CN1688566A - 治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由右面的通式表示的新的查耳酮类化合物、其衍生物或其盐。(式中，R1和R2与各自结合的碳原子一起形成羟基二甲基环己烷环，或者，R1表示羟基，R2表示异己烯基。)另外，本发明还涉及需要神经细胞保护、一氧化氮(NO)生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的治疗药或预防药物；神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂；以及用于治疗或预防上述疾病的食品、饮料或饲料，其特征在于，含有上述化合物作为有效成分。

Description

治疗药
                         技术领域
本发明涉及新的查耳酮类化合物以及利用该化合物的生理作用制成的药品和饮食品等。
                         背景技术
所谓查耳酮类化合物，是具有下面的化学式所示的查耳酮骨架的化合物的统称，作为这样的化合物，目前已知由天然物质经过提取或合成得到的各种各样的化合物。
Figure A0382362800031
这些化合物，根据化合物的不同，具有多种多样的生理活性，例如细胞毒性、抗癌活性、化学防御、抗变异原性、抗菌活性、抗病毒活性、抗原虫性、杀虫作用等(例如参见，J.R.Dimmock等3人，CurrentMedicinal Chemistry，(荷兰)，1999年，Vol.6，p.1125-1149)。另外，本发明人发现，这些查耳酮类化合物具有神经生长因子(NGF)生成增强的作用(例如参见国际专利公开第01/54682号小册子。)。
                         发明概述
本发明的目的是，提供新的查耳酮类化合物以及利用其生理作用的药品或饮食品等。
本发明可以概述如下：
本发明的第1方面涉及由下面的通式(1)表示的化合物、其衍生物或其盐。
(式中，R1和R2与各自结合的碳原子一起形成羟基二甲基环己烷环，或者，R1表示羟基，在这种场合，R2表示异己烯基。)
本发明的第2方面涉及对该化合物表现出敏感性的疾病的治疗药或预防药物，其特征在于，含有本发明的第1方面的化合物作为有效成分。在本发明的第2方面中，所述的对该化合物表现出敏感性的疾病例如可以举出需要神经细胞保护、一氧化氮(NO)生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的疾病。
本发明的第3方面涉及神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂，其特征在于，含有本发明的第1方面的化合物作为有效成分。
本发明的第4方面涉及用于治疗或预防需要神经细胞保护、NO生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的疾病的食品、饮料或饲料，其特征在于，含有本发明的第1方面的化合物作为有效成分。
                 附图的简要说明
图1是化合物a的质谱的示意图。
图2是化合物a的1H-NMR谱的示意图。
图3是化合物a的13C-NMR谱的示意图。
图4是化合物b的质谱的示意图。
图5是化合物b的1H-NMR谱的示意图。
图6是化合物b的13C-NMR谱的示意图。
图7是化合物a、化合物b的NO生成抑制作用的示意图。
图8是化合物a、化合物b的IL-6生成抑制作用的示意图。
具体实施方式
本发明人发现了上述通式(1)表示的由食用植物得到的新的查耳酮类化合物、其衍生物或其盐(以下有时简称本发明的化合物)，并发现该化合物具有神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用和白细胞介素生成抑制作用，从而可以提供以该化合物作为有效成分的药物、饮食品和饲料。本发明的化合物例如可以举出：由下面的(A)式表示的(E)-1-(5，6，7，8，8 a，10a-六氢-1，7-二羟基-8，8，10a-三甲基-9H-呫吨-4-基)-3-(4-羟苯基)-2-丙烯-1-酮；及由下面的(B)式表示的(E)-1-(3，4-二氢-3，5-二羟基-2-(3-异己烯基)-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羟苯基)-2-丙烯-1-酮。
在本发明中，用来作为有效成分的本发明的化合物可以由天然物质得到，也可以是合成品或半合成品。所述的天然物质优选是食用植物，作为食用植物例如可以举出伞形科植物明日叶。另外，本发明的化合物存在各种异构体的场合，所有的异构体都可以在本发明中任意使用。本发明的化合物可以单独使用，或者2种以上混合使用。
在本说明书中，所述的由上述通式(1)表示的化合物的衍生物，是以该化合物作为基础化合物而合成的化合物，这些化合物具有与上述通式(1)表示的化合物同样的作用，即具有神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用的化合物。这样的衍生物例如可以举出由上述通式(1)表示的化合物的酯化物、醚化物、糖苷等在体内容易水解、可以发挥所希望的效果的化合物(前体药物)。这些前体药物可以采用公知的方法制造。此外，这衍生物也可以是它们的盐。
