実施例1：N-［ビス（4-メトキシフェニル）メチリデン］-1-（2-フェニルキノリン-7-イル）メタンアミン
Figure 2012524119
C-（2-フェニルキノリン-7-イル）メチルアミン（170mg、0.73mmol）および4,4'-ジメトキシベンゾフェノン（176mg、0.73mmol）を窒素下でフラスコに添加した。次いで、THF（4mL）およびトリエチルアミン（0.30mL、2.2mmol）を添加した。混合物を-78℃に冷却して、四塩化チタン（0.080mL、0.73mmol）を添加した。反応混合物を室温に温めた。30分間撹拌した後に、混合物を-78℃に冷却して、トリエチルアミン（2mL）、続いて水（3mL）を添加した。混合物を室温に温めて、DCMを添加した。有機溶液を水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、真空下において乾燥まで濃縮した。生じる黄色のシリカゲルクロマトグラフィー（DCM／ヘプタン2：1で溶出させた）によって精製した。明るい黄色の固体（0.247g、74%、収率）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 7.65- 7.74 (m, 2H), 7.75- 7.87 (m, 2H), 8.07-8.23 (m, 4H). 参照文献: N. Sotomayor Tetrahedron, 1994 , 50, 2207
実施例2：C-（3-クロロピラジン-2-イル）-C-（2-フェニルキノリン-7-イル）メチルアミン
Figure 2012524119
N-［ビス（4-メトキシフェニル）メチリデン］-1-（2-フェニルキノリン-7-イル）メタンアミン（100mg、0.22mmol）をフラスコに添加して、窒素によって保護した。THF（2mL）を添加して、透明な溶液を得た。溶液を-5℃に冷却して、次いで、1.0Mの1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン、THF中のナトリウム塩（0.26mL、0.26mol）を添加した。20分後、THF（1.0mL）中の2,3-ジクロロピラジン（36mg、0.24mmol）を添加した。さらに20分後、2MのHCl（2mL）を添加して、混合物を10分間室温にて撹拌した。水性混合物をDCM（3×）で洗浄して、次いで、固体の炭酸カリウムでpH 10に塩基性化した。白色固体が水性溶液から沈殿し、生じる懸濁液をDCMで抽出した。有機溶液を水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、真空下において濃縮し、淡黄色油（67mg）を得た。黄色の油をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（10：0.5：1）で溶出した）によってさらに精製し、無色油状物（63mg、83%、収率）を得た。
実施例3：1,1-ジフェニル-N-（（2-フェニルキノリン-7-イル）メチレン）メタンアミン
Figure 2012524119
7-ブロモ-2-フェニル-キノリン（40.0g、0.141mol）を1000mLの3首丸底フラスコ（rbf）に添加した。フラスコを脱気して、N2で満たした。THF（400mL）を添加した。固体を溶解した。フラスコを冷却浴において（-62℃にて）保持した。オフホワイトの固体を低温にて壊した。シクロヘキサン（125.7mL、0.176mol）中の1.4Mのsec-ブチルリチウムを15分以内に添加して、内部温度を約-50℃にて保持した。添加が完了した後、反応を5分間-50℃（内部温度）にて撹拌した。DMF（13.6mL、0.176mol）を10分以内に添加して、内部温度を常に約-50℃に保持して、冷却浴を-62℃周辺にて保持した。35分後、反応をNH4Cl／水（200mL）によってクエンチして、EtOAc（200mL）を添加した。有機層を水（300mL×2）および鹹水（150mL）で洗浄して、MgSO4上で乾燥して、濾過して、真空下において濃縮した。ほとんど乾燥まで蒸発した後に、EtOAc（200mL）を添加して、70℃の油浴において加熱して固体を溶解した。アミノジフェニルメタンの半分（26.2mL、0.148mol）を添加して、反応を5分間58℃（内部温度）にて撹拌した。反応に種を入れ、固体が溶液からゆっくり現れた。5分後、残りのアミノジフェニルメタンを3分以内に添加した。油浴温度を70℃にて保持して、内部温度が67℃に増加した。10分後、反応混合物を氷浴において冷却した。オフホワイトの固体を吸引濾過によって収集して、40〜60℃にて2時間真空下において乾燥した。表題化合物は、オフホワイトの固体（37.42g、67%は、収率）として単離された。
実施例4：実施例3のものとは異なる出発材料を経た（E）-1,1-ジフェニル-N-（（2-フェニルキノリン-7-イル）メチレン）メタンアミンの合成
Figure 2012524119
2-フェニルキノリン-7-カルバルデヒド（85.00g、0.364mol）およびEtOAc（255mL）をrbfに添加して、70℃油浴において加熱した。アミノジフェニルメタンの半分（70.11g、0.38261mol）を迅速に添加した。2分後、明るい茶色の固体が沈殿した。反応は、発熱性であり、反応温度が73℃へ増加した。次いで、残りのアミノジフェニルメタンを3分以内に添加した。反応温度をゆっくり67℃に減少した。30分後、加熱を中断して、反応を約15℃まで氷浴において冷却した。黄色の固体を吸引濾過によって収集して、45℃にて一晩真空下において乾燥した。表題化合物は、黄色の固体（115.77g、80%、収率）として単離された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.69 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 4 H), 7.43 - 7.50 (m, 5 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 2 H), 8.22 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H)。
実施例5：（3-クロロピラジン-2-イル）（2-フェニルキノリン-7-イル）メタンアミンの合成
Figure 2012524119
ベンズヒドリル-［1-（2-フェニル-キノリン-7-イル）-メト-（E）-イリデン］-アミン（12.50g、31.4mmol）を、熱電対をはめた500mL rbfに添加した。フラスコを脱気して、窒素で満たした。THF（150mL）を添加して、固体を溶解した。混合物を-5℃に冷却して、THF（39.2mL）中の1.0MのHMDSナトリウム塩を5分以内に添加した。温度がわずかに-3℃まで増加した。青い溶液を0℃にて20分間撹拌し、次いでTHF（10ml）中の2,3-ジクロロピラジン（5.61g、37.6mmol）を3分以内に添加した。混合物を30分間撹拌して、次いで飽和NH4Cl／水（200mL）でクエンチした。EtOAc（200mL）を添加して、水相を除去した。トルエンも使用することができる。有機層を水（200mL×2）および鹹水（200mL）で洗浄した。濃縮HCl（10mL）および水（200mL）を添加した。相を分離して、有機層を0.1MのHCl（30mL）で抽出した。水性物をEtOAc（2×）で洗浄し、次いで飽和K2CO3を使用してpH 10に調整した。水性溶液をEtOAc（2×）で抽出して、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥して、濾過して、褐色油まで真空下において濃縮し、これを静置することによって凝固させて、茶色の固体（9.94g、81%、収率）として表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.30 (br s, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 3 H), 7.62 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.10 - 8.16 (m, 2 H), 8.19 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.53 Hz, 1 H). MS (ES+): m/z= 347.01/349.03 (100/68) [MH+]。
実施例6：（3-クロロピラジン-2-イル）-メチルアミンのHCl塩の合成
Figure 2012524119
500mLの、マグネチックスターラおよび窒素導入口をもつDean-Stark装置を備えた1首rbfに、ベンゾフェノン（58.0g、0.318mol）、グリシンメチルエステルハイドロクロライド（20g、0.159mol）およびトルエン（100mL）を充填した。生じる白い懸濁液を還流まで加熱し、DIEA（56mL、0.318mol）を、シリンジポンプを使用して3時間にわたって添加した。生じる淡黄色の溶液をさらに1時間還流にて撹拌した。反応完了時に、反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物を水（50mL）で洗浄した。層を分離して、有機溶液を水（50mL）で洗浄して、35〜40℃にて真空下において濃縮し、（ベンズヒドリリデンアミノ）-酢酸メチルエステル（82.59g）を得た。類似の様式で、（ベンズヒドリリデンアミノ）-酢酸エチルエステルを製造した。
マグネチックスターラおよび窒素導入口を備えた100mL rbfに、ベンズヒドリリデン-アミノ）-酢酸エチルエステル（10g、36.6mmol）、Cs2CO3（13.27g、40.3mmol）およびDMF（50mL）を充填した。懸濁液に、2,3-ジクロロピラジン（6.13g、40.3mmol）を添加した。生じる淡黄色の混合物を撹拌して、120〜125℃に加熱した。あるいは、反応は、約40〜60℃または約50℃にて実施することができる。生じる暗い溶液を3時間撹拌した。反応完了時に、反応混合物をrtに冷却して、トルエン（50mL）で希釈して、水（50mL）で洗浄した。層を分離して、底の水層をトルエン（2×30mL）で抽出した。複合有機層を水（2×50mL）で洗浄した。有機層を35〜40℃にて真空下において濃縮し、トルエンの一部を除去した。この粗製材料を以下の通りに加水分解した。あるいは、下記の実施例7の方法を使用することができる。
トルエン中の生じる粗中間体をマグネチックスターラおよび窒素導入口を備えた250mLの丸底フラスコに移した。濃HCl（37%、4.0g、40.3mmol）を添加して、反応を3時間rtにて撹拌させた。イミン加水分解の完了後、反応混合物をトルエンで希釈して、層を分離した。底の水層をトルエン（2×20mL）で洗浄した。
次いで、生じる水溶液をマグネチックスターラおよび窒素導入口を備えた250mLの丸底フラスコに移した。溶液を氷／水浴を使用して5〜10℃まで冷却して、水酸化ナトリウム（10N、7.8mL、76.9mmol）を添加して、1時間rtにて撹拌させた。エステル加水分解の完了後、反応混合物を5〜10℃に冷却した。
濃HCl（37%、4.0g、40.3mmol、2.1eq）を添加して、反応を時間を12時間rtにて、次いで40〜45℃にて24時間撹拌させた。脱炭酸の完了後、反応混合物をHPLCによってアッセイした。HPLCアッセイに基づいた収率は、58%であった。試料を真空下において蒸発させて、固体の茶色を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 4.33 (s, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H). MS (ES+): m/z= 143.98/146.02 (100/80) [MH+]。
実施例7
加水分解のための代わりのアプローチにおいて、機械的撹拌器、N2入口／出口および温度計を備えた72Lの丸底フラスコに、トルエン中の上の実施例6において生成したものなどの粗製ピラジンイミン化合物などの溶液（〜30 L、29.9mol）を充填した。水（12L）および濃HCl（3.2L、32.9mol）を添加して、反応混合物を3時間の間、外界温度にて撹拌した（TLCによってモニターした）。層を分離して、水層をトルエン（15L）で抽出した。
水溶液を同じ反応器に充填して、濃HCl（3.2L、32.9mol）を添加した。反応を60℃にて加熱して、TLCによってモニターした。反応完了（24〜30時間）後、反応混合物を5〜10℃に冷却して、10℃以下に温度を維持すると共に、pHを50%のNaOH水溶液（7L）で10に調整した。
塩基性混合物（10〜15℃）に、Boc2O（7.2Kg、32.9mol）を添加して、反応混合物を外界温度に温めて、4時間の間撹拌した（TLCによってモニターした）。バッチに、MTBE（24L）を添加して、20分間撹拌し、有機層を分離した。水層を、MTBE（2×12L）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、MTBEのおよそ半分を除去し、生じる有機溶液を機械的撹拌器、N2入口／出口および温度計を備えた50Lジャケット付き反応器へ移した。混合物を5〜10℃に冷却して、10℃以下に内部温度を維持すると共に、1,4-ジオキサン（20L、109.6mol）中の20%のHClをゆっくり添加した。反応混合物を外界温度に温めて4時間撹拌した。固体を濾過して、MTBE（10L）で洗浄して、40℃にて真空オーブンにおいて6時間乾燥し、暗褐色の固体として所望の化合物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (br s, 3H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H)。
1H NMR （400MHzまたは300MHz）スペクトルを内標準としてのTMSまたは残留する溶媒ピークと共に外界温度にて、BrukerまたはVarian計測器で記録した。線の位置または多重度は、ppm（δ）で示してあり、結合定数（J）は、Hertz（Hz）の絶対値として示してある。1H NMRスペクトルにおける多重度は、以下の通りに略記してある：s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、q（四重項）、quint（五重項）、m（多重項）、mc（面心多重項）、br、またはbroad（広がったもの）、AA'BB'。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（400〜230メッシュ）で行った。化合物のMass直接HPLC精製は、以下で構成されるWatersシステムで行った：2767試料マネージャ、2525二成分勾配モジュール、600コントローラ、2487二重λ吸光度検出器、イオン化のためのMicromass ZQ2000、Phenomenex Luna 5μ C18（2）100 Å 150×21.2mm 5μカラム、0.01%のギ酸アセトニトリル（A）およびHPLC水中の0.01%のギ酸（B）の移動相、20mL／分の流速および13分の実行時による。LC-MSデータは、ZQ2、ZQ3またはUPLC-ACQUITYで収集した。ZQ2は、Gilson 215液体ハンドラー、Gilson 819 注入モジュールおよびイオン化のためのWaters Micromass ZQ2000を備えたAgilent 1100 HPLCである。ZQ3は、HP Series 1100自動注射器およびイオン化のためのWaters Micromass ZQ2000を備えたAgilent 1100 HPLCである。両システムは、Xterra MS C18、5μ粒径、4.6×50mmを、アセトニトリル（A）HPLC水中の0.01%のギ酸（B）酸の移動相で使用する。全てのWaters Micromass ZQ2000計測器は、ポジティブ（ES+）またはネガティブ（ES-）モードでのエレクトロスプレーイオン化を利用した。ZQ2およびZQ3からのWaters Micromass ZQ2000計測器は、またポジティブ（AP+）またはネガティブ（AP-）モードで気圧化学イオン化を利用することができる。Waters UPLC-ACQUITYシステムは、ACQUITY SQ MSおよびACQUITY PDA検出器に取り付けられたACQUITY試料マネージャからなる。これは、ACQUITY UPLC BEH（登録商標）C18 2.1X50mm 1.7μmカラムを、水中の0.1%のギ酸（A）およびアセトニトリル中の0.1%のギ酸（B）の移動相で使用する。UV検出は、254nmであり、MSは、ポジティブモード（ES+）でのエレクトロスプレーイオン化を利用する。全ての融点は、Mel-Temp II装置で決定してあり、補正していない。元素分析は、Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GAによって得た。
定義および略語
本明細書に使用される、「アリール」という用語は、完全に共役したパイ電子系を有する6〜12炭素原子の全て炭素の単環式、二環式または多環式の基をいう。アリールの例は、フェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、3-ニトロフェニル、2-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、2-メチル-3-メトキシフェニル、2,4-ジブロモフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリクロロフェニル、4-メトキシフェニル、ナフチル、2-クロロナフチル、2,4-ジメトキシフェニル、4-（トリフルオロメチル）フェニルおよび2-ヨード-4-メチルフェニルを含むが、限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびSから選択される1つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、残りが環原子Cであり、および加えて、完全に共役したパイ電子系を有する、5〜12環原子の単環式、二環式または多環式の基をいう。このようなヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアジアジニルを含むが、限定されない。「ヘテロアリール」という用語は、また、ベンゾ縮合ヘテロアリールを形成するように、ベンゼン環などの、部分的にまたは完全に不飽和の融合した炭素環式の環系をもつヘテロアリール環を含む。たとえば、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等。さらにまた、「ヘテロアリール」という用語は、任意に環接合部にて1つの窒素原子を有する、融合した5-6、5-5、6-6環系を含む。このようなhetアリール環の例は、ピロロピリミジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、イミダゾ［2,1-b］チアゾリル、イミダゾ［4,5-b］ピリジン、ピロロ［2,1-f］［1,2,4］チアジアジニル等を含むが、限定されない。ヘテロアリール基は、適用できる場合、これらの炭素原子またはヘテロ原子を介してその他の基に付着してもよい。たとえば、ピロールは、窒素原子にて、または炭素原子のいずれかにて、結合してもよい。
「アルキル」という用語は、分枝および直鎖の両方のアルキル基を意味する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル等である。
「アルコキシ」という用語は、架橋酸素原子に付着された分枝および直鎖の両方の末端アルキル基を含む。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ等を含む。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
特に明記しない限り、「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2-ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、4-クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等などの、任意にたとえばアルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロで置換された、炭素単環式、二環式または多環式の脂肪族環構造をいう。
表1−略語
Figure 2012524119
Figure 2012524119

Claims (23)

  1. 適切な2,3-ジクロロピラジンをジアリールイミンと反応すること、続く加水分解を含む、式（I）の化合物またはその塩を製造するための方法：
    Figure 2012524119
     式中、R1は、H、CN、カルボキシレートまたは任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールである。
  2. R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが、アリール、ヘテロアリール、C1-C10アルキル、C0-C10アルコキシ、ハロまたはシアノによって任意に置換され；
    （a）ジアリールイミンは、反応A：
    Figure 2012524119
     によって、または反応B：
    Figure 2012524119
     によって製造され、
    （b）（a）のジアリールイミン生成物および2,3-ジクロロピラジンを、塩基の存在下において、共に反応させ；および
    （c）（b）の生成物を加水分解させて、式Iの化合物を得る、
    請求項1の方法。
  3. 反応Bを使用してジアリールイミンを製造する、請求項2の方法。
  4. R1は、フェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、3-ニトロフェニル、2-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、2-メチル-3-メトキシフェニル、2,4-ジブロモフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリクロロフェニル、4-メトキシフェニル、ナフチル、2-クロロナフチル、2,4-ジメトキシフェニル、4-（トリフルオロメチル）フェニル、または2-ヨード-4-メチルフェニルから選択されるアリール基であり；およびアリール基は、C1-C10アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはフェニルから選択される1つまたは複数の独立した置換基で任意に置換される、請求項1-3のいずれか1項の方法。
  5. R1は、2-、3-または4-ピリジニル、ピラジニル、2-、4-もしくは5-ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択されるヘテロアリール基であり；およびヘテロアリール基は、C1-C10アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはフェニルから選択される1つまたは複数の独立した置換基で任意に置換される、請求項1-3のいずれか1項の方法。
  6. R1は、2-フェニルキノリンである、請求項1-3のいずれか1項の方法。
  7. 少なくとも約0.5molの式Iが、少なくとも約50%の方法についての全体の収率において得られる、請求項1-6のいずれか1項の方法。
  8. （a）のための反応溶媒は、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンを含む、請求項2-7のいずれか1項の方法。
  9. 反応Aを使用してジアリールイミンを製造し、かつ有機塩基およびルイス酸の存在下において実施される、請求項2または4-8のいずれか1項の方法。
  10. 反応Aにおける有機塩基は、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンを含む、請求項9の方法。
  11. ルイス酸は、四塩化チタンを含む、請求項9または10の方法。
  12. 2,3-ジクロロピラジンとジアリールイミンの反応は、tert-ブトキシドまたは金属ヘキサメチルジシルアジドの存在下において実施される、請求項1-11のいずれか1項の方法。
  13. （a）ジアリールイミンは、反応C：
    Figure 2012524119
     によって製造され、
    式中、R2は、C1-C10アルキルであり；
    （b）（a）のジアリールイミン生成物および2,3-ジクロロピラジンを塩基の存在下において、共に反応させ；および
    （c）（b）の生成物を加水分解させて、R1がHである式Iで化合物を得る、
    請求項1の方法。
  14. R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシルから選択され、これらのいずれもがC1-C10アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはフェニルから選択される1つまたは複数の独立した置換基によって置換することができる、請求項13の方法。
  15. R2は、メチルである、請求項13の方法。
  16. 少なくとも約0.5molの式Iが、少なくとも約50%の方法についての全体の収率において得られる、請求項13-15のいずれか1項の方法。
  17. 反応Cは、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンの存在下において実施される、請求項13-16のいずれか1項の方法。
  18. （b）のための塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを含む、請求項13-17のいずれか1項の方法。
  19. 工程（b）は、約40〜60℃の温度にて実施される、請求項13-18のいずれか1項の方法。
  20. （c）は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下において実施される、請求項13-18のいずれか1項の方法。
  21. （c）は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸または硫酸の存在下において実施される、請求項13-18のいずれか1項の方法。
  22. 反応：
    Figure 2012524119
     に従って式Iと化合物を反応することをさらに含み、
    式中、R3は、C1-C10アルキル、C3-C12シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもがハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-C10アルキルから選択される1つまたは複数の独立した置換基によって任意に置換され；およびR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロまたはイミダゾールである、請求項1-21のいずれか1項の方法。
  23. 反応：
    Figure 2012524119
     を含む、請求項1-12または22のいずれか1項の方法。
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US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
CN103214424B (zh) * 2013-04-25 2015-05-13 兰州康寓信生物科技有限公司 吡嗪甲胺衍生物的合成方法
ES2644784T3 (es) 2013-08-08 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso
WO2016087342A1 (de) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridine und imidazo[1,2-a]pyrazine und ihre verwendung
EP3286185A1 (de) 2015-02-05 2018-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carboxamide und ihre verwendung
CN109553570A (zh) * 2017-09-27 2019-04-02 胜兴化工(上海)有限公司 3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲胺盐的制备方法
CN109182286B (zh) * 2018-09-21 2021-07-30 泰州学院 一种改进的氰基还原酶及其在合成3-氯吡嗪-2甲胺中的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0673026A (ja) * 1992-04-28 1994-03-15 Koei Chem Co Ltd クロロピラジン類の製造法
JP2006514075A (ja) * 2002-11-20 2006-04-27 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー ２−アミノメチルピリジン誘導体の製造方法
JP2007509060A (ja) * 2003-10-15 2007-04-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤
WO2007070826A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
WO2007079164A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
JP2007531754A (ja) * 2004-04-02 2007-11-08 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ６，６−二環置換されたヘテロ二環式タンパク質キナーゼ阻害剤
JP2008105970A (ja) * 2006-10-24 2008-05-08 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ジヒドロキノリン誘導体の製造方法及びその中間体

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
ATE114661T1 (de) 1990-04-02 1994-12-15 Pfizer Benzylphosphonsäure-tyrosinkinaseinhibitoren.
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
EP0586608A1 (en) 1991-05-29 1994-03-16 Pfizer Inc. Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
JP2914407B2 (ja) 1991-09-11 1999-06-28 富士電機株式会社 自動販売機
MX9304801A (es) 1992-08-06 1997-06-28 Warner Lambert Co 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales.
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US20030108545A1 (en) 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA200007412B (en) 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
EP2042194A3 (en) 1999-05-14 2009-04-22 Imclone Systems, Inc. Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
CA2380904C (en) 1999-08-12 2009-02-10 American Cyanamid Company Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer
GB9919558D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
WO2001072751A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
WO2002045653A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Uab Research Foundation Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody
AU2002219221B2 (en) 2001-01-09 2007-05-17 Merck Patent Gmbh Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
EP1381598A4 (en) 2001-03-28 2008-03-19 Bristol Myers Squibb Co NEW INHIBITORS OF TYROSINE KINASE
BR0209147A (pt) 2001-05-08 2004-06-08 Merck Patent Gmbh Terapia combinada que usa anticorpos anti-egfr e agentes anti-hormonais
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
SE0102168D0 (sv) 2001-06-19 2001-06-19 Karolinska Innovations Ab New use and new compounds
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
GB0122560D0 (en) 2001-09-19 2001-11-07 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
ATE420879T1 (de) 2001-09-19 2009-01-15 Aventis Pharma Sa Indolizine als kinaseproteinhemmer
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030175763A1 (en) 2001-12-20 2003-09-18 Degenhardt Yan Y. Identification of an amplified gene and target for drug intervention
US20050215564A1 (en) 2002-02-14 2005-09-29 Stiles Charles D Methods and compositions for treating hyperproliferative conditions
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
ATE353650T1 (de) 2002-04-16 2007-03-15 Astrazeneca Ab Kombinationstherapie zur behandlung von krebs
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
WO2004014368A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
TW200501960A (en) 2002-10-02 2005-01-16 Bristol Myers Squibb Co Synergistic kits and compositions for treating cancer
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
DE10254853A1 (de) 2002-11-25 2004-06-03 Basf Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenonen
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
PL378749A1 (pl) 2003-03-12 2006-05-15 Pfizer Products Inc. Azabicykliczne pochodne pirydyloksymetylowe i benzoizoksazolowe
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
TW200526684A (en) 2003-11-21 2005-08-16 Schering Corp Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations
JP2007514759A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
RU2006143842A (ru) * 2004-05-13 2008-08-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
EP1758601A1 (en) 2004-06-03 2007-03-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor
CA2572314A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Christopher N. Farthing Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ack1 and lck activity
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US7674907B2 (en) 2004-07-23 2010-03-09 Amgen Inc. Furanopyridine derivatives and methods of use
WO2006033001A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
US20070149567A1 (en) 2004-09-23 2007-06-28 Pfizer Inc Quinoline compounds
DE202005016343U1 (de) 2005-10-19 2007-02-22 Weidmüller Interface GmbH & Co. KG Elektrische Steckverbindung mit Schnellentriegelung
JP5335432B2 (ja) 2005-11-17 2013-11-06 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 縮合２環系ｍＴＯＲ阻害剤
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
WO2007075554A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US8575164B2 (en) 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
TW200738725A (en) 2006-01-25 2007-10-16 Osi Pharm Inc Unsaturated mTOR inhibitors
US7651687B2 (en) 2006-03-13 2010-01-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
KR20090026288A (ko) 2006-05-31 2009-03-12 갈라파고스 엔.브이. 퇴행성 및 염증성 질환의 치료에 유용한 트리아졸로피라진 화합물
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TW200900070A (en) 2007-02-27 2009-01-01 Osi Pharm Inc Combination cancer therapy
WO2009009016A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EP2178563A2 (en) 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
JP2010540960A (ja) 2007-10-03 2010-12-24 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応を予測する生物学的マーカー
WO2009091939A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
ES2396613T3 (es) 2008-05-19 2013-02-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Imidazopirazinas e imidazotriazinas sustituidas
CN102481361B (zh) 2009-04-16 2014-10-22 默沙东公司 用于治疗癌症的组合物和方法
EP2427192A1 (en) 2009-05-07 2012-03-14 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
US20130005733A1 (en) 2010-03-09 2013-01-03 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2013529641A (ja) 2010-06-23 2013-07-22 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｏｓｉ−９０６の多形体
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0673026A (ja) * 1992-04-28 1994-03-15 Koei Chem Co Ltd クロロピラジン類の製造法
JP2006514075A (ja) * 2002-11-20 2006-04-27 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー ２−アミノメチルピリジン誘導体の製造方法
JP2007509060A (ja) * 2003-10-15 2007-04-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤
JP2007531754A (ja) * 2004-04-02 2007-11-08 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ６，６−二環置換されたヘテロ二環式タンパク質キナーゼ阻害剤
WO2007070826A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
WO2007079164A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
JP2008105970A (ja) * 2006-10-24 2008-05-08 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ジヒドロキノリン誘導体の製造方法及びその中間体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7014001354; ＨＡＲＴＺ，Ｒ．　Ａ．，ＥＴ　ＡＬ．: '"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｍｉｄａｚｏ［１，５-ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅｓ　ａｓ　Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｌｉｇ' ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ　＆　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＬＥＴＴＥＲＳ ＶＯＬ．１２，ＮＯ．３, 2002, ＰＰ．２９１-２９４ *

Also Published As

Publication number Publication date
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