KR910000438B1 - 헤테로시클릭 옥소프탈라지닐 아세트산 - Google Patents

헤테로시클릭 옥소프탈라지닐 아세트산 Download PDF

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라크쉬마나 밀라리 바나바라
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화이자 인코포레이티드
알렌 제이. 스피겔
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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로시클릭 옥소프탈라지닐 아세트산
본 발명은 당뇨병성 백내장, 망막증 및 신경병과 같은 진성 당뇨병으로부터 발생하는 특정 만성 합병증 치료에 유용한 신규 헤테로시클릭 옥소프탈라지닐 아세트산 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 최소한 1개의 헤테로시클릭기를 함유하는 옥소프탈라지닐 아세트산을 억제하는 알도오스 리덕타아제에 관한 유럽 특허 공고 제222576호를 더 발전시킨 것이다.
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식 중, X는 산소 또는 황이고, Z는 공유 결합, O, S, NH 또는 CH2이거나, 또는 CHR5Z는 비닐렌이고, R1는 히드록시, 또는 전구 약품기이고, R2는 1개의 질소, 산소 또는 황, 2개의 질소(그 중 1개는 산소 또는 황으로 치환될 수 있음), 또는 3개의 질소(그 중 1개는 산소 또는 황으로 치환될 수 있음)을 갖는 헤테로시클릭 5원 고리[이 헤테로시클릭 5원 고리는 1개 또는 2개의 페닐에 의해 치환되거나 또는 벤조와 축합되고, 이 페닐 또는 벤조는 시아노, 니트로, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸 또는 (C1-C4)알카노일 중 1개, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시 중 1개 또는 2개, 또는 1개의 히드록시 또는 1개의 (C1-C4)알콕시를 갖는 1개 또는 2개의 트리플루오로메틸, 또는 3개의 플루오로에 의해 치환되며, 상기 벤조-축합 헤테로시클릭 5원 고리는 그 헤테로시클릭 5원 고리가 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중 1개에 의해 임의로 치환됨], 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 브로모 또는(C1-C4)알콕시 중 1개, 또는 플루오로 또는 클로로 중 2개에 의해 치환된 이미다졸로피리딘, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 브로모 또는 (C1-C4)알콕시 중 1개, 또는 플루오로 또는 클로로 중 2개의 의해 임의로 치환된 트리아졸로피리딘, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸 중 1개에 의해 임의로 치환된 티에노티오펜 또는 티에노푸란, 클로로 또는 트리플루오로메틸 중 1개에 의해 임의로 치환된 티에노트리아졸, 티에노피리딜 또는 티에노이소티아졸이고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 니트로이거나, 또는 R3와 R4는 함께(C1-C4)알킬렌디옥시를 이루고, R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸임이다.
또한, R1이 히드록시인 구조식(Ⅰ) 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염, 또는 R1이 N-모르폴리노에 의해 치환된 디(C1-C4)알킬아미로 또는 (C1-C4)알콕시인 구조식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염이 제공되며, 단, CHR5Z가 비닐렌인 경우, R2는 1개의 질소, 산소 또는 황, 2개의 질소(그 중 1개는 산소 또는 황으로 치환될 수 있음), 또는 3개의 질소(그 중 1개는 산소 또는 황으로 치환될 수 있음)를 갖는 헤테로시클릭 5원 고리[이 헤테로시클릭 5원 고리는 1개 또는 2개의 플루오로, 클로로, (C1-C4)알킬 또는 페닐에 의해 치환되거나 또는 벤조와 축합되거나, 또는 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 중 1개에 의해 치환되고, 이 페닐 또는 벤조는 요오도, 시아노, 니트로, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸 또는 (C1-C4)알카노일 중 1개, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 트리플루오로메틸 중 1개 또는 2개 또는 1개의 히드록시 또는 1개의 (C1-C4)알콕시를 갖는 2개의 플루오로 또는 2개의 트리플루오로메틸, 또는 3개의 플루오로에 의해 임의로 치환되며, 상기 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 3-위치에서 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 임의로 치환됨], 1개 내지 3개의 질소 원자, 1개 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 황원자를 갖는 헤테로시클릭 6원 고리[이 헤테로시클릭 6원 고리는 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬 또는 페닐에 의해 치환되거나, 또는 벤조와 축합되거나, 또는 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 중 1개에 의해 치환되며, 상기 페닐 또는 벤조는 요오도 또는 트리플루오로메틸티오 중 1개, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 트리플루오로메틸 중 1개 또는 2개에 의해 임의로 치환되며, 상기 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 3-위치에서 플루오로, 클로로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 임의로 치환됨)(상기 벤조-축합 헤테로시클릭 5원 또는 6원 고리는 헤테로시클릭 5원 또는 6원 고리에서 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중 1개에 의해 임의로 치환됨], 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족기, 티오펜 또는 푸란(각각은 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸티오 또는 메틸술피닐 중 1개에 의해 임의로 치환됨)과 축합된 옥사졸 또는 티아졸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 브로모 또는 (C1-C4)알콕시 중 1개 또는 플루오로 또는 클로로 중 2개에 의해 임의로 치환된 이미다졸로피리딘 또는 트리아졸로피리딘, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메탈 중 1개에 의해 임의로 치환된 티에노티오펜 또는 티에노푸란, 클로로 또는 트리플루오메틸 중 1개에 의해 임의로 치환된 티에노트리아졸, 나프토티아졸, 나프트옥사졸, 티에노피리딜 또는 티에노이소티아졸이다.
보다 구체적인 본 발명의 화합물은 구조식(Ⅰ)에서 X가 산소이고, R2가 치환 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 벤즈이미다졸릴 또는 옥사디아졸릴 또는 인돌릴인 화합물이다. 그외에 보다 구체적인 화합물은 R5가 트리플루오로메틸이고, X가 산소이고, Z가 공유 결합 또는 CH2이고, R1이 히드록시이며, R3및 R4가 수소인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 구조식(Ⅰ)에서 X가 산소이고, Z가 공유 결합이며, R1이 히드록시인 화합물, R2가 치환 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조푸란-2-일, 티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 이소티아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 또는 티아졸-4-일인화합물, 및 R3, R4및 R5가 수소인 화합물이다.
기타 바람직한 화합물은 옥소프탈라지닐기와 R2를 연결하는 메틸렌 다리가 R2의 질소 원자에 대해 알파위치에 있는 화합물, 예를 들면 R2가 상기한 벤즈옥사졸-2-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일인 화합물이다.
기타 본 발명의 보다 구체적인 화합물은 다음과 같다.
X가 산소이고, Z가 공유 결합이고, R1이 히드록시이고, R2가 4,5,6 또는 7 벤조-치환 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 인돌릴이거나, 또는 R2가 벤조에서 1개의 트리플루오로아세틸에 의해, 또는 히드록시, 또는 트리플루오로메톡시 중 1개 또는 2개의 기에 의해 또는 1개의 메톡시를 갖는 2개의 플루오로 또는 2개의 트리플루오로메틸에 의해, 또는 3개의 플루오로에 의해 치환된 2-벤조티아졸릴인 화합물 및 , R3이 수소, 5-플루오로, 5-클로로, 5-브로모 또는 5-메틸이며, R4가 수소, 6- 또는 7-치환 클로로, 브로모, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 니트로 또는 트리플로우로메틸이거나, 또는 R3및 R4가 4, 5-디플루오로인 화합물, R2가 치환 벤조티아졸-2-일, 또는 트리아졸로피리딘-2-일이며 R3및 R4가 각각 클로로인 화합물이다.
보다 더 구체적으로는, X가 산소이고, Z가 CH2이고, R1이 히드록시이고, R2가 치환 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 1, 2, 4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 이소티아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 또는 티아졸-4-일이며, R3, R4및 R5가 수소인 화합물이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은 3-(6-히드록시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3-H-프탈라진-1-일아세트산이다.
본 발명은 또한 알도오스 리덕타아제 활성을 억제하는데 있어서 유효한 양의 구조식(Ⅰ)의 화합물과 제약상 허용되는 담체로 이루어진 알도오스 리덕타아제 활성 억제용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 특유의 바람직한 조성물은 상기한 구조식(Ⅰ)의 특유의 바람직한 화합물을 함유한다.
또한, 본 발명은 당뇨병과 관련된 합병증이 있는 숙주(예, 동물 또는 사람)에게 구조식(Ⅰ) 화합물 유효량을 투여하는 것으로 이루어진 당뇨병 관련 합병증의 치료 방법을 포함한다.
R1내지 R4의 정의에서 사용한 "(C1-C4)알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸 등과 같이, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 1가 직쇄 또는 분자쇄 지방족 탄화수소기이다.
"전구약품"이란 용어는 생체내에서 R1이 히드록시인 구조식(Ⅰ)의 활성 화합물로 전환되는 기이다. 이와 같은 기들은 일반적으로 당 업계에 공지되어 있으며, 예로, 에스테르 전구 약품을 생성하는 에스테르 생성기로서, 벤질옥시, 디(C1-C4)알킬아미노에틸옥시, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리도일, 에톡시 카르보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸, 및 N-모르폴리노에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시가 있고, 아미드 생성기로서 디(C1-C4)알킬아미노기가 있다.
1개 내지 3개의 질소 원자(그 중 1개는 산소 또는 황 원자로 치환될 수 있음)를 갖는 헤테로시클릭 5원 고리로는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴을 들 수 있다.
1개 내지 3개의 질소 원자, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 헤테로시클릭 6원 고리로는 트리아지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사지닐 및 트리아지닐을 들 수 있다.
헤테로시클릭 고리가 벤조와 축합될 경우 헤테로시클릭 고리는 2개의 인접한 탄소 원자에서 벤조와 결합하여 페닐기를 생성한다. 이와 같은 벤조헤테로시클릭 고리는 헤테로시클릭기 또는 벤조헤테로시클릭 고리의 벤조기를 통해 Z에 결합될 수 있다. Z가 벤조기에 결합된 화합물의 제조는 하기 반응식 B에서 구체적으로 설명한다. 상기 헤테로시클릭 고리가 벤조와 축합된 구체적인 예로는 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸릴-2-일, 2-벤즈이미다졸릴, 퀴나졸릴-4-일 및 벤조티아졸릴을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 A에서 개략한 바와 같이 제조한다.
구조식(Ⅱ)의 프탈산 무수물 및 그의 유도체는 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. R'가 에틸 또는 메틸인 구조식(Ⅲ) 및 구조식(Ⅳ)의 화합물은 강기 유럽 특히 공고에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
구조식(Ⅴ)의 화합물은 R'가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물(Ⅳ)을
Figure kpo00002
(식 중, L은 상기 두시약의 반응 후에 화합물 LH를 생성시킬 수 있는 이탈기임)과 반응시킨 후에 생성된다, L은 예를 들면, 클로로, 브로모, 또는 OSO2R6(식 중, R6은 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 치환 페닐기로, 이 때의 치환제는 메틸, 클로로, 브로모 또는 니트로임)이다.
[반응식 A]
Figure kpo00003
R'가 메틸 또는 에틸인 화합물(Ⅳ)를 반응시킬 경우에, 이 반응은 일반적으로 염기 존재 하에서 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알칸올(예, 메탄올 또는 에탄올), 디옥산, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매에서 행한다. 적합한 염기는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡시드 또는 에톡시드와 같은 알칼리 금속 수소화물 또는 탄소 원자 수 1개 내지 4개의 알콕시드이다. 수소화물을 사용할 경우에는 디메틸포름아미드와 같은 비수용성 용매가 요구된다. R'가 메틸 또는 에틸인 화합물(Ⅳ)를 가수분해시킨 후에 얻은 R'=수소인 화합물(Ⅳ)를 반응시킬 경우에는, 최소한 2몰 당량의 염기가 존재하는 것이 필요한 데, 왜냐하면 최초의 1몰 당량은 이 화합물의 카르복실산기와 반응하기 때문이다. 이외에, 이 화합물을 반응시킬 경우, 히드록실 용매를 사용하여 대응하는 에스테르의 생성을 최소화하는 것이 바람직하다.
R5가 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물(Ⅴ)를 생성하는 반응은, 구조식
Figure kpo00004
[식중, R5는 메틸 또는 트리플루오로메틸이며, L은 OSO2R6(R6은 상기 정의한 바와 같음)임]의 화합물을 사용하여 행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 20° 내지 50℃의 온도에서, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매에서 질소와 같은 불활성 분위기 하에 행한다.
화합물(Ⅴ)를 생성하는 반응은 실온에서, 또는 반응공정을 촉진시키기 위해 고온에서 행할 수 있다.
R'가 메틸 또는 에틸인 구조식(Ⅴ)의 화합물을 가수분해시키서, R1이 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다. 가수분해는 통상의 온도에서, 무기산(예, 염산), 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 알칼리금속 탄산염(예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)과 같은 산 또는 염기 존재 하에서 진행시킨다. 반응은 물 또는 용매, 예를 들면 메탄올과 같은 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 알칸올, 또는 디옥산 존재 하에서 행한다.
R1이 히드록실인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 대응하는 산염화물, 브롬화물 또는 무수물을 R1H와 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법으로 에스테르화시켜서, R1이 에스테르 전구 약품기인 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다. 별법으로서, R1이 에스테르 전구약품기인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 히드록시인 화합물(Ⅰ)의 나트륨염 용액을 알킬화시켜서 제조할 수 있다. 알킬화제는 염화물일 수 있다. 예를 들면, R1이 벤질옥시, 아세톡시메틸, 또는 피발로일옥시 메틸인 경우, 알칼화제는 각각 염화벤질, 아세트산클로로 메틸 또는 피발산클로로메틸이다. 상기 나트륨염은 일반적으로 R1이 히드록시인 화합물(Ⅰ)을 디메틸포름아미드 또는 메틸피롤리돈과 같은 비수용성 용매에서 중탄산나트륨, 수소화나트륨 또는 황산 t-부틸암모늄나트륨과 같은 나트륨염 생성 화합물과 반응시켜서 동일 반응기 내에서 제조한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물에서 R1이 디(C1-C4)알킬아미노와 같은 아미드 전구 약품기인 경우, R1이 (C1-C4)알콕시인 화합물(Ⅰ)은 아민(예, 디(C1-C4)알킬아민)과의 반응에 의해 대응하는 아미드로 전환된다.
X가 황인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 X가 산소인 대응하는 화합물(Ⅰ)을 공지의 방법으로 예를 들면 오황화인과의 반응에 의해 황화시켜서 제조한다.
구조식(Ⅰ)의 트리아졸로피리딜- 또는 벤조티아졸릴-치환 화합물을 생성하기 위한 별법은 하기 구조식
Figure kpo00005
(상기 식 중, R1은 히드록시 또는 C1-C4알콕시이고, R3, R4및 R5는 구조식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, Z는 공유 결합 또는 CH2임)의 화합물을 임의로 치환된 N-아미노피리디늄 메실레이트 또는 치환 2-아미노-티오페놀의 산 부기염과 각각 반응시키는 것이다.
반응식 B는 3-(벤조티아졸-5-일메틸)-4-옥소-프탈라진-1-일-아세트산의 제조를 예시하는 것으로서, 이 화합물은 R2가 최종 화합물에서 -CHR5Z-다리에 결합된 벤조를 갖는 벤조-헤테로시클릭 고리인 본 발명에 의한 화합물이다. R2가 최종 화합물에서 Z에 결합된 벤조를 갖는 벤조-헤테로시클릭 고리인 기타의 이러한 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 B에서, 5-메틸벤조티아졸은 화합물(Ⅳ)를 화합물(Ⅴ)로 전환하는 것에 관한 반응식 A에 기재한 조건 하에서 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬화제와 반응시켜 5-브로모메틸 벤조티아졸을 생성한 다음, 이것을 4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세테이트와 반응시켜 에틸 3-(5-메틸벤조티아졸릴)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세테이트를 생성한다.
[반응식 B]
Figure kpo00006
R1이 히드록시인 화합물(Ⅰ)의 제약상 허용되는 염기, 부가염은 통상의 방법에 의해 제약상 허용되는 양이온과 함께 생성시킬 수 있다. 따라서, 이들 염은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 목적으로 하는 제약상 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고, 생성된 용액을 바람직하기로는 감압 하에서 증발건조시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 별법으로서, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 저급 알킬 알코올 용액은 목적하는 금속의 알콕시드와 혼합할 수 있고, 이어서 용액을 증발건조시킨다. 이 목적을 위한 제약상 허용되는 양이온으로는 이에 한정되는 것은 아니나, 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속 양이온, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염(예, N-메틸글루카민(메글루민), 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민과의 기타 염기염, 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토 금속 양이온을 들 수 있다. 일반적으로 나트륨 및 N-메틸글루카민염이 바람직하다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 유기 염기(Ⅰ)의 용액 또는 현탁액을 제약상 허용되는 산 약 1 화학 당량으로 처리함으로써 통상의 방법으로 제조한다. 염을 단리시키는 데 있어서는 통상의 농축 및 재결정 기술을 사용한다. 적합한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술탐산, 술폰산(예, 메탄술폰산, 벤젠술폰산), 및 관련된 산을 들수 있다. 산으로는 인산이 바람직하다.
구조식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 당뇨병성 백내장, 망막증 및 신경병과 같은 당뇨병의 만성 합병증 치료에 있어서 알도오스 리덕타아제 효소의 억제제로서 유용하다. 특허 청구 범위와 본 명세서에서 사용된 치료라는 용어는 이와 같은 질병의 예방 및 경감이 모두 포함되는 것을 의미한다. 본 발명에 의한 화합물은 치료를 필요로 하는 대상자에게 경구, 비경구 및 국소 투여를 포함하여, 여러 가지 통상의 투여 방식으로 투여할 수 있다. 일반적으로 이들 화합물은 매일 약 0.5 내지 25mg/kg(치료 대상자의 체중), 바람직하기로는 약 1.0 내지 10mg/kg의 투여량으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 그러나, 치료코자 하는 대상자의 상태에 따라 투여량에 있어서 약간의 변화가 생긴다. 투여 책임자는 개개의 대상자에 적당한 투여량을 결정한다.
본 발명에 의한 신규 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 단일 또는 다중 투여로서 투여될 수 있다. 적합한 제약 담체로는 불활성 고상 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 여러 가지 유기 용매를 들 수 있다. 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합시킴으로써 생성된 제약 조성물은 이어서 정체, 산제, 함당정제, 시럽제, 주사액제 등과 같은 여러 가지 투여 형태로 용이하게 투여된다. 바람직한 경우에는 이들 제약 조성물에 풍미제, 결합제, 부형제 등과 같은 부가 성분을 함유시킬 수 있다. 따라서, 경구 투여용으로서, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제는 전분, 알긴산 및 특정을 착물 규산염과 같은 여러 가지 붕해제, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 이외에, 스테아르산 마그네슘, 황산라우릴나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 타정용으로 종종 사용된다. 이와 유사한 종류의 고상 조성물은 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용할 수 있다. 이를 위해 바람직한 물질로는 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 경구 투여용으로 수용성 현탁액 또는 엘릭서를 제조하는 경우에, 그 안에 함유된 필수 유효 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 혼합물과 같은 희석제와 함께 여러 가지 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 바람직한 경우 유화제 또는 현탁제와 혼합시킬 수 있다.
비 경구 투여용으로 참깨유 또는 낙화생유, 수용성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액 중에 용해시킨 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 이와 같은 수용액은 필요한 경우 적당히 완충시켜야 하며, 액상 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코오스를 사용하여 등장액이 되도록 해야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수용성 매질은 모드 당 업계의 숙련자들에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용할 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 특히 안과용 용액 제조에 사용할 수 있다. 이와 같은 안과용 용액은 국소 투여에 의한 당뇨병성 백내장 치료에 중요하다. 당뇨병성 백내장의 치료용으로서 본 발명에 의한 화합물은 통상의 제약 관례에 따라서 제조한 안과용 제제 형태로 눈에 투여한다. 안과용 제제에는 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 용액제, 현탁액제 또는 연고제 중에 약 0.01 내지 약 1중량%, 바람직하기로는 약 0.05 내지 약 0.5중량%의 농도로 함유시킬 수 있다.
만성 당뇨병성 합병중 억제용 약제로서 본 발명에 의한 화합물의 활성은 다수의 표준 생물학 시험 또는 약물학 시험으로 측정할 수 있다. 적합한 시험으로는 (1) 단리시킨 알도오스 리덕타아제의 효소 활성을 억제하는 화합물의 억제능 측정, (2) 급성 스트렙토조토신 유도된, 즉 당뇨병 쥐의 좌골 신경 및 수정체에서 화합물의 소르비톨 축적 감소능 또는 억제능 측정, (3) 만성 스트렙토조토신 유도 당뇨병 쥐의 좌골 신경 및 수정체에서, 이미 증대된 소르비톨 농도의 화합물에 의한 전환능 측정 (4) 급성 갈락토오스혈증 쥐의 수정체에서 화합물의 갈락티톨 생성 예방 또는 억제능 측정, (5) 만성 갈락토오스혈증 쥐에서 화합물의 백내장 형성 지연능 및 수정체 혼탁의 심도 감소능 측정, (6) 글루코오스로 배양시킨 단리된 쥐 수정체에서 화합물의 소르비톨 축적 및 백내장 형성 예방능 측정 및 (7) 글루코오스로 배양시킨 단리된 쥐 수정체에서, 이미 증대된 소리비톨 농도의 화합물에 의한 감소능 측정을 들 수 있다.
양성자 핵 자기 공명 스팩트럼(1HNMR)는 듀테로클로로포름(CDCl3)중의 용액에 대해 측정하였고, 피이크 위치는 테트라메틸실란(TMS)으로부터 하향으로 ppm으로 표시한다. 피이크형은 다음과 같이 표시한다. s 단일선, d 이중선, t 삼중선, q 사중선, m 다중선, br 브로드.
[실시예 1]
A. 2-클로로메틸-5,7-디메톡시벤조티아졸
에탄올 20mℓ 중에 용해시킨 2-아미노-5,7-디메톡시 벤조티아졸 염산염 2.21g의 용액에 2-클로로-1, 1,1-트리에톡시에탄 1.96g을 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 환류시켰다. 용액을 농축시켜서 과량의 에탄올을 제거한 후, 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌과 헥산의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통하여 크로마토그래피시켜서 정제하여, 1.65g을 얻었다(융점 105℃).
B. 에틸-3-(5,7-디메톡시벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세테이트
디메틸포름아미드 10mℓ 중에 용해시킨 에틸 4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세테이트 1.17g의 용액에 건조 분말 포태슘 t-부톡시드 0.62g을 첨가하였다. 이 용액을 15분 동안 교반시킨 후, 여기에 2-클로로메틸-5,7-디메톡시벤조티아졸 1.34g을 첨가하고, 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 용액의 pH를 약 4로 유지하기 충분한 양의 묽은 염산을 첨가한 빙수 20mℓ에, 상기 교반액을 부었다. 석출된 고상물을 모으고, 공기 건조시켜서 표제 화합물 1.47g을 얻었다 (융점 154°-155℃2).
C. 3-(5,7-디메톡시벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세트산
2:1 테트라히드로푸란-에탄올 50mℓ 중에 용해시킨 에틸-3-(5,7-디메톡시벤조티아졸-2-일 메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세테이트 1.47g의 용액에 10% KOH 수용액 5mℓ를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 이를 진공하에 농축시키고, 6N HCl 충분량을 첨가하여 pH 2로 산성화시켰다. 석출된 고상물을 모으고, 공기 건조시킨 후, 메탄올 수 방울을 함유하는 염화메틸렌 100mℓ로 결정화시켜 1.2g을 얻었다(융점 219℃-220℃).
D. 3-(5,7-디히드록시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세트산
3-(5,7-디메톡시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세트산 0.5g과 48% 브롬화 수소산 수용액 10mℓ의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙수 50mℓ에 부었다. 생성된 분홍색 고상물을 여과하고, 물 20mℓ로 세척한 후, 건조시키고, 건조한 고상물을 메탄올로 결정화시켜서 생성물 0.31g을 얻었다(융점 184℃).
[실시예 2]
상기 실시예 1D의 방법에 따라서 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00007
[표 1]
Figure kpo00008
[실시예 3]
A. 2-트리플루오로메틸-5-메틸벤조티아졸
2-아미노-4-메틸-벤조티올 염산염 [JACS 제53호, 제209페이지(1931년)에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조함] 10.0g, 트리플루오로아세트산 무수물 10mℓ 및 염화메틸렌 100mℓ의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 용출제로서 헥산과 염화메틸렌의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통하여 크로마토그래피시켜서 정제하여 6.2g을 얻었다(융점 49°-50℃).
B. 2-트리플루오로메틸-5-브로모메틸벤조티아졸
2-트리플루오로메틸-5-메틸벤조티아졸 4.06g, N-브로모숙신이미드 3.92g, 사염화탄소 50mℓ 및 과산화벤조일 촉매량 (0.1g)의 혼합물을 UV램프 하에 1시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 여과시키고, 여액을 증발 건조하였다. 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌과 헥산의 95:5 혼 합물을 사용하여 실리카겔을 통하여 크로마토그래피시켜서 정제하여 4.04g을 얻었다.1HNMR(CDCl3, 60MHz) : 4.65(s, 2H), 7.55(m, 1H), 7-9-8-1(m, 2H).
C. 에틸-3-(2-트리플루오로메틸-벤조티아졸-5-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세테이트디메틸 포름아미드 10mℓ 중에 용해시킨 에틸 4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세테이트 1.17g과 포태슘 t-부톡시드 0.61g 용액에, 2-트리플루오로메틸-5-브로모벤조티아졸 1.86g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 pH를 약 2.0으로 유지하기에 충분한 양의 묽은 HCl을 첨가한 빙수 50mℓ에 붓고, 석출된 고상물을 염화 메틸렌 50mℓ로 추출시켰다. 염화 메틸렌을 증발시킨 후, 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸아세테이트 1:19 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통하여 크로마토그래피시켜서 표제 생성물 1.82g을 얻었다(융점 129°-130℃).
[실시예 4]
상기 실시예 4C의 방법에 따라서 적당한 2-브로모메틸벤조티아졸을 사용하여 다음과 같은 표 2의 화합물들을 제조하였다. 각 융점은 ℃로 나타내었다.
[표 2]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[실시예 5]
상기 실시예 1C의 방법에 따라서 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
[표 3]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 6]
상기 실시예 4C의 방법에 따라서 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
[표 4]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 7]
A. 에틸-3-시아노메틸-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세테이트
디메틸포름아미드 50mℓ중에 용해시킨 에틸-4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세테이트 11.31g과 건조포태슘 t-부톡시드 5.9g의 용액에 클로로아세토니트릴 3.78g을 첨가하고, 이 용액을 30분 동안 교반시켰다. 이 용액을 빙수 300mℓ에 붓고, 생성된 혼합물에 10% HCL 충분량을 첨가하여 pH를 약 4.0으로 조절한 후, 석출된 고상물을 모으고, 공기건조시켜 수득량 11.81g을 얻었다(융점 113°-114℃).
B. 에틸-3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세테이트
에틸-3-시아노메틸-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세테이트 1.29g, 2-아미노-4,6-디플루오로티오페놀 염산염 0.98g 및 에탄올 20mℓ의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후,담황색 고상물로서 표제 화합물을 석출시켰다(수득량:1.62g, 융점 115°-117℃).
또한 적당히 치환된 아미노-티오페놀 염산염을 출발 물질로 하여 상기 방법에 따라서 에틸-3-(5-메톡시벤조티아졸-2-일메틸)-4- 옥소-3H-프탈라진-1-일아세테이트(융점 127°-129℃)를 제조하였다.
[실시예 8]
3-(5,7-디히드록시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세트산
3-(5,7-디메톡시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-2-일 아세트산 0.5g과 48% 브롬화 수소산 수용액 10mℓ의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙수 50mℓ에 부었다. 생성된 분홍색 고상물을 여과시키고, 물 20mℓ로 세척한 후, 건조시켰다. 건조된 고상물을 메탄올로 결정화시켜서 생성된 0.31g을 얻었다(융점 184℃).
유사한 방법으로 3-(4-메톡시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세트산을 출발물질로 하여 3-(4-하드록시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일사세트산(융점 154°-156℃)을 제조하고, 3-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3H-프탈라지닐 아세트산을 출발 물질로 하여 3-(6-하드록시-2-벤조티아졸릴메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일아세트산(융점 21 1℃, 분해)을 제조하고, 에틸-3-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-일아세테이트를 출발 물질로 하여 0.15g(융점220℃, 분해)을 제조하였다.
[실시예 9]
3-(1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일-아세트산
3-(s-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일메틸)-4-옥소-3H-트탈라진-1-일-아세트산 에틸 에스테르 1.5g(4.1밀리몰)을 메탄올 중 20%(중량/용적) 수산화칼륨 180mℓ 및 1,4-디옥산 30mℓ와 합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반시킨 후, 진공 중에서 고상물로 농축시키고, 이를 염하 메틸렌과 물 사이에 분할시켰다. 수용액 층을 pH 4로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 여과시켜 제거한 후, 물과, 이어서 디에틸 에테르로 충분히 세척하고, 실온에서 진공(0.01mmHg)하에 건조시켜서 생성물 0.91g(65%)를 얻었다(융점 178°-181℃).
3-(1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일-아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 건조 디메틸 포름아미드 30mℓ중에 용해시킨 N-아미노피리디늄 메실레이트2.9g(9.2밀리몰)의 용액에 3-시아노메틸-4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세트산 에틸 에스테르 2.5g(9.2밀리몰) 및 무수탄산칼륨 1.3g(9.2밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반시킨 후, 생성된 짙은 자주색 용액을 진공 중에서 흑색 잔류물로 농축시켰다. 이 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과시켜 제거하였다. 클로로포름 용액을 진공 중에서 농축시키고, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에 플래쉬 크로마토그래피시켜서 황갈색 고상물로서 생성물 1.6g(48.5%)을 얻었다(융점 98°-105℃).
[실시예 10]
3-(6-클로로-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세트산
3-(6-클로로-s-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세트산 에틸 에스테르 1.1g(2.76밀리몰)을 메탄올 중의 20%(중량/용적) 수산화칼륨 120mℓ 및 1,4-디옥산 5mℓ와 합하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. pH를 3으로 조절하여, 15분간 교반시킨 후, 생성된 침전물을 여과시켜 모으고, 물과, 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 실온에서 진공(0.01mmHg)하에 건조시켜서 생성물 1.0g(98%)을 얻었다.(융점 201°-203℃).
3-(6-클로로-1,2.4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세트산 에틸 에스테르
실온에서 건조 디메틸 포름아미드 25mℓ중의 포태슘 T-부톡시드 2.4g(21.5밀리몰)의 슬러리에 건조 디메틸 포름아미드 25mℓ중의 4-옥소-3H-프탈라진-1-일 아세트산 에틸 에스테르 5g(21.5밀리몰)의 슬러리를 첨가하였다. 맑은 오렌지색 용액이 나타난 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 건조 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 6-클로로-2-클로로메틸-s-트리아졸로[1.5-a]피리미딘 4.3g(21.5밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 용액이 암갈색으로 변색된 후, 이를 실온으로 가온시키고, 72시간 동안 교반시켰다, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 클로로포름 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 클로로포름 용액을 진공중에서 농축시켰다. 이를 용출제로서 8 : 2 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실시카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 생성물 1.1g(13%)을 얻었다 (융점 148°-151℃).
6-클로로-2-크로로메틸-1,2,4-트리아졸로[1.5-a]피리딘
염화메틸렌 50mℓ 중의 6-클로로-2-히드록시메틸-s-트리아졸로[1.5-a]피리미딘 5.36g(30밀리몰)의 슬러리에 염화티오닐 35mℓ를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 갈색 잔류물로 농축시켰다. 이를 디에틸 에테르 중에 슬러리시키고, 여과시켜 모은 후, 에테르로 세척하고, 건조시켜서 생성물 5.4g(89%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 8.60(s, 1H:7);71(d, 1H);7.55(1d,d,1H); 4.82(s,2).
6-클로로-2-히드록시메틸-1,2,4-트리아졸로[1, 5-a]피리딘
N-아미노-2-아미노-5-클로로피리딘 메실레이트 10g(29밀리몰)과 클리콜산 30g의 혼합물을 180℃에서 1시간 동안 가열한 후, 이어서 실온으로 냉각시키고, 여기에 20% 수산화나트룸 용액을 첨가하여 pH를 12로 조절하였다. 이를 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 여과한 유기 용액을 진공 중에서 황갈색 조 고상물로 농축시켰다. 이를 염화 메틸렌 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨으로 세척한 후, 건조시킨 유기 용액을 진공 중에서 황갈색 고상물로 농축시켰다. 이를 디에틸 에테르로 반복 처리하여 생성물 1.62g(30.6%)을 얻었다(융점 148°-149℃).
[실시예 11]
상기 실시예 9 또는 10의 방법에 따라서 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
[표 5]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 A]
달리 기재하지 않는 한 상기 실시예 4B의 방법에 따라서 다음과 같은 중간체들을 제조하였다.
[표 6]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 B]
2-메틸-6-메톡시-5-트리플루오로메틸 벤조티아졸
Synthesis, 제1976호, 제730페이지에 기재되어 있는 방법에 따라서, 2-브로모-4-메톡시-5-트리플루오로메틸 티오아세트아닐리드 7.4g을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. 수득량 4g, 융점 97°-98℃.
[실시예 C]
2-히드록시메틸-3-클로로-벤조티오펜
J. Org. Chem. 제21호, 제3037페이지(1975년)에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조한 2-카르보메톡시-3-클로로-벤조티오펜 0.4g을 에테르 15mℓ중에 용해시킨 후, 생성된 용액에 수소화알루미늄리튬 0.09g을 첨가하였다. 30분 후 에틸 아세테이트 수 방울을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 빙수 20mℓ상에 붓고, 이어서 묽은 염산 충분량을 첨가하여 pH 3.0으로 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 10:1중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 유기층을 모으고, 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 건조한 추출물을 증발시켜서 담황색 고상물을 얻었다.
1HNMR(CDCl3, 60MHz):2.9-3.2(b, 1H), 4.9(s, 2H), 7.0-7.8(m, 4H).
[실시예 D]
2-브로모메틸-3-클로로-벤조티오펜
에테르 15mℓ중에 용해시킨 2-히드록시메틸-3-클로로-벤조티오펜 0.35g의 빙냉 용액에 삼브롬화인 0.2mℓ를 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 빙수 10mℓ에 부었다. 유기층을 모아서, 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 이어서 증발 건조시켜서 표제 생성물을 얻었다.
1HNMR(CDCl3, 60MHz):4.6(s, 2H), 7.1-7.8(m, 4H).
[실시예 E]
다음과 같은 방법으로 일반식 Hal-CH2R2의 중간체를 제조하였다.
[표 7]
Figure kpo00019
[실시예 F]
Ⅰ. 2-브로모-4-메톡시-5-트리플루오로메틸 아닐린 브롬화수소산염
표준 브롬화 방법을 사용하여, 4-메톡시-5-트리플루오로메틸아닐린 22g을 출발 물질로 하고, 용매로서 메탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수득량 24g,
1HNMR(60MHz, CDCl3),3.8(s, 3H), 6.9(s, 1H) 및 7.2(s,1H)
Ⅱ. 2-브로모-4-메톡시-5-트리플루오로오메틸 아세트 아닐리드
2-브로모-4-메톡시-5-트리플루오로메틸 아닐린 브롬화 수소산염 18.3g을 아세트산 무수물을 사용하여 표준 조건하에 아세틸화시켜서 표제 생성물을 얻었다. 수득량 16.3g, 융점 155°-156℃.
Ⅲ. 2-브로모-4-메톡시-5-트리플루오로메틸 티오아세트 아닐리드
벤제 100mℓ중에 용해시킨 2-브로모-4-메톡시-5-트리플루오로메틸 아세트아닐리드 10.0g의 용액에 오황화인 17.8g을 첨가하고, 이어서 3시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여과하고, 여액을 증발 건조시켜서 생성물을 얻었다. 수득량 7.6g, 융점 130°-131℃.
[실시예 G]
2-아미노-5,7-디메톡시벤조티아졸 브롬화수소산염
미합중국 특허 제4,052,379호에 기재되어 있는 방법에 따라서, 현재 시판중인 3,5-디메톡시아닐린을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점＞270℃.
1HNMR(300Mz, CDCl3):3.8(s, 3H), 7.0(s, 1H) 및 7.1(s, 1H).
2-아미노-5,7-디메톡시벤조티아졸 염산염
J. Chem. Soc., (C)제2148페이지(1969년)에 기재되어 있는 방법에 따라서, 2-아미노-5,7-디메톡시베조티아졸 브롬화수소산염을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 211℃.

Claims (8)

  1. 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 R1이 히드록시인 그의 제약상 허용되는 염기 부가염.
    Figure kpo00020
    상기 식 중, X는 산소이고, Z는 공유 결합이고, R1은 히드록시, 또는 생체내에서 R1이 히드록시인 식(Ⅰ)의 활성 화합물로 전환될 수 있는 기이고, R2는 1개의 질소, 또는 황, 2개의 질소(그 중 1개는 황으로 치환될 수 있음), 또는 3개의 질소를 갖는 헤테로시클릭 5원 고리(이 헤테로시클릭 5원 고리는 1개 또는 2개의 히드록시, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 치환된 벤조와 축합됨)이거나, 1개의 할로겐으로 치환된 이미다졸로피리딘이거나, 1 또는 2개의 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 트리아졸로피리딘이거나, 티에노피리딜이고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 또는 할로겐이며, R5는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 히드록시이며, R3, R4및 R5가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 치환 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조-치환 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 벤조에서 1 또는 2개의 히드록시, 또는 트리플루오로메틸이 치환된 2-벤조티아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소이며, R4가 수소, 6- 또는 7-치환 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 1개의 메톡시 및 1개의 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤조티아졸-2-일이거나, 또는 트리아졸로피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항의 화합물과 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 진성 당뇨병으로 인한 만성 합병증의 치료제 유용한 제약 조성물.
  8. 진성 당뇨병으로 인한 만성 합병증 치료용 의약으로서의 제1항 내지 6항중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 용도.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5064830A (en) * 1990-08-02 1991-11-12 Pfizer Inc. Lowering of blood uric acid levels
FR2682108B1 (fr) * 1991-10-07 1994-01-07 Lipha Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant.
US5391551A (en) * 1993-05-10 1995-02-21 Pfizer Inc. Method of lowering blood lipid levels
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
US6878522B2 (en) * 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
CN101058558B (zh) * 2007-05-28 2013-04-10 沈阳药科大学 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3684410D1 (de) * 1985-11-07 1992-04-23 Pfizer Heterocyclische oxophthalazinylessigsaeure.
US4748280A (en) 1985-11-07 1988-05-31 Pfizer Inc. Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6)
CA1299178C (en) * 1985-11-07 1992-04-21 Banavara Lakshmana Mylari Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
DE3677322D1 (de) * 1985-11-11 1991-03-07 Asta Pharma Ag 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate.
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
JPS6419077A (en) * 1987-07-13 1989-01-23 Yamanouchi Pharma Co Ltd Thiazolidine derivative

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