CN111972419A - 一种化合物在制备杀虫剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于农药技术领域，特别涉及一种化合物，2‑{[3‑(4‑氯‑3‑乙基苯氧基)丙基]硫基}‑6‑甲基嘧啶‑4‑醇，即式(I)化合物，在制备杀虫剂中的应用。本发明的式(I)化合物能够使害虫活力不足，基本失去活动能力，并在一段时间后死亡。本发明首次将式(I)化合物用于杀虫剂，其通过抑制害虫胆固醇的吸收杀灭害虫，能够防治多种农业和卫生害虫，效果显著。
Figure DDA0002616670110000011

Description

一种化合物在制备杀虫剂中的应用
技术领域
本发明属于农药技术领域，特别涉及一种化合物，2-{[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇在制备杀虫剂中的应用。
背景技术
农业害虫斜纹夜蛾(Spodoptera litura Fabricius)属鳞翅目(Lepidoptero)夜蛾科(Noctuidae)，是一种呈全球性分布的，杂食、暴食的，且繁殖能力很强的鳞翅目昆虫。无论在幼虫期还是成虫期，斜纹夜蛾对粮食作物和经济作物都有很强的破坏力。
为了防治斜纹夜蛾，在杀虫剂的选择上，目前国内外采用的最多的且适用范围最广的是昆虫核型多角体病毒(Nucleic polymorphic virus,NPV)。NPV防治斜纹夜蛾虫害的机理是：将昆虫核型多角体病毒配制的药水混合物播撒到田间，这样可以在相应害虫种群中形成流行病，达到长期控制虫害的效果，这一特点相较于其它杀虫剂具有较为明显优势，使其在国际上较为广泛应用。然而，利用NPV防治斜纹夜蛾虫害存在两个重要缺点：杀灭范围小和作用速度慢，这两点使此类杀虫剂在生产成本和实际应用上受到较大限制。特别地，关于针对斜纹夜蛾NPV的相关研究缺乏更新，旧的药物很快被虫群适应无法再起到控制虫害的效果，这意味着改换新的灭虫途径，开发新型斜纹夜蛾杀虫剂是需要且迫切的。
胆固醇是昆虫蜕皮激素合成的前体，也是构成细胞膜的重要成分。斜纹夜蛾与其他昆虫一样，由于缺少合成胆固醇必须的鲨烯合酶(Squalene synthase)和羊毛甾醇合酶(Lanosterol synthase)，因此，只能从宿主植物中吸收和转运胆固醇维持生长和发育。胆固醇是疏水性分子，一般情况下只有利用固醇转运蛋白(Sterol Carrier Protein,SCP)来克服细胞内的亲水性环境，以完成胆固醇的吸收并使其在细胞内和细胞间转运，进一步用于细胞膜和蜕皮激素的合成。固醇转运蛋白(Sterol Carrier Protein)，又被称为固醇携带蛋白，简称SCP-x蛋白或者SCP-2蛋白，是存在于脊椎动物和无脊椎动物细胞内一种非特异性的脂转运蛋白，主要参与细胞内胆固醇及脂质的转运。抑制动物体内固醇转运蛋白从外界中吸收胆固醇，就能够抑制动物的生长发育，从而控制其数量和繁殖周期。固醇转运蛋白抑制剂SCPIs(Sterol Carrier Protein Inhibitors，SCPIs)属于与胆固醇分子量相当的化合物，与固醇转运蛋白有很高的亲和力，可与胆固醇竞争性结合固醇转运蛋白，影响和阻碍了固醇转运蛋白在体内对胆固醇的吸收和转运，从而影响细胞内胆固醇的积累和利用，进而影响蜕皮激素的生物合成和幼虫的正常生长发育。然而，目前关于昆虫固醇转运蛋白抑制剂的研究较少。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明基于固醇转运蛋白抑制剂SCPIs与胆固醇竞争性结合固醇转运蛋白，从而影响细胞内胆固醇的积累和利用，进而影响蜕皮激素的生物合成和幼虫的正常生长发育的理论，提供了一种化合物，尤其是2-{[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇在制备杀虫剂中的应用。
本发明的技术方案如下文所示。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示化合物或其盐在制备无脊椎动物的固醇转运蛋白抑制剂中的应用，其中，所述式(I)所示化合物的结构如下：
Figure BDA0002616670090000021
根据本发明的一些实施方式，所述无脊椎动物为节肢动物和线虫。
根据本发明的一些实施方式，所述节肢动物为昆虫。
根据本发明的一些实施方式，所述昆虫为昆虫纲半翅目害虫、昆虫纲双翅目害虫、昆虫纲鳞翅目害虫或昆虫纲缨翅目害虫。
根据本发明的一些实施方式，所述昆虫为斜纹夜蛾、烟草天蛾、棉铃虫、小菜蛾、甜菜夜蛾或玉米螟。优选地，所述昆虫为斜纹夜蛾。
本发明人通过大量科学研究发现，以斜纹夜蛾为研究对象，式(I)化合物能与胆固醇竞争性结合固醇转运蛋白；且与喂食DMSO处理的培养基相比，幼虫喂食式(I)化合物处理的培养基后全部死亡。
另，胆固醇不仅是构成细胞膜的重要成分，还是调控昆虫生长发育的蜕皮激素20-羟基蜕皮酮(20-hydroxyecdysone，20E)生物合成的前体(各昆虫中的蜕皮激素都是一样的)。由于缺少胆固醇合成的两种关键酶，鲨烯合酶和羊毛甾醇合酶(Zdobnov et al.,2002；Jouni et al.,2002)，昆虫只能从食物中摄取胆固醇来满足正常的生长，发育和繁殖的需要(Gilbert et al.,2002)。疏水性分子胆固醇需要借助中肠固醇转运蛋白(sterolcarrier proteins,SCP)完成细胞内的转运。
SCP-2蛋白广泛存在于细菌、真菌、植物和动物等多种生物中，虽然基因序列存在很大差异，但是蛋白的结构和性质都比较保守。目前已经获得晶体结构的SCP-2蛋白有8个：细菌Thermus thermophilus TtSCP-2(PDB ID:2CX7)，真菌Phytophthora cryptogeaPcSCP-2(PDB ID:1LRI)，埃及伊蚊Aedes aegypti AeSCP-2(PDB ID:1PZ4)，AeSCP-2L2(PDBID:2QZT)和AeSCP-2L3(PDB ID:3BKR)，人的HsSCP-2(PDB ID:2COL)和HsMFE-2(PDB ID:1IKT)及兔子的Oryctolagus cuniculus OcSCP-2(PDB ID:1C44)(Vyazunova and Lan,2008)；TtSCP-2、AeSCP-2、AeSCP-2L2、AeSCP-2L3、HsSCP-2、HsSCP-2和OcSCP-2都是由4个或5个α-螺旋覆盖5个β-折叠形成的蛋白。蛋白在结构上的相似性说明它们在功能和进化上的保守性。脊椎动物和无脊椎动物SCP蛋白与底物结合的方式不同，AeSCP-2，AeSCP-2L3和AeSCP-2L2都是α1-螺旋和β1-折叠之间的loop环在竖直方向上结合棕榈酸的羧基头部，而脊椎动物SCP-2蛋白如HsMFE-2对应于AeSCP-2的loop环的位置上是一个α2-螺旋，在水平位置上与底物结合。(Vyazunova and Lan,2008)。因此根据上述三点：胆固醇分子一致、合成的蜕皮激素一致和各物种中SCP蛋白结构相似性，推测以与胆固醇分子竞争性结合SCP-2蛋白为理论基础筛选出的化合物是同样适用于其它无脊椎动物，尤其是节肢动物门中的昆虫纲物种。因此，本发明式(I)化合物可作为无脊椎动物的固醇转运蛋白抑制剂。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其盐在制备杀虫剂中的应用，其中，所述式(I)所示化合物的结构如下：
Figure BDA0002616670090000041
根据本发明的一些实施方式，所述杀虫剂用于预防或杀灭害虫。
根据本发明的一些实施方式，所述杀虫剂用于预防或杀灭植物上的害虫。
根据本发明的一些实施方式，所述杀虫剂可用于农业、园艺和花卉栽培等农用领域。
本发明还提供了一种杀虫组合物，其活性成分包括式(I)所示化合物或其盐，其中，所述式(I)所示化合物的结构如下：
Figure BDA0002616670090000042
如下所示化合物中的一种或多种：
Figure BDA0002616670090000043
根据本发明的一些实施方式，所述组合物可以为干粉、可湿性粉剂、乳油、微乳剂、糊剂、颗粒剂、溶液、悬浮剂等。使用形式取决于具体目的和施用方法。选择配制剂和施用方法以确保在各情况下根据本发明的式I化合物的精细且均匀的分布。所述组合物可以以已知方法制备，例如任选在表面活性剂的存在下，通过用溶剂介质和/或固体稀释剂稀释或溶解活性物质。可用的固体稀释剂或载体是例如：二氧化硅、高岭土、膨润土、滑石、硅藻土、白云石、碳酸钙、氧化镁、白垩、粘土、合成硅酸盐、硅镁土、海泡石等。除水以外，可用的液体稀释剂还包括如芳族有机溶剂(二甲苯或烷基苯的混合物、氯苯等)，石蜡(石油馏分)，醇类(甲醇、丙醇、丁醇、辛醇、甘油)，酯类(乙酸乙酯、乙酸异丁酯等)，酮类(环己酮、丙酮、苯乙酮、异佛尔酮、乙基戊基酮等)，酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)。可用的表面活性剂是烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、聚氧乙烯烷基酚、山梨醇的聚氧乙烯酯、木质素磺酸钠(钙)、三乙基胺或三乙醇胺盐等。
根据本发明的一些实施方式，所述组合物还可以包括其它具有杀虫作用的活性成分。所述组合物的形式并不仅限于此，也可将一种或两种或多种组合物形式的化合物混合以作为活性成分。
本发明另一方面还提供了一种控制害虫的方法，包括将有效量的如上所述式(I)化合物或如上所述杀虫组合物施用于害虫或害虫栖息地。
本发明提供防除动物害虫的方法，包括将害虫，它们的食品供给，它们的生境或它们的繁殖场，或者栽培植物，植物繁殖材料(如种子)，其中害虫正在生长或可以生长的土壤、区域、材料或环境，或者欲保护以免于害虫攻击或侵染的材料、栽培植物、植物繁殖材料(如种子)、土壤、表面或空间用杀虫有效量的式I化合物或其盐或如上定义的组合物处理。
优选地，本发明方法保护植物繁殖材料(如种子)和自其生长的植物以免于动物害虫攻击或侵染并且包括将植物繁殖材料(如种子)用杀虫有效量的如上定义的式I化合物或其农业上可接受的盐或者用杀虫有效量的如上下文定义的农业组合物处理。本发明方法不限于保护已根据本发明处理的“底物”(植物、植物繁殖材料、土壤材料等)，其还具有预防性效果，例如保护生长自经处理的植物繁殖材料(如种子)的植物，该植物本身并未经过处理。
一般而言，“有效量”意指实现对生长的可观察效果所需要的活性成分的量，所述可观察效果包括坏死、死亡、阻滞、预防和除去、破坏或者减少靶标有机体的存在和活性的效果。对于本发明所用的化合物/组合物来说，有效量可以变化。有效量的所述组合物也根据主要条件而变化，如希望的杀虫效果和持续时间，气候，靶标种类，所在地，施用模式等。
本发明的有益效果：
本发明的式(I)化合物能够使害虫活力不足，基本失去活动能力，并在一段时间后死亡。本发明首次将式(I)化合物用于杀虫剂，其通过抑制害虫胆固醇的吸收杀灭害虫，能够防治多种农业和卫生害虫，效果显著。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。优选是农业上或兽医学上可接受的盐，它们能够形成于常规方法中，当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。有用盐特别是那些阳离子的盐或那些酸的酸加成盐，其阳离子和阴离子分别不具有对根据本发明的所述化合物的作用的任意不利效果。适宜的阳离子特别是碱金属元素优选锂、钠和钾的离子，碱土金属优选钙、镁和钡的例子，和过渡金属元素优选锰、铜、锌和铁的离子，以及铵(NH4 +)和经取代的铵，经取代的铵离子的实例包含甲基铵、异丙基铵、二甲基铵、二异丙基铵、三甲基铵、四甲基铵、四乙基铵或四丁基铵等。有用酸加成盐的阴离子主要是氯阴离子、溴阴离子、氟阴离子、氢硫酸阴离子、硫酸阴离子、二氢磷酸阴离子、氢磷酸阴离子、磷酸阴离子、硝酸阴离子、碳酸氢根阴离子、碳酸阴离子、六氟硅酸阴离子、六氟磷酸阴离子、苯甲酸阴离子，和C1-C4-链烷酸阴离子，优选甲酸阴离子，乙酸阴离子，丙酸阴离子和丁酸阴离子。它们能够通过将式I化合物与相应阴离子的酸优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸反应而形成。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
式(I)化合物及其盐特别适于有效地防除无脊椎动物，尤其是其中的节肢动物害虫如昆虫、螨虫，和线虫。
由式(I)化合物或其盐防除的动物害虫包括例如：
鳞翅目(Lepidoptera)昆虫，例如黄地老虎(Agrotis segetum)，大豆夜蛾(Anticarsia gemmatalis)，白点粘虫(Cirphis unipuncta)，苹果皮小卷蛾(Cydiapomonella)，埃及钻夜蛾(Earias insulana)，南美玉米苗斑螟(Elasmopalpuslignosellus)，女贞细卷蛾(Eupoecilia ambiguella)，玉米螟(Pyrausta nubilalis)，蜡螟(Galleria mellonella)，棉铃虫(Helicoverpa armigera)，烟芽夜蛾(Heliothisvirescens)，菜心野螟(Hellula undalis)，铁杉尺蛾(Lambdina fiscellaria)，旋纹潜蛾(Leucoptera scitella)，黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)，甘蓝夜蛾(Mamestrabrassicae)，黄杉合毒蛾(Orgyiapseudotsugata)，小眼夜蛾(Panolis flammea)，棉红铃虫(Pectinophora gossypiella)，马铃薯麦蛾(Phthorimaea operculella)，柑橘叶潜蛾(Phyllocnistis citrella)，苜蓿绿夜蛾(Plathypena scabra)，小菜蛾(Plutellaxylostella)，大豆尺夜蛾(Pseudoplusia includens)，麦蛾(Sitotroga cerealella)，葡萄长须卷蛾(Sparganothis pilleriana)，草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)，棉贪夜蛾(Spodoptera littoralis)，斜纹夜蛾(Spodoptera litura)，甜菜夜蛾(Spodopteraexigua)，烟草天蛾(Manduca sexta)，栎绿卷蛾(Tortrix viridana)，粉斑夜蛾(Trichoplusia ni)和云杉线小卷蛾(Zeiraphera canadensis)；
双翅目(Diptera)：蚊(Calicidae)如常见蚊(淡色库蚊(Culex pipienspallens))，三斑家蚊(Culex tritaeniorhynchus)等，伊蚊属(Aedes)如埃及伊蚊(Aedesaegypti)，白纹伊纹(Aedes albopictus)等，按蚊属(Anopheles)如中华按蚊(Anophelessinensis)等，摇蚊科(Chironomidae)，蝇科(Muscidae)如家蝇(Muscadomestica)，厩腐蝇(Muscina stabulans)，小家蝇(夏厕蝇(Fanniacanicularis))等，丽蝇亚科(Calliphoridae)，麻蝇科(Sarcophagidae)，花蝇科(Anthomyiidae)如灰地种蝇(Hylemya platura)，葱地种蝇(Delia antiqua)，等，实蝇科(Tephritidae)，果蝇科(Drosophilidae)，毛蠓科(Psychodidae)，蚤蝇科(Phoridae)，蚋科(Simuliidae)，虻科(Tabanidae)，蝇科(Stomoxyidae)，蠓科(Ceratopogonidae)等；
蜚蠊目(Blattodea)：德国小蠊(Blattella germanica)，黑胸大蠊(Periplanetafuliginosa)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，褐斑大蠊(Periplaneta brunnea)，东方蜚蠊(Blatta orientalis)等；
膜翅目(Hymenoptera)：蚁科(Formicidae)，大黄蜂，小黄蜂和陶蜂(胡蜂科(Vespidae))，肿腿峰科，叶峰科(Tenthredinidae)如日本玫瑰菜叶峰(Athalia rosaejaponensis)等；
犬栉首蚤(Ctenocephalides canis)，猫栉首蚤指名亚种(Ctenocephalidesfelis)，人蚤(Pulex irritans)等；
虱目(Anoplura)：阴虱(Phthirus pubis)，体虱(Pediculus humanus humanus)等；
等翅目(Isoptera)：黄胸散白蚁(Reticulitermes speratus)，台湾乳白蚁(Coptotermes formosanus)等；
半翅目(Hemiptera)：飞虱科(Delphacidae)如灰飞虱(Laodelphaxstriatellus)，褐飞虱(Nilaparvata lugens)，白背飞虱(Sogatella furcifera)等，角顶叶蝉科(Deltocephalidae)如黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)，二点黑尾叶蝉(Nephotettix virescens)等，蚜科(Aphididae)，蝽科(Pentatomidae)，粉虱科(Aleyrodidae)，蚧科(Coccidae)，网蝽科(Tingidae)，木虱科(Psyllidae)等；
鞘翅目(Coleoptera)：玉米根虫(Diabrotica属)如小圆皮蠹(Anthrenusverbasci)，西部玉米根虫(Diabroticavirgifera)，南部玉米根虫(Diabroticaundecimpunctatahowardi)等，金龟科(Scarabaeidae)如古铜异丽金龟(Anomala cuprea)，大豆甲虫(多色异丽金龟(Anomala rufocuprea))等，象虫科(Curculionidae)如玉米象(Sitophilus zeamais)，稻水象(Lissorhoptrus oryzophilus)，棉籽象鼻虫(Anthonomusgradis)等，拟步甲科(Tenebrionidae)如黄粉甲(Tenebrio molitor)，赤拟谷盗(Tribolium castaneum)等，叶甲科(Chrysomelidae)如水稻负泥虫(Oulema oryzae)，黄曲条菜跳甲(Phyllotreta striolata)，黄守瓜(Aulacophora femoralis)等，窃蠹科(Anobiidae)，食植瓢虫属(Epilachna)如茄二十八星瓢虫(Epilachnavigintioctopunctata)等，粉蠹科(Lyctidae)，长蠹科(Bostrychidae)，天牛科(Cerambycidae)，隐翅甲科(毒隐翅虫(Paederus fuscipes))，等；
缨翅目(Thysanoptera)：南黄蓟马(Thrips palmi)，西花蓟马(Frankliniellaoccidentalis)，黄胸蓟马(Thrips hawaiiensis)等；
直翅目(Orthoptera)：蝼蛄科(Gryllotalpidae)，直翅目(剑角蝗科(Acrididae))，等；
蜱螨目(Acarina)：屋尘螨(表皮螨科(Epidermoptidae))如粉尘螨(Dermatophagoides farinae)，屋尘螨(Dermatophagoides ptrenyssnus)等，螨虫(Acaridmites)(粉螨科(Acaridae))如腐食酪螨(Tyrophagus putrescentiae)，灰腿粗脚粉螨(Brown legged grain mite)(椭圆嗜粉螨(Aleuroglyphus ovatus))等，食甜螨科(Glycyphagidae)如隐秘食甜螨(Glycyphagus privatus)，家食甜螨(Glycyphagusdomesticus)，食品螨(Glycyphagus destructor)等，马六甲肉食螨(Cheyletusmalaccensis)，强壮肉食螨(Cheyletus fortis)等，跗线螨科(Tarsonemidae)，嗜草螨科(Chortoglyphidae)，单缝甲螨科(Haplochthoniidae)，叶螨科(Tetranychidae)如二斑叶螨(Tetranychus urticae)，叶螨(Tetranychus kanzawai)，柑橘全爪螨(Panonychuscitri)，苹果全爪螨(Panonychus ulmi)等；和硬蜱科(Ixodidae)如长鹿血蜱(Haemaphysalis longicornis)等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，也可通过市售途径获取。
附图说明
图1为斜纹夜蛾在喂食小分子化合物式(b)、式(c)、式(g)、式(I)、式(f)及式(i)处理后的生长发育情况；
图2为斜纹夜蛾在喂食小分子化合物式(a)、式(e)、式(d)及式(h)处理后的生长发育情况；
图3为斜纹夜蛾在喂食不同浓度小分子化合物式(I)处理后的生长发育情况；
图4为不同浓度小分子化合物式(I)处理144h时斜纹夜蛾幼虫的体重变化。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和技术效果做进一步说明和阐释，但本发明并不限于这些具体实施方式。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
本发明中使用的化合物均购自MolPort。细胞培养用胎牛血清、F-12培养基粉末和潮霉素hygromycin B均购于Invitrogen；His·Bind Resin(蛋白纯化树脂)购于美国Novagen公司；F-12K Nutrien Mixture购自Invitrogen公司；NBD-cholesterol(NBD-胆固醇)购自Invitrogen公司；DMEM/F-12(HEPES,no Phenol Red)购自Gibco公司；实验所用其它试剂均为国产分析纯试剂。
用于本发明细胞实验的Slscpx-2-CHO(Chinese Hamster ovary，来源于中国仓鼠卵巢)细胞株来自华南师范大学生命科学学院昆虫科学与技术研究所。培养条件：在含有10％的胎牛血清且含有青霉素(100U/mL)和链霉素(100μg/mL)的Ham’s F-12(GIBCO,USA)培养基中于37℃含5％CO2的恒温培养箱中培养。细胞每隔2天用1mL 0.25％trypsin-EDTA进行消化处理，按照1:4的比例稀释传代培养。
本发明的斜纹夜蛾来自中山大学昆虫研究所；斜纹夜蛾培养基制备方法：
称取酵母粉40g、麦胚粉150g、维生素C 4g、尼泊金甲酯4g、山梨酸4g、蔗糖5g、琼脂14g、取超纯水900mL煮沸，加入称量好的试剂，不断搅拌并煮沸3-5分钟，待所有试剂都溶解均匀，滴入亚油酸2-3滴、倒出煮好的培养基分盒并于4℃保存。
Slscpx-2-CHO细胞株可以高效表达Slscpx-2蛋白，Slscpx-2蛋白能够转运胆固醇进入细胞。
NBD-胆固醇培养基混合液：NBD-胆固醇，加入DMSO溶解，终浓度定为40000μmol/L(μM)。之后，按照所需要的浓度，用培养基调整，保证DMSO所占比例为溶液整体的千分之一或以下，现配现用，长时保存会有少量析出。
数据使用GraphPad Prism6(GraphPad Software Inc.,美国)软件的一元方差(One-way ANOVA)模式进行分析，并绘制柱状图。实验数据来自三批以上材料，每批材料三个样本混合。用t-Test进行统计分析，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
实施例或附图中出现的LxDy表示斜纹夜蛾为x龄y天，如L2D1是幼虫在2龄1天的意思，L是龄期，D是第几天。
实施例中所用的化合物及其结构式如下所示：
Figure BDA0002616670090000111
实施例1本发明化合物在Slscpx-2-CHO细胞中对NBD-胆固醇的竞争性抑制
作用原理：在SlSCPx-2稳定转化的CHO细胞株(Slscpx-2-CHO细胞株)中加入荧光标记的胆固醇(NBD-胆固醇)，NBD-胆固醇与天然胆固醇结构和分子量最为接近，在液体中没有荧光，当与细胞中表达的SlSCPx-2蛋白结合之后便会发出荧光，可以用多功能酶标仪在激发光469nm和发射光537nm处测定荧光强度，荧光强度越高，表明SlSCPx-2与NBD-胆固醇结合的亲和力越高。当用待测化合物与NBD-胆固醇共同培养SlSCPx-2稳定转化的CHO细胞株时，若待测化合物也能够竞争性地结合到SlSCPx-2的胆固醇结合位点上，将导致NBD-胆固醇与SlSCPx-2的结合量降低，荧光强度变弱。因此，可以通过测定化合物与NBD-胆固醇竞争性结合SlSCPx-2的荧光强度筛选出可抑制SlSCPx-2运输的化合物作为昆虫生长抑制剂。
将细胞铺板于96孔黑板中培养，所有实验均同时进行三组，重复至少三次，铺板的细胞密度为3.0×106个/mL，即每孔6万个细胞，铺板后使用DMEM/F-12(HEPES,no PhenolRed)培养基在37℃下培养12h，去除原培养基后，在含有20μM的NBD-胆固醇的DMEM/F-12(HEPES,no Phenol Red)培养基于37℃下培养6h；PBS(37℃)清洗三遍，更换混合有待测化合物的培养基培养6h；PBS(37℃)清洗三遍；进行荧光检测(实验组)。对照组细胞与上述条件相同，仅将待测化合物用DMSO代替；酶标仪检测荧光强度FI(RFU)。酶标仪参数设置，激光扫描距离0mm，扫描路径one-way，excitation/emission＝470/530，Flashes＝100。
化合物的竞争性抑制效果(荧光消减百分比)＝(1-实验组荧光数值/对照组荧光数值)×100％。
不同化合物在Slscpx-2-CHO细胞对NBD-胆固醇的抑制作用如表1所示。SlSCPx-2-CHO细胞株在实验过程中稳定表达SlSCPx-2，96孔板高通量筛选小分子化合物的条件很稳定，荧光值读数明确且重复性好。从表1可以看出，各化合物在SlSCPx-2-CHO细胞中对NBD-胆固醇竞争性抑制作用效果均达到98％以上。说明可能具有作为斜纹夜蛾的生长抑制剂的潜力。
表1不同化合物在Slscpx-2-CHO细胞对NBD-胆固醇的抑制作用
Figure BDA0002616670090000121
Figure BDA0002616670090000131
实施例2本发明化合物对斜纹夜蛾生长的影响
将斜纹夜蛾幼虫培养基切成0.5×0.5×2(cm3)的方块，浸没于药物溶液(药物浓度为40μM，药物溶液体积为2mL)中12h。按照式(a)、式(b)、式(c)、式(e)、式(f)、式(d)、式(g)、式(I)、式(h)和式(i)分组喂食1龄1天的幼虫，DMSO(用ddH2O稀释1000倍)稀释液按相同浸泡方法处理的培养基方块喂食为对照组，30头幼虫为一组，共重复3次。喂食前所有幼虫均饥饿处理6h，培养基吃完及时补充，保证斜纹夜蛾幼虫一直可以获得食物。
结果与讨论
1、小分子化合物对斜纹夜蛾幼虫体重的影响
结果如表2所示，可以看出，用式(I)、式(b)、式(c)、式(f)、式(g)和式(i)化合物饲养144h后均开始死亡，192h全部死亡。但各组体重变化并没有一致性，式(i)和式(g)饲养的幼虫体重一直小于对照组；式(f)和式(I)饲养的幼虫体重一直大于对照组；而式(b)和式(c)饲养的幼虫体重前期低于对照组，后期高于对照组。另，小分子化合物式(a)、式(e)、式(d)和式(h)直至336h都不能对实验对象生长发育产生致死作用。甚至，式(e)、式(d)和式(h)相比对照组长势更好，虫体更大，因需要筛选斜纹夜蛾胆固醇吸收抑制剂而杀灭斜纹夜蛾，故不对此情况做深度探讨。
表2小分子化合物对斜纹夜蛾幼虫体重的影响
Figure BDA0002616670090000132
Figure BDA0002616670090000141
2、小分子化合物对斜纹夜蛾幼虫发育的影响
如图1所示，为斜纹夜蛾在喂食小分子化合物式(b)、式(c)、式(g)、式(i)、式(f)及式(I)处理后的生长发育情况，其中，A：小分子化合物式(b)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育情况；B：小分子化合物式(c)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育状态；C：处理下式(g)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育状态；D：小分子化合物式(I)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育状态；E：小分子化合物式(i)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育状态；F:小分子化合物式(f)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育状态。
如图2所示，为斜纹夜蛾在喂食小分子化合物式(a)、式(e)、式(d)及式(h)处理后的生长发育情况，其中，A：小分子化合物式(a)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育情况；B：小分子化合物式(e)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育状态；C：小分子化合物式(d)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育状态；D：小分子化合物式(h)与DMSO处理下不同时期斜纹夜蛾幼虫的生长发育状态。
与喂食DMSO处理后培养基的对照组相比，幼虫喂食式(b)、式(c)、式(g)、式(I)及式(i)处理后的培养基前144h时的虫体基本均有较明显的增大，但之后逐步出现死亡，在第240h后均死亡(图1)。而喂食式(a)、式(e)、式(d)及式(h)处理的培养基的虫体与对照组变化不大，且均可正常发育到6龄(图2)。这一结果表明，式(b)、式(c)、式(g)、式(I)和式(i)的小分子化合物可能对斜纹夜蛾有致死作用。
3、不同浓度的小分子化合物对斜纹夜蛾生长发育的影响
为验证小分子化合物式(I)是否会影响斜纹夜蛾的生长发育，进一步分别用20μM、40μM及80μM的小分子化合物式(I)处理后的培养基喂食1龄1天的斜纹夜蛾幼虫。如表3所示，为小分子化合物式(I)处理后斜纹夜蛾幼虫存活率，可以看出，与喂食DMSO处理后的培养基相比，幼虫在喂食不同浓度小分子化合物式(I)处理下的培养基144h全部死亡；对于喂食20μM小分子化合物式(I)处理下的培养基的幼虫，其主要死亡时段是72h～96h，与同时段其它高浓度小分子化合物组别的幼虫相比，存活率最高；对于喂食40μM小分子化合物式(I)处理下的培养基的幼虫，其在72h～96h时段的死亡速率最高，在144h全部死亡；对于喂食80μM小分子化合物式(I)处理下的培养基的幼虫，其在48h～72h的死亡速率和在72h～96h时段的死亡速率相似，在144h全部死亡。随着小分子化合物浓度的升高，对幼虫的影响越大，存活率越低。
表3小分子化合物式(I)处理后斜纹夜蛾幼虫存活率
Figure BDA0002616670090000151
如图3所示，为斜纹夜蛾在喂食不同浓度小分子化合物式(I)处理后的生长发育情况。如图4所示，为不同浓度小分子化合物式(I)处理144h时斜纹夜蛾幼虫的体重变化，可以看出，与对照相比重量显著降低。
幼虫在喂食20μM小分子化合物式(I)处理下的培养基后体重没有变化，但在喂食144h后全部死亡；在喂食40μM小分子化合物式(I)处理下的培养基后，虫体在96h前稍微变大，但在之后逐渐减小，在喂食144h后全部死亡；在喂食80μM小分子化合物式(I)处理下的培养基后，虫体略有减小，虫子活动能力逐渐下降，在喂食144h后全部死亡。随着小分子化合物浓度升高，虫子健康状态越差，且体重显著下降。
上述结果表明，小分子化合物式(I)能够在20μM、40μM及80μM浓度下不同程度地影响斜纹夜蛾的生长发育，并最终导致死亡现象的发生。其中，小分子化合物式(I)处理组实验对象在144h时已完全不能运动，触碰虫体后可微弱扭动，理论上存在继续进食的可能性，但大部分无法判断死活，故在统计时判定为死亡。
需要说明的是，由于实验对象斜纹夜蛾幼虫体型较小，给实验中拍摄过程造成很大阻碍(虫子在低温冻晕后迅速恢复活力，不停爬动，只能处死后拍摄)，故称重统计中采取了取平均值的方法，易出现图片中显示的某些虫体大小与称重结果略不吻合的情况。
本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。

Claims (10)

1.一种式(I)所示化合物或其盐在制备无脊椎动物的固醇转运蛋白抑制剂中的应用，其中，所述式(I)所示化合物的结构如下：
Figure FDA0002616670080000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述无脊椎动物为节肢动物或线虫。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述节肢动物为昆虫。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述昆虫为昆虫纲半翅目害虫、昆虫纲双翅目害虫、昆虫纲鳞翅目害虫或昆虫纲缨翅目害虫；优选地，所述昆虫为斜纹夜蛾、烟草天蛾、棉铃虫、小菜蛾、甜菜夜蛾或玉米螟；更优选地，所述昆虫为斜纹夜蛾。
5.式(I)所示化合物或其盐在制备杀虫剂中的应用，其中，所述式(I)所示化合物的结构如下：
Figure FDA0002616670080000012
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述杀虫剂用于预防或杀灭害虫。
7.一种杀虫组合物，其特征在于，所述杀虫组合物的活性成分包括式(I)所示化合物或其盐，其中，所述式(I)所示化合物的结构如下：
Figure FDA0002616670080000013
和
如下所示化合物中的一种或多种：
Figure FDA0002616670080000021
8.根据权利要求7所述的杀虫组合物，其特征在于，所述杀虫组合物为干粉、可湿性粉剂、乳油、微乳剂、糊剂、颗粒剂、溶液或悬浮剂。
9.根据权利要求7所述的杀虫组合物，其特征在于，所述杀虫组合物还包括其它具有杀虫作用的活性成分。
10.一种控制害虫的方法，包括将有效量的式(I)所示化合物或如权利要求7至9任一项所述的杀虫组合物施用于害虫或害虫栖息地，其中，所述式(I)所示化合物的结构如下：
Figure FDA0002616670080000022
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