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Abstract

本发明涉及一些式(I)的苯甲酸衍生物的用途,其中所述取代基如在说明书中所定义,该衍生物充当过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)的激动剂,特别是γ受体(PPARγ)的激动剂,因而用于治疗对胰岛素有抗性的疾病,包括II型糖尿病。

Description

化合物
本发明涉及充当过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)激动剂，特别是γ受体(PPARγ)激动剂，因而用于对胰岛素有抗性的疾病，包括II型糖尿病的治疗的某些苯甲酸衍生物的用途。也对新的药用组合物和新的化合物，及其制备方法进行了定义。
传统上，对II型糖尿病的治疗干预具有通过使用胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类)和测定作为糖尿病控制的指标的糖化(glycated)血红蛋白(HbAlc)或禁食血糖水平(FPG)而支配的“葡萄糖中心焦点(glucocentricfocus)”。在美国，患有II型糖尿病的患者通常采用饮食控制和在需要时使用磺酰脲类化合物治疗。然而，在一开始即用磺酰脲类药物治疗的患者中，估计有大约30％具有较差的响应，而在其余70％的患者中，随后的失败率为每年约4-5％。其他一些估计的失败率更高，10年治疗后的响应患者寥寥无几。这些药物的使用还引起与治疗有关的体重增加。在1995年FDA批准二甲双胍之前，对于磺酰脲类治疗失败的II型糖尿病患者来说，唯一的治疗选择就是胰岛素。
尽管采用了更新的药物，但全球范围内的II型糖尿病的发病率及流行率均在持续升高。在美国约有16000,000人患有糖尿病，其中90-95％的患者为II型糖尿病。这产生了巨大的卫生保健方面的负担；估计1998年全年的直接和间接的卫生保健费用为约980亿美元。最近，美国糖尿病协会(ADA)和世界卫生组织(WHO)均修改了糖尿病的诊断指标并根据病因学对糖尿病进行了更细的分类。诊断的阈值(FPG＞126mg/dl)已经降低，而术语“II型”目前用于描述未接受过胰岛素疗法的成熟期(mature)发病的糖尿病患者。在ADA于1997年实施这些新的标准后，在7个主要药物市场(法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国)的II型糖尿病部分的流行增加了近6000,000人。
除去常常出现轻度的急性症状外，II型糖尿病也是产生该病的长期并发症的主要的危险。这包括发生大血管疾病(包括CHD和PVD)和微血管并发症(包括视网膜病、肾病和神经病)的高4-5倍的危险(与非糖尿病患者比较)。在许多个体中，明显的II型糖尿病以一个时期的降低的胰岛素敏感性(胰岛素抗性)为前驱症状，伴随有许多其他的心血管危险因素，合起来称作胰岛素抗性综合征(IRS)。
估计大约80％的II型糖尿病患者有肥胖症和其他的同时罹患(co-morbidities)的IRS，包括：血脂异常(dyslipidemia)、高胰岛素血症、升高的动脉血压、尿酸血症和降低的纤维蛋白溶解作用。列出全球增加的II型糖尿病流行率和发病率以及治疗该病的长期并发症的极高的费用，对开发延缓或预防II型糖尿病的发病和降低与IRS有关的心血管并发症的危险的药物方面有巨大的意义。这些活动导致噻唑烷二酮(TZD)类的胰岛素增敏剂的引入，它改善血脂异常并因此恢复胰岛素的敏感性，导致血糖控制改善和HbAlc水平降低。
尽管作为代谢的能源的脂质和碳水化合物之间的复杂的相互作用被认识已有几十年了，但只是在最近，研究者和临床医师才把注意力集中到在II型糖尿病中发现的血脂异常的重要性上。对肌肉、肝和脂肪组织对胰岛素的相对敏感性已作了大量的工作，对于在脂肪组织首先出现对胰岛素的抗性而导致IRS的情况一直存在着争论。在IRS包括更多在II型糖尿病患者中发现典型的血脂异常的致动脉粥样化的脂蛋白表型(称为B型)，其特征为LDL-C的适度的升高，VLDL-TG的更明显增加和HDL的降低。显然，VLDL-TG颗粒的理化特性的改变引起血浆清除率的降低和低密度LDL颗粒的生成。后者更容易透过血管内皮，并更易于氧化和糖化，因而，被认为在大血管的动脉粥样化形成中起关键作用。尽管测定更困难，但改进的游离脂肪酸(IFFA)流(flux)越来越被认为在IRS影响的肌肉、肝、脂肪组织和胰中的代谢事件中起重要的作用。
在1995年发现并公开了公认的作用机理(PPARγ激活作用)之前，第一代TZDs如曲格列酮、吡格列酮、rosiglitazone已被开发用于临床。从这些第一代药物的使用经验明显看出，很难从动物药理学预测这些将用于临床的药物的安全性和有效性模式。因此，此类药物的公认作用机理的认识及涉及安全性的关注，对鉴定治疗II型糖尿病的PPAR的非-TZD激活剂提供了机会并且为本发明的主题。而且，我们认识到，具有对α和gPPAR两者的双重作用的药物在降低糖尿病伴有的其他异常，尤其是升高甘油三酯中，可具有附加的益处。此类药物可用于II型糖尿病、IRS、血脂异常的治疗及用于降低心血管疾病的危险。
美国专利号5151435和EP-A-517357公开了一些吲哚衍生物作为血管紧张素II拮抗剂的用途。WO 9808818公开了其它吲哚衍生物作为磷脂酶抑制剂的用途。在EP-A-300725中公开了四氢异喹啉衍生物作为血栓素A2拮抗剂的用途。
本发明提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯，在制备用于激活PPAR的药物中的用途：
Figure A0081433600091
其中，X、Y和Z可以代表键或原子或原子的基团，这样X、Y和Z可以与氮原子一起形成任选取代的5或6-元芳族或非芳族的环；其中每一个R1选自C1-3烷基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、任选取代的烃基或任选取代的杂环基和n是0、1或2；R2选自R4、OQR4、C(O)pR4、S(O)qR4、N(QR6)R7、卤素、氰基、羧基、硝基、(O)CN(QR6)R7、OC(O)N(QR6)R7、NR5C(O)pR6、NR5CON(QR6)R7、NR5CSN(QR6)R7、NR5C(O)OR6、N＝CR6R7、S(O)qN(QR6)R7或NR5S(O)qR6，或R2是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6；其中p是1或2，q是0、1、2或3；R4选自任选取代的烃基或任选取代的Q杂环基；R5、R6和R7独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的Q杂环基或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环，该环可以被任选取代并且它可以包含一个或更多个杂原子；l是0或1；每一个Q独立选自一个直接键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；每一个R3独立选自C1-3烷基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和m是0、1或2。
本文所使用的术语“烃基”指烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
术语“杂环基”如果没有其它说明，指单一或稠合的环结构，在性质上可以是芳族或非芳族的并且其适合含有2-20个环原子，更适合含有5-8个环原子，其中至少1个并且适合最多可至4个是杂原子。术语“杂原子”包括氧、硫和氮。当杂原子是氮时，它可以进一步例如由氢或烷基取代。这些基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
“杂芳基”指以上所述具有芳族特性的那些基团。
在本说明书中，术语“芳基”指苯基、联苯基和萘基。
在本说明书中，当单独使用或作为词尾时，术语“烷基”包括直链、支链结构。这些基团可以含有最多可至10个、优选最多可至6个并更优选最多可至4个碳原子。同样术语“链烯基”和“炔基”指含有如2-10个、优选2-6个碳原子的不饱和的直链或支链结构。环状部分例如环烷基、环烯基和环炔基在性质上是相似的，但具有至少3个碳原子，合适具有3-20个碳原子并优选3-7个碳原子。术语如“烷氧基”和“硫代烷基”如本领域已知包括烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。所提及的芳基包括芳族碳环基团如苯基和萘基。术语“芳烷基”指由芳基取代的烷基，例如苄基。
优选l是1。
优选n是0或1。理想的n是0。
优选m是0或1。理想的m是0。
优选R1选自C1-3烷基、卤素、卤代C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在式(I)化合物中，X合适是一个键或基团CH2或C(O)；和-Y-Z-选自-CR17＝CR18-、-C(O)-CR17＝CR18-、-CR17＝CR18C(O)-、-CHR17-CHR18-C(O)-、-CHR17-CHR18-CHR19-，其中R17、R18和R19独立选自氢或C1-3烷基如甲基。因此，在式(I)中，亚式(a)的基团
Figure A0081433600111
适合选自亚式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)。其中R2、Q、l、R3和m如在式(I)中所定义。R17、R18和R19选自氢和C1-5烷基，优选R17、R18和R19都是氢。优选的式(I)化合物是式(II)的吲哚
Figure A0081433600121
其中A、R1、R2、R3、m和n如上所定义。
式(I)的羧基适合在苯环的邻位上。因此就吲哚而言，特别优选的一组化合物是式(IIA)的化合物
Figure A0081433600122
当出现在式(I)、(II)或(IIA)化合物中时，R1和R3适合独立选自卤素、甲基和三氟甲基并优选卤素。然而最优选n和m是0。
对于杂环基团合适的任选取代基包括羧基烷基或羧基链烯基。
因此，一组特别优选的式(IIA)化合物是式(III)的化合物其中A和R2如上所定义。
在由X、Y和Z形成的5或6元芳族或非芳族环上的合适的任选取代基是C1-5烷基、卤素、卤代C1-5烷基、＝O、羟基、羧基和C1-4烷氧基。优选X、Y和Z未取代或由C1-5烷基取代。
对于R1、R4、R5、R6和R7中的任何烃基的合适的任选取代基，包括卤素、氰基、硝基、C(O)aR8、OR8、S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、NR8CONR9R10、N＝CR9R10、S(O)bNR9R10或NR8S(O)bR10，其中R8、R9和R10独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，它们中的任何一个本身可以被任选取代，a是1或2和b是0、1、2或3。
对于R1、R4、R5、R6和R7中的任何杂环基的合适的任选取代基，包括以上对于烃基所列出的那些取代基，以及烷基、链烯基或炔基，它们可以由以下基团任选取代：例如卤素、氰基、硝基、C(O)aR11、OR11、S(O)bR11、NR12R13、C(O)NR11R12、OC(O)NR12R13、NR11C(O)aR12、NR11CONR12R13、N＝CR12R13、S(O)bNR12R13或NR11S(O)bR12，其中R11、R12和R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，a和b如上所定义。
对于R8、R9和R10中的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基的合适的任选取代基，包括卤素、硝基、氰基、链烷酰基如乙酰基、氧代基、羧基或其盐或酯、烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基、芳氧基如苯氧基、硫代烷基如硫代甲基、硫代乙基或硫代丙基、硫酸根、卤代烷基如三氟代甲基、芳基如苯基、氨基甲酸根、氨基、一-或二-烷基氨基如甲基氨基或二-甲基氨基。芳基、杂环基或芳烷基R8、R9和R10可以进一步由合适具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基取代。
R2基团优选自R4、OQR4、C(O)pR4、NR6R7、硝基、C(O)NR6R7、OC(O)N(QR6)R7、NR5C(O)nR6、NR5CON(QR6)R7、NR5CSN(QR6)R7、NR5C(O)OR6，其中Q、R4、R5、R6和R7如上所定义。
优选的R2选自R4、OQR4、NR6R7和C(O)NR6R7，其中Q、R4、R5、R6和R7如上所定义。
特别优选的R2基团是OR4。在这种情况下，R4是适合取代的烷基，特别是取代的甲基、杂环基或碳环基。特别是，R4是取代的烷基时，其中在烷基上的取代基是芳基，特别是苯基，该芳基本身可以被一个或更多个选自以下的基团任选取代：烷基如C1-3烷基、卤素如氯、烷基磺酰基如甲基磺酰基、烷氧基如甲氧基、芳基如苯基或芳氧基如苯氧基。
另一优选的R2基团是NR5C(O)OR6，其中R5是氢和R6是烷基，特别是C1-6烷基如丁基或叔-丁基。
式(I)化合物的具体实例在下表1-3中列出。
Figure A0081433600141
表1
Figure A0081433600161
Figure A0081433600171
Figure A0081433600181
Figure A0081433600191
Figure A0081433600201
表2
Figure A0081433600231
某些式(I)化合物的用途在以前任何医学应用中没有公开过。因此，本发明的另一方面提供这些具体的作为药物的化合物和含有它们的药用组合物的用途。
因此，本发明提供用作药物、特别是用于激活PPARγ和治疗糖尿病的式(IA)的化合物，该化合物包括如上所定义的式(I)化合物，其中X是一个键或基团CH2或C(O)；和-Y-Z-选自-CR17＝CR18-、-C(O)-CR17＝CR18-、-CR17＝CR18C(O)-、-CHR17-CHR18-C(O)-、-CHR17-CHR18-CHR19-，其中R17、R18和R19独立选自氢或C1-3烷基如甲基；条件为(i)其中如上所定义的亚-式(a)基团是亚-式(h)的基团和R17和R18是氢，R2不是(2-乙基-5，7-二甲基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基或由含有2或3个氮原子的芳族杂环取代的甲基；(ii)其中如上所定义的亚-式(a)的基团是如上所定义的亚-式(g)基团并且R17和R18是氢，R2不是基团S(O)qNR6R7，其中q是2，R6是氢和R7是2-氯代苯基；或(iii)其中亚-式(a)的基团是如上所定义的亚-式(i)的基团和R17和R18是氢，R2不是卤素、氰基、硝基、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、任选取代的苯基或基团OR14、NR14R15或SR14，其中R14和R15选自氢、C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基或任选取代的苯基，或m不是0。
另外，本发明提供含有与药学上可接受的载体混合的式(IA)化合物的药用组合物。
如上所定义的式(IA)化合物是新的化合物并且形成本发明的另一个方面。
优选的存在于式(IA)化合物中的基团和部分是以上在有关式(I)中所定义的那些优选的基团。
式(I)的化合物是已知的化合物或它们可以用常规方法制备。然而，特别是式(I)的化合物可以通过式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应制备
                R34-R33             (IV)其中X、Y、Z、R3、R1、n和m如在有关式(I)中所定义，R30是酯保护基团，特别是烷基，R31或R33之一是离去基团而另一个是氢或与所述离去基团反应并消去所述离去基团的基团。R32是一个键或是R2的前体，和R34是如有关式(I)中所定义的基团R2或其一部分，这样其中R34-R32形成基团R2；此后，如果需要或要求进行以下一个或更多个步骤：(i)除去保护基团R30；(ii)将基团R2转变为不同的这类基团。
对于R31或R33合适的离去基团包括卤素如溴、甲磺酸根或甲苯磺酸根。离去基团的其它实例可以包括羟基，其中例如它形成酸基的一部分(例如在R31的情况下，其中R32含有羰基)，该酸基可以例如与式(IV)的胺缩合形成其中R2是酰胺基团的化合物。另一离去基团可以含有氢，但也可以使用其它反应性基团如硼酸(它可与卤代基团反应并消去卤代基团)。所述反应适合在溶剂如有机溶剂和/或水中、在碱如碱金属碳酸盐如碳酸钾存在下进行。可使用催化剂如钯催化剂和提高温度如在溶剂回流温度下以便加速反应。
基团R32的实例包括官能型衍生物如仲胺基团-NR6、-O-、C(O)、S(O)q、C(O)NR6、OC(O)NR6、NR5C(O)n、NR5CONR6、NR5CSNR6、NR5C(O)O、N＝CR6、S(O)qNR6或NR5S(O)q，其中p、q和R5和R6如上所定义。端基如R4和R7将构成以上R34部分。这类反应的实例在下文中说明。式(III)和(IV)化合物的适当地组合可以归结在表3中说明表3
Figure A0081433600261
可以通过常规方法脱保护以除去基团R30，例如通过用无机酸如盐酸将所述化合物酸化。
根据所涉及的R2基团的性质，可以用多种方法进行以上任选的步骤(ii)并可以从文献中得到。
式(III)的化合物可以通过式(V)的化合物其中X、Y、Z、R3和m如在有关式(I)中所定义，R31和R32如在有关式(III)中所定义，与式(VI)的化合物反应制备
Figure A0081433600263
其中R1和n如在有关式(I)中所定义，R30如在有关(III)中所定义和R36是离去基团。
对于R36的合适的离去基团包括以上对于R31或R33所列出的离去基团并特别是卤素如溴。所述反应适合在有机溶剂如丁酮或二甲基甲酰胺(DMF)中，在碱如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碱金属氢化物如氢化钠存在下进行。也可以利用提高温度如在溶剂的回流温度下进行反应。
或者，式(I)的化合物可以通过式(VII)的化合物
Figure A0081433600271
其中X、Y、Z、R2、R3和m如在有关式(I)中所定义，与如上所定义式(VI)的化合物反应制备，此后如果需要或要求可以进行以上任选的步骤(i)和(ii)。合适的反应条件与式(V)和(VI)化合物之间的反应所述条件类似。
式(VII)的化合物可以通过式(VIII)的化合物
Figure A0081433600272
其中X、Y、Z、R3和m如在有关式(I)中所定义和R31如在有关式(III)中所定义，与如上所定义的式(IV)的化合物反应制备。合适的反应条件包括以上式(III)和(IV)化合物之间的反应所列出的条件。
式(IV)、(V)、(VI)和(VIII)的化合物是已知的化合物或可以通过常规方法从已知化合物中制备。其中R31-R32是复杂部分的式(V)的化合物可以通过化学工作者已知的步骤制备，这些方法的实例在下文中给出。
本发明的组合物可以为适合口服使用的形式(例如片剂、糖锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)、适合于局部使用(例如乳膏剂、软膏剂，凝胶剂或者水性或油性溶液或悬浮液)、适合于吸入给药(例如作为细分散的粉末或液体气溶胶)、适合于吹入给药(例如作为细分散的粉末)或适合于胃肠外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水溶液或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)的形式。
通过常规方法，采用本领域熟知的常规药用赋形剂，可以获得本发明的组合物。因此，打算口服使用的组合物可包含，例如，一种或更多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉，防腐剂如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯，及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可以不包衣或使用常规包衣剂和本领域熟知的方法包衣，以改进它们在胃肠道中的崩解以及随后的活性成分的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观。
口服使用的组合物可以为硬明胶胶囊的形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊的形式，其中将活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液一般含有为细粉末形式的活性成分和一种或更多种下列悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯。所述水性悬浮液还可含有一种或更多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中可以配制油性悬浮液。所述油性悬浮液还可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以加入甜味剂如上面提及的那些，以及调味剂，以提供口感好的制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适用于通过加入水制备水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒一般含有与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂一起的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂可由上面已提及的那些物质作为例子。还可以存在其他的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以为水包油的乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的任何混合物。合适的乳化剂可以为，例如，天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌可注射水性或油性悬浮液的形式，它们可根据已知的方法，使用上面已提及的一种或更多种合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以为在非毒性的、胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
栓剂制剂可以通过将活性成分与合适的非-刺激性的赋形剂混合而制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而在直肠中将会熔化而释放出药物。合适的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
局部外用制剂，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液一般可通过采用本领域熟知的常规方法，将活性成分与常规的、局部外用可接受的溶媒或稀释剂配制而获得。
经吹入给药的组合物可以为含有平均直径例如30μ或更小的颗粒的细分散的粉末形式，所述粉末本身包含单独的活性成分，或者用一种或更多种生理学上可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后，将供吹入的粉末方便地保留于含有，例如，1-50mg活性成分的胶囊中，以便用涡轮吸入装置使用，例如，与用于吹入的已知的药物色甘酸钠一起使用。
经吸入给药的组合物可以为常规加压的气溶胶的形式，所述气溶胶被设计为将活性成分分散为含有细分散的固体或小液滴的气溶胶的形式。可以使用常规的气溶胶抛射剂如挥发性的氟代烃或挥发性的烃，通常将气溶胶装置设计为可分配一定计量的量的活性成分。
为获得有关制剂的更多的信息，读者可参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.2章。
与一种或更多种赋形剂混合以生产单一剂型的活性成分的量将必须根据接受治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，旨在用于口服给予人的制剂通常将含有，例如，0.5mg-2g的活性药物及与之混合的适宜和合理量的赋形剂，所述赋形剂可以在约5-约98％重量的总组合物之间变化。单位剂型一般含有约1mg-约500mg的活性成分。对于有关给药途径和剂量方案的更多的信息，读者可参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.3章。
对于式(I)化合物的治疗或预防目的而言，剂量大小通常将根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据熟知的用药原则而变化。特别是，式(I)化合物和含有它们的组合物将被用于治疗糖尿病。
因此，在另一方面，本发明提供治疗糖尿病的方法，该方法包括给予患者有效量的如上定义的式(I)化合物。
现在，将通过实施例具体地描述本发明。实施例实施例1表1中化合物42的制备步骤15-溴代-1-(2-乙酯基苄基)吲哚的制备
将5-溴代吲哚(11.36g，58mmol)、2-溴代甲基苯甲酸乙酯(纯度73％，23.4g，70mmol)和碳酸钾粉末(40g，0.29mol)的2-丁酮(265ml)中的混合物在回流下搅拌40小时。将所述冷却的反应混合物过滤并将滤饼用2-丁酮仔细洗涤。蒸发滤液至干并将残余物溶于乙酸乙酯中。将该溶液用水洗涤，干燥并蒸发。将粗制产物在Kieselgel 60上层析，用0-5％ v/v梯度的乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。通过薄层层析合并含有所需产物的部分，蒸发并将产物再次层析，用10-25v/v梯度的二氯甲烷的异己烷溶液洗脱。由此得到5-溴代-1-(2-乙酯基苄基)吲哚(5.82g)，为油状物：NMR d(d6-DMSO)1.33(3H，t)，4.33(4H，q)，5.77(2H，s)，6.43(1H，d)，6.52(1H，d)，7.17(1H，d)，7.28(1H，d)，7.39(2H，m)，7.47(1H，d)，7.76(1H，s)，7.92(1H，d)；MS[MH]+358/360。步骤21-2-乙酯基苄基)-5-(4-羧基苯基)吲哚的制备
Figure A0081433600321
将步骤1的5-溴代-1-(2-乙酯基苄基)吲哚(260mg，0.73mmol)、4-羧基苯硼酸(145mg，0.87mmol)、碳酸钾(361mg，2.6mmol)和二氯代双[三(邻-甲苯基)膦]钯(II)(17mg，0.02mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和水(5ml)中的混合物在100℃下搅拌1小时。用2M盐酸将所述冷却的反应混合物酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗制产物在10g IsoluteTM硅胶柱上层析纯化，用二氯甲烷、随后用0.5％v/v乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。由此得到1-(2-乙酯基苄基)-5-(4-羧基苯基)吲哚(144mg)：NMR d(d6-DMSO)1.33(3H，t)，4.33(4H，q)，5.80(2H，s)，6.49(1H，d)，6.61(1H，d)，7.43(5H，m)，7.79(2H，d)，7.96(4H，m)；MS[MH]+400。步骤3(1-(2-羧基苄基)-5-(4-羧基苯基)吲哚)(化合物42)
将1-(2-乙酯基苄基)-5-(4-羧基苯基)吲哚(111mg，0.28mmol)和1M含水氢氧化锂(830μl，0.83mmol)的乙醇(10ml)中的混合物在回流下搅拌16小时。加入另一份1M氢氧化锂(8.3ml，83mmol)并在回流下继续搅拌3小时，这时薄层层析表明已发生了完全水解。蒸发乙醇并用2M盐酸将含水残余物酸化至pH1。滤出沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥并在10g IsoluteTM硅胶柱(由International Sorbent Technology出售)上层析，用0-10％ v/v甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。由此得到1-(2-羧基苄基)-5-(4-羧基苯基)吲哚(54mg)：NMR d(d6-DMSO)5.90(2H，s)，6.54(1H，d)，6.68(1H，d)，7.48(5H，m)，7.85(2H，d)，8.03(4H，m)；MS[MH]+372。实施例2表1中化合物35的制备(1-(2-羧基苄基)-5-(4-氟代苯基)吲哚)
Figure A0081433600331
通过实施例1的方法，用4-氟代苯硼酸代替4-羧基苯硼酸，将所述原料5-溴代-1-(2-乙酯基苄基)吲哚转变为1-(2-羧基苄基)-5-(4-氟代苯基)吲哚：NMR d(d6-DMSO)5.83(2H，s)，6.48(1H，d)，6.56(1H，d)，7.31(6H，m)，7.48(1H，d)，7.65(2H，m)，7.80(1H，s)，7.92(1H，m)；MS[MH]+346。实施例3表1中化合物15的制备1-(2-羧基苄基)-5-(2-苯并呋喃基)吲哚
通过实施例1的方法，用苯并呋喃-2-硼酸代替4-羧基苯硼酸，将所述原料5-溴代-1-(2-乙酯基苄基)吲哚转变为1-(2-羧基苄基)-5-(2-苯并呋喃基)吲哚：NMR d(d6-DMSO)5.83(2H，s)，6.48(1H，d)，6.63(1H，d)，7.43(10H，m)，7.93(1H，d)，8.16(1H，s)；MS[MH]+368。实施例4表1中化合物43的制备步骤15-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-乙酯基苄基)吲哚的制备
Figure A0081433600341
将1-(2-乙酯基苄基)-5-(4-羧基苯基)吲哚(250mg，0.63mmol)(实施例1步骤2)、正-丁基胺(68μl，0.69mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(105mg，0.69mmol)、N-甲基吗啉(76μl，0.69mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(132mg，0.69mmol)的NN-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌16小时以得到澄清的溶液。蒸发溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中。将该溶液用水、1M柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。蒸发干燥的有机层，得到5-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-乙酯基苄基)吲哚(209mg)，为橙色胶状物：NMR d(d6-DMSO)0.89(3H，m)，1.33(5H，m)，1.51(2H，m)，3.27(2H，m)，4.36(2H，q)，5.80(2H，s)，6.49(1H，d)，6.60(1H，d)，7.41(5H，m)，7.73(2H，d)，7.91(4H，m)，8.39(1H，t)；MS[MH]+455。步骤25-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-羧基苄基)吲哚(化合物43)
将5-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-乙酯基苄基)吲哚(176mg，0.39mmol)和1M氢氧化锂水溶液(3.9ml，3.9mmol)的乙醇(10ml)中的混合物搅拌60小时以得到澄清的溶液。将该反应混合物蒸发至干并将残余物分配在二氯甲烷(10ml)、甲醇(1ml)和水(5ml)之间，同时用1M盐酸将含水层酸化至pH1。过滤有机层并蒸发至干，得到5-(N-丁基甲酰胺基)-1-(2-羧基苄基)吲哚(111mg)，为黄色固体：NMR d(d6-DMSO)0.89(3H，m)，1.33(2H，m)，1.51(2H，m)，3.27(2H，m)，5.83(2H，s)，6.47(1H，d)，6.60(1H，d)，7.41(5H，m)，7.84(6H，m)，8.39(1H，t)；MS[MH]+427。实施例5表1中化合物44的制备1-(2-羧基苄基)-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]甲酰胺基}吲哚
用实施例4的方法，用2-(2-噻吩基)乙基胺代替正-丁基胺，将原料1-(2-乙酯基苄基)-5-(4-羧基苯基)吲哚转变为1-(2-羧基苄基)-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]甲酰胺基}吲哚：NMR d(d6-DMSO)3.07(2H，m)，3.51(2H，m)，5.83(2H，s)，6.48(1H，d)，6.60(1H，d)，6.93(2H，m)，7.40(6H，m)，7.83(6H，m)，8.60(1H，t)；MS[MH]+481。实施例6表1中化合物45的制备1-(2-羧基苄基)-5-{[(4-苯基哌嗪基)羰基]苯基}吲哚
通过实施例4的方法，用4-苯基哌嗪代替正-丁基胺，将原料1-(2-乙酯基苄基)-5-(4-羧基苯基)吲哚转变为1-(2-羧基苄基)-5-{[(4-苯基哌嗪基)羰基]苯基}吲哚：NMR d(d6-DMSO)3.14(4H，m)，3.65(4H，m)，5.83(2H，s)，6.49(1H，d)，6.60(1H，d)，6.80(1H，t)，6.94(2H，m)，7.21(2H，t)，7.43(7H，m)，7.73(2H，d)，7.93(2H，m)；MS[MH]+516。实施例7表1中化合物47的制备步骤15-苄氧基-3-甲基吲哚
Figure A0081433600361
将5-苄氧基吲哚-3-甲醛(3.78g，15.1mmol)的无水四氢呋喃(70ml)溶液搅拌，同时在引起所述溶液缓慢回流的速度下滴加入1.0M氢化锂铝的四氢呋喃(30ml)溶液。继续搅拌3小时，同时将所述溶液冷却至室温。小心地加入乙酸乙酯(10ml)，随后加入水(50ml)。将该混合物经硅藻土过滤并仔细地用乙醚洗涤滤饼。用乙醚萃取滤液。干燥乙醚萃取液并蒸发为棕色胶状物，将该胶状物在Kieselgel 60(ART9385，Merck，Darmstadt)上层析，用40％v/v二氯甲烷的异己烷溶液洗脱。由此得到标题化合物(2.05g)：NMRδ(CDCl3)2.30(3H，s)，5.13(3H，s)，6.92(1H，dd)，6.93(1H，s)，7.13(1H，d)，7.24(1H，d)，7.30(3H，m)，7.47(1H，s)，7.50(1H，d)，7.75(1H，宽)；MS[MH]+238。步骤25-苄氧基-2-(2-乙酯基苄基)-3-甲基吲哚
Figure A0081433600362
将氢化钠(367mg，60％在矿物油中的分散液，9.2mmol)分次加入到搅拌着的5-苄氧基-3-甲基吲哚(1.98g，8.35mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。继续搅拌30分钟，然后加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(2.54g，10.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液并将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发成胶状物，将该胶状物在Kieselgel 60上层析纯化，用40％ v/v二氯甲烷的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物为浅金黄色胶状物(2.24g)：NMRδ(CDCl3)1.42(3H，t)，2.54(3H，s)，4.41(2H，q)，5.13(2H，s)，6.53(1H，m)，6.78(1H，s)，6.79(1H，m)，7.06(1H，d)，7.14(1H，d)，7.30(5H，m)，7.50(2H，m)，8.03(1H，m)；MS[MH]+400。步骤32-(2-乙酯基苄基)-5-羟基-3-甲基吲哚
Figure A0081433600371
将碘代三甲基硅烷(185μl，1.3mmol)加入到搅拌着的5-苄氧基-2-(2-乙酯基苄基)-3-甲基吲哚(399mg，1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。15分钟后再加入碘代三甲基硅烷(185μl)，5分钟后用甲醇(10ml)稀释该反应混合物。蒸发溶剂并将残余物溶于乙醚中，将所述溶液用焦亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥并蒸发为胶状物。将粗制产物在Kieselgel 60上层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为无色胶状物(101mg)：NMRδ(CDCl3)1.42(3H，t)，2.30(3H，s)，4.39(2H，q)，4.50(1H，s)，5.65(2H，s)，6.52(1H，m)，6.70(1H，m)，1H(1H，s)，6.99(2H，m)，7.30(2H，m)，8.02(1H，m)；MS[MH]+310。步骤41-(2-乙酯基苄基)-3-甲基-5-(4-苯基苄氧基)吲哚
将2-(2-乙酯基苄基)-5-羟基-3-甲基吲哚(95mg，0.31mmol)、4-苯基苄基氯(68mg，0.34mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在80℃下搅拌6.5小时。蒸发溶剂并将残余物分配在二氯甲烷和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发为胶状物，将该胶状物在Kieselgel 60上层析，用1∶1 v/v二氯甲烷/异己烷洗脱，得到标题化合物为胶状物(94mg)：NMRδ(CDCl3)1.43(3H，t)，2.32(3H，s)，4.40(2H，q)，5.18(2H，s)，5.68(2H，s)，6.55(1H，m)，6.90(1H，s)，6.92(1H，dd)，7.07(1H，d)，7.28(2H，m)，7.35(1H，d)，7.47(2H，dd)，7.6(6H，m)，8.04(1H，m)；MS[MH]+476。步骤51-(2-羧基苄基)-3-甲基-5-(4-苯基苄氧基)吲哚(化合物46？)
将1-(2-乙酯基苄基)-3-甲基-5-(4-苯基苄氧基)吲哚(84mg，0.18mmol)和1M氢氧化锂水溶液(360μl，0.36mmol)的乙醇中的混合物搅拌16小时。将该反应混合物蒸发至干并将残余物分配在乙醚和水之间。将含水层酸化(2N HCl)至pH 1并蒸发至干。将残余物在5g C18(EC)IsoluteTM柱(由International Sorbent Technology出售)上层析，用0-40％v/v梯度的乙腈水溶液洗脱。经HPLC将含有纯标题化合物的部分合并并蒸发，得到无定形灰白色固体(30mg)：NMRδ(d6-DMSO)2.23(3H，s)，5.15(2H，s)，5.67(2H，s)，6.44(1H，d)，6.80(2H，dd)，7.14(3H，m)，7.35(3H，m)，7.44(1H，d)，7.47(1H，d)，7.65(4H，m)，7.91(1H，m)；MS[MH]+448。实施例8表1中化合物47的制备1-(2-羧基苄基)-3-甲基-5-(2-喹啉基甲基氧基)吲哚
Figure A0081433600391
通过实施例1的方法，用2-氯代甲基喹啉盐酸盐代替4-苯基苄基氯，制备1-(2-羧基苄基)-3-甲基-5-(2-喹啉基甲基氧基)吲哚：NMRδ(d6-DMSO)2.20(3H，s)，5.36(2H，s)，5.66(2H，s)，6.44(1H，s)，6.95(1H，dd)，7.15(3H，m)，7.35(2H，m)，7.60(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.97(1H，d)，8.02(1H，d)，8.40(1H，d)；MS[MH]+423。实施例9表2中化合物100的制备步骤11-(叔-丁氧基羰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉
将6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1980，1933-9)(1.0g，6.71mmol)的1N氢氧化钠水溶液(8ml)中的溶液搅拌，同时用15分钟滴加入二碳酸二叔丁酯(1.74g，8mmol)的叔-丁醇(8ml)溶液。继续搅拌60小时并将该反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用2N盐酸酸化含水层至pH 1。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发成棕色油状物。将粗制产物在Kieselgel 60上层析，用0-10％ v/v梯度乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-(叔-丁氧基羰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉，为浅黄色油状物(845mg)：NMRδ(CDCl3)1.52(9H，s)，1.90(2H，m)，2.70(2H，dd)，3.65(2H，dd)，5.32(1H，s)，6.55(1H，d)，6.60(1H，dd)，7.44(1H，d)；MS[MH]+250。步骤21-(叔-丁氧基羰基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉
将1-(叔-丁氧基羰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(825mg，3.31mmol)、2-氯代甲基喹啉盐酸盐(856mg，4.0mmol)和碳酸钾粉末(1.10g，8.0mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物搅拌16小时。将该反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发至干。将粗制产物在Kieselgel 60上层析，用0-10％ v/v梯度乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-(叔-丁氧基羰基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉，为浅黄色油状物(560mg)：NMRδ(CDCl3)1.91(2H，m)，2.74(2H，dd)，3.68(2H，dd)，5.37(2H，s)，6.75(1H，d)，6.84(1H，dd)，7.55(2H，m)，7.58(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.08(1H，d)，8.19(1H，d)；MS[MH]+391。步骤36-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐
Figure A0081433600402
将1-(叔-丁氧基羰基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(550mg，1.41mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中并将该溶液用4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(15ml)处理。60小时后将反应混合物蒸发至干，得到6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐，为浅粉红色固体(478mg)：NMRδ(d6-DMSO)1.98(2H，m)，2.80(2H，m)，3.30(2H，m)，5.50(2H，s)，7.04(2H，m)，7.24(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.10(1H，d)，8.16(1H，d)，8.63(1H，d)。步骤41-(2-乙酯基苄基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉
将6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(468mg，1.43mmol)、2-溴代甲基苯甲酸乙酯(696mg，76％浓度，2.17mmol)和2，6-二甲基吡啶(670μl，5.73mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在95℃下搅拌2小时。将所述冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发为深棕色油状物。将该油状物在Kieselgel 60上层析纯化，用33-100％ v/v梯度的二氯甲烷的异己烷溶液洗脱，随后用0-8％ v/v乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-(2-乙酯基苄基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉为棕色胶状物(179mg)：NMRδ(CDCl3)1.40(3H，t)，2.02(2H，m)，2.80(2H，dd)，3.30(2H，dd)，4.36(2H，q)，4.77(2H，s)，5.26(2H，s)，6.23(1H，d)，6.63(1H，dd)，6.76(1H，d)，7.28(1H，m)，7.42(1H，m)，7.52(1H，m)，7.70(2H，m)，7.80(1H，d)，8.00(1H，d)，8.17(1H，d)，8.30(1H，dd)；MS[MH]+453。步骤51-(2-羧基苄基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物100)
将1-(2-乙酯基苄基)-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(179mg，0.4mmol)和1M氢氧化锂水溶液(4.0ml，4.0mmol)的乙醇中的混合物搅拌16小时以得到澄清的溶液。将该反应混合物蒸发至干并将残余物溶于温水(10ml)中。用2N盐酸将所述溶液酸化，然后经加入碳酸氢钠粉末将pH调至2。将浅米色沉淀物滤出，用水洗涤并在真空中干燥，得到所需的化合物(62mg)：NMRδ(d6-DMSO)1.92(2H，m)，2.75(2H，m)，3.30(2H，m)，4.68(2H，s)，5.18(2H，s)，6.12(1H，d)，6.60(1H，dd)，6.62(1H，d)，7.28(1H，d)，7.33(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)，7.75(1H，m)，7.86(1H，d)，7.95(2H，m)，8.36(1H，d)；MS[MH]+425。实施例10表2中化合物101的制备步骤12，3-二氢-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉
Figure A0081433600421
将2，3-二氢-6-羟基-2-氧代喹啉(Eur.J.Med.Chem.，1985，20，121-5)(2.58g，16mmol)、2-氯代甲基喹啉盐酸盐(3.76g，17.6mmol)和碳酸钾粉末(4.42g，32mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中的混合物在90℃下搅拌6.5小时。将该冷却的反应混合物倒入水中。滤出沉淀的固体，用水洗涤，经空气干燥并从乙醇中重结晶，得到2，3-二氢-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(1.71g)：NMRδ(d6-DMSO)5.38(2H，s)，6.45(1H，d)，7.28(2H，m)，7.33(1H，d)，7.60(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.98(1H，d)，8.02(1H，d)，8.40(1H，d)。步骤21-(2-乙酯基苄基)-2，3-二氢-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉
Figure A0081433600431
将2，3-二氢-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(800mg，2.65mmol)分次加入到搅拌着的氢化钠(116mg 60％在油中的分散液，2.9mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中。当停止起泡时，加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(1.12g，76％浓度，3.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。
将该反应混合物搅拌16小时并分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。将粗制产物在Kieselgel 60上层析，用0-6％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-(2-乙酯基苄基)-2，3-二氢-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(528mg)为棕色胶状物：NMRδ(CDCl3)5.40(2H，s)，5.95(2H，s)，6.75(1H，d)，6.80(1H，d)，7.05(1H，d)，7.15(2H，m)，7.30(3H，m)，7.55(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.68(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.83(1H，d)，8.08(1H，d)，8.18(1H，d)；MS[MH]+465。步骤31-(2-羧基苄基)-2，3-二氢-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉
Figure A0081433600432
将1-(2-乙酯基苄基)-2，3-二氢-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(500mg，1.08mmol)和1M氢氧化锂水溶液(10.8ml，10.8mmol)的乙醇(20ml)中的混合物搅拌16小时以得到澄清的溶液。将该反应混合物蒸发至于并将残余物溶于水(10ml)中。用2N盐酸将所述溶液酸化至pH1。滤出得到的沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥，得到1-(2-羧基苄基)-2，3-二氢-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)喹啉(433mg)：NMRδ(d6-DMSO)5.39(2H，s)，5.80(2H，s)，6.55(1H，d)，6.71(1H，d)，7.10(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.35(2H，m)，7.50(1H，d)，7.60(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.78(1H，dd)，8.00(4H，m)，8.40(1H，d)；MS[MH]+437。实施例11表2中化合物102的制备(1-(2-羧基苄基)-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉)
用实施例10的方法，用6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(Chem.Ber.，1927，60，858)代替2，3-二氢-6-羟基-2-氧代喹啉，制备1-(2-羧基苄基)-2-氧代-6-(2-喹啉基甲基氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉：NMRδ(d6-DMSO)2.68(2H，dd)，2.96(2H，dd)，5.35(2H，s)，5.38(2H，s)，6.58(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.04(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.43(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.05(2H，m)，8.52(1H，d)；MS[MH]+439。实施例12表1中化合物24的制备步骤11-2-乙酯基苄基)-5-硝基吲哚
将5-硝基吲哚(3.0g，18.5mmol)、2-溴代甲基苯甲酸乙酯(5.0g，稍过量)、碳酸钾(10.0g，72mmol)和碘化钾(1个晶体)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物一起在室温下搅拌过周末。倒入水中后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取液并蒸发得到油状物。在Merck 7734硅胶上柱层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到3.75g产物：NMR d(d6-DMSO)1.3(3H，t)，4.32(2H，q)，5.86(1H，s)，6.5(1H，d)，6.82(1H，d)，7.35-7.5(2H，m)，7.55(1H，d)，7.65(1H，d)，7.95(2H，m)，8.6(1H，d)；MS[MH]+325。步骤21-(2-乙酯基苄基)-5-氨基吲哚
Figure A0081433600452
在室温、一个大气压氢气氛下，将1-(2-乙酯基苄基)-5-硝基吲哚(500mg，15.4mmol)与10％ Pd/C(50mg)在二氯甲烷(20ml)中搅拌。当停止吸收氢气后，将该混合物经硅藻土过滤并蒸发，得到粗制产物为油状物(450mg)。其没有进一步纯化而使用：NMR d(d6-DMSO)1.32(3H，t)，4.38(2H，q)，4.5(1H，s(宽))，5.64(2H，s)，6.21(1H，d)，6.48(2H，d)，6.74(1H，s)，6.95(1H，s)，7.22(1H，s)，7.4(2H，m)，7.93(1H，d)；MS[MH]+295。步骤31-(2-乙酯基苄基)-5-(N(N’-苄基)硫脲基)吲哚
Figure A0081433600461
在室温下，将异硫氰酸苄基酯(0.135ml，1mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到1-(2-乙酯基苄基)-5-氨基吲哚的二氯甲烷(2ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干并将残余物在Merck 7734硅胶上层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到产物为固体：NMR d(d6-DMSO)1.36(3H，t)，4.35(2H，q)，4.72(2H，d)，5.79(2H，s)，6.5(2H，m)，6.97(1H，d)，7.19-7.54(10H，m)，7.82-7.98(2H，m)，9.5(1H，s)；MS[MH]+444。步骤4(化合物24)
将1-(2-乙酯基苄基)-5-(N(N’-苄基)硫脲基)吲哚(200mg，0.45mmol)和氢氧化锂(200mg，4.8mmol)的二噁烷(5ml)和水(2ml)中的混合物在室温下搅拌7小时。将该反应混合物蒸发至干并将残余物溶于水中，用1.0N盐酸酸化得到沉淀物。将固体滤出并用水充分洗涤。在真空、室温下干燥后得到无定形固体(160mg)：NMR d(d6-DMSO)4.72(2H，d)，5.8(2H，s)，6.48(1H，d)，6.52(1H，s)，6.95(1H，d)，7.18-7.4(8H，m)，7.5(2H，m)，7.9(2H，m)，9.5(1H，s)，13.21(1H，s)；MS[MH]+416。实施例13用与实施例12中所述类似的方法制备以下化合物：
Figure A0081433600471
实施例14表2中化合物85的制备
将4-联苯基甲酰氯(174mg，0.8mmol)加入到如实施例12步骤2所述制备的1-(2-乙酯基苄基)-5-氨基吲哚(247mg，0.8mmol)和三乙胺(0.12ml，0.86mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。在室温下搅拌过夜后，将该混合物蒸发并在Merck 7734硅胶上柱层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到所需产物(220mg)：NMR d(d6-DMSO)1.35(3H，t)，4.36(2H，q)，5.75(2H，s)，6.4(1H，d)，6.52(1H，d)，7.22-8.11(16H，m)，10.15(1H，s)；MS[MH]+475。实施例15用与实施例14中所述类似的方法制备以下化合物：实施例16表1中化合物11的制备
将1-(2-乙酯基苄基)-5-硝基吲哚(200mg，0.62mmol)、1.0N氢氧化钠(1ml)和乙醇(5ml)一起在70℃下搅拌2小时。将该混合物冷却，然后蒸发至干。将残余物溶于水中并用1.0N盐酸溶液酸化得到沉淀物。将沉淀物滤出后用水仔细洗涤并真空干燥得到产物(143mg)：NMR d(d6-DMSO)5.9(2H，s)，6.45(1H，dd)，6.8(1H，d)，7.39(2H，m)，7.55(1H，d)，7.68(1H，d)，7.95(2H，m)，8.6(1H，s)，13.2(1H，s(宽))；MS[MH]+297。实施例17表1中化合物52的制备步骤11-(2-乙酯基苄基)-5-氰基吲哚
Figure A0081433600491
将氢化钠(62mg，60％在油中的悬浮液，1.55mmol)加入到5-氰基吲哚(200mg，14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在氢气释放停止后，加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(408mg，1.7mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。倒入水中后用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥合并的萃取液，过滤，蒸发滤液剩下油状物。将该油状物在Merck 7734硅胶上层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到产物为油状物(290mg)：NMRd(d6-DMSO)1.32(3H，t)，4.32(2H，q)，5.85(2H，s)，6.46(1H，d)，6.7(1H，d)，7.38-7.98(6H，m)，8.13(1H，s)；MS[MH]+305。步骤25-甲基氨基-1-(2-甲酯基苄基)吲哚
将1-(2-乙酯基苄基)-5-氰基吲哚(300mg，0.98mmol)溶于用氨饱和的甲醇(10ml)中。将该溶液在50℃并在50个大气压下氢化过夜。经硅藻土过滤和蒸发后分离出油状物(230mg)。其没有经进一步纯化而使用：NMR d(CDCl3和D2O)3.93(3H，s)，4.15(2H，s)，5.77(2H，s)，6.42(1H，m)，6.58(1H，d)，7.1-7.4(5H，m)，7.65(1H，s)，8.1(1H，m)；MS[MH-NH3]+278。步骤35-(甲基氨基(N-联苯基))-1-(2-甲酯基苄基)吲哚
Figure A0081433600502
在室温下，将4-苯基苯甲酰氯(152mg，0.7mmol)的二氯甲烷溶液加入到5-甲基氨基-1-(2-甲酯基苄基)吲哚(200mg，0.68mmol)和三乙胺(0.1ml，0.72mmol)的二氯甲烷中的混合物中。在室温下搅拌过夜后，将该混合物蒸发至干并将残余物在Merck 7734硅胶上层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到产物(150mg)：NMR d(d6-DMSO)3.9(3H，s)，4.5(2H，d)，5.76(2H，s)，6.35(1H，d)，6.5(1H，d)，7.04-8.06(16H，m)，9.05(1H，t)；MS [MH]+475。步骤4(化合物52)
将5-(甲基氨基(N-联苯基))-1-(2-甲酯基苄基)吲哚(140mg，0.295mmol)和氢氧化锂(24.8mg，0.59mmol)的二噁烷(5ml)和水(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干并将残余物溶于水中，用1.0N盐酸酸化得到沉淀物。将固体滤出并用水仔细洗涤。在真空、室温下干燥后得到无定形固体(102mg)：NMR d(d6-DMSO)4.55(2H，d)，5.79(2H，s)，6.35(1H，d)，6.5(1H，d)，7.04-8.06(16H，m)，9.05(1H，t)；MS[MH]+461。实施例18
用与实施例17中所述类似的方法制备以下化合物：
Figure A0081433600521
实施例19表1中化合物37的制备
Figure A0081433600522
在室温下，将5-甲基氨基-1-(2-甲酯基苄基)吲哚(200mg，0.68mmol)和异氰酸苄基酯(93.1mg，0.7mmol)在二氯甲烷中(3ml)中一起搅拌过夜。将该混合物蒸发，然后在Merck 7734硅胶上柱层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到产物(100mg)：NMR d(d6-DMSO)3.9(3H，s)，4.26(4H，dd)，5.75(2H，s)，6.34(3H，m)，6.48(1H，d)，6.95(1H，d)，7.12-7.49(10H，m)，7.91(1H，m)；MS[MH]+428。
用相似的方法，但用不同的烷基化剂制备以下化合物：
Figure A0081433600523
Figure A0081433600531
实施例20表1中化合物57的制备步骤1吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯
Figure A0081433600532
将氢化钠(1.3g(60％在油中的悬浮液)，32.5mmol)加入到5-羟基吲哚(4.0g，30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在氢气停止释放后，加入溴代乙酸叔-丁基酯(5.4ml，33.4mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用乙醚萃取并用水洗涤合并的萃取液，经硫酸镁干燥。过滤后蒸发滤液得到油状物。在Merck硅胶7734上柱层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱得到产物(5.75g)：NMR d(d6-DMSO)1.4(9H，s)，4.58(2H，s)，6.3(1H，s)，6.72(1H，d)，6.96(1H，s)，7.28(2H，m)；MS[MH]+248。步骤21-(2-乙酯基苄基)-吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯
将氢