MX2007013424A - Metodo para la preparacion de acidos 1,6-dihidro-6-oxo-4- pirimidinacarboxilicos opcionalmente 2-substituidos. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo nuevo para la preparacion de compuestos de acido 16-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxilico opcionalmente 2-substituido de la formula (1) en donde R1 es H o una fraccion de carbono opcionalmente sustituido. Tambien se describe el metodo que comprende los pasos adicionales para preparar acidos y esteres de 4-pirimidina-carboxilicos opcionalmente sustituidos con el uso del compuesto de la formula (1) como un intermediario.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE AGIDOS 1, 6-DIHXDRO-6-OXQ-4- PIRIMIDINACARBOXILICOS OPCIONALMENTE 2 -SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describe un método nuevo para la preparación de ácidos 1, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílicos opcionalmente 2-substituidos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN G. D. Daves, Jr. Et al. (J. Org. Chem. , 1961, 26, 2755) describe una preparación de ácido 1 , 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxilico por ciclocondensación oxalacetato de dietilo con f ormamidina en NaOH acuoso. En sus procedimientos, los componentes fueron combinados todos a la vez sin control especial de pH para proporcionar una producción de 63%. Otros reportes sobre condensaciones similares que usan diésteres de oxalacetato describen incluso producciones más bajas. Por lo tanto son necesarios nuevos métodos para proporcionar producciones más altas así como ofrecer un bajo costo, alta eficiencia, y confiabilidad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de ácido 1, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de la Fórmula 1 1 en donde R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente Ref.: 186189 substituido; que comprende los pasos de: (1) poner en contacto una mezcla que comprende (a) un compuesto de la Fórmula 2a en donde M es metal alcalino y R2 y R3 son independientemente alquilo C?~C , (b) un alcanol CJ-C4 , y (c) una primera porción de agua, con una solución que comprende una primera base y una segunda porción de agua, la base se encuentra en una cantidad suficiente para producir una primera solución resultante que tiene un pH que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 14, la primera solución resultante comprende un compuesto de la Fórmula 2b, 2b en donde y R3 son de acuerdo a lo definido anteriormente para la fórmula 2a; (2) poner en contacto la primera solución resultante que comprende el compuesto de la fórmula 2b con un compuesto de la Fórmula 3 o una sal acida del mismo o con una solución que comprende un compuesto de la Fórmula 3 o una sal acida del mismo, 3 en donde R1 es de acuerdo a lo definido anteriormente para la Fórmula 1, y una segunda base en una cantidad suficiente para producir una segunda solución resultante que tiene un pH que se encuentra el intervalo de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 12, la segunda solución resultante comprende una sal del compuesto de la Fórmula 1; y (3) agregar un ácido a la segunda solución resultante que comprende la sal del compuesto de la Fórmula 1 para formar el 'compuesto de la Fórmula 1. La invención también proporciona un método para preparar el compuesto de la Fórmula 4 en donde ¡ R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente substituido, que comprende el método anteriormente descrito y un paso adicional de poner en contacto el compuesto de la Fórmula 1, con un agente de cloración. La invención también proporciona un método para preparar el compue'sto de la fórmula 6 en donde R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente substituido, que comprende el método antes descrito y un paso adicional 'de poner en contacto el compuesto de la Fórmula 4 con un agente de desplazamiento de cloruro. La invención también proporciona un método para preparar el compuesto de la fórmula 7 7 en donde R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente substituido, que comprende el método anteriormente descrito y un paso adicional de poner en contacto el compuesto de la Fórmula 6 con amonio. La invención también proporciona un método para preparar el compuesto de la Fórmula 8 en donde R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente substituido; y R4 es una fracción de carbono opcionalmente substituido; que comprende el método anteriormente descrito y un paso adicional de poner en contacto el compuesto de la fórmula 7 con un agente de transferencia R4. Por consiguiente, la invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 4 con el uso de un compuesto de la Fórmula 1, caracterizado por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 a partir de los compuestos, de las fórmulas 2a y 3 mediante el método descrito anteriormente. La invención también proporciona un método i para la preparación de un compuesto de la Fórmula 6 con el uso de un, compuesto de la Fórmula 1, caracterizado por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 a partir de los compuestos de las Fórmulas 2a y 3 mediante el método descrito anteriormente. La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 7 con el uso de un compuesto de la Fórmula 1, caracterizado por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 a partir de los compuestos de las Fórmulas 2a y 3 mediante el método descrito anteriormente. La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula 8 con el uso de un compuesto de la Fórmula 1, caracterizado por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 a partir de los compuestos de las Fórmulas 2a y 3 mediante el método descrito anteriormente. En esta descripción, el término "fracción de carbono" se refiere a un radical que comprende un átomo de carbono que enlaza el radical al resto de la molécula. Conforme el sustituyente R1 es separado del centro de reacción y R4 es agregado al final de la secuencia de pasos descrita, R1 y R4 pueden abarcar una gran variedad de grupos basados en carbono que pueden preparase por métodos modernos de química orgánica sintética. "Fracción de carbono" así, incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, que pueden ser cadenas cortas o ramificadas. "Fracción de carbono" también incluye anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden ser saturados, saturados parcialmente, o completamente insaturados. Además, los anillos insaturados pueden ser aromáticos si se satisface la regla de Hückel. Los anillos caboxílicos y heterocíclicos de una fracción de carbono pueden formar sistemas de anillos policíclicos que comprenden múltiples anillos conectados juntos. El término "anillo carbocíclico" significa un anillo en donde los átomos que forman la cadena principal de anillo i son seleccionados solamente de carbono. El término "anillo heterocíclico" significa un anillo en donde por lo menos uno de los átomos de la cadena principal de anillo es diferente del carbono. "Carbocíclico saturado" se refiere a un anillo que tiene una cadena principal que consiste de átomos de carbono enlazados uno a otro mediante enlaces simples; a menos que se especifique lo contrario, las valencias de carbono restante son ocupadas por átomos de hidrógeno. El término "sistema de anillo aromático" significa carbociclos y i heterociclos completamente insaturados en los cuales por lo menos un anillo en un sistema de anillo policíclico es aromático. Aromático indica que cada uno de los átomos de anillo se .encuentra esencialmente en el mismo plano y tiene un p-orbital perpendicular al plano de anillo, y en el cuál los electrones (4n + 2) p, cuando n es 0 o un entero positivo, se asocian con el anillo para cumplir con la regla de Hückel(. El término "sistema de anillo carbocíclico aromático" incluye carbociclos completamente aromáticos y carbociclos en los cuales por lo menos un anillo de un sistema de anillo policíclico es aromático. El término "sistema de anillo carbocíclico no aromático" significa carbociclos completamente saturados así como carbociclos parcialmente o completamente insaturados en donde ninguno de los anillos en el sistema de anillo son aromáticos. Los términos "sistema de anillo heterocíclico aromático" y "anillo heteroáromatico" incluyen heterociclos completamente aromáticos y heterociclos en los cuales por lo menos un anillo de un sistema de anillo policíclico es aromático. El término "sistema de anillo heterocíclico no aromático" significa heterociclos completamente saturados así como heterociclos parcialmente o completamente insaturados en donde ninguno de los anillos en el sistema de anillo son aromáticos. El término "arilo" significa un anillo o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico en el cual por lo menos un anillo es aromático, y el anillo aromático proporciona la conexión con el resto de la molécula. Las fracciones de carbono especificadas para R1 y R4 son substituidas opcionalmente. El término "opcionalmente substituido" en conexión con estas fracciones de carbono se refiere a fracciones de carbono que están sin sustituir o tienen por lo menos un sustituyente sin hidrógeno. De forma similar, e,l término "opcionalmente substituido" en conexión con arilo y arilo terciario se refiere a arilo y radicales alquilo terciarios que están sin sustituir o tienen por lo menos un ' sustituyente sin hidrógeno. Los sustituyentes 1 opcionales ilustrativos incluyen alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, hidroxicarbonilo, formilo, ' alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarboniloxi, alcoxicarbpnilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino y ariloxicarbonilamino, cada uno adicionalmente opcionalmente substituido; y halógeno, ciano y nitro. Los sustituyentes adicionales opcionales son seleccionados independientemente de grupos como los ilustrados anteriormente para los sustituyentes por si mismos proporcionen radicales sustituyentes adicionales para R1 y R4 tal como haloalquilo, haloalquenilo y haloalcoxi. Como un ejemplo adicional, el alquilamino puede ser adicionalmente substituido con alquilo, proporcionando dialquilamino. Los sustituyentes también pueden ser ligados juntos al extraer figurativamente uno o dos átomos de hidrógeno de cada uno de los dos sustituyentes o un sustituyente y la estructura molecular de soporte y unir los radicales para producir estructuras cíclicas y policíclicas fusionadas o agregadas a la estructura molecular que mantienen los sustituyentes. Por ejemplo, ligar juntos los grupos hidroxi y metoxi adyacentes unidos a, por ejemplo, un anillo fenilo proporciona una estructura de dioxolano fusionada que contiene el grupo de enlace -0-CH2-0-. Ligar juntos un grupo hidroxi y la estructura molecular a la cual está unida puede proporcionar éteres cíclicos, incluyendo epoxidos. Los sustituyentes ilustrativos también incluyen oxígeno, el cual cuando se une al carbono forma una función carbonilo. De forma similar, el azufre cuando se une al carbono forma una función tiocarbonilo. De acuerdo como refiere aquí, "alquilo", ya sea solo o en términos compuestos tales como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilo de cadena lineal o ramificada, tal como, metilo, etilo, n-propil, i-propil, o los diferentes isómeros de butilo,, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o ramificada tales como etenilo, 1-propenil, 2-propenil, y los diferentes isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" también incluye polienos tales como 1, 2-propadíenil y 2 , 4-hexadienil . "Alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada tales como etinilo, 1-propinil, 2-propinil y los diferentes isómeros de butinilo, pentinilo ,y hexinilo. "Alquinilo" también puede incluir las fracciones, comprendidas de múltiples enlaces triples tales como 2, 5-hexadiinil . "Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alcoxialquilo" incluye, por ejemplo, CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2OCH2CH2. "Hidroxialquilo" incluye, por ejemplo, HOCH2CH2CH2, CH3CH(OH)Ctf2CH2, CH3CH(OH)CH2. "Alqueniloxi" incluye fracciones de alqueniloxi de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de "alqueniloxi" incluyen H2C=CHCH20, (CH3) 2C=CHCH20, (CH3)CH=CHCH20, (CH3) CH=C (CH3) CH20 y CH2=CHCH2CH20.

"Alquiniloxi" incluye fracciones de alquiniloxi de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de "alquiniloxi" incluyen HC=CCH20, CH3C=CCH20 y CH3C=CCH2CH20. "Alquiltio" incluye fracciones de alquiltio de cadena lineal o ramificada tales como metiltio, etiltio, y los diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Alquilsulfinilo" incluye ambos enantiomeros de un grupo alquilsulfinilo. Ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S (0) , CH3CH2S (0) , CH3CH2CH2S (0) , (CH3)2CHS(0) y los diferentes isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo . Ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(0)2, CH3CH2S(0)2, CH3CH2CH2S (6) 2 , (CH3) 2CHS (0)2 y los diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo. "Alquilamino", "alqueniltio", "alquenilsulfinilo", "alquenilsulfonilo", "alquiniltio'J "alquinilsulfinilo", "alquinilsulfonilo", y similares, son definidos de forma análoga con los ejemplos anteriores. Ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(0)CH3, C (0) CH2CH2CH3 y C (0) CH (CH3) 2. Ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH30C(=0), CH3CH20C(=0) , CH3CH2CH20C (=0) , (CH3) 2CH0C (=0) y los diferentes isómeros de butoxi- o pentoxicarbonilo . "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. El término "cicloalco i" incluye los mismos grupos enlazados a través de un átomo de oxígeno tal como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi .

"Cicloalquilamino" significa que el átomo de nitrógeno amino está unido, a un radical cicloalquilo y un átomo de hidrógeno e incluye grupos tales como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino . " (Alquilo) (cicloalquilo) amino" significa un grupo cicloalquilamino en donde el átomo de hidrógeno amino es reemplazado por un radical alquilo; ejemplos incluyen grupos ¡ tales como (metil) (ciclopropil) amino, I (butil) (ciclobutil) amino, (propil) ciclopentilamino, (metil) cidlohexilamino y similares. "Cicloalquenilo" incluye grupos tales como ciclopentenilo y ciciohexenilo así como grupos coh más de un enlace doble tal como 1,3- y 1,4-ciclohexadiienil . El término "halógeno", solo o en términos compuestos tales comcj "haloalquilo'J incluye flúor, cloro, bromo o yodo. El terminó "1-2 halógeno" indica que una o dos de las posiciones^ disponibles para ese sustituyente pueden ser halógeno las cuales se seleccionan independientemente. Además, cuando se utiliza en términos compuestos tales como "haloalquilo", el alquilo puede ser parcialmente o completamente substituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C, C1CH2, CF3CH2 y CF3CCI2. El número total de átomos de carbono en un grupo substituyente es indicado por el prefijo "Ci-Cj" en donde i y j son, por ejemplo, números desde 1 hasta 3; por ejemplo, alquil C1-C3 designa metilo a través de propilo. Aunque no existe un límite definido para el tamaño de R1 y R4, las fracciones de alquilo opcionalmente substituidas de Ri incluyen comúnmente l a ß átomos de carbono, más comúnmente 1 a 4 átomos de carbono y lo más comúnmente de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena de alquilo. Las fracciones de alquilo opcionalmente substituidas de R4 comúnmente incluyen 1 a 14 átomos de carbono, más comúnmente 1 a 8 I átomos de carbono y lo más comúnmente 1 a 4 átomos de carbono en la cadena de alquilo. Las fracciones de alquenilo y alquinilo opcionalmente substituidas de R1 comúnmente incluyen 2, a 6 átomos de carbono, más comúnmente 2 a 4 átomos de carbono y lo más comúnmente 2 a 3 átomos de carbono en la cadena de alquenilo o alquinilo. Las fracciones de alquenilo y alquinilo opcionalmente substituidas de R4 comúnmente incluyen 2 a 14 átomos de carbono, más comúnmente 3 a 8 átomos de carbono y lo más comúnmente 3 a 4 átomos de carbono en la cadena de alquenilo o alquinilo. De acuerdo a lo indicado anteriormente, las fracciones de carbono: de R1 y R4 pueden ser un anillo o sistema de anillo aromático.' Ejemplos de anillos o sistemas de anillos aromáticos. incluyen un anillo fenilo, anillos heteroaromáticos con 5- o 6 miembros, sistemas de anillos carbocíclicos saturados o insaturados con 3- a 8 miembros, sistemas de anillo carbobicíclicos fusionados aromáticos con 8-, 9- o 10 miembros, sistemas de anillo heterobiciclicos fusionados' aromáticos con 8-, 9- o 10 miembros en donde cada anillo o sistema de anillo es opcionalmente substituido. El término "ppcionalmente substituido" en conexión con estas fracciones de carbono R1 y R4 se refiere a fracciones de carbono las cuales están sin sustituir o tienen por lo menos un sustituyente sin hidrógeno. Estas fracciones de carbono pueden ser substituidas con tantos sustituyentes opcionales como puedan ser acondicionados para reemplazar un átomo de hidrógeno con un sustituyente sin hidrógeno en cualquier átomo disponible de carbono o nitrógeno. Comúnmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) se encuentra en el intervalo desde uno hasta cuatro. De acuerdo a como se utiliza aquí, los términos "comprende," "que comprende," "incluye," "que incluye," "tiene," "que tiene" o cualquier otra variación de los mismos, tienen previsto cubrir una inclusión no excluyente. Por ejemplo, una composición, proceso, método, artículo, o aparato que comprende una lista de elementos no está limitada necesariamente a únicamente esos elementos si no que pueden incluir otros elementos no listados expresamente o inherentes a tal composición, proceso, método, artículo, o aparato. Adicionalmente, a menos que se indique expresamente lo contrario, "o" se refiere a una inclusión y no a un o excluyente . Por ej emplo , una condición A o B se satisface por una de la siguientes : A es verdadero ( o está presente ) y B es falso ( o río está presente ) , A es falso ( o no está presente ) y B es verdadero ( o está presente ) , y ambos A y B son verdaderos ( o están presentes ) . También, los artículos indefinidos "un" y "uno" que precede a un elemento o componente de la invención tienen previsto ser no restrictivos con respecto al número de casos (en este caso ocurrencias) del elemento o componente. Por lo tanto "un" o "uno" deberá leerse de manera que incluya uno o por lo menos uno, y la forma de la palabra singular del elemento o componente también incluye el plural a menos que el número obviamente signifique que sea singular. Combi iar químicos y agregar químicos se refiere a poner en contacto químicos unos con otros . Los intervalos numéricos son inclusivos de cada uno y todos los valores enteros que definen el intervalo. Una persona experimentada en la técnica también reconoce que los compuestos de las Fórmulas 1 y 4 están en equilibrio con sus contrapartes tautoméricas respectivas de las Fórmulas la y 4a , de acuerdo al esquema de reacción 1 .

Ja A menos que expresamente se indique lo contrario, las referencias a las Fórmulas 1 y 4 en la presente descripción y reivindicaciones deben ser interpretadas para incluir todos los tautómeros, incluyendo las Fórmulas la y 4a, respectivamente . El átomo de nitrógeno en los compuestos de las Fórmulas 1, 3, 4, 6, 7 y 8 (que incluyen la y 4a) puede ser protonado, permitiendo que los compuestos formen sales de adición acida con ácidos orgánicos o inorgánicos que incluyen pero no se limita a los ácidos bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, o 4-toluenosulfonico . Las modalidades de la presente invención incluyen: Modalidad Al. Un método de conformidad a lo establecido en el sumario de la invención en donde R1 es una fracción de carbono opcionalmente substituido. Modalidad A2. Un método de la modalidad Al en donde R1 es ciclopropilo opcionalmente substituido o un fenilo opcionalménte substituido. Modalidad A3. Un método de la modalidad A2 en donde R1 es ciclopropilo opcionalmente substituido. Modalidad A . Un método de la modalidad A2 en donde R1 es fenilo opcionalmente substituido. Modalidad A5. Un método de la modalidad A3 en donde R1 es cicloprópilo sin sustituir. Modalidad A6. Un método de la modalidad A4 en donde R1 es fenilo substituido en la posición para y opcionalmente substituido en otras posiciones. Modalidad A7. Un método de la modalidad A6 en donde R1 es fenilo' substituido con Br ó Cl en la posición para y opcionalmepte substituido con 1-2 halógeno en otras posiciones!. Modalidad A8. Un método de la modalidad A7 en donde R1 es fenilo substituido con Br ó Cl en la posición para. Modalidad A9. Un método de conformidad a lo establecido en el sumario de la invención en donde R4 es alquilo C?~C? , alcoxialqúilo C2-C? , hidroxialquilo C2-C? o bencilo. I Modalidad AlO. Un método de la modalidad A9 en donde R4 es alquilo C?-C? , alcoxialquilo C2-C?4 o hidroxialquilo C2-C?4. Modalidad All. Un método de la modalidad AlO en donde R4 es alquilo Ci-Cs, alcoxialquilo C2-Cs o hidroxialquilo C2-C3. Modalidad A12. Un método de la modalidad All en donde R4 es alquilo Ci-Cß o alcoxialquilo C2-Cs. Modalidad A13. Un método de la modalidad A12 en donde R4 es alquilo C?-C4. Modalidad Bl. Un método de conformidad con el Sumario de la invención en donde el alcanol es metanol o etanol.

Modalidad B2. Un método de la modalidad Bl en donde el alcanol es etanol. Modalidad B3. Un método de conformidad con el Sumario de la invención en donde la proporción de volumen de la primera porción de agua con respecto al compuesto de la Fórmula 2a se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 0.01. Modalidad B4. Un método de la modalidad B3 en donde la proporción de volumen de la primera porción de agua con respecto al compuesto de la Fórmula 2a se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 1. Modalidad B5. Un método de la modalidad B4 en donde la proporción de volumen de la primera porción de agua con respecto al compuesto de la Fórmula 2a se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 2. Modalidad B6. Un método de conformidad con el Sumario de I la invención en donde la proporción de volumen de la primera porción de agua con respecto al alcanol se encuentra en el intervalo' desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100. Modalidad B7. Un método de la modalidad B6 en donde la proporción de volumen de la primera porción de agua con respecto al alcanol se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50. Modalidad B8. Un método de la modalidad B7 en donde la proporción de volumen de la primera porción de agua con respecto al alcanol se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10. Modalidad B9. Un método de conformidad con el Sumario de la invención en donde la primera base es un hidróxido de metal alcalino. Modalidad BIO. Un método de la modalidad B9 en donde el hidróxido ;de metal alcalino es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Modalidad Bll. Un método de la modalidad BIO en donde el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio. Modalidad B12. Un método de la modalidad B9 en donde la proporción molar de la primera base con respecto al compuesto de la Fórmula 2a se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2. Modalidad B13. Un método de la modalidad B12 en donde la proporción molar de la primera base con respecto al compuesto de la fórmula 2a se encuentra entre el intervalo desde aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 1.5. Modalidad B14. Un método de la modalidad B13 en donde la proporción molar de la primera base con respecto al compuesto de la fórmula 2a se encuentra en un intervalo desde aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 1.2. Modalidad B15. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde el pH de la primera solución resultante se encuentra en un intervalo de aproximadamente 11 hasta aproximadamente 13. Modalidad B16. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde el paso (1) es conducido a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40 °C. Modalidad B17. Un método de la modalidad Blß en donde la temperatura se encuentra en un intervalo de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30°C. Modalidad Cl. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde la primera solución resultante que comprende el compuesto de la fórmula 2b se pone en contacto con el compuesto de la fórmula 3 o una sal acida del mismo. Modalidad C2. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde la proporción molar del compuesto de la Fórmula 3 o una sal acida del mismo con respecto al compuesto de la Fórmula 2a se encuentra en un intervalo de aproximadamente 0.6 hasta aproximadamente 1.2. Modalidad C3. Un método de la modalidad C2 en donde la proporción molar del compuesto de la Fórmula 3 o una sal acida del mismo con respecto al compuesto de la fórmula 2a se encuentra en un intervalo de aproximadamente 0.6 hasta aproximad mente 1.0. Modalidad C4. Un método de la modalidad C3 en donde la proporción molar del compuesto de la Fórmula 3 o una sal acida del mismo con respecto al compuesto de la Fórmula 2a sse encuentra en un intervalo de aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 0.9. Modalidad C5. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde la segunda base es un hidróxido de metal alcalino. Modalidad Cß. Un método de la modalidad C5 en donde el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio o hidróxido de potasioi. Modalidad C7. Un método de la modalidad C6 en donde el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio. Modalidad C8. Un método de la modalidad C5 en donde la proporción molar de la segunda base con respecto al compuesto de la Fórmula 3 se encuentra en una intervalo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 0.5. Modalidad C9. Un método de la modalidad C8 en donde la proporción molar de la segunda base con respecto al compuesto de la Fórmula 3 se encuentra en una intervalo de aproximad mente 1.2 hasta aproximadamente 0.8. Modalidad CÍO. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde el pH de la segunda solución resultante se encuentra en un intervalo de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 12. Modalidad Cll. Un método de la modalidad CÍO en donde el pH se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 10.5 hasta aproximadamente 11.5. Modalidad C12. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde el paso (2) es conducido a una primera temperatura en un intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 40°C, y posteriormente aumentado a una segunda temperatura en un intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 70°C. Modalidad C13. Un método de la modalidad C12 en donde la primera temperatura se encuentra en un intervalo de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40°C, y la segunda temperatura se encuentra en un intervalo de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 65°C. Modalidad DI. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde el ácido agregado en el paso (3) es un ácido mineral. Modalidad D2. Un método de la modalidad DI en donde el ácido es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Modalidad D3. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde después de la adición del ácido en el paso (3), la segunda solución resultante tiene un pH en un intervalo debajo de aproximadamente 3. Modalidad D4. Un método de la modalidad D3 en donde el pH se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2. Modalidad D5. Un método de conformidad con el sumario de la invención en donde el paso (3) es conducido a una primera temperatura en un intervalo de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 55°C, y posteriormente disminuido a una segunda temperatura en un intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20°C. Modalidad D6. Un método de la modalidad D5 en donde la primera temperatura se encuentra en un intervalo de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 45°C, y la segunda temperatura está en un intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10°C. Modalidad El. Un método de conformidad con el sumario de la invención para la preparación del compuesto de la Fórmula 4 en donde el agente de cloración es seleccionado del grupo que consiste en el cloro, ácido hipocloroso, cloruro de sulfurilo, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio e hipoclorito de potasio. Modalidad E2. Un método de conformidad con el sumario de la invención para la preparación del compuesto de la Fórmula 6 en donde el agente de desplazamiento de cloruro es seleccionado del grupo que consiste de oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, fosgeno, difosgeno y trifosgeno:. En los siguientes Esquemas de reacción 1-6 las definiciones de R1, R2, R3 y R4 en los compuestos de las Fórmulas 1 a 8 son de acuerdo a lo definido anteriormente en el sumario de la invención y descripción de las modalidades a menos que se indique lo contrario. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El presente método para preparar compuestos de ácido 1 , 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxilico opcionalmente 2-substituido, de la Fórmula 1 se ilustra en los Esquemas de reacción 2 y 3. De acuerdo a lo mostrado en el esquema de reacción 2 , en el primer paso una mezcla que comprende una sal de diéster de oxalacetato de la Fórmula 2a, un alcanol inferior (en este caso, alcanol C?-C4) y agua se combina con una solución que comprende una base disuelta en agua. La base está presente en suficiente cantidad de manera que la solución resultante que comprende la sal de la Fórmula 2b tiene un pH que se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 14. En este intervalo de pH el grupo de éster geminal con respecto al OM en la Fórmula 2a se considera que es saponificado selectivamente para formar el grupo C02M correspondiente de la fórmula 2b. Esquema de reacción 2 2a 2 en donde M es metal álcali y R2 y R3 son independientemente alquilo C?-C4.

Típicamente la mezcla que comprende una sal de diéster de oxalacetato de la Fórmula 2a, alcanol C?-C y agua es formada por la adición de sal de la Fórmula 2a a una mezcla del alcanol C?~C y agua, pero otros órdenes de adición son posibles. Además la sal de diéster de oxalacetato de la Fórmula 2a puede ser preparada in situ al combinar el diéster de oxalacetato correspondiente con el alcanol y/o agua que contiene aproximadamente un equivalente de hidróxido o alcoxido de sodio o potasio. La mezcla que comprende la sal de diéster de oxalacetato de la Fórmula 2a, alcanol C?-C y agua está típicamente presente como una solución en donde la sal de diester de oxalacetato es la Fórmula 2a se disuelve completamente pero dependiendo de las cantidades de alcanol y agua también puede ser una suspensión en donde algo de la sal de diéster de oxalacetato de la Fórmula 2a permanece sin disolver. Mientras la sal de potasio de la Fórmula 2a trabaja satisfactoriamente por este método, se prefiere la sal de sodio, mientras está es convenientemente preparada en excelente rendimiento. Aunque un amplio intervalo de fracciones que portan carbono pueden ser utilizadas como R2 y R3, por razones de costo y conveniencia, los grupos alquilo inferior (en este caso alquilo C?-C4), en este caso metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o tert-butilo, son más satisfactorios, y los grupos alquilo más cortos tal como etilo trabajan bien.

El alcanol C?-C4 es seleccionado de los alcanoles C?-C4 posibles, en este caso metanol, etanol, n-propanol, isopropano'l, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, y sus mezclas. :Se ha encontrado que el Etanol opcionalmente contiene alcoholes desnaturalizantes tal como isopropanol, trabaja bien para esta reacción, pero otros alcanoles C?-C tal como metanol pueden ser utilizados. Mientras la mezcla comprende agua, el etanol puede ser utilizado convenientemente como su azeotropo 95% de etanol-5% de agua. Típicamente la proporción de volumen del agua con respecto al compuesto , de la fórmula 2a en la mezcla antes de la adición de los intervalos base desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10, más típicamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6, y lo más típicamente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3. Más típicamente la proporción de volumen de la mezcla de agua-alcanol con respecto al compuesto de la fórmula 2a en la mezcla antes de la adición de los intervalos base se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6. Típicamente la proporción de volumen del agua con respecto al alcanol en la mezcla antes de la adición de la base se encuentra1 en el intervalo desde aproximadamente 0.01 hasta i aproximadamente 100, más típicamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50, y lo más típicamente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10. Cuando el etanol es utilizado como el alcanol C?~C4, aproximadamente 2.5 volúmenes 'de una mezcla de aproximadamente 15 % en peso de etanol en agua en relación con el compuesto de la Fórmula 2a trabaja bien. La mezcla que comprende la sal de diéster de oxalacetato de la Fórmula 2a, el alcanol C?-C4 y el agua se combinan con una solución de una base en agua. Preferiblemente la solución acuosa de 'la base se agrega a la mezcla que comprende la sal de diéster de oxalacetato de la Fórmula 2a, el alcanol C?-C4 y el agua, puesto que esta orden de adición evita que el compuesto de la Fórmula 2a sea expuesto temporalmente a la base excesiva. La base necesita ser bastante fuerte para proporcionar un pH en el intervalo de aproximadamente 10 hasta 14. Más convenientemente y económicamente la base es un hidróxido de metal álcali, tal como hidróxido de potasio o sodio. Típicamente aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2, más típicamente aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 1.5, y lo más típicamente aproximadamente 0.9 hasta 1.2 equivalentes molares de la base son utilizados en relación con el compuesto de la Fórmula 2a. Esta cantidad de base es considerada para saponificar el compuesto de la Fórmula 2a para formar el compuesto de la Fórmula 2b mientras que proporciona un pH final en el intervalo de aproximadamente 10 hasta 14. Preferiblemente la cantidad de base es seleccionada de manera que el pH final se encuentre en el intervalo entre aproximadamente 11 y 13. La base es agregada como una solución de agua a la mezcla que comprende la sal de diéster de oxalacetato de la Fórmula 2a, alcanol C?-C4 y agua. Típicamente la solución de agua de la base comprende aproximadamente 1 hasta 50 % en peso de base, más típicamente aproximadamente 10 hasta 40 % en peso de base, y lo más típicamente aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30 % en peso de base. Durante la adición de la solución de la base acuosa la temperatura de la mezcla de reacción típicamente se mantiene entre aproximadamente 5 y 40°C, y más típicamente aproximadamente 20 hasta 30°C (por ejemplo, aproximadamente 25°C). El método del esquema de reacción 2 forma una mezcla de hidrolisato que contiene predominantemente el compuesto de la sal de óxalacetato de monoalquilo de la Fórmula 2b, generalmente en la forma de una solución. Esta solución es típicamente utilizada directamente en forma sin refinar en el paso siguiente. Aunque el compuesto de la sal de oxalacetato de monoalquilo intermediario de la Fórmula 2b típicamente no es aislado, basado en los altos rendimientos para el método total, los. rendiemientos del compuesto de la Fórmula 2b del paso mostrado como Esquema de reacción 2 razonablemente se considera en el orden de 80 hasta 90%. De acuerdo a lo mostrado en el Esquema de reacción 3, en el paso siguiente el compuesto de la Fórmula 1 es preparado al poner en contacto la mezcla de hidrolisato que comprende el compuesto de la fórmula 2b formado en el primer paso con una carboximidamida de la Fórmula 3. 3 . ? Típicamente aproximadamente 0.6 hasta aproximadamente 1.2, más típicamente aproximadamente 0.6 hasta aproximadamente 1, más típicamente aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 0.9 equivalentes molares de carboximidamida de la Fórmula 3 se emplea en relación con el éster de dialquilo ' de la fórmula 2a utilizada para preparar el compuesto intermediario de la Fórmula 2b. La carboximidamida de la Fórmula 3 puede estar en cualquiera en la forma de su base libre o en la forma de una sal tal como su sal de clorhidrato. Aunque la mezcla de hidrolisato puede ser agregada a, la carboximidamida de la Fórmula 3, típicamente la carboximidamida se agrega a la mezcla de hidrolisato. La carboximidamida se puede poner en contacto directamente con la mezcla de hidrolisato, o se puede agregar como una solución en un solvente apropiado, tal como agua o un alcanol inferior . Típicamente la carboximidamida de la Fórmula 3 se pone en contacto con la mezcla de hidrolisato a una temperatura entre aproximadamente 0 y aproximadamente 40°C, más típicamente entre aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40°C, preferiblemente entre aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30°C. De acuerdo a lo que se discutirá más adelante, la temperatura es frecuentemente subsecuentemente elevada para acelerar la terminación de la reacción. Para este paso de reacción la solución formada necesita tener un pH en el intervalo de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 12, preferiblemente aproximadamente 10 hasta aproximadamente 12, más preferiblemente aproximadamente 10.5 hasta aproximadamente 11.5. Una cantidad suficiente de base se agrega de esta forma para proporcionar este intervalo de pH. Si la carboximidamida de la Fórmula 3 se utiliza en la forma de su base libre, la cantidad de base adicional que se necesita para alcanzar el intervalo de aproximadamente 9 hasta 12 puede ser cero. Sin embargo, si la carboximidamida de la Fórmula 3 está en la forma de una sal, tal como su sal de clorhidrato, una cantidad suficiente de base es necesaria para proporcionar el intervalo de pH necesario. Aunque la base puede ser agregada a la sal de carboximidamida o a una solución de la misma antes de agregar la carboximidamida a la mezcla de hidrolisato, o la base puede ser agregada a la mezcla de hidrolisato antes de agregar la sal de carboximidamida, la base preferiblemente se agrega a la mezcla de hidrolisato después de la adición de la sal de carboximidamida. La base necesita ser suficientemente fuerte proporcionar el pH necesario; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o potasio trabaja bien para este propósito., Cuando la carboximidamida de la Fórmula 3 está en la forma de una sal, los equivalentes molares de la base en relación con la carboximidamida están típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2, y más típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.2. Típicamente la base se disuelve en un solvente tal como agua antes de la adición a la mezcla de reacción . Después la carboximidamida de la Fórmula 3 se combina con la mezcla de hidrolisato junto con una cantidad de base necesaria para proporcionar un intervalo de pH de aproximadamente 9 hasta 12 en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción frecuentemente se calienta para acelerar la terminación de la reacción. Para este propósito la temperatura se ajusta típicamente a aproximadamente 10 hasta aproximadamente 70 °C, y más típicamente a aproximadamente 50 hasta aproximadamente 65°C. La reacción forma el compuesto de la Fórmula 1 como su sal de carboxilato, la cual se disuelve generalmente en la mezcla de reacción. Para aislar el compuesto de la Fórmula 1, la mezcla de reacción se enfría típicamente a una temperatura de aproximadamente 55°C o menor (por ejemplo, entre aproximadamente 30 y 55 °C, frecuentemente convenientemente aproximadamente 45°C) , y un ácido se agrega para acidificar la mezcla de reacción y para convertir el compuesto de la Fórmula 1 de su sal de carboxilato a su forma de ácido libre. Los ácidos minerales generalmente comunes tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico trabajan bien. El ácido se agrega en cantidad suficiente para bajar el pH de la mezcla de reacción debajo de aproximadamente 3, típicamente en el intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2. Frecuentemente bajo estas condiciones el producto de la Fórmula 1 se cristalizará. La mezcla de reacción entonces preferiblemente es enfriada al intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10 °C para promover la cristalización, y el producto sólido es recolectado por filtración, lavado y secado. Si el producto de la Fórmula 1 no forma ún sólido, puede ser aislado al extraer la mezcla de reacción con un solvente apropiado inmiscible en agua tal como éter, diclorometano o acetato de etilo, secar, y evaporar el solvente. El método de los Esquemas de reacción 1 y 2 se ilustran en el paso B del Ejemplo 1. Los compuestos de carboximidamida de la Fórmula 3 pueden ser preparados por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica, incluyendo las modificaciones mejoradas enseñadas en las Patentes Norteamericanas 4,323,570 y 4,012,506. La preparación de un compuesto de la Fórmula 3 se ilustra en el paso A del ejemplo 1. De esta forma, los compuestos de ácido 1, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de la Fórmula 1 puede ser preparado i convenientemente con un buen rendimiento de los compuestos1 de las Fórmulas 2a y 3 de acuerdo al método anteriormente descrito. Los compuestos de ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de la Fórmula 1 preparados por este método entonces pueden ser transformados con el uso de etapas de , reacción adicionales en una variedad de ácidos y esteres 4-pirimidinacarboxílicos opcionalmente substituidos.

La primera reacción subsecuente, mostrada en el Esquema de reacción 4, prepara un compuesto de la Fórmula 4 al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 1 con un agente de cloración.; Esquema de reacción 4 Este : método implica el reemplazo del hidrógeno en la posición 4 en el anillo 1, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinil con cloro. Como es conocido en el estado previo de la técnica, i una variedad de agentes de cloración (en este caso reactivos que substituyen átomos de hidrógeno en moléculas orgánicas con cloró) pueden ser utilizados para este tipo de transformación. Descritos más abajo son los procedimientos ilustrativos para el método cuando el agente de cloración es cloro, ácido hipocloroso, cloruro de sulfurilo o hipoclorito inorgánico tal como hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio e hipoclorito de potasio. En un procedimiento, un compuesto de la Fórmula 1 es suspendido en un solvente inerte, típicamente aproximadamente 3 a 6 volúmenes de agua, que contiene opcionalmente 0.5 hasta 3.5 equivalentes molares de ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico. Aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 1.2 equivalentes molares de un agente de cloración, preferiblemente cloro o ácido hipocloroso (HOC1), se agrega con buena agitación en aproximadamente 10 hasta aproximadamente 35°C. Si se utiliza ácido hipocloroso, puede ser generado in situ al agregar por lo menos 1 equivalente molar de :ácido mineral a la suspensión del compuesto de la Fórmula 1 antes de agregar un hipoclorito inorgánico, preferiblemente hipoclorito de sodio (NaOCl) como típicamente una solución acuosa de 5 hasta 14%. Exceso de agente de cloración; puede ser extraído al purgar con un gas inerte o al agregar un agente de reducción tal como sulfito de sodio. Si el producto de la Fórmula 4 forma un sólido, puede ser aislado por filtración. Si el producto de la Fórmula 4 no forma un sólido, puede ser aislado por extracción de la mezcla de reacción acuosa con un solvente inmiscible en agua, tal como éter, diclorometano o acetato de etilo, secar, y evaporar el solvente de extracción. Este procedimiento se ilustra en el Paso Cl del ejemplo 1. En otro procedimiento, el compuesto de la Fórmula 1 se disuelve , en un solvente inerte, preferiblemente aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 4 volúmenes de agua, que contienen opcionalmente aproximadamente 0 hasta 3.5 equivalentes molares de base inorgánica, preferiblemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 1.2 equivalentes molares de un agente de 'cloración, preferiblemente se agrega hipoclorito de cloro o sodio (NaOCl, típicamente como una solución acuosa de 5 hasta 14%), con buena agitación a la mezcla de reacción a aproximadamente 0 a 70 °C, típicamente aproximadamente 10 hasta 35°G. Cuando el hipoclorito de sodio es utilizado como agente de [ cloración, la cantidad de base es preferiblemente aproximadamente 0.85 hasta 1.2 equivalentes molares en relación con el compuesto de la Fórmula 1. El exceso de agente de i cloración puede ser extraído al purgar con un gas inerte o al agregar un agente de reducción tal como sulfito de sodio. | La mezcla de reacción entonces es acidificada al agregar un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico concentrado, para bajar el pH a aproximadamente 0.5 hasta 3 y producir la forma de ácido libre del compuesto de la Fórmula 4. Si el producto de la Fórmula 4 es un sólido, puede ser aislado por filtración. Si el producto de la fórmula 4 no es un sólido, puede ser aislado por extracción de la mezcla de reacción acuosa con un solvente inmiscible en agua, tal como éter, diclorometano o acetato de etilo, secar, y evaporar el solvente de extracción. Este procedimiento se ilustra en el paso C2 del ejemplo 1. La segunda reacción subsecuente, mostrada en el Esquema de reacción 5, prepara un compuesto de la fórmula 6 al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 4 con un agente de desplazamiento de cloruro. Esquema de reacción 5 Este método implica el reemplazo de la función 6-oxo en el anillo 1, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinil con cloro. Como es conocido en el estado previo de la técnica, una variedad de agentes de desplazamiento de cloruro (en este caso reactivos que substituyen fracciones hidroxi en moléculas orgánicas con cloro) pueden ser utilizados para este tipo de transformación. Como la fracción de hidroxil en la función de ácido carboxílico también puede ser substituido por cloro, el contacto , con agentes de desplazamiento de cloruro frecuentemente resultan en la formación de cloruros acilo intermediarios de la Fórmula 5, en donde R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente substituido, los cuales son hidrolizados en contacto con agua durante el trabajo de reacción hasta proporcionar los compuestos de la Fórmula 6. Descritos más adelante son los procedimientos ilustrativos para el método cuando el agente de desplazamiento de cloruro es oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, fosgeno, difosgeno o trifosgeno. En un procedimiento, un compuesto de la Fórmula 4 se combina con aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 equivalentes molares de agente de desplazamiento de cloruro tal como oxicloruro de fósforo. Opcionalmente aproximadamente 0.05 hasta 1.0 equivalentes molares de N, N-dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés), típicamente sin solvente agregado, también se incluyen en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se mantiene en la temperatura entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 °C, típicamente entre aproximadamente 70 y aproximadamente 95°C. El exceso de oxicloruro de fósforo puede ser extraído convenientemente por destilación a una presión de aproximadamente 6 a 30 kPa . La mezcla de reacción (considerada para consistir del intermediairio de cloruro ácido de la fórmula 5 y ácidos clorofosforicos poliméricos) entonces se agrega cuidadosamente al agua que contiene opcionalmente aproximadamente 20 hasta 40% de un co-solvente orgánico miscible en agua, preferiblemente tert-butanol. Aproximadamente 25 % en peso de tert-butanol en la mezcla trabaja bien. Si el producto de la Fórmula 6 es un sólido, la mezcla resultante se puede diluir adicionalmente con agua para promover la cristalización. La suspensión del producto cristalino de la Fórmula 6 después se filtra, se lava con agua, y típicamente se seca. Si el producto de la Fórmula 6 no forma un sólido, puede ser aislado al extraer la mezcla de reacción con un solvente apropiado inmiscible en agua tal como éter, diclorometano o acetato de etilo y secando la solución. El solvente puede ser evaporado para aislar el compuesto de la Fórmula 6, o si el solvente es apropiado para la siguiente reacción, la solución puede ser utilizada directamente. Este procedimiento se ilustra en el paso Di del Ejemplo 1. En otro procedimiento, un compuesto de la Fórmula 4 se mezcla con aproximadamente 2 hasta 4 volúmenes de un solvente orgánico , aprotico, tal como acetato de etilo, tetrahidrofurano o 1, 2-dicloroetano, opcionalmente aproximadamente 0.02 hasta 0.2 equivalentes molares de N,N-dimetilformamida, y aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares de un agente de desplazamiento de cloruro, 'preferiblemente cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o fosgeno. La mezcla de reacción se mantiene típicamente a aproximadamente 20 hasta 100°C, preferiblemente a aproximadamente 50 hasta 70°C, por típicamente 2 hasta 12 horas. La mezcla de reacción (considerada para consistir del intermediario de cloruro ácido de la Fórmula 5) después se agrega cuidadosamente al agua con agitación. El producto de la Fórmula 6 puede ser aislado o una solución formada como se describió para el primer procedimiento. El presente procedimiento se ilustra en el paso D2 del Ejemplo 1. La tercera reacción subsecuente, mostrada en el Esquema de reacción 6, prepara un compuesto de la Fórmula 7 al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 6 con amoníaco. Esquema de reacción 6 7 Este método implica el reemplazo del cloro en la posición : 6 en el anillo de pirimidinilo con una función amino. Como es conocido en el estado previo de la técnica, este tipo de transformación generalmente implica el contacto de compuestos de 6-cloropirimidina con amoníaco. Típicamente el amoní co se proporciona de un cilindro de suministro o como una solución concentrada en un solvente (por ejemplo, hidróxido de amonio) , aunque el amoníaco también se puede formar in situ por el contacto de las sales de amonio tales como cloruro de amonio o sulfato de amonio con las bases. Es un procedimiento ilustrativo descrito más adelante.

En este procedimiento, un compuesto de la Fórmula 6 se mezcla con amoníaco en un solvente. Aunque solamente aproximadamente 1 equivalente molar de amoníaco es necesario estequiometricamente si otra base está presente, típicamente el amoníaco es la única base presente y 3 a 7 equivalentes molares de amoníaco se utilizan para obtener un índice rápido de reacción. Una amplia variedad de solventes inertes pueden ser utilizados, incluyendo agua, alcanoles tales como etanol, y éteres tales como tetrahidrofurano; el agua es barata y frecuentemente trabaja bien. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 hasta 1,00°C, típicamente aproximadamente 80 hasta 90°C, y en una presión típicamente en el intervalo de aproximadamente 100 (en este caso presión atmosférica) hasta aproximadamente 500 kPa . Bajo estas condiciones la reacción es típicamente completa fen aproximadamente 1 a 5 horas. El producto de la Fórmula ,7 puede ser aislado al enfriar la mezcla, opcionalmente descargando el exceso de presión, destilando para extraer el exceso de amoníaco y solvente, agregando 1 a 2 equivalentes molares de ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico acuoso, para bajar el pH de aproximadamente 2. Si el producto de la Fórmula 7 forma un sólido, este puede ser recolectado por filtración, lavado con agua y secado. Si el producto de la Fórmula 7 no forma un sólido, puede ser aislado aJ extraer la mezcla de reacción con un solvente apropiado , inmiscible en agua tal como éter, diclorometano o acetato de etilo, secar, y evaporar el solvente. Este procedimiento se ilustra en el paso E del Ejemplo 1. La cuarta reacción subsecuente, mostrada en el esquema de reacción 7, prepara un compuesto de la Fórmula 8 al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 7 con un agente de transferencia R4. Esquema de reacción 7 en donde R4 es una fracción de carbono opcionalmente substituido . Este ' método implica la conversión del grupo de ácido carboxílico (C02H) en el compuesto de la Fórmula 7 al grupo de éster correspondiente (C02R4) en el compuesto de la Fórmula 8. La conversión de ácidos carboxílicos a esteres es una de las más antiguas transformaciones conocidas en química orgánica, , y una variedad enorme de procedimientos son conocidos. Para las revisiones, ver por ejemplo, C.A. Buehler y D.E. .Pearson, Survey of Organic Syntheses, Wiley-Interscience, Nueva York, 1970, pp. 802-827. La mayoría de procedimientos directos implican poner en contacto ácidos carboxílicos con alcoholes (por ejemplo, R4OH) en la presencia de un catalizador ácido o de un agente de acoplamiento de deshidratación, o poner en contacto con compuestos que proporcionan la fracción de alcohol y también consumen el agua formada (por ejemplo, ortoesteres, carbonatos) también típicamente en la presencia de un catalizador ácido, o poner en contacto ácidos carboxílicos en la presencia de una base con compuestos químicos tipo agente alquilante en el cual el radical R4 está unido a un nucleofugo (por ejemplo, R4X en donde X es una reacción nucleofílica de un grupo que sale, también conocido como un nucleofugo) . Tales agentes de acoplamiento deshidratantes como carbodiimida de diciclohexilo, N (-3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfonico y carbonil diimidazol son bien conocidos en el estado previo de la técnica, pero debido a su costo y a la interferencia potencial del grupo amino, la catálisis acida es el medio preferido de preparar compuestos de la Fórmula 8 a partir de los compuestos de la fórmula 7 y alcoholes de la Fórmula R40H. En el método de compuestos del Esquema 6 tales como alcoholes de la fórmula R4OH, ortoesteres (por ejemplo, (R0)3CRa en donde Ra es H, OR4 o una fracción de carbono opcionalménte substituido), carbonatos (por ejemplo, ROC(0)OR4) y compuestos de la fórmula RX son agentes de transferencia R4, mientras proporcionan la fracción R4 necesaria para transformar el grupo de ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula 7 al grupo éster del compuesto de la Fórmula 8. De acuerdo a lo definido en la presente descripción y reivindicaciones, "agente de transferencia R4" significa un compuesto químico capaz de transferir el radical R4 a un grupo de ácido carboxílico (en este caso C02H) o anión de ácido derivado de carboxilato (en este caso C028) para formar el éster correspondiente (en este caso C02R4) . La reacción de ácido catalizado de alcoholes de la fórmula ROH y ortoesteres correspondientes de la fórmula (R40)3CRa y carbonatos de la fórmula R4OC(0)OR4 como el agente de transferencia R4 trabaja mejor cuando son líquidos a la temperatura de reacción y de complejidad y tamaño molecular comparativamente moderado (por ejemplo, pesos moleculares menores de 200, preferiblemente menos de 150) . La reacción con RX cómo el agente de transferencia R4 trabaja bien para los grupos R4 tanto de tamaño estructural pequeño como grande y de complejidad. Se describen procedimientos ilustrativos más adelante para este método. En un procedimiento que utiliza un alcohol de la fórmula R4OH como el agente de transferencia R4 con un catalizador ácido, un compuesto de la Fórmula 7 se mezcla con típicamente aproximad mente 2 hasta 10 volúmenes de alcohol de la Fórmula R4OH y un ácido fuerte como un catalizador. Los ácidos próticos fuertes tienen un pKa de menos de 3. Ejemplos de ácidos próticos fuertes útiles incluyen ácido fosfórico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfonico, ácido camforsulfonico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico. Los ácidos son concentrados y preferiblemente contienen tan poca agua como sea factible. El cloruro de hidrógeno puede ser ventajosamente generado al agregar cloruro de tionilo al alcohol. Los ácidos próticos fuertes útiles también incluyen catalizadores sólidos tal como poliestireno sulfonatado y resinas de intercambio iónico perfluorado tales como Nafion®. El ácido sulfúrico concentrado es un ácido barato que trabaja bien para este método. Además de ácidos próticos, un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro (por ejemplo, eterato BF3) puede ser utilizado como el ácido fuerte. Típicamente aproximadamente 2 hasta 4 equivalentes molares del ácido es utilizado con relación al compuesto de la Fórmula 7, pero en menores o mayores cantidades puede ser utilizado. El ácido se agrega típicamente a la última mezcla de reacción. La adición del ácido puede ser altamente exotérmica, de esta forma el enfriamiento de la mezcla de reacción puede ser necesario para mantener la temperatura de reacción deseada y prevenir la ebullición excesiva del alcohol. Típicamente la mezcla de reacción es mantenida a una temperatura de aproximadamente 20 hasta 100°C, frecuentemente aproximadamente 70°C. Bajo estas condiciones la reacción típicamente alcanza la conversión máxima en aproximadamente 2 hasta 24 horas. La reacción puede ser acelerada y lograr conversiones a éster más altas al destilar el agua que es producida; agregar más alcohol y/o el catalizador ácido puede ser deseable para compensar cualquier destilado fuera de la mezcla de reacción junto con el agua. En la terminación de la reacción la mezcla puede ser concentrada para extraer la mayor parte del alcohol (R4OH) si tiene un punto de ebullición suficientemente bajo. Tal concentración también puede extraer ácidos volátiles tal como cloruro de hidrógeno. Los catalizadores de ácido polimérico pueden ser extraídos por filtración. La mezcla de reacción típicamente es enfriada a aproximadamente 0 hasta 35°C y se diluye con agua, típicamente 4 hasta 8 volúmenes. El pH típicamente es ajustado en aproximadamente 5 hasta 10, lo más típicamente aproximadamente 7, al agregar bases (por ejemplo, metal de alquilo e hidróxidos y carbonatos metálicos alcalinotérreos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de calcio y carbonato de sodio) y también ácidos (por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) si es necesario para titular a un pH particular. Si el producto de la Fórmula 8 forma un sólido, este puede ser aislado por filtración, lavado y secado. Si el producto de la fórmula 8 no forma un sólido, este puede ser aislado por extracción con un solvente inmiscible en agua tal como éter, diclorometano o acetato de etilo, secando la solución y evaporando el solvente. El compuesto de partida sin reaccionar de la Fórmula 7 puede ser recuperado frecuentemente al acidificar la mezcla acuosa hasta aproximadamente pH 2 y concentrar la mezcla para producir la separación del compuesto de la Fórmula 7. Este procedimiento se ilustra en el paso Fl del ejemplo 1. En un procedimiento que utiliza un ortoester de la Fórmula (R40)3CRa o un carbonato de la Fórmula ROC(0)OR4 como el agente de transferencia R4, un ácido fuerte también se utiliza típicamente como un catalizador. Los ortoesteres mas comunes son ortoformatos (en este caso Ra es H) y ortoacetatos (en este caso Ra es CH3) . Por lo menos un equivalente molar del ortoester de la fórmula (R40)3CRa o carbonato de la fórmula R4OC(0)OR4 es necesario estequiometricamente en relación al ácido carboxílico de la Fórmula 7 para preparar el éster en ausencia de otros agentes de transferencia R4, pero aproximadamente 2 hasta 8 equivalentes molares se utilizan típicamente para alcanzar rápidamente altas producciones de éster y para servir como un solvente. Otros solventes también pueden ser incluidos en la mezcla de reacción, tal como éteres como tetrahidrofurano y p-dioxano y alcoholes de la fórmula R4OH, los cuales también pueden funcionar como agentes de transferencia R4 bajo las condiciones de reacción. Si un solvente adicional es incluido en la mezcla de reacción, este típicamente está presente en hasta aproximadamente 10 volúmenes en relación con el compuesto de la Fórmula 7. Generalmente los mismos ácidos útiles para esterificación con alcoholes son también útiles para esterificación con ortoesteres y carbonatos. Típicamente aproximadamente 2 hasta 4 equivalentes molares del ácido se utilizan én relación con el compuesto de la Fórmula 7, pero menores o 'mayores cantidades pueden ser utilizadas. El ácido se agrega típicamente a la última mezcla de reacción. El enfriamiento puede ser necesario durante la adición del ácido prevenir temperaturas excesivas. La mezcla de reacción se mantiene típicamente a una temperatura entre aproximadamente 20 y 100°C, lo más típicamente entre aproximadamente 70 hasta 80°C. Bajo estas condiciones la reacción típicamente es completa en aproximadamente 4 hasta 24 horas. Si los puntos de ebullición lo permiten, el exceso de ortoester, carbonato, alcohol y/o catalizador de ácido puede ser extraídos por destilación o evaporación para dar un residuo concentrado. La mezcla de reacción puede ser llevada a cabo y el producto de éster de la fórmula 8 aislado con el uso de técnicas similares a las descritas para el procedimiento anterior con el uso de; un alcohol de la fórmula ROH como el agente de transferencia R4. Este procedimiento se ilustra en el paso F2 del Ejemplo 1. En un procedimiento con el uso de un compuesto de la fórmula RX como el agente de transferencia R4, X es un nucleofugo. Los compuestos de la fórmula R4X se refieren frecuentemente como agentes alquilantes aunque R4 puede ser fracciones de carbono opcionalmente substituido además de alquilo. Típicamente X es la base conjugada de un ácido. Los nucleofugos comunes incluyen halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I), sulfatos tal como OS(0)2OR4, y sulfonatos tales como OS(0)2CH3 (metanosulfonato), OS(0)2CF3, OS (0) 2Ph-p-CH3 (p-toluenosulfonato) . Sin embargo, los nucleofugos útiles para formar esteres también incluyen pirocarbonatos, silicatos y fosfonatos'. Los nucleofugos también incluyen éteres (por ejemplo, ROR4) cuando el agente de transferencia R4 es una sal de oxónio (por ejemplo, 0 (R4) 3TBF4T) . El compuesto de la fórmula 7 'se pone en contacto con el compuesto de la fórmula RX típicamente en un solvente polar tal como acetona, acetonitrilo o sulfoxido de dimetilo (DMSO) y en la presencia de una ¡base. Típicamente aproximadamente 1 hasta 2 equivalentes cada uno del compuesto de la fórmula R4X y la base se utilizan en relación al compuesto de la fórmula 7. Las bases ' apropiadas incluyen aminas orgánicas tales como tributilamina y N, N-diisopropiletilamina y bases inorgánicas tales como carbonatos, óxidos, hidróxidos y fosfatos metálicos alcalinotérreos y alcalinos (por ejemplo, Na2C03, K2C03, LiOH, Li20, NaOH, KOH, Na3P04, K3P04) . La base y el compuesto de la fórmula R4X se pueden agregar secuencialmente o simultáneamente. Típicamente la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura entre aproximadamente 0 y 120°C, más típicamente entre aproximadamente 10 y 80 °C. Mantener buena agitación es importante particularmente si la base es una base inorgánica no fácilmente soluble en el solvente de reacción. El índice de reacción puede variar substancialmente dependiendo de las condiciones, pero típicamente la reacción es completa en aproximadamente 1 a 24 horas. Para llevar a cabo la mezcla de reacción, el exceso de solvente, el R4X y/o la base pueden ser extraídos por evaporación bajo presión reducida o destilación, y el exceso de base se puede neutralizar o extraer por extracción con ácido. Si el compuesto de la fórmula 8 es un sólido, la dilución de la mezcla de reacción con agua (por ejemplo, aproximadamente 4 hasta 10 volúmenes) frecuentemente resulta en la cristalización del compuesto de la Fórmula 8, el cual después puede ser Recolectado bajo filtración, lavado y secado. Si el compuesto ' de la Fórmula 8 no se cristaliza de la mezcla acuosa, es extraído con el uso de un solvente inmiscible con agua tal como éter, diclorometano o acetato de etilo, la solución secada, y el solvente evaporado para dejar el compuesto de la Fórmula 8. Este procedimiento se ilustra en el paso F3 del Ejemplo 1. Los compuestos de las Fórmulas 7 y 8 se han reportado para tener utilidad biológica. En particular, la publicación de la patente del PCT WO 2005/063721 describe compuestos de las fórmulas 7 y 8 en donde R1 es , por ej emplo , ciclopropilo o fenilo substituido con Br o Cl en la posición para fenilo, y R4 es, por ejemplo, alquilo Ci-Qu, alcoxialquilo C2-C? , hidroxialquilo C2-C? o bencilo, puesto que son útiles como herbicidas . Sin elaboración adicional, se cree que una persona experimentada en la técnica que utiliza la descripción anterior puede utilizar la presente invención hasta su magnitud más completa. Los siguientes ejerrplos son, por lo tanto, para ser interpretados como simplemente ilustrativos , y no limitando la descripción en ninguna forma en absoluto . Los pasos en los siguientes ej emplos ilustran un procedimiento para cada paso en una transformación sintética total , y el material de partida para cada paso no necesariamente pudo haber sido preparado por un proceso preparatorio particular del cual el procedimiento se describió en otros ej emplos o pasos . Los espectros XH NMR y 13CNMR se reportan en ppm a desplazamiento más baj o de tetrametilsilano ; " s " signi f ica único , "m" signif ica múltiple, "br s" significa ampliamente único . EJEMPLO 1 Preparación de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinaóarboxilato de metilo Paso A Preparación monohidrocloruro de ciclopropanocarboximidamida Un reactor de 1 litro equipado con un termopar, una línea de suministro de gas de subsuperficie, un cilindro de cloruro de hidrógeno, un cilindro de balance y un burbujeador de nitrógeno fue reflujado con nitrógeno y cargado con ciclopropanocarbonitrilo (100 g, 1.5 mol), metanol (48 g, 1.5 mol) y tolueno (400 ml). La mezcla de reacción fue mantenida a 15°C bajo presión positiva de nitrógeno ligero mientras que alimentaba cloruro de hidrógeno anhidro (57 g, 1.55 mol) debajo de la superficie de la mezcla de reacción por 2 horas. Después la mezcla de reacción fue agitada por 16 horas a 23°C. El exceso de cloruro de hidrógeno fue purgado por burbujeo de nitrógeno bajo la superficie de la mezcla de reacción y descargando el gas efluente a través de un depurador de agua por 2 horas. La mezcla fue enfriada a 5°C, y después se agregó una solución de amoníaco en metanol (240 ml de una solución 7 M, 1.7 mol) por 10 minutos mientras que mantenía la temperatura debajo de 25°C. Después de permitir parar una 1 hora adicional, la mezcla de reacción fue destilada a presión reducida para extraer el exceso de metanol. El producto fue filtrado, lavado con tolueno (100 ml), y secado por succión para dar 170 g (94% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido. XH NMR (DMSO-d6) 58.8 (br s, 4H) , 1.84 (m, 1H) , l.l(m, 4H) . Paso B: Preparación de ácido 2-ciclopropil-l, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico Un reactor revestido de 500ml equipado con un medidor de pH, sonda de temperatura y embudo de medidor adición fue cargado con etanol desnaturalizado (5% de contenido 2 I propanol, 30 ml) y agua (150 ml) . La mezcla de reacción fue agitada mientras oxalacetato de dietilo, sal de sodio (70 g, 0.33 mol) se agregaron por 10 minutos. Una solución de NaOH acuoso al 25% (14 g, 56 ml, 0.35 mol) fue medida en el vórtice de agitación por 1 hora mientras que mantenía la temperatura en un intervalo desde 25 hasta 30 °C. La mezcla de reacción fue agitada por 30 minutos adicionales a 30°C, y se agregó monohidrocloruro de ciclopropanocarboximidamida (32 % en peso de solución en agua, 32 g, 0.267 mol) . Se agregó una solución de NaOH acuoso al 25% (31 g, 0.19 mol) a una temperatura que se encuentra en el intervalo desde 30 hasta 35°C por aproximadamente 1 hora para mantener el pH en el intervalo de 10.5-11.5. Después la mezcla anaranjada resultante fue calentada gradualmente hasta 60°C durante un periodo de 1 hora y mantenida en la misma temperatura por 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue enfriada a 45-50°C, y se agregó ácido clorhídrico (37 % en peso en agua, 50 ml, 0.60 mol) por 1 hora a aproximadamente 45°C (PRECAUCIÓN: espumoso): hasta alcanzar el pH de aproximadamente 1.5. La mezcla dé reacción fue enfriada hasta 5°C y filtrada. El entortado húmedo resultante fue lavado con agua (3 x 20 ml) , secado por succión, y secado en un horno de vacío a 70°C por 16 horas para producir 42 g (85% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido beige (97% de pureza por el análisis de HPLC) que se descompone 235-236°C. XH NMR (DMS0-d6) 56.58 (s, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.0 (m, 4H) . 13C NMR (DMSO- dß ) d 169.2, 169.0, 157.3, 116.8, 17.7, 14.1. Paso Cl: Preparación de ácido 5-cloro-2 -ciclopropi 1-l,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidina-carboxílico Un matraz de Morton de 2 litros con agitador superior, termopar y embudo de adición fue cargado con ácido 2 -ciclopropi 1 - 1 , 6-dihidro- 6-oxo-4 -pirimidinacarboxí lico (161 g, 0.90 mol), ácido clorhídrico (37 % en peso en agua, 300 g, 250 ml, 3 mol) y agua (400 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 5-10°C, y se agregó hipoclorito de sodio (solución acuosa de 14 % en peso, 522 ;g, 0.99 mol) por 2 horas. La mezcla de reacción fue mantenida a 10 - 12 °C durante 1 hora hasta que una prueba de papel de almidón en Kl que utiliza sulfito de sodio no mostró ningún hipoclorito restante. La mezcla resultante fue enfriada y filtrada. El sólido recolectado fue lavado con agua fría (160 ml) , y secado a peso constante en un horno de vacío a 50°C para dar 169 g (88% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido que fusiona a 189-190°C.

XH NMR (DMS0-d6) d 13.4 (br s, 1H) , 1.95 (m, IH) , 1.0 (m, 4H) .

Paso C2 : Otra preparación de ácido 5-cloro-2-ciclopropil-l, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico Un matraz de cuellos múltiples de 500 ml con agitador superior, termopar y embudo de adición fue cargado con ácido 2-ciclopropil-l, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico (36 g, 0.20 mol), agua (70 ml) y 50 % en peso de NaOH acuoso (14.4 g, 0.18 mol) . La mezcla fue agitada a 10°C, y se agregó NaOCl acuoso al 10.3% (160 g, 0.22 mol) durante 1.5 horas con enfriamiento para mantener la mezcla de reacción a 10°C. La mezcla fue enfriada a 5°C, y se agregó sulfito de sodio hasta que papel de almidón en Kl dio resultados de prueba negativos. Se agregó ácido clorhídrico (37 % de peso en agua, 44.3 g, 0.443 mol) a 5 °C por aproximadamente 30 minutos para reducir el pH a 0.8. La mezcla fue filtrada, y el sólido recolectado fue lavado con HCl ÍN frío (20 ml), y secado a peso constante en un horno de vacío a 50°C para dar 40.9 g (95% de rendimiento) del compuesto del título como sólido que fusiona a 189-190°C. Paso DI: Preparación de ácido 5, 6-dicloro-2-ciclopropil-4-pyrimidinacarboxílico Se agregaron oxicloruro de fósforo (363 g, 221 ml, 2.37 mol) y ' ácido 5-cloro-2-ciclopropil-l, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico (169 g, 0.79 mol) a un matraz de 1 litro y se calentaron a 90°C por 5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 30°C y agregada por 60 minutos en un reactor revestido de 2 litros que contenía una mezcla bien agitada de t-butanol (280 ml) y agua (750 ml) mientras que mantenía la temperatura a 5-10°C. Después de que la adición de la mezcla de reacción fuera aproximadamente 70% del total, la mezcla de t-butanol acuosa fue sembrada para iniciar la cristalización, y la adición de la mezcla de reacción fue continuada. En el extremo de la adición, se agregó el agua (750 ml) gradualmente a 10-15°C, y la mezcla fue agitada por un 1 hora, adicional . La mezcla resultante fue enfriada a 5°C, filtrada, y el sólido recolectado fue lavado con agua (3 x 50 ml) . El entortado húmedo resultante fue secado en un horno de vacío a 60°C para dar 156 g (85% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido que fusiona a 126-127 °C. XH NMR (DMSO-de) d 2.23 (m, 1H) , 1.2 (m, 2H) , 1.0 ( , 2H) . Paso D2 : Otra preparación de ácido 5, 6-dicloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico Un matraz de múltiples cuellos de 500 ml con un agitador superior, termopar y condensador fue cargado con ácido 5-cloro-2-ciclopropil-l, 6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico (35.0 g,; 0.163 mol), acetato de etilo (105 ml) y el N,N-dimetilfotmamida (1.19 g, 0.016 mol) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de tionilo (48.5 g, 0.408 mol) a temperatura ambiente por 50 minutos, y la mezcla de reacción fue calentada a 68 °C por 7 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 25°C y agregada por 30 minutos a un matraz de múltiples cuellos de 500 ml que contenía agua (100 ml) mientras que mantenía la temperatura a 10-20°C. La mezcla resultante fue agitada por 30 minutos adicionales, y la capa orgánica fue separada de la capa acuosa. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo adicional (20 ml), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua. La capa orgánica que contenía 35.0 g (93% de rendimiento) del producto del título fue directamente transferida al paso siguiente . Paso E: Preparación de ácido 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico Un matraz de 3 litros fue cargado con ácido 5,6-dicloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (280 g, 1.2 mol), amoníaco (28 % en peso en agua, 350 g, 5.76 mol) y agua (1.26 1) . La mezcla de reacción fue calentada a 80°C por 5 horas, y exceso de¡ agua (aproximadamente 600 ml) fue extraído por destilación a 50 °C/9 kPa . Después de enfriarse a 20°C, la mezcla de' reacción fue acidificada a un pH 2 con ácido clorhídrico acuoso (132 g, 110 ml, 1.32 mol), enfriada a 5°C, y filtrada. El entortado húmedo filtrado fue lavado con agua (2 x 200 ml) y secado en un horno de vacío a 55°C para dar aproximadamente 270 g del compuesto del título como un monohidratp, que contenía 8.3 % en peso de agua medida por titulación de Karl Fischer, y descompuesta a 152 °C (después de la cristalización del etanol caliente) . XH NMR (DMSO-de) d 7.4 (br s, 3H) , 1.9 (m, 1H) , 0.9 (m, 4H) . 13C NMR ( SO- ) d 172.3, 169.5, 163.9, 158.5, 108.8, 21.1, 13.8. Paso Fl: preparación de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropii-4-pirimidina-carboxilato de metilo Un matraz de 1 litro equipado con un burbujeador de nitrógeno conectado a una trampa y a un depurador que contiene compuestos cáusticos, un embudo de adición, un condensador de reflujo y un termopar, con monohidrato ácido 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (144 g, 0.62 mol) y metanol (500 ml) . Se agregó cloruro de tionilo (185 g, 115 ml, 1.58 mol) por aproximadamente 30 minutos con enfriamiento, y entonces la mezcla de reacción fue calentada a 60°C por 12 horas. La mezcla resultante fue concentrada a 40-45 °C/6 kPa para extraer exceso de metanol (aproximadamente 300 ml) , y la mezcla de reacción fue diluida con agua (580 ml) . Se agregó fenoftaleína (5 mg) , y se agregó NaOH acuoso al 50% (80 g, 1.0 mol) gota 'a gota con enfriamiento a 10-25°C para llevar el pH hasta aproximadamente 9 de acuerdo a lo indicado por la apariencia de color rosado. Entonces se agregó justo lo necesario de ácido clorhídrico acuoso ÍN para extinguir el color rosado. El lodo resultante fue enfriado a 5°C y filtrado. El entortado húmedo filtrado fue lavado con agua y secado a peso constante a 50 °C/6 kPa para dar 123 g (80% de rendimiento) del compuesto del título con 98% de pureza por análisis de HPLC como un sólido que fusiona a 147-148°C.

XH NMR (EMSO-c%) , d 5.4 (br s, 2H) 3.97 (s, 3H) , 2.1 (m, 1H) , 1.04 (m, 4H) . El filtrado restante fue acidificado con ácido clorhídrico (37 % en peso en agua) para llevar el pH hasta aproximadamente 2, y después concentrado en vacío. El lodo resultante fue filtrado, lavado con agua, y secado para dar 14 g de ácido de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4- pirimidinacarboxílico sin reaccionar (10% de rendimiento recuperado) . Paso F2 : Otra preparación de 6 amino-5-cloro-2-ciclopropil-4- Un matraz de múltiples cuellos de 500 ml equipado con un brubujeador de nitrógeno, embudo de adición, condensador de reflujo, y termopar fue cargado con monohidrato ácido 6-amino-5-cloro-2- ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (47.8 g, 0.206 mol), metanol (32 g) y carbonato de dimetilo (94.5 g, 1.05 mol) . Se agregó ácido sulfúrico concentrado (50.0 g, 0.500 mol) aproximadamente 30 minutos con enfriamiento para mantener la temperatura abajo de 60°C, y después la mezcla de reacción fue calentada a 70°C por 10 horas. La mezcla resultante fue enfriada a 15 °C y diluida con 250 ml de agua. El pH de la masa de reacción fue subido a 5-8 al agregar aproximadamente 42.7 g (0.534 mol) de NaOH acuoso al 50 % en peso por 30 minutos con enfriamiento para mantener la temperatura en el intervalo de 10-15°C. El lodo reeultante fue enfriado a 5°C y filtrado. El entortado húmedo filtrado fue lavado con agua y secado a peso constante a 50°C para dar 43.3 g (93.5% de rendimiento) del compuesto del título con 98% de pureza como un sólido que fisiona a 147-148 °C.

Paso F3 : Otra preparación de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxilato de metilo Un reactor de 200 ml equipado de un embudo de adición revestido bajo un condensador de serpentín de enfriamiento a -10°C, una entrada de nitrógeno y agitación superior fue cargado con tributilamina (20.4 g, 0.11 mol) y EMSO (45 ml) . La mezcla fue agitada a 25°C, y se agregó monohidrato ácido 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (23.1 g, 0.1 mol) en porciones. La mezcla de reacción fue agitada a 30°C mientras que el bromometano (13.3 g, 8 ml, 0.14 mol) fue condensado en el embudo de adición revestido y después agregado a la mezcla de reacción por 30 minutos. La mezcla fue agitada por 3 horas adicionales y después agregado durante aproximadamente 30 minutos a un reactor cargado con agua (200 ml) a 25 °C. El lodo resultante fue enfriado a 5°C y filtrado. El entortado filtrado fue lavado con agua (2 x 30 ml) y secado a 60°C en un horno de vacío por 16 horas para dar 18.4 g (8lfe de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco mate que fusiona a 147-148°C. Por el presente método, pueden ser preparados los siguientes compuestos de las tablas 1-4. Las abreviaturas siguientes se utilizan en la tabla que siguen: t significa terciario,, i significa iso, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa isopropilo, c-Pr significa: ciclopropilo, Bu significa butilo, i-BU significa isobutilo, y S(0)2Me significa metiisulfonilo.

TABLA 1 2 5-il TABLA 2 -il TABLA 3 2 -il TABLA 4 5CH3 3CH3 c-Pr CH2CH2OCH2OCH3 CH2CH3 c-Pr CH2CHCH2OH CH3 4-Cl-Ph H CH2CH3 4-Cl-Ph i-Pr CH3 4-Cl-Ph CH2CH2CH3 CH2CH3 4-Cl-Ph CH2Ph CH2CH3 3-Cl-Ph , CH2CH3 CH2CH3 4-Br-Ph ' CH2CH3 CH2CH3 4-Br-Ph CH3 CH2CH3 4-Br-Ph H CH2CH3 4-F-Ph CH2CH3 CH3 4-F-Ph CH3 H 4-F-Ph H CH2CH3 2-F-Ph CH2CH3 CH3 4-I-Ph CH2CH3 CH2CH3 4-I-Ph CH3 CH2CH3 4-Me-Ph CH3 CH3 4-Me-Ph H CH3 3-Me-Ph CH3 CH2CH3 4-Et-Ph CH2CH3 CH2CH3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para pre esto de la Fórmula 1, caracterizado porque R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente sustituido; que comprende los pasos de: (1) poner en contacto una mezcla que comprende (a) un compuesto de la Fórmula 2a 2a en donde M es metal álcali y R2 y R3 eon independientemente alquilo C?-C4, (b) un alcanol C?-C4, y (c) una primera porción de agua, con una solución que comprende una primera base y una segunda porción de agua, la base se encuentra en una cantidad suficiente para producir una primera solución resultante que tiene un pH que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 14, la primera solución resultante comprende un compuesto de la Fórmula 2b, 2b en donde M y R3 son de acuerdo a lo definido anteriormente para la fórmula 2a; (2) poner en contacto la primera solución resultante que comprende el compuesto de la fórmula 2b con un compuesto de la Fórmula 3 o una sal acida del mismo o con una solución que comprende un compuesto de la Fórmula 3 o una sal acida del mismo , 3 en donde R1 es de acuerdo a lo definido anteriormente para la Fórmula 1, y una segunda base en una cantidad suficiente para producir una segunda solución resultante que tiene un pH que se encuentra el intervalo de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 12, la segunda solución resultante comprende una sal del compuesto de la Fórmula 1; y (3) agregar un ácido a la segunda solución resultante que comprende la sal del compuesto de la Fórmula 1 para formar el compuesto de la Fórmula 1.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es ciclofenilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido .
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque R1 es ciclopropilo.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera baee agregada en el paso (1) es un hidróxido de metal alcalino.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el pH de la primera solución resultante enel paso (1) está en un intervalo de aproximadamente 11 hasta 13.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar del compueeto de la Fórmula 3 o una sal acida del mismo con respecto al compueeto de la Fórmula 2a está en un intervalo de aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 0.9.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la eegunda baee agregada en el paso (2) es un hidróxido de metal alcalino. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el hidróxído de metal alcalino es hidróxido de eodio o hidróxido de potaeio. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el pH de la segunda solución resultante en el paso (2) está en el intervalo de aproximadamente
10. 10.5 hasta aproximadamente
11. 11.5.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido agregado en el paso (3) ee un ácido mineral .
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el ácido es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico .
14. 14. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 4 4 caracterizado porque R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente substituido, que comprende el método de conformidad con la reivindicación 1 y un paso adicional de poner en contacto el compuesto de la Fórmula 1 con un agente de cloración.
15. 15. Un método para preparar un compueeto de la fórmula 6 6 caracterizado porque R1 ee H o una fracción de carbono opcionalmente eubetituido, que comprende el método de conformidad con la reivindicación 14 y un paeo adicional de poner en contacto el compuesto de la Fórmula 4 con un agente de deeplazamiento de cloruro.
16. 16. Un método para preparar un compueeto de la fórmula 7 7 caracterizado porque R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente substituido, el cual comprende el método de conformidad con la reivindicación 15 y un paso adicional de poner en contacto el compuesto de la Fórmula 6 con amonio.
17. 17. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 8 caracterizado porque R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente subetituido; y R4 ee una fracción de carbono opcionalmente substituido; que comprende el método anteriormente descrito y un paso adicional de poner en contacto el compuesto de la fórmula 7 con un agente de transferencia R4.
18. 18. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 4 en donde R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente euetituida, con el ueo de un compueeto de la fórmula 1, caracterizado porque prepara el compuesto de la fórmula 1 por el método de conformidad con la reivindicación 1.
19. 19. Un método para preparar un compueeto de la fórmula 6 en donde R1 ee H o una fracción de carbono opcionalmente eustituida, con el uso de un compuesto de la fórmula 1, caracterizado porque prepara el compuesto de la fórmula 1 por el método de conformidad con la reivindicación 1.
20. 20. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 7 en donde R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente suetituida, con el ueo de un compueeto de la fórmula 1, caracterizado porque prepara el compueeto de la fórmula 1 por el método de conformidad con la reivindicación 1.
21. 21. Un método para preparar un compueeto de la fórmula 8 en donde R1 es H o una fracción de carbono opcionalmente sustituida, con el uso de un compuesto de la fórmula 1, caracterizado porque preparar el compuesto de la fórmula 1 por el método de conformidad con la reivindicación 1.
22. 22. El método de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 17 y 21 caracterizado porque R4 es alquilo C?-C? , alcoxialquilo C2-C?4, hidroxialquilo C2-C14 o bencilo.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 es alquilo C?-C8, alcoxialquilo C2-Cs.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R4 es alquilo C?-C .
25. 25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque R1 es ciclopropilo.