PT89268B

PT89268B - Processo para a preparacao de acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos

Info

Publication number: PT89268B
Application number: PT89268A
Authority: PT
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari; Eric Robert Larson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1988-12-20
Publication date: 1993-07-30
Also published as: HUT56552A; FI885886A; DK712388A; CN1035116A; CA1299181C; JPH0692402B2; IL88729A0; PT89268A; FI885886A0; KR890009888A; IL88729A; AU609559B2; KR910000438B1; MX14287A; YU230788A; NZ227441A; YU46578B; MY103505A; ZA889519B; JPH01211585A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento diz respeite preparação de um ácido oxoftalazinil-acéti actividade inibidora da reductase da aldo

PFIZER INC

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS OXOFTALAZINIL-ACÉTICOS

Ή

HETEROCÍCLICOS em que X é oxigénio ou enxofre, Z é uma ligação covalente, 0,S,

NH ou ou CHRç-Z é vinileno; é hidroxi, ou um grupo prodro ga; R£ é um grupo heterocíclico , Rg e R^ são hidrogénio, metilo ou trifluorometilo. Os sais adição de ácidos farmaceuticamente

-2aceitáveis dos compostos atrás em que

é dialquil(C^-C₄)amino ou alcoxi (C^-C^) substituído por N-morfolino ou dialquil(C^C^J-amino e sais adição de bases farmaceuticamente activas dos compostos anteriores em que é hidroxi também são inibidores da reductase da aldose.

O processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (IV)

com um composto de fórmula Rj-Z-CHR^L, numa atmosfera inerte, em que R^ é alcoxi(C^-C^) e L é um grupo separável.

Acidos oxoftalazinilacéticos heterocíclicos

Este invento refere-se a novos ácidos oxoftalazinilacéticos heterociclicos eficiente no trata mento de certas complicações crónicas provenientes de diabetes mellitos, tais como cataratas diabéticas, retinopatia e neuropatia, e a composições farmacêuticas que contêm estes compostos presente invento é um desenvolvimento adicional da Publicação da Patente Europeia n°. 222 576 referente aos ácidos oxoftalazinilacéticos inibidores da redutase da aldose.

De acordo com o invento, os com postos fornecidos têm a fórmula

em que:

X é oxigénio ou enxofre

Z é uma ligação covalente, 0, S, NH ou CH₂, ou CHR^Z é vinileno ;

é hidroxi ou um grupo prodroga

R₂ é um anel heterocíclico de 5 membros, com um azoto, oxigénio ou enxofre, dois azotos um dos quais pode ser substituído por oxigénio ou enxofre, ou três azotos um dos quais pode ser subs tituido por oxigénio ou enxofre, dito anel heterocíclico membros substituído por um ou dois fenilo, benzo, perfluoroetilo,

-4de 5 ou condensado com dito fenilo ou benzo substituído por um de ciano, trifluoroacetilo , ou (C^-C^) alcanoilo, nitro, um ou dois de hidroxi ou trifluorometoxi, ou um ou dois trifluorometi lo com um hidroxi ou um (C^-C^) alcoxi, ou três fluoro.

O referido anel heterocíclico de 5 membros benzo-condensado substituído opcionalmente no anel heterocíclico de 5 membros por um de fluoro, cloro, bromo, meto xi ou trifluorometilo;

imidazolopiridina substituída por um trifluorometilo , trifluoro metiltio, bromo, ou (C^-C^) alcoxi, ou dois de fluoro ou cloro ;

triazolopiridina substituída opcionalmente por um de trifluorometil , trifluorometiltio, bromo ou (C^-C^) alcoxi, ou dois de fluoro ou cloro;

tienotiofeno ou tienofurano substituído opcionalmente por um de fluoro, cloro ou trifluorometilo;

tienotriazol substituído opcionalmente por um de cloro ou trifluorometilo;

tienopiridilo; ou tienoisotiazol;

R^ e R^ são iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cio ro, bromo, trifluorometilo, (C^-C^) alquilo, (C^-C^) alcoxi, (C1~^C4) alquiltio, (C^-C^)-alquilsulfinilo, (C^-C^) alquilsulfo nilo , ou nitro, ou R^ e tomados juntos são (C^-C^) alquilenedioxi; e R^ é hidrogénio, metilo ou trifluorometilo; ou um sal base de adição farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I, em que R^ é hidroxi, ou um sal base de adição de um composto de fórmula I em que R-^ é ditC^-C^) alquilamino ou (C1-C4) alcoxisubstituído por N-morfolina ou diíC^-C^) alquilamino; com a condição de que quando CHR^Z for vinileno , R₂ seja heterocíclico de 5 membros com um azoto, oxigénio ou enxo-5fre , dois azotos um dos quais pode ser substituído por oxigénio ou enxofre, ou três azotos um dos quais pode ser substitui do por oxigénio ou enxofre, chamado anel heterociclico de 5 mem alquilo bros substituído por um ou dois fluoro, cloro, ou fenilo, ou condensado com benzo, ou substituído por um de pi ridilo, furilo ou opcionalmente por fluoroacetilo, ou bromo, hidroxi, (^C1-C4) alquilo, (^C1~C₄) alcoxi , alquiltio , trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C^-C^ alquilsulfinilo, (C^-C₄) alquilsulfonilo ou trifluorometilo, ou dois fluoro, hidroxi ou um (C^-C₄) alcoxi ou furilo ou tienilo substituído ou condensado com benzo, tienilo, chamado fenilo ou benzo substituído um de iodo, ciano, nitro perfluoroetilo, tri(C^-C^) alcanoilo, um ou dois de fluoro, cloro ( C.)-C₄ ) alquilo , (C-^-C^ ) alcoxi , (C^-C trifluorometiltio, ou dois trifluorometilo com um três fluoro; chamado piridilo, opcionalmente na posição-3 por cluoro, cloro, bromo, (C^-C^) alquilo ou (C^-C^)alcoxi;

Um anel heterociclico de 6 membros com um ou três átomos azoto e um oxigénio membros substituído ou condensado com benzo, de azoto, ou um ou dois átomos de ou enxofre, dito anel heterociclico de 6 por um ou dois ) alquilo ou fenilo, ou substituído por um de piridilo, furilo ou tienilo, chamado fenilo ou benzo opcionalmente substituído por um de iodo ou trifluorometiltio ou um ou dois de fluo ro , cloro, bromo, (C^-C₄) alquilo, (C^^-C^j) alcoxi, (C^-C^ alquil tio, (C^-C₄) alquilsulfinilo, (C^-C₄) alquilsulfonilo, ou trifurilo fluorometilo, e chamado piridilo, posição -3 por fluoro, te substituído na ou tienilo opcionalmen cloro

Chamados aneis heterocíclicos benzo condensados de membros ou de 6 membros opcionalmente substituídos no anel heterociclico de 5 membros ou de 6 membros por um de fluoro oxazol ou tiazol bros contendo um metoxi, ou trifluorometilo ; um grupo aromático de 6 memde azoto, com tiofeno ou com , cloro, bromo, condensado com ou dois átomos

furano, cada um substituído opcionalmente por um de fluoro, cio ro, bromo, trifluorometilo, metiltio ou metilsulfinilo;

imidazolopiridina ou triazolopiridina substituída opcionalmente por um de trif luorometilo, trifluorometiltio, bromo, ou (C^-C^) alcoxi, ou dois de fluoro ou cloro;

tienotriazol substituído opcionalmente por um de cloro ou trifluorometilo;

naftotiazol, naftoxazol, tienopiridilo; ou tienoisotiazol.

Mais especialmente os compostos do invento são aqueles de fórmula I em que X é oxigénio e aqueles em que R₂ é benzotiazolilo, benzoxazolilo, isoquinolilo , benzotiofenilo, benzofuranilo, ou benzimidazolilo, ou oxadiazolilo, ou indolilo substituídos.

Outros compostos mais específicos são aqueles em que é trifluorometilo, X é oxigénio, Z é uma ligação covalente ou CH₂, Rj é hidroxí, e R^ e R^ são hidro génio.

Os compostos preferidos do invento são agueles de fórmula I em 'que X é oxigénio, Z é uma li gação covalente, e R^ é hidroxí, agueles em gue R₂ é benzotiazol- 2- ilo, benzotiazol -5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoxa zol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo , benzofuran-2-ilo , tieno Z7 2,3-b7 piridina-2-ilo , imidazo/1,5-a_7 piridina-2-ilo , indol-2-ilo,

1,2,4-oxadiazol-3-ilo , 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, isotiazol-5-ilo, isotiazol-4-ilo, l-3-4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, ou tiazol-4-ilo substituídos, ou são hidrogénio.

Outros compostos preferidos de metileno ligando o grupo oxoftatem localização alfa relativamente a um atooxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo agueles em gue R^ , e R^ são agueles em gue a parte lazinilo com o R₂

e o benzoxazol-2-ilo ou 1,2, anteriormente.

-7mo de azoto no Rg

4-oxadiazol-3-ilo isto é em que R mencionados

Outroscompostos mais específi cos do invento são aqueles em que X é oxigénio, Z é uma ligação covalente, R^ é hidroxi, Rg é 4,5,6 ou 7 benzo-substituido benzo tiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, benzo furanilo, ou benzo por um indolilo, ou Rg é 2-benzotiazolilo, substituído no trifluoroacetilo, ou um ou dois de hidroxi, ou trifluorometoxi, ou dois fluoro ou dois trifluorometilo com um metoxi, ou três

5-cloro , fluoro; e aqueles

5-bromo, ou 5-metilo e substituído, rometilo; ou tiazol-2-ilo em que R ^R4 metilo, isopropilo,

Rg e R^ é 4 substituído brimo, g é hidrogénio, é hidrogénio, 6- ou 7-cloro metoxi, nitro ou trifluo

5-difluoro; e aqueles em que Rg ou triazolopiridina-2-ilo, R

5-fluoro é benzo e R^ são cada um, cloro.

Compostos ainda mais específicos são aqueles em que X é oxigénio, Z é CHg, R^ é hidroxi, Rg é benzotiazol-2-ilo substituído, benzotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoaxol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, isotiazol-5-ilo , isotiazol-4-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-il, 1,2,5-tiadiazol-3-il, oxazol-2-il, tiazol-2-ilo ou tiazol-4-ilo, e Rg, R^ e Rg são hidrogénio.

Os compostos específicos preferidos de fórmula I são o ácido 3-(6-hidroxi-2-benzotiazolilme til)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético e o ácido 3-(5-trifluorome ti1-6-hidroxi-2-benzotiazololmetil )-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilo acé tico .

O presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para inibição da actividade da redutase aldose que compreende um composto da fórmula I em quantidade suficiente para inibição da actividade da redutase aldose adicionado com um transportador farmaceuticamente acei tável. As composições específicas e preferidas contém os compos tos específicos e preferidos de fórmula I conforme descrito anteriormente.

-8O invento também contem um mé todo de tratar um hospedeiro diabético, tal como um animal ou um ser humano com complicações associados a diabetes e que consiste na administração ao hospedeiro de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I.

termo sempre que usado nas hidrocarbono alifático monovalente a quatro átomos de butilo, t-butilo, etc..

definições de R^ um ficados, com etilo , propilo a signi saturados, carbono, de ou ramitais como metilo, a um grupo que la I em que neste domínio termo prodroga refere-se convertido in vivo no composto activo de fórmu hidroxi. Estes grupos são em geral conhecidos incluem grupos que formam esteres, para formar um ester prodroga, tais como benziloxi, diíC^-C^) alquilaminoetiloxi, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, ftalidoilo, etoxicar boniloxietilo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il metilo, e (C^-C^) alcoxi substituído opcionalmente por N-morfilo e grupos que fo£ mam amidos tais como di(C^-C^)-alquilamino.

O anel heterocíclico de 5 membros com um ou três átomos de azoto, um dos quais pode ser substituído por oxigénio ou enxofre inclui o imidazolilo, oxazo lilo, tiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo e triazolilo.

O anel heterocíclico de 6 membros com um ou três átomos de azoto ou um ou dois átomos de azo to e um oxigénio ou enxofre, inclui i triazinilo , pirimidilo, piridazinilo, oxazinilo e triazinilo.

anel heterocíclico quando condensado com benzo encontra-se ligado a dois átomos de carbono vizinhos com o benzo formando o grupo fenilo. Este anel benzoheterocíclico pode estar ligado ao Z seja através do grupo

-9heterocíclico seja através do cíclico. A preparação destes ao grupo benzo está ilustrada Exemplos específicos em que o densado com um benzo, incluem grupo benzo do anel benzoheterocompostos em que o Z está ligado no esquema de reacção B a seguir chamado anel heterocíclico é con benzoxazolilo, quinazolin-2-ilo,

2-benzimidazolilo, quinazolin-4-ilo e benzotiazolilo.

Os compostos do invento são pre parados conforme se sublinha a seguir com referência ao esquema de reacção A.

O anidrido ftálico e seus deri vados de fórmula II estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados conforme procedimentos padrão. Os compostos de fórmula III e IV em que R' é etilo ou metilo podem ser preparai dos conforme descrito na publicação da patente europeia referi da inicialmente.

Os compostos de fórmula V formam-se fazendo reagir os compostos (IV) em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, com L-CH-Z-R2em que L é um grupo que se sepa ra capaz de formar | ^R5 o composto LH pela reacção de dois reagentes citados, L é por exemplo cloro, bromo, ou OSC^Rg, em que Rg é (C^-C^)alquilo, trifluorometilo, fenilo ou fenilo substituído por metilo, cloro, bromo ou nitro.

Esquema de reacção A

Na reacção dos compostos (IV) em que R' é metilo ou etilo, o processo é geralmente realizado num solvente polar tal como um alcanol com 1 a 4 átomos de carbono , isto é metanol ou etanol, dioxan, dimetilformamida, ou dimetilsulfoxido , na presença de uma base. As bases convenientes são hidretos dos metais alcalinos ou alcoxidos com 1 a 4 átomos de carbono , tais como hidretos de sódio ou potássio, metóxido ou etóxido. Quando se utiliza um hidreto, é necessário um solvente não aquoso tal como dimetil^formamida. Na reacção dos compostos

-11(IV) em que R' é hidrogénio, obtidos na hidrólise dos compostos (IV) em que R' é metilo ou etilo, é necessário que pelo menos e£ tejam presentes dois equivalentes molares da base, uma vez que o primeiro equivalente molar reage com o radical carboxilo ácido deste composto. Em adição, na reacção destes compostos é pr«s ferível usar um solvente hidroxílico para minimizar a produção do ester correspondente.

A reacção para formar os compos tos (IV) em que R^ é metilo ou trifluorometilo é realizada de preferência com compostos da fórmula L-CH-Z-R^, em que R^ é meti lo ou trif luorometilo e L é OSC^Rg , em que R^ é conforme defini^ do anteriormente. Esta reacção é qeralmente realizada sob atmos fera inerte tal com azoto num solvente polar aprótico tal como a dimetilformamida a temperaturas de 20 a 50°C.

A reacção para formar o composto (V) pode realizar-se à temperatura ambiente, ou a temperatura mais elevadas para acelerar o processo.

Os compostos de fórmula V em é metilo ou etilo podem ser hidrolizados para obter compostos da fórmula I em que é hidrogénio. A hidrólise processa-se a temperaturas convencionais e na presença de ácido ou ba^ se tal como um ácido mineral, por exemplo ácido hidroclórico , ou um hidróxido ou carbonato de metal alcalino tal como o hidró xido ou carbonato de sódio ou potássio. A reacção dá-se na presença de água e de um solvente, por exemplo um alcanol de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metanol, ou dioxano.

Os compostos de fórmula I em que R^ é hidroxilo podem ser estecifiçados pelos meios convencionais tais como reacções do correspondente cloreto , brometo ou anidrido ácido com R^H para obter compostos (I) em que R^ é um grupo ester prodroga-se. Em alternativa os compostos de formula I em que Ry é um grupo ester prodroga podem ser preparados

-12por alquilação de uma solução de sal de sódio do composto (I) em que é hidroxi. O agente ou alquilases podem ser um clore to. Por exemplo, quando é benziloxi, acetoximetilo, ou piv£ loiloximetilo, o agente ou alquilação é o cloreto de benzilo, o clorometilacetato ou o clorometilpivalato respectivamente. 0 sal de sódio anterior é geralmente preparado in situ por reac ção de um composto (I) em que R^ é hidroxi com um sal de sódio formando compostos tais como o bicarbonato de sódio, hidreto de sódio ou sulfato t-butilamónio de sódio, num solvente não aquoso tal como o dimetilformamida ou metilpirrolidona.

Quando em compostos de fórmula (I) é um grupo amida prodroga tal como o diíC^-C^) alquilam^ na, o composto (I) em que R^ é (C^-C^) alquoxi é convertido na amida correspondente por reacção com uma amina, por ex. o di(C^-C^) alquilamina.

Os compostos de fórmula I'em que X é enxofre são preparados por tiação dos compostos (I) correspondentes, em que X e oxigénio, através de procedimentos conhe eidos, por exemplo por reacção com o pentasulfureto de fósforo.

Um método alternativo para formar os compostos de fórmula I substituídos triazolopiridiloou benzotiazolilo consiste na reacção de um composto de fórmula

Π 0

I

em que é hidroxi ou C^-C^ alcoxi , Rg, R^ e R^ são conforme definição anterior dos compostos de fórmula I, e Z é uma ligação covalente ou , com um mesilato N-aminopiridinio substituído opcionalmente ou com um sal de adição ácido do 2-aminotiofenol substituído, respectivamente.

esquema de reacção B exemplif£ ca a preparação do ácido 3-(benzotiazol-5-ilmetil)-4-oxo-ftalazin-l-il-acético que é um composto segundo o invento em que R£ é um anel benzo-heterocíclico com um benzo ligado á parte -CHRç-Z- no composto final. Outros destes compostos em que R£ é um anel benzo-heterocíclico com o benzo ligado ao Z no composto final podem ser preparados por um método semelhante. No esquema B, o 5-metilbenzotiazol reage com um agente de bromação tal co mo o N-bromosucinimida para formar o 5-bromometilbenzotiazol que por sua vez reage com o 4-oxo-3H-ftalazin-l-ilo acetato pa ra formar o etil acetato 3-(5-metilbenzotiazolil )-4-oxo-3H-f ta. lazin-l-ilo sob condições conforme as referidas anteriormente relativamente ao esquema de reacção A para conversão dos compos tos (IV) em compostos (V).

-15Os sais de adição base farmaceu ticamente aceitáveis dos compostos (I) em que R^ é hidroxi podem ser formados com catiões farmaceuticamente aceitáveis, por métodos convencionais. Assim, estes sais podem ser facilmente preparados tratando o composto de fórmula I com uma solução aquosa do catião desejado, farmaceuticamente aceitável, e evaporando a solução resultante até ásecagem, preferencialmente sob pressão reduzida. Em alternativa pode misturar-se uma solu fórmula I num álcool de alquilo inferior com pretendido,

Para este fim os ção do composto de um alcoxi do metal ção até à secagem.

evaporando seguidamente a catiões convenientes solufarmaceuticamente tados, catiões dio, amónio ou aceitáveis, incluem, de metais alcalinos não sendo no entanto limio N-metilglucamina tros sais base com o potássio e solúveis em água tais como o alcanolamónio tais como o so amino sais de adição (meglumina), aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáinferior e ou metais alcalino-terrosos, e o magnésio. Em geral dá-se preferência aos veis, e catiões de tais como o cálcio sais e N-metilglu camina.

Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são preparados de maneira convencional tratando uma solução ou suspensão da base (I) livre com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. No isolamento dos sais empregam-se técnicas de concentração e recristalização convencionais. Exemplos de ácidos apropriados são: acético, láctico, sucinico, maleico, tartárico, cítrico, gluconico, ascórbico , benzoico, cinamico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, hidroclórico, hidrobrómico, hidroiodico, sulfânico, sulfónico tais co mo metanosulfónico, benzenosulfónico, e ácidos afins. O ácido preferido é o ácido fosfórico.

Os novos compostos de fórmula I e os respectivos sais, farmaceuticamente aceitáveis são utéie como inibidores da enzima da redutase de aldose no tratamento

-16de complicações crónicas de diabetes, tais como cataratas diabéticas, retinopatia e neuropatia. Conforme indicado nas reivin dicações e especificações presentes, pretende-se que o tratamen to inclua tanto a prevenção como o alívio destas condições 0 composto pode ser administrado a um sujeito com necessidade de tratamento através de uma série de técnicas convencionais de administração, incluindo a via oral, parentérica e tópica. Em geral estes compostos serão administrados por via oral ou paren térica em doses entre cerca de 0,5 e 25 mg/kg do peso do sujeito a tratar, por dia, de preferência entre cerca de 1 ,0 e 10 mg/kg. Contudo ocorrerão necessáriamente algumas variações na do se, dependendo do estado do sujeito a ser tratado. A pessoa res ponsável pela administração determinará, em gualguer caso, a do se apropriada individualmente para cada sujeito.

Os novos compostos do invento podem ser administrados sozinhos ou combinados com transportado res farmaceuticamente aceitáveis, guer em doses simples guer em doses múltiplas. Os transportadores convenientes farmaceuticamente incluem diluentes sólidos inertes ou agentes de enchimento soluções aguosas estéreis e vários solventes orgânicos. As com posições formaceuticas formadas pela combinação dos novos compos tos de fórmula I e os transportadores farmaceuticamente aceitáveis são então facilmente administrados em variadas formas de dosagem, tais como tabletes, pós, pastilhas, xaropes, soluções, injectáveis e afins. Estas composições farmacêuticas podem, ser desejado, conter ingredientes adicionais, tais como aromatizantes, ligantes, excipientes e afins. Assim, na administração oral podem empregar-se tabletes contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio, e fosfato de cálcio em conjunto com vários desintegradores, tais como amido, ácido algínico e alguns silicatos complexos e com agentes de ligação tais como polivinilpirolidona, sucrose, gelatina e acacia. Adicionalmente nas tabletes são também úteis agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, sulfato laurilo do sódio e talco. Composições sólidas de tipo semelhante podem também ser empregues no enchimento de cápsulas de gelatina macias e duras. Os materiais preferidos para isto incluem a lactose ou açúcar do leite e glicois de polietileno de elevado peso molecular. Quando se pretendem suspensões aquosas ou elixires para adminis tração oral, o ingrediente activo principal pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou te ou tintas e se desejado agentes são em conjunto com diluentes tais de propileno, glicerina e combinações destes.

matéria coran aromatizantes, emulsificantes ou de suspencomo a água, etanol, glicol

Para administração parentérica podem ser empregues soluções dos novos compostos de fórmula I em sésamo ou óleo de amendoim, glicol de propileno aquoso ou em solução aquosa estéril. Estas soluções aquosas devem ser convenientemente tamponadas se necessário e o líquido diluente deve primeiramente ser tornado isotónico te .

com sal ou glucose suficieri

Estas soluções aquosas especiais são especialmente indicadas para administração intravenosa, intramuscular intraperitonial.

subcutânea e estéries utilizados através de técnicas

Neste contexto os encontram-se todos fácilmente padrão conhecidas dos especialistas meios aquosos disponíveis do assunto.

ser particularmente micas. Estas

Os compostos de fórmula trataI podem empregues para preparação de soluções oftá_l soluções oftálicas têm grande interesse no mento de cataratas diabéticas por administração tópica, tratamento das cataratas diabéticas, os compostos deste são

Para o invento administrados no olho na forma de um preparado oftálmico obtido de acordo com a prática farmacêutica convencional. O preparado oftálmico conterá um composto de fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável numa concentração de cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso, de preferência de cerca de 0,05 a cerca de 0,5% numa solução, suspensão ou ungento farmaceuti-18 camente aceitáveis.

A actividade dos compostos do presente invento como agentes para ó control de complicações diabéticas crónicas pode ser determinado por um certo número de ensaios biológicos ou farmacológicos. Os ensaios convenientes incluem (1) medição da sua capacidade de inibir a actividade da enzima da redutase aldose isolada; (2) medição da sua capacidade de reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciàt_i co e na lente de ratos agudamente streptozotocinizados ou seja diabéticos, (3) medição da sua capacidade de inverter o teor já elevado de sorbitol no nervo e lente ciáticos de ratos diabéticos streptozotocini-induzidos; (4) medição da sua capacidade de impedir ou inibir a formação de galactitol na lente de ratos ga laciosémicos agudos; (5) medição da sua capacidade de atrazar a formação de cataratas e reduzir a gravidade das opacidades na lente de ratos galaciosémicos agudos; (6) medição da sua capaci. dade de impedir a acumulação de sorbitol e formação de cataratas em lentes isoladas de ratos, incubadas com glucose; e (7) medição da sua capacidade de reduzir os níveis de sorbitol já eleva, dos em lentes isoladas de ratos, incubadas com glucose.

Foram traçados os Exemplos de ressonância Nuclear Magnética de Protões (HNMR) de soluções em deuteroclorofórmio (CDCl^) e as posições dos picos expressas em partes por milhão (ppm) para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano (TMS). A forma dos picos foi classificada como se segue: s-simples; d-duplo; t-triplo; q-quadruplo; m-multiplo br-largo.

EXEMPLO I

A- 2-clorometil-5,7-dimetoxibenzotiazol

A uma solução de hidrocloreto de 2-amino-5,7-dimetoxibenzotiazol (2,21 g) em etanol (20 ml) juntou-se 2-cloro-l,1-trietòxietano (1,96 g). A mistura foi man tida em refluxo durante a noite. A solução foi concentrada para remoção do excesso de etanol e o resíduo purificado por cromato grafia sobre silica gel usando uma mistura de 9:1 de cloreto de metileno e hexano como eluente (l,65g; p.f. 105°C).

B- 3-(5,7-Dimetoxibenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin

-1-ilacetato de etilo

A uma solução de 4-oxo-3H-fta lazin-l-ilacetato de etilo (1,17 g) em dimetilformamida (10 ml) juntou-se t-butoxido de potássio seco em pó (0,62 g). Depois de agitar a solução durante 15 minutos, juntou-se 2-clorometil-5, 7-dimetoxibenzotiazol (1,34 g) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi depois vertida sobre água com gelo (20 ml) contendo ácido hidroclorídrico diluído suficiente para manter ó pH em cerca de 4. O precipitado sólido foi recolhido e seco com ar obtendo-se o composto em título (l,47g; p.f. 154-155°C).

C- Acido 3-(5,7-dimetoxibenzotiazol-2-ilmetil)-4-OXO-3-H-ftalazin-l-ilacético.

A uma solução de 3-(5,7-dimetoxibenzotiazol- 2- ilme til )-4-oxo-3-H-ftalazin-1-ilacetato de

-20 etilo (1,47 g) em 50 ml de 2:1 -se KOH aquoso (10% em solução ambiente durante 4 hr.

acidificada a pH 2 com do sólido foi recolhido, cloreto de metileno (100 219-220°C) .

tetrahidrofurano-etanol juntou5 ml ) e agitou-se à temperatura

Em seguida foi concentrada sob vácuo e adição de HC1 6N suficiente. O precipita seco com ar e cristalizado apartir de ml) contendo algumas gotas de metanol (1,2 g;

p.f.

D- Acido 3-(5 , 7-di-hidroxi-2-benzotiazolilmetil)-4-OXO-3-H-ftalazin-l-ilacético.

Manteve-se em refluxo durante horas uma mistura de ácido 3-(5,7-dimetoxi-2-benzotiazolilmetil)-4-oxo-3-H-ftalazin-l-ilacético (0,5 g) e de ácido hidr£ brómico aquoso (10 ml, 48%). A solução quente arrefeceu até à temperatura ambiente e foi vertida sobre água gelifiçada (50 ml). O sólido cor de rosa resultante foi filtrado, lavado com água (20 ml), seco e o sólido seco foi cristalizado do metanol obtendo-se o produto (0,31 g; p.f. 184°C).

EXEMPLO 2

De acordo com o exemplo ID foram preparados os seguintes compostos:

Tabela 1

-21Substituinte

4-OH

165-166

5-OH

154-156

EXEMPLO 3

A- 2-Trífluorometil-5-metilbenzotiazol

Refluiu-se durante 4 horas uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-4-metil-benzonotiol /10 ,0 g , preparado segundo JACS 53, 20 9 (1931 )J , anidrido trifluoroacé tico (10 ml) e cloreto de metileno. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e o residuo foi purificado por cromatogra fia sobre sílica gel usando uma mistura de 1:1 de hexano e cloreto de metileno (6,2 g; p.f. 49-50°C)

B- 2-Trifluorometil-5-bromometilbenzotiazol

Refluiu-se durante 1 hora sob uma lampada de UV uma mistura de 2-trifluorometil-5-metilbenz£ tiazol (4,06 g), N-bromosucinimida (3,92 g), tetracloreto de carbono (50 ml) e uma quantidade catalizadora de peroxido de benzoilo (0,1 g). Depois de arrefecida a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secagem. O resíduo foi purifji cado por cromatografia sobre sílica gel usando uma mistura de 95-5 de cloreto de metileno e hexano (4,04 g), ^HNMR (CDC1₃, 60 mHz): 4,65 (s, 2H), 7,55 (m, ÍH), 7-9-8-1 (m, 2H) .

I

C- 3-( 2-trifluorometil-benzotiazol-5-il-metil )-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo

A uma solução contendo -4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo (1,17 g) e potássio t-butoxido (0,61 g) em dimetil formamida (10 ml) juntou-se 2-trifluorometil-5-bromobenzotiazol (1,86 g). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e depois foi vertida sobre água gelificada (50 ml) contendo HC1 diluido suficiente para manter o pH em cerca de 2,0, e o precipitado sólido foi extraído com cloreto de metileno (50 ml). Após evaporação do cloreto de me tileno, o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (eluente cloreto de metileno/etilacetato, 1:19) obtendo-se o produto em título (1,82 g; p.f. 129-130°C).

EXEMPLO 4

Os compostos seguintes da tabela 2 foram preparados de acordo com o exemplo 4C usando os 2-bromometilbenzotiazois apropriados. Os pontos de fusão estão em graus centígrados.

-23Tabela 2

Substituinte	R	Produto
6-OCH₃	ch₃	'HNMR (CDC1₃,90MHz): 3,70 (s,3H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (s’,2H), 5,75 (s,2H), 7,00 (dd,J=3,9 Hz, 1H), 7,20 (d,J=3 Ηζ,ΙΗ), 7,6-7,9, (m, 4H), 8,4-8,6 (m, 1H)
5-CF₃, 6-OCH₃	^C2^H5	HNMR (CDCl₃,200 MHz): 1,2 (t,J=8Hz,3H), 3,9 (s ,3H) , 3,96 (s,2H ) , 4,18 (9,J=8Hz,2H),7,3 (s ,1H) , 7,85 (m,3H), 8,15 (s ,1H) , e 8,4 (d, J=9Hz, 1H).
4-OCH₃	^C2^H5	p.f. 149-153°C
5-OCH₃	^C2^H5	p.f. 127-129°C
5-OCH₃, 7-OCH₃	^C2^H5 >	p.f. 154-155°C

-24EXEMPLO 5

De acordo com o exemplo 1C foram preparados os seguintes compostos.

Tabela 3

3-Clorobenzotiofen-2-ilo

3-Metoxibenzotiofen-2-ilo

6- bromo-3-clorobenzotiofen-2 tieno £”2,3-b_7piridin-2-ilo

7- cloro-imidazo /. 1,5-a_7piri 2-trifluorometilbenzotiazol-

	P.f. °c
	186-188
	70-73
ilo	211-212
	20 1-20 2
in-2-ilo	219-220
-ilo	198

De acordo com o exemplo 4C foram

-25EXEMPLO 6 preparados os seguintes compostos:

Tabela 4

3-clorobenzotiofen-2-ilo

3-metoxibenzotiofen-2-ilo

Produto

Não caracterizado directamente no passo seguinte ¹HNMR (CDC1₃,6O

MHz):1,2 (t , J=8Hz 3H ) , 3,8 (s ,2H) ,4 (s,3H),4,l (q,J= 8Hz,2H), 7,0-7,8 (m,7H), 8 ,4-8 ,5 (m,1H).

6-bromo-3-clorobenzotio-fen-2-ilo

Não caracterizado; utilizado directamente no passo seguinte tieno [2,3-b_7-piridin-2-ilo CH^

7-cloro-imidaz £1,5-a_7-piridin-2-ilo CH^

p.f. 115-122°C

p.f. 188-189°C

EXEMPLO 7

A- 3-Cianometil-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo

A uma solução de 4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo (11,31 g) e t-butoxido de potássio seco (5,9 g) em dimetilformamida (50 ml) juntou-se cloroacetonitrilo (3,78 g), sendo a solução agitada durante 30 minutos. Esta solução foi vertida sobre água gelifiçada (300 ml); juntou-se HC1 10% suficiente para ajustar o pH da mistura resultante' a cerca de 4,0, o precipitado sólido foi recolhido e seco com ar (obtido:11,81 g; p.f. 113-114°C)

B- 3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo

Refluxou-se durante 6 horas uma mistura de 3-cianometil-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo

(1,29 g), hidrocloreto 2-amino-4,6-difluorotiofenol (0,98 g) e etanol (20 ml). Depois de arrefecido, o composto em título precipitou como um sólido amarelo pálido (obtido: 1,62 g; p.f. 115-117°C).

O 3(5-metoxibenzotiazol-2-ilmetil )-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo (p.f. 127-129°C) foi também preparado segundo os procedimentos anteriores apartir de hidrocloretos amino-tiofenol substituídos apropriados.

EXEMPLO 8

Acido 3-(5,7-di-hidroxi-2-benzotiazolilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin

-1-il acético.

Refluiu-se durante 4 horas uma mistura de ácido 3-(5,7-dimetoxi-2-benzotiazolilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético (0,5 g) e ácido hidrobrómico aquoso (10 ml, 48%). A mistura quente foi arrefecida até à temperatu ra ambiente e vertida sobre água gelifiçada (50 ml). O sólido cor de rosa resultante foi filtrado, lavado com água (20 ml) e seco. O sólido seco foi cristalizado apartir de metanol dando o produto (0,31 g; p.f. 184°C).

O ácido 3-(4-hidroxi-2-benzotiazolilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético (p.f. 154-156°C) foi similarmente preparado partindo do ácido 3-(4-metoxi-2-benzotiazolilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético; o ácido 3-(6-hidroxi-2-benzotiazolilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético (p.f. 211°C com dec.) partindo do ácido 3-(6-metoxi-2-ben zotiazolilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-il acético; e o ácido 3-(6-hidroxi-5-trifluorometilbenzotiazol-2-ilmetil-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacético (0,15 g , p.f. 220°C com dec.) apartir do

-283-(6-metoxi-5-trifluorornetilbenzotiazol-2-ilmetil)-ilacetato de etilo.

EXEMPLO 9

Acido 3-(1,2,4-triazolo £L,5-aJpi ridin-2-ilmetil)-4-oxo-3Hftalazin-l-il acético.

Combinou-se 1,5 g (4,1 mmol) de éster etílico de ácido 3-(s-triazolo /1,5-c_7-piridin-2-ilmetil ) -4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético com 180 ml 20% (peso-volume) de hidróxido de potássio em metanol e 30 ml de 1,4-dioxano. Depois de agitar durante 27 horas à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada sob vácuo dando um sólido que foi repartido entre cloreto de metileno e água. A camada aquosa foi acidificada a pH 4 e o precipitado branco resultante foi retirado por filtração, bem lavado com água, depois com éter dietilo, e seco sob vácuo (0,01 mm Hg) à temperatura ambiente, dando 0,91 g (65%) do produto: p.f. 178-181°C.

Éster etílico do ácido 3-(1,2,4-triazolo Z~l,5-a 7piridina-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilo

A uma solução de 2,7 g (9,2 mmd de mesilato de N-aminopiridino em 30 ml de dimetil formamida se co a O°C juntou-se 2,5 g (9,2 mmol) de éster etílico de ácido 3-cianometil-4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético e 1,3 g (9,2 mmol) de carbonato de potássio anidro. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 70 horas e a solução vermelho escuro re sultante foi concentrada sob vácuo dando um resíduo sólido. Este foi tratado com clorofórmio e o material insolúvel foi removido por filtração. A solução de clorofórmio foi concentrada

sob vácuo e submetida a cromatografia de flash sobre sílica gel usando como eluente acetato de etilo, dando um produto sólido de cor parda, 1,6 g (48,5%): p.f. 98-105°C.

EXEMPLO 10

Ácido 3-(6-cloro-l,2,4-triazolo £1,5-a_7piridina-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacético.

Foram combinadas 1,1 g (2,76 mmol) de éster de etílico de ácido 3-(6-cloro-£-triazolo £”1,5a_7-pirimidina-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-1-i1 acético etil es ter com 120 ml de 1,4-dioxano, agitando-se durante 48 huras à temperatura ambiente. A reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. O pH foi ajustado a 3 e após agitação durante 15 minutos, o precipitado resultante foi reco lhido por filtração, lavado com água seguido de éter dietilo e seco à temperatura ambiente sob vácuo (0 ,01 mm Hg) dando 1 ,0 g (98%) do produto: p.f. 201-20 3°C.

Éster etílico do ácido 3-(6-cloro-l , 2,4-triazolo £~1,5-a_7-piri~ dina-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético.

A uma pasta de 2,4 g (21,5 mmoll de t-butoxido de potássio em 25 ml de dimetilo formamido seco à temperatura ambiente juntou-se uma pasta de 5 g (21,5 mmol) de éster etílico do ácido 4-oxo-3H-ftalazin-l-il acético em 25 ml de dimetilo formamido seco. Após o aparecimento de uma solu ção laranja clara a reacção foi arrefecida a O°C e juntou-se gota a gota uma solução de 4,3 g (21,5 mmol) de 6-cloro-2-clo-30-

ro-me t i 1 -S-1 r i azo lo £1 , 5-a_7-pirimidina em dimetilf ormamida a O°C. A reacção virou para castanho escuro e aqueceu até à tempja ratura ambiente, sendo agitada durante 72 horas. A reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio O material insolúvel foi removido por filtração e a solução de clorofórmio foi concentrada sob vácuo. A cromatografia flash sobre sílica gel usando como eluente 8-2 acetato de etilo-hexano deu 1,1 g (13%) de produto: p.f. 148-151°C.

6-cloro-2-clorometil-l,2,4-triazolo

Ç1,5-a 7piridina.

A uma pasta de 5,36 g (30 mmol) de 6-cloro-2-hidroxi-metil-S-triazolo /Ί,5-a_7pirimidina em 50 ml de cloreto de metileno juntou-se 35 ml de cloreto de tionilo. A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora e arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo dando um resíduo castanho.

filtração

Este foi suspenso ,lavado com éter e em éter dietilo seco, dando 5,4 e foi recolhido por g (89%) de produto.

RMN (CDC1 ) : 8,60 (s ,1H); 7 (d de d, 1H)

4,82

6-cloro-2-hidroximetil-l,2,4-triazolo /1,5-a_7 piridina.

Uma mistura de 10 g (29 mmol) de mesilato de N-amino-2-amino-5-cloropiridina e do glicólico foi aquecida a 180°C durante 1 hora de 30 g de áci sendo em seguida arrefecido até à temperatura ambiente sendo o pH ajustado a 12 com uma solução 20% de

Este foi extraído com cloreto de metileno e os extractos orgânicos foram secos sob sulfato de magnésio anidro, a solução orgânica filtrado foi concentrada sob vácuo, dando o sólido bruto de cor parda. Este tratado com cloreto de metileno, lavado com hidróI

xido de sódio IN e a solução orgânica seca foi concentrada sob vácuo dando um sólido de cor parda. Este foi triturado cepetida mente com éter dietilico dando 1,62 g (30,6%) do produto: p.f. 148-149°C.

EXEMPLO 11

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com os exemplos 9 ou 10 conforme indicado

	Tabela 5	Ester etílico Percursor
Substituinte	Exemplo	P.f. °C	P.f. °C
8-C1		11	181-183	148-151
5-CH₃,	7-CH₃	11	199-201	142-144
5-CH₃,	6-CH₃	11	20 2-20 4	175-176
5-CH₃		11	198-200	10 7-10 8
6-CH₃,	8-CH₃	11	179-181	158-160'
6-C1 ,	8-C1	12	156-158	153-154
6'-Cl,	7 ' -Cl	12	. 219-220	185-187
6-C1,	6'-Cl,7ÓC1	12	210-213	234-236

Substituinte	Exemplo
7-CH₃, 8-CHg	11
5-CHg, 8-CHg	11
7-C1	12
7-CH₃	11
6'C1, 7'C1, 7C1	12

P.f. °C	Éster etílico Percursor P.f. °C

187-188	154-160
226 217-218	176-177
99 -102	129-132
20 3-20 4	215-220

EXEMPLO A

Os intermediários sçguintes preparados de acordo com o exemplo 4B, a não ser se indicado de outra forma.

Tabela 6

Substituinte

4-OCH₃ ^5-OCH3, 7-OCHg

Produ to

NMR (60 MHz , CDClg) , 3,45 (s,3H), 4,85 (s,2H), 5,57,2 (m,3H)

p.f. 10 5°C.

5-CF₃, 6-OCH₃

-33' HNMR (300 MHz, CDC1₃):

3,91 (s, 3H), 4,74 (s,2H)

7,35 (s, 1H) , e 8 ,13 (s , 1H)

EXEMPLO B

2-Metil-6-metoxi-5-trifluorometil-benzoti azol

O composto em título foi prepa^ rado de acordo com Synthesis, 1976, 730 partindo de 2-cloro-4-metoxi-5-trifluorometil-tioacetanilida (7,4 g); obtido 4 g, p.f. 97-98°C

EXEMPLO C

2-Hidroximetil-3-cloro-ben zotiodeno

Dissolveu-se 2-carbometoxi-3-cloro-benzotiofeno (0,4 g), preparado de acordo com J. Org.

Chem . , 21 , 30 3 7 tura resultante nutos juntou-se (1975), em éter (15 ml) tendo-se juntado à mishidreto de lítio aluminio (0,0 9 g). Após 30 mià mistura de reacção algumas gotas de acetato de etilo. Verteu-se sobre água gelifiçada (20 ml) e acidificou

-se a pH 3,0 por adição de uma quantidade suficiente de ácido hidrocloridico diluído. A camada orgânica foi separada, lavada de bicarbonato de sódio , e a camada orgâseca sob sulfato de magnésio anidro. A eva seco deu um sólido amarelo pálido, com uma solução 10-1 nica foi recolhida e poração do extracto

-34¹HRMN (CDCD1₃, 60 MHz): 2,9-3,2 (1, 1H), 4,9 (s,2H), 7,0-7,8 (m, 4H).

EXEMPLO D

2-Bromometil-3-cloro-benzotiofeno

A uma solução gelada de 2-hi droximetil-3-cloro-benzotiofeno (0,35 g ) em éter (15 ml) juntou -se tribrometo de fósforo (0,2 ml) e agitou-se durante 1 hora. A mistura de reacção foi então vertida sobre água gelificada (10 ml). A camada orgânica foi recolhida, seca sob sulfato de magnésio anidro e evaporada à secagem obtendo-se o produto em título, ^ΣΗΕΜΝ (CDC1 60 MHz): 4,6 (s, 2H), 7,1-7,8 (m, 4H).

EXEMPLO E

Os intermediários de fórmula Hal-CH₂R₂ foram preparados pelos métodos seguintes.

Tabela 7

Estrutura

Produto

2-bromometil-3-metoxi¹ HNMR (CDC1₃, 60 MHz):

,0 (s ,3H) , 5 ,0 (s ,2H) , benzotiofeno

7,2-7,8 (m, 4H), (Preparado de acordo com J. Chem. Soc.

(C), 731 (1967)).

2-clorometil-6-bromo-3-	' HNMR (CDClg , 60 MHz ) :
- clorobenzotiofeno	4,65 (s,2H) , 7,45 (s,2H) , 7,8 (s,1H),(Preparado de acordo com J. Med. Chem. 29, 1643 (1986 ) )
2-clorometiltieno-	p.f. 47-49°C (Preparado pelo
-£ 2 ,3-bJ7piridina	método do exemplo D usando cio reto de mesilo)
2-clorometil-7-cloro	Preparado de acordo com II Far
imidazo £1,2-aJ7piridina	maco-Ed. Sc., 815 (1975), P.f. 122-124°C

EXEMPLO F

I- Hidrobrometo de 2-bromo-4-metoxi-5-trifluorometil-anilina

O composto em título foi preparado apartir da 4-metoxi-5-trifluorometilanilina (22 g) usando um processo padrão de bromação com metanol como solvente; ob tido, 24 g; ¹HRMN(60 MHz, CDClg), 3,8 (s, 3H), 6,9 (s, 1H) e 7,2 (s, 1H) .

II- 2-Bromo-4-metoxi-5-trifluorometil-acetanilina

O hidrobrometo de 2-Bromo-4-metoxi-5-trifluorometil-anilina (18,3 g) foi acetilado sob condições padrão usando anidrido acético para obter o produto em título: obtido, 16,3 g; p.f. 155-156°C.

III- 2-Bromo-4-metoxi-5-trifluorometil-tioacetanilida

-36A uma solução de 2-bromo-4-metoxi-5-trifluorometilacetanilida (10,0 g) em benzeno (100 ml juntou-se (17,8 g) de pentasulfureto de fósforo tendo-se mantido um refluxo durante 3 horas. Após arrefecida a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado à secagem obtendo-se o produto: obtido, 7,6 g; p.f. 130-131°C

EXEMPLO G

Hidrobrometo de 2-amino-5,7-dimetoxibenzotiazol

O composto em título foi preparado apartir da 3,5-dimetoxianilina disponível comercialmente e seguindo o processo descrito na Patente Americana 4.052.379, (p.f. 2 70°C) .)> ¹HRMN (300 MHz , CDClg): 3,8 (s, 3H), 7,0 (s, IH) e 7,1 (s, IH).

Hidrocloreto de 2-amino-5,7-dimetoxibenzotiazol

Este composto foi preparado apartir do hidrobrometo de 2-amino-5,7-dimetoxibenzotiazol e seguindo o procedimento descrito no J. Chem. Soc., (C) 2148 (1969 ) , (p.f. 211°C).

Claims

REIVINDICAÇÕES de um composto de fórmula:

em que

X é oxigénio ou enxofre,

Z é uma ligação covalente, 0,S, NH ou Cf^ ou CHR^Z é vinileno , R^ é hidroxi ou um grupo prodroga,

R2 é um anel heterocíclico de 5 membros com um azoto, oxigénio ou enxofre, dois azotos um dos quais pode ser substituído por oxigénio ou enxofre; ou 3 azotos um dos quais pode ser substituído por oxigénio ou enxofre; o referido anel heterocíclico de 5 membros substituído por um ou dois fenilos ou condensado com benzo; o referido fenilo ou benzo substituído com um de entre ciano, nitro, perfluoroetilo, trifluoroacetilo, ou alcanoilo C^-C^), um ou dois de hidroxi ou trifluorometoxi , ou um ou dois trifluorometilo com um hidroxi ou um alcoxi (C^-C^) ou três fluoro; o referido anel de 5 membros, heterocíclico, benzo-cori densado, facultativamente substituído no anel heterocíclico de

-385 membros por um de fluoro, cloro, bromo, metoxi ou trifluorometilo; imidazolopiridina substituída com um de trifluorometilo trifluorometiltio, bromo, ou alcoxi (C^-C^, ou dois de fluoro ou cloro; triazolopiridina facultativamente substituída com um de trif luorometilo , trifluorometiltio , bromo ou alcoxi ou dois de fluoro ou cloro; tienotiofeno ou tienofurano facul tativamente substituído com um de fluoro, cloro ou trifluorometilo; tienotriazole facultativamente substituído por um de clo ro ou trifluorometilo; tienopiridilo; ou tienoisotiazole; R₃e são iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo (C^^—C^) , alcoxi (C^-C^), alquil. tio (C^-C₄ ) , alquilsulfinilo (Cf-C^), alquilsulfonilo (C^-C^), ou nitro ou R₃ e R₄ reunidos são alquilenodioxi (C₁~C₄); e

R5 é hidrogénio, metilo ou trifluorometilo; ou um sal de adição de bases farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) em que é hidroxi, composto de fórmula I em coxi (C^-C^j) substituído ou um sal de adição de ácidos de um que R^ é dialquil (C^-C₄ )-amino ou a.1 com N-morfolino ou dialquil (C^-C₄)ami_L no; com a restrição de anel heterocíclico de que quando CHR^Z for

5 membros tendo um azoto , vinileno, R₂oxigénio é um ou enxofre , dois azotos um dos quais pode ser substituído por oxigénio ou enxofre, ou três azotos um dos quais do por oxigénio ou enxofre;

o referido anel pode ser substituí.

heterocíclico de 5 membros substituído com um ou dois fluoro, cloro, alquilo ou fenilo (C^-C₄), ^ou condensado com benzo, ou substituído com um de entre piridilo furilo ou tienilo; o referido fenilo ou benzo facultativamente substituído com um de entre iodo, ciano, n£ tro, perf luoroetilo , trif luoroacetilo ou alcanoilo um ou dois de entre fluor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo (C^-C₄), alquiltio ^(C1-^C4 trifluorometoxi , trifluorometiltio , alquilsulfinilo ^(C1-^C4 ou dois fluoro ou dois trifluorometilo com um hidroxi ou um al-39fluoro , clocoxi (C^-C^), ou três fluor; o referido piridilo, furilo ou tie nilo facultativamente substituído na posição 3 por ro, bromo, alquilo (C^-C^) ^ou alcoxi (C^-C^);

um anel heterocíclico de 6 membros tendo um a três átomos de azoto, ou um ou ou enxofre;

o referido anel ou dois alquilo dois átomos de azoto e um oxigénio heterocíclico de 6 membros substituído por (C^-C^) ou fenilo; ou condensado com benzo um , ou substituído um de entre piridilo, rido fenilo por ou benzo facultativamente tre iodo ou furilo ou tienilo; o substituído por um de entrifluorometiltio, ou um ou dois de entre fluoro.

ref e cloro, bromo, alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), alquiltio (^cj_~^C4 alquilsulfinilo (C^-C^), alquilsulfonilo (C^-C^), ou trifluoro metilo; e o referido piridilo, furilo ou tienilo f acultativameri te substituído na posição 3 por fluoro, cloro, alquilo (C^-C^) ou alcoxi

Os referidos aneis heterocíclicos benzo-condensados de 5 membros ou de 6 membros facultativa^ mente substituídos no anel heterocíclico de 5 membros ou de 6 membros por um de entre fluoro, cloro, bromo, metoxi ou trifluorometilo; oxazole ou tiazole condensado com um grupo aromá_ tico de 6 membros contendo um ou dois átomos de azoto, com tic> feno ou com furano, cada um facultativamente substituído com um de entre fluoro cloro, bromo, trifluorometilo, metiltio ou metilsulfinilo; imidazolopiridina ou triazolopiridina facultativa mente substituído com um de entre trifluorometilo, trifluorometiltio, bromo, ou alcoxi (C^-C^) ou dois de entre fluoro ou cio ro; tienotiofeno ou tienofurano facultativamente substituído com um de entre fluoro, cloro ou trifluorometilo; tienotriazole facultativamente substituído com um de entre cloro ou trifluorometilo; naftotiazole, naftoxazole, tienopiridilo, ou ti£ noisotiazole, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula

R₂-Z-CHL numa atmosfera inerte, em que R^ é alcoxi (C^-C^), X, Z, Rg , R^ e Rg são como se definiu atrás, e L é um grupo sep ou se fazer reagir um composto de fórmula
2 ' r ável em que X, Rg, R₄ , Rg e Z são como se definiu atrás e R^ é xi com um composto de fórmula alco

Ε em que E é hidrogénio, um de entre trifluorometilo , trifluorometiltio, bromo, ou alcoxi (C^-C^), ^ou ^ois de entre fluor, ou cloro, e MT é mesilato ou tosilato , para formar os correspondentes compostos de fórmula I em que R₂ é triazolopiridina facultativamente substituída com E como se definiu atrás, e quan do o referido anel heterocíclico de 5 membros for substituído no referido fenilo ou benzo com um ou dois hidroxi, ou um ou dois trifluorometilo com um hidroxi.

se hidrolisar o .correspondente derivado metoxi de fórmula I.

2â. - Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por X ser oxigénio, Z ser uma ligação covalente, R^ ser hidroxi e Rp R^ e R^ serem cada um hidrogénio.

3â. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por R₂ ser benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo, isoquinolilo, benzotiodenilo, ben zofuranilo, benzimidazólilo, indolilo substituídos ou benzotia zolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, ou indolilo benzo-substituidos.

4â. - Processo de acordo com as caracterizado por R₂ ser 2-benzotiazol_i reivindicações 1 ou 2,

-42lo substituido no benzo com um ou dois hidroxi ou trifluorometilo, ou dois fluoro ou dois trifluorometilo com um metoxi,ou três fluoro.

5ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado por R^ ser hidrogénio, 5-fluoro, 5-cloro-, 5-bromo ou 5-metilo e R^ ser hidrogénio 6- ou 7-cloro, bromo, metilo, isopropilo, metoxi, nitro ou trifluorometilo;

ou R_o e R. serem
3 4
4,5-difluoro.