CN101058558B - 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法 - Google Patents
具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101058558B CN101058558B CN 200710011464 CN200710011464A CN101058558B CN 101058558 B CN101058558 B CN 101058558B CN 200710011464 CN200710011464 CN 200710011464 CN 200710011464 A CN200710011464 A CN 200710011464A CN 101058558 B CN101058558 B CN 101058558B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- quinolyl
- acetic acid
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 89
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 title claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 4
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 title claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 10
- -1 (4H)-quinoline carboxyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 713
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 87
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 36
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 35
- JPEXTEODELOYHF-UHFFFAOYSA-N CC=1N(C2=CC=CC=C2C(C1)=O)C(=O)O Chemical compound CC=1N(C2=CC=CC=C2C(C1)=O)C(=O)O JPEXTEODELOYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- SAQGYDLKJUVOKX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CCC(C(=O)O)=NC2=C1 SAQGYDLKJUVOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- NOSZCTHJVRYNPR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-6-methyl-4-oxoquinolin-1-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)N(C=C(C2=O)CC3=CC(=CC=C3)O)CCC(=O)O NOSZCTHJVRYNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZOXKQDSJJPWBS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(4-bromophenyl)methyl]-6-methyl-4-oxoquinolin-1-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)N(C=C(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)Br)CCC(=O)O WZOXKQDSJJPWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPOQHGHNJHENMO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(4-fluorophenyl)methyl]-6-methyl-4-oxoquinolin-1-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)N(C=C(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)F)CCC(=O)O UPOQHGHNJHENMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBAQCQBVJDPZKY-UHFFFAOYSA-N CC(C=C12)=CC=C1N(C(O)=O)C(C)=C(C(C=C1)=CC=C1Br)C2=O Chemical compound CC(C=C12)=CC=C1N(C(O)=O)C(C)=C(C(C=C1)=CC=C1Br)C2=O UBAQCQBVJDPZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLTBCZRZTMIJMR-UHFFFAOYSA-N CC(C=C12)=CC=C1N(C(O)=O)C(C)=C(C(C=C1)=CC=C1F)C2=O Chemical compound CC(C=C12)=CC=C1N(C(O)=O)C(C)=C(C(C=C1)=CC=C1F)C2=O XLTBCZRZTMIJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLBAEYJXCIHQFI-UHFFFAOYSA-N CC(C=C12)=CC=C1N(C(O)=O)C(C)=C(C1=CC(CN)=CC=C1)C2=O Chemical compound CC(C=C12)=CC=C1N(C(O)=O)C(C)=C(C1=CC(CN)=CC=C1)C2=O NLBAEYJXCIHQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVMSDUOEMYHPBQ-UHFFFAOYSA-N CC(C=C12)=CC=C1N(C(O)=O)C(C)=C(C1=CC=CC=C1)C2=O Chemical compound CC(C=C12)=CC=C1N(C(O)=O)C(C)=C(C1=CC=CC=C1)C2=O JVMSDUOEMYHPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHQGPUTYQZBIKA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1)N(C=C(C2=O)CC3=CC(=CC=C3)CN)CCC(=O)O Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)N(C=C(C2=O)CC3=CC(=CC=C3)CN)CCC(=O)O WHQGPUTYQZBIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 64
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 abstract 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 abstract 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 abstract 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 208
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 203
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 151
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 76
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 76
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 75
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 39
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 34
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 34
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 description 29
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 25
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 20
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 14
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 12
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 12
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 12
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 11
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 102100027265 Aldo-keto reductase family 1 member B1 Human genes 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 235000014493 Crataegus Nutrition 0.000 description 6
- 241001092040 Crataegus Species 0.000 description 6
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRCJKLXFHFWGDE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1CCC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 BRCJKLXFHFWGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRRIVYNZQXFOMO-UHFFFAOYSA-N COC(C1=NC2=CC=CC=C2CC1)=O Chemical class COC(C1=NC2=CC=CC=C2CC1)=O XRRIVYNZQXFOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 2
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZAUNZSICROOPY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroanilino)propanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NCCC#N WZAUNZSICROOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFEQXLURIGIJNK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=CC=C1Cl IFEQXLURIGIJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQOYIDOVKCGQTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=C(Cl)C=C1 YQOYIDOVKCGQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXKWDNRHJJLROS-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxybenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)=O)C=C1 WXKWDNRHJJLROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQKKRXMVSOXABZ-UHFFFAOYSA-N 3-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=CC=C1 AQKKRXMVSOXABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ULHFFAFDSSHFDA-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N ULHFFAFDSSHFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDEDNCHKAKBPHH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-ethoxybenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC(O)=O HDEDNCHKAKBPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLNVISNJTIRAHF-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BLNVISNJTIRAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYMBVUWQFWVSA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 WOYMBVUWQFWVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OQSNWIZWMUZFMD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.N1=CCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)(=O)OCC.N1=CCCC2=CC=CC=C12 OQSNWIZWMUZFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAIKWGJMWNPPU-PDKNDLSCSA-N C/C(/OC)=C(\C1=C/C=C)/N(CC#N)CCC1=O Chemical compound C/C(/OC)=C(\C1=C/C=C)/N(CC#N)CCC1=O PBAIKWGJMWNPPU-PDKNDLSCSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(N(CC(O)=O)C=C)=*(C)*=C Chemical compound CC(N(CC(O)=O)C=C)=*(C)*=C 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCHWIAELKQBJB-UHFFFAOYSA-N CCOCCCNc1ccccc1OC Chemical compound CCOCCCNc1ccccc1OC VVCHWIAELKQBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJWZWYMJURKOBU-UHFFFAOYSA-N COc1cccc2c1NCCC2=O Chemical compound COc1cccc2c1NCCC2=O IJWZWYMJURKOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N COc1ccccc1N Chemical compound COc1ccccc1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UXPDAKUQNWTMIC-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1NCCC(O)=O)c1OC Chemical compound Cc(cccc1NCCC(O)=O)c1OC UXPDAKUQNWTMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N Karpoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1(O)C(C)(C)CC(O)CC1(C)O)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000022329 Protein metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005030 aluminium foil Substances 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UACSTJFVSYFIPA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrobromide Chemical compound Br.CCOC(C)=O UACSTJFVSYFIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- RDPLOLUNEKBWBR-UHFFFAOYSA-L magnesium;sodium;sulfate Chemical compound [Na+].[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O RDPLOLUNEKBWBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及具有醛糖还原酶抑制活性的通式I、II的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法，本发明还涉及这些化合物及组合物在制备治疗糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变类糖尿病并发症药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有醛糖还原酶抑制活性的通式I、II的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法，以及这些化合物在药物中的用途。本发明还涉及制备上述化合物及其衍生物、类似物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物的方法。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌作用的缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。
糖尿病本身的治疗可以通过控制患者体内血糖的水平得到很好的治疗。然而，在长期治疗糖尿病的过程中病人往往会发生一些所谓的长期并发症，即糖尿病并发症。
目前普遍认为糖尿病并发症的成因与多元醇代谢通路活性亢进使山梨醇的体内蓄积有关[Drug of the Future 1998，23(5)：521-529]。
当血糖浓度维持在正常的生理水平时，醛糖还原酶(AldoseReductase，AR)并不被激活。在高血糖的生理状况，己糖激酶被饱和，这使多元醇通路被激活，山梨醇生成增加的同时山梨醇脱氢酶的活性并没有随醛糖还原酶的活性增加而成比例增加，山梨醇又因自身极性因素影响使之不易通过细胞膜，所以在细胞内造成了蓄积。
大量动物实验和临床研究已表明，醛糖还原酶抑制剂可以有效改善糖尿病患者多元醇代谢通路异常，从而达到预防和治疗糖尿病并发症的目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式I、II表示的新化合物，其具有抑制醛糖还原酶的作用和治疗糖尿病综合症(包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等)的用途。
本发明的另一目的在于提供通式I、II表示的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸类化合物，及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其方法。本发明同时提供了如上物质的混合物于适当的载体、溶剂、稀释剂以及制备这类化合物通常使用的其他介质组合的药物组合物。
本发明提供的化合物通式如下：
其中：
k为0-4的整数；
各R1独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、(C1-C6)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、亚甲二氧基；
X为氧原子、或硫原子或CH2基团；
n为0-3的整数；
Y为CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2或CH＝CHCH2；
Z为CH、CHCH2或CHCH＝CH；
m为0-5的整数；
各R2独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、(C1-C6)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、卤素、亚甲二氧基、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、羟基；
C环为脂肪环、杂环、芳环、芳杂环。
该发明还包括如上定义的式I和II化合物的制备方法，
任选形成所获得的式I和II化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
作为本发明的药用盐定义如下，但并不限于此：羧酸部分的盐，如碱金属盐如Li、Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg盐；有机碱盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等等；铵或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其包括但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等等。可药用的溶剂化物可以是水合物，或含有其他结晶溶剂如醇。
通式I和II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们选自：
2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(5-甲氧基-2-溴-3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2-甲氧基-5-溴-3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-(6-甲氧基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基)乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2-甲氧基-5-溴-3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(5-甲氧基-2-溴-3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，3-二氯苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3-苯基)亚丙烯基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3-羟基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-氯苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-N，N-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸盐酸盐，
(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基-3，4-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2-氯苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-(8-甲基-3-苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基)乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3-苯丙-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3-丙烯-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亚甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-(8-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基)乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(4-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(3-苯基)亚丙烯基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-羟基-1(2H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[7-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲氧基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-(6-甲基-3-苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基)乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
本发明的另一个方面包括一种药物组合物，其含有至少一种通式I、II的化合物，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的盐、可药用的溶剂合物作为活性成分，以及可药用的载体、稀释剂等。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington：the Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.，1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶、或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5-20％、优选0.5-10％重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式I、II的化合物或其可药用的盐，以及可药用的赋型剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋型剂或介质。该活性化合物可以以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体为水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟基乙氧基化蓖麻油，花生油，椰揽油，明胶，乳糖，石膏粉，蔗糖，环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁(magnesium sterate)，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤维素的低级烷基醚，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺，脂肪酸甘油单酯和甘油二酯，季成四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。制剂中还可以包括润湿剂，乳化剂，混悬剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以通过本领域已知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性药物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服，鼻腔，经皮，肺部，或肠胃外给药，例如直肠、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式I、II化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酚胆碱)或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
可以通过常规压片技术制备的典型的片剂可以含有：
芯：
活性化合物(游离化合物或其盐) 5.0mg
胶体二氧化硅(KCrOSil) 1.5mg
微&纤维素(AVicel) 70.0mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg
硬脂酸镁 适量(ad.)