在本发明的化合物中，所述的盐优选的是可药用的盐。本发明中所使用的盐例如可以举出碱金属盐、碱土金属盐、与有机碱的盐。这些盐优选是可药用的盐。所述的在本发明中使用的可药用的盐，是指对于生物实质上无毒的盐。这样的盐例如可以举出与下列物质的盐：钠、钾、钙、镁、铵或质子化的苄星(N，N’-二-苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡胺)、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或者氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)。
由天然物质得到的本发明的化合物，可以通过将公知的制造方法组合起来进行制造。例如，可以由含有上述通式(1)表示的化合物的物质例如明日叶等植物精制该化合物。所述的精制方法可以采用化学方法和物理方法等公知的精制方法，可以将凝胶过滤法、利用分子量分段膜的分段法、溶剂提取法、离子交换树脂等的各种色谱法等以往公知的精制方法组合使用，精制本发明的化合物。例如，本发明化合物的制造可以参照下述实施例1和2进行。
另外，例如以由天然物质得到的查耳酮类化合物为原料进行有机合成可以得到半合成品，全部采用有机合成可以得到合成品。有机合成的方法例如可以参照Alessandra Lattanzi等，Synlett.2002，No.6，p942-946；L.Claisen A.等，Ber.1881，No.14，p2460等。
本发明提供了含有本发明的化合物作为有效成分的、对该化合物表现出敏感性的疾病的治疗药或预防药物。这里所说的对该化合物表现出敏感性的疾病，是指使用该化合物可以得到治疗效果或预防效果的疾病，这样的疾病例如可以举出需要神经细胞保护、NO生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的疾病。
伴随神经细胞死亡而发生的脑功能障碍是脑中风、老年性痴呆、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、脑缺血等多种中枢变性疾病的主要致病原因。作为在这些疾病中观察到时的神经细胞死亡的机理，有人提出谷氨酸-Ca2+-NO的学说，因此，作为神经细胞死亡的递质，NO的作用引起人们的关注。
如实施例4所述，本发明的化合物具有来自NO供体的保护神经细胞的作用(NO毒性抑制作用)，因此对于需要神经细胞保护的疾病是有用的化合物。上面所述的需要神经细胞保护的疾病，例如可以举出脑卒中、老年性痴呆、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、脑缺血等疾病。
当实体肿瘤增大时，需要血管新生，在这一过程中血管内皮生长因子/血管渗透性亢进因子(VEGF)起到重要的作用。在各种肿瘤细胞中，VEGF是由NO诱导的。即，通过抑制肿瘤细胞中的NO生成，可以抑制VEGF生成，结果肿瘤组织周边的血管新生受到抑制，从而可以使肿瘤脱落。
NO在pH中性的生理条件下与胺反应，生成亚硝胺。日前已知，该亚硝胺使DNA损伤，具有致癌性。另外，根据流行病学，在与癌高度相关的肝吸虫感染患者和肝硬化患者中，NO的生成亢进。因此，通过抑制NO的生成，可以预防高危人群发生癌症。
NO还诱发被认为是炎症性病变特征的浮肿，即血管渗透性亢进作用(Japanese Journal of Cancer Research，第85卷第331-334页(1994))，另外，NO还使作为炎症性递质的前列腺素类的合成亢进(Proceedings of the National Academic of Sciences of the USA，第90卷，第7240-72 44页(1993))。另一方面，NO与超氧化物自由基快速反应，生成过亚硝酸离子，过亚硝酸离子也会引起炎症性的细胞和组织障碍。
此外，在慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、贝切特病等关节炎患者的病变部位的关节液中，与该患者的正常关节或健康人的关节的关节液相比含有较高浓度的NO。
如实施例5所述，本发明的化合物具有NO生成的抑制作用，因此对于上述肿瘤患者和炎症患者是有用的化合物。本发明的化合物有效的、需要抑制NO生成的疾病例如可以举出肿瘤性疾病、炎症疾病、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、贝切特病等。
醛糖还原酶(Aldose reductase，下文中有时称AR)，是与生物体内的葡萄糖代谢途径之一的多元醇途径有关的酶。该途径是由与AR相关的由葡萄糖到山梨糖醇的还原途径以及与山梨糖醇脱氢酶(以下有时简称SDH)相关的由山梨糖醇到D-果糖的脱氢反应途径构成。流入细胞内的葡萄糖量增大时，糖酶解系统无法处理的葡萄糖会使多元醇途径亢进。但是，由于SDH活性比AR活性低，当葡萄糖持续流入时，生成大量的中间代谢物山梨糖醇。作为这些山梨糖醇蓄积而引起的各种疾病即作为糖尿病合并症引起的疾病，目前已知的例如有白内障、末梢神经疾病、肾病、因白血球吞噬细菌作用降低而引起的感染症、糖尿病性昏睡、大血管壁的动脉粥样硬化变性引起的动脉硬化等疾病。
如实施例3所述，本发明的化合物具有AR抑制作用，对于上述糖尿病合并症是有用的化合物。本发明的化合物有效的、需要Ar抑制作用的疾病，可以举出作为糖尿病合并症引起的疾病，例如白内障、末梢神经疾病、肾病、因白血球吞噬细菌作用降低而引起的感染症、糖尿病性昏睡、大血管壁的动脉粥样硬化变性引起的动脉硬化。另外，本发明的化合物还可以与其它糖尿病治疗药一起使用。
白细胞介素是淋巴细胞或单核细胞生成的蛋白质性生理活性物质的统称，目前已知的有白细胞介素-1～25。白细胞介素-6(以下有时称IL-6)是诱导B细胞最终分化的因子，不仅与免疫反应有关，还与造血系统、神经系统的细胞分化和急性反应有关，此外，还与各种免疫异常以及炎症性疾病、淋巴系统肿瘤的发病密切相关。另外，IL-6对于B细胞诱导生成抗体，生成IgM、IgG、IgA等各类免疫球蛋白，但是与不同IL-4，与类别转换无关。此外，IL-6还作为B细胞或浆细胞的增殖因子而发生作用。另一方面，它还与T细胞系有关系，使T细胞增殖或分化。IL-6与造血系统也有关系，它与IL-3协同作用，缩短G0期，从而使造血干细胞增殖。另外，它还促进巨核细胞的成熟，诱导血小板增加。IL-6与细菌或病毒感染、恶性肿瘤等生物体即时反应的急性期反应也有关系。IL-6还与神经系统有关系，由成胶质细胞瘤或星形细胞瘤等神经系统细胞分泌对于神经系统的分化诱导也生成作用。
在慢性风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者中，观察到B细胞的活化，而且已知患者的关节液中存在高浓度的IL-6。在以全身性淋巴节肿胀为症状的Castleman综合征中，发现血中的IL-6浓度非常高。在表现为自身免疫疾病症状的心房粘液瘤患者中，已知由肿瘤细胞生成大量的IL-6。另外，由多发性骨髓瘤患者得到的骨髓瘤细胞的增殖受到IL-6抗体的抑制，由此可知，IL-6很可能是骨髓瘤细胞的自体增殖因子。此外，在原发性肾小球肾炎患者的尿液中也含有IL-6，由此可知，IL-6起到肾小球膜细胞的增殖因子的作用。
如实施例6中所述，本发明的化合物具有IL-6生成抑制作用，因此，对于需要抑制IL-6生成的疾病来说是一种有用的化合物。本发明的化合物有效果的、需要抑制IL-6生成的疾病，例如可以举出：慢性风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、B细胞异常症、Castleman综合征、自身免疫性疾病、心房内粘液瘤、多发性骨髓瘤、原发性肾小球肾炎、肾小球膜细胞增殖性肾小球肾炎、浆细胞性骨髓瘤、骨髓瘤、获得性免疫缺乏综合症(AIDS)等疾病。
上面所述的本发明的治疗药或预防药物，可以通过以本发明的化合物作为有效成分，将其与公知的药用载体组合制成制剂而制成。一般地说，将这些化合物与可药用的液体或固体的载体配合，必要时添加溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂等，可以制成片剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、胶囊剂等固体制剂，通常是制成溶液剂、混悬剂、乳剂等液体制剂。另外，还可以制成干燥制品，在使用之前添加适当的载体即可形成液状。
药用的载体可以根据治疗药或预防药物的用药方式和剂型进行选择。对于含有固体组合物的口服制剂来说，可以制成片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂等，例如可以使用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等。在制备口服制剂时，还可以进一步配合粘结剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂、香料等。例如，在制成片剂或丸剂的场合，还可以根据需要，用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素等糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。对于含有液体组合物的口服制剂来说，可以制成可药用的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂等，此时，例如可以使用精制水、乙醇等作为载体。另外，还可以根据需要添加润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等。
另一方面，对于非口服制剂来说，可以按照常规方法制备，即将本发明的上述有效成分溶解或混悬于注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等稀释剂中，必要时添加抑菌剂、稳定剂、等渗调节剂、止痛剂。另外，还可以制成固体组合物，在使用之前将其溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂中再使用。
作为外用药，包括经皮肤给药或经粘膜(口腔内、鼻腔内)给药用的固体、半固体状或者液体状的制剂，另外还包括栓剂。例如，可以制成乳剂、洗剂等乳浊剂；外用酊剂、经粘膜给药用液剂等液状制剂；油性软膏、亲水性软膏等软膏剂；膜剂、胶带剂、泥敷剂等经皮给药或经粘膜给药用的贴剂等。
上述的各种制剂，可以利用各种公知的药用载体采用适当的常规方法制造。这些制剂中的有效成分含量，考虑到给药方式和给药方法等因素，优选只要是能将该有效成分在下面所述的给药量范围内给药的量即可，没有特别的限制。
本发明的治疗药或预防药物中的上述有效成分的含量没有特别的限制，通常是0.001-80重量％，优选的是0.01-50重量％，特别优选是0.1-20重量％。
本发明的治疗药或预防药物的给药量，可根据制剂形式、给药方法、使用目的以及适用于该药的患者年龄、体重和症状适当设定，不能一概而论。一般地说，制剂中所含有的有效成分的量是，人(例如成人)每日10μg-1g/kg体重，优选的是50μg-500mg/kg体重，更优选是100μg-100mg/kg体重。当然，给药量可以根据各种条件而改变，有的时候，给药量比上述范围少也够了，还有的时候，给药量可以超过上述范围。本发明的药剂除了直接口服给药之外，还可以添加到任何饮食品中，在日常生活中摄入体内。
另外，还可以提供含有本发明的化合物作为有效成分的神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂。本发明的神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂，可以是上述有效成分本身，也可以是含有该有效成分的组合物。在本发明的实施方式中，作为有效成分的盐优选是可药用的盐。本发明的神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂，例如可以将上述有效成分和与该有效成分同样用途的其它成分等配合，按照上述治疗药或预防药物的制造方法制成通常使用的药剂形态。本发明的神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂中的上述有效成分的含量，考虑到给药方法和使用目的等，只要是能获得本发明所期望的效果的量即可，没有特别的限制，通常是0.001-100重量％，优选的是0.01-80重量％，特别优选是0.1-80重量％。另外，使用量也是只要能获得本发明所期望的效果即可，没有特别的限制。特别是在给生物体用药的场合，只要按照在上述治疗药或预防药物中的有效成分给药量范围内将有效成分给药的量使用即可。本发明的神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂，可以用于需要神经细胞保护、NO生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的疾病。本发明的神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂，还可以用于对于这些疾病的药物的筛选。此外，本发明的神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂还可以用于有关这些疾病的物理变化的机能研究。
本发明的饮食品或饲料，含有上述有效成分而构成。即，本发明的饮食品或饲料是含有、添加和/或稀释本发明的化合物而构成的食品、饮料或饲料，通过其神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用，可以有地改善或预防需要神经细胞保护、NO生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的疾病。
在本说明书中，所述的“含有”是指在饮料或饲料中含有本发明中使用的有效成分形式，所述的“添加”是指在食品、饮料或饲料的原料中添加本发明中使用的有效成分形式，所述的“稀释”是指在本发明中使用的有效成分中添加食品、饮料或饲料的原料形式。
本发明的食品、饮料或饲料的制造方法没有特别的限制，可以采用常用的食品、饮料或饲料的制造方法，只要制得的食品、饮料或饲料中富含本发明化合物作为有效成分即可，即只要比通常的饮食品和饲料的含量高即可。另外，在本说明书中，所述的“富含”是指，与单位重量的原料例如明日叶中的本发明化合物重量相比，本发明的食品、饮料或饲料的单位重量中的本发明化合物的重量要多。
本发明的食品或饮料没有特别的限制，例如可以举出谷物加工品、油脂加工品、大豆加工品、肉加工品、水产制品、乳制品、蔬菜或水果加工品、糕点类、酒类、嗜好饮料、调料、罐装·瓶装·袋装食品、半干燥或浓缩食品、干燥食品、冷冻食品、固形食品、液体食品、香辛料类等农产品、林产品、畜产品、水产品。
在本发明的食品或饮料中，含有、添加和/或稀释一种或多种上述有效成分，只要含有表达神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用所必需的量即可，对于其形状没有特别的限制，可以是片状、颗粒状、胶囊状等可以口服摄取的形状。
本发明的食品或饮料中的上述有效成分的含量没有特别的限制，可以从显现其功能和活性的角度考虑适当选择，例如在100重量％的食品中，其含量优选为0.00001重量％以上，更优选是0.0001-10重量％，进一步优选是0.0006-6重量％，例如在100重量％的饮料中，其含量优选为0.00001重量％以上，更优选是0.0001-10重量％，进一步优选是0.0006-6重量％。本发明的食品或饮料，优选是其中所含的有效成分能被摄入人体达到人(例如成人)每日10μg-1g/kg体重，优选的是50μg-500mg/kg体重，更优选是100μg-100mg/kg体重即可。
本发明还提供了含有上述有效成分的、具有神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用的生物用的饲料，作为另外一个实施方式，还提供了一种饲养生物的方法，其特征在于，将上述有效成分向生物投与。此外，作为本发明的又一实施方式，提供生物饲养用剂，其特征在于，该生物饲养用剂含有上述有效成分。这里所说的“含有”是指上面所述的含有、添加和/或稀释。
在这些发明中，所述的生物例如是养殖动物、宠物动物等，作为养殖动物例如可以举出家畜、实验动物、家禽、鱼类、甲壳类或贝类动物。所述的饲料例如可以举出用于维持和/或改善身体状态的饲料，所述的生物饲养用剂例如可以举出浸渍用剂、饲料添加剂、饮料添加剂等。
采用这些发明，基于本发明中使用的上述有效成分的神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用，在上面所例示的适用这些制剂的生物中预期可以生成与本发明的上述治疗药或预防药物同样的效果。即，本发明的饲料和生物饲养用剂，对于适用这些饲料和生物饲养用剂的生物具有治疗或预防需要神经细胞保护、NO生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的疾病的效果。
本发明中使用的上述有效成分，通常按照每日10μg-1g/kg体重，优选的是50μg-500mg/kg体重，更优选是100μg-100mg/kg体重给对象生物投与。所述的投与，例如可以通过预先将该有效成分添加混合到供给对象生物的人工配合饲料的原料中，或者将其与人工配合饲料的粉末原料混合后添加混合到其它原料中来进行。饲料中的上述有效成分的含量没有特别的限制，可以根据使用目的适当确定，优选的是0.001-15重量％的比例。
本发明的饲料的制造方法没有特别的限制，另外，配合也可以按一般的饲料进行，只要在制得的饲料中含有具有神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用的本发明的上述有效成分即可。
生物饲养用剂可以参照上述饲料进行制造和使用等。
本发明可以适用的生物没有限制，作为养殖动物可以举出：马、牛、猪、绵羊、山羊、骆驼、美洲骆等家畜，小鼠、大鼠、豚鼠、兔等实验动物，鸡、鸭、火鸡、驼乌等家禽；作为宠物动物可以举出狗、猫等，适用性非常广泛。
通过摄入含有具有神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用的本发明中使用的上述有效成分的饲料，或者将生物用含有具有神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用的本发明中使用的上述有效成分的溶液浸渍，可以使家畜、实验动物、家禽、宠物动物等的身体状态保持良好或者改善其身体状态。这里所例示的方式构成了本发明提供的生物饲养方法的一种实施方式。
在本发明中，药物、饮食品或饲料中的本发明化合物的含量取决于其给药和摄入方式等，只要是在生物体内能获得所希望的效果的浓度即可，优选的是其含量高于通常的饮食品中的本发明化合物的含量。
本发明中使用的本发明化合物或其盐，在小鼠的经口给药试验中没有发现毒性。
实施例
下面通过实施例详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
实施例1制备(E)-1-(5，6，7，8，8a，10a-六氢-1，7-二羟基-8，8，10a-三甲基-9H-呫吨-4-基)-3-(4-羟苯基)-2-丙烯-1-酮
(1)在5.8kg明日叶(Angelica keiskei Koidz.)根部的干燥粉末中添加24升乙酸乙酯，在室温下搅拌提取3小时，抽滤后分成乙酸乙酯提取液和残渣。用旋转蒸发仪减压浓缩乙酸乙酯提取液，然后将其溶解于氯仿中，使所有的量吸附在硅胶BW-300SP(富士シリシア化学社制造：750ml)。然后依次使用己烷∶氯仿＝2∶5(750ml)、氯仿(1000ml)、氯仿∶甲醇＝10∶1(1100ml)，梯度洗脱出吸附物。
(2)将实施例1-(1)中得到的氯仿∶甲醇＝10∶1的洗脱组分浓缩固化后溶解于30ml氯仿中，使其中的容量的一半吸附在硅胶(BW-300SP、300ml)上。然后依次使用氯仿(1800ml)、氯仿∶甲醇＝500∶7(300ml)、乙酸乙酯(300ml)，梯度洗脱出吸附物。
(3)将实施例1-(2)中得到的乙酸乙酯洗脱组分浓缩固化后溶解于氯仿∶甲醇＝50∶1(20ml)中，使其吸附在硅胶(BW-300SP、300ml)上。然后依次使用氯仿∶甲醇＝500∶10(1200ml)、氯仿∶甲醇＝500∶13(500ml)、氯仿∶甲醇＝500∶19(500ml)、氯仿∶甲醇＝500∶22(800ml)、乙酸乙酯(500ml)梯度洗脱，在每1组分中各取18ml。
(4)收集实施例1-(3)中得到的硅胶层析组分中的115-155号，减压浓缩，溶解于7ml的二甲基亚砜中。使用反相色谱法将其中容量的一半分段。树脂使用COSMOSIL 140 C18-OPN(nakalai tesque公司制造：树脂量50ml)。然后依次使用蒸馏水(40ml)、20％乙醇水溶液(50ml)、30％乙醇水溶液(50ml)、50％乙醇水溶液(第1次洗脱50ml、然后第2次洗脱50ml)、乙醇(50ml)进行洗脱。
(5)将实施例1-(4)的50％乙醇水溶液洗脱组分中的第1次洗脱部分50ml减压浓缩，然后溶解于3ml的50％乙醇水溶液中，使用反相色谱法分段，其条件如下，色谱柱使用TSK gel ODS-80Ts(21.5mm×30cm：东ソ-社制造)。溶剂使用将蒸馏水和乙腈按1∶1的容量比混合的混合液，洗脱速度为5ml/分，检测是在215nm下进行。以洗脱液的紫外线吸收为指标采集反相色谱组分1-5。
(6)使用质谱分析仪(DX302：日本电子社制造)采用FAB-MS方法测定实施例1-(5)得到的反相色谱组分2(包含保留时间为24.1分钟的检测峰的组分)的质谱(MS)。基质使用间硝基苄醇。结果检测出m/z 407(M-H)-的峰。图1中示出了质谱。在图1中，横轴表示m/z值，纵轴表示相对强度。然后，使用核磁共振(NMR)谱装置(AVANCE600型：Bruker BIOSPIN公司制造)测定反相色谱组分2的各种NMR谱，进行结构解析。下面示出NMR的归属的信号。峰的归属的编号如下面的(C)式所示。
1H-NMR：δ0.81(3H，s，7”-CH3)，1.03(3H，s，7”-CH3)，1.25(3H，s，3”-CH3)，1.54(1H，m，5”-H)，1.61(1H，dd，J＝4.8，13.2Hz，2”-H)，1.71(1H，m，5”-H)，1.75(1H，m，4”-H)，1.87(1H，m，4”-H)，2.34(1H，dd，J＝13.2，16.8Hz，1”-H)，2.67(1H，dd，J＝4.8，16.8Hz，1”-H)，3.27(1H，m，6”-H)，4.65(1H，d，J＝4.8Hz，6”-OH)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz，5’-H)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz，3-H和5-H)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz，6’-H)，7.42(1H，d，J＝15.6Hz，β-H)，7.48(1H，d，J＝15.6Hz，α-H)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz，2-H和6-H)，9.97(1H，br-s，4-OH)，10.22(1H，br-s，4’-OH)
在1H-NMR中，试样溶解于氘代二甲基亚砜中，氘代二甲基亚砜中的残留质子的化学位移值以2.51ppm来表示。图2中示出1H-NMR谱。在图2中，横轴表示化学位移值，纵轴表示信号的强度。
13C-NMR：δ15.3(7”-CH3)，18.8(1”-C)，20.7(3”-CH3)，28.1(7”-CH3)，28.9(5”-C)，38.3(4”-C)，38.9(7”-C)，46.4(2”-C)，76.8(6”-C)，77.9(3”-C)，107.7(5’-C)，110.4(3’-C)，116.8(3-C和5-C)，120.8(1’-C)，125.2(α-C)，127.1(1-C)，130.2(6’-C)，130.8(2-C和6-C)，141.2(β-C)，154.9(2’-C)，160.3(4-C)，160.6(4’-C)，189.8(C＝O)
在13C-NMR中，试样溶解于氘代二甲基亚砜中，氘代二甲基亚砜中的化学位移值以40.2ppm来表示。图3中示出13C-NMR谱。在图3中，横轴表示化学位移值，纵轴表示信号的强度。
以上对于反相色谱组分2进行的质谱和NMR谱分析的结果确定了，反相色谱组分2是(E)-1-(5，6，7，8，8a，10a-六氢-1，7-二羟基-8，8，10a-三甲基-9H-呫吨-4-基)-3-(4-羟苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量408，以下称化合物a)。
实施例2制备(E)-1-(3，4-二氢-3，5-二羟基-2-(3-异己烯基)-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羟苯基)-2-丙烯-1-酮
(1)采用与实施例1-(5)同样的方法测定实施例1-(5)中得到的反相色谱组分4(包含保留时间36.2分钟的检测峰的组分)的质谱。基质使用间硝基苄醇。采用质谱分析检测m/z 407(M-H)-的峰。图4中示出反相色谱组分4的质谱。在图4中，横轴表示m/z值，纵轴表示相对强度。然后，采用与实施例1-(6)同样的方法测定反相色谱组分4的NMR谱。NMR的信号归属示出如下。另外，峰的归属的编号如下面的(D)式所示。
Figure A0382362800171
1H-NMR：δ1.20(3H，s，3”-CH3)，1.36(3H，s，7”-CH3)，1.57(3H，s，7”-CH3)，1.68(2H，m，4”-H)，2.10(2H，m，5”-H)，2.41(1H，dd，J＝9.0，16.8Hz，1”-H)，2.85(1H，dd，J＝6.0，16.8Hz，1”-H)，3.76(1H，m，2”-H)，5.01(1H，m，6”-H)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz，2”-OH)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz，5’-H)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz，3-H和5-H)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz，6’-H)，7.44(1H，d，J＝15.6Hz，β-H)，7.47(1H，d，J＝15.6Hz，α-H)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz，2-H和6-H)，9.96(1H，s，4-OH)，10.19(1H，s，4’-OH)
