HU207086B - Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU207086B
HU207086B HU886506A HU650688A HU207086B HU 207086 B HU207086 B HU 207086B HU 886506 A HU886506 A HU 886506A HU 650688 A HU650688 A HU 650688A HU 207086 B HU207086 B HU 207086B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
HU886506A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56552A (en
Inventor
Eric Robert Larson
Banavara Lakshmana Mylari
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT56552A publication Critical patent/HUT56552A/hu
Publication of HU207086B publication Critical patent/HU207086B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új heterociklusos oxoftalazinil-ecetsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek diabetes mellhúsból, például diabetikus hályogból, recehártyabetegségből és idegbetegségből eredő krónikus komplikációk kezelésére alkalmasak.
A találmány továbbá a 222576 számú közzétett európai szabadalmi leírás tárgyának továbbfejlesztése. Ez utóbbi leírás legalább egy heterociklusos csoportot tartalmazó oxoftalazinil-ecetsavakra vonatkozik, melyek aldóz-reduktázgátló hatásúak.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő - ahol X jelentése oxigénatom,
Z jelentése kovalens kötés,
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport
R2 jelentése egy vagy két hidroxilcsoportíal vagy halogénatommal, egy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált benztiazol-2il-, vagy a tiofén részben egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benztiofén-2-iI-csoport, tieno[2,3b]piridin-2-il, egy halogénatommal szubsztituált imidazofl,5-a]piridin-2-il csoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,4-triazolo[l ,5-a]piridin-2-il-csoport,
R3 és R4 lehet azonos vagy különböző és jelenthet hidrogén-, fluor-, klór vagy brómatomot,
R5 jelentése hidrogénatom vagy egy (1) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható bázis addíciós sója vagy egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sója.
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek azok, ahol az (I) általános képletben X jelentése oxigénatom és R2 jelentése a fenti módon szubsztituált benzotiazolil-, benzotiofén-il-csoporl.
Előnyösek azok a vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom, Z kovalens kötés, R, hidroxilcsoport és azok, ahol R2 jelentése fenti módon szubsztituált benzotiazol-2-il-, benzoliofén-2-il-, tieno[2,3-b]-piridin-2-il-, imidazo[l,5-a]-piri(lin-2-il-, és ahol R3 R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyület a 3-(6-hidroxi-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalazin1-il-ecetsav és a 3-(5-trifluor-metil-6-hidiOxi-2benzotiazo1il-metil)-4-oxo-3H-flaIazin-l-íl-ecetsav.
A találmány szerint olyan aldózreduktáz hatást gátló készítményeket is előállítunk, melyek hatóanyagként hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverve.
Az (1) általános képletű vegyületek közül a fent előnyösként megjelölteket tartalmazzák a gyógyszerkészítmények hatóanyagként.
A találmány szerint diabétesszel kapcsolatos komplikációk kezelésére használjuk a fenti gyógyszereket állatnál és embernél egyaránt oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés Rt-R2 jelentésében telített egyértékű egyenes elágazó láncú alifás szcnhidiOgéncsoportot jelent, mely 1-4 szénatomos lehet, például metil-, etil-, propil-, butil-, t-butilstb. csoport.
A találmány szerint a vegyületeket többek között az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (II) képletű ftálsav-anhidrid és származékai vagy a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módon előállíthatok. A (III) és (IV’) általános képletű vegyületek, ahol R’ etil- vagy metilcsoportot jelent a fent említett európai közzétett leírás szerint állíthatók elő.
Az (V’) általános képletű vegyületek úgy képződnek, hogy (IV’) általános képletű vegyületeket, ahol R’ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, L-CH-Z-R2
Rs általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ahol L jelentése kilépőcsoport, amely LH-t- képez a fenti reakció során. L lehet pékiául klór- vagy brómatom vagy OSO2R6, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, fenilcsoport vagy metilcsoporttal, klór- vagy brómalommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Ha a (IV’) általános képletű vegyületeket, ahol R’ metil- vagy etilcsoport, reagáltatjuk, akkor az eljárást rendszerint poláros oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, például etanolban vagy metanolban vagy dioxánban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban hajtjuk végre bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazhatunk alkálifémhidridel vagy 1-4 szénatomos alkoxidot, például nátrium- vagy kálium-hidridel, metoxidot vagy etoxidot. Ha hidridet használunk, akkor vízmentes oldószer, például dimetil-formamid alkalmazása szükséges. Ha olyan (IV’) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, ahol R’ jelentése hidrogénatom, melyet R’ helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (IV’) általános képletű vegyületek hídrólizálásával, akkor legalább két mólekvivalens bázisnak kell jelen lenni, mivel az első mólekvivalens a vegyület karbonsavcsoportjával reagál. Ezenkívül az ilyen vegyületek reagáltatásánál előnyös hidroxiloldószer alkalmazása, hogy a megfelelő észter képződését minimálisra szorítsuk vissza.
Az (V’) általános kcpletű vegyületet szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten is képezhetjük a reakció meggyorsítása céljából. Az R’ helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (V’) általános képletű vegyületeket hidrolizálhatjuk, hogy R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A hidrolízis szokásos hőmérsékleten és sav vagy bázis, például ásványi sav, például sósav vagy alkálifémhidroxid vagy karbonát, például nátrium- vagy káliumhidroxid vagy karbonát jelenlétében megy végbe. A reakciót víz és oldószer, például 1-4 szénatomos alkanol, például metanol vagy dioxán jelenlétében hajthatjuk végre.
Az R| helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezhetjük, például a megfelelő savkloriddal, bromiddal vagy anhidriddel, és RjHval reagáltatva kapjuk az R, helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyiileteHU 207 086 Β két. Egy másik módszer szerint az R, helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy az R( helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület nátrium sójának oldatát alkilezziik. Az alkilezőszer lehet egy klorid, például ha Rj benziloxi-acetoxi-metil- vagy pivaloil-oxi-metilcsoport, akkor az alkilezőszer benzilklorid, klór-metil-acetát, vagy klór-inetil-pivalát. A fenti nátriumsót rendszerint in situ állítjuk elő oly módon, hogy egy (1) általános képletű vegyületet, ahol R, hidroxilcsoportot jelent, nátriumsóképző vegyülettel reagáltatjuk, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátriumhidriddel vagy nátrium-karbonáttal vagy nátrium-t-butilammónium-szulfáttal vízmentes oldószerben, például dimetil-formamidban vagy metil-pirrolidonban.
A triazolo-piridil- vagy benzotiazolil-szubsztituált (I) általános képletű vegyületek előállításának egy másik módja, hogy egy (VA) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénalomos alkoxicsoport és R3, R4 és R5 jelentése a fenti és Z jelentése kovalens kötés, adott esetben (VII) általános képletű szubsztituált N-amino-piridínium-meziláttal - ahol MT jelentése mezilát vagy tozilát csoport és E jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport brómatom- vagy két klór- vagy fluoratom vagy halogénatommal szubsztituált 2-amino-tiofenol savaddíciós sójával reagáltatunk.
A B reakcióvázlat a 3-(benzotiazol-5-il-metil)-4oxo-ftalazin-l-il-ecetsav előállítását mutatja be, amely vegyületben R2 jelentése benzo-heterociklusos gyűrű, ahol a benzolgyűrű -CHR5Z- hídhoz kapcsolódik a végtermékben. Más ilyen vegyületek, ahol R2 jelentése a fenti gyűrű, ahol a gyűrű a Z-hez kapcsolódik, hasonló módon állíthatók elő. A B reakcióvázlat szerint 5metil-benzotiazolt brómozószerrel, például N-brómszukcinimiddel reagáltatunk és így 5-bróm-meiiIbenzotiazolt kapunk melyet ezután 4-oxo-3H-ftaIazin1-il-acetáttal reagáltatva 3-(5-metil-benzotiazolil)-4oxo-3H-ftaIazin-l -il-acetát keletkezik az A reakcióvázlatnál megadott reakciókörülmények között.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R| jelentése hidroxilcsoport, győgyászatilag elfogadható bázisaddíciós sóit ismert módszerrel győgyászatilag elfogadható kationokkal képezhetjük. így például könnyen előállíthatók a sók úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a kívánt győgyászatilag elfogadható kation vizes oldatával kezeljük, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk erősen csökkentett nyomáson. Előállíthatok azonban a sók úgy is, hogy egy rövid szénláncú alkanolos oldatban összekeverjük az (I) általános képletű vegyületet a kívánt fém alkoxidjával és az oldatot ezt követően szárazra pároljuk. Gyógyászatilag elfogadható kationok erre a célra lehetnek például alkálifémkationok, például kálium- és nátriumkationok, ammőnium vagy vízoldható amin addíciős sók, például N-metilglükamin (meglumin), rövid szénláncú alkanolammónium- vagy más bázikus szerves aminokkal képezett sók, melyek gyógyászatilag elfogadhatók és alkáliföklfém-kationok, például kalcium- és magnézium. Rendszerint előnyösek a nátrium- és N-metil-gliikaminsók.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű szabad bázist oldatban vagy szuszpenzióban kb. egy ekvivalens gyógyászatilag elfogadható savval kezeljük. Ismert módon koncentráljuk és átkristályosítjuk, ily módon izolálhatjuk a sókat. Savként használhatunk előnyösen ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, borkősavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, benzoesavat, fahéjsavat, fumársavat, kénsavat, foszforsavat, sósavat, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, szulfaminsavat, szulfonsavakat, például metánszulfonsavat és benzolszulfonsavat stb. Előnyösen foszforsavat használunk.
Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hasznos enzim-aldóz-reduktáz-gátlók krónikus diabeteszes betegségek, például diabetikus hályogok, retinapátia és neuropátia kezelésében. A kezelésen értjük a megelőzést és a gyógyítást is. A vegyületet ismert módon adagolhatjuk például orálisan, parenterálisan és tropikálisan. Általában a vegyületeket orálisan adagoljuk 0,5 és 25 mg/testtömegkg dózisban naponta, előnyösen 1-10 mg/testtömeg-kg a dózis. A dózistól azonban szükség esetén a kezelendő páciens állapotától függően el lehet térni. Minden esetben az adagolásért felelős személy határozza meg az egyéni esetekben szükséges dózisokat.
Az új vegyületeket győgyászatilag elfogadható hordozókkal kombinálhatjuk és egyszeri vagy többszöri dózisban adagolhatjuk. Gyógyászatilag elfogadható hordozóként alkalmazhatunk inért szilárd hígítót vagy töltőanyagot, steril vizes oldatot és különböző szerves oldószert. Az (1) általános képletű vegyületek és hordozói kombinálásával előállított gyógyászati készítményeket könnyen adagolhatjuk különböző dózisformákban, például tabletta, por, pirula, szirup, injektálható oldat stb. formában. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket is tartalmazhatnak, például ízesítőszereket, kötőanyagokat és egyéb segédanyagokat. Orális adagolásra a tabletták tartalmazhatnak még különböző segédanyagokat, például nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot és különböző szétesést elősegítő szert, például keményítőt, alginsavat, bizonyos komplex szilikátokat, kötőanyagokkal, például polivinil-pirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és gumiarábikummal együtt. Ezenkívül használhatunk még kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot tablettázási célokra. A hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók töltőanyagként is lágy és zselatinkapszulákban. Ilyenkor használhatunk laktózt vagy tejcukrot és nagy molekulasúlyú polietilénglikolokat, Ha orális adagolásra vizes szuszpenziót vagy elixírt akarunk használni, akkor a hatóanyagot különböző édesítő- vágj' ízesítőszerekkel, színezékekkel és festékekkel és kívánt esetben emulgeálő szuszpendáló szerekkel, valamint hígítókkal, például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek elegyével kombinálhatjuk.
Parenterális adagolásra az (I) általános képletű vegyületet szezám- vagy mogyoróolajban oldjuk vagy oldószerként használhatunk vizes propilengiikolt vagy al3
HU 207 086 Β kalmazhatunk steril vizes oldatot. Ezeket szükség eseten pufferezni kell és a folyékony hígítószert előszór izotóniássá alakítjuk megfelelő mennyiségű fiziológiai sóoldattal vagy glükózzal. Ezek a vizes okiatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubktitán és intraperitoneális adagolásra. Ebben az összefüggésben a steril vizes közeg könnyen hozzáférhető standard technikával, amely a szakember számára ismert.
Az (I) általános képletű vegyületeket különösen szemcseppek előállítására használjuk. Ezek a szemcseppek nagy jelentőségűek a diabeteszes hályogok helyi kezelésében. A diabetikus hályogok kezelésére a találmány szerint előállított vegyületeket ismert módon előállított szemkészítmények formájában adagol juk. A szemkészítmény az (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját 0,01 - 1 térfogatié, előnyösen 0,05 - 0,5 tömeg% mennyiségben tartalmazza gyógyászatilag elfogadható oldat, szuszpenzió vagy kenőcs formájában.
Az új vegyületek krónikus diabétesz elleni hatását számos ismert biológiai és farmakológiai teszttel határozhatjuk meg. A megfelelő tesztekhez tartozók (1) annak a képességnek a mérése, hogy gátolják-e az izolált aidőz reduktáz enzim aktivitását, (2) annak a képességnek a mérése, hogy csökkcntik-e vagy gátolják a szorbit felhalmozódást akut sztreptozotocinnal előidézett, azaz diabetikus patkányok ülőidegében és lencséjében, (3) annak a képességnek a mérése, hogy vissza tudjuk-e fordítani a már megnövelt szorbitszinlet krónikus sztreptozotocinnal előidézett diabetikus patkányok ülőidegében és lencséjében, (4) annak a képességnek a mérése, hogy képesek-c megelőzni vagy gátolni a galaktitképződést akut galaktozémiás patkányok lencséjében, (5) annak a képességnek a mérése, hogy késleltetik-e a hályogképződést és csökkentik-e a krónikusan galaktozémiás patkányokon a lencsehomályosság súlyosságát, (6) annak a képességnek a mérése, hogy meg tudják-e akadályozni a szorbitfélhalmozódást és a hályogképződést glükózzal inkubált izolált patkánylencsén, (7) annak a képességnek a mérése, hogy képesek-e csökkenteni a már megnövelt szorbitszintet glükózzal inkubált izolált patkánylenesén.
A proton magmágneses rezonancia spektrumokat (*HNMR) deuterokloroform-oldatokban mertük (CDC13) és a csúcshelyzeteket ppm-ben fejeztük ki tetrametilszilánhoz viszonyítva (TMS). A csúcsok jelzése a következő: s = szingulet, d= dublett, t= népien, q= kvartett, m= multiplelt, br=széles.
7. példa
A) 2-Klór-metil-5,7-dimctoxi-benzotiazol
2,21 g 2-amino-5,7-dimetoxi-benzotiazoI-hidroklorid 20 ml etanollal készített oldatához 1,96 g 2-klór1,1,1-trietoxi-etánt adagolunk. Az elegyet egész éjjel visszafolyató hűtó' alatt melegítjük, az oldatot bepárolva az etanol feleslegét eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Metilén-klorid és hexán 9:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként.
1,65 g 105 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.
B) Etil-3-(5,7-dimcloxi-benzotiazol-2-il-metiI)-4oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát
1,17 g 4-Oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát 10 ml dimetilformamiddal készített oldatához száraz porított kálium-tbutoxidol adagolunk 0,62 g mennyiségben. Az oldatot 15 percig keverjük, majd 1,34 g 2-klór-metil-5,7-dimetoxi-benzotiazolt adunk hozzá és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután 20 ml jeges vízre öntjük, amely elegendő mennyiségű híg sósavat tartalmaz ahhoz, hogy a pH-t 4 értéken tartsuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, levegőn szárítjuk és így 1,47 g cím szerinti terméket kapunk, amely 154—155 °C-on olvad.
C) 3-(5,7-Dimetoxi-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo3-H-ftalazin-1 -il-ecetsav
1,47 g etil-3-(5,7-dimetoxi-benzotiazol-2-il-metil)-4οχο-3-H-ftalazin-l-il-acetát 50 ml tetrahidrofurán és etanol 2: 1 arányú elcgycvcl készített oldatához 5 ml 10%os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk és szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és pH= 2-re savanyítjuk 6 n sósav hozzáadásával. A kicsapódott szilárd anyagot izoláljuk, levegőn szárítjuk és 100 ml néhány csepp metanolt tartalmazó metilén-kloridból kristályosítjuk. 1,2 g 2.19— 220 °C-on olvadó cím szerinti termékei kapunk.
D) 3-(5,7-DihidiOxi-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo3H-flalazin-1 -il-eectsav
0,5 g 3-(5,7-dimeloxi-2-benzoliazo!il-melil)-4-oxo3H-ftalazin-1 -il-ecetsav é.s 10 ml 48%-os vizes hidrogénbromid elegyét 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Λ forró oklatot szobahőmérsékletre hűt jük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük. A kapott rózsaszínű szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, szárít juk cs a szárított szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk. 0,31 g cím szerinti terméket kapunk, amely 184 °C-on olvad.
2. példa
Az 1D) példa szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
/. táblázat (IA) általános képletű vegyületek
Szubsztituens Op. °C
4-OH 165-166
5-OH 154-156
3. példa
A) 2-Trifluor-melil-5-mctil-benzoliazol g [.I. Am. Chem. Soc. 53, 209 (1931)] szerint előállított 2-amino-4-metil-benzon-tiol-hidroklorid, 10 ml trifluorecetsavanhidrid és 100 ml metilén-klorid elegyét 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként hexán és metilén-klorid 1:1 arányú elegyét használjuk. 6,2 g 49-50 °C-on olvadó terméket kapunk.
HU 207 086 Β
B) 2-Trifluor-metil-5-bróm-metil-benzotiazol 4,06 g 2-Trifhior-metil-5-nietil-benzotiazol, 3,92 g
N-bróm-szukcinimid és 50 ml széntetraklorid és 0,1 g katalitikus mennyiségű benzoil-peroxid elegyét ultraibolya lámpa alatt 1 óra hosszat melegítjük visszafo- 5 lyató hűtő alatt. Hűtés után az elegyet leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kromatografálással szilikagélen tisztítjuk. Metilén-klorid és hexán 95:5 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 4,04 g cím szerinti terméket kapunk.
'H-NMR (CDC13, 60 mHz): 4,65 (s, 2H), 7,55 (m, IH), 7-9-8-1 (m, 2H).
C) EtÍl-3-(2-trifluor-metil-benzotiazol-5-iI-metil)4-oxo-3H-ftalazin-1-il-acetát
1,17 g 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetátot és 0,61 g kálium-t-butoxidot 10 ml dimetil-formamidban tartalmazó oldathoz 1,86 g 2-trifluor-metiI-5-bróm-benzotiazolt adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd híg sósavat tartalmazó 50 ml jeges vízbe öntjük, hogy a pH-t 2-n tartsuk és a kicsapódott szilárd anyagot 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridot lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 1:19 arányú elegyét használjuk. 1,82 g cím szerinti terméket kapunk, amely 129-130 °C-on 10 olvad.
4. példa
A 2. táblázat szerinti vegyületeket a 4C példa szerint állítjuk elő a megfelelő 2-bróm-metil-benzoti15 azolokból.
Az olvadáspontok °C-okban szerepelnek.
2. táblázat (1B) általános képletű vegyületek
Szubsztituens R Termek
6-OCH3 ch3 'HNMR (CDCI3,90 MHz.): 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,00 (dd, J=3 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3Hz, 1H), 7,6-7,9, H, (m, 4H), 8,4-8,6 (m, 1H)
5-CF3,6-OCH3 c2h5 'HNMR (CDCI3, 200 MHz): 1,2 (t, >8 Hz, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,18 (9, J=8 Hz, 2H), 7,3 (s, IH), 7,85 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), és 8,4 (d, J=9 Hz, IH)
4-OCH3 C2H5 Op. 149-153 ’c
5-OCH3 c2h5 Op. 127-129 c
5-OCH3,7-OCH3 C2Hs Op. 154-155 “c
5. példa 30
Az IC.) példa alapján a következő vegyületeket állítottuk elő:
3. táblázat (IC) általános képletű vegyületek 35
R2 Op. °C
3-klór-benzotiofcn-2-i 1 186-188
3-mctox i-benzotiofén-2- i 1 70-73
6-bróm-3-klór-bcnzotiofén-2-il 211-212
tieno[2,3-b]-piridin-2-il 201-202
7-klór-irnidazol[l,5-a]-piridin-2-il 219-220
2-trifluor-metil-benzotiazoi-5-il 198
6. példa
A 4C. példa szerint állítottuk elő a következő (ID) általános képletű vegyületeket:
4. táblázat (ID) általános képletű vegyületek
r2 Ki Termek
3-klór-benzotio- fén-2-il c2h5 nem azonosítva, közvetlenül felhasználva a következő lépésben
3-mctox i-benzotiofén-2-il c2hs 'HNMR (CDCI3,60 MHz): 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 3,8 (s, 2H),4(s, 3H), 4,1 (q, J=8 Hz, 2H), 7,0-7,8 (m,7H), 8,4-8,5 (ni, IH)
r2 r, Termék
6-bróm-3-klór- bcnzotiofén-2-il c2h5 nem azonosítva, közvetlenül felhasználva a következő lépésben
ticno|2,3-b]-piri- din-2-il ch3 op.: 115-122 'c
7-klőr-imidazo[l ,5-a]-piridin2-11 ch3 op.: 188-189 ’c
7. példa
A) Etil-3-ciano-metil-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát
11,31 g etil-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetát és 5,9 g kálium-t-butoxid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3,78 g klór-acetonitrilt adunk és az oldatot 30 percig keverjük. Ezt az oldatot 300 ml jeges vízbe öntjük és elég 10%-os sósavat adunk hozzá, hogy a kapott elegy pH-ja 4 legyen és a kivált szilárd anyagot izoláljuk, levegőn szárítjuk, 11,81 g cím szerinti terméket kapunk, amely 113-114 °C-on olvad.
B) Etil-3-(5,7-difluor-benzotiazoI-2-il-metil)-4oxo-3H-ftalazin-1 -il-acetát
1,29 g etil-3-ciano-metil-4-oxo-3H-l-il-acetát, 098 g 2-amino-4,6-difluor-tiofenol-hidroklorid és 20 ml etanol elegyét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük, majd a cím szerinti kivált terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 1,62 g mennyiségben, op.: 115-117 °C.
Etil-3-(5-metoxi-benzotiazol-2-iI-nietil)-4-oxo-3Hftalazin-l-il-acetátot is állítunk elő a fenti módszerrel a
HU 207 086 Β megfelelően szubsztituált amino-tiofenol-hidrokloridokból kiindulva. Op.: 127-129 °C.
8. példa
3-(5,7-Dihidroxi-2-benzotiazoli1-metil)-4-oxo3H-ftalazin-1 -il-ecetsav
0,5 g 3-(5,7-Dimetoxi-2-benzotiazolil-metil)-4oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsav és 10 ml 48%-os vizes hidrogénbromid elegyét 4 óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alatt. A forró oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 50 ml jeges vízbe öntjük. A kapott rózsaszínű szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk és szárítjuk. A szárított szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk, 0,31 g szilárd terméket kapunk, amely 184 °C-on olvad.
Hasonlóan állítjuk elő a 3-(4-hidroxi-2-benzotiazoliI-metil)-4-oxo-3H-ftaIazin-1 -il-ecetsavat, op.: 154-156 °C, 3-(4-metoxi-2-benzotiazolil-metil)-4oxo-3 H-ftalazin-l-il-ecetsavból kiindulva, valamint a 3-(6-hidroxi-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalazin1-il-ecetsavat, amely 211 °C-on olvad bomlás közben a 3-(6-metoxi-2-benzotiazolil-metil)-4-oxo-3H-ftalazin1-il-ecetsavból kiindulva és 0,15 g 3-(6-hidroxi-5-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin1-il-ecetsavat kapunk, amely 220 °C-on olvad bomlás közben éti 1-3 - (6-metox i-5 -trifluor-metil -benzoti azol-2 íl-metil)-il-acetátból kiindulva.
9. példa
3-(l,2,4-triazolo[l,5-a]-piridin-2-il-metil)-4-oxo3H-ftalazin-1 -il-ecetsav
1,5 g (4,1 mmól) 3-(.v-triazolo[l,5-a]-piridin-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsav-etil-észtert egyesítünk 180 ml 20 súly/ térfogat%-os kálium-hidroxid metanolos és 30 ml 1,4-dioxános oldatával. Szobahőmérsékleten 27 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a szilárd anyagot metilén-klorid és víz között megosztjuk, A vizes fázist pH= 4-re savanyítjuk és a kapott fehér csapadékot leszűrjük, vízzel jól mossuk, majd dietil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten 0,01 Hgmm nyomásnál vákuumban szárítjuk. 0,91 g (65%) terméket kapunk, amely 178-181 °C-on olvad.
3-( 1,2,4-íriazoIo[ 1,5-a]-piridin-2-il-metil)-4-oxo3H-ftalazin-l-il-ecetsav-etil-észter
2,7 g (9,2 mmól) N-amino-piridínium-mezilát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on 2,5 g (9,2 mmól) 3-ciano-metil-4-oxo-3Hftalazin-l-il-ecetsav-etil-észtert és 1,3 g (9,2 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 70 óra hosszat keverjük, majd a kapott sötét bíborszínű oldatot vákuumban fekete maradékká pároljuk be. Ezt felvesszük kloroformban és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk és gyorsan kromatografáljuk szilikagélen. Etil-acetát eluálószert használunk, cserszínű szilárd terméket kapunk 1,6 g mennyiségben 48,5%-os termeléssel, op.: 98-105 °C.
10. példa
3- (6-Klór-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-piridin-2-il-metil)4- oxo-3H-ftalazin- 1-il-ecetsav
1,1 g (2,76 mmól) 3-(6-klór-s-triazolo[l,5-a]piridin-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsavetil-észtert 120 ml 20 tömeg/térfogat%-os káliumhidroxid metanolos oldatával és 5 ml 1,4-dioxánnal összeöntünk és 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A pH-t 3-ra állítjuk és 15 perc keverés után a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban 0,01 Hgmm nyomásnál szárítjuk. 1 g 98%os terméket kapunk, amely 201-203 °C-on olvad.
3- (6-Klór-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-piridin-2-i!-metil)4- oxo-3 H-ftalazin-1 -il-ecetsav-etil-észter
2,4 g (21,5 mmól) kálium-t-butoxid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5 g (21,5 mmól) 4oxo-3H-ftaIazin-1-il-ecetsav-etil-észtert 25 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálva. Amikor tiszta narancsszínű oldat van jelen, akkor a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 4,3 g (21,5 mmól) 6-klór-2-klór-metil-s-triazoIo[l,5-a]-pirimidint 0 °Con vízmentes dimetil-formamidban oldva.
A reakcióelegy sötétbarnává válik és hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra hoszszat keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. Szilikagélen gyorsan kromatografálva etil-acetát és hexán 8: 2 arányú elegyével eluálva 1,1 g 13% cím szerinti terméket kapunk, amely 148-151 °C-on olvad.
6-Kiór-2-klór-metii-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]-piridin
5,36 g (30 mmól) 6-klór-2-hidroxi-metil-s-triazolo[ 1,5-a]-pirimidin 50 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióhoz 35 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban barna maradékká pároljuk be. Az anyagot dietil-éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 5,4 g (89%) terméket kapunk.
NMR (CDC13): 8,60 (s, IH); 7,71 (d, IH); 7,55 (d-nek ld-je, IH); 4,82 (s, 2).
6-Klór-2-hidroxi-metil-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-piridin g (29 mmól) N-amino-2-amino-5-klór-piridin-mezilát és 30 g glikolsav elegyét 180 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a pH-t 12-re állítjuk 20%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával. Metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, a szűrt szerves oldatot vákuumban bepároljuk és nyers cserszínű szilárd anyagot kapunk, melyet metilén-kloridban felveszünk. 1 n nátríum-hidroxiddal mossuk és a szárított szerves oldatot vákuumban cserszínű szilárd anyaggá pároljuk be. Ezt ismételten eldörzsöljük dietil-éterrel és 1,62 g (30,6%) terméket kapunk, amely 148-149 °C-on olvad.
HU 207 086 Β
11. példa
Az alábbi vegyületeket a 9. vagy 10. példa szerint állítjuk elő:
(IE) képletű vegyületek
Szubsztituens Példaszám Op. °C Prekurzor etil-észter op.’C
8-Cl 9 181-183 148-151
5-CH3, 7-CH3 9 199-201 142-144
5-CH3,6-CH3 9 202-204 175-176
5-CH3 9 198-200 107-108
6-CH3,8-CH3 9 179-181 158-160
6-C1,8-CI 10 156-158 153-154
6’-Cl, 7*-CI 10 219-220 185-187
6-C1,6’-Cl, 7’-Cl 10 210-213 234-236
7-CH3,8-CH3 9 187-188 154-160
5-CH3,8-CH3 9 226 176-177
7-C1 10 217-218
7-CH3 9 99-102 129-132
6’C1,7’C1,7C1 10 203-204 215-220
A) példa
A következő intermediereket a 48. példa szerint állítjuk elő.
6. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
Szubsztituens Termék
4-OCH3 NMR (60 MHz, CDC13), 3,45 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 5,5-7,2 (m, 3H)
5-OCH3,7-OCH3 op. 105 °C
5-CF3,6-OCH3 'HNMR (300 MHz, CDC13): 3,91 (s, 3H), 4,74 (s,2H), 7,35 (s, 1H), and 8,13 (s,1H)
B) példa
2-Metil-6-metoxi-5-trifluor-metil-benzotiazol A cím szerinti vegyületet Synthesis, 1976,730 szerint állítjuk elő 2-bróm-4-metoxi-5-trifluor-metil-tioacetanilidből kiindulva (7,4 g). Termelés 4 g, op.: 9798 °C.
C) példa
2-Hidroxi-metil-3-klór-benzotiofén
0,4 g J. Org. Chem., 21, 3037 (1975) szerint előállított 2-karbometoxi-3-klór-benzotiofént feloldunk 15 ml éterben és a kapott oldathoz 0,09 g lítiumalumínium-hidridet adunk. 30 perc múlva néhány csepp etil-acetátot adunk az elegyhez, majd 20 ml jeges vízbe öntjük és pH= 3-ra savanyítjuk. Híg sósav hozzáadásával a szerves fázist elkülönítjük és 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított extraktumot bepárolva halványsárga szilárd anyagot kapunk.
‘HNMR (CDC13, 60 MHz): 2,9-3,2 (b, 1H), 4,9 (s, 2H), 7,0-7,8 (m, 4H).
D) példa
2-Bróm-metil-3-klór-benzotlofén
0,35 g 2-hidroxi-metil-3-klór-benzotiofén 15 ml éterrel készített jéghideg oldatához 0,2 ml foszfor-tribromidot adagolunk. Ezt 1 óra hosszat keverjük. A szerves fázist összegyűjtjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A cím szerinti terméket kapjuk.
‘HNMR (CDCI3, 60 MHz): 4,6 (s, 2H), 7,1-7,8 (m, 4H).
E) példa
Hal-CH2R2 általános képletű intermediereket állítunk elő a következő módon:
7. táblázat
Szerkezet Termék
2-bróm-metil-3-metoxi- benzotiofén 'HNMR(CDC13,60 MHz): 4,0 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 7,2-7,8 (m,4H) Előállítva a J. Chem. Soc (C), 731 (1967) szerint
2-klór-metil-6-bróm-3- klór-benzotiofén ‘HNMR (CDC13,60 MHz): 4,65 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,8 (s, 1H) Előállítva a J. Med. Chem. 291643 (1986) szerint
2-klór-metil-tieno-[2,3-b]- piridin op.: 47-49 °C (előállítva a D. példa szerinti módszerrel mezil-klorid alkalmazásával)
2-klór-metiI-7-klór-imidazo(l ,2-a]-piridin Előállítva 11 Fármaco-Ed. Se. 815 (1975), op.: 122124 °C.
F) példa
I. 2-Bróm-4-metoxi-5-trifluor-metil-anilin-hidrobromid
A cím szerinti vegyületet 22 g 4-metoxi-5-trifluormetil-anilinből állítjuk elő standard brómozási eljárással oldószerként metanolt alkalmazva. Termelés: 22 g ‘HNMR (60 MHz, CDC13), 3,8 (s, 3H), 6,9 (s, 1H) és
7,2 (s, 1H).
II. 2-Bróm-4-metoxi-5-trifluor-metil-acetanilid
18,3 g 2-bróm-4-metoxi-5-trifluor-metil-anilin-hidrobromidot acetilezünk standard körülmények között ecetsavanhidrid alkalmazásával a cím szerinti terméket kapjuk, termelés 16,3 g, op.: 155-156 °C.
III. 2-Bróm-4-metoxi-5-trifluor-metil-tioacetanilid g 2-bróm-4-metoxi-5-trifluor-metil-acetanilid
100 ml benzollal készített oldatához 17,8 g foszforpentaszulfidot adunk, majd visszafolyatunk és 3 óra hosz7
HU 207 086 B szat melegítjük. Az oldatot hűtés után leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, 7,6 g terméket kapunk, amely 130-131 °C-on olvad.
G) példa
2-Amino-5,7-dimetoxi-benzotiazol-hidrobromid
A cím szerinti vegyületet a kereskedelmi forgalomban lévő 3,5-dimetoxi-anilinből állítjuk elő a 4052 379 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással. Op.: 270 °C felett.
’HNMR (300 MHz, CDCl,): 3,8 (s, 3H), 7,0 (s, IH) és
7,1 (s, IH).
2-Amino-5,7-dimetoxi-benzotiazol-hidroklorid
A vegyületet 2-amino-5,7-dimetoxi-benzotiazolhidrobromidból állítjuk elő a J. Chem. Soc. (c) 2148 (1969) szerint, op.: 211 °C.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése oxigénatom,
    Z jelentése kovalens kötés,
    R, jelentése hidroxilcsoport. vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése egy vagy két hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal, egy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált benztiazoI-2il-, vagy a tiofén részben egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benztiofén-2-il-csoport, tieno[2,3b]pirídin-2-il, egy halogénatommal szubsztituált imidazo[l,5-a]piridin-2-il-csoport vagy adott esetben egy vagy két halogénalommal vagy egy vagy két i-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált l,2,4-triazolo[l,5-a]piridin-2-il-csoport,
    R, és R4 lehet azonos vagy különböző és jelenthet hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot,
    Rs jelentése hidrogénatom, vagy egy (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható bázis addíciós sója vagy egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általános képletű vegyületet egy
    R2-Z-CHL
    R5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk inért atmoszférában, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport, X, Z, R2, R,, R4, R, jelentése a fenti és L kilépőcsoport, vagy
    b) (VA) általános képletű vegyidet, ahol X, R3, R4, R,, Z jelentése a fenti és R( 1-4 szénatomos alkoxiesoport, halogénatommal szubsztituált 2-amino-tiofenil savaddíciós sójával reagáltatunk vagy egy (VII)Ö általános képletű vegyülettel - ahol E jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, brómatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy két fluor- vagy klóratom, MT jelentése mezilát vagy tozilátcsoport olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2 adott esetben E-vel szubsztituált tárgyi kör szerinti triazolo-piridin- vagy benzoliazolil-csoport és kívánt esetben az (I) általános képletű metoxi-származékot hidrolizáljuk és kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol X oxigénatom, Z kovalens kötés, R, hidroxilcsoport, R,, R4, R, hidrogénatom- azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2 jelentése 2-benzoliazolil-csoport, amely benzorészben egy vagy két hidroxilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy két fluorat ómmal vagy egy metoxiesoporttal helyettesített - azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, jelentése hidrogénatom, 5-fluor-, 5-klór-, 5-brómatom és R4 jelentése hidrogénatom, 6- vagy 7-szubsztituált klór- vagy brómatom vagy R3 és R4 4,5-difluor- azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R(, R2, R3, R4, R5, Z és X jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU886506A 1987-12-21 1988-12-20 Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU207086B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13617987A 1987-12-21 1987-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56552A HUT56552A (en) 1991-09-30
HU207086B true HU207086B (en) 1993-03-01

Family

ID=22471693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886506A HU207086B (en) 1987-12-21 1988-12-20 Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0322153A3 (hu)
JP (1) JPH0692402B2 (hu)
KR (1) KR910000438B1 (hu)
CN (1) CN1035116A (hu)
AU (1) AU609559B2 (hu)
CA (1) CA1299181C (hu)
DK (1) DK712388A (hu)
FI (1) FI885886A (hu)
HU (1) HU207086B (hu)
IL (1) IL88729A (hu)
MX (1) MX14287A (hu)
MY (1) MY103505A (hu)
NZ (1) NZ227441A (hu)
PT (1) PT89268B (hu)
YU (1) YU46578B (hu)
ZA (1) ZA889519B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5064830A (en) * 1990-08-02 1991-11-12 Pfizer Inc. Lowering of blood uric acid levels
FR2682108B1 (fr) * 1991-10-07 1994-01-07 Lipha Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant.
US5391551A (en) * 1993-05-10 1995-02-21 Pfizer Inc. Method of lowering blood lipid levels
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
US6878522B2 (en) * 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
CN101058558B (zh) * 2007-05-28 2013-04-10 沈阳药科大学 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2032749T3 (es) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos.
US4748280A (en) 1985-11-07 1988-05-31 Pfizer Inc. Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6)
CA1299178C (en) * 1985-11-07 1992-04-21 Banavara Lakshmana Mylari Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
DE3677322D1 (de) * 1985-11-11 1991-03-07 Asta Pharma Ag 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate.
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
JPS6419077A (en) * 1987-07-13 1989-01-23 Yamanouchi Pharma Co Ltd Thiazolidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0692402B2 (ja) 1994-11-16
CN1035116A (zh) 1989-08-30
IL88729A0 (en) 1989-07-31
PT89268A (pt) 1989-12-29
KR890009888A (ko) 1989-08-04
HUT56552A (en) 1991-09-30
EP0322153A3 (en) 1990-08-16
IL88729A (en) 1996-07-23
KR910000438B1 (ko) 1991-01-25
FI885886A (fi) 1989-06-22
PT89268B (pt) 1993-07-30
YU46578B (sh) 1993-11-16
DK712388D0 (da) 1988-12-21
ZA889519B (en) 1990-08-29
MY103505A (en) 1993-06-30
FI885886A0 (fi) 1988-12-20
DK712388A (da) 1989-07-31
MX14287A (es) 1993-06-01
EP0322153A2 (en) 1989-06-28
CA1299181C (en) 1992-04-21
AU2733788A (en) 1989-06-22
NZ227441A (en) 1990-12-21
YU230788A (en) 1990-10-31
JPH01211585A (ja) 1989-08-24
AU609559B2 (en) 1991-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0222576B1 (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
EP0091241B1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
KR20140023341A (ko) 항신생물제로서의3- 및 4환성 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물
SK94096A3 (en) Tetracyclic derivatives, process of preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
FR2523582A1 (fr) Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
Mylari et al. Orally active aldose reductase inhibitors: indazoleacetic, oxopyridazineacetic, and oxopyridopyridazineacetic acid derivatives
HU207086B (en) Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
NL8002656A (nl) Gesubstitueerde pyrido 1.2-a pyrimidinen.
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
EP0339358B1 (en) Pyrazolopyridine type mevalonolactones
NZ201194A (en) Substituted thiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions
US6187793B1 (en) 7-[(Piperidin-1-YL)-Propoxy]-chromen-4-one derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
US3594378A (en) Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof
WO2001003644A2 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction
FI94247B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryylioksoindoli-3-karboksamidien valmistamiseksi
US5008282A (en) Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and methods of manufacturing the same
JP2621292B2 (ja) 抗菌化合物
JPH06247972A (ja) ５−フェニル−ピロロ−１，４−ベンゾオキサジン−および−トリアジン−誘導体、その製造方法およびその製造のための中間体、およびそれを含有する抗アレルギー作用を有する医薬
HU190945B (en) Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives
HU211314A9 (hu) Heterociklusos oxoftalazinil-ecetsavak
JP2002519424A (ja) ３−アルキルピロロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体
JPH07242663A (ja) ベンゾオキサジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee