CN102405214A - C-吡嗪-甲胺的制备 - Google Patents

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热赫卡·J·A·
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Abstract

一种制备式(I)化合物或其盐的方法:

Description

C-吡嗪-甲胺的制备
背景技术
本申请要求2009年4月20日提交的美国申请号61/170911的优先权,它通过引用整体并入本文。
本发明涉及制备C-吡嗪-甲胺化合物和它们向1,3-取代的-咪唑并[1,5-a]吡嗪的转化的方法。
US 2006/0235031公开了C-吡嗪-甲胺化合物的制备,其不同于根据本发明的制备方法。在上述申请中描述的方法尽管适用于小量合成,但是对于大规模生产而言不是理想的。此外,来自上述公开中的方法的中间体的稳定性也需要提高。也参见US 7232911。
需要制备C-吡嗪-甲胺化合物以及它们向1,3-取代-咪唑并[1,5-a]吡嗪转化的替代性的和改进的方法,其具有提高的可放大性、选择性、效率、安全性、减少的污染和成本。
发明内容
本发明涉及制备C-吡嗪-甲胺化合物的方法。在一些方面,本发明涉及制备式(I)的C-吡嗪-2-基甲胺化合物或其盐的方法:
其中R1是H或取代基诸如CN、羧化盐(或酯)或任选地取代的芳基或杂芳基,通过使适当的芳基亚胺与二卤吡嗪反应,然后水解。本发明的另一个方面涉及从式I的化合物制备1,3-取代的咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物的方法。
具体实施方式
在本发明的一些方面,提供了制备式(I)化合物或其盐的方法:
Figure BPA00001447484000021
其中R1是H、CN、羧化物、或任选地取代的芳基或杂芳基;所述方法包括,使2,3-二卤吡嗪诸如2,3-二氯吡嗪与合适的二芳基亚胺反应,随后水解。
在本发明的一些方面,R1是芳基或杂芳基,其中任一个任选地被诸如下述取代基取代:芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C0-C10烷氧基、卤素、或氰基。
在一些方面,所述方法会提供式I的化合物,其中R1是芳基或杂芳基;
在一些实施方式中,在步骤(a)中,通过下述反应制备二芳基亚胺:
反应A:
Figure BPA00001447484000022
或反应B:
Figure BPA00001447484000023
在一些实施方式中,在步骤(b)中,在碱存在下,使(a)的二芳基亚胺产物和2,3-二氯吡嗪一起反应;且在一些实施方式中,在步骤(c)中,水解(b)的产物以得到式I的化合物。在一些实施方式中,使用反应B来制备二芳基亚胺。
在一些实施方式中,R1是选自下述的芳基:苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2,4-二溴苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲苯基、2,4,6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2,4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、或2-碘-4-甲基苯基;且所述芳基任选地被1个或多个选自下述的独立的取代基取代:C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基、或苯基。
在一些实施方式中,R1是选自下述的杂芳基:2-、3-或4-吡啶基、吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、吡咯基、唑基、异
Figure BPA00001447484000032
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001447484000033
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基;且所述杂芳基任选地被1个或多个选自下述的独立的取代基取代:C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基、或苯基。
在一些实施方式中,R1是2-苯基喹啉。
在一些实施方式中,得到至少约0.5mol的式I,该方法的总产率是至少约50%。
在一些实施方式中,用于(a)的反应溶剂包括THF或1,4-二烷。
在根据步骤(a)的反应B的一些实施方式中,可以在合适的反应温度,在合适的溶剂中,处理二苯基甲胺和芳基醛。合适的溶剂包括醚诸如THF、甘醇二甲醚等、CH3CN、氯化的溶剂诸如CH2Cl2或CHCl3、和酯诸如EtOAc等、及其混合物。优选的溶剂包括THF和EtOAc。该反应可以在约0℃至约120℃、优选约25℃至约80℃进行。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
在一些实施方式中,在有机碱和路易斯酸存在下,进行反应A。在一些实施方式中,反应A中的有机碱包括Et3N或NMM。在一些实施方式中,路易斯酸包括TiCl4。合适的溶剂包括醚诸如THF、甘醇二甲醚等、CH3CN;和氯化的溶剂诸如CH2Cl2或CHCl3及其混合物。优选的溶剂包括THF和1,4-二
Figure BPA00001447484000041
烷。该反应可以在约-78℃至约120℃、优选约-78℃至约20℃进行。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
在一些实施方式中,在有六甲基二硅胺烷基(hexamethyl disilazide)金属、金属酰胺、金属氢化物、受阻醇盐诸如叔丁醇盐或叔五氧化物、金属碳酸盐或有机碱诸如DBU存在下,进行二芳基亚胺与2,3-二氯吡嗪的反应(b)。
在反应步骤(b)的一些实施方式中,可以在合适的反应温度,在合适的溶剂中,用碱处理2,3-二氯吡嗪和(二苯基亚甲基)甲胺化合物。适用于该反应的溶剂包括醚诸如THF、甘醇二甲醚、1,4-二
Figure BPA00001447484000042
烷等、及其混合物。优选的溶剂包括THF。合适的碱包括HMDS钠盐或叔丁醇钾。该反应可以在约-78℃至约50℃、优选约-20℃至约25℃进行。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
在根据步骤(c)的典型制备中,在合适的反应温度,在合适的溶剂中,用酸处理1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(二苯基亚甲基)甲胺化合物。合适的酸包括HCl、硫酸、或TFA。适用于该反应的溶剂包括醚诸如THF、甘醇二甲醚等、酯诸如EtOAc等、CH3CN、氯化的溶剂诸如CH2Cl2或CHCl3、甲苯、或在MeOH中的HCl。如果需要,可以使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂包括CH2Cl2、EtOAc、THF和甲苯。该反应可以在约-40℃至约60℃、优选约0℃至约40℃进行。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
在一些实施方式中,在步骤(a)中,通过反应C制备二芳基亚胺:
Figure BPA00001447484000051
其中R2是C1-C10烷基;(b)在有碱存在下,使(a)的二芳基亚胺产物和2,3-二氯吡嗪一起反应;且(c)水解(b)的产物以得到式I的化合物,其中R1是H。
在一些实施方式中,R2选自:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基,它们中的任一个可以被1个或多个选自下述的独立的取代基取代:C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基、或苯基。在一些实施方式中,R2是甲基。
在一些实施方式中,得到至少约0.5mol的式I,该方法的总产率是至少约50%。
在一些实施方式中,在有DIEA或Et3N存在下,进行反应C。
在一些实施方式中,用于(b)的碱包括碳酸钾或碳酸铯。
在一些实施方式中,在有氢氧化钾、氢氧化钠、或氢氧化锂存在下,进行(c)。在一些实施方式中,在有HCl、TFA、醋酸、或硫酸存在下,进行(c)。
在一些实施方式中,该方法的优点是,可以在不形成卤代甲基吡嗪——其是催泪的,且难以选择性地形成——的情况下,制备(3-氯吡嗪-2-基)甲胺。
在反应C的一些实施方式中,可以在合适的反应温度,在合适的溶剂中,在碱存在下,使二苯甲酮与甘氨酸烷基酯反应。适用于该反应的溶剂包括THF、甘醇二甲醚等、丙腈、乙腈、非极性溶剂诸如甲苯、和氯化的溶剂诸如CH2Cl2或CHCI3、或溶剂混合物。优选的溶剂是甲苯。该反应可以在约-20℃至约120℃、优选约20℃至约120℃进行。可以使用碱诸如DIEA或Et3N。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
在一些实施方式中,可以在合适的温度,在合适的溶剂中,使得到的甘氨酸二苯甲酮亚胺化合物与2,3-二氯吡嗪反应。适用于上述方法的溶剂包括THF、甘醇二甲醚等、DMF、DMSO、丙腈、Et3N、非极性溶剂诸如甲苯、和氯化的溶剂诸如CH2Cl2或CHCl3、或溶剂混合物。优选的溶剂是DMF。该反应可以在约-20℃至约130℃、优选约20℃至约130℃进行。可以使用碱诸如碳酸钾、碳酸铯、DBU、或其它碱。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
在一些实施方式中,可以在合适的反应温度,在合适的酸和/或合适的碱中,水解得到的烷基2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸酯化合物。适用于上述方法的酸包括HCl、TFA、醋酸和硫酸。优选的酸是HCl。合适的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、和氢氧化锂。优选的碱是氢氧化钠。合适的溶剂包括水;非极性溶剂诸如甲苯、醇、醚诸如THF、和氯化的溶剂诸如CH2Cl2或CHCl3、或溶剂混合物。优选的溶剂是甲苯。该反应可以在约-20℃至约80℃、优选约20℃至约50℃进行。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
在一些实施方式中,所述方法另外包括,根据下述反应,使式I的化合物反应:
Figure BPA00001447484000061
其中R3是C1-C10烷基、C3-C12环烷基、芳基、或杂芳基,它们中的任一个任选地被1个或多个选自下述的独立的取代基取代:卤素、氧代、氰基、羟基、和C1-C10烷基;且R4是羟基、烷氧基、氯、或咪唑。
在一些实施方式中,所述方法另外包括下述反应:
Figure BPA00001447484000071
在制备式(IV)化合物的一些实施方式中,在合适的酰胺偶联条件下,使式(I)化合物和式(III)化合物反应。合适的条件包括,与DMAP、HOBt、HOAt等一起,用诸如DCC或EDC等偶联剂处理式(I)和(III)的化合物(当R4=OH时)。合适的溶剂包括醚诸如四氢呋喃THF、甘醇二甲醚等、DMF、DMSO、CH3CN、EtOAc、或卤代的溶剂诸如CHCl3或CH2Cl2、和溶剂混合物。优选的溶剂包括CH2Cl2和DMF。所述方法可以在约0℃至约80℃、优选室温(rt)附近进行。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
在一些实施方式中,可以任选地与DMAP等一起,使式(I)和(III)的化合物(其中R4=Cl、Br、I)与诸如Et3N或DIEA等碱反应。合适的溶剂包括醚诸如THF、甘醇二甲醚等、DMF、CH3CN、EtOAc、卤代的溶剂诸如CH2Cl2或CHCl3、或其混合物。优选的溶剂是CH2Cl2。所述方法可以在约-20℃至约40℃、优选约0℃至约25℃进行。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。在一些实施方式中,可以使用基本上等摩尔量的式(I)和(III)的化合物(其中R4=Cl、Br、I)和碱和亚化学计量量的DMAP。对于式(I)化合物向式(IV)化合物的转化,其它合适的反应条件可以参见:Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations,第2版;Wiley and Sons:New York,1999,第1941-1949页。
在制备式(V)化合物的一些实施方式中,可以在合适的反应温度,有或没有合适的溶剂,用POCl3处理式(IV)的中间体。合适的溶剂包括醚诸如THF、甘醇二甲醚、DMF、EtOAc等、CH3CN、和氯化的溶剂诸如CH2Cl2或CHCl3、或溶剂混合物。优选的溶剂包括CH3CN、DMF、和CH2Cl2。上述方法可以在约0℃至约120℃、优选约20℃至约95℃进行。该反应可以在大气压附近进行,尽管可以使用更高或更低的压力。在一些实施方式中,可以使用大约等摩尔量的反应物,尽管可以使用更高或更低的量。
有机化学领域已知的合成方法,或本领域普通技术人员熟知的修饰和衍生,补充上述的所有制备方法。本文使用的原料是可商业得到的,或可以通过本领域已知的常规方法来制备。
实施例
实施例1:N-[二(4-甲氧基苯基)亚甲基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)甲胺
Figure BPA00001447484000081
在氮下,将C-(2-苯基喹啉-7-基)甲胺(170mg,0.73mmol)和4,4′-二甲氧基二苯甲酮(176mg,0.73mmol)加入烧瓶中。然后加入THF(4mL)和三乙胺(0.30mL,2.2mmol)。将混合物冷却至-78℃,并加入四氯化钛(0.080mL,0.73mmol)。将反应混合物温热至室温。搅拌30分钟后,将混合物冷却至-78℃,并加入三乙胺(2mL),随后加入水(3mL)。将混合物温热至室温,并加入DCM。用水洗涤有机溶液,经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中浓缩至干燥。通过硅胶色谱法(用DCM/庚烷2∶1洗脱),纯化得到的黄色油。得到浅黄色固体(0.247g,产率74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.83(s,3H),3.87(s,3H),4.83(s,2H),6.83-6.91(m,2H),6.94-7.03(m,2H),7.14-7.22(m,2H),7.40-7.58(m,4H),7.65-7.74(m,2H),7.75-7.87(m,2H),8.07-8.23(m,4H)。参考文献:N.Sotomayor Tetrahedron,1994,50,2207
实施例2:C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-(2-苯基喹啉-7-基)甲胺
Figure BPA00001447484000091
将N-[二(4-甲氧基苯基)亚甲基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)甲胺(100mg,0.22mmol)加入烧瓶中,并用氮保护。加入THF(2mL),得到澄清溶液。将该溶液冷却至-5℃,然后加入在THF中的1.0M 1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷钠盐(0.26mL,0.26mol)。20min后,加入在THF(1.0mL)中的2,3-二氯吡嗪(36mg,0.24mmol)。另外20min后,加入2M HCl(2mL),并将混合物在室温搅拌10min。用DCM(3×)洗涤水性混合物,然后用固体碳酸钾碱化至pH 10。白色固体从水溶液中沉淀出来,并用DCM萃取得到的悬浮液。用水洗涤有机溶液,经硫酸钠干燥,过滤,在真空中浓缩,以得到浅黄色油(67mg)。通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺,10∶0.5∶1洗脱),进一步纯化黄色油,以得到无色油(63mg,83%产率)。
实施例3:1,1-二苯基-N-((2-苯基喹啉-7-基)亚甲基)甲胺
Figure BPA00001447484000092
将7-溴-2-苯基-喹啉(40.0g,0.141mol)加入1000mL 3颈圆底烧瓶(rbf)中。将烧瓶脱气,并充入N2。加入THF(400mL)。溶解固体。将烧瓶保持在冷却浴(在-62℃)中。灰白色固体在低温破碎。在15min内,加入在环己烷中的1.4M仲丁基锂(125.7mL,0.176mol),使内部温度保持在-50℃左右。加入结束后,反应在-50℃(内部温度)搅拌5min。在10min内加入DMF(13.6mL,0.176mol),使内部温度总是保持在-50℃左右,并使冷却浴保持在-62℃左右。35min后,用NH4Cl/水(200mL)淬灭反应,并加入EtOAc(200mL)。用水(300mL x 2)和盐水(150mL)洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。蒸发至接近干燥后,加入EtOAc(200mL),并在70℃油浴中加热,以溶解固体。加入一半的氨基二苯基甲烷(26.2mL,0.148mol),并在58℃(内部温度)搅拌反应物5min。向反应物加入晶种(seed),固体缓慢地从溶液中出现。5min后,在3min内加入剩余的氨基二苯基甲烷。使油浴温度保持在70℃,使内部温度升高至67℃。10min后,在冰浴中冷却反应混合物。通过真空过滤,收集灰白色固体,并在40-60℃在真空中干燥2小时。分离标题化合物,为灰白色固体(37.42g,67%产率)。
实施例4:从与实施例3不同的原料合成(E)-1,1-二苯基-N-((2-苯基喹啉-7-基)亚甲基)甲胺
Figure BPA00001447484000101
将2-苯基喹啉-7-甲醛(85.00g,0.364mol)和EtOAc(255mL)加入圆底烧瓶中,并在70℃油浴中加热。快速地加入一半的氨基二苯基甲烷(70.11g,0.38261mol)。2min后,浅褐色固体沉淀出来。该反应是放热的,反应温度升高至73℃。然后在3min内,加入剩余的氨基二苯基甲烷。使反应温度缓慢地降低至67℃。30min后,中断加热,将反应物在冰浴中冷却至约15℃。通过真空过滤收集黄色固体,并在真空中在45℃干燥过夜。分离标题化合物,为黄色固体(115.77g,80%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.69(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.31-7.38(m,4H),7.43-7.50(m,5H),7.50-7.57(m,2H),7.84(d,J=8.59Hz,1H),7.90(d,J=8.59Hz,1H),8.13-8.19(m,2H),8.22(d,J=8.08Hz,1H),8.26(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),8.37(s,1H),8.65(s,1H)。
实施例5:(3-氯吡嗪-2-基)(2-苯基喹啉-7-基)甲胺的合成
将二苯甲基-[1-(2-苯基-喹啉-7-基)-亚甲-(E)-基]-胺(12.50g,31.4mmol)加入配有热电偶的500mL圆底烧瓶中。将烧瓶脱气,并充入N2。加入THF(150mL),溶解固体。将混合物冷却至-5℃,并在5min内加入在THF(39.2mL)中的1.0MHMDS钠盐。温度轻微升高至-3℃。在0℃搅拌蓝色溶液20min,然后在3min内加入在THF(10ml)中的2,3-二氯吡嗪(5.61g,37.6mmol)。将混合物搅拌30min,然后用饱和的NH4Cl/水(200mL)淬灭。加入EtOAc(200mL),并去除水相。也可以使用甲苯。用水(200mLx2)和盐水(200mL)洗涤有机层。加入浓HCl(10mL)和水(200mL)。分离各相,并用0.1M HCl(30mL)萃取有机层。用EtOAc(2x)洗涤水层,然后使用饱和的K2CO3调节至pH 10。用EtOAc(2x)萃取水溶液,并将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,在真空中浓缩至褐色油,其在静置后固化,以得到标题化合物,为褐色固体(9.94g,81%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.30(br s,2H),5.79(s,1H),7.43-7.56(m,3H),7.62(dd,J=8.46,1.89Hz,1H),7.81(d,J=8.34Hz,1H),7.86(d,J=8.59Hz,1H),8.07(d,J=1.01Hz,1H),8.10-8.16(m,2H),8.19(d,J=8.59Hz,1H),8.31(d,J=2.27Hz,1H),8.60(d,J=2.53Hz,1H)。MS(ES+):m/z=347.01/349.03(100/68)[MH+]。
实施例6:(3-氯吡嗪-2-基)-甲胺的HCl盐的合成
Figure BPA00001447484000121
给500mL 1-颈的圆底烧瓶——其配有磁搅拌器和Dean-Stark装置,具有氮入口——装入二苯甲酮(58.0g,0.318mol)、甘氨酸甲基酯盐酸盐(20g,0.159mol)和甲苯(100mL)。将得到的白色悬浮液加热至回流,并使用注射泵,经3小时加入DIEA(56mL,0.318mol)。将得到的淡黄色溶液在回流下搅拌另外1h。在反应结束后,将反应混合物冷却至室温。然后用水(50mL)洗涤反应混合物。分离各层,并用水(50mL)洗涤有机溶液,在真空中在35-40℃浓缩,以得到(二苯亚甲基氨基)-乙酸甲基酯(82.59g)。以类似的方式,制备(二苯亚甲基氨基)-乙酸乙酯。
给100mL圆底烧瓶——其配有磁搅拌器和氮入口——装入(二苯亚甲基-氨基)-乙酸乙基酯(10g,36.6mmol)、Cs2CO3(13.27g,40.3mmol)和DMF(50mL)。向该悬浮液中,加入2,3-二氯吡嗪(6.13g,40.3mmol)。搅拌得到的淡黄色混合物,并加热至120-125℃。可选地,该反应可以在约40-60℃或约50℃进行。将得到的深色溶液搅拌3h。在反应结束后,将反应混合物冷却至室温,用甲苯(50mL)稀释,并用水(50mL)洗涤。分离各层,并用甲苯(2x30mL)萃取底部的水层。用水(2x50mL)洗涤合并的有机层。在真空中在35-40℃浓缩有机层,以去除一部分甲苯。如下水解该粗物质。可选地,可以使用下面实施例7的方法。
将在甲苯中的得到的粗中间体转移至250mL圆底烧瓶——其配有磁搅拌器和氮入口。加入浓HCl(37%,4.0g,40.3mmol),并将反应物在室温搅拌3h。亚胺水解结束后,用甲苯稀释反应混合物,并分离各层。用甲苯(2x20mL)洗涤底部水层。
然后将得到的水溶液转移至250mL圆底烧瓶——其配有磁搅拌器和氮入口。使用冰/水浴,将溶液冷却至5-10℃,加入氢氧化钠(10N,7.8mL,76.9mmol),并在室温搅拌1h。酯水解结束后,将反应混合物冷却至5-10℃。
加入浓HCl(37%,4.0g,40.3mmol,2.1当量),并将反应物在室温搅拌12h,然后在40-45℃搅拌24小时。脱羧结束后,通过HPLC测定反应混合物。基于HPLC测定,产率是58%。在真空中蒸发样品,以得到褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 4.33(s,2H),8.52(s,1H),8.68(s,1H)。MS(ES+):m/z=143.98/146.02(100/80)[MH+]。
实施例7
在水解的一个可选方案中,给72L圆底烧瓶——其配有机械搅拌器、N2入口/出口和温度计——装入粗吡嗪亚胺化合物诸如在上面的实施例6中生成的化合物在甲苯中的溶液(~30L,29.9mol)。加入水(12L)和浓HCl(3.2L,32.9mol),并将反应混合物在环境温度搅拌3h(通过TLC监测)。分离各层,并用甲苯(15L)萃取水层。
将水溶液装入同一个反应器中,并加入浓HCl(3.2L,32.9mol)。在60℃加热反应物,并通过TLC监测。反应结束后(24-30h),将反应混合物冷却至5-10℃,并用50%NaOH水溶液(7L)调节pH至10,同时维持温度低于10℃。
向碱性混合物(10-15℃)中,加入Boc2O(7.2Kg,32.9mol),并将反应混合物温热至环境温度,并搅拌4h(通过TLC监测)。向该批中加入MTBE(24L),搅拌20min,并分离有机层。用MTBE(2×12L)萃取水层。在减压下浓缩合并的有机相,以去除大约一半的MTBE,将得到的有机溶液转移至50L具有夹套的反应器——其配有机械搅拌器、N2入口/出口和温度计。将混合物冷却至5-10℃,并缓慢地加入在1,4-二
Figure BPA00001447484000131
烷(20L,109.6mol)中的20%HCl,同时维持内部温度低于10℃。将反应混合物温热至环境温度,并搅拌4h。过滤固体,并用MTBE(10L)洗涤,在真空干燥箱中在40℃干燥6h,以得到希望的化合物,为深褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(br s,3H),8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H),4.22(s,2H)。
在环境温度,在Bruker或Varian仪器上记录1H NMR(400MHz或300MHz)光谱,使用TMS或残余溶剂峰作为内部标准品。按照ppm(δ)给出线位置或多重态,并以赫兹(Hz)给出偶合常数(J)的绝对值。在1H NMR谱中的多重态缩写如下:s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、mc(中心多重峰)、br或broad(宽峰)、AA’BB’。使用硅胶(400-230目)进行快速色谱法。在由下述组件组成的Waters系统上,进行化合物的质量引导的HPLC纯化:2767样品管理器,2525双梯度模块,600控制器,2487双重λ吸收检测器,用于电离的Micromass ZQ2000,Phenomenex Luna 5μ C18(2)150×21.2mm 5μ柱,流动相为0.01%甲酸乙腈(A)和在HPLC水中的0.01%甲酸(B),流速为20mL/min,运行时间为13min。在ZQ2、ZQ3、或UPLC-ACQUITY上收集LC-MS数据。ZQ2是配有Gilson 215液体处理器、Gilson 819注射模块、和用于电离的Waters Micromass ZQ2000的Agilent 1100 HPLC。ZQ3是配有HP Series 1100自动注射器和用于电离的Waters Micromass ZQ2000的Agilent 1100 HPLC。两个系统都使用Xterra MS C18,5μ粒度,4.6x50mm,流动相为乙腈(A)和在HPLC水中的0.01%甲酸(B)。所有Waters Micromass ZQ2000仪器使用正(ES+)或负(ES-)模式的电喷雾电离。来自ZQ2和ZQ3的Waters MicromassZQ2000仪器也可以利用正(AP+)或负(AP-)模式的大气压化学电离。Waters UPLC-ACQUITY系统由连接到ACQUITY SQ MS和ACQUITYPDA检测器上的ACQUITY样品管理器组成。它使用ACQUITY UPLCBEH
Figure BPA00001447484000142
C18 2.1×50mm 1.7μm柱,流动相为在水中的0.1%甲酸(A)和在乙腈中的0.1%甲酸(B)。紫外检测是在254nm,MS利用正模式(ES+)的电喷雾电离。使用Mel-Temp II装置,测定所有熔点,且未经校正。从Atlantic Microlab,Inc.,Norcross,GA得到元素分析。
定义和缩写
本文使用的术语“芳基”表示具有完全共轭的π-电子系统的全碳的单环的、双环的或多环的6-12个碳原子的基团。芳基的实例包括、但不限于:苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2,4-二溴苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲苯基、2,4,6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2,4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、和2-碘-4-甲基苯基。
术语“杂芳基”表示单环的、双环的或多环的5-12个环原子的基团,其含有1个或多个选自N、O、和S的环杂原子,剩余的环原子是C,且另外具有完全共轭的π-电子系统。这样的杂芳基环的实例包括、但不限于:呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001447484000151
唑基、异噁
Figure BPA00001447484000152
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、
Figure BPA00001447484000153
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。术语“杂芳基”也包括具有部分或完全不饱和的稠合的碳环系统(诸如苯环,形成苯并稠合的杂芳基)的杂芳基环。例如,苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉等。此外,术语”杂芳基”包括稠合的5-6、5-5、6-6环系统,其任选地具有1个在环接头处的氮原子。这样的杂芳基环的实例包括、但不限于:吡咯并嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基等。如果适用,杂芳基可以通过它们的碳原子或杂原子连接到其它基团上。例如,吡咯可以在氮原子或在任意碳原子处连接。
术语“烷基”是指支链和直链烷基。典型的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基等。
术语“烷氧基”包括连接到桥键氧原子上的支链和直链末端烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、或碘。
除非另外指出,术语“环烷基”表示碳单环、双环、或多环脂族环结构,其任选地被例如烷基、羟基、氧代、和卤素取代,诸如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、2-羟基环戊基、环己基、4-氯环己基、环庚基、环辛基等。
表1-缩写
Figure BPA00001447484000171

Claims (23)

1.制备式(I)化合物或其盐的方法:
其中R1是H、CN、羧化物、或任选地取代的芳基或杂芳基;
所述方法包括,使2,3-二氯吡嗪与合适的二芳基亚胺反应,随后水解。
2.如权利要求1所述的方法,其中:
R1是芳基或杂芳基,其中任一个任选地被下述取代基取代:芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C0-C10烷氧基、卤素、或氰基;
(a)通过下述反应制备二芳基亚胺:
反应A:
Figure FPA00001447483900012
或反应B:
Figure FPA00001447483900021
(b)在碱存在下,使(a)的二芳基亚胺产物和2,3-二氯吡嗪一起反应;以及
(c)水解(b)的产物以得到式I化合物。
3.如权利要求2所述的方法,其中反应B用于制备二芳基亚胺。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中R1是选自下述的芳基:苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2,4-二溴苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲苯基、2,4,6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2,4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、或2-碘-4-甲基苯基;且所述芳基任选地被1个或多个选自下述的独立的取代基取代:C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基、或苯基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中R1是选自下述的杂芳基:2-、3-或4-吡啶基、吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、吡咯基、
Figure FPA00001447483900022
唑基、异
Figure FPA00001447483900023
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure FPA00001447483900024
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基;且所述杂芳基任选地被1个或多个选自下述的独立的取代基取代:C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基、或苯基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中R1是2-苯基喹啉。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其中得到至少约0.5mol的式I,所述方法的总产率是至少约50%。
8.如权利要求2-7中任一项所述的方法,其中用于(a)的反应溶剂包括四氢呋喃或1,4-二
Figure FPA00001447483900031
烷。
9.如权利要求2或4-8中任一项所述的方法,其中使用反应A来制备二芳基亚胺,并在有机碱和路易斯酸存在下进行。
10.如权利要求9所述的方法,其中反应A中的所述有机碱包括三乙胺或N-甲基吗啉。
11.如权利要求9或10所述的方法,其中所述路易斯酸包括四氯化钛。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法,其中在有叔丁醇盐或六甲基二硅胺烷基金属存在下,进行二芳基亚胺与2,3-二氯吡嗪的反应。
13.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)通过反应C制备二芳基亚胺:
Figure FPA00001447483900032
其中R2是C1-C10烷基;
(b)在碱存在下,使(a)的二芳基亚胺产物和2,3-二氯吡嗪一起反应;以及
(c)水解(b)的产物以得到式I化合物,其中R1是H。
14.如权利要求13所述的方法,其中R2选自:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基,它们中的任一个可以被1个或多个选自下述的独立的取代基取代:C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基、或苯基。
15.如权利要求13所述的方法,其中R2是甲基。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法,其中得到至少约0.5mol的式I,所述方法的总产率是至少约50%。
17.如权利要求13-16中任一项所述的方法,其中在三乙胺或乙基二异丙胺存在下,进行反应C。
18.如权利要求13-17中任一项所述的方法,其中用于(b)的所述碱包括碳酸钾或碳酸铯。
19.如权利要求13-18中任一项所述的方法,其中在约40-60℃的温度进行步骤(b)。
20.如权利要求13-18中任一项所述的方法,其中在氢氧化钾、氢氧化钠、或氢氧化锂存在下进行(c)。
21.如权利要求13-18中任一项所述的方法,其中在盐酸、三氟醋酸、醋酸、或硫酸存在下进行(c)。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法,其另外包括,根据下述反应使式I化合物反应:
Figure FPA00001447483900041
其中R3是C1-C10烷基、C3-C12环烷基、芳基、或杂芳基,它们中的任一个任选地被1个或多个选自下述的独立的取代基取代:卤素、氧代、氰基、羟基、和C1-C10烷基;且R4是羟基、烷氧基、氯、或咪唑。
23.如权利要求1-12或22中任一项所述的方法,其包括下述反应:
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