JPH0755902B2 - アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤Info
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- JPH0755902B2 JPH0755902B2 JP61248389A JP24838986A JPH0755902B2 JP H0755902 B2 JPH0755902 B2 JP H0755902B2 JP 61248389 A JP61248389 A JP 61248389A JP 24838986 A JP24838986 A JP 24838986A JP H0755902 B2 JPH0755902 B2 JP H0755902B2
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- aldose reductase
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、白内
障、網膜症、神経障害、腎障等の糖尿病における各種合
併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に関
するものである。
障、網膜症、神経障害、腎障等の糖尿病における各種合
併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に関
するものである。
［従来の技術および問題点］ 近年、白内障、網膜症、腎症等の糖尿病における各種合
併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリオ
ール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目され
ている。ホリオール経路は、グルコース、ガラクトース
等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等のポ
リオールを介してフルクトース等のケトースに変換され
る代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸臓
器に広く存在することが明らかになつてきた。
併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリオ
ール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目され
ている。ホリオール経路は、グルコース、ガラクトース
等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等のポ
リオールを介してフルクトース等のケトースに変換され
る代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸臓
器に広く存在することが明らかになつてきた。
この経路の第１段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトー
ルの産生や蓄積を低下させることが、糖尿病患者におけ
る合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトー
ルの産生や蓄積を低下させることが、糖尿病患者におけ
る合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。
そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。
の開発が望まれていた。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、種々の生薬についてアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用に関する研究を行つた結果、甘草（Glycyr
rhiza uralensis FISHER, Glycyrrhiza glabra LINNE v
ar. glandulifera REGEL et HERDERまたはその他同属植
物の根およびストロン）に強いアルドースリダクターゼ
阻害作用があること見い出し、次いで、甘草の活性成分
について研究を進めた結果、一般式で表される化合物が
極めて強いアルドースリダクターゼ阻害作用をすること
を見い出し本発明を完成させた。すなわち本発明は、一
般式 ［式中Ｒは、水素原子、グルコースまたはアピオグルコ
ース基を示す。］ で表される化合物（以下、一般式の化合物と称する。）
を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤であ
る。
ーゼ阻害作用に関する研究を行つた結果、甘草（Glycyr
rhiza uralensis FISHER, Glycyrrhiza glabra LINNE v
ar. glandulifera REGEL et HERDERまたはその他同属植
物の根およびストロン）に強いアルドースリダクターゼ
阻害作用があること見い出し、次いで、甘草の活性成分
について研究を進めた結果、一般式で表される化合物が
極めて強いアルドースリダクターゼ阻害作用をすること
を見い出し本発明を完成させた。すなわち本発明は、一
般式 ［式中Ｒは、水素原子、グルコースまたはアピオグルコ
ース基を示す。］ で表される化合物（以下、一般式の化合物と称する。）
を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤であ
る。
一般式の化合物には、以下に示す化合物がある。
これらの化合物を得るためには、例えば、次のような方
法がある。
法がある。
甘草を、水、アルコール類または、水とアルコール類の
混合溶媒で抽出し、抽出液から除去した残渣を、順次、
水、水−メタノール（1:1）、メタノールを溶出溶媒と
して、セフアデツクスLH−20等のセフアデツクス、ダイ
ヤイオンHP−20等のポーラスポリマー等を担体に用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、それぞれの画分を得
る。次いで、水−メタノール（1:1）溶出部、メタノー
ル溶出部をそれぞれ水、メタノール、エタノール、エー
テル、アセトン、クロロホルム、ベンゼン、水−酢酸−
メタノール混合液から選ばれる少なくともひとつを溶出
溶媒として、セフアデツクスLH−20等のセフアデツク
ス、MCIゲルCHP20P等のポーラスポリマー、セルロー
ス、シリカゲルまたは逆相系シリカゲル等を担体に用い
たカラムクロマトグラフイーに数回付し、薄層クロマト
グラフイーで目的成分を確認しながら分画することによ
り得ることができる。場合により、メタノール、エタノ
ール、水等の適当な溶媒を用いて再結晶することにより
精製してもよい。
混合溶媒で抽出し、抽出液から除去した残渣を、順次、
水、水−メタノール（1:1）、メタノールを溶出溶媒と
して、セフアデツクスLH−20等のセフアデツクス、ダイ
ヤイオンHP−20等のポーラスポリマー等を担体に用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、それぞれの画分を得
る。次いで、水−メタノール（1:1）溶出部、メタノー
ル溶出部をそれぞれ水、メタノール、エタノール、エー
テル、アセトン、クロロホルム、ベンゼン、水−酢酸−
メタノール混合液から選ばれる少なくともひとつを溶出
溶媒として、セフアデツクスLH−20等のセフアデツク
ス、MCIゲルCHP20P等のポーラスポリマー、セルロー
ス、シリカゲルまたは逆相系シリカゲル等を担体に用い
たカラムクロマトグラフイーに数回付し、薄層クロマト
グラフイーで目的成分を確認しながら分画することによ
り得ることができる。場合により、メタノール、エタノ
ール、水等の適当な溶媒を用いて再結晶することにより
精製してもよい。
イソリクイリチゲニンは、レスアセトフエノンとｐ−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドとを縮合させて得ることもで
き、また、相当する配糖体を硫酸などの酸で加水分解す
ることによつても得ることができる。
ドロキシベンズアルデヒドとを縮合させて得ることもで
き、また、相当する配糖体を硫酸などの酸で加水分解す
ることによつても得ることができる。
一般式の化合物の製造の具体例を示すと次の如くであ
る。
る。
具体例１ 甘草1.4kgを10の水で抽出し、抽出液より水を除去し
て、水エキス400gを得た。この水エキスを再び、水１
に溶解した後、セフアデツクスLH−20（フアルマシア
製）のカラムクロマトグラフイーに付し、順次、水、水
−メタノール（1:1）、メタノールで溶出した。このメ
タノール溶出部を再度セフアデツクスLH−20のカラムク
ロマトグラフイーに付し、水−メタノール混合溶媒系で
濃度勾配をかけて溶出し、フラクシヨン５［水−メタノ
ール（4:6）溶出部］及びフラクシヨン６［水−メタノ
ール（3:7）溶出部］を得た。このフラクシヨン５をMCI
ゲルCHP20P（三菱化成製）のカラムクロマトグラフイー
に付し、水−メタノール混合溶媒で溶出し、60％メタノ
ールで溶出する画分を減圧下で濃縮し、水−メタノール
から結晶化して、Rf値0.50［薄層プレート：キーゼルゲ
ル60F254、展開溶媒：クロロホルム−メタノール（3:
1）、発色試薬:10％硫酸（橙色）］の黄色針状結晶を得
た。この化合物の理化学的性質は文献［R.Puri,R.Sesha
dri,J.Sic.Ind.Res.,13,475（1954）］記載のイソリク
イリチンの性質と一致した。
て、水エキス400gを得た。この水エキスを再び、水１
に溶解した後、セフアデツクスLH−20（フアルマシア
製）のカラムクロマトグラフイーに付し、順次、水、水
−メタノール（1:1）、メタノールで溶出した。このメ
タノール溶出部を再度セフアデツクスLH−20のカラムク
ロマトグラフイーに付し、水−メタノール混合溶媒系で
濃度勾配をかけて溶出し、フラクシヨン５［水−メタノ
ール（4:6）溶出部］及びフラクシヨン６［水−メタノ
ール（3:7）溶出部］を得た。このフラクシヨン５をMCI
ゲルCHP20P（三菱化成製）のカラムクロマトグラフイー
に付し、水−メタノール混合溶媒で溶出し、60％メタノ
ールで溶出する画分を減圧下で濃縮し、水−メタノール
から結晶化して、Rf値0.50［薄層プレート：キーゼルゲ
ル60F254、展開溶媒：クロロホルム−メタノール（3:
1）、発色試薬:10％硫酸（橙色）］の黄色針状結晶を得
た。この化合物の理化学的性質は文献［R.Puri,R.Sesha
dri,J.Sic.Ind.Res.,13,475（1954）］記載のイソリク
イリチンの性質と一致した。
具体例２ 具体例１で得たフラクシヨン６を具体例１と同様にMCI
ゲルCHP20Pカラムクロマトグラフイーに付し、水−メタ
ノール（4:6）溶出部を得た。これを更に、セルロース
（アビセル，旭化成製）カラムクロマトグラフイーに付
し、２％酢酸−メタノール（95:5）で溶出し、最初の２
で溶出する画分を減圧下で濃縮し、水−メタノールか
ら再結晶することにより、Rf値0.25［薄層プレート：キ
ーゼルゲル60F254、展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（3:1）、発色試薬:10％硫酸（橙色）］の黄色針状結
晶を得た。この化合物の理化学的性質は文献［V.I.Litv
inenko,Farmatsevt.Zh.（Kiev），18.20（1963）］記載
のリクラシドの性質と一致した。
ゲルCHP20Pカラムクロマトグラフイーに付し、水−メタ
ノール（4:6）溶出部を得た。これを更に、セルロース
（アビセル，旭化成製）カラムクロマトグラフイーに付
し、２％酢酸−メタノール（95:5）で溶出し、最初の２
で溶出する画分を減圧下で濃縮し、水−メタノールか
ら再結晶することにより、Rf値0.25［薄層プレート：キ
ーゼルゲル60F254、展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（3:1）、発色試薬:10％硫酸（橙色）］の黄色針状結
晶を得た。この化合物の理化学的性質は文献［V.I.Litv
inenko,Farmatsevt.Zh.（Kiev），18.20（1963）］記載
のリクラシドの性質と一致した。
具体例３ レスアセトフエノン1.5g及びｐ−ヒドロキシベンズアル
デヒド（1.2g）をエタノール4mlに溶解し、これに50％
（w/v）水酸化カリウム溶液30mlを加え、水浴上で２時
間加熱した。反応液を氷水中に注ぎ、濃塩酸でpH1〜２
とし、生じた黄色結晶を濾取し、水洗後乾燥した。これ
を水−エタノールから再結晶して融点192〜３℃、Rf値
0.26［薄層プレート：キーゼルゲル60F254、展開溶媒:n
−ヘキサン−酢酸エチル（3:2）、発色試薬:10％硫酸
（橙色）］の黄色針状結晶を得た。この化合物の理化学
的性質は文献［R.Puri,R.Seshadri,J.Sic.Ind.Res.,13,
475（1954）］記載のイソリクイリチゲニンの性質と一
致した。
デヒド（1.2g）をエタノール4mlに溶解し、これに50％
（w/v）水酸化カリウム溶液30mlを加え、水浴上で２時
間加熱した。反応液を氷水中に注ぎ、濃塩酸でpH1〜２
とし、生じた黄色結晶を濾取し、水洗後乾燥した。これ
を水−エタノールから再結晶して融点192〜３℃、Rf値
0.26［薄層プレート：キーゼルゲル60F254、展開溶媒:n
−ヘキサン−酢酸エチル（3:2）、発色試薬:10％硫酸
（橙色）］の黄色針状結晶を得た。この化合物の理化学
的性質は文献［R.Puri,R.Seshadri,J.Sic.Ind.Res.,13,
475（1954）］記載のイソリクイリチゲニンの性質と一
致した。
次に、一般式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作
用を有することを実験例を挙げて説明する。
用を有することを実験例を挙げて説明する。
実験例１ ＜アルドースリダクターゼ活性の測定＞ ６週齢のウイスター（Wistar）系雄系ラツトをエーテル
麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて
保存した。
麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて
保存した。
水晶体は0.5mMフエニルメチルスルホニルフロリドを含
む135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH7.0）
にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠心した。
その上清をアルドースリダクターゼ活性測定の検体とし
た。また、以上の操作はすべて４℃で行い、検体は０℃
で保存した。
む135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH7.0）
にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠心した。
その上清をアルドースリダクターゼ活性測定の検体とし
た。また、以上の操作はすべて４℃で行い、検体は０℃
で保存した。
アルドースリダクターゼ活性の測定はデユフラン（Dufr
ane）らの方法［Biochemical Medicine,32,99−105（19
84）参照］により行つた。すなわち、100mM硫酸リチウ
ム、0.03mM NADPH（還元型nicotinamide adenine dinuc
leotide phosphate）、および基質として0.1mM DL−グ
リセルアルデヒドまたは20mMグルコースを含むように調
製した135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH
7.0）800μに、上記の検体100μおよび上記具体例
１〜３で得た化合物をそれぞれエタノールに１×10-3mg
/mlの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液100μ
をそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。次に、0.
5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止させ、10mMイミダゾー
ルを含む6N水酸化ナトリウム1mlを添加することによ
り、前記の反応によつて生じたNADP（酸化型nicotinami
de adenine dinucleotide phosphate）を蛍光物質に変
換して、60分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度
は、室温で分光光度計RF−510（株式会社島津製作所
製）用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件で測定
した。また、具体例１〜３で得た化合物の溶解液を加え
るかわりにエタノールを加える以外は上記と同様にして
反応させて測定した蛍光強度をコントロール値とした。
ane）らの方法［Biochemical Medicine,32,99−105（19
84）参照］により行つた。すなわち、100mM硫酸リチウ
ム、0.03mM NADPH（還元型nicotinamide adenine dinuc
leotide phosphate）、および基質として0.1mM DL−グ
リセルアルデヒドまたは20mMグルコースを含むように調
製した135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH
7.0）800μに、上記の検体100μおよび上記具体例
１〜３で得た化合物をそれぞれエタノールに１×10-3mg
/mlの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液100μ
をそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。次に、0.
5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止させ、10mMイミダゾー
ルを含む6N水酸化ナトリウム1mlを添加することによ
り、前記の反応によつて生じたNADP（酸化型nicotinami
de adenine dinucleotide phosphate）を蛍光物質に変
換して、60分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度
は、室温で分光光度計RF−510（株式会社島津製作所
製）用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件で測定
した。また、具体例１〜３で得た化合物の溶解液を加え
るかわりにエタノールを加える以外は上記と同様にして
反応させて測定した蛍光強度をコントロール値とした。
アルドースリダクターゼはNADPHを補酵素として、DL−
グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオールに
変換する酵素であり、この反応に伴つてNADPHはNADPに
変化する。従つてNADPが少なければ、アルドースリダク
ターゼが阻害されていることになる。
グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオールに
変換する酵素であり、この反応に伴つてNADPHはNADPに
変化する。従つてNADPが少なければ、アルドースリダク
ターゼが阻害されていることになる。
その結果を、阻害度（％）および50％阻害濃度（IC50）
として、第１表に示す。
として、第１表に示す。
実験例２ ＜赤血球中ソルビトールの定量＞ 通常人前腕部静脈から採取し、ヘパリン処理した血液よ
り得た赤血球を冷生理食塩水で３回洗浄し、更にヘマト
クリツト値が30％前後となるように浮遊した。28mMグル
コースと上記具体例１で得た化合物をそれぞれ0.05、0.
025、0.01、0.005および0.001mg/mlの終濃度になるよう
にエタノールあるいはDMSO（ジメチルスルフオキシド）
を用いて溶解し、更に酸素95％、二酸化炭素５％で平衡
化したクレブスリンガー重炭酸イオン緩衝液（bicarbon
ate buffer）4mlに、上記赤血球浮遊液1mlを加えて、37
℃でインキユベートした。60分後に６％冷過塩素酸を加
えて反応を止め、４℃で3,000rpm10分間遠心して除蛋白
した。その上清に2.5M炭酸カリウムを加えて中和した
後、これを検体としてMaloneらの方法によりソルビトー
ル濃度を測定した。
り得た赤血球を冷生理食塩水で３回洗浄し、更にヘマト
クリツト値が30％前後となるように浮遊した。28mMグル
コースと上記具体例１で得た化合物をそれぞれ0.05、0.
025、0.01、0.005および0.001mg/mlの終濃度になるよう
にエタノールあるいはDMSO（ジメチルスルフオキシド）
を用いて溶解し、更に酸素95％、二酸化炭素５％で平衡
化したクレブスリンガー重炭酸イオン緩衝液（bicarbon
ate buffer）4mlに、上記赤血球浮遊液1mlを加えて、37
℃でインキユベートした。60分後に６％冷過塩素酸を加
えて反応を止め、４℃で3,000rpm10分間遠心して除蛋白
した。その上清に2.5M炭酸カリウムを加えて中和した
後、これを検体としてMaloneらの方法によりソルビトー
ル濃度を測定した。
すなわち、1.0ml中に50mMのグリシン緩衝液（pH9.4）お
よび0.2mMのNAD（酸化型nicotinamide adenine dinucle
otide）と0.64ユニツトのソルビトールデヒドロゲナー
ゼを含むように調製した反応混合液に、前記のようにし
て除蛋白した検体0.5mlを加えて反応させた。この反応
によって生じたNADH（還元型nicotinamide adenine din
ucleotide）を蛍光物質とし、その蛍光強度を測定し、
ソルビトール量の指標とした。この反応は細胞内のソル
ビトールとNADをソルビトールデヒドロゲナーゼによつ
て、Ｄ−フルクトースとNADHに変換する反応であるか
ら、反応後のNADHが多ければ、ソルビトールの含有量が
多いということになる。
よび0.2mMのNAD（酸化型nicotinamide adenine dinucle
otide）と0.64ユニツトのソルビトールデヒドロゲナー
ゼを含むように調製した反応混合液に、前記のようにし
て除蛋白した検体0.5mlを加えて反応させた。この反応
によって生じたNADH（還元型nicotinamide adenine din
ucleotide）を蛍光物質とし、その蛍光強度を測定し、
ソルビトール量の指標とした。この反応は細胞内のソル
ビトールとNADをソルビトールデヒドロゲナーゼによつ
て、Ｄ−フルクトースとNADHに変換する反応であるか
ら、反応後のNADHが多ければ、ソルビトールの含有量が
多いということになる。
なお、具体例１で得た化合物を反応時に添加せず、反応
終了後に添加する以外は、上記と同様にして反応させて
測定した蛍光強度をコントロール値として、IC50値
（Ｍ）を求めた。
終了後に添加する以外は、上記と同様にして反応させて
測定した蛍光強度をコントロール値として、IC50値
（Ｍ）を求めた。
その結果、IC50は2.9×10-5Mであつた。
以上の結果から、本発明のアルドースリダクターゼ阻害
剤はアルドースリダクターゼの活性を阻害し、赤血球中
のソルビトールの蓄積を減少させることが認められ、糖
尿病の合併症の予防または治療に有効であることが期待
される。
剤はアルドースリダクターゼの活性を阻害し、赤血球中
のソルビトールの蓄積を減少させることが認められ、糖
尿病の合併症の予防または治療に有効であることが期待
される。
次に、具体例１〜３で得た化合物の経口投与での急性毒
性試験をddY系マウスおよびウイスター（Wistar）系ラ
ツトを用いて行つたところ、具体例１〜３で得た化合物
は1g/kgの経口投与で死亡例はなかつた。
性試験をddY系マウスおよびウイスター（Wistar）系ラ
ツトを用いて行つたところ、具体例１〜３で得た化合物
は1g/kgの経口投与で死亡例はなかつた。
このように、一般式の化合物は極めて毒性が低く、安全
性の高いものである。
性の高いものである。
本発明における実験データおよび急性毒性試験の結果か
ら考えて、本発明の薬剤の有効投与量は患者の年令、体
重、疾患の程度によつても異なるが、通常成人で一般式
の化合物重量として１日量120〜600mgを症状に合わせて
１日３回程度に分けての服用が適当と認められる。
ら考えて、本発明の薬剤の有効投与量は患者の年令、体
重、疾患の程度によつても異なるが、通常成人で一般式
の化合物重量として１日量120〜600mgを症状に合わせて
１日３回程度に分けての服用が適当と認められる。
次に用例を示して具体的に説明するが、本発明はこれに
より制限されるものではない。
より制限されるものではない。
用例１ 上記の具体例１で得た化合物100gを無水ケイ酸20gと混
合し、これにトウモロコシデンプン75gを加え、さらに
混合した。この混合物に10％ハイドロキシプロピルセル
ロース・エタノール溶液を100ml加え、常法通りねつ和
し、押し出し、乾燥し、篩別することにより20〜50メツ
シユの粒子の顆粒剤を得た。
合し、これにトウモロコシデンプン75gを加え、さらに
混合した。この混合物に10％ハイドロキシプロピルセル
ロース・エタノール溶液を100ml加え、常法通りねつ和
し、押し出し、乾燥し、篩別することにより20〜50メツ
シユの粒子の顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて１回量80〜400mg（具体
例１で得た化合物の重量として40〜200mgに相当）とし
て１日３回服用する。
例１で得た化合物の重量として40〜200mgに相当）とし
て１日３回服用する。
用例２ 具体例２で得た化合物40gを無水ケイ酸20gと混合し、こ
れに微結晶セルロース10g、ステアリン酸マグネシウ
ム、乳糖50gを加え混合し、この混合物を単発式打錠機
にて打錠して径7mm、重量120mgの錠剤を製造した。
れに微結晶セルロース10g、ステアリン酸マグネシウ
ム、乳糖50gを加え混合し、この混合物を単発式打錠機
にて打錠して径7mm、重量120mgの錠剤を製造した。
本錠剤１錠は、具体例２で得た化合物40mgを含有する。
本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用する。
本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用する。
用例３ 具体例３で得た化合物40mgを乳糖100mgと混合し、No.0
のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
本カプセル剤は、症状に合わせて１回１〜５カプセルを
１日３回服用する。
１日３回服用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中Ｒは、水素原子、グルコースまたはアピオグルコ
ース基を示す。］ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61248389A JPH0755902B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61248389A JPH0755902B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63104912A JPS63104912A (ja) | 1988-05-10 |
| JPH0755902B2 true JPH0755902B2 (ja) | 1995-06-14 |
Family
ID=17177379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61248389A Expired - Lifetime JPH0755902B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPH0755902B2 (ja) |
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-
1986
- 1986-10-21 JP JP61248389A patent/JPH0755902B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63104912A (ja) | 1988-05-10 |
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