JPH0748264A - アルドース還元酵素阻害剤 - Google Patents
アルドース還元酵素阻害剤Info
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- JPH0748264A JPH0748264A JP19647193A JP19647193A JPH0748264A JP H0748264 A JPH0748264 A JP H0748264A JP 19647193 A JP19647193 A JP 19647193A JP 19647193 A JP19647193 A JP 19647193A JP H0748264 A JPH0748264 A JP H0748264A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｘ1 ，Ｘ2 は共に水素原子又は両者で酸素原
子、 【化２】 は４位にイソプロピル、イソプロペニル又はイソプロピ
リデン基を結合しているか、あるいは４位と６位との間
にジメチルメタノ基を橋かけ環式に結合しているシクロ
ヘキシル又は１−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 は水酸基
又は水酸基に容易に誘導しうる基を示す。）で示される
グルコシド化合物を有効成分として含有することからな
るアルドース還元酵素阻害剤。 【効果】 ソルビトールやガラクチトールの蓄積による
糖尿病の合併症、例えば網膜症、白内障、神経障害、腎
障害の発症を予防又は治療することが可能である。
子、 【化２】 は４位にイソプロピル、イソプロペニル又はイソプロピ
リデン基を結合しているか、あるいは４位と６位との間
にジメチルメタノ基を橋かけ環式に結合しているシクロ
ヘキシル又は１−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 は水酸基
又は水酸基に容易に誘導しうる基を示す。）で示される
グルコシド化合物を有効成分として含有することからな
るアルドース還元酵素阻害剤。 【効果】 ソルビトールやガラクチトールの蓄積による
糖尿病の合併症、例えば網膜症、白内障、神経障害、腎
障害の発症を予防又は治療することが可能である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルドース還元酵素阻
害剤に関し、より詳細には糖尿病における各種合併症の
治療に有用な、グルコシド化合物を有効成分として含有
するアルドース還元酵素阻害剤に関するものである。
害剤に関し、より詳細には糖尿病における各種合併症の
治療に有用な、グルコシド化合物を有効成分として含有
するアルドース還元酵素阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アルド
ース還元酵素（以下、ＡＲと記す）は生体内でグルコー
ス、ガラクトース等のアルドースをソルビトール、ガラ
クチトール等のポリオールに還元する酵素であり、ポリ
オール代謝経路の律速酵素である。この酵素の働きによ
り生じたソルビトールやガラクチトールは、糖尿病患者
及びガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等
に蓄積され、その結果、糖尿病の合併症、例えば網膜
症、白内障、神経障害、腎障害が起こることが知られて
いる。従って、ＡＲの働きを阻害することにより、上述
の糖尿病の合併症の発症を予防又は治療することが可能
である。
ース還元酵素（以下、ＡＲと記す）は生体内でグルコー
ス、ガラクトース等のアルドースをソルビトール、ガラ
クチトール等のポリオールに還元する酵素であり、ポリ
オール代謝経路の律速酵素である。この酵素の働きによ
り生じたソルビトールやガラクチトールは、糖尿病患者
及びガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等
に蓄積され、その結果、糖尿病の合併症、例えば網膜
症、白内障、神経障害、腎障害が起こることが知られて
いる。従って、ＡＲの働きを阻害することにより、上述
の糖尿病の合併症の発症を予防又は治療することが可能
である。
【０００３】近年、ソルビトールやガラクチトールの蓄
積による糖尿病の合併症を防止するため、アルドース還
元酵素の活性を阻害する化合物を、広く植物又は微生物
から見いだす研究が行われている。例えば、ペンタガロ
イルグルコース（特開昭６３−１０４９２７）は、すで
にアルドース還元酵素の活性を阻害することが知られて
いる。
積による糖尿病の合併症を防止するため、アルドース還
元酵素の活性を阻害する化合物を、広く植物又は微生物
から見いだす研究が行われている。例えば、ペンタガロ
イルグルコース（特開昭６３−１０４９２７）は、すで
にアルドース還元酵素の活性を阻害することが知られて
いる。
【０００４】そこで、発明者らは広く植物界に配糖体及
び疑似オリゴ糖が存在することに注目し、各種植物成分
の検索を行った結果、青ジソに含まれるモノテルペンを
有するグルコシド化合物がアルドース還元酵素阻害活性
を有することを見出した。さらに天然に存在する公知の
モノテルペンアルコールから合成により得られる多数の
化合物について検討した結果、これらモノテルペンを有
するグルコシド化合物がアルドース還元酵素阻害活性を
有することを見出し、この発明を完成するに至った。
び疑似オリゴ糖が存在することに注目し、各種植物成分
の検索を行った結果、青ジソに含まれるモノテルペンを
有するグルコシド化合物がアルドース還元酵素阻害活性
を有することを見出した。さらに天然に存在する公知の
モノテルペンアルコールから合成により得られる多数の
化合物について検討した結果、これらモノテルペンを有
するグルコシド化合物がアルドース還元酵素阻害活性を
有することを見出し、この発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００６】
【化３】 （式中、Ｘ1 ，Ｘ2 は共に水素原子又は両者で酸素原
子、
子、
【０００７】
【化４】 は４位にイソプロピル、イソプロペニル又はイソプロピ
リデン基を結合しているか、あるいは４位と６位との間
にジメチルメタノ基を橋かけ環式に結合しているシクロ
ヘキシル又は１−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 は水酸基
又は水酸基に容易に誘導しうる基を示す。）で示される
グルコシド化合物を有効成分として含有することからな
るアルドース還元酵素阻害剤が提供される。
リデン基を結合しているか、あるいは４位と６位との間
にジメチルメタノ基を橋かけ環式に結合しているシクロ
ヘキシル又は１−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 は水酸基
又は水酸基に容易に誘導しうる基を示す。）で示される
グルコシド化合物を有効成分として含有することからな
るアルドース還元酵素阻害剤が提供される。
【０００８】本発明のグルコシド化合物は、青ジソから
単離された新規物質及びそれから誘導される化合物なら
びに天然に存在するモノテルペンアルコールから誘導さ
れる化合物である。本発明の化合物（Ｉ）における環Ａ
としては、４位にイソプロピル、イソプロペニル又はイ
ソプロピリデン基が結合しているか、あるいは、４位と
６位との間にジメチルメタノ基を橋かけ環式に結合して
いるシクロヘキシル又は１−シクロヘキセニル基が挙げ
られる。とりわけ、環Ａとしては、
単離された新規物質及びそれから誘導される化合物なら
びに天然に存在するモノテルペンアルコールから誘導さ
れる化合物である。本発明の化合物（Ｉ）における環Ａ
としては、４位にイソプロピル、イソプロペニル又はイ
ソプロピリデン基が結合しているか、あるいは、４位と
６位との間にジメチルメタノ基を橋かけ環式に結合して
いるシクロヘキシル又は１−シクロヘキセニル基が挙げ
られる。とりわけ、環Ａとしては、
【０００９】
【化５】 が好ましい。
【００１０】また、式（Ｉ）において、ＯＲ1 における
水酸基に容易に誘導しうる基としては、生体内で加水分
解により容易に水酸基に誘導しうる基が好ましく、水酸
基の保護基等が挙げられる。水酸基の保護基としては、
例えば、糖の化学で水酸基の保護基として通常用いられ
るもの、具体的には、ホルミル、アセチル、トリフルオ
ロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、
プロピル、イソプロピル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、エトキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、
３−ベンゾイルプロピオニル、ベンゾイルホルミル等の
アシル型保護基、トリメチルシリル、ジメチルエチルシ
リル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のエーテル型
保護基等を挙げることができる。なお、本発明の化合物
（Ｉ）においては、各ＯＲ1 が必ずしも同一の保護基で
保護されている必要はなく、異なった保護基で保護され
ていてもよい。しかし、ＯＲ1 はすべて水酸基あるいは
アセチル基であることが好ましい。
水酸基に容易に誘導しうる基としては、生体内で加水分
解により容易に水酸基に誘導しうる基が好ましく、水酸
基の保護基等が挙げられる。水酸基の保護基としては、
例えば、糖の化学で水酸基の保護基として通常用いられ
るもの、具体的には、ホルミル、アセチル、トリフルオ
ロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、
プロピル、イソプロピル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、エトキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、
３−ベンゾイルプロピオニル、ベンゾイルホルミル等の
アシル型保護基、トリメチルシリル、ジメチルエチルシ
リル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のエーテル型
保護基等を挙げることができる。なお、本発明の化合物
（Ｉ）においては、各ＯＲ1 が必ずしも同一の保護基で
保護されている必要はなく、異なった保護基で保護され
ていてもよい。しかし、ＯＲ1 はすべて水酸基あるいは
アセチル基であることが好ましい。
【００１１】式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａと
して４位にイソプロペニル基が置換されたシクロヘキシ
ル基又は１−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 が水酸基であ
る化合物は、それぞれペリロシドＡ（（−）−ペリリル
β−Ｄ−グルコピラノシド）又はペリロシドＣであ
り、シソから、特開平３−２８７５９７号公報又は特開
平４−３００８８９号公報に記載の方法を利用して抽出
分離することができる。同じくＸ1 及びＸ2 が酸素原
子、環Ａとして４位にイソプロペニル基が置換された１
−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 が水酸基である化合物は
ペリロシドＢであり、シソから、特開平４−３００８８
９号公報に記載の方法を利用して抽出分離することがで
きる。一方、式（Ｉ）において、環Ａとして４位にイソ
プロピル基が置換された１−シクロヘキセニル基、ＯＲ
1 が水酸基の化合物は（−）−フェランドリル β−Ｄ
−グルコピラノシドであり、特願平４−２５１４９３号
公報に記載の方法を利用して製造することができる。
して４位にイソプロペニル基が置換されたシクロヘキシ
ル基又は１−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 が水酸基であ
る化合物は、それぞれペリロシドＡ（（−）−ペリリル
β−Ｄ−グルコピラノシド）又はペリロシドＣであ
り、シソから、特開平３−２８７５９７号公報又は特開
平４−３００８８９号公報に記載の方法を利用して抽出
分離することができる。同じくＸ1 及びＸ2 が酸素原
子、環Ａとして４位にイソプロペニル基が置換された１
−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 が水酸基である化合物は
ペリロシドＢであり、シソから、特開平４−３００８８
９号公報に記載の方法を利用して抽出分離することがで
きる。一方、式（Ｉ）において、環Ａとして４位にイソ
プロピル基が置換された１−シクロヘキセニル基、ＯＲ
1 が水酸基の化合物は（−）−フェランドリル β−Ｄ
−グルコピラノシドであり、特願平４−２５１４９３号
公報に記載の方法を利用して製造することができる。
【００１２】例えば、次式に示すように、
【００１３】
【化６】 （式中、記号は上記と同意味である。） 式（II）で表される化合物に炭酸銀の存在下、式（III)
の化合物を反応させることによって製造することができ
る。さらに、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ加水分解に
付すことにより、式（Ｉ）のＲ1 がすべて水素原子であ
る化合物（式（Ｉ′））に導くことができる。
の化合物を反応させることによって製造することができ
る。さらに、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ加水分解に
付すことにより、式（Ｉ）のＲ1 がすべて水素原子であ
る化合物（式（Ｉ′））に導くことができる。
【００１４】上記反応は、コーニッヒ・クノール反応を
利用するもので、通常有機溶媒（例えばエチルエーテ
ル、ジオキサン等）中、室温から若干高められた温度で
行われる。反応後、有機溶媒を除去し、残渣を、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、その
溶離液を濃縮し、さらに濃縮物を再結晶すると、目的の
結晶が得られる。
利用するもので、通常有機溶媒（例えばエチルエーテ
ル、ジオキサン等）中、室温から若干高められた温度で
行われる。反応後、有機溶媒を除去し、残渣を、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、その
溶離液を濃縮し、さらに濃縮物を再結晶すると、目的の
結晶が得られる。
【００１５】上記の方法で得られるグルコシド化合物
は、具体的には、
は、具体的には、
【００１６】
【化７】 で示す、ｌ−ペリラアルコール、ｌ−フェランドロー
ル、シクロヘキセニルメタノール、ｌ−ペリラ酸、トラ
ンス−シソオール、シス−又はトランス−テトラヒドロ
ペリラアルコール、ｌ−ミルテノール及び１，４（８）
−ｐ−メンタジエン−７−オールをアグリコンとして有
するｌβ−Ｄ−グルコシド、あるいはｌβ−Ｄ−グルコ
シドのテトラアセテートが好ましい。
ル、シクロヘキセニルメタノール、ｌ−ペリラ酸、トラ
ンス−シソオール、シス−又はトランス−テトラヒドロ
ペリラアルコール、ｌ−ミルテノール及び１，４（８）
−ｐ−メンタジエン−７−オールをアグリコンとして有
するｌβ−Ｄ−グルコシド、あるいはｌβ−Ｄ−グルコ
シドのテトラアセテートが好ましい。
【００１７】なお、上記の合成法で、式（III)の化合物
としてＤ−グルコピラノース誘導体を用いた場合にはβ
−異性体が得られるが、これに対応するα−異性体、β
−及びα−異性体の混合物も本発明の化合物に含まれ
る。しかしながら、本発明の式（Ｉ）の化合物はβ−異
性体であることが好ましい。本発明の化合物（Ｉ）（特
にＯＲ1 が水酸基の化合物）は、人間及び人間以外の眼
レンズに存在するアルドース還元酵素を阻害するため
に、例えば、糖尿病による網膜症、腎疾患や神経障害な
どの合併症に有用な化合物である。また、本発明の化合
物は、糖尿病合併症予防のための健康食品として健康な
人にも適している。つまり、本発明の化合物は医薬品、
食品添加物、健康食品又は動物用飼料添加物等として有
用である。なお、医薬品以外の用途においては、上記の
青ジソからの抽出物を未精製のまま使用してもよい。
としてＤ−グルコピラノース誘導体を用いた場合にはβ
−異性体が得られるが、これに対応するα−異性体、β
−及びα−異性体の混合物も本発明の化合物に含まれ
る。しかしながら、本発明の式（Ｉ）の化合物はβ−異
性体であることが好ましい。本発明の化合物（Ｉ）（特
にＯＲ1 が水酸基の化合物）は、人間及び人間以外の眼
レンズに存在するアルドース還元酵素を阻害するため
に、例えば、糖尿病による網膜症、腎疾患や神経障害な
どの合併症に有用な化合物である。また、本発明の化合
物は、糖尿病合併症予防のための健康食品として健康な
人にも適している。つまり、本発明の化合物は医薬品、
食品添加物、健康食品又は動物用飼料添加物等として有
用である。なお、医薬品以外の用途においては、上記の
青ジソからの抽出物を未精製のまま使用してもよい。
【００１８】本発明の化合物は経口的に投与することが
好ましい。本発明の化合物は、医薬的に受容な賦形剤、
薬学的に許容できる製剤用担体、無毒性担体又はその他
の添加物、例えば、結合剤（予めゼラチン状にしたコー
ンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等）、増量剤（乳糖、微結晶セルロ
ース、リン酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、充填剤（ラクトース、糖類、とうもろこし澱粉、
燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等）、崩壊剤
（馬鈴薯澱粉等）、又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を含む組成物として、公知の方法により、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤等に製剤化することができる。な
お、これら顆粒剤、錠剤、カプセル剤等を製造する場合
には、公知の方法で顆粒剤、錠剤、カプセル剤等に製剤
化した後、腸溶性のコーティング物質として、例えば、
ベンゾイン、セルロースアセテートフタレート等のセル
ロース誘導体、サリチル酸フェニル、メチルメタクリレ
ート・メタクリル酸共重合体等を用い、公知の方法によ
り腸溶性のコーティングを施すことが好ましい。また、
これらの製剤に、例えば公知の甘味剤、保存剤、分散
剤、着色剤又は風味剤等、及び酸化防止剤、防腐剤、又
は粘稠剤の成分を混合してもよい。
好ましい。本発明の化合物は、医薬的に受容な賦形剤、
薬学的に許容できる製剤用担体、無毒性担体又はその他
の添加物、例えば、結合剤（予めゼラチン状にしたコー
ンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等）、増量剤（乳糖、微結晶セルロ
ース、リン酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、充填剤（ラクトース、糖類、とうもろこし澱粉、
燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等）、崩壊剤
（馬鈴薯澱粉等）、又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を含む組成物として、公知の方法により、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤等に製剤化することができる。な
お、これら顆粒剤、錠剤、カプセル剤等を製造する場合
には、公知の方法で顆粒剤、錠剤、カプセル剤等に製剤
化した後、腸溶性のコーティング物質として、例えば、
ベンゾイン、セルロースアセテートフタレート等のセル
ロース誘導体、サリチル酸フェニル、メチルメタクリレ
ート・メタクリル酸共重合体等を用い、公知の方法によ
り腸溶性のコーティングを施すことが好ましい。また、
これらの製剤に、例えば公知の甘味剤、保存剤、分散
剤、着色剤又は風味剤等、及び酸化防止剤、防腐剤、又
は粘稠剤の成分を混合してもよい。
【００１９】本発明の化合物の投与量は、病状、年齢等
により適宜増減することができるが、経口投与の場合、
０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜１
０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。
により適宜増減することができるが、経口投与の場合、
０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜１
０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００２０】
１．青ジソからのペリロシドＡ、Ｂ及びＣの抽出及び精
製 青ジソの葉部（１０ｋｇ）にメタノール１００リットル
を加え、室温で３日間抽出した。ろ過した後、抽出液を
得る。この操作を３回繰り返した後、６０℃以下で約１
００分の１量まで減圧濃縮し、得られたアルコールエキ
スをヘキサンで脂質類を除去し、次にクロロホルムで抽
出し、クロロホルム抽出物を得る。クロロホルム抽出物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール混合溶媒で溶出させた。３０％メタ
ノールで溶出する成分を減圧濃縮し、緑褐色油状物質を
得た。
製 青ジソの葉部（１０ｋｇ）にメタノール１００リットル
を加え、室温で３日間抽出した。ろ過した後、抽出液を
得る。この操作を３回繰り返した後、６０℃以下で約１
００分の１量まで減圧濃縮し、得られたアルコールエキ
スをヘキサンで脂質類を除去し、次にクロロホルムで抽
出し、クロロホルム抽出物を得る。クロロホルム抽出物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール混合溶媒で溶出させた。３０％メタ
ノールで溶出する成分を減圧濃縮し、緑褐色油状物質を
得た。
【００２１】この粗目的画分を分取用ＴＬＣでＲｆ０．
３−０．４の画分を集めたのち、逆相用（ケムコソルブ
５−ＯＤＳ−Ｈ）のカラムに通導し、５０％メタノール
で溶出し、目的物の溶出部を集め、減圧下に蒸発乾固さ
せて、ペリロシドＡ、Ｂ及びＣをそれぞれ５００ｍｇ、
４５０ｍｇ及び３８０ｍｇ得た。
３−０．４の画分を集めたのち、逆相用（ケムコソルブ
５−ＯＤＳ−Ｈ）のカラムに通導し、５０％メタノール
で溶出し、目的物の溶出部を集め、減圧下に蒸発乾固さ
せて、ペリロシドＡ、Ｂ及びＣをそれぞれ５００ｍｇ、
４５０ｍｇ及び３８０ｍｇ得た。
【００２２】２．（−）−フェランドリル β−Ｄ−グ
ルコピラノシドの合成 アセトブロモグルコース（６４．９mmol）２６．７ｇと
（−）−フェランドロール１０．０ｇ（６４．９mmol）
とをエーテル１４０mlに溶解し、室温で撹拌しながら、
炭酸銀１５．０ｇを加え、同じ温度で２４時間撹拌す
る。反応後、炭酸銀をろ過して除去した後、減圧下で溶
媒を除去して粗反応油を得る。
ルコピラノシドの合成 アセトブロモグルコース（６４．９mmol）２６．７ｇと
（−）−フェランドロール１０．０ｇ（６４．９mmol）
とをエーテル１４０mlに溶解し、室温で撹拌しながら、
炭酸銀１５．０ｇを加え、同じ温度で２４時間撹拌す
る。反応後、炭酸銀をろ過して除去した後、減圧下で溶
媒を除去して粗反応油を得る。
【００２３】この粗反応油をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／
１）に付し、薄層クロマトグラフィーによるスポット
（Rf値約０．３）の確認を指標として、該当成分を集
め、減圧下溶媒を留去して無色油状物を得た。この油状
物をエーテル−石油エーテルから再結晶して、無色粉末
の（−）−フェランドリル β−Ｄ−グルコピラノシド
テトラアセテート５．２ｇを得た。
グラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／
１）に付し、薄層クロマトグラフィーによるスポット
（Rf値約０．３）の確認を指標として、該当成分を集
め、減圧下溶媒を留去して無色油状物を得た。この油状
物をエーテル−石油エーテルから再結晶して、無色粉末
の（−）−フェランドリル β−Ｄ−グルコピラノシド
テトラアセテート５．２ｇを得た。
【００２４】これをメタノール５０mlに溶解し、１０％
水酸化カリウム水溶液５０mlを加え、室温で５時間撹拌
した。反応液を氷酢酸で中和した後、減圧下でメタノー
ルを除去し、残査をクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を減圧下で濃縮し、無色油状物を得た。この油状
物をクロロホルム−エーテルから再結晶して、無色粉末
の（−）−フェランドリル β−Ｄ−グルコピラノシド
１．６ｇを得た。 融点 ９２．０〜９５．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１０７５、１０４０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．１−２．２（８
Ｈ）、３．１−３．４（４Ｈ）、３．６６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、３．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、４．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：６７．５ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：２０．８６、２１．１２、２８．０１、２８．５
１、３０．６６、３４．２５、４２．２７、６３．５
９、７２．４９、７５．３４、７５．８６、７８．６
４、７８．９３、１０３．７２、１２７．１９、１３
６．４２
水酸化カリウム水溶液５０mlを加え、室温で５時間撹拌
した。反応液を氷酢酸で中和した後、減圧下でメタノー
ルを除去し、残査をクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を減圧下で濃縮し、無色油状物を得た。この油状
物をクロロホルム−エーテルから再結晶して、無色粉末
の（−）−フェランドリル β−Ｄ−グルコピラノシド
１．６ｇを得た。 融点 ９２．０〜９５．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１０７５、１０４０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．１−２．２（８
Ｈ）、３．１−３．４（４Ｈ）、３．６６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、３．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、４．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：６７．５ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：２０．８６、２１．１２、２８．０１、２８．５
１、３０．６６、３４．２５、４２．２７、６３．５
９、７２．４９、７５．３４、７５．８６、７８．６
４、７８．９３、１０３．７２、１２７．１９、１３
６．４２
【００２５】３．１，４（８）−ｐ−メンタジエン−７
−イル β−Ｄ−グルコピラノシドの合成 上記２．における（−）−フェランドロールの代わりに
１，４（８）−ｐ−メンタジエン−７−オール１０．０
ｇを用いて、同様の反応を行い、テトラアセチルグルコ
シドとした後、アルカリ加水分解して、１，４（８）−
ｐ−メンタジエン−７−イル β−Ｄ−グルコピラノシ
ド２．０ｇを得た。 性状 無色粉末 融点 １０９〜１１２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１０７５、１０４０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１．６５（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、
２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．７
９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、５．７２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：６７．５ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１９．９、２０．３、２７．３、２８．２、３
０．３、６２．８、７１．６、７４．０、７５．１、７
７．９、７８．１、１０２．８、１２２．８、１２６．
２、１２８．５、１３５．９
−イル β−Ｄ−グルコピラノシドの合成 上記２．における（−）−フェランドロールの代わりに
１，４（８）−ｐ−メンタジエン−７−オール１０．０
ｇを用いて、同様の反応を行い、テトラアセチルグルコ
シドとした後、アルカリ加水分解して、１，４（８）−
ｐ−メンタジエン−７−イル β−Ｄ−グルコピラノシ
ド２．０ｇを得た。 性状 無色粉末 融点 １０９〜１１２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１０７５、１０４０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１．６５（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、
２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．７
９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、５．７２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：６７．５ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１９．９、２０．３、２７．３、２８．２、３
０．３、６２．８、７１．６、７４．０、７５．１、７
７．９、７８．１、１０２．８、１２２．８、１２６．
２、１２８．５、１３５．９
【００２６】４．１−シクロヘキセニルメチル β−Ｄ
−グルコピラノシドの合成 上記２．における（−）−フェランドロールの代わりに
１−シクロヘキセンメタノール７．３ｇを用いて、同様
の反応を行い、テトラアセチルグルコシドとした後、ア
ルカリ加水分解して、１−シクロヘキセニルメチル β
−Ｄ−グルコピラノシド１．５ｇを得た。 性状 無色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１０７５、１０４０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１．６３（４Ｈ，ｍ）、２．０４（４Ｈ，ｍ）、
３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．９Ｈ
ｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１１．
９Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、
４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｂ
ｒ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：６７．５ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：２３．５、２３．６、２６．０、２６．８、６
２．８、７１．７、７４．６、７５．１、７７．９、７
８．１、１０２．８、１２６．６、１３５．８
−グルコピラノシドの合成 上記２．における（−）−フェランドロールの代わりに
１−シクロヘキセンメタノール７．３ｇを用いて、同様
の反応を行い、テトラアセチルグルコシドとした後、ア
ルカリ加水分解して、１−シクロヘキセニルメチル β
−Ｄ−グルコピラノシド１．５ｇを得た。 性状 無色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１０７５、１０４０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：１．６３（４Ｈ，ｍ）、２．０４（４Ｈ，ｍ）、
３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．９Ｈ
ｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１１．
９Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、
４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｂ
ｒ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ：６７．５ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：２３．５、２３．６、２６．０、２６．８、６
２．８、７１．７、７４．６、７５．１、７７．９、７
８．１、１０２．８、１２６．６、１３５．８
【００２７】また、（−）−フェランドロールを用いる
代わりに、１−ペリラ酸、トランス−シソオール、シス
−又はトランス−テトラヒドロペリラアルコール及びｌ
−ミルテノールを用いることにより、種々の化合物を得
た。これら化合物を、１−ペリリル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド及び１−フェランドリル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド等とともに、以下に示す。
代わりに、１−ペリラ酸、トランス−シソオール、シス
−又はトランス−テトラヒドロペリラアルコール及びｌ
−ミルテノールを用いることにより、種々の化合物を得
た。これら化合物を、１−ペリリル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド及び１−フェランドリル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド等とともに、以下に示す。
【００２８】
【化８】 また、上記化合物の中間体として得られたグルコシド化
合物のテトラアセテートを以下に示す。
合物のテトラアセテートを以下に示す。
【００２９】
【化９】
【００３０】５．アルドース還元酵素活性の測定 ６週令のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラットをエーテ
ル麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃
にて保存した。水晶体は０．０１ｍＭフェニルメチルス
ルホニルフルオリド及び５ｍＭジチオスレイトールを含
む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）にてホモジナイ
ズして、４００００ｒｐｍで３０分間遠心した。その上
清に２０％ポリエチレングリコール６０００を加え、３
０分間撹拌後、１５０００ｒｐｍで３０分間遠心した。
このようにして得られたうちの上清をアルドース還元酵
素の粗酵素液とした。また、以上の操作はすべて４℃で
行い、粗酵素液は−２０℃で保存した。
ル麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃
にて保存した。水晶体は０．０１ｍＭフェニルメチルス
ルホニルフルオリド及び５ｍＭジチオスレイトールを含
む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）にてホモジナイ
ズして、４００００ｒｐｍで３０分間遠心した。その上
清に２０％ポリエチレングリコール６０００を加え、３
０分間撹拌後、１５０００ｒｐｍで３０分間遠心した。
このようにして得られたうちの上清をアルドース還元酵
素の粗酵素液とした。また、以上の操作はすべて４℃で
行い、粗酵素液は−２０℃で保存した。
【００３１】アルドース還元酵素活性の測定はＫａｄｏ
ｒらの方法［Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，８，８１−
８５（１９７８）］に準じて行った。すなわち、５０ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＮＡＤＰ
Ｈ（還元型 Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosp
hate Reduced Form；β−ＮＡＤＰＨ）、上記の粗酵素
液及び上記具体例で得られた化合物をそれぞれ純水ある
いはエタノールに１×１０-4〜１×１０-6Ｍの濃度とな
るように溶解させた薬物溶解液をそれぞれ加え、３０℃
にて３０分間プレインキュベーションした。反応は、１
００μＭのメチルグリオキサールを加えることにより開
始し、３７℃で３４０ｎｍの吸光度の減少を追跡し、そ
のときのｔａｎθ値を求め、次式によって阻害率を求め
た。 阻害率（％）＝〔（Ｂ−Ａ）／Ｂ〕×１００ ただし、Ａ：阻害剤を添加したときのｔａｎθ値 Ｂ：阻害剤を添加しなかったときのｔａｎθ値 その結果、表１に示したように１×１０-4Ｍの濃度で阻
害活性が認められた。
ｒらの方法［Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，８，８１−
８５（１９７８）］に準じて行った。すなわち、５０ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＮＡＤＰ
Ｈ（還元型 Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosp
hate Reduced Form；β−ＮＡＤＰＨ）、上記の粗酵素
液及び上記具体例で得られた化合物をそれぞれ純水ある
いはエタノールに１×１０-4〜１×１０-6Ｍの濃度とな
るように溶解させた薬物溶解液をそれぞれ加え、３０℃
にて３０分間プレインキュベーションした。反応は、１
００μＭのメチルグリオキサールを加えることにより開
始し、３７℃で３４０ｎｍの吸光度の減少を追跡し、そ
のときのｔａｎθ値を求め、次式によって阻害率を求め
た。 阻害率（％）＝〔（Ｂ−Ａ）／Ｂ〕×１００ ただし、Ａ：阻害剤を添加したときのｔａｎθ値 Ｂ：阻害剤を添加しなかったときのｔａｎθ値 その結果、表１に示したように１×１０-4Ｍの濃度で阻
害活性が認められた。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】５．製剤例 ペリロシドＡ１０重量部と乳糖４２１．０重量部及び馬
鈴薯澱粉５０重量部とをよく混合し、これを流動層造粒
機に入れ、結合剤ヒドロキシプロピルセルロース１８．
７５重量部を５％水溶液にして噴霧し、顆粒を得た。次
いで、崩壊剤カルボキシメチルセルロースカルシウム２
０重量部と滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１５重量部
とを添加して混合した。得られた混合物を１錠の重量が
１２５ｍｇとなるようにして、加圧成形し錠剤を得た。
この錠剤に下記の処方のコーティング液を噴霧して、腸
溶性錠剤を得た。 セルロースアセテートフタレート ５．０重量部 ９５％エタノール ４７．５重量部 酢酸エチルエステル ４７．５重量部
鈴薯澱粉５０重量部とをよく混合し、これを流動層造粒
機に入れ、結合剤ヒドロキシプロピルセルロース１８．
７５重量部を５％水溶液にして噴霧し、顆粒を得た。次
いで、崩壊剤カルボキシメチルセルロースカルシウム２
０重量部と滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１５重量部
とを添加して混合した。得られた混合物を１錠の重量が
１２５ｍｇとなるようにして、加圧成形し錠剤を得た。
この錠剤に下記の処方のコーティング液を噴霧して、腸
溶性錠剤を得た。 セルロースアセテートフタレート ５．０重量部 ９５％エタノール ４７．５重量部 酢酸エチルエステル ４７．５重量部
【００３５】
【発明の効果】本発明の化合物によれば、ソルビトール
やガラクチトールの蓄積による糖尿病の合併症、例えば
網膜症、白内障、神経障害、腎障害の発症を予防又は治
療することが可能である。
やガラクチトールの蓄積による糖尿病の合併症、例えば
網膜症、白内障、神経障害、腎障害の発症を予防又は治
療することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 津田 寛 神戸市中央区脇浜町１−４−10 日本テル ペン化学株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘ1 ，Ｘ2 は共に水素原子又は両者で酸素原
子、 【化２】 は４位にイソプロピル、イソプロペニル又はイソプロピ
リデン基を結合しているか、あるいは４位と６位との間
にジメチルメタノ基を橋かけ環式に結合しているシクロ
ヘキシル又は１−シクロヘキセニル基、ＯＲ1 は水酸基
又は水酸基に容易に誘導しうる基を示す。）で示される
グルコシド化合物を有効成分として含有することからな
るアルドース還元酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19647193A JPH0748264A (ja) | 1993-08-06 | 1993-08-06 | アルドース還元酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19647193A JPH0748264A (ja) | 1993-08-06 | 1993-08-06 | アルドース還元酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748264A true JPH0748264A (ja) | 1995-02-21 |
Family
ID=16358361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19647193A Pending JPH0748264A (ja) | 1993-08-06 | 1993-08-06 | アルドース還元酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0748264A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997002046A3 (de) * | 1995-07-05 | 1997-07-03 | Deutsches Krebsforsch | Saccharid-konjugate |
| WO1999007718A3 (de) * | 1997-08-08 | 1999-09-10 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte tetrahydropyranderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel oder diagnostikum sowie sie enthaltendes arzneimittel |
| US8398711B2 (en) | 2006-10-24 | 2013-03-19 | University Of Hull | Speech valve |
| US9211269B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-15 | Neonc Technologies Inc. | Methods and devices for using isoperillyl alcohol |
-
1993
- 1993-08-06 JP JP19647193A patent/JPH0748264A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997002046A3 (de) * | 1995-07-05 | 1997-07-03 | Deutsches Krebsforsch | Saccharid-konjugate |
| US6489302B1 (en) | 1995-07-05 | 2002-12-03 | Deutches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts | Saccharide conjugates |
| WO1999007718A3 (de) * | 1997-08-08 | 1999-09-10 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte tetrahydropyranderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel oder diagnostikum sowie sie enthaltendes arzneimittel |
| US8398711B2 (en) | 2006-10-24 | 2013-03-19 | University Of Hull | Speech valve |
| US9211269B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-15 | Neonc Technologies Inc. | Methods and devices for using isoperillyl alcohol |
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