在1H-NMR中，试样溶解于氘代二甲基亚砜中，以氘代二甲基亚砜中的残留质子的化学位移值为2.51ppm表示。图5中示出反相色谱组分4的1H-NMR谱。在图5中，横轴表示化学位移值，纵轴表示信号的强度。
13C-NMR：δ18.1(3”-CH3)，18.2(7”-CH3)，22.1(5”-C)，26.3(7”-CH3)，27.2(1”-C)，38.7(4”-C)，66.7(2”-C)，80.2(3”-C)，107.8(5’-C)，109.1(3’-C)，116.7(3-C和5-C)，121.0(1’-C)，125.1(6”-C)，125.1(α-C)，127.0(1-C)，130.3(6’-C)，130.8(2-C和6-C)，131.6(7”-C)，141.5(β-C)，154.6(2’-C)，160.4(4-C)，160.4(4’-C)，189.9(C＝O)
在13C-NMR中，试样溶解于氘代二甲基亚砜中，以氘代二甲基亚砜中的化学位移值为40.2ppm表示。图6中示出反相色谱组分4的13C-NMR谱。在图6中，横轴表示化学位移值，纵轴表示信号的强度。
以上对于反相色谱组分4进行的质谱和NMR谱分析的结果确定了，反相色谱组分4是(E)-1-(3，4-二氢-3，5-二羟基-2-(3-异己烯基)-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羟苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量408，以下称化合物b)。
实施例3化合物a和化合物b的醛糖还原酶(AR)抑制活性
(1)用下述方法测定化合物a和b的醛糖还原酶抑制活性。在用作试样的化合物a或b(溶解于50％二甲基亚砜水溶液中)10μl、0.2M磷酸缓冲液(pH6.2)100μl、1mM NADPH(磷酸缓冲液)20μl以及由人肌细胞得到的醛糖还原酶溶液(0.1U/ml、和光纯药工业社制造、磷酸缓冲液)10μl中，添加100mM甲基乙二醛20μl，经过30秒后，测定180秒内NADPH在340nm下的吸光度的变化。作为阴性对照试验，代替试样使用50％二甲基亚砜水溶液。另外，作为空白试样，使用蒸馏水代替甲基乙二醛溶液，测定吸光度。用2次实验的平均值表示测定值。按下述公式计算出醛糖还原酶抑制率(％)。
抑制率(％)＝{1-[(ΔAs-ΔAsb)/(ΔAc-ΔAcb)]×100
式中，ΔAs和ΔAc分别表示试样溶液和阴性对照溶液每1分钟的吸光度变化，ΔAsb和ΔAcb分别表示试样溶液和阴性对照溶液的空白试样的每1分钟的吸光度变化。
化合物a和b的添加量按表1中所示的最终浓度。结果表明，化合物a和b具有浓度依存的醛糖还原酶抑制活性。表1中示出测定结果。
表1
                       醛糖还原酶抑制率(％)
    2.5μM     5μM     10μM     20μM
化合物a     33.3     48.4     65.7     77.2
化合物b     35.1     50.6     66.8     79.1
实施例4化合物b的对避免一氧化氮(NO)毒性的神经细胞保护活性
(1)按以下所述的方法测定化合物b的NO毒性抑制活性。将由大鼠肾上腺髓质褐色细胞得来的PC12细胞(CRL-1721)混悬在含有10％胎牛血清(Bio Whittaker公司制造)的DMEM培养基(Bio Whittaker公司制造)中达到1×105细胞/ml，在96孔板中各接种0.1ml，在5％二氧化碳存在下37℃温度下培养。培养24小时后除去培养基，置换成10ng/ml的NGF(TAKARA BIO公司制造)和含有10％胎牛血清的DMEM培养基，培养3天，使PC12细胞分化成神经细胞状。培养后去除培养基，置换成10μM的化合物b、10ng/ml的NGF和含有10％胎牛血清的DMEM培养基，培养2小时后，添加硝普酸钠(nakalai tesque公司制造，以下称SNP)至50μM，培养48小时。培养结束后除去培养基，添加0.5mg/ml的MTT(nakalai tesque公司制造，PBS溶液)50μl，培养4小时。在各孔中添加、混合二甲基亚砜150μl，590nm波长下(对照波长为630nm)测定可溶化的甲。所有测定全部进行2次。以对照组(不含有化合物b和SNP)的MTT测定值作为100，由各试验组的MTT测定值计算出细胞存活率(％)。结果表明，化合物b对于由SNP诱发的细胞毒性具有抑制活性。表2中示出这一结果。
表2
    试验组   细胞存活率(％)
    添加SNP     添加化合物b
    -     -   100
    +     -   59.1
    +     +   87.4
(2)按下述方法测定化合物b的NO毒性抑制活性。将由大鼠肾上腺髓质褐色细胞得来的PC12细胞混悬于含有10％胎牛血清的DMEM培养基中使之达到1.5×105细胞/ml，在96孔板中各接种0.1ml，然后在5％二氧化碳存在下37℃下培养。培养24小时后除去培养基，置换成10μM的化合物b和含有10％牛胎儿血清的DMEM培养基，培养2小时后，添加SNP达到50μM，培养66小时。培养结束后，按照与实施例4-(1)同样的方法进行MTT测定，计算出细胞存活率(％)。测定全部进行3次，结果表明，化合物b对于由SNP诱发的细胞毒性具有抑制活性。表3中示出这一结果。
表3
    试验组   细胞存活率(％)
    添加SNP     添加化合物b
    -     -   100
    +     -   48.1
    +     +   91.0
实施例5化合物a和化合物b的NO生成抑制活性
将RAW264.7细胞(ATCC TIB 71)混悬于含有10％胎牛血清(GIBCO公司制造)、Dulbecco改良的伊格尔氏培养基(Bio Whittaker公司制造，12-604F)中使之达到4×105个/ml，在48孔微量滴定板的孔中各加入500μl，在5％二氧化碳存在下37℃下培养。经过24小时后，将其置换成含有10％胎牛血清(GIBCO公司制造)、不含酚红、含有2mML-谷氨酰胺(Life Tech Oriental公司制造，25030-149)的Dulbecco改良的伊格尔氏培养基(Bio Whittaker公司制造，12-917F)，在各孔中分别添加化合物a(二甲基亚砜溶液)使其最终浓度达到1.5、3、6、12μM，或者添加化合物b(二甲基亚砜溶液)使其最终浓度达到3、6、12、24μM。再培养1小时，然后在各孔中添加5μl的100μg/ml脂多糖(LPS，Sigma公司制造，L-2010)水溶液，培养15小时后，测定NO在培养基中氧化而生成的NO2 -浓度。另外，作为阳性对照，设定不添加化合物a和b的组，作为阴性对照，设定不添加LPS的组。经上述培养后，在100μl的培养上清液中添加100μl的4％格里斯试剂(Sigma公司制造，G4410)，室温下放置15分钟，然后测定540nm下的吸光率。根据由已知浓度的NaNO2制得的标准曲线计算出培养基中的NO2 -浓度。所有测定全部进行2次。结果，在添加化合物a、化合物b的组中，均浓度依存性地抑制了由LPS引发的NO生成，图7中示出这一结果。即，图7是培养基中的NO2 -浓度的示意图。在图7中，横轴表示各试样，纵轴表示NO2 -浓度(μM)。
实施例6化合物a和化合物b的IL-6生成抑制活性
将RAW264.7细胞(ATCC TIB 71)混悬于含有10％胎牛血清(GIBCO公司制造)、Dulbecco改良的伊格尔氏培养基(Bio Whittaker公司制造，12-604F)中使之达到4×105个/ml，在48孔微量滴定板的孔中各加入500μl，在5％二氧化碳存在下37℃下培养。经过24小时后，将其置换成UltraCHO培养基(Bio Whittaker公司制造，12-724Q)，在各孔中分别添加化合物a(二甲基亚砜溶液)使其最终浓度达到1.5、3、6、12μM，或者添加化合物b(二甲基亚砜溶液)使其最终浓度达到3、6、12、24μM。再培养4小时，然后在各孔中添加5μl的100μg/ml脂多糖(LPS，Sigma公司制造，L--2010)水溶液，培养15小时后，回收培养上清液。用夹心酶联免疫分析法(genzymeTECHNE社制造、4922)测定培养上清液中含有的白细胞介素6(IL-6)。另外，作为阳性对照，设定不添加化合物a和b的组，作为阴性对照，设定不添加LPS的组。所有测定全部进行2次。结果，在添加化合物a、化合物b的组中，均浓度依存性地抑制了由LPS引发的IL-6生成，图8中示出这一结果。即，图8是培养上清液中的IL-6浓度(pg/ml)的示意图。在图8中，横轴表示各试样，纵轴表示IL-6浓度(pg/ml)。
                      工业实用性
本发明提供了新的查耳酮类化合物。该化合物具有神经细胞保护作用、NO生成抑制作用、醛糖还原酶抑制作用或白细胞介素生成抑制作用，可以用来作为利用其生理活性的药物、食品饮料或饲料的有效成分。

Claims (5)

1.一种由下面的通式(1)表示的化合物、其衍生物或其盐。
Figure A038236280002C1
(式中，R1和R2与各自结合的碳原子一起形成羟基二甲基环己烷环，或者，R1表示羟基，在这种场合，R2表示异己烯基。)
2.对权利要求1所述的化合物表现出敏感性的疾病的治疗药或预防药物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物作为有效成分。
3.权利要求2所述的治疗药或预防药物，其特征在于，在治疗或预防中对该化合物表现出敏感性的疾病是需要神经细胞保护、一氧化氮(NO)生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的疾病。
4.一种神经细胞保护剂、NO生成抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或白细胞介素生成抑制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物作为有效成分。
5.一种需要神经细胞保护、NO生成抑制、醛糖还原酶抑制或白细胞介素生成抑制的用于治疗或预防疾病的食品、饮料或饲料，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物作为有效成分。
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