JPH0341071A

JPH0341071A - １，６―ジヒドロ―６―オキソ―２―フェノキシアルキルチオ―５―ピリミジンカルボン酸類

Info

Publication number: JPH0341071A
Application number: JP17633289A
Authority: JP
Inventors: Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Teru Ichikawa; 市川　テル; Masahiro Sawada; 沢田　全宏; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Toshiaki Kamisaki; 上崎　利昭; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉; Masahiko Oki; 大木　正彦
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1989-07-06
Filing date: 1989-07-06
Publication date: 1991-02-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、各種アレルギー性疾患の予防と治療又は消化
性潰瘍治療剤として有用な新規の１．６−ジヒドロ−６
−オキソ−２−フェノキシアルキルチオ−５−ピリミジ
ンカルボン酸類及び薬理学的に許容されるその塩に関す
るものである。

〔従来の技術〕

ジソジウム　りロモグリケート（ＤｉｓｏｄｉｕｓＣｒ
ｏａｏｇｌｙｃａｔｅ）はアレルギー性疾患である気管
支喘息の予防薬として広く使用されている。しかしなが
ら、経口による投与では全く活性が認められないため、
近年経口投与可能な抗アレルギー薬の開発は盛んに行わ
れている。抗アレルギー作用を有する５−ビリ亀ジンカ
ルボン酸頻については、１．６−ジヒドロ−６−オキソ
−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸誘導体（米
国特許４０３１０９３）や２−ベンジル−４−ヒドロキ
シ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体（米国特許３８８
３６５３及び米国特許３９１７８３５）が知られている
。

更に、抗アレルギー作用及び抗潰瘍作用を有する１、６
−ジヒドロ−６−オキソ−２−アニリノ−５−ピリミジ
ン誘導体（特開昭６０−１００５５９　、特開昭６２−
２６７２２９　）が知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、抗アレルギー作用及び抗潰瘍作用を有す
るピリミジン化合物を開発することを目的とし、これら
ピリミジン環に着目して５−ビリ主ジンカルボン酸類の
合成とその薬理作用について鋭意検討を行った。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決すべく研究した結果、従
来の２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５
−ピリミジンカルボン酸誘導体とは異なる新規な１．６
−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェノキシアルキルチオ
−５−ピリミジンカルボン酸類及び薬理学的に許容さ烙
るその塩に抗アレルギー作用及び抗潰瘍作用が゛あるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、−数式（１）（式中、Ｒ１とＲｚは同−又は相異なって、水素原子、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ジ低
級アルキルアミノ基、低級アジルア藁）基、ヒドロキシ
基、低級アシル基又はニトロ基を示し、Ｒは水素原子又
はエチル基を示す；また、ｎは２〜６の整数を示す、）
で表わされる１、６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェ
ノキシアルキルチオ−５−ピリミジンカルボン酸類及び
薬理学的に許容されるその塩に関するものである。

上記−数式（１）において、Ｒ’　とＲｔは低級アルコ
キシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−
メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２
−メチルプロポキシ、１．１−ジメチルエトキシ又はペ
ンチルオキシが例示でき、低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−
ジメチルエチル基が例示でき、ハロゲン原子としては、
弗素、塩素、臭素又は沃素が例示でき、低級アルコキシ
カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、又はプロポキシカルボニル基が例示で
き、ジ低級アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ
又はジエチルアミノが例示でき、アシルアミノ−基とし
てはアセチルアミノ又はプロピオニルアミノ、アシル基
としてはアセチル、プロピオニル又はブチリルを例示で
き、低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、プウチル
チオ、２−メチルプロピルチオ、ペンチルチオ、ヘキシ
ルチオ、ヘプチルチオ又は（２，３，４，５−テトラヒ
ドロフラン−２−イル）メチルチオが例示できる。

本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、抗アレ
ルギー薬又は抗潰瘍薬として有用である。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、下記反応式（図１）で示す方法により
製造することができる。

（図１）（式中、Ｒ１とＲ１及びＲは前記と同じ意義を示し、Ｘ
は塩素、臭素又は沃素を示す、）原料化合物、Ｓ−＜ω
−フェノキシアルキルチオ）イソチオウレア類の臭化水
素酸塩（Ｉ［）はＳ−（ω−フェノキシプロピルチオ）
イソチオウレア臭化水素酸塩（Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｂｅｍｊｓｔｒｙ、ｌＱ。

６４９、　（１９６７））を除いては新規化合物であり
、医薬、農薬及び化学薬品の原料として有用である。

上記反応、すなわち［１］とエトキシメチレンマロン酸
ジエチルエステルを塩基の存在下で反応させることによ
り、１．６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェノキシア
ルキルチオ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
１ｉｔ（Ｉａ）が製造される。

本反応に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸力１．リウム、ナトリウムエト
キシド又は水素化ナトーＩＪウム等を挙げることができ
る。その使用割合は化合物（ＩＩ）に対して、通常１〜
４倍モル程度を用いて反応させる方法が有利である。ま
た、使用される溶媒は特に限定されるものではない０例
えば、エタノール、プロパノール、ジオキサン、トルエ
ン、テトラヒドロフランあるいはジメチルホルムアミド
等の有ｍ溶媒または上記の有ｉ溶媒と水との混液を挙げ
ることができる０反応温度は、室温〜溶媒の沸点程度が
が用いられ、また反応時間は２〜２４時間が好ましい。

また、化合物（Ｉａ）は次の反応式（図２）で示す方法
に従っても製造することができる。

（図２）すなはち、１．６−ジヒドロ−６−オキソ−２−メルカ
プト−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（Ｉ［
［）　（Ｊｏｕｎａｌ　ｏｒ　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅ＋５ｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、６４，７９４．　（
１９４２））と−数式〔■〕で示されるアルキルハライ
ド類を塩基の存在下で反応させる方法である。この反応
で使用される化合物〔■〕としては、アルキルクロリド
、アルキルプロミド又はアルキルアイオダイドが挙げら
れ、いずれのアルキルハライドを用いても反応は円滑に
進行する。塩基としては、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムアミド又は水素化ナトリウム等が使用できる。ま
た、使用される溶媒としたは、エタノール、プロパノー
ル、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフランジメチ
ルスルフオキシドあるいはジメチルホルムアミド等の非
プロトン性極性溶媒などが使用できる０反応温度は、室
温〜８０°Ｃで、２〜４８時間反応させることにより合
成できるが、メルカプト基を選択的にアルキル化するた
めには、室温で長時間反応させる方法が好ましい。

このようにして得られた化合物（Ｉ　ａ）は常法により
アルカリで加水分解するとＲが水素原子で表される１、
６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェノキシアルキルチ
オ−５−ピリミジンカルボン酸類（１ｂ）を得ることが
できる。

次に、化合物〔！ｂ〕に水酸化ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カ
リウム等の無機アルカリ、トリスエタノールアミン、ト
リスヒドロキシメチルアミノメタン等の有機アミン類を
作用させ、化合物（Ｉｂ）の金属塩又は有機アミン塩に
導くことができる。

次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕水（２０ａｌｌりに５−（２−フェノキシエチル）イソ
チオウレアヒドロプロミド（８，０ｇ、０．０２９ｍｏ
ｆ）を加え、攪拌しながら、炭酸カリウム（６，０ｇ、
０．０４４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を数分間攪拌し
た後、エトキシマロン酸ジエチルエステル（６，２ｇ、
　０．０２９＋ｍｏｌ）　、炭酸カリウム（６，０ｇ、
０．０４４ａ＋ｏｌ）及びエタノール（１０ｄ）を順次
加え、時々攪拌しながら６０℃で１．５時間加熱した０
次に反応液を冷却し、５χ塩酸で酸性にした後、クロロ
ホルム（２００ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を分
離し、水洗後、乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、
残渣をエタノールから再結晶することにより、２−（２
−フェノキシエチルチオ）−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（５，
５ｇ、５９Ｘ）を得た。

融点＝１４５〜１４６℃ Ｉ　Ｒｖ　””’　ｃｍ−’　：　２６００〜３１００
（Ｎ−Ｈ）、　１６９０゜帆へＸ１６５５（Ｃ−０）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：３２０　　（Ｍ’　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄｉ）δ：　１．２６（３Ｈ
，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、ＣＨｔＣＨｉ）＋３、５９　（２８
，ｔ、　Ｊ−６Ｈ２，５ＣＬＬ）　＋　４．１９　（２
ＦＩ、　ｔ＋　Ｊ−６Ｈｚ、　０ＣＬＬ）　。

４．２６　（２Ｈ＋　ｑ＋　Ｊ−６Ｈｚ　＋　Ｃ０ｔＣ
！ＬＬＣＨｓ）　＋　６．９６　（３１，Ｉｌ、　ｂｅ
ｎｚｅｎｅ−Ｒ）　＋７．２８　（２Ｈ，＋ｌ、　ｂｅ
ｎｚｅｎｅ−８）　、　８．４４　（１１，Ｌ　ｐｙｒ
ｉｓｉｄｉｎｅ−）１）　。

１０．００〜１３．５０（１８，ｂ、ＮＨ）。

元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｈ　Ｎ　ｚ　Ｏ４Ｓ　）理
論イ直　〔％）　　：　Ｃ１５６，２５；Ｎ＋５．０４
；Ｎ、８．７５実測値　（％）　　　：　　Ｃ，５６，
２９；Ｈ，５，０２；Ｎ、８．７５〔実施例２〕水（５０ｍ）　　とエタノール（５０ｍｌ）の混液に炭
酸カリウム（１２，５ｇ、　０．０９１■ｏｌ）を溶解
後、撹拌しながら、Ｓ−（３−（３−メトキシフェノキ
シプロビル）イソチオウレアヒドロプロ主ド（９，５ｇ
、０．０３０■ｏｌ）及びエトキシマロン酸ジエチルエ
ステル（６，５ｇ、０．０３０ａｏｌ）を加えた。この
溶液を７０°Ｃで２時間加熱後、１夜放置した０次に反
応液を５ｚ塩酸で酸性にした後、クロロホルム（１５０
ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を分離し、水洗後、
乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた油状物をメ
タノールとイソプロピルエーテルの混液から再結晶し、
２−　（３−（３−メトキシフェノキシプロピルチオ）
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル（６，３ｇ、　５８Ｘ）を得た。

融点：１１０〜１１２°ＣＩ　Ｒｖ　””’　ｃｍ−’　：　２６００〜３１００
（Ｎ−Ｈ）、　１７０５御−Ｘ１６８０　（Ｃ−０）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：３６４　　（Ｍ”　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：　１．２９（３
Ｈ，ｔ、Ｊ、６Ｈｚ、ｃＨ，ｃＢｉ）。

２、１７　（２８，Ｊ　ｓｃｎ　ｔｃＨｇｃ）ＩｔＯ）
　、　３．３８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ　、　ＳＣ
！Ｌ、）　。

３、７６（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ）　、　４．０９（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　ＱＣＬＬ）　、　４．２６（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ−６Ｈｚ　、　ＣＯｇＣｊｉｌＣＨｓ）　
＋　６．５０　（３Ｈ＋　ｍ、　ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）
　＋７、１８　（ＩＨ，ＩＩ、　ｂｅｎｚｅｎｅ−８）
　＋　８．４３　（ＩＬ　Ｌ　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−
Ｈ）　。

１２．００〜１４．００（１）１．ｂ、　ＮＨ）　。

元素分析（Ｃ０Ｈｘ＊Ｎｚ０ｓＳ）理論値（％）　　：　Ｃ，５６，０４；）１，５．５３
；Ｎ、７．６９実測値（％）　　：　Ｃ９５６，０３；
Ｈ２Ｓ、５０；Ｎ＋７．７６〔実施例３〕エタノール（５０ｍｌ）にナトリウム（０，８ｇ、０．
０３４ａｏｌ）を溶解後、２−メルカプト−１，６，ジ
ヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステル（３，３ｇ。

０．０１７■ｏｌ）を加えて２０分間攪拌した。この懸
濁液に、水冷下、攪拌しながら６−　（２，５−ジメチ
ルフェノキシ）へキシルプロミド（５，６ｇ、０．０２
０＋５ｏｌ）を滴下した０滴下終了後、混合物を攪拌し
ながら５０°Ｃで１８時間加熱後、１夜放置した。不溶
物を濾別後、２χ塩酸（１００ｍｌ）で処理し、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を分離し、水洗、乾
燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に石油エーテ
ルを加えて結晶化させた後、イソプロピルエーテルから
再結晶し、２−　（６−（２，５−ジメチルフェノキシ
フヘキシルチオ）−１，６−ジヒド０．６−オキソー５
−　ピリミジンカルボン酸エチルエステル（３，４ｇ、
４３２）を得た。

融点＝７１〜７２°ＣＩＲシ讐フｔｃ１１：２６００〜３３ｏｏ（Ｎ−Ｈ）、
１７１５゜１６８０（Ｃ−０）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：４０４　　（Ｍ’　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：　１．２５（３
８，ｔ、Ｊ−７Ｈ２，ＣＨｚＣＨｉ）。

１　、４４　（４Ｌ　ｍ、　５ＣＬＣＬＣｈ旦ｂＣＬＣ
）ｌ　ｘＯ）　、１．６９　（２Ｈ，ｍ。

ＳＣＨｚ、ｃ　ＨＩＣＨｚｃ）Ｉ　ｔｃＨｚｃＨｔＯ）
　１２．１８　（３Ｈ，ｓ　、　０Ｃｊｉｌ）　。

３、１７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　５ＣＬＬ）　
、３．９２　（２Ｈ、ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　、　０ＣＬＬ
）　。

４、２０　（２Ｈ９ｑ　、　Ｊ・７１（ｚ、　Ｃ０１Ｃ
ＬＬＣＨｔ）　１６．６０　（ＩＨ，ｄ　、　３４Ｈｚ
　。

ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）　、　６．７１　（ＩＬ　ｓ、　
ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）　＋　６．９３　（ＬＨ＋　ｄｄ
。

Ｊ　１ｍ１６Ｈｚ、　Ｊ　ｔ＊７Ｈｚ　、　ｂｅｎｚｅ
ｎｅ−Ｈ）　＋　８．４２（ＩＨ＋　Ｓ、ＰＹｒｊｉｉ
ｄ　１ｎｅ−Ｈ）、１３．２５（ＩＨ，ｂ、ＮＨ）。

元素分析（Ｃｘ＋ＨｚａＮｚＯ−３）理論値（％）　：　Ｃ１６２−３５；Ｎ＋６−９８；Ｎ
、６．９２実測（＋！（％）　　：　Ｃ，６２，０３；
Ｈ，７，１４；Ｎ、６．９５〔実施例４〕水（３０ｄ＞　とエタノール（３０ｍｌ）の混液に炭酸
カリウム（１７，５ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を熔解後、
攪拌しながら、Ｓ−（３−（２−アセチルフェノキシプ
ロピル）イソチオウレアヒドロプロミド（２１，０ｇ、
０．０６３ｓ＋ｏｌ）及びエトキシマロン酸ジエチルエ
ステル（１５，０ｇ、０．０７０ｏ＋ｏｌ）を加えた。

この混合物をを６０°Ｃで２時間加熱攪拌した０次に反
応混合物を水（３００ｄ）に加え、１０％塩酸で酸性に
した後、クロロホルム（３００■Ｉ）で抽出した。クロ
ロホルム層を分離し、水洗後、乾燥した。減圧下、溶媒
を留去し、得られた油状物をエタノールとイソプロピル
エーテルの混液から再結晶し、２、（３−（２−アセチ
ルフェノキシプロピルチオ）−１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（１
５，０ｇ、６３Ｘ）を得た。

融点：１２９〜１３１°ＣＩ　Ｒｖ　””’　ｃｍ−’　：　２６００〜３２００
（Ｎ−Ｈ）、　１７００゜割４ｘ１６７０、１６６０　（Ｃ冨０）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：３７６　　（Ｍ”　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：　１３０（３Ｌ　ｔ
、Ｊａ７Ｈｚ、ＣＨｚＣＬＬＬ（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
２，５ＣＬＬ）　、　４．２１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈ２，０ＣＬＬ）　、　４．２５（２８，ｑ、Ｊｓ７Ｈ
ｚ、Ｃ０ｘＣＬＬＣＨｓ）、６．９５−７．２５（２Ｈ
，ｌ１ｌｂｅｎｚｅｎａ−Ｈ）　＋　７．４３−７．７
１　（２８，ｍ、　ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）　、　８．３
６　（ＩＬ　ｓ、　ＰＹｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ｈ）　、１
２．ＯＯ〜１４．００（１１１，ｂ、ＮＲ）　。

元素分Ｆ＃　（Ｃ１＠Ｈ＊＊ＮｔＯｓＳ）理論（直　（
％）　　　：　Ｃ，５７，４３：Ｈ，５，３６：Ｎ、１
．４４実測値（％）　　：　Ｃ，５７，２６；Ｈ，５，
３２；Ｎ、７．３９実施例４と同様にして得られた実施
例５〜４２の化合物を一括して表１に示した。

表１実施例Ｎｏ、　　Ｒ’ ２融点（°Ｃ） −ＣＨ３ −ＣＨ１ −ＣＩ２−ＣＯＯＣＨｔＣＨｓ１０１−１０２Ｌ２８−１３０１２３−１２４０−９２３−Ｎ（Ｃｗｔ（ｓ）ｚ４−ＮＨＣＯＣＲｌ −５ＣＨｓ −０Ｈ２−Ｎｏ！ ■ −ＣＩ −０１ −ＣＩ −ＣＩ −ＣＩ −ＣＩ −ＣＨ３ −ＣＨ３ −ＣＨ３ −ＣＨ３ −ＣＬ１０５−１０７１７７−１７９１２８−１３０１３６−１３８１５２−１５３１１５−１１６１０８−１０９１３３−１３４９５−　９６１３３−１３４１１７−１１８１０３−１０５９７−　９９８−１００１２３−１２７１２４−１２５１０５−１０７９６−　９７７−８９７２−　７３２９　　４−ＣＨ３）１　　　２　　１４５−１４７３
０　　４−ＣＨ５）１　　　３　　１２２−１２４３１
　　４−Ｃ）１３　　　　　　　Ｈ４１１７−１１９３
２３−Ｃ）１．ＣＨ３８３９７−９８３３２−Ｃｌ３　
　　　　５−ＣＨｓ　　３　　１２３−１２５３４　　
２−ＣＨｓ　　　　　　　５−ＣＨ２４１１３−１１４
３５３−Ｎ（ＣＨｔＣＨ３）ｔ　　　Ｈ４１２２−１２
４３６３−ｏＨｎ　　　　４　　１２９−１３１３７　
　３−０）Ｉ　　　　　　　Ｈ５１４２−１４４３８２
−ＯＣＲ，Ｈ３１３１−１３２３９２−ＯＣＩ（（Ｃ１ｉｆｆ）Ｃ！Ｉｓ　Ｈ３９１−
９２４０３−ＯＣＨｓ　　　　　　Ｈ４１１５−１１７
４１３−ＯＣｌｌｚＣＨｓ　　　　Ｈ３１２４−１２５
４２４−ＯＣＲ，ｉｆ　　　　３　　１１１−１１２〔
実施例４３〕水（３０ｒｄ）　とエタノール（３０ｒｎｆｌ’）の混
液に水酸化ナトリウム（０，８５ｇ、０．０２１ｍｏｌ
　）を熔解後、２−（３−フエノキシブロピルチオ）−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ビリくジンカルボ
ン酸エチルエステル（４ｇ、０．０１２園ｏ１）を加え
、混合物を攪拌しながら、１００°Ｃで１時間加熱した
０反応液を冷却した後、酢酸で酸性にし、析出した結晶
を濾取した。エタノールから再結晶し、２−（３−フェ
ノキシプロピルチオ）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−５−ピリ砒ジンカルボン酸（２，０ｇ、５４χ）を得
た。

融点：１６５〜１６６℃ Ｉ　Ｒｙ　；Ｂ’　ｃａｒ−’　：　２５００−３２０
０（ＮＨ及びＯＨ）。

１７３０．１７０５（Ｃ−０）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：３０６（Ｍ”　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄりδ：　２．１９（２）１１
１１．ＣＬＣＨｌＣＬ）。

３．３９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈ２，５ＣＬＬ）　、
　４．０８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈ２，ＯＣＬ、）　
。

６．９４（３Ｂ、ｍ、ｂｅｎｚｅｎｅ−１４）＋７．２
８（２Ｈ＋ｍ、ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）＋８．５５（１Ｂ
、ｓ、ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ｈ）、８．５Ｏ−１１５
０（２１１，ｂｒ、Ｎ旦及びＣ００Ｈ）元素分析（Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　、　Ｎ　ｚ　Ｏ４Ｓ　）理
論値（％）　　：　Ｃ，５４，９０；Ｈ，４，６１；Ｎ
、９．１５実測値（％）　　：　Ｃ，５４，７４；Ｈ，
４，５３：Ｎ、８．８９実施例４３と同様に種々のエス
テル類を加水分解し、得られた実施例４４〜８１の化合
物を表２に示した。

表実施例Ｎｏ。

Ｒ＋ｔ融点（°Ｃ）３−ＯＣ１１２ −Ｃ１ −Ｃ１ −Ｃ１ −ＣＩ −ＣＩ −ＣＩ −Ｃ１ −ＣＩ３２０６−２０７１６８−１６９１５２−１５３１３２−１３３１４６−１４８２０５−２０７１７６−１７７１４７−１５０１３５−１３７１５６−１５８１９５−１９６１８０−１８１１８８−１９０ −ｃＨｗ −ＣＨ５３−ＣＩ（３ −ＣＨ５ −ＣＨ５４−ＣＨ２ −ＣＬ４−ＣＨ。

３−Ｃ）１．ｃＦＩ。

２−ＣＩ。

２−ＣＨ２ −ＯＨ −ＯＨ −０Ｈ２−ＱＣ）Ｉ。

４−ＱＣ）Ｉ！３−ＯＣＨｚＣＨｓ２−ＱＣ）ｌ（ＣＨｓ）ＣｚＨｓ２−ＮＯ！２−ＣＯＣＨ３１４３−１４５１４３−１４５１６８−１７０１６６−１６７１９８−２００１６７−１６８１８７−１８９２２１−２２３１６６−１６８１７１−１７３１６６−１６８２４２−２４４２３４−２３６１８７−１８９１４７−１４８１９５−１９６２２２−２２５１１９−１２０１７３−１７４１６２−１６３７７４−ＮＨＣＯＣＨ３Ｈ３２３２−２３４７８３−Ｎ
（Ｃ富Ｈｓ）ｔ　　　　Ｈ３７９−８２７９３−Ｎ（Ｃ
Ｊｓ）ｚ　　　　Ｈ４１０９−１１１８０４−３ＣＨ，
）ｌ　　　　３　　　１４３−１４５８１　　　２−Ｃ
０ＯＨＨ３１９９−２０１試験例１（塩酸−エタノールによる急性胃粘膜損傷）２４時間絶
食したＳＤ系雄性ラット（体重１６０〜２５０ｇ）　１
群６匹に被験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロ
ース溶液の懸濁液として３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、
３０分後に塩酸−エタノール（６０％エタノール中１５
０ａＭの塩酸を含む）を体重１００ｇ当り１．ｈｌを経
口投与して胃粘膜損傷を引き起こした。１時間後に頚椎
脱臼によりラットを致死させ、胃を摘出し１％ホルマリ
ン１０ａ＋１を胃内に注入し、さらに同液中に１０分間
浸し固定した後、大弯に沿って切開し解剖顕微鏡下（１
０倍率）で腺胃部に発生している損傷の長さを測定し、
１匹当りの総和を潰瘍係数とした。

対照群には前記溶媒（０，５％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液）のみを投与した。

潰瘍形成に対する抑制率は次式により算出した。

Ａ：対照群の潰瘍係数Ｂ：被検化合物投与群の潰瘍係数その結果を第３表に示した。実施例Ｎｏ８の化合物は胃
損傷を強く抑制している。

第３表実施例Ｎｏ、　　　抑　制　率（％）８４゜７４゜６８゜７６゜８６゜４１゜ａ）　１０ｍｇ／ｋｇの経口投与実験例２（胃液分泌作用）雄性ＳＤクラット入後、体重１６０〜２５０ｇの健常な
ものを選び実験に使用した。被験化合物は０．５％カル
ボキシメチルセルロース溶液の？Ａ濁液とした。ラット
を１群５匹とし、２４時時間量後エーテル軽麻酔下に開
腹し、シエイらの方法（Ｓｈａｙ　Ｈ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（ｅ
ｄ　ｂｙ　Ｂｏｃｋｕｓ　　Ｈ，Ｌ、１＋４２０＋　（
１９６３）Ｓａｕｎｄｅｒｓ　Ｃｏ、　、Ｐｈｔｌａｄ
ｅｒｐｈｉａ、Ｌｏｎｄｏｎ）に従って幽門部を結紮し
た。０部を縫合し４時間放置後、エーテルで致死せしめ
、胃を摘出し貯留している胃液を採取した。採取した胃
液を３０００ｒｐ−５１５分間遠心分離し、胃液量を測
定した後酸排出量を自動滴定装置（ＰＨＭ８４．ＡＢＩ
Ｊ　８０．ＴＴＴ８０．Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ　　社製
）を用いて０゜ｌＮ−ＮａＯＨで滴定した。被検化合物
は１００１ｍｇ／ｋｇの投与量で幽門結紮直後に十二指
腸内に投与した。対照群には上記溶媒のみを投与した。

胃液分泌及び胃酸分泌に対する抑制率は、次式により算
出した。

Ａ：対照群の胃液分泌量又は酸排出量Ｂ：被検化合物投与群の胃液分泌量又は酸排出量その結
果を第４表に示したが、実施例Ｎｏ、８゜７９の化合物
は、抗胃酸分泌作用を強く有していることを見出した。

第４表実施例Ｎｏ、　　　抗胃酸分泌作用２４゜５５゜３３゜２８゜３２゜６２゜２９゜４４゜３２゜の経口投与実験例３（抗アレルギー作用−クツ１４８時間ＰＣＡ反応）体重
１８０〜２３０ｇのウィスター系雄性ラット背部皮肉に
生理食塩液で３５倍希釈した抗卵白アルブミン　ラット
血清（ＰＣＡ力価　１：６４）を０．１ｄづつ４箇所に
注射して受動的に感作した。４８時間後、抗原５１Ｉｇ
及びエバンス青５ｍｇを含む生理食塩液１ｄを大１１静
脈内に投与した。３０分後、動物を放血致死させ、皮膚
を剥離して清染部の面積を測定した。

被験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロース溶液
の！！ｉ！濁液として５０ｍｇ／ｋｇを抗原投与の１時
間前に経口投与した。

その結果を第５表に示したが、多くの化合物は、強い抗
アレルギー作用を有していることを見出した。

第５表〔発明の効果〕一般式（１）で表わされる化合物は、細胞保護作用、胃
酸分泌抑制作用による抗潰瘍作用を有すると共に抗アレ
ルギー作用を有することが明らかとなった。

すなわち、本発明によれば、攻撃因子の抑制作用と防御
因子の増強作用を併せ持つ抗潰瘍剤を提供できると共に
抗アレルギー剤としても有用な薬剤を開発することがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒ＾１とＲ＾２は同一又は相異なって、水素原
子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、
ジ低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、ヒドロ
キシ基、低級アシル基又はニトロ基を示し、Ｒは水素原
子又はエチル基を示す、また、ｎは２〜６の整数を示す
。）で表わされる１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−
フェノキシアルキルチオ−５−ピリミジンカルボン酸類
及び薬理学的に許容されるその塩