包衣层：
HPMC 大约9.0mg
*Mywacett 9-40T 大约0.9mg
*酚基化单酸甘油酯用作薄膜包衣的增塑剂
通式I、II的化合物或其组合物用于治疗和/或预防糖尿病综合症(包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等等)。
通过下面的实施例详细解释本发明，这些实施例只是举例说明，绝不是为了限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
按照下列流程1的方法制备标题化合物
流程1
(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备
将对甲基苯胺16.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应15小时。反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加20％的氢氧化钠水溶液100mL，升温至回流条件下搅拌反应30分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯150ml(50mL×3)提取，水相先用浓盐酸调PH6-7，再用冰乙酸调PH值5左右，水层变浑浊，用乙酸乙酯180ml(60ml×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水100ml(50ml×2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体25.5g，收率95％，m.p.80-81℃。(文献m.p.82℃)
(ii)6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中，升温120℃后，搅拌条件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升温至135℃搅拌反应45分钟。反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。搅拌下放冷析出黄色固体，抽滤，用石油醚重结晶，干燥得到黄色固体6.9g，收率77％，m.p.83-84℃。(文献m.p.84-85℃)
(iii)2-[6-甲基4-氧代-2，3-二氢-4(1H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮10g(0.062mol)、溴乙酸乙酯20.7g(0.124mol)、无水碳酸钾13g(0.093mol)、无水DMF50mL加入到250mL三颈瓶中，升温至70℃反应24小时。反应结束后将反应液倒入装有500mL冷水的锥形瓶中，振摇，析出黄色固体，抽滤，干燥得黄色固体14.4g，收率94％。
(iv)2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物1)的制备
将0.22g(4mmol)99％的甲醇钠和10mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中，搅拌条件下加入2-[6-甲基-4-羰基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g(4mmol)，搅拌至反应液澄清后，向反应液中加入对甲氧基苯甲醛，室温反应24小时。反应结束后向反应液中加入5％的氢氧化钠水溶液30mL，升温至回流条件下反应15分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯(20mL×3)提取，水相用浓盐酸调PH值2左右，析出黄色固体，抽滤，得黄色固体，用甲醇重结晶，干燥得浅黄色固体0.9g，收率66.2％，m.p.235-237℃.
IR(cm-1)3437，1725，1615，1533，1513，1348，1320
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，-CH3)，3.69(s，5H，-OCH3，-CH2)，5.03(s，2H，-CH2COOH)，6.80 (d，2H，3’，5’-2H)，7.18(d，2H，2’，6’-2H)，7.48(d，1H，8-H)，7.51(dd，1H，7-H)，7.88(s，1H，olefinicH)，7.98(s，1H，5-H)，13.26(s，1H，-COOH)
按照实施例1描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物2-21(表1)
表1
实施例22
2-[6-甲基-3-(4-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物22)的制备
将10mL乙硫醇(0.14mol)和1.33g无水三氯化铝(0.01mol)加入到置于冰盐浴上的100mL圆底瓶中，搅拌条件下加入4.5g碘化钠(0.03mol)，反应数分钟。将2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代喹啉基-1(4H)-喹啉基]乙酸3.4g(0.01mol)分批加入到反应液中后，撤去冰盐浴，室温反应5小时。反应结束后，向反应液中加入50mL水，再加入20％的氢氧化钠水溶液调PH10左右，搅拌至固体全熔。乙酸乙酯(30mL×3)提取，水相用浓盐酸调PH2左右，再用乙酸乙酯(30mL×3)提取，无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，蒸干溶剂得到黄色固体，用甲醇重结晶，干燥得浅黄色固体0.3g，收率31.1％，m.p.249-250℃.
IR(cm-1)3406，1712，1615，1537，1515，1394，1321
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，-CH3)，3.62(s，2H，-CH2)，5.03(s，2H，-CH2)，6.63(d，2H，3’，5’-H)，7.05(d，2H，2’，6’-2H)，7.35(d，1H，8-H)，7.50(dd，1H，7-H)，7.84(s，1H，olefinicH)，7.98(s，1H，5-H)，9.09(s，1H，-OH)，13.27(s，1H，-COOH)
实施例23
2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物23)的制备
按照下列流程2的方法制备标题化合物
流程2
(i)3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸的制备
将对甲氧基苯胺18.4g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应15小时。反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20％的氢氧化钠水溶液100mL，升温至回流条件下搅拌反应30分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯(50mL×3)提取，水相用冰乙酸调PH值5.2左右，乙酸乙酯(100mL×3)提取，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去乙酸乙酯，干燥得黄色固体24g，收率83％。
(ii)6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中，升温至120℃后，搅拌条件下分批加入3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸10g后，升温至135℃搅拌反应45分钟。反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯，干燥得到黄色固体8.1g，收率90％。
(iii)2-[4-羰基-6-甲氧基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮10g(0.056mol)、溴乙酸乙酯18.7g(0.112mol)、无水碳酸钾11.6g(0.084mol)、无水DMF50mL加入到250mL三颈瓶中，升温至70℃反应24小时。反应结束后将反应液倒入装有500mL冷水的椎形瓶中，振摇，析出黄色固体，抽滤，干燥得黄色固体12.4g，收率84％。
(iv)2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物23)的制备
将0.21g(3.8mmol)99％的甲醇钠和10mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中，搅拌条件下加入2-[6-甲基-4-羰基-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g(3.8mmol)，搅拌至反应液澄清后，向反应液中加入对甲氧基苯甲醛，室温反应24小时。反应结束后向反应液中加入5％的氢氧化钠水溶液30mL，升温至回流条件下反应15分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯(20mL×3)提取，水相用浓盐酸调PH值2左右，析出黄色固体，抽滤，得黄色固体，用甲醇重结晶，干燥得浅黄色固体0.98g，收率72.3％，m.p.228-230℃.
IR(cm-1)3428，1721，1614，1533，1511，1366，1324
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.69(s，5H，-OCH3，-CH2)，3.83(s，3H，-OCH3)5.06(s，2H，-CH2COOH)，6.80(d，2H，3’，5’-2H)，7.19(d，2H，2’6’-2H)，7.31(dd，1H，7-H)，7.43(d，1H，8-H)，7.61(d，1H，5-H)，7.90(s，1H，olefinicH)，13.30(s，1H，-COOH)。
按照实施例23描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物24-38(表2)
实施例39
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物39)的制备
按照下列流程3的方法制备标题化合物
流程3
(i)3-(4-氯苯胺基)丙酸的制备
将对氯苯胺19.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应24小时。反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20％的氢氧化钠水溶液100mL，升温至回流条件下搅拌反应30分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯(50mL×3)提取，水相用冰乙酸调PH值5.2左右，用180ml(60ml×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水100ml(50ml×2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体22.5g，收率75％。
(ii)6-氯-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中，升温至120℃后，搅拌条件下分批加入3-(4-氯苯胺基)丙酸10g后，升温至135℃搅拌反应45分钟。反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钠水溶液调PH值10左右。乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去乙酸乙酯，干燥得到黄色固体7.9g，收率87％。
(iii)2-[4-羰基-6-氯-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将6-氯-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮10g(0.055mol)、溴乙酸乙酯36.7g(0.22mol)、无水碳酸钾15g(0.11mol)、无水DMF50mL加入到250mL三颈瓶中，升温至85℃反应30小时。反应结束后将反应液倒入装有500mL冷水的椎形瓶中，石油醚(50mL×3)提取，再用乙酸乙酯(50mL×3)提取，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去乙酸乙酯，得到棕黄色油状物11g，收率78％。
(iv)2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物39)的制备
将0.2g(3.75mmol)99％的甲醇钠和10mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中，搅拌条件下加入2-[4-羰基-6-氯-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g(3.75mmol)，搅拌至反应液澄清后，向反应液中加入对甲氧基苯甲醛，室温反应24小时。反应结束后向反应液中加入5％的氢氧化钠水溶液30mL，升温至回流条件下反应15分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯(20mL×3)提取，水相用浓盐酸调PH值2左右，析出黄色固体，抽滤，得黄色固体，用甲醇重结晶，干燥得浅黄色固体0.4g，收率30.2％，m.p.242-243℃.
IR(cm-1)3426，1716，1627，1538，1511，1393，1314
1H-NMR(DMSO-d6)3.69(s，5H，-OCH3，-CH2)，5.09(s，2H，-CH2)，6.81(d，2H，3’，5’-2H)，7.18(d，2H，2’，6’-2H)，7.55(d，1H，8-H)，7.73(dd，1H，7-H)，7.99(s，1H，olefinicH)，8.11(d，1H，5-H)
按照实施例39描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物40-54(表3)
表3
实施例55
(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
按照下列流程4的方法制备标题化合物
流程4
(i)3-(2-甲基苯胺基)丙酸乙酯的制备
将重蒸的53.5mL(0.5mol)邻甲基苯胺和59.8mL(0.55mol)丙烯酸乙酯加入到250mL圆底烧瓶中，反应液呈现无色透明液体。加入1.5mL冰醋酸搅拌。油浴升至外温为160℃回流16小时点板监测(TLC：乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf：0.75)，原料基本反应完毕。反应液呈淡红色透明。水泵减压，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯。油泵减压，736mmHg，油浴190℃弃去108-140℃的前馏分。736mmHg，油浴235℃收集170-180℃的馏分，得产品75g淡黄色油状物，收率72.5％。
(ii)3-(2-甲基苯胺基)丙酸的制备
将75g 3-(2-甲基苯胺基)丙酸乙酯和300mL甲醇加入到1000mL圆底烧瓶中，搅拌成透明淡黄色溶液。搅拌条件下缓慢滴加200mL10％KOH水溶液，40min滴加完毕，反应液颜色变浅，有少量白色固体析出在瓶壁上。室温条件下搅拌2小时，点板监测(TLC：乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf：0.35)，反应完毕。加入400mL水搅拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水层。用10％的稀盐酸调至PH4-4.5，有大量白色固体析出，用500mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(50mL×4)洗洗，硫酸镁干燥，减压回收乙酸乙酯得白色微红固体60.0g，用四氢呋喃和石油醚(3∶10)重结晶，得白色纯品55.0g，收率86％。
(iii)8-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮的制备
将550gPPA加入到500mL三颈瓶中，机械搅拌升温至内温125℃。快速搅拌条件下分批加入55g3-邻甲基苯氨基丙酸，反应液呈黄色发红溶液。130℃左右，搅拌点板监测(TLC：乙醚∶石油醚＝6∶4)，有在365nm下呈黄绿色荧光生成物，原料在底部254nm下呈红色荧光，3.5h反应完毕。.将4Kg碎冰加入到10L胶桶中，待反应液温度降至60℃左右，搅拌条件下倒入碎冰中成黄色溶液。用30％的冷至氢氧化钠水溶液调至pH10，剧烈放热冰融化同时有大量黄色固体析出，水溶液温度约为40℃左右。用1200mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机层，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色蜡状固体39.6g，收率80％。
(iv)2-[8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将上述不经纯化的邻甲基酮39g加入到250mL圆底烧瓶中，加入未重蒸的108.5mL溴乙酸乙酯和66.8g无水碳酸钾，回流冷凝管加干燥管，油浴温度控制在125℃左右，搅拌反应，有气体和细粉状溴化钾生成，点板监测(TLC：乙醚∶石油醚＝6∶4)，有在365nm下呈黄绿色，产品点在原料上方(用铝箔高效板可以分开)。18h反应完毕。冷至室温，加入350mL乙酸乙酯充分溶解固体粉末里的产品，抽滤，除去固体。减压油浴50℃蒸去乙酸乙酯，得红色油状物。(不要用旋转蒸发仪，因空气中含有微量溴乙酸乙酯就对眼睛极度刺激，眼泪直流！以上操作在通风橱内进行！)擦净瓶子外面的油渍，改用空气浴加热，空气浴180℃左右，745mmHg收集80-130℃的馏分溴乙酸乙酯，空气浴升温200-280℃左右，收集130-180℃左右馏分，得黄绿色油状物(长时间放置会成黄色固体略有油状物)50.5g，收率85％。
(v)(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物55)的制备
将1.0g(0.004mol)上步制备的喹啉酮酯加入到20mL无水甲醇中加干燥管搅拌5min至全溶成浅黄色透明溶液。将0.55g(0.024mol)新切的金属钠加入到反应液中，搅拌至金属钠被完全消耗，TLC(乙醚∶石油醚＝6∶4)监测，酮式完全转化为了烯醇式。反应液颜色略微加深，稍降温加入0.48g(0.004mol)3-甲基苯甲醛。反应液无明显升温，颜色进一步变深。TLC监测，15h反应完毕。向反应液中加入50mL水，反应液呈黄色混浊，室温搅拌6h，水解完毕。将反应液倾入100mL水中，用乙醚(50mL×2)萃取水层。弃去有机层，水层用10％盐酸水溶液调至pH 4.5～5.0，至黄色固体析出完全为止。搅拌12h，抽滤得粗品1.6g。用80％甲醇水40mL重结晶，放冷有黄色固体析出，抽滤，70℃真空干燥10h，得纯品1.0g，m.p.154～156℃，收率78.0％。
IR(cm-1)3454.3，2950.6，1720.7，1661.9，1597.6，1475.0，1239.1，1207.5，982.3，784.7，761.5，694.8
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.26[3H，s，-CH3]，2.35[3H，s，-CH3]，3.65[2H，s，-CH2COOH]，4.41[2H，s，2-CH2]，4.09[1H，t，6-ArH]，7.24[1H，d，4’-ArH]，7.26[1H，6’-ArH]，7.29[1H，s，2’-ArH]，7.36[1H，t，5’-ArH]，7.43[1H，d，7-ArH]，7.67[1H，s，olefinicH]，7.74[1H，d，5-ArH]，12.53[1H，Sbr，-COOH]
按照实施例4描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物56-78(表4)
表4
实施例79
2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物79)制备
按照下列流程5的方法制备标题化合物
流程5
将0.7g化合物55加入到250mL圆底烧瓶中，加入100mL水和7.0g甲酸胺。加热至回流状态，反应液呈黄色略浊，加入1.5g5％Pd/C剧烈搅拌呈黑色混浊。TLC(甲醇∶氯仿＝1∶10)监测，新生成点在原料点下方254nm下有荧光，8h反应完毕。热滤除去催化剂，水层放冷，用10％盐酸水溶液调至pH2.0～2.5，至白色固体完全析出。室温搅拌6h，抽滤，滤饼用10mL甲醇重结晶得白色固体。70℃真空干燥10h，得纯品0.6g，m.p.235～237℃，收率85.7％。
IR(cm-1)3437.5，2920.7，1718.71627.6，1604.1，1536.9，1484.8，1325.9，1225.4，1207.8，1189.2，1111.3，999.3，754.2，639.3
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24[3H，s，-CH3]，δ2.64[3H，s，-CH3]，δ3.69[2H，s，-COOH]，δ5.20[2H，s，-CH2COOH]，δ6.95[1H，d，4’-ArH]，δ7.09[3H，m，2’，5’，6’-ArH]，δ7.22[1H，t，6-ArH]，δ7.47[1H，d，7-ArH]，δ7.92[1H，s，olefinieH]，δ8.13[1H，d，5-ArH]，δ13.40[1H，Sbr，-COOH]
按照实施例5描述的方法以相应的化合物55-78类似地制备下列化合物80-93(表5)
表5
实施例94
(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
按照下列流程6的方法制备标题化合物
流程6
(i)3-(2-氯苯胺基)丙腈的制备
将240g(1.90mol)邻氯苯胺和700mL冰醋酸加入2L圆底烧瓶中，再将120g(2.26mol)丙烯腈和9.5g氯化亚铜加入到反应液中。搅拌成浅绿色透明溶液，油浴升温至140℃至反应液成回流状态。反应液渐成溶棕色略有混浊。TLC监测(乙醚∶石油醚＝2∶1)，18h反应完毕。缓慢降温至70℃左右，水泵减压蒸去冰醋酸，得黑褐色油状物。冷至室温，加入800g碎冰搅拌5min。用浓氨水调至pH9-10，水层呈蓝色溶液，有大量油状物沉于底部。用乙酸乙酯(500mL×2)萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤有机层。无水硫酸钠干燥，静止，过滤，加入5g活性碳回流30min。滤去活性碳，减压回收乙酸乙酯，得红色油状物粗品294g，收率86.0％。不经纯化直接做下步反应。
(ii)3-(2-氯苯胺基)丙酸的制备
将上步制备的294g(1.63mol)3-(2-氯苯胺基)丙腈和1000mL溶有119g氢氧化钾的水溶液加入2L圆底烧瓶中，油浴升温至反应液成回流状态。反应液中油状物渐渐减少，冷凝管口有大量氨气放出，用酸液吸收。TLC监测(乙醚∶石油醚＝2∶1)，24h反应完毕。冷至室温，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取水层，水层用10％盐酸水溶液调至pH 4.0-4.5有大量白色固体析出，抽滤所得固体用60mL乙醚洗涤。水层用乙酸乙酯(600mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤有机层。适量硫酸钠镁干燥，静止，过滤，减压回收乙酸乙酯，合并抽滤的固体干燥得白色微红固体粗品220g，收率69.0％。不经纯化直接做下步反应。
(iii)8-氯-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮的制备
将2000g PPA加入到干燥的三颈瓶中，升温至内温125～145℃。开动机械搅拌，缓慢加入将上步制备的120g(0.6mol)3-(2-氯苯胺基)丙酸，反应渐成黄色微红油状物。TLC监测(乙醚∶石油醚＝6∶4)，5h反应完毕。稍降温，倾入加入1000g氢氧化钠的10Kg碎冰中，反应液剧烈放热。用40％氢氧化钠冰水溶液调至pH 12～13，水层呈黄色乳状，有黄色絮状物出现。稍冷水层用乙酸乙酯(1500mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(300mL×2)洗涤有机层。无水硫酸钠干燥，静止，过滤，减压回收乙酸乙酯，得黄色胶状粘稠固体，干燥得粗品81g，收率75.0％。不经纯化直接做下步反应。
(v)2-[8-氯-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将上步制备的80g(0.44mol)喹啉酮、157mL(1.41mol)溴乙酸乙酯和113g干燥的无水碳酸钾加入500mL圆底烧瓶中，油浴升温至反应液回流状态。反应液中渐有白色粉末状固体出现，有少量气体放出，颜色渐深。TLC监测很难分出产品点和原料的区别，回流反应约16h，取少量反应液用40％氢氧化钠水溶液加热水解，TLC(乙醚∶石油醚∶氨水＝5mL∶5mL∶3滴)监测，原料基本消失反应完毕。冷至室温，加入200mL干燥的乙酸乙酯搅拌5min，抽滤除去固体，并用100mL乙酸乙酯洗涤滤饼。合并有机层，水泵减压回收乙酸乙酯，油泵减压回收溴乙酸乙酯。进一步升温，空气浴约为270℃，10mmHg接收210～260℃馏分，得淡黄色油状产品79g，收率67.0％。产品不经纯化做下步反应。
(VI)(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物94)的制备
将4.2g(0.016mol)喹啉酮酯加入到40mL无水甲醇中搅拌5min。将2.2g(0.096mol)新切的金属钠加入到40mL无水甲醇中至金属钠被完全消耗，稍降温倾入反应液中。搅拌10min，加入1.92g(0.016mol)3-甲基苯甲醛，室温搅拌。TLC(乙醚∶石油醚＝6∶4)监测，14h反应完毕。向反应液中加入100mL水，室温搅拌6h。将反应液倾入200mL水中，用乙醚(50mL×2)萃取水层。弃去有机层，水层用10％盐酸水溶液调至pH4.5～5.0，至黄色混浊完全析出为止。搅拌12h，油状混浊物渐成固体，抽滤得粗品1.5g。用75％甲醇水25mL重结晶，室温静止12h有黄色固体析出，抽滤，70℃真空干燥12h，得纯品1.1g，m.p.167～168℃，收率21.0％。
IR(cm-1)3457.5，1720.2，1197.0，1667.6，1473.3，1437.8，1282.0，1244.4，1218.8，1165.3，1141.2，981.5，963.7，826.1，785.7，748.1，692.7
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36[3H，s，-CH3]，δ4.00[2H，s，-CH2COOH]，δ4.54[2H，s，-CH2]，δ7.14[1H，t，6-phH]，δ7.27[3H，m，6’，4’，2’-phH]，δ7.37[1H，t，5’-ArH]，δ7.62[1H，s，olefinicH]，δ7.66[1H，dd，7-ArH]，δ7.85[1H，dd，5-ArH]，δ12.561H，Sbr，-COOH]
按照实施例94描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物95-99(表6)
表6
实施例100
2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物100)的制备
按照下列流程7的方法制备标题化合物
流程7
2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将0.25g化合物94(E)-2-[(8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸加入到250mL圆底烧瓶中，加入100mL水和3.0g甲酸胺。加热至回流状态，反应液呈黄色略浊，加入0.75g 5％Pd/C剧烈搅拌呈黑色混浊。TLC(甲醇∶氯仿＝1∶10)监测，8h反应完毕。热滤除去催化剂，水层放冷，用10％盐酸水溶液调至pH2.0～2.5，至黄白色固体完全析出。室温搅拌6h，抽滤，得黄色绿固体0.15g。用95％甲醇水溶液10mL重结晶得白色固体。70℃真空干燥12h，得纯品0.12g，m.p.219～221℃，收率48.0％。
IR(cm-1)3443.6，2918.4，1730.1，1617.7，1562.1，1537.3，1494.4，1437.2，1389.8，1322.3，1184.3，99.1，881.1，764.4，695.3，657.1
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24[3H，s，-CH3]，δ3.72[2H，s，-CH2]，δ5.08[2H，s，-CH2COOH]，δ6.95[1H，d，4’-phH]，7.11[2H，m，6’，2’-phH]，7.35[1H，t，5’-phH]，7.45[1H，d，7-ArH]，7.68[1H，m，6-ArH]，7.99[1H，s，olefinicH]，8.19[1H，d，5-ArH]，13.33[1H，Sbr，-COOH]
按照实施例100描述的方法以相应的化合物95类似地制备下列化合物101(表7)
表7
实施例102
2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-羟基-1(2H)-喹啉基]乙酸(化合物102)的制备
按照下列流程8的方法制备标题化合物
流程8
将0.3gLYZ036和0.1g5％Pd/C加入到50mL圆底烧瓶中，加入30mL冰醋酸，搅拌。水泵减压抽去烧瓶中的空气，插上氢气球，1hTLC(甲醇∶氯仿＝1∶10)监测一次，有副产物生成，3h反应完毕。滤去固体，将醋酸倾入100mL水中，用80mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得淡绿色油状物。柱层析硅胶拌样，流动相用氯仿过度到氯仿和甲醇(氯仿∶甲醇＝100∶1)，梯度洗脱，得浅绿色油状物0.15g，收率5.0％。
IR(cm-1)3427.3，1735.1，1656.5，1606.5，1473.1，1435.21291.1，1173.6，1035.2，762.4
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09[2H，s，-CH2]，3.74[4H，s，-CH2and-CH2COOH]，3.77[9H，d，-OCH3]，6.25[1H，sbr，4-OH]，6.55[1H，t，6-ArH]，6.74[1H，d，5’-ph]，6.89[1H，d，6’-phH]，7.18[1H，d，7-ArH]，7.52[1H，d，5-ArH]
实施例103
2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
按照下列流程9的方法制备标题化合物
流程9
(i)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸乙酯的制备
将120g(0.88mol)油泵减压重蒸的邻乙氧基苯胺和10mL冰醋酸加入1L圆底烧瓶中，再将106g(1.06mol)无色透明的丙烯酸乙酯加入到反应液中。油浴升温回流。反应略成微红色透明溶液。TLC监测(乙醚∶石油醚＝3∶2)，16h反应完毕。缓慢降温至70℃左右，水泵减压蒸去未反应的丙烯酸乙酯，油泵减压先除去未反应完全的2-乙氧基苯胺，再将油浴升温至170℃左右，10mmHg接收产品得无色油状产品150g，收率72.0％。不经纯化直接做下步反应。
(ii)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸的制备
将上步制得的150g(0.63mol)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸乙酯溶于500mL甲醇里，转移至1L圆底烧瓶中，搅拌条件下缓慢滴加20％氢氧化钠水溶液250mL，有白色混浊出现，反应放热。2h滴加完毕。搅拌，TLC监测(乙醚∶石油醚＝3∶2)，4h反应完毕。加入1500mL水，用200mL乙醚萃取水层，弃去有机层，水层用10％盐酸调至pH 4～5，固体完全析出。抽滤所得固体用30mL水洗，水层用乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，适量无水硫酸钠干燥。减压回收乙酸乙酯，合并抽滤所得固体自然干燥，得白色微红固体100g，收率76.0％。
(iii)8-乙氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将2000g PPA加入到干燥的三颈瓶中，升温至内温125～145℃。机械搅拌，缓慢加入将上步制备的100g(0.48mol)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸，反应渐成黄色微红油状物。TLC监测(乙醚∶石油醚＝3∶2)，4h反应完毕。稍降温，顷入加入1000g氢氧化钠的10Kg碎冰中，反应液剧烈放热。用40％氢氧化钠冰水溶液调至pH 12～13，水层呈黄色乳状，有黄色絮状物出现。稍冷水层用乙酸乙酯(1500mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(300mL×2)洗涤有机层。适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得黄色胶状物，干燥得粗品49.5g，收率54.0％。不经纯化直接做下步反应。
(iv)2-[8-乙氧基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙腈的制备
将上步制备的48g(0.25mol)邻乙氧基喹啉酮、100g(1.41mol)氯乙腈和69g(0.50mol)干燥的无水碳酸钾加入500mL圆底烧瓶中，油浴升温至反应液回流状态。反应液中渐成黑色粘稠状，TLC(乙醚∶石油醚＝3∶2)监测，34h反应完毕，加入200mL乙酸乙酯回流抽滤得黑色油状物。柱层析硅胶拌样，流动相用石油醚过渡到石油醚和乙醚(石油醚∶乙醚＝10∶1)，梯度洗脱，得白色微黄固体25g，收率43.0％。
(v)2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物103)的制备
将1.0g(0.004mol)上步制备的喹啉酮基乙腈加入到20mL无水甲醇中加干燥管搅拌5min至全溶成无色透明溶液。将0.55g(0.024mol)新切的金属钠加入到30mL无水甲醇中至金属钠被完全消耗，稍降温倾入反应液中。反应液颜色略微加深，搅拌10min，TLC(乙醚∶石油醚＝7∶4)监测酮完全转化为了烯醇式。加入0.56g(0.004mol)邻氯苯甲醛，反应液无明显升温，颜色几乎没有变化。TLC监测，30h反应不再进行。向反应液中加入100mL水，搅拌5min。抽滤将所得固体转移至100mL圆底烧瓶中，加入40％氢氧化钠水溶液回流水解，固体渐渐减少，有氨气放出。TLC(乙醚∶石油醚＝7∶4)监测，5h反应完毕。放冷，用10％稀盐酸调至pH 2.0～2.5，至黄白色固体完全析出。抽滤，得白色微黄固体0.2g。用制备TLC(氯仿∶甲醇＝70∶5)纯化产品，得白色微产品0.1g，m.p.113-115℃，收率6.7％。
IR(cm-1)3419.9，1623.8，1547.8，1493.7，1474.4，1442.1，1266.3，1244.6，1114.3，1068.5，800.0，754.8
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39[3H，t，-CH3]，3.82[2H，s，-CH2]，4.06[2H，q，-OCH2]，δ4.78[2H，s，-CH2COOH]，7.19[5H，m，7-ArH，3’，4’，5’，6’-phH]，7.41[1H，t，6-ArH]，7.59[1H，s，olefinicH]，7.78[1H，dd，5-ArH]
按照实施例103描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物104-108(见表8)
表8
| 实施例号 | Structure | Yield(％) | Recryst.solv. | m.p.(℃) | IR(cm-1) | 1H-NMR(δ)(DMSO-d6) |
实施例109
2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物109)的制备
按照下列流程10的方法制备标题化合物
流程10
(i)3-(3-甲基苯胺基)丙酸乙酯的制备
将重蒸的30g(0.28mol)间甲基苯胺和32.6mL(0.30mol)丙烯酸乙酯加入到250mL圆底烧瓶中，反应液呈现无色透明液体。加入0.5mL冰醋酸搅拌。油浴升至外温为160℃回流18h，点板监测(TLC：乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf：0.75)，原料基本反应完毕。反应液呈淡红色透明。水泵减压，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯。油泵减压，740mmHg，油浴190℃弃去100-130℃的前馏分。740mmHg，油浴230℃收集150-180℃的馏分，得产品43g淡黄色油状物，收率74.1％。
(ii)3-(3-甲基苯氨基)丙酸的制备
将42g 3-(3-甲基苯氨基)丙酸乙酯和250mL甲醇加入到1000mL圆底烧瓶中，搅拌成透明淡黄色溶液。搅拌条件下缓慢滴加180mL10％KOH水溶液，40min滴加完毕，反应液颜色变浅，有少量白色固体析出在瓶壁上。室温条件下搅拌2小时，点板监测(TLC：乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf：0.35)，反应完毕。加入400mL水搅拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水层。用10％的稀盐酸调至PH 4-4.5，有大量白色固体析出，用500mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(50mL×4)洗洗，硫酸镁干燥，减压浓缩得白色微红固体60.0g，用四氢呋喃和石油醚(3∶10)重结晶，得白色纯品28.0g，收率77.2％。
(iii)7-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将300gPPA加入到500mL三颈瓶中，机械搅拌升温至内温125℃。快速搅拌条件下分批加入28g 3-(3-甲基苯氨基)丙酸，反应液呈黄色发红溶液。130℃左右，搅拌点板监测(TLC：乙醚∶石油醚＝6∶4)，有在365nm下呈黄绿色荧光生成物，原料在底部254nm下呈红色荧光，3.5h反应完毕。将4Kg碎冰加入到10L胶桶中，待反应液温度降至60℃左右，搅拌条件下倒入碎冰中成黄色溶液。用30％的冷至氢氧化钠水溶液调至pH10，剧烈放热冰融化同时有大量黄色固体析出，水溶液温度约为40℃左右。用1200mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机层，硫酸镁干燥，，得红色油状物20g，收率79.4％，不经重结晶，直接做下步反应。
(iv)2-[7-甲基-4-羰基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将间甲基酮20g加入到250mL圆底烧瓶中，加入未重蒸的75mL溴乙酸乙酯和34.3g无水碳酸钾，回流冷凝管加干燥管，油浴温度控制在125℃左右，搅拌反应，18h反应完毕。冷至室温，加入350mL乙酸乙酯充分溶解固体粉末里的产品，抽滤，除去固体。减压油浴50℃蒸去乙酸乙酯，得红色油状物。改用空气浴加热，空气浴180℃左右，745mmHg收集80-130℃的馏分溴乙酸乙酯，空气浴升温200-280℃左右，收集130-180℃左右馏分，得淡黄色油状物20g，收率65.0％。
(v)2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物109)的制备
将1.2g(0.0049mol)喹啉酮酯加入到20mL无水甲醇中加干燥管搅拌5mi n至全溶成浅黄色透明溶液。将0.79g(0.0343mol)新切的金属钠加入到反应液中，搅拌至金属钠被完全消耗，TLC(乙醚∶石油醚＝6∶4)监测，酮式完全转化为了烯醇式。反应液颜色略微加深，稍降温加入0.78g(0.0049mol)2，3，4-三甲氧基苯甲醛，反应液无明显升温，颜色进一步变深。TLC监测，15h反应完毕。向反应液中加入50mL水，反应液呈黄色混浊，室温搅拌6h，水解完毕。将反应液倾入100mL水中，用乙醚(50mL×2)萃取水层。弃去有机层，水层用10％盐酸水溶液调至pH4.5～5.0，至黄色固体析出完全为止。搅拌12h，抽滤得粗品0.4g。加入100mL水和4.0g甲酸胺。加热至回流状态，反应液呈黄色略浊，加入0.8g5％Pd/C剧烈搅拌呈黑色混浊。TLC(甲醇∶氯仿＝1∶10)监测，新生成点在原料点下方254nm下有荧光，8h反应完毕。热滤除去催化剂，水层放冷，用10％盐酸水溶液调至pH2.0～2.5，至白色固体完全析出。室温搅拌6h，抽滤，得白色微灰固体0.2g。用10mL甲醇重结晶得白色固体。70℃真空干燥10h，得纯品0.12g，m.p.222～225℃，收率6.2％。
IR(cm-1)3453.4，2927.8，1710.5，1623.2，15.0，1471.01227.1，1195.1，1096.2，1046.8，790.2
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43[3H，s，-CH3]，δ3.64[2H，s，-CH2]，δ3.73[9H，t，-CH3]，δ5.07[2H，s，-CH2COOH]，δ6.68[1H，d，5’-ArH]，δ6.84[1H，d，6’-ArH]，δ7.18[1H，d，6-ArH]，δ7.26[1H，s，8-ArH]，δ7.72[1H，s，olefinicH]，δ8.07[1H，d，5-ArH]，δ13.27[1H，Sbr，-COOH]
按照实施例109描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物110(见表9)
表9
| 实施例号 | Structure | Yield(％) | Recryst.solv. | m.p.(℃) | IR(cm-1) | 1H-NMR(δ)(DMSO-d6) |
实施例111
2-[8-甲氧基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物111)的制备
按照下列流程11的方法制备标题化合物
流程11
(i)3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸乙酯的制备：
将重蒸的35g(0.285mol)邻甲氧基苯氨和32.6mL(0.30mol)丙烯酸乙酯加入到250mL圆底烧瓶中，反应液呈现无色透明液体。加入1.0mL冰醋酸搅拌。油浴回流24h，点板监测(TLC：乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf：0.75)，原料基本反应完毕。水泵减压，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯。油泵减压，740mmHg，油浴190℃弃去100-130℃的前馏分。740mmHg，油浴220℃收集160-200℃的馏分，得产品40g淡黄色油状物，收率62.9％。
(ii)3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸的制备
将40g 3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸乙酯和250mL甲醇加入到1000mL圆底烧瓶中，搅拌成透明淡黄色溶液。搅拌条件下缓慢滴加170mL10％KOH水溶液，室温条件下搅拌2小时，点板监测(TLC：乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf：0.35)，反应完毕。加入400mL水搅拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水层。用10％的稀盐酸调至PH 4-4.5，有大量白色固体析出，用500mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(50mL×4)洗洗，硫酸镁干燥，用四氢呋喃和石油醚(3∶10)重结晶，得白色纯品26g，收率74.3％。
(iii)8-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将300gPPA加入到500mL三颈瓶中，机械搅拌升温至内温125℃。快速搅拌条件下分批加入26g3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸，反应液呈黄色发红溶液。1.30℃左右，搅拌点板监测(TLC：乙醚∶石油醚＝6∶4)，有在365nm下呈黄绿色荧光生成物，原料在底部254nm下呈红色荧光，3.5h反应完毕。.将4Kg碎冰加入到10L胶桶中，待反应液温度降至60℃左右，搅拌条件下倒入碎冰中成黄色溶液。用30％的冷氢氧化钠水溶液调至pH10，剧烈放热冰融化同时有大量黄色固体析出，水溶液温度约为40℃左右。用1200mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机层，硫酸镁干燥，减压浓缩得得红色油状物18g，收率76.3％，不经重结晶，直接做下步反应。
(iv)2-[8-甲氧基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙腈的合成
将18g(0.102mol)邻甲氧基喹啉酮、100mL氯乙腈和41.4g(0.3mol)干燥的无水碳酸钾加入500mL圆底烧瓶中，油浴升温至反应液回流状态。反应液中渐成黑色粘稠状，TLC(乙醚∶石油醚＝3∶2)监测，37h反应完毕，加入200mL乙酸乙酯回流抽滤得黑色油状物。柱层析硅胶拌样，流动相用石油醚过渡到石油醚和乙醚(石油醚∶乙醚＝10∶1)，梯度洗脱，得白色微黄固体8.5g，收率38.3％。
(v)2-[8-甲氧基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物110)的制备
将1.0g(0.005mol)喹啉酮基乙腈加入到20mL无水甲醇中加干燥管搅拌5min至全溶成无色透明溶液。将0.6g(0.026mol)新切的金属钠加入到30mL无水甲醇中至金属钠被完全消耗，稍降温倾入反应液中。反应液颜色略微加深，搅拌10min，TLC(乙醚∶石油醚＝7∶4)监测酮完全转化为了烯醇式。加入0.5g(0.005mol)胡椒醛，反应液无明显升温，颜色几乎没有变化。TLC监测，30h反应不再进行。向反应液中加入100mL水，搅拌5min。抽滤将所得固体转移至100mL圆底烧瓶中，加入40％氢氧化钠水溶液回流水解，固体渐渐减少，有氨气放出。TLC(乙醚∶石油醚＝7∶4)监测，5h反应完毕。放冷，用10％稀盐酸调至pH2.0～2.5，至黄白色固体完全析出。抽滤，得白色微黄固体0.6g。甲醇重结晶，得白色微灰产品0.4g，收率21.7％。
IR(cm-1)3423.8，2914.3，1738.0，1541.0，1489.3，1442.8，1245.8，1187.0，1037.0，755.6
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.64[2H，s，-CH2]，3.80[2H，s，-CH2]，5.09[2H，s，-CH2COOH]，5.93[2H，s，-CH2]，6.75[2H，m，7，6’-CH2]，6.85[1H，s，2’-ArH]，7.26[2H，m，6，5’-ArH]，7.82[1H，dd，5-ArH]，7.86[1H，s，olefinicH]，12.97[1H，Sbr，-COOH]
实施例112
2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
按照下列流程12的方法制备标题化合物
流程12
(i)3-苯胺基丙酸的制备
将重蒸的苯胺55.8g(0.15mol)、丙烯酸乙酯60g(0.165mol)和冰醋酸3mL加入到1000mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应17小时。反应完毕后水泵减压抽去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20％的氢氧化钠水溶液360mL，升温至回流条件下搅拌反应50分钟。反应结束后将反应液冷至40～50℃，加入等体积水。乙酸乙酯300ml(100mL×3)提取，水相用冰乙酸调PH值5左右，水层变浑浊，用450ml(150ml×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水100ml(50ml×2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯充分干燥得油状物静置变成固化的灰色固体70.3g，收率71％。
(ii)2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将1000g多聚磷酸加入到1000mL三颈瓶中，升温至120℃后，搅拌条件下分批加入3-苯胺基丙酸66g后，升温至135℃搅拌反应45分钟。反应完毕后将反应液倒入碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。搅拌下放冷至30-40℃，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯干燥得到棕红色油状物47g，收率80％。
(iii)2-[4-羰基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮20g(0.136mol)、溴乙酸乙酯68.2g(0.408mol)、无水碳酸钾18.8g(0.136mol)加入到250mL三颈瓶中，升温至120℃反应16小时。反应结束后向反应液中加入乙醚150ml×3，过滤合并乙醚液，先常压蒸除乙醚然后用油泵减压蒸出溴乙酸乙酯，最后蒸出产品的淡黄色液体15g，收率47.3％。
(iv)2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物112)的制备
将0.54g(10mmol)99％的甲醇钠和20mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中，搅拌条件下加入4-羰基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基乙酸乙酯2.33g(10mmol)，搅拌至反应液澄清后，向反应液中加入邻甲氧基苯甲醛1.5g(11mmol)，室温反应24小时。反应结束后向反应液中加入10％的氢氧化钠水溶液30mL，升温至回流条件下反应15分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯(20mL×3)提取，水相用浓盐酸调PH值2左右，析出淡黄色固体，抽滤，得淡黄色固体，用甲醇重结晶，干燥得淡黄色粉末0.41g，收率66.2％，m.p.214-216℃.
IR(cm-1)2838.5，1728.2，1625.2，1537.3，1494.4，1469.8，1247.1，1188.9，1024.4，757.6
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.70[s，2H，-CH2]，3.80[s，3H，-OCH3]，5.09[s，2H，-CH2COOH]，6.81[m，1H，5’-phH]，6.96[d，1H，3’-phH]，7.11[dd，1H，6’-phH]，7.16[m，1H，4’-phH]，7.36[t，1H，6-ArH]，7.44[d，1H，8-ArH]，7.68[m，1H，7-ArH]，7.82[s，1H，olefinicH]，8.20[dd，1H，5-ArH]，13.31[sbr，1H，COOH]
按照实施例112描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物113-125(表10)
表10
实施例126
(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物126)的制备
按照下列流程13的方法制备标题化合物
流程13
(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备
将对甲基苯胺16.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应15小时。反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20％的氢氧化钠水溶液100mL，升温至回流条件下搅拌反应30分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯150ml(50mL×3)提取，水相用冰乙酸调PH值5左右，水层变浑浊，用180ml(60ml×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水100ml(50ml×2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体25.5g，收率95％，m.p.80-81℃。(文献m.p.82℃)
(ii)6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中，升温至120℃后，搅拌条件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升温至135℃搅拌反应45分钟。反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。搅拌下放冷析出黄色固体，抽滤，用石油醚重结晶，干燥得到黄色固体6.9g，收率77％，m.p.83-84℃。(文献m.p.84-85℃)
(iii)2-[6-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备将6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮10g(0.062mol)、溴乙酸乙酯20.7g(0.124mol)、无水碳酸钾13g(0.093mol)、无水DMF50mL加入到250mL三颈瓶中，升温至70℃反应24小时。反应结束后将反应液倒入装有500mL冷水的椎形瓶中，振摇，析出黄色固体，抽滤，干燥得黄色固体14.4g，收率94％。
(iv)2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制备
将0.37g(16mmol)新切的钠和25mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中，搅拌带产气结束恢复至室温加入4-羰基-6-甲基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基乙酸乙酯2g(8mmol)，搅拌至反应液澄清后，向反应液中加入对甲氧基苯甲醛1.09g(8mmol)，10℃反应随反应进行有固体析出24小时反映达平衡，抽滤得黄色固体0.65g，收率22.0％
(v)(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物126)的制备
将0.65g2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯于室温下加入10ml10％NaOH中，加THF至原料大部分溶解，室温反应至原料消失，将反应液加入100ml水中，过滤出去不溶物，水层用盐酸调至PH1-2，析出红色固体，抽滤，干燥后用甲醇重结晶的红色针状结晶0.47g，收率78.3％，mp172.2-173.8℃。
IR(cm-1)3445.2，2939.6，1750.4，1621.0，1603.2，1556.1，1508.4，1423.5，1252.6，1172.6，1031.0，981.0，829.7，798.4
1H-NMR(DMSO-d6)2.22[s，3H，-CH3]，3.82[s，3H，-OCH3]，4.20[s，2H，-CH2COOH]，4.65[s，2H，-CH2]，6.57[d，1H，8-ArH]，7.03[d，2H，3’，5’-phH]，7.23[dd，5H，7-ArH]，7.46[d，1H，2’，6’-phH]，7.60[s，1H，olefinicH]，7.63[d，1H，5-ArH]，12.85[sbr，1H，-COOH]
按照实施例126描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物127-136(表11)
表11
实施例137
6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸(化合物137)的制备
按照下列流程14的方法制备标题化合物
流程14
(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备
将对甲基苯胺16.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应15小时。反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20％的氢氧化钠水溶液100mL，升温至回流条件下搅拌反应30分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯150ml(50mL×3)提取，水相用冰乙酸调PH值5左右，水层变浑浊，用180ml(60ml×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水100ml(50ml×2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体25.5g，收率95％，m.p.80-81℃。(文献m.p.82℃)
(ii)6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中，升温至120℃后，搅拌条件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升温至135℃搅拌反应45分钟。反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。搅拌下放冷析出黄色固体，抽滤，用石油醚重结晶，干燥得到黄色固体6.9g，收率77％，m.p.83-84℃。(文献m.p.84-85℃)
(iii)6-甲基-4-羰基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉甲酸甲酯的制备
将6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮40g(0.248mol)、氯甲酸甲酯35.2g(0.373mol)、丙酮60mL加入到250mL茄形瓶中，升温至回流反应2小时。反应结束后将反应液倒入装有500mL冷水的椎形瓶中，振摇，用NaHCO3调至PH为7-8，析出棕黄色固体，抽滤，干燥得棕黄色固体50g，收率91.9％。
(iv)6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉甲酸甲酯的制备
将1.6g(30mmol)甲醇钠和25mL无水甲醇加入到100mL圆底瓶中，搅拌10min，加入6-甲基-4-羰基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯2.18g(10mmol)，搅拌，反应液呈浑浊，向反应液中加入对甲氧基苯甲醛1.5g(11mmol)，25℃反应10小时结束，抽滤滤饼用水洗后再用少量甲醇洗，得黄色固体2.0g，收率59.5％
(vi)6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸的制备
将2.0g 6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉甲酸甲酯与10％NaOH40ml混合加热至回流后加入20ml乙醇，回流反应10min，将反应液迅速倒入150ml冷水中，待冷却后抽滤，滤液用盐酸调制PH1～2，析出淡黄微带绿色的絮状固体，静置1小时使析晶完全，抽滤，干燥得0.2g，用9ml甲醇重结晶得0.18g，mp.227-228℃，收率9.4％。
IR(cm-1)2911.6，1617.5，1552.7，1507.9，1385.6，1248.3，1210.2，1031.8，822.3，578.4
1H-NMR(DMSO-d6)2.36[s，3H，-CH3]，3.66[s，5H，-OCH3and-CH2]，6.78[d，2H，3’，5’-CH2]，7.15[d，2H，2’，6’-CH2]，7.39[m，2H，5，8-ArH]，7.70[d，1H，7-phH]，7.87[s，1H，olefinic-H]，11.55[sbr，1H，-COOH]
按照实施例137描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物138-152(表12)
表12
实施例153
3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸(化合物153)的制备
按照下列流程15的方法制备标题化合物
流程15
(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备
将对甲基苯胺16.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应15小时。反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20％的氢氧化钠水溶液100mL，升温至回流条件下搅拌反应30分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯150ml(50mL×3)提取，水相用冰乙酸调PH值5左右，水层变浑浊，用180ml(60ml×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水100ml(50ml×2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体25.5g，收率95％，m.p.80-81℃。(文献m.p.82℃)
(ii)6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中，升温至120℃后，搅拌条件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升温至135℃搅拌反应45分钟。反应完毕后将反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。搅拌下放冷析出黄色固体，抽滤，用石油醚重结晶，干燥得到黄色固体6.9g，收率77％，m.p.83-84℃。(文献m.p.84-85℃)
(III)3-[4-羰基-6-甲基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]丙酸乙酯的制备
将5g6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮、4ml冰乙酸和10ml丙烯酸乙酯加热到回流反应3days，反应结束后水泵减压蒸出丙烯酸乙酯，残余的丙烯酸乙酯直接水泵抽出，得棕红色油状物，放至室温用70ml乙醚充分溶解后转入150ml分液漏斗中，先用10％稀盐酸洗涤至无原料，再用5％氢氧化钠隙地，最后用饱和食盐水洗至近中性，分出有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，回收溶剂得5g，收率61.7％。
(IV)3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸的制备
将2.0g(7.7mmol)2-[4-羰基-6-甲基-2，3-二氢-1(4H)-喹啉]丙酸乙酯溶于30mL无水甲醇，搅拌条件下将0.88g(38mmol)新切钠屑加入，产生大量气泡并放热，产气结束后搅拌15min，向反应液中加入对甲氧基苯甲醛1.1g(8mmol)，室温反应24小时。反应结束后向反应液中加入10％的氢氧化钠水溶液30mL，升温至回流条件下反应15分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯(50mL×3)提取，水相用浓盐酸调PH值4左右，析出淡黄色固体，抽滤，得淡黄色固体，用甲醇重结晶，干燥得淡黄色粉末0.5g，mp.203-204℃，收率18.6％。
IR(cm-1)2919.4，2471.3，1917.7，1702.7，1616.6，1539.5，1507.1，1424.7，1314.0，1283.8，1243.71186.0，1025.8，907.5，848.0，812.3，796.6，761.9
1H-NMR(DMSO-d6)2.38[s，3H，-CH3]，2.72[t，2H，-NCH2]，3.63[s，2H，-CH2]，3.67[s，3H，-OCH3]，4.40[t，2H，-CH2COOH]，6.76[d，2H，3’，5’-ArH]，7.16[d，2H，2’，6’-ArH]，7.50[dd，1H，7-ArH]，7.58[d，1H，8-ArH]，7.92[s，1H，olefinic-H]，7.95[s，1H，5-ArH]，12.50[sbr，1H，-COOH]
按照实施例153描述的方法以相应的取代苯甲醛类似地制备下列化合物154-168(表13)
表13
实施例169
醛糖还原酶活性检测
试剂：NADPH(Roche)、DL-甘油醛(SIGMA)
仪器：SPECTRAmax Plus 384 reader(Molecular Devices)
方法：参照以下文献。取大鼠晶状体置于匀浆缓冲液(135mM KH2PO4-NaH2PO4、120mM Li2SO4、pH7.0)中，匀浆后10000g，40C离心20min，吸取上清，为酶粗提液。酶活性和样品活性检测方法如下，在200ul的反应体系中加入缓冲液(0.1M KH2PO4、pH7.0)、适量的酶和待检测样品，混匀，340nm测定药物本底OD值(记为OD0值)，然后37℃，10min，再加入0.15mM NADPH和5mM DL-甘油醛，37℃，20min，340nm测定OD值(记为OD1值)，计算抑制率和IC50。测定活性时，首先用浓度为10ug/ml的样品进行初步检测，抑制率大于50％的样品进一步进行IC50检测，检测IC50时，样品进行3倍等比稀释，起始浓度为10ug/ml，共稀释8个浓度。计算公式如下：抑制率＝(样品OD2-阴性对照OD2)/(空白OD2-阴性对照OD2)*100％，其中OD2＝OD1-OD0，根据抑制率，应用Xlfit软件中的4Parameter Logistic Model计算IC50。
参考文献：
Bovine lens aldehyde reductase(aldose reductase)Purification，kineticsand mechanism Anjana Basak HALDER and M.James C.CRABBEt.Biochem.J.1984，219，33-39.
槲皮素等中药提取物对醛糖还原酶的抑制作用.毛晓明，张家庆.中国中药杂志，1993，18(10)：623-624。
依帕司他 分子量319.4 IC50＝0.075μmol/L
动物试验证明，通式I、II的化合物或其组合物对糖尿病综合症(包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等等)具有较好的预防和治疗作用。
Claims (4)
1.具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸类化合物或其药学上可接受的盐，选自：
2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(5-甲氧基-2-溴-3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(2-甲氧基-5-溴-3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲基-3-(4-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-(6-甲氧基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基)乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2-甲氧基-5-溴-3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(5-甲氧基-2-溴-3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3-苯基)亚丙烯基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3-羟基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-N，N-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸盐酸盐，
(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(2-氯苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-(8-甲基-3-苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基)乙酸，
(E)-2-[8-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3-苯丙-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-(8-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基)乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(4-甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[8-氯-3-(3-苯基)亚丙烯基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-羟基-1(2H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[7-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-甲氧基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-(6-甲基-3-苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基)乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，
3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(3-羟基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，
3-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸。
2.一种药用组合物，它包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
3.一种如权利要求2所述的药用组合物的制备方法，其特征在于：将权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合，其中含有5-20％重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂。
4.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变类糖尿病并发症药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200710011464 CN101058558B (zh) | 2007-05-28 | 2007-05-28 | 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200710011464 CN101058558B (zh) | 2007-05-28 | 2007-05-28 | 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101058558A CN101058558A (zh) | 2007-10-24 |
| CN101058558B true CN101058558B (zh) | 2013-04-10 |
Family
ID=38864879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200710011464 Active CN101058558B (zh) | 2007-05-28 | 2007-05-28 | 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101058558B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101654435B (zh) * | 2009-06-09 | 2014-01-29 | 沈阳药科大学 | N-苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法 |
| CN102060713A (zh) * | 2010-12-09 | 2011-05-18 | 中华人民共和国嘉兴出入境检验检疫局 | 用于检测偶氮类染料的芳香胺半抗原及其制备方法 |
| CN103772276B (zh) * | 2014-01-03 | 2016-05-11 | 沈阳药科大学 | 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的制备方法 |
| CN103739547B (zh) * | 2014-01-03 | 2015-09-02 | 沈阳药科大学 | 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法 |
| CN104974086A (zh) * | 2014-04-04 | 2015-10-14 | 华东师范大学 | 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成方法 |
| CN107935873A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-04-20 | 浙江工业大学 | 一种含取代基苯氨基丙酸乙酯化合物及其制备方法 |
| CN111533729B (zh) * | 2020-05-07 | 2022-07-26 | 盐城工学院 | 一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用 |
| CN113372268B (zh) * | 2021-07-06 | 2023-10-17 | 宁夏康亚药业股份有限公司 | 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸代谢产物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN86108308A (zh) * | 1985-11-07 | 1987-07-15 | 美国辉瑞有限公司 | 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸 |
| CN1035116A (zh) * | 1987-12-21 | 1989-08-30 | 美国辉瑞有限公司 | 杂环型氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸 |
| WO1993013099A1 (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | ARYL KETONES AS TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| CN1102040A (zh) * | 1993-01-06 | 1995-04-26 | 株式会社绿十字 | 喹啉-3-醋酸衍生物、其制造方法和用途 |
| CN1688566A (zh) * | 2002-10-01 | 2005-10-26 | 宝生物工程株式会社 | 治疗药 |
-
2007
- 2007-05-28 CN CN 200710011464 patent/CN101058558B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN86108308A (zh) * | 1985-11-07 | 1987-07-15 | 美国辉瑞有限公司 | 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸 |
| CN1035116A (zh) * | 1987-12-21 | 1989-08-30 | 美国辉瑞有限公司 | 杂环型氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸 |
| WO1993013099A1 (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | ARYL KETONES AS TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| CN1102040A (zh) * | 1993-01-06 | 1995-04-26 | 株式会社绿十字 | 喹啉-3-醋酸衍生物、其制造方法和用途 |
| CN1688566A (zh) * | 2002-10-01 | 2005-10-26 | 宝生物工程株式会社 | 治疗药 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101058558A (zh) | 2007-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101058558B (zh) | 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法 | |
| CN1243541C (zh) | 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途 | |
| JP5002077B2 (ja) | 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソチアゾール誘導体 | |
| CN102939289A (zh) | 取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 | |
| CN1379774A (zh) | 化合物 | |
| CN103391932B (zh) | 用于抑制pask的杂环化合物 | |
| CN103189361A (zh) | 雌激素受体调节剂及其用途 | |
| CN104628661A (zh) | 一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途 | |
| CN102731485A (zh) | 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN101228157A (zh) | 罗格列酮的氨基酸盐 | |
| JP2001506981A (ja) | α―２アドレナリン受容体作動薬として有用な２―イミダゾリニルアミノインドール化合物 | |
| CN104302624B (zh) | 抗疟疾剂 | |
| CN102030700A (zh) | 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
| CN103130744B (zh) | 一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115304590A (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN109438371A (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物精氨酸水合物 | |
| CN101429183B (zh) | 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物及其组合物与制备方法 | |
| CN101654435B (zh) | N-苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法 | |
| CN101203500B (zh) | 取代的芳胺化合物和它们作为5-ht6调节剂的用途 | |
| CN102010384B (zh) | 一类治疗痛风和高尿酸血症的氘代芳腈基噻唑衍生物 | |
| CN101580496A (zh) | 5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、组合物及其制备方法 | |
| CN101580495A (zh) | 5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、组合物及其制备方法 | |
| CN102382037B (zh) | 苯丙酸类化合物及其制法和药物用途 | |
| CN108101788A (zh) | 含有丹酚酸盐的组合物及其应用 | |
| CN109503351A (zh) | 一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: DIAO PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD., CHENGDU Effective date: 20120718 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120718 Address after: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No. Applicant after: Shenyang Pharmaceutical University Address before: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No. Applicant before: Shenyang Pharmaceutical University Co-applicant before: Diao Pharmaceutical Group Co., Ltd., Chengdu |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD., NINGXIA Effective date: 20130207 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20130207 Address after: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No. Applicant after: Shenyang Pharmaceutical University Applicant after: Kangya Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Ningxia Address before: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No. Applicant before: Shenyang Pharmaceutical University |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No. Co-patentee after: Ningxia Kang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd Patentee after: Shenyang Pharmaceutical University Address before: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No. Co-patentee before: Kangya Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Ningxia Patentee before: Shenyang Pharmaceutical University |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |