KR20010041015A - 항바이러스성 피리미딘 유도체 - Google Patents

항바이러스성 피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010041015A
KR20010041015A KR1020007009045A KR20007009045A KR20010041015A KR 20010041015 A KR20010041015 A KR 20010041015A KR 1020007009045 A KR1020007009045 A KR 1020007009045A KR 20007009045 A KR20007009045 A KR 20007009045A KR 20010041015 A KR20010041015 A KR 20010041015A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
alkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020007009045A
Other languages
English (en)
Inventor
티모시 디. 쿠싱
헤서 엘. 멜론
주안 씨. 잰
존 에이. 플라이게어
쉬-창 미아오
시아오퀴 첸
제이 피. 파워스
Original Assignee
윌리엄 제이. 리플린
툴라릭, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 윌리엄 제이. 리플린, 툴라릭, 인코포레이티드 filed Critical 윌리엄 제이. 리플린
Publication of KR20010041015A publication Critical patent/KR20010041015A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 바이러스 감염, 특히 사람 시토메갈로바이러스 감염을 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ)의 신규한 피리미딘-기재 유도체를 포함한다:
상기 식에서,
X는 -NR3R4, -OR3, -SR, 아릴, 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기며;
Y는 -N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)- 및 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NO2, -NR7R8, -C(O)R9, -CO2R10, -C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)R9, -N(R7)CO2R11, -N(R9)C(O)NR7R8, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 할로겐 및 -N(R7)S(O)mR11로 구성된 군으로부터 선택된 기이다.

Description

항바이러스성 피리미딘 유도체 {ANTI-VIRAL PYRIMIDINE DERIVATIVES}
사이토메갈로바이러스(CMV)는 헤르페스 바이러스계중의 한 구성원이다. 헤르페스 바이러스계중의 다른 공지된 구성원에는 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스, 타입 I 및 타입 II, 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus) 및 바리셀라 조스터 바이러스(varicella zoster virus)가 포함된다. 이들 바이러스는 분류학적으로 관련되어 있지만, 이들 각각은 임상적으로 독특한 방법으로 나타난다. CMV의 경우에, 선천적인 감염으로 인한 의학적 증상에는 지둔, 신경학적 무력증 또는 사망을 유발시킬 수 있는 경련성 급발작, 호흡곤란 및 황달이 포함된다. 성인에서의 감염증은 종종 자각 증상이 없지만, 특히 AIDS 환자와 같은 면역손상된 환자, 화학치료 환자 및 조직 거부반응 치료중의 기관이식 환자에서 단구증가증, 간염, 폐렴 또는 망막염으로 나타날 수 있다.
천연 단백질 및 합성 누클레오시드 유사체를 포함한 다양한 약물이 헤르페스 바이러스 감염증을 치료하기 위한 약물로 개발되고 있다. 예를 들어, 천연의 항바이러스성 단백질 인터페론이 헤르페스 바이러스 감염증의 치료에 사용되고 있는데, 이러한 누클레오시드 유도체는 헤르페스 심플렉스 타입 II 감염증을 치료하는 시토신-아라비노시드, 아데닌-아라비노시드, 요오독시우리딘 및 아시클로비어를 지니고 있다.
불행하게도, 특정의 헤르페스 바이러스에 의한 감염증을 치료하는데 충분히 효과적인 것으로 입증된 아시클로비어와 같은 약물은 CMV를 치료하는데 충분히 효과적이지 못하다. 또한, 9-((1,3-디히드록시-2-프로폭시)메틸)구아니딘(간시클로비어, DHPG) 및 포스포노포름산(포스카르네트: foscarnet)과 같이, CMV 감염증을 치료하는데 현재 사용되고 있는 약물은 다른 헤르페스 바이러스의 치료에서 입증된 허용될 수 있는 부작용 및 안전성이 결여되어 있다. 게다가, 이러한 약물은 후천적인 약물 내성을 지닌 CMV의 특정 스트레인을 치료하는데 효과적이지 못하다. 따라서, 항헤르페스 바이러스 약물의 개발에서의 진보에도 불구하고, 보다 더 안전하게 CMV 감염증을 치료하기에 효과적인 치료제가 여전히 요구되고 있다. 본 발명은 놀라울 정도로 효과적인 치환된 피리미딘 화합물의 형태의 치료제를 제공하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 신규의 치환된 피리미딘 화합물을 제공하고 있다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물이다:
상기 식에서,
X는 -NR3R4, -OR3, -SR3, 아릴, 알킬 또는 아릴알킬이고,
Y는 공유결합, -N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)- 또는 알킬렌 그룹이며,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴, -NO2, -NR7R8, -C(O)R9, -CO2R10, -C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)R9, -N(R7)CO2R11, -N(R9)C(O)NR7R8, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 할로겐 및 -N(R7)S(O)mR11로부터 선택되고,
R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴 또는 아릴알킬이거나, X가 -NR3R4일 경우, R3및 R4는 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께 고리에 1 내지 3의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며,
R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나, 동일한 질소원자에 결합되는 경우, 질소원자와 함께, 고리에 1 내지 3의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성하며,
R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고,
R11은 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되며,
하첨자 m은 1 내지 2의 정수이고
하첨자 n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 R1내지 R11의 설명에 추가로, 상기 화학식은 제 2의 고리가 피리미딘 고리에 융화되는 많은 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, R1이 R2에 결합되거나, R1이 R3에 결합되거나, R3이 N3(피리미딘 고리의 3-위치에 있는 질소원자)에 결합되거나, R5가 N3에 결합되거나, R5가 N1(피리미딘 고리의 1-위치에 있는 질소원자)에 결합되거나, R2가 N1에 결합되어 융화된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약 150 내지 약 750의 분자량을 지닐 수 있다. 상기 화학식에서 제공된 화합물은 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미한다.
본 발명의 화합물은 예방 및 진단 적용 뿐만 아니라 치료 적용에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 다양한 검정방법에서 표준으로서 추가의 치료제의 개발에 유용하다. 따라서, 본 발명은 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 진단학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 특정의 바이러스를 억제하는 방법, 및 그러한 바이러스, 특히 CMV에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 기존의 질환을 치료하는 것에 추가로, 본 발명은 또한 예를 들어 기관 이식이 수행된 환자에서의 바이러스 감염증의 발병을 억제하는 예방학적 치료에 대한 방법을 제공한다.
본 발명의 그 밖의 목적, 특징 및 이점은 본 기술분야의 전문가에게는 이하의 설명 및 특허청구범위로부터 자명하게 될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 예시적인 화학식(IIa)의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 2는 예시적인 화학식(IIb)의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 3은 예시적인 화학식(IIc)의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 4는 예시적인 화학식(IId)의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 5는 예시적인 화학식(IIe)의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 6 내지 도 14는 예시적인 화학식(IIa) 내지 화학식(IIe)의 화합물에 대한 합성도식 및 화합물상에 존재하는 작용기에 대한 소정의 치환을 나타낸다.
본 발명의 분야는 신규의 치환된 피리미딘 화합물 및 바이러스(예, 헤르페스 바이러스: herpes viruses)를 억제할 수 있는 약리학적 활성제로서의 이들의 용도에 관한 분야이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 사람 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus)를 처리하거나 억제하는데 특히 유용하다.
약자 및 정의
본 발명에 사용된 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 달리 명시되지 않는 한 직쇄 또는 측쇄 또는 고리 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합을 의미하며, 완전히 포화되거나, 단일- 또는 다수-불포화될 수 있으며, 설정된 탄소 원자수(즉, C1-C10은 1 내지 10의 탄소를 의미한다)를 지니는 디- 및 다중라디칼을 포함할 수 있다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-노닐, 및 n-옥틸 등의 동족체 및 이성체와 같은 직쇄 또는 측쇄 그룹이 포함된다. 불포화된 알킬 그룹은 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 지니는 그룹이다. 불포화된 알킬 그룹의 예에는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 그 이상의 동족체 및 이성체가 포함된다. 용어 "알킬"은 또한, 달리 주지되지 않는 한, 헤테로알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이하 정의된 알킬의 유도체를 포함함을 의미한다. 전형적으로는, 알킬 그룹은 1 내지 24의 탄소원자를 지닐 것이며, 본 발명에서는 10 또는 그 이하의 탄소원자를 이들 그룹이 바람직하다. 용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-로 예시된 바와 같은 알칸으로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8 또는 그 이하의 탄소원자를 지니는 짧은 쇄의 알킬 또는 알킬렌 그룹이다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 그룹은 이하 나타낸 치환체에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 주지되지 않는 한, 명시된 수의 탄소원자, 및 O, N, Si 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 측쇄 라디칼이며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들), 즉, O, N 및 S는 알킬 그룹이 분자의 나머지에 결합되는 위치를 포함한 헤테로알킬 그룹의 어떠한 내부 위치에 있을 수 있다. 이러한 예에는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 포함된다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 두 개까지의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해서 예시되는 바와 같은 헤테로원자로부터 유도된 이가 라디칼이다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 이들 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 주지되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 그룹을 나타낸다. 시클로알킬의 예에는 시클로펜틴, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 및 시클로헵틸 등이 포함된다. 헤테로시클로알킬의 예에는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 및 2-피페라지닐 등이 포함된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 이들 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 달리 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자를 나타낸다. 또한, "플루오로알킬"과 같은 용어는 모노플루오로알킬 및 폴리플루오로알킬을 포함함을 의미한다. 더욱 특히, 용어 "플루오로알킬"은 또한 알킬 그룹에 존재하는 각각의 수소가 불소에 의해 치환되는 퍼플루오로알킬을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"(예, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)은, 달리 명시되지 않는 한, 단일의 고리 또는 함께 융합되거나 공유결합으로 결합된 다수의 고리(3개의 고리까지)일 수 있는 방향족 치환체를 의미한다. 이러한 고리는 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 각각 함유할 수 있으며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4차화된다. 아릴 그룹의 비-제한적인 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이 포함된다. 상기 주지된 아릴 고리 시스템의 각각에 대한 치환체는 이하 기재된 허용 가능한 치환체의 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "바이시클릭 융화된 아릴-시클로알킬"은 아릴 고리(또는 고리들)이 시클로알킬 그룹(시클로헤테로알킬 그룹을 포함)에 융화되는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹은 그룹의 아릴 부분상의 이용 가능한 원자가, 또는 그룹의 시클로알킬 부분상의 이용 가능한 원자가를 통해서 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 이러한 바이시클릭 융화된 아릴-시클로알킬 그룹의 예에는 인다닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로피라닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 있다.
상기 용어들(예, "알킬" 및 "아릴" 및 "바이시클릭 융화된 아릴-시클로알킬")의 각각은 전형적으로 나타낸 라디칼의 치환된 형태와 비치환된 형태 모두를 포함할 것이다. 라디칼의 각각의 타입에 대한 바람직한 치환체는 이하 기재된다. 아릴(헤테로아릴을 포함)과 알킬(예를 들어, 헤테로알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 포함) 부분 둘 모두를 함유하는 라디칼의 경우에, 상기 부분들의 각각은 지시된 바와 같이 치환될 수 있다.
알킬 그룹(알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐이라 일컬어지는 그룹을 포함)은 0 내지 (2N+1)의 수로 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"-C(O)-OR', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O2)R', -S(O)2NR'R", -CN 및 -NO2로부터 선택된 다양한 그룹일 수 있으며, 상기 설명에서 N은 각각의 라디칼에서 전체 탄소원자의 수이다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10 알킬 그룹을 의미한다. 바람직하게는, 치환된 알킬 그룹은 1 내지 6개의 독립적으로 선택된 치환체를 지닐 것이다. 더욱 바람직하게는, 치환된 알킬 그룹은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 치환체를 지닐 것이다. 그럼에도 불구하고, 특정의 치환된 알킬 그룹(예, 퍼플루오로알킬)은 2N+1 치환체를 지닐 것이다(여기서, N은 치환된 알킬 그룹에서 탄소원자의 수이다). 치환된 알킬 그룹의 예에는 -C(O)-CH3, -C(O)CH2OH, -CH2-CH(CO2H)-NH2및 -Si(CH3)2-CH2-C(O)-NH2가 포함된다.
유사하게, 아릴 그룹에 대한 치환체가 다양하며, 방향족 고리 시스템상에서 0 내지 전체 개방 원자가의 범위의 수로 -할로, -OR', -OC(O)R', NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", NR"C(O)R', -NR"-C(O)-OR', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며; R' 및 R"는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C4)알킬, 및 아릴옥시-(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
아릴 고리의 인접한 원자상의 두 개의 치환체는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CH2)s-U-의 치환체로 치환될 수 있으며, 상기 화학식에서 T와 U는 각각 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이고, 하첨자 s는 0 내지 2의 정수이다. 또한, 아릴 고리의 인접한 원자상의 두 개의 치환체는 임의로 화학식 -A-(CH2)p-B-의 치환체로 치환될 수 있으며, 상기 화학식에서 A와 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, p는 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 하나 이상의 단일결합은 임의로 이중결합으로 치환될 수 있다. 또한, 아릴 고리의 인접한 원자상의 두 개의 치환체는 임의로 화학식 -(CH2)q-Z-(CH2)r-의 치환체로 치환될 수 있으며, q와 r은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, Z는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서의 치환체 R'는 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 및 실리콘(Si)을 포함함을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물상에서 발견되는 특정의 치환체에 따라서 비교적 비독성 산 또는 염기에 의해서 제조된 활성 화합물의 염을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기부가염이 중성 형태의 화합물을 순수하거나 적합한 불활성 용매중의 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기부가염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산부가염이 중성형태의 화합물을 순수하거나 적합한 불활성 용매중의 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄화일수소산, 인산, 인화일수소산, 인화이수소산, 황산, 황화일수소산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 마레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성 유기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 또한 알길산염 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다[문헌: Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]. 본 발명의 특정의 특이적 화합물은 화합물이 염기 또는 산부가염으로 전화되게 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모체 화합물을 통상의 방법으로 분리함으로써 재생될 수 있다. 모체 형태의 화합물은 특정의 물리적 특성; 예컨대, 극성 용매에서의 용해도에서 다양한 염 형태와는 다르지만, 이러한 염은 본 발명에서 목적하는 모체 형태의 화합물과 동일하다.
염 형태에 추가로, 본 발명은 약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약물은 생리학적 조건하에 용이하게 화학적을 변화되어 화학식(I)의 화합물을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 특정의 화합물은 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동일하며, 본 발명의 범위내에 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 특정의 화합물은 비대칭성 탄소원자(광학중심) 또는 이중결합를 지니며; 라세미체, 부분이성질체, 기하이성질체, 및 개별적인 이성질체 모두가 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 사료된다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자들에 비천연의 원자성 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 방사성이든 그렇지 않든지, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소성 변화가 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다.
발명의 구체예
화합물
한가지 관점으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
X는 -NR3R4, -OR3, -SR3, 아릴, 알킬 또는 아릴알킬이고,
Y는 공유결합, -N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)- 또는 알킬렌 그룹이며, 바람직하게는 Y는 -N(R6)- 또는 -O-이고, 더욱 바람직하게는 Y는 -N(R6)-이며, Y가 알킬렌 라디칼인 구체예의 경우에 알켈렌 라디칼은 전형적으로는 쇄에 1 내지 8의 탄소원자를 지닐 수 있으며 1 내지 3의 탄소원자를 지닌 알킬렌 그룹이 바람직하다.
R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴, -S-아릴-, -NO2, -NR7R8, -C(O)R9, -CO2R10, -C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)R9, -N(R7)CO2R11, -N(R9)C(O)NR7R8, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 할로겐 또는 -N(R7)S(O)mR11이며, R7, R8, R9, R10및 R11은 이하 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예의 한가지 그룹에서, R1은 전자 끌기 그룹이고 R2는 전자 공여 그룹이다. 이러한 그룹의 구체예내에서, R1은 바람직하게는 -NO2, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 할로겐, 플루오로알킬, -C(O)R9, -CO2R10, 또는 -C(O)NR7R8이다. 더욱 바람직하게는, R1은 -CF3, -NO2, -CN, -S(O)mNR7R8, 또는 -CO2R10이고, -NO2가 가장 바람직하다. R2그룹은 바람직하게는 수소, 저급알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴 또는 -S-아릴이다. 더욱 바람직하게는, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸, 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오이다.
바람직한 구체예의 또 다른 그룹에서, R1은 전자 공여 그룹이고 R2는 전자 끌기 그룹이다. 이러한 구체예의 그룹내에서, R1은 바람직하게는 수소, 저급알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴 또는 -S-아릴이다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오이다. R2는 바람직하게는 -NO2, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 할로겐, 플루오로알킬, -C(O)R9, -CO2R10, 또는 -C(O)NR7R8이다. 더욱 바람직하게는, R2는 -CF3, -NO2, -CN, -S(O)mNR7R8또는 -CO2R10이고, -NO2가 가장 바람직하다.
R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴 또는 아릴알킬이거나, 이들 각각이 결합되는 질소원자와 함께 고리에 1 내지 3의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다. 바람직한 구체예의 한가지 그룹에서, R3및 R4는 이들 각각이 결합되는 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. R3및 R4에 의해 정의된 고리와 질소원자는 포화되거나, 불포화되거나 방향족일 수 있으며, 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 적합한 고리의 예에는 피롤리딘, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이미다졸린, 티아졸린, 피페리딘, 및 모르폴린 등이 포함된다. 특정의 바람직한 구체예에서, R3및 R4는 이들 각각이 결합되는 질소원자와 함께 두 개의 질소원자를 함유하는 5-원 고리, 바람직하게는 이미다졸 고리, 가장 바람직하게는 2-알킬이미다졸 고리 또는 5-알킬이미다졸 고리를 형성한다. 특히 바람직한 X 그룹은 2-메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일, 2-에틸이미다졸-1-일, 2-프로필이미다졸-1-일, 2-이소프로필이미다졸-1-일 및 5-메틸이미다졸-1-일이다.
R5그룹은 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 바이사이클릭 융화된 아릴-시클로알킬 그룹이다. 바람직한 알킬 그룹은 치환되거나 비치화된 1 내지 8의 탄소원자를 지니는 그룹이다. 바람직한 아릴 그룹에는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 또는 나프틸이 포함된다. 바람직한 아릴알킬 그룹에는 치환되거나 비치환된 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 및 피리딜에틸이 포함된다. 특히 바람직한 R5그룹은 페닐, 4-할로페닐, 벤질, n-부틸, 프로피오닐, 아세틸 및 메틸이다. 다른 바람직한 R5그룹은 R5가 R6및 이들 각각이 결합되는 질소원자와 함께 고리를 형성하는 그룹이다. 또 다른 바람직한 R5그룹(바람직한 융화된 바이사이클릭 아릴-시클로알킬 그룹의 일부를 포함)은
로부터 선택된다.
상기 라디칼 및 본원에 기재된 다른 그룹에서, 파동선은 분자의 나머지에 대한 결합점을 나타내는데 사용된다.
특히 바람직한 구체예 중의 한 가지 그룹에서, R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이다.
특히 바람직한 구체예 중의 또 다른 그룹에서, R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이다.
상기 그룹의 라디칼은 순수한 이성질체 및 거울상이성질체 뿐만 아니라 입체 화학적 이성질체의 혼합물(약 5%미만의 다른 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 더욱 바람직하게는 약 2% 미만의 또 다른 이성질체, 가장 바람직하게는 약 1% 미만의 또 다른 이성질체를 지닌 이성질체들)을 지니는 라디칼을 포함함을 의미한다.
R6그룹은 전형적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다. 바람직하게는, R6은 수소, 1 내지 3의 탄소원자를 지니는 저급알킬 그룹, 페닐 고리 또는 페닐알킬 그룹, 예컨대, 벤질 또는 펜에틸 그룹이다. R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나, 이들 각각이 결합되는 질소원자와 함께, 고리에 1 내지 3의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성한다. 바람직하게는, R7및 R8은 각각 독립적으로 (C1-C8)알킬 그룹이거나, 서로 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성한다. R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 페닐 및 페닐(C1-C4)알킬로부터 선택된다. R11은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, 바람직하게는, (C1-C8)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이다.
상기 R1내지 R11의 설명에 추가로, 상기 화학식은, 피리미딘 고리 질소원자중의 하나가 고리 결합점에 있는 화합물을 포함한, 제 2의 고리가 피리미딘 고리에 융화되는 많은 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 이하의 설명과 청구범위의 설명의 경우에, 질소는 각각 다음과 같이 정의된다: N1은 고리의 1-위치에 있는 질소원자(-R2를 지니고 있는 탄소원자와 -Y-R5를 지니고 있는 탄소원자 사이에 있는 질소원자)이다. N3은 피리미딘 고리의 3-위치에 있는 질소원자(-Y-R5를 지니고 있는 탄소와 -X를 지니고 있는 탄소원자 사이에 이Y는 질소원자)이다. 융화된 고리의 예는, R1이 R2에 결합되거나, R1이 R3에 결합되거나, R3이 N3에 결합되거나, R5가 N3에 결합되거나, R5가 N1에 결합되거나, R2가 N1에 결합되어 융화된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하는 것들이다. 이들 조합에 의해서 형성된 고리는 1-3의 헤테로원자(예, O, N 또는 S)를 함유할 것이며, 방향족이거나 비방향족일 수 있다. 바람직하게는 형성된 추가의 고리는 5- 또는 6-원 고리이다.
R1과 R2가 결합되어 고리를 형성하는 경우에, 조합은 화학식 -T-C(O)-(CH2)s-U-의 치환체로 치환될 수 있으며, 상기 화학식에서 T와 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이고, 하첨자 s는 0 내지 2의 정수이다. 또한, R1및 R2라디칼은 화학식 -A-(CH2)p-B-의 치환체로 치환될 수 있으며, 상기 화학식에서 A와 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, p는 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 하나 이상의 단일결합은 임의로 이중결합으로 치환될 수 있다. 또한, R1및 R2라디칼은 화학식 -(CH2)q-Z-(CH2)r-의 치환체로 치환될 수 있으며, q와 r은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, Z는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서의 치환체 R'는 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
상기 그룹에서 하첨자 m은 1 내지 2의 정수, 바람직하게는 2이다. 상기 그룹에서 하첨자 n은 1 내지 3의 정수, 바람직하게는 2이다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 전형적으로는 분자량이 약 150 내지 약 750이다. 상기 화학식으로 표시된 화합물은 모든 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함함을 의미한다.
피리미딘 고리상에서 많은 치환체 조합이 특히 바람직하다. 예를 들어, 바람직한 구체예 중의 한 그룹은 하기 화학식(IIa)의 화합물이다:
화학식(IIa)의 화합물에서, R1은 바람직하게는 -NO2, -CF3, -C(O)NR7R8, -CO2R10, -S(O)2NR7R8, -S(O)2R9, -C(O)R9, -S(O)2NH2, 또는 -CN이며, R2는 바람직하게는 1 내지 8의 탄소원자를 지니는 알킬 그룹이다. 가장 바람직한 구체예에서, R3및 R4그룹은 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 5-원 고리를 형성한다. 적합한 5-원 고리 그룹(및 아릴 그룹에 임의로 융화된 그룹)의 예에는 피롤리딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 벤즈이미다졸, 이미다졸린, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 및 이미다졸리딘-2-온 등이 포함된다. 더욱 바람직하게는, R3및 R4그룹은 함께 결합되어 치환되거나, 임의로 아릴 그룹에 융화된 이미다졸 고리를 형성한다. 바람직한 치환된(및 융화된) 이미다졸 고리에는 예를 들어 2-메틸이미다졸, 2-에틸이미다졸, 2-이소프로필이미다졸, 2-아미노이미다졸, 5-메틸이미다졸, 5-에틸이미다졸, 5-이소프로필이미다졸, 2,5-디메질이미다졸, 벤즈이미다졸, 및 2-메틸벤즈이미다졸이 포함된다. R5및 R6그룹은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나, 이들 각각이 결합되는 질소원자와 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융합되는 고리를 형성할 수 있다. 도 1은 이러한 바람직한 구체예의 그룹내의 화합물의 예시적인 구조를 나타낸다.
바람직한 구체예의 또 다른 그룹은 하기 화학식(IIb)의 화합물이다:
상기 화학식에서, R1및 R2를 함유하는 융화된 고리는 전형적으로 -R1-R2- 그룹이 예를 들어 -S(O)2NR'C(O)-, -S(O)2NR'C(O)NR"-, -NR'S(O)2NR"C(O)-, -C(O)NR'C(O)-, -NR'C(O)NR"C(O)-, -NR'C(S)NR"C(O)-, 및 -NR'C(S)NR"C(S)-로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기 식에서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이다. R3및 R4그룹은 바람직하게는 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 5-원 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는, R3및 R4그룹은 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 이미다졸 고리를 형성한다. R5및 R6그룹은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나, 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 고리를 형성할 수 있다. 도 2는 이러한 바람직한 구체예의 그룹내의 화합물의 예시적인 구조를 나타낸다.
바람직한 구체예의 또 다른 그룹은 하기 화학식(IIc)의 화합물이다:
상기 식에서, 이가 라디칼 -R1-R3-는 전형적으로 알킬렌 그룹, -C(O)NR'C(O)-, C(O)NR'S(O)2- 또는 -S(O)2NR'C(O)-이며, R'는 수소 도는 저급알킬 그룹이다. 바람직하게는, R2및 R4는 각각 독립적으로 알킬 그룹, 더욱 바람직하게는 저급 알킬 그룹이다. R5및 R6그룹은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나, 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 고리를 형성할 수 있다. 도 3은 이러한 바람직한 구체예의 그룹내의 화합물의 예시적인 구조를 나타낸다.
바람직한 구체예의 또 다른 그룹은 하기 화학식(IId)의 화합물이다:
이러한 화학식에서, -R2-에 의해 정의된 융화된 고리 부분은 전형적으로는 (C3-C5)알킬렌 그룹, 알킬렌아민 그룹(예, -NHCH2CH2CH2-, -NHCH2CH2-), 또는 -NR'C(O)CH2- 그룹이고, R'는 수소 또는 저급 알킬 그룹이다. R1은 전형적으로는 -NO2, -S(O)2NR7R8, -S(O)2R9, -CN, -CF3, -C(O)R9, -CO2R10, 또는 -C(O)NR7R8이다. 더욱 바람직하게는, R1은 -NO2, -CN, -CF3, 또는 -CO2R10이며, -NO2가 가장 바람직하다. R3및 R4그룹은 바람직하게는 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 5-원 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는 R3및 R4그룹은 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 이미다졸 고리를 형성한다. R5및 R6그룹은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나, 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 고리를 형성할 수 있다. 기호 X-는 4차 질소에 적합한 짝이온을 나타낸다. 바람직한 짝이온은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 것들이다. 도 4는 이러한 바람직한 구체예의 그룹내의 화합물의 예시적인 구조를 나타낸다.
바람직한 구체예의 또 다른 그룹은 하기 화학식(IIe)의 화합물이다:
이러한 화학식에서, R1은 바람직하게는 -NO2, -S(O)2NR7R8, -S(O)2R9, -CN, -CF3, -C(O)R9또는 -C(O)NR7R8이다. 더욱 바람직하게는, R1은 -NO2, -CN, -CF3또는 -CO2R10이며, -NO2가 가장 바람직하다. R2는 바람직하게는 1 내지 8의 탄소원자를 지니는 알킬 그룹이다. R3및 R4그룹은 바람직하게는 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 5-원 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는 R3및 R4그룹은 함께 결합되어 아릴 그룹에 임의로 융화되는 이미다졸 고리를 형성한다. R5는 바람직하게는 수소, (C1-C8)알킬, 페닐, 또는 페닐알킬이다. -R6-으로 정의된 융화된 고리 부분은 전형적으로는 (C3-C5)알킬렌 그룹 또는 치화된 알킬렌 그룹(예, -C(O)CH2CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-), 또는 -NR'C(O)CH2- 그룹이고, R'는 수소 또는 저급알킬 그룹이다. 기호 X-는 4차 질소에 적합한 짝이온을 나타낸다. 바람직한 짝이온은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 것들이다. 도 5는 화학식(IIe)의 예시적인 화합물의 구조를 나타낸다.
조성물
또 다른 관점으로, 본 발명은 약제용 또는 진단용으로 적합한 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 상기된 화학식(I)의 화합물과 진단학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 무균의 염수 또는 그 밖의 매질과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제, 물, 젤라틴, 오일, 등과 혼합되어 약제학적으로 허용되는 조성물을 형성하는 화합물을 제공한다. 조성물 및/또는 화합물은 단독으로 또는 통상의 담체, 희석제 등과 함께 투여될 수 있으며, 그러한 투여는 단일 또는 다수 용량형으로 제공될 수 있다. 유용한 담체에는 물 및 비독성 유기 용매를 포함한 고체 반고체 또는 액체 매질이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 수용되는 숙주에 의해서 대사적으로 또는 화학적으로 목적하는 화합물로 전환될 수 있는 프로-드러그 형태의 화합물을 제공한다. 프로드러그의 가수분해성 분해 또는 산화성 활성화에 따르는 것들과 같은 광범위한 프로드로그 유도체가 본 기술분야에 공지되어 있다.
조성물은 정제, 캡슐, 로젠지, 알약, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 좌제, 등을 포함한 어떠한 통상의 형태로 제공될 수 있다. 그로 인해서, 약제학적으로 허용되는 용량 단위 또는 대량의 조성물이 광범위하게 다양한 용기에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 용량 단위가 캡슐, 환제 등을 포함한 다양한 용기에 포함될 수 있다.
조성물은 유리하게는 치료제 또는 예방제이고, 본 발명의 화합물과는 상이한 그밖의 항바이러스성 제제와 혼합되고/거나 함께 사용될 수 있다. 조성물은 또한 유리하게는 본 발명의 화합물에 민감한 바이러스성 감염증과 관련된 증상을 치료하거나 유도하는 제제, 예컨대, 항-HIV 제제 또는 면역억제제와 혼합되고/거나 함께 사용될 수 있다. 많은 경우에, 상기 조성물과 함께 투여하는 것이 그러한 제제의 효능을 증진시킨다. 예시적인 항바이러스성 제제에는 간시클로비어, 포스카르네트 및 사이도포비어가 포함된다. 예시적인 면역억제제에는 사이클로스포린 및 FK-506이 포함된다. 조성물은 또한 유리하게는 골수 파괴(방사선 또는 화학치료에 의해)와 같은 면역억제 원안과 함께 항바이러스성 예방치료제로서 사용될 수 있다.
사용 방법
또 다른 관점으로, 본 발명은 상기된 화합물 및 조성물의 신규한 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 헤르페스계, 바람직하게는 사이토메갈로바이러스 감염증으로부터 바이러스를 처리하거나 억제하는 신규한 방법을 제공한다. 방법은 전형적으로 유효한 하나 이상의 조성물의 제형을 환자에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 제공하거나, 손상된 면역시스템을 지니거나 면역억제된 상태에 있는 것으로 예상되는 환자, 예컨대, 기관이식 또는 항암 화학치료와 관련된 면역억제 치료를 수행하기 직전의 환자에게 의학적 예방방법을 제공한다. 이들 방법은 일반적으로 숙주에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로와 같은 어떠한 효과적인 방법으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 질환, 환자 및 투여경로에 따라 변화가 필수적으로 있을 수 있지만, 화합물은 일일 약 2mg 내지 약 2,000mg의 용량으로 투여된다. 바람직한 용량은 일일 약 0.05mg/체중kg 내지 20mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 약 0.05mg/체중kg 내지 약 2mg/체중kg, 가장 바람직하게는 약 0.05mg/체중 kg 내지 약 0.2mg/체중 kg의 범위로 경구 투여된다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 도 6 내지 도 14에 개괄된 도식과 같은 일반적인 합성 도식을 이용함으로써 제조될 수 있다. 본 기술분야의 전문가라면 이하 기재된 합성 방법이 상이한 출발물질 및 또 다른 시약을 사용하여 바람직한 변환이 있을 수 있도록 변화될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 이하의 설명, 도면 및 시약은 모두 비-제한적인 구체예로 표현되고 있는 것이다.
요약하면, Y가 -N(R6)-인 화학식(I)의 화합물은 다양한 공지된 피리미딘디온으로부터 제조될 수 있다. 도 6에 도시된 바와 같이, 피리미딘 디온(i)은 예를 들어 POCl3와 같은 시약으로 처리함으로써 상응하는 디클로라이드(ii)로 전환될 수 있다. (ii)를 바람직한 아민(헤테로사이클릭 아민을 포함)으로 처리하면 목적 화합물이 전형적으로는 이성체(iii)의 혼합물로 제공된다. 이성체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 또한, (ii)는 모노 클로로 화합물로 가수분해되어(예를 들어, 나트륨 아세테이트, 아세트산, 물 및 에탄올을 사용함으로써), 적합한 아민, 알콕시드, 또는 티올레이트 이온으로 처리되는 경우에 (v)를 제공하는 (iv)를 제공할 수 있다. 4-히드록시 그룹을 4-클로로 치환체로 전환시키고 적합한 친핵성 아민으로 치환하면 목적 화합물(vi)가 제공된다.
많은 피리미딘이온이 시판되고 있으며, 예를 들어, 5-시아노-6-메틸-2,4-피리미딘디온(vii), 6-메틸-2,4-피리미딘디온-5-카르복스아미드(x), 6-메틸-2,4-피리미딘디온-5-술폰산(xv) 및 6-메틸-5-니트로-2,4-피리미딘이온을 포함한 상기 전환에 출발물질로서 사용될 수 있다. 이들 화합물의 각각은 도 7에 예시된 화학식(IIa)이 목적 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 5-시아노-6-메틸-2,4-피리미딘디온(vii)은 POCl3와 같은 시약을 사용함으로써 디클로라이드(viii)으로 전환될 수 있고, 이어서 아민 R3-NH-R4(예, 2-메틸이미다졸) 및 R5-NH-R6(N-메틸벤질아민)으로 처리함으로써 목적 화합물(예, ix)로 전환될 수 있다.
6-메틸-2,4-피리미딘디온-5-카르복스아미드(x)의 카르복스아미드 그룹은 수성 염기에 의해서 카르복실산(xi)으로 가수분해되고, 이어서 POCl3에 의해서 산 클로라이드(xii)(트리클로라이드를 형성)로 전환될 수 있다. 아민 또는 다른 적합한 친핵체의 단계별 첨가는 목적 화합물(예, xiv)를 제공한다. 유사하게, 트리클로라이드(xvi)는 6-메틸-2,4-피리미딘디온-5-술폰산(xv)를 POCl3와 같은 클로르화제로 처리함으로써 형성된다. 또한, 아민 또는 다른 적합한 친핵체의 단계별 첨가는 바람직한 목적 화학종(xviii)을 생성시킨다.
화학식(IIa)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법이 도 8에 도시되어 있다. β-케토에스테르(xix) 또는 α-메틸렌 에스테르(xxi)를 염기(예, 나트륨 알콕시드) 및 친전자체(예, 알킬화제, 아실화제, 및 술포닐화제 등)으로 처리하면 적합하게 유도체화된 β-케토에스테르(xx)가 생성되며, 이는 전형적으로는 가열하면서 산(아세트산)중에서 치환된 구아니딘(xxii)으로 처리하는 경우에 피리미딘온(xxiii)으로 전환될 수 있다. 5- 및 6-위치(각각 R5및 R6)에서의 치환체는 유도체화된 β-케토에스테르상에 존재하는 그룹에 의해 결정된다. 피리미딘온을 염소화시켜서 (xxiv)를 생성시키고 이어서 친핵성 질소 헤테로사이클(예, 이미다졸, 2-알킬이미다졸, 피롤리딘, 및 피페리딘 등) 뿐만 아니라 다른 아민으로 처리하면, 목적하는 화학식(IIa)의 화합물이 생성된다. 이러한 제조방법에 사용된 치환된 구아니딘은 시판 공급원으로부터 얻거나 2차 아민을 시안아미드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 치환된 구아니딘을 제조하는 추가의 문헌적 방법은 본 기술분야의 전문가에게는 공지되어 있다.
많은 전환이 수행되러 그룹을 피리미딘 고리상의 비치환된 위치에 결합시키거나, 기존의 그룹을 변화시킬 수 있다(도 9 참조). 예를 들어, 4-클로로 치환체(예를 들어, xxv에 존재)는 암모니아로 치환되어 4-아미노피리미딘(예, xxvi)를 생성시킬 수 있다. 일차 아민을 숙신산 무수물으로 처리하면 아세트산 무수물로 처리하는 경우에 숙신이미드 화합물(xxviii)을 생성시키는 (xxvii)가 생성된다.(도 9A). 엑소사이클릭 아미노 그룹은 도 9B에 도시된 바와 같이 표준 아실화제를 사용함으로써 아실화될 수 있다. 금속화 반응은 6-위치에서 비치환된 피리미딘상에서 수행될 수 있다(도 9C). 예를 들어, 5-니트로피리미딘 유도체(xxxi)는 5-아미노피리미딘 유도체(xxxii)로 촉매적으로(H2) 또는 화학적으로(예, Fe/HCl)으로 환원될 수 있으며, 이는 이어서 t-부틸 카르바메이트(xxxiii)로서 보호된다. 보호된 5-아미노피리미딘 유도체를 sec-부틸리튬과 같은 금속화제로 처리하면 도시된 바와 같이 아실화되거나(xxxv), 술포닐화되거나(xxxvi), 알킬화(xxxvii)될 수 있는 금속화된 중간체(xxxiv)가 생성된다. 유사하게(도 9D 참조), 피리미딘 유도체(xxxviii)는 금속화되어 중간체(xxxix)를 생성시키고, 이어서, 아실화(xl)되거나, 술포닐화(xli)되거나, 알킬화(xlii)될 수 있다. 5-위치에서의 작용기의 도입은 예를 들어 피리미딘 유도체(xliii)상의 유사한 금속화 화학방법을 사용함으로써 수행되어, 아실화(xlv)되고, 술포닐화(xlvi)되고, 알킬화(xlvii)될 수 있는 중간체(xliv)를 생성시킬 수 있다.
도 10A 내지 도 10D는 도 6 내지 도 8에 도시된 일반적인 방법에 따르는 몇 가지 화합물에 대한 합성 도식을 나타낸다. 예를 들어, 도 10A는 이차 아민(xlviii) 및 클로로이미데이트(xlix)로부터의 치환된 구아니딘(l)의 제조 및 에틸 시아노아세테이트(li)의 케토에스테르(lii)로의 전환을 예시하고 있다. 구아니딘 (l)과 케토에스테르(lii)의 축합은 클로르화되어 (liv)를 제공하고 이어서 아민 친핵체(예, 2-메틸이미다졸)로 처리되어 목적하는 (lv)를 제공할 수 있는 피리미딘온(liii)을 제공한다. 도 10B는 에틸 아세토아세테이트(lvi)가 아실화되어 트리카르보닐 화합물(lvii)를 제공하는 유사한 경로를 예시하고 있다. (lvii)를 치환된 구아니딘(lviii)으로 축합시키면 표준 원안을 사용함으로써 목적 화합물(lx)로 전환되는 피리미딘온(lix)이 생성된다. 도 10C는 술폰아미드 그룹이 출발물질(lxi)에 존재하고 치환된 구아니딘(lxiii)이 질소 헤테로사이클을 함유하는 방법을 예시하고 있다. 따라서, (lxii)과 (lxiii)의 축합은 POCl3(또는 다른 염소화제)를 사용한 다음 아민 친핵체(예, 1,2,4-트리아졸)과 반응시킴으로써 목적 화합물(lxv)로 전환되는 피리미딘온(lxiv)를 제공한다. 또한, 일반적인 방법은 피리미딘 고리의 2-위치에 -O-Ar, -S-Ar, -O-알킬 및 -S-알킬 그룹을 지니는 화합물의 제조를 가능하게 한다(도 10D). 예를 들어, 케토에스테르(xx)를 치환된 구아니딘(lxvi)로 처리하면 클로르화되고 R3-NH-R4와 축합되어 (lxix)를 생성시킬 수 있는 피리미딘온(lxvii)가 생성된다. 보호 그룹을 제거하면 2-아미노피리미딘 화합물(lxx)이 생성된다. 디아조화 및 후속된 클로르화는 표준방법을 사용함으로써 수행되어 (lxxi)를 생성시킬 수 있다. 클로라이드를 산소 함유 친핵체 또는 황 함유 친핵체로 치환하면 각각 목적 화합물(lxxii) 또는 (lxxiii)이 생성된다.
도 11은 화합물(IIb)의 몇 가지 화합물을 제조방법을 예시하고 있다. 구체예 중의 한 그룹에서, 5-위치에 술폰아미드 및 6-위치에 에스테르 그룹을 지니는 치환된 피리미딘(lxxiv)은 비누화되어 (lxxv)를 생성시키고, 이어서, 탈수제(예, 황산 또는 아세트산 무수물)에 의해 (lxxvi)로 도시된 융화된 헤테로사이클에 고리화된다(도 11A 참조). 다른 구체예에서, 디에스테르(lxxvii)는 이산(lxxviii)에 비누화되고, 아미드의 혼합물로 전환(lxxix, 이어지는 아세트산 무수물 및 메틸아민에 의한 처리에 의해서)되고, 이어서, 지시된 바와 같은 탈수제(예, 아세트산 무수물)에 의한 처리에 의해서 고리화되어 바이사이클릭 시스템(lxxx, 도 11B 참조)을 생성시킨다. 또 다른 융화된 바이사이클릭 시스템(lxxxi)는 β-케토에스테르를 치환된 피리미딘으로 전환시키는 상기된 방법을 사용하면서 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트로 출발함으로써 제조될 수 있다(도 11C 참조). 구체예의 또 다른 그룹은 니트릴과 에스테르 치환체의 조작에 의해서 제조될 수 있다(도 11D 참조). 요약하면, 에틸 시아노아세테이트를 먼저 에틸 옥살릴 클로라이드로 축합시키고, 생성물을 치환된 구아니딘(본원에서 N,N-디에틸구아니딘으로 예시됨)으로 처리하여 치환된 피리미딘온(lxxxii)을 생성시킨다. (lxxxii)를 POCl3(또는 다른 클로르화제)로 처리한 다음 적절한 아민(예, 이미다졸, 2-알킬이미다졸, 이소프로필에틸아민, 피롤리딘)으로 처리하면 치환된 피리미딘(lxxxiii)이 생성된다. 에스테르 가수분해 및 커셔스(Curtius) 자리옮김반응(예를 들어 디페닐포스포릴 아지드를 사용함으로써)은 아미노 니트릴(lxxxiv)을 생성시킨다. 니트릴 그룹을 산 가수분해에 의해서 아미드로 전환시키고, 이어서 포스겐(또는 디포스겐 또는 디메틸카르보네이트와 같은 포스겐 등가물)으로 처리하면 융화된 바이사이클릭 시스템(lxxxv)가 생성되고, 이는 강염기(예, NaH)와 알킬화제(예, MeI)로 처리하면 (lxxxvi)로 추가로 전환될 수 있다. 이러한 합성 경로에서 생성되는 특정의 중간체는 다른 유용한 유도체로 전환될 수 있다(도 11E). 예를 들어, (lxxxvii)은 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)으로 처리되면 티오아미드(lxxxviii)를 생성시키고, 이는 포스겐(또는 포스겐 등가물)으로 처리되면 융화된 바이사이클릭 시스템(lxxxix)를 생성시킨다. 또한, (lxxxvii)는 3차 아민염기의 존재하에 술푸릴 클로라이드로 처리되어 융화된 바이사이클릭 시스템(xc)를 생성시킬 수 있다. 도 11F 및 도 11G는 화학식(IIb)의 범위내에 있는 화합물을 제조하는 다른 방법을 예시하고 있다. 도 11F에서, 5-위치에 술폰아미드와 6-위치에 카르복실산을 지니?? 치환된 피리미딘(xci)는 상기된 방법과 유사한 방법을 사용함으로써 제조된다. (xci)에서 카르복실산 그룹의 아미노 그룹으로의 커셔스 자리옮김 반응은 (xcii)를 생성시키며, 이는 이어서 포스겐 또는 포스겐 등가물을 사용함으로써 (xciii)으로 고리화된다. 도 11G는 피리미딘 디에스테르(xciv)의 제조방법 및 융화된 바이사이클릭 시스템(xcvii)로의 이의 전환방법을 도시하고 있다. 요약하면, (xciv)에 존재하는 실릴 에스테르는 산으로 가수분해되고 커셔스 자리옮김 반응에 주어져서 (xcv)를 생성시킨다. 나머지 에스테르 그룹을 아미드로 전환시키는 것은 표준 방법을 이용함으로써 수행되어 (xcvi)를 생성시킨다. (xcvi)를 (xcvii)로 고리화시키는 것은 포스겐 또는 포스겐 등가물을 사용함으로써 수행될 수 있다.
화학식(IIc)의 화합물은 도 12에 개괄된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 구체예 중의 한가지 그룹에서(도 12A), 4-클로로피리미딘 유도체(xcviii, 상기된 방법에 의해서 제조됨)를 아민(예, 알릴아민)으로 처리하여 (xcix)를 생성시킨다. 에스테르 그룹은 이어서 알콜 용매중의 메틸아민으로 처리시에 N-메틸 아미드(c)로 전환된다. (c)의 (ci)로의 고리화는 포스겐 또는 등가물에 의한 처리시에 발생된다. 유사하게, 6-위치에 전기음성 그룹을 더 많이 함유하는 화합물이 도 12B에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 클로로피리미딘(cii)은 상기된 방법에 의해서 제조될 수 있으며, 이어서 (xcix)에 대해서 기재된 방법을 사용함으로써 바이사이클릭 화합물(ciii)으로 전환될 수 있다. 화학식(IIc)의 또 다른 융화된 시스템은 도 12C에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 여기에서, 글로로피리미딘 유도체(civ)는 일차 아민(예, 알릴아민)으로 처리되어 피리미딘 고리의 4-위치에 아미노 잔기가 생성된다. 술폰아미드(5-위치에 존재)상으로의 아미노 잔기의 고리화는 포스겐 또는 이의 등가물에 의해서 수행되어 목적 화합물(cv)를 생성시킨다.
화학식(IId)의 화합물의 제조방법은 한가지 구체예로 도 13에 도시된 바와 같이 수행될 수 있다. 요약하면, 에틸 니트로아세테이트가 혼합된 무수물(cvi)와 축합되어 니트로케토에스테르(cvii)을 생서시키고, 이는 이어서 적합하게 치환된 구아니딘으로 처리시에 피리미딘(cviii)으로 전환될 수 있다. 보호그룹을 제거한 다음 POCl3로 처리하고, 피리미딘 고리의 클로르화 및 고리화를 수행하여 피리미디늄 염(cix)을 형성시킨다. (cix)를 아민 친핵체로 처리하면 목적 화합물(cx)가 생성된다. 이러한 그룹에서 다른 화합물은 에틸 3,3,3-트리플루오로프로피오네이트 또는 에틸 시아노아세테이트로 출발하고 사용되는 치환된 구아니딘과 아미노 친핵체를 변화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식(IIe)의 특정 화합물의 제조방법은 도 14에 개괄된 방법을 따름으로써 수행될 수 있다. 도 14에 도시된 도식에 따르면, 적합하게 치환된 구아니딘(cxi, 보호된 히드록시프로필아민으로부터 제조됨)이 에틸 2-니트로아세토아세테이트(또는 유사하게는 에틸 2-트리플루오로메틸아세토아세테이트)로 축합되어 피리미딘온(cxii)을 생성시킨다. 도 13에 도시된 방법과 유사한 방법으로 보호 그룹을 제거하고, 클로르화 및 고리화를 수행하면 염(cxiii)이 생성된다. (cxiii)을 이어서 친핵성 아민으로 처리하면 목적 화합물(cxiv)가 생성된다.
본 발명에서 초기 출발물질로 사용된 화합물은 시판 공급원으로부터 구매할 수 있거나 본 기술 분야에 공지된 표준 방법으로 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물이 입체이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 화합물의 모든 활성 입체이성질체 형태를 포함한다. 광학적 활성 이성질체의 경우에, 그러한 화합물은 상기된 방법을 이용하거나 라세미 혼합물을 분리시킴으로써 상응하는 광학 활성 전구체로부터 얻을 수 있다. 분리는 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 기술로서 키랄 고형 지지체 또는 키랄 용매에 의한 크로마토그래피, 유도된 비대칭성 염의 반복된 재결정, 또는 유도체화방법과 같은 다양한 기술을 이용함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 표지될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대,3H(트리튬),125I(요오드-125) 및14C(탄소-14)를 함유할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 유리하게는 프로드러그를 제공하거나, 담체, 표지, 보조제, 공화성화제, 안정화제 등으로 작용할 수 있는 광범위하게 다양한 다른 화합물에 공유결합적으로 또는 비공유결합적으로, 직접적으로 또는 링커 분자를 통해서 결합될 수 있다. 그러한 표지된 및 결합된 화합물도 본 발명의 범위내에 있는 것이다.
화합물의 분석
본 발명의 화합물과 조성물은 시험관내 및 생체내 검정에서 약리학적 활성이 있는 것으로 입증되었다. 예를 들어, 이들은 세포 생리학적 성질을 변화시켜 관련된 병인을 특이적으로 감소시키거나 예방법을 제공하거나 이러한 예방법을 증진시킬 수 있다.
특정의 화합물 및 조성물은 사이토메갈로바이러스 감염증을 특이적으로 억제시킬 수 있다. 사람 CMV에 대한 활성의 검정에서, 문헌[Kohler, et al., J. Virol. 68:6589-6597(1994)]에 기재된 방법과 유사한 방법이 이용되었다. 요약하면, 후기 28kDa 바이러스 구조성 포스포단백질 pp28에 대한 프로모터의 조절하에 마아커 유전자(류시페라제: luciferase)를 함유하는 재조합 사람 사이토메갈로바이러스(HCMV)를 제조하였다. 사람 포피 섬유아세포(HFF) 세포를 재조합 HCMV 바이러스(MOI 5)로 감염시키고, 96-웰 플레이트에 옮겨서, 표준 세포 배양 조건하에 배양하였다. 항-HCMV 활성에 대해 평가되는 화합물을 1 시간(h) 후에 감염된 세포에 가하였다. 류시페라제 발현의 수준을 시험 화합물 처리 24 시간(h) 후에 측정하였다. 시험 화합물의 생물학적 활성은 이들의 IC50값, 즉, 대조(비히클-처리) 감염된 세포에 대해 50%까지 재조합 HCMV 후기 유전자 발현(HFF 배양물에서 류시페라제 발현에 의해 표시됨)을 감소시키는 시험 화합물의 농도로 설명된다. 추가의 대조군으로서, 비처리된 HFF 세포상의 시험화합물의 세포독성을 또한 배양된 세포 성장 실험에서 평가하였다.
표 1은 실시예로부터 선택된 화합물에 대한 생물학적 데이터를 나타낸다.
표 1.
화합물 IC50(μM)
a 0.8
c 0.1
d 0.02
f 6.0
g 0.8
h 0.3
j 0.01
k 1.0
m 2.0
n 0.4
o 2.0
p 0.3
q 3.0
s 3.0
t 10.0
u 0.1
이하 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이며, 이로써 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다.
1H-NMR 스펙트럼을 베리언 게미니(Varian Gemini) 400 MHz NMR 분광계상에서 기록하였다. 양성자의 수, 분리도(s, 단일; d, 이중; t, 삼중; q, 사중; m, 다중; br s, 넓은 단일 피크) 및 헤르쯔 단위의 커플링 상수의 순서로 여러 피크를 표로 나타내었다. 전자 이온화(EI) 질량 스펙트럼을 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5989A 질량 분광계상에서 기록하였다. 질량 분광학 결과치는 전하에 대한 질량의 비를 기록하고, 이어서 괄호에 각각의 이온의 상대적인 수를 기록하였다. 이들 실시예에 사용되는 모든 시약, 출발 물질 및 중간체는 시판되는 공급원으로부터 용이하게 이용가능하거나 당업자들에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
실시예 1
이 실시예는 2-(N-메틸아닐리노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(a) 및 이성질체 4-(N-메틸아닐리노)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(b)의 합성을 예시하는 것이다.
THF(15ml)중의 2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(2.25g, 10.8mmol, 1.0 당량)의 교반된 차거운(-78℃) 용액에 THF(15ml) 중의 2-메틸이미다졸(977mg, 11.9mmol, 1.1 당량) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 1시간 후에, 드라이아이스 욕을 워터 아이스 욕으로 대체하고 추가 2시간 15분 동안 계속해서 교반시켰다. 이때, N-메틸아닐린(4.6ml, 43.2mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 15분 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반시켰다. 이때, 용매를 제거하고 잔여물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.1M HCl로 3회 그리고 포화된 NaCl 수용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리제로서 1:1 헥산/디에틸 에테르, 1% AcOH 사용)에 의해 정제시켜 표적 화합 a(6%) 209mg과 이성질체(400g) 및 화합물 b(104.8mg)을 수득하였다.
실시예 2
이 실시예는 2-(N-메틸아닐리노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-에틸-5-니트로피리미딘(c)의 합성을 예시하는 것이다.
THF(1.0ml)중의 화합물 a(54.4mg, 0.168mmol, 1.0 당량)의 교반된 차거운(-78℃) 용액에 LiN(SiMe3)2(0.20mmol, 0.20ml, 1.0M/THF 용액)을 한방울씩 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 40분 동안 유지시키고, 0℃에서 추가 4시간 동안 교반시켰다. 소량의 아세트산(0.25ml)을 플라스크에 붓고, 갈색 잔여물을 건조시까지 증발시켰다. 그 다음, 잔여물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 포화된 NaCl 수용액으로 3회 세척하고, 유기상을 건조시까지 증발시켜, 미정제 황색 오일을 수득하였다.
용리제로서 1:1 헥산/디에틸 에테르, 1% AcOH, 3% MeOH를 사용하는 실리카 겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 원하는 생성물 21.4mg(37%)를 수득하였다.
실시예 3
이 실시예는 2-(N-벤질-N-메틸아닐리노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(d), 2,4-비스(N-벤질-N-메틸아미노)-6-메틸-5-니트로피리미딘(e) 및 4-(N-벤질-N-메틸아닐리노)-2-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘 (f)의 합성을 예시하는 것이다.
THF(2.25ml) 및 EtOH(2.25ml)중의 2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘 (187.7mg, 0.9mmol, 1.0 당량)의 교반된 차거운(-78℃) 용액에 EtOH(2.25ml)중의 2-메틸이미다졸(148mg, 1.8mmol, 2.0 당량) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 45분후에, 드라이아이스 욕을 워터 아이스 욕으로 대체하고, 혼합물을 추가 2.2시간 동안 교반시켰다. 이때, N-메틸벤질아민(0.465ml, 3.6mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 2.7시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.1M HCl로 3회 그리고 포화된 NaCl 수용액으로 3회 세척하였다. 용매를 유기상으로부터 제거하고, 잔여물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리제로서 1:1 헥산/디에틸 에테르, 1% AcOH 사용)에 의해 정제시켜 화합물 d(32mg), 화합물 e(116.3mg) 및 화합물 f(104.8mg)을 수득하였다.
실시예 4
이 실시예는 2-(N-메틸-4-클로로아닐리노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-에틸-5-니트로피리미딘(g)의 합성을 예시하는 것이다.
THF(2.25mL) 및 EtOH(2.25mL)중의 2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘 (207.5mg, 1.0mmol, 1.0당량)의 교반된 저온(-78℃) 용액에 EtOH(2.25mL) 용액중의 2-메틸이미다졸(164mg, 2.0mmol, 2.0당량)을 적가하였다. 45분 후, 드라이아이스 배쓰를 수빙 배쓰로 교체하고 2.25시간 동안 계속해서 교반시켰다. 그런 다음, 4-클로로-N-메틸아닐린(0.485mL, 4.0mmol, 4.0당량)을 가하고 반응 용액을 2.7시간 동안 교반시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 잔류물을 희석시키고, 0.1M의 HCl로 3회 세척하고, NaCl 포화 수용액으로 3회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 유기층으로부터 제거해내고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:1 헥산/디에틸 에테르, 1% AcOH 용리액으로서)에 의해 정제하여 화합물 g(55.9mg, 15.6%)를 수득하였다.
실시예 5
본 실시예는 2-(메틸아닐리노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-이소프로필-5-니트로피리미딘(h)의 합성 과정을 나타낸다.
THF(0.5mL)중의 화합물 a (38.6mg, 0.12mmol, 1.0당량)의 교반된 저온(-78℃) 용액에 NaH(9.5mg, 오일 0.24mmol의 60%, 2.0당량)를 가하였다. 15분 동안 교반한 후, MeI(0.074mL, 1.19mmol, 10당량)를 가하였다. 반응을 2시간 동안 -78℃에서 유지시킨 후, 0℃에서 추가의 2.5시간 동안 교반하였다. 소량의 아세트산(0.25mL)을 플라스크에 붓고 생성된 갈색 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 3회 세척하고 NaCl 포화 수용액으로 3회 세척하였다. 유기층으로부터 용매를 제거해내고 실리카겔 크로마토그래피(1:1 헥산/디에틸 에테르, 1% AcOH 용리액으로서)에 의해 생성물을 정제하여 표제 화합물(13.3mg, 33%)을 수득하였다.
실시예 6
본 실시예는 2-(N-벤질-N-메틸아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-에틸-5-니트로피리미딘(j)의 합성 과정을 나타낸다.
THF(0.5mL)중의 화합물 d(57.7mg, 0.170mmol)의 교반된 저온(-78℃) 용액에 LiN(SiMe3)2(0.17mL, 0.17mmol, 1.0당량, 1.0M/THF)를 적가하였다. 10분 동안 교반시킨후, MeI(0.106mL, 1.70mmol, 10당량)를 적가하였다. 반응을 2시간 동안 -78℃에서 유지시킨 후, 0℃에서 추가의 3시간 동안 교반시켰다. 소량의 아세트산(0.25mL)을 플라스크에 붓고, 갈색 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 3회 세척하고, NaCl 포화 수용액으로 3회 세척하고, 유기층을 증발 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(1:1 헥산/디에틸 에테르, 1% AcOH, 3% MeOH 용리액으로서)하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 : 30.3mg(50.4%).
실시예 7
본 실시예는 2-(N,N-디에틸아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(k)의 합성 과정을 나타낸다.
EtOH(2mL) 및 THF(2mL)중의 2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(208mg, 1.0mmol, 1.0당량)의 저온(-78℃) 용액에 2mL의 EtOH중의 2-메틸이미다졸(164mg, 2.0mmol, 2.0당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 디에틸아민(0.413mL, 4.0당량)을 적가하고 반응물을 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.1N HCl, NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 k 35mg을 수득하였다.
유사한 방식으로, 디에틸아민 대신에 지시된 아민을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 각각의 화합물들은 황색 오일로서 수득되었다.
실시예 8
본 실시예는 2-(N-메틸아닐리노)-4-피롤리디노-6-메틸-5-니트로피리미딘(r)의 합성 과정을 나타낸다.
2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(208mg, 1.0mmol, 각각 2㎖의 EtOH와 THF 중의 1.0eq.)의 냉각된(-78℃) 용액에, EtOH 1.0㎖ 중의 피롤리딘(78mg, 1.1eq)을 첨가시켰다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 0℃에서 2시간 도안 교반시켰다. N-메틸아닐린(0.432㎖, 4.0 eq.)을 한 방울씩 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.1N HCl, 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물(r)을 수득하였다.
실시예 9
본 실시예는 2-(N-메틸-N-벤질아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-니트로피리미딘(s)의 합성을 예시한다.
디옥산(5㎖) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(200mg, 1.0 mmol)의 용액에, 80℃에서 2-메틸이미다졸(85mg, 1.0mmol)과 N-메틸-N-벤질아민(133㎕, 1mmol)을 첨가시켰다. 용액을 80℃에서 밤새 교반시키고 ,냉각시키고, 직접 크로마토그래피(1/1 헥산 디에틸 에테르)하여 표제 화합물(s)를 수득하였다.
실시예 10
본 실시예는 2-(N-메틸아닐리노)-4-(4-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(t)의 합성을 예시한다.
디옥산(5㎖) 중의 2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(150㎎, 0.72mmol)의 용액에, 80℃에서 4-메틸이미다졸(60mg, 0.72mmol) 및 N-메틸아닐린(77mg, 0.72mmol)를 첨가시켰다. 용액을 80℃에서 밤새 교반시키고, 냉각시키고, 직접 크로마토그래피(1/1 헥산 디에틸 에테르)하여 표제 화합물(t)를 수득하였다.
실시예 11
본 실시예는 2-(4-벤질피페라진-1-일)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(u)의 합성을 예시한다.
디옥산(5㎖) 중의 2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(175㎎, 0.84mmol)의 용액에, 80℃에서 2-메틸이미다졸(85mg, 0.84mmol) 및 1-벤질피페라진(148㎕, 0.84mmol)를 첨가시켰다. 용액을 80℃에서 밤새 교반시키고, 냉각시키고, 직접 크로마토그래피(1/1 헥산 디에틸 에테르)하여 표제 화합물(u)를 수득하였다.
실시예 12
본 실시예는 2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(v)의 합성을 예시한다.
무수 에탄올(20㎖) 중의 2-클로로-4-히드록시-6-메틸-5-니트로피리미딘(300mg, 1.58mmol, 1.0eq)의 교반 혼합물에, 4-(트리플루오로메틸)-벤질아민(540mg, 3.1mmol, 2.0eq) 및 아세트산나트륨(130mg, 1.58mmol, 1.0eq)를 첨가시켰다. 혼합물을 서서히 가열시키고, 생성된 용액을 22시간 동안 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 진공 제거시켰다. 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1M HCl로 3회 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 3회 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 수득한 미정제 황색 고체 중간생성물을 진공하에 건조시킨 후, POCl34㎖ 중에 용해시키면서 0.5시간 동안 가열하였다(95 내지 100℃). POCl3를 회전 증발에 의해 제거하고, 미정제 갈색 생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/디클로로메탄)를 이용해 정제하여 클로로피리미딘 중간생성물(313mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
아세토니트릴(2.5㎖) 중의 상기 클로로피리미딘(150mg, 0.4mmol, 1.0eq)의 교반 용액에, 2-메틸이미다졸(142mg, 1.7mmol, 4.0eq)을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0.1M HCl, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜서, 용매의 제거 후에 미정제 황색 고체를 수득하였다. 고체를 2.5% MeOH/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그래피 정제하여, 황색 오일을 수득하였다. 표제 화합물을 디클로로메탄과 헥산으로부터 침전시킴으로써 수득하였다. 수율: 152.3mg, 출발 2-클로로-4-히드록시-6-메틸-5니트로피리미딘으로부터의 51%.
실시예 13
본 실시예는 이미다졸기를 피리미딘 핵에 첨가시키는 교호적 방법을 사용하여 2-((1-페닐-1-프로필)아미노)-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(w)을 제조하는 것을 예시한다.
피리미딘(1㎖) 중의 2-((1-페닐프로필)아미노)-4-히드록시-6-메틸-5-니트로피리미딘(78mg, 0.27mmol, 1.0eq, 상기 실시예 12의 방식과 유사한 방식으로 제조되됨)의 교반 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물(115㎕, 0.81mmol, 3.0eq)을 첨가시켰다. 혼합물을 15분간 교반시킨 후, 이미다졸(184mg, 2.7mmol, 10eq)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 피리딘을 회전 증발에 의해 제거하고, 어두운 색의 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0.1M HCl로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 용매를 제거한 후 수득한 미정제 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(2.5% MeOH/CH2Cl2), 36.1mg(42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
본 실시예는 제 2 위치에 알콕시기를 가지는, 2-(1-프로필록시)-4-(2-메틸이미다졸-1일)-6-메틸-5-니트로피리미딘(x)로서 예시된 피리미딘 유도체의 합성을 예시한다.
n-프로판올(5mL)을 채운 플라스크에 NaH(128㎎, 오일 3.19mmol중 60%, 2.0eq)를 가하고, 혼합물을 질소하에서 10분 동안 교반시켰다. 결과물을 카눌라를 거쳐 n-프로판올(5mL)중 2-클로로-4-히드록시-6-메틸-5-니트로피리미딘(302㎎, 1.6mmol, 1.0eq)의 용액을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 결과 혼합물을 오일조에서 100℃로 1시간 동안 가열시키고, 희석 HCl을 함유하는 분리 퓨넬에 부은 다음, 디클로로메탄을 사용하여 추출시켰다. 유기상을 분리하고 물, 함수로 세척하며, MgSO4로 건조하여, 용매를 제거 후의 조제의 고형물(수율 297㎎)을 제조하였다. 상기 조제의 고형물을 POCl3(3mL)에서 85-90℃로 6분간 가열시키고, 빙상에서 냉각시킨 다음, 진공하에서 POCl3를 제거하였다. 클로로피리미딘 중간체를 크로마토그래피로 정제시켜, 실시예 12에 기술한 방법을 사용하여 상기 표제 화합물로 전환된, 중간체 117㎎을 제조하였다. 상기 생성물을 노란색 오일로서 수득하였다(191㎎, 2-클로로-4-히드록시-6-메틸-5-니트로피리미딘 43% ).
(x)1H NMR(400MHz) CDCl3δ 1.04(3H,t); 1.86(2H, dq); 2.52(3H, s); 2.61 (3H, s); 4.38(2H, t); 6.90(1H, d), 6.98(1H, d). MS ESI m/z(상대적 강도): M+H 278.1(100).
실시예 15
표 2에 기재된 화합물을 실시예 12 및 13에 기술한 방법을 이용하여 제조하였다. 화합물을 상기 CMV 분석으로 시험하였으며, 화합물은 하기의 활성 수준을 보였다: +, IC50＞500nM; ++, 100nM＜IC50≤500nM; +++, IC50≤100nM.
표 2.
실시예 16
표 3에 기재된 화합물은 실시예 12-14에 기술된 방법을 이용하여 제조하였다. 화합물을 상기 CMV 분석으로 시험하였으며, 화합물은 하기의 활성 수준을 보였다: +, IC50＞500nM.
표 3.
실시예 17
본 실시예는 2-(2-인단아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘의 합성을 예시한다.
실시예 12에 따르나 친핵제로서 2-인단아민을 사용하여 제조한, 2-(2-인단아미노)-4-클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(56㎎, 0.18mmol)을 에탄올 2.0mL에 용해시킨 다음, 2-메틸이미다졸(38㎎, 0.46mmol, 2.5eq)을 가하였다. 결과물인 노란색 용액을 80℃ 용기에서 24시간 동안 교반시켰다. 다음 상기 용액을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무정형의 노란색 화합물서 표제 화합물(52%) 34㎎을 수득하였다: mp 203-204℃.
1H NMR(CDCl3, 400MHz, 회전이성질체 혼합물)δ7.28-7.13(m, 5H), 6.99(s, 0.5H), 6.96(s, 0.5H), 6.17(d, J=7.9Hz, 0.5H), 6.06(d, J=7.3Hz, 0.5H), 4.93(m, 0.5H), 4.73 (m, 0.5H), 3.45-3.34(m, 2H), 2.94(dd, J=4.8, 16.2Hz, 1H), 2.89(dd, J=4.3, 16.0Hz, 1H), 2.71(s, 1.5H), 2.65(s, 1.5H), 2.63(s, 1.5H), 2.53(s, 1.5H); MS ESIm/z(상대적 강도): 351.2(M+H, 100). C18H18N6O2분석. 계산치: C, 61.70; H, 5.18; N, 23.99. 실측치: C, 61.08; H, 5.22; N, 23.57.
실시예 18
본 실시예는 2-(2-인단아미노)-4-이미다졸-1-일-6-메틸-5-니트로피리미딘의 합성을 예시한다.
2-(2-인단아미노)-4-클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(66.8㎎, 0.22mmol)을 에탄올 2.0mL에 용해시킨 다음, 이미다졸(37㎎, 0.54mmol, 2.5eq)을 가하였다. 노란색 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 다음 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무정형의 노란색 고형물(0.155mmol)로서 생성물 52.1㎎(71%)을 수득하였다: mp 177-178℃.
1H NMR(CDCl3, 400MHz, 회전이성질체 혼합물)δ 8.23(s, 5H), 8.16(s, 0.5H), 7.28-7.11(m, 6H), 6.09(브로드 s, 0.5H), 5.91(d, J=7.2Hz, 0.5H), 4.93(m, 0.5H), 4.79 (m, 0.5H), 3.40(dd, J=7.0, 15.9Hz, 2H), 2.91(dd, J=4.1, 15.8Hz, 2H), 2.56(s, 1.5H), 2.46(s, 1.5H); MS ESI(상대량) 337.1(M+H, 100). C17H16N6O2분석. 계산치: C, 60.71; H, 4.79; N, 24.99. 실측치: C, 60.29; H, 4.89; N, 24.69.
실시예 19
본 실시예는 2-(4,6-디플루오로-1-인단아미노)-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘의 합성을 예시한다.
친핵제로서 4,6-디플루오로-1-인단아미노를 사용하고 실시예 12에 따라 제조한, 2-(4,6-디플루오로-1-인단아미노)-4-클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(56㎎, 0.16mmol)을 에탄올 2.0mL에 용해시킨 다음, 이미다졸(28㎎, 0.411mmol, 2.5eq)을 가하였다. 상기 용액을 80℃에서 23시간 동안 가열시켰다. 다음 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무정형의 노란색 고형물로서 생성물 35.5㎎(58% 수율)을 수득하였다: mp 175-176℃.
1H NMR(CDCl3, 400MHz, 회전이성질체 혼합물)δ 8.09(s, 5H), 8.06(s, 0.5H), 7.26-7.10(m, 2H), 6.82(dd, J=7.6, 11.6Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H), 5.95(브로드 s, 0.5H), 5.82(d, J=8.4Hz, 0.5H), 5.72(m, 0.5H), 5.56(m, 0.5H), 3.05(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.55(s, 1.5H), 2.49(s, 1.5H), 1.98(m, 1H); MS ESI(상대 풍부량) 373.1(M+H, 100). C17H14F2N6O2분석. 계산치: C, 54.84; H, 3.79; N, 22.57. 실측치: C, 54.95; H, 3.76; N, 22.32.
실시예 20
본 실시예는 2-(4,6-디플루오로-1-인단아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘의 합성을 예시한다.
2-(4,6-디플루오로-1-인단아미노)-4-클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(56㎎, 0.16mmol)을 에탄올 2.0mL에 용해시킨 다음, 2-메틸이미다졸(34㎎, 0.41mmol, 2.5eq)을 가하고, 상기 용액을 교반하에 80℃에서 26시간 동안 가열시켰다. 다음 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무정형의 노란색 고형물로서 생성물 42.6㎎(67% 수율)을 수득하였다: mp 164-165℃.
1H NMR(CDCl3, 400MHz, 회전이성질체 혼합물)δ 6.98(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.71(m, 1H), 5.87-5.81(m, 1H), 5.73(m, 0.5H), 5.54(m, 0.5H), 3.05(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.60(s, 1.5H), 2.53(s, 1.5H), 2.51(s, 1.5H), 2.46(s, 1.5H), 1.98(m, 1H); MS ESI(상대량) 387.1(M+H, 100). C18H16F2N6O2분석. 계산치: C, 55.96; H, 4.17; N, 21.75. 실측치: C, 56.15; H, 4.59; N, 20.71.
실시예 21
본 실시예는 2-(4,6-디플루오로-1-인단아미노)-4-(2-에틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘의 합성을 예시한다.
2-(4,6-디플루오로-1-인단아미노)-4-클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(56㎎, 0.16mmol)을 에탄올 2.0mL에 용해시킨 다음, 2-에틸이미다졸(39㎎, 0.41mmol, 2.5eq)을 가한 후, 상기 용액을 80℃에서 23.5시간 동안 가열시켰다. 다음 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무정형의 노란색 고형물로서 생성물 39.6㎎(60% 수율)을 수득하였다: mp 88-89℃.
실시예 22
본 실시예는 2-(2-인단아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘, 1염산염의 합성을 예시한다.
실시예 17에서 제조한 2-(2-인단아미노)-4-클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘 (310mg, 1.02mmol)을 7mL EtOH에 용해시킨 후, 2-메틸이미다졸(600mg, 7.3mmol, 7.2 당량)을 첨가하였다. 그 다음에, 결과물인 황색 용액을 자석식 교반과 함께 80℃로 가열하였다. 24시간 후에, 용액을 감압 하에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 2% MeOH/CH2Cl2) 황색 고체로서 유리 염기 303.6g (0.867mmol)을 수득하였다. 그 다음에 황색 고체를 3mL 무수 THF에 용해시킨 후, 1,4-디옥산중의 4.0M 염산 2mL(8.0mmol, 9.2 당량)을 첨가하였다. 침전이 즉시 형성되었고, 결과물인 슬러리를 10분 동안 교반시켰다. 그 다음에, 슬러리를 감압 하에서 농축시켰고, 3mL THF에 녹여 다시 농축시켰다. 결과물인 황색 고체를 열 EtOAc로부터 재결정하여, 염산염 179mg(45% 수율)을 밝은 황색 침상 결정으로 수득하였다: mp 184 내지 185℃.
실시예 23
본 실시예는 2-(시스-2-에틸시클로헥실아미노)-4-이미다졸-1-일-6-메틸-5-니트로피리미딘의 합성을 예시한다.
2-(시스-2-에틸시클로헥실아미노)-4-클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(58.6mg, 0.196mmol)을 2.0mL EtOH에 용해시킨 후, 메틸이미다졸(53mg, 0.78mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 그 다음에, 결과물인 황색 용액을 자석식 교반과 함께 80℃로 가열하였다. 24시간 후에, 용액을 감압 하에서 농축시켰고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 2% MeOH/CH2Cl2) 무정형 황색 고체로서 표제 화합물 39.5g(61% 수율)을 수득하였다: mp 123 내지 124℃.
실시예 24
표 4에 수록한 화합물을 실시예 17 내지 23에 약술된 방법을 사용하여 제조하였다. 화합물을 상기 CMV 검정으로 시험하였고 화합물은 하기의 활성 수준을 나타내었다:
표 4.
실시예 24
본 실시예에서 제공된 화합물을 상기 약술된 방법을 사용하여 제조하였다. 출발 물질은 상기한 바와 같이 또는 상업적 공급원으로부터 구입가능하다.
24.1 2-(N-트랜스-2-메틸시클로헥실)아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.2 2-(N-시스-2-메틸시클로헥실)아미노)-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.3 2-(N-(트랜스-2-메틸시클로헥실)아미노)-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.4 2-(N-시스-2-메틸시클로헥실)아미노)-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.5 2-(N-트랜스-2-메틸시클로헥세닐)아미노)-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.6 2-(시스-N-2-메틸-4-시클로헥세닐)아미노-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.7 2-(N-트랜스-3-메틸시클로헥세닐)아미노-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.8 2-(N-시스-3-메틸시클로헥세닐)아미노)-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.9 2-시클로헥실아미노-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.10 2-시클로헥실메틸아미노-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.11 2-시클로헥실메틸아미노-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.12 2-시클로펜틸아미노-4-(2-메틸이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
24.13 2-(N-(4-메틸시클로헥실)아미노-4-(이미다졸-1-일)-6-메틸-5-니트로피리미딘
본원에 기재된 모든 공개 및 특허 출원은 각각의 공개 및 특허 출원이 특이적으로 그리고 개별적으로 참고 문헌으로 인용되는 것과 같이 본원에 참고 문헌으로 인용된다. 본원 발명이 이해를 돕기 위한 목적으로 예시 및 실시예를 들어 상세히 기술하고 있으나, 당해 통상의 기술자들은 본원 발명의 기술에 비추어 첨부되는 청구범위의 사상 또는 범주로부터 출발하지 않고 특정한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 명백히 알 수 있을 것이다.

Claims (78)

  1. 분자량이 약 150 내지 약 750인 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    X는 -NR3R4, -OR3, -SR3, 아릴, 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    Y는 공유 결합, -N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)- 및 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NO2, -NR7R8, -C(O)R9, -CO2R10, -C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)R9, -N(R7)CO2R11, -N(R9)C(O)NR7R8, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 할로겐 및 -N(R7)S(O)mR11로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R3및 R4는 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 이들이 각각 부착된 질소 원자와 헤테로원자 수가 1 내지 3개인 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하며;
    R5는 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R6는 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, R5및 R5와 R6가 부착된 질소 원자와 결합하여 5-, 6-, 7- 및 8-원 고리를 형성하며;
    R7및 R8은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로 원자수가 1 내지 3개인 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성하며;
    R9및 R10은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R11은 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    m은 1 내지 2의 정수이며;
    n은 1 내지 3의 정수이며;
    선택적으로, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리는 R1이 R2에, R1이 R3에, R3가 N3에, R5가 N3에, R5가 N1에 또는 R2가 N1에 결합하므로써 형성되고;
    단, Y가 단일 결합일 경우, R5는 이미다졸 고리 이외의 기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 -NO2, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 플루오로알킬, -C(O)R9, -CO2R10및 -C(O)NR7R8로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴 및 -S-아릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, X는 -NR3R4이며, Y는 -N(R6)-, -O- 및 -S로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, 알킬, -S-알킬, -O-알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1은 -CF3, -S(O)mNR7R8, -CO2R10, -CN 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, (저급)알킬, -O-(저급)알킬 및 -S-(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, Y는 -N(R6)- 또는 -O-이며, R1은 -NO2이며, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3가 R4에 결합하여 두 라디칼이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 5-원 고리가 두개의 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 5-원 고리가 치환되거나 비치환된 이미다졸 고리임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, Y는 -N(R6)이며, 여기서, R6는 수소 또는 저급 알킬이며, R5는 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R5가 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R6는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 -NR3R4로 구성된 군으로부터 선택되며, -NR3R4는 이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일, 2-에틸이미다졸-1-일, 2-(1-프로필)이미다졸-1-일, 2-에틸-4-메틸이미다졸-1-일 및 2-(2-프로필)이미다졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R6는 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택되며, -NR3R4는 이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일 및 2-에틸이미다졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택되며, R5는
    로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R5가
    로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 화합물이
    로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, 화합물이로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, 화합물이로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서, 화합물이로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    R12는 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택된 기이며,
    R5는로 구성된 군으로 부터 선택된 기이다.
  18. 제 17 항에 있어서, R12가 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 18 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 18 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  24. 분자량이 약 150 내지 약 750인 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 또는 진단학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물:
    상기 식에서,
    X는 -NR3R4, -OR3, -SR3, 아릴, 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    Y는 공유 결합, -N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)- 및 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NO2, -NR7R8, -C(O)R9, -CO2R10, -C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)R9, -N(R7)CO2R11, -N(R9)C(O)NR7R8, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 할로겐 및 -N(R7)S(O)mR11로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R3및 R4는 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 이들이 각각 부착된 질소 원자와 헤테로원자 수가 1 내지 3개인 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하며;
    R5는 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R6는 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, R5및 R5와 R6가 부착된 질소 원자와 결합하여 5-, 6-, 7- 및 8-원 고리를 형성하며;
    R7및 R8은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로 원자수가 1 내지 3개인 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성하며;
    R9및 R10은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R11은 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    m은 1 내지 2의 정수이며;
    n은 1 내지 3의 정수이며;
    선택적으로, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리는 R1이 R2에, R1이 R3에, R3가 N3에, R5가 N3에, R5가 N1에 또는 R2가 N1에 결합하므로써 형성되고;
    단, Y가 단일 결합일 경우, R5는 이미다졸 고리 이외의 기이다.
  25. 제 24 항에 있어서, R1이 -NO2, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 플루오로알킬, -C(O)R9, -CO2R10및 -C(O)NR7R8로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴 및 -S-아릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, X는 -NR3R4이며, Y는 -N(R6)-, -O- 및 -S로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, 알킬, -S-알킬, -O-알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, R1은 -CF3, -S(O)mNR7R8, -CO2R10, -CN 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, (저급)알킬, -O-(저급)알킬 및 -S-(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, Y는 -N(R6)- 또는 -O-이며, R1은 -NO2이며, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬임을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, R3가 R4에 결합하여 두 라디칼이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 고리를 형성함을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 5-원 고리가 두개의 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 5-원 고리가 치환되거나 비치환된 이미다졸 고리임을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, Y는 -N(R6)이며, 여기서, R6는 수소 또는 저급 알킬이며, R5는 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, R5가 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R6는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 -NR3R4로 구성된 군으로부터 선택되며, -NR3R4는 이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일, 2-에틸이미다졸-1-일, 2-(1-프로필)이미다졸-1-일, 2-에틸-4-메틸이미다졸-1-일 및 2-(2-프로필)이미다졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서, R6는 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택되며, -NR3R4는 이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일 및 2-에틸이미다졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택되며, R5는
    로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 라디칼임을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, R5가
    로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서, R5가
    로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 35 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 35 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 35 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서,
    R12는 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택된 기이며,
    R5는로 구성된 군으로 부터 선택된 기이다.
  41. 제 40 항에 있어서, R12가 메틸임을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 41 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 41 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 41 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 41 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  47. 분자량이 약 150 내지 약 750인 하기 화학식의 화합물을 바이러스 감염 억제 양으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 바이러스 감염을 예방하거나 억제하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 -NR3R4, -OR3, -SR3, 아릴, 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    Y는 공유 결합, -N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)- 및 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NO2, -NR7R8, -C(O)R9, -CO2R10, -C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)R9, -N(R7)CO2R11, -N(R9)C(O)NR7R8, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 할로겐 및 -N(R7)S(O)mR11로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R3및 R4는 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 이들이 각각 부착된 질소 원자와 헤테로원자 수가 1 내지 3개인 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하며;
    R5는 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R6는 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, R5및 R5와 R6가 부착된 질소 원자와 결합하여 5-, 6-, 7- 및 8-원 고리를 형성하며;
    R7및 R8은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로 원자수가 1 내지 3개인 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성하며;
    R9및 R10은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    R11은 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    m은 1 내지 2의 정수이며;
    n은 1 내지 3의 정수이며;
    선택적으로, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리는 R1이 R2에, R1이 R3에, R3가 N3에, R5가 N3에, R5가 N1에 또는 R2가 N1에 결합하므로써 형성된다.
  48. 제 47 항에 있어서, 화합물이 간시클로비르(gnaciclovir), 포스카네트(foscarnet) 및 시도포비르(cidofovir)로 구성된 군으로부터 선택된 보조 항바이러스 화합물과 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 47 항에 있어서, 화합물이 항-HIV 화합물과 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 47 항에 있어서, 포유동물이 면역감약 상태에 있음을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 47 항에 있어서, 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 47 항에 있어서, 국부 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 47 항에 있어서, 투여가 장기 이식 환자에게서 바이러스 감염 발병을 억제하기 위한 예방 투여임을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 47 항에 있어서, 바이러스 감염이 CMV-망막염, CMV-단구 증가증, CMV-간질성폐렴 및 CMV-간염으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 초래함을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 47 항에 있어서, 비경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 1 항에 있어서, R1이 -NO2, -S(O)mNR7R8, -S(O)nR9, -CN, 플루오로알킬, -C(O)R9, -CO2R10및 -C(O)NR7R8로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴 및 -S-아릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, X는 -NR3R4이며, Y는 -N(R6)-, -O- 및 -S로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, 알킬, -S-알킬, -O-알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, R1은 -CF3, -S(O)mNR7R8, -CO2R10, -CN 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 수소, (저급)알킬, -O-(저급)알킬 및 -S-(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, Y는 -N(R6)- 또는 -O-이며, R1은 -NO2이며, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬임을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, R3가 R4에 결합하여 두 라디칼이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 고리를 형성함을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 5-원 고리가 두개의 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, 5-원 고리가 치환되거나 비치환된 이미다졸 고리임을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, Y는 -N(R6)이며, 여기서, R6는 수소 또는 저급 알킬이며, R5는 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 63 항에 있어서, R5가 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 비시클릭 융합된 아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R6는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 -NR3R4로 구성된 군으로부터 선택되며, -NR3R4는 이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일, 2-에틸이미다졸-1-일, 2-(1-프로필)이미다졸-1-일, 2-에틸-4-메틸이미다졸-1-일 및 2-(2-프로필)이미다졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, R6가 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택되며, -NR3R4는 이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일 및 2-에틸이미다졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택되며, R5는
    로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 라디칼임을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, R5가
    로 구성된 군으로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, R5가
    로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 66 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 66 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 66 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    R12는 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택된 기이며,
    R5는로 구성된 군으로 부터 선택된 기이다.
  72. 제 71 항에 있어서, R12가 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 72 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 72 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 72 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 72 항에 있어서, R5가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 47 항에 있어서, 바이러스 감염이 시토메갈로바이러스 감염임을 특징으로 하는 방법.
KR1020007009045A 1998-02-17 1999-02-12 항바이러스성 피리미딘 유도체 KR20010041015A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7500598P 1998-02-17 1998-02-17
US60/075,005 1998-02-17
PCT/US1999/003136 WO1999041253A1 (en) 1998-02-17 1999-02-12 Anti-viral pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010041015A true KR20010041015A (ko) 2001-05-15

Family

ID=22122948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007009045A KR20010041015A (ko) 1998-02-17 1999-02-12 항바이러스성 피리미딘 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (3) US6200977B1 (ko)
EP (1) EP1056742B1 (ko)
JP (1) JP2002503662A (ko)
KR (1) KR20010041015A (ko)
CN (1) CN1297447A (ko)
AT (1) ATE245641T1 (ko)
AU (1) AU748087B2 (ko)
BR (1) BR9908004A (ko)
CA (1) CA2321153A1 (ko)
DE (1) DE69909756D1 (ko)
EA (1) EA200000840A1 (ko)
IL (1) IL137922A0 (ko)
NZ (1) NZ506417A (ko)
WO (1) WO1999041253A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100516434B1 (ko) * 2002-04-04 2005-09-22 (주) 비엔씨바이오팜 6-(4-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR20150120382A (ko) * 2013-02-21 2015-10-27 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002503662A (ja) * 1998-02-17 2002-02-05 テュラリク インコーポレイテッド 抗ウイルス性ピリミジン誘導体
SI1129079T1 (sl) * 1998-11-10 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituirani triazinski derivati z anti-HIV aktivnostjo
HU230394B1 (hu) * 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
WO2001000207A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6316444B1 (en) 1999-06-30 2001-11-13 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
US6410726B1 (en) 2000-01-12 2002-06-25 Tularik Inc. Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
HUP0300029A2 (en) * 2000-02-25 2003-05-28 Hoffmann La Roche Adenosine receptor modulators, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU782948B2 (en) * 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
EP1282606B1 (en) * 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0017676D0 (en) * 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DE60120193T2 (de) * 2000-09-15 2007-03-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
IL155367A0 (en) 2000-10-23 2003-12-23 Smithkline Beecham Corp NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES
US20050250854A1 (en) * 2000-11-03 2005-11-10 Amgen Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
ATE528303T1 (de) 2000-12-21 2011-10-15 Vertex Pharma Pyrazoleverbindungen als proteinkinasehemmer
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US20040127502A1 (en) 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
WO2002064096A2 (en) * 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6958340B2 (en) * 2001-08-01 2005-10-25 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
NZ531244A (en) * 2001-09-21 2006-06-30 Sanofi Aventis Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-A]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-A]pyrimidin-5(1H)one derivatives for neurodegenerative disorders
WO2003032994A2 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60332604D1 (de) * 2002-03-15 2010-07-01 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
AU2003225072A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
MXPA04012855A (es) 2002-06-28 2005-04-19 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de diaminopirimidincarboxiamida.
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
JP4733388B2 (ja) 2002-08-02 2011-07-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３のインヒビターとして有用なピラゾール組成物
EP1389461A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-18 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Pyrimidones with antiviral properties
AU2003258612A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 4Sc Ag Pyrimidones as antiviral agents
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
DE10251914A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Bayer Ag Substituierte Chinazoline
OA13309A (en) 2002-12-20 2007-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE10319612A1 (de) 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
DE10305785A1 (de) 2003-02-12 2004-08-26 Bayer Healthcare Ag Dihydrochinazoline
PL378111A1 (pl) * 2003-02-14 2006-03-06 Smithkline Beecham Corporation Nowe związki
DE10320780A1 (de) 2003-05-09 2005-01-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline
DE10320785A1 (de) 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100502394B1 (ko) * 2003-06-04 2005-07-19 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(4-모르포리노)에틸아미노]피리딘 유도체, 그제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR100502395B1 (ko) * 2003-06-04 2005-07-19 (주) 비엔씨바이오팜 4-[4-(4-모르포리노)아닐리노]피리미딘 유도체, 그제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물.
DE10328479A1 (de) 2003-06-25 2005-01-13 Bayer Ag 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone
US8178671B2 (en) 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
DE10352499A1 (de) * 2003-11-11 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline II
KR100861515B1 (ko) 2003-11-24 2008-10-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸릴 및 이미다졸릴 피리미딘
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102004022672A1 (de) 2004-05-07 2005-11-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Azachinazoline
JP2007537235A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1758887A1 (en) 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
MX2007002240A (es) 2004-08-28 2007-04-20 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina.
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
US8153630B2 (en) * 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2589793A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab 4-(4-(imidazol-4-yl)pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
US7187123B2 (en) * 2004-12-29 2007-03-06 Dupont Displays, Inc. Display device
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
PT1846394E (pt) 2005-02-04 2012-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores da quinase
EP1853588B1 (en) 2005-02-16 2008-06-18 AstraZeneca AB Chemical compounds
PE20100737A1 (es) * 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AR053450A1 (es) * 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
JP2008535822A (ja) * 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP1865959A2 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Process for preparing pyridoý2,3-d¨pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimidoý4,5-d¨pyrimidin-2(1h)-one derivatives
CA2604551A1 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
ZA200707975B (en) 2005-05-06 2008-11-26 Du Pont Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids
PL1888536T3 (pl) 2005-05-16 2010-09-30 Du Pont Sposób otrzymywania podstawionych pirymidyn
MX2007014328A (es) 2005-05-16 2008-02-12 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
DE102005027517A1 (de) 2005-06-15 2006-12-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen
EP1912974A1 (en) * 2005-07-30 2008-04-23 AstraZeneca AB Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
US7737151B2 (en) * 2005-08-18 2010-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
EP1934213A1 (en) 2005-09-30 2008-06-25 Astra Zeneca AB Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
KR20140025610A (ko) * 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
KR20080063846A (ko) 2005-10-28 2008-07-07 아스트라제네카 아베 암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체
CA2627830A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
DK2007752T3 (da) 2006-03-31 2010-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-2-yl-pyrimidiner og -pyraziner som modulatorer af histamin H4-receptoren
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2043651A2 (en) * 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
JP2010509231A (ja) * 2006-11-02 2010-03-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジンおよびアミノピリミジン
AU2007333650A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
TW200901975A (en) 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AU2008226461A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
JP2010523700A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
EA016679B1 (ru) 2007-04-18 2012-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток
EP2155730A2 (en) * 2007-05-02 2010-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2685876A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008147626A2 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008154026A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
CN101790532B (zh) * 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
CA2704436C (en) 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
AU2009267159B2 (en) 2008-06-30 2014-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
ME02154B (me) 2008-06-30 2015-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu supstituisanih derivata pirimidina
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
EA201100446A1 (ru) 2008-09-08 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Пиразолопиримидины и их применение для лечения нарушений цнс
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
ES2623794T3 (es) * 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
MY156377A (en) 2009-03-31 2016-02-15 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocycl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US8178529B2 (en) * 2009-04-15 2012-05-15 Astrazeneca Ab Imidazole substituted pyrimidines
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
CA2800834C (en) 2010-06-24 2018-10-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidines as antiviral agents
BR112013003097B1 (pt) 2010-08-12 2021-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas e composição farmacêutica
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
RS60191B1 (sr) 2011-04-08 2020-06-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
AU2012334127B2 (en) 2011-11-09 2017-05-18 Janssen Sciences Ireland Uc Purine derivatives for the treatment of viral infections
PT2794611T (pt) 2011-12-22 2017-12-06 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
RU2014137448A (ru) * 2012-02-17 2016-04-10 Эббви Инк. Диаминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов респираторно-синцитиального вируса человека (rsv)
WO2013146963A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
LT2838900T (lt) 2012-04-17 2019-11-11 Gilead Sciences Inc Junginiai ir būdai, skirti priešvirusinei terapijai
HUE030685T2 (en) 2012-07-13 2017-05-29 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for treating viral infections
TR201807076T4 (tr) 2012-10-10 2018-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Viral enfeksiyonların ve diğer hastalıkların tedavisine yönelik pirolo[3,2-d]pirimidin derivatları.
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
CN105025898B (zh) 2013-03-06 2018-01-23 詹森药业有限公司 组胺h4受体的苯并咪唑‑2‑基嘧啶调节剂
DK2978429T3 (en) 2013-03-29 2017-05-15 Janssen Sciences Ireland Uc MACROCYCLIC DEAZA PURINONES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
AU2014270418B2 (en) 2013-05-24 2017-11-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
ES2645950T3 (es) 2013-06-27 2017-12-11 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
CA2913691C (en) 2013-07-30 2022-01-25 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US10301291B2 (en) 2016-01-29 2019-05-28 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole derivative having JNK inhibitory activity and use thereof
WO2018002319A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Uc Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
ES2912945T3 (es) 2016-09-29 2022-05-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Profármacos de pirimidina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE143615C (ko)
CH376115A (de) 1957-12-06 1964-03-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrimidine
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4788195A (en) 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4929726A (en) 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
DE3824658A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Schering Ag N-hetaryl-imidazolderivate
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5364865A (en) * 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
TW252112B (ko) * 1993-08-19 1995-07-21 Pfizer
DK0640599T3 (da) 1993-08-26 1998-09-28 Ono Pharmaceutical Co 4-Aminopyrimidin-derivater
DE4408404A1 (de) 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
WO1997009325A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
JPH09301958A (ja) 1996-05-09 1997-11-25 Nippon Shoji Kk 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
KR100239800B1 (ko) 1996-11-28 2000-03-02 손경식 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
JP2002503662A (ja) * 1998-02-17 2002-02-05 テュラリク インコーポレイテッド 抗ウイルス性ピリミジン誘導体

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100516434B1 (ko) * 2002-04-04 2005-09-22 (주) 비엔씨바이오팜 6-(4-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR20150120382A (ko) * 2013-02-21 2015-10-27 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
KR20210028285A (ko) * 2013-02-21 2021-03-11 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002503662A (ja) 2002-02-05
CN1297447A (zh) 2001-05-30
EP1056742B1 (en) 2003-07-23
IL137922A0 (en) 2001-10-31
NZ506417A (en) 2003-05-30
AU748087B2 (en) 2002-05-30
ATE245641T1 (de) 2003-08-15
US6835726B2 (en) 2004-12-28
US20040006068A1 (en) 2004-01-08
DE69909756D1 (de) 2003-08-28
US20010018436A1 (en) 2001-08-30
EA200000840A1 (ru) 2001-02-26
CA2321153A1 (en) 1999-08-19
BR9908004A (pt) 2001-12-18
US6200977B1 (en) 2001-03-13
WO1999041253A1 (en) 1999-08-19
US6528513B2 (en) 2003-03-04
AU2599999A (en) 1999-08-30
EP1056742A1 (en) 2000-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010041015A (ko) 항바이러스성 피리미딘 유도체
US20030130264A1 (en) Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
AU2003217393B2 (en) Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
US20060035909A1 (en) Azapurine derivatives
AU2013204563A1 (en) Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN115141215B (zh) Kras g12d蛋白抑制剂和其用途
HU206353B (en) Process for producing nukleozides of pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing them
PL204958B1 (pl) Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
JP2001509483A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害性プリン誘導体
EP0700911B1 (en) Imidazole derivatives having anti-HIV activity
CN101160316A (zh) 适合用作aurora激酶抑制剂的噻吩并嘧啶
US6410726B1 (en) Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral
WO2001012601A1 (fr) Derives d'anilide ou sels correspondants, et medicaments a base de ces derives
JP2003505451A (ja) セラミド類似体類、それらの調製方法及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用
EP3749670B1 (en) 5-alkylthio-7-[(4-arylbenzyl)amino]-1(2)h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines for treatment of lymphoma
US5457091A (en) N1-substituted 1H-1,2,3-triazolo[4,5,-D]pyrimidines, a process for their preparation and their use as antiviral agents
MXPA00008022A (en) Anti-viral pyrimidine derivatives
TWI394757B (zh) 嘌呤衍生物及使用它之抗腫瘤劑
CZ20012283A3 (cs) Způsob přípravy derivátů deaza-adenosinů substituovaných v poloze N6
US5231174A (en) 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents
AU9054498A (en) Antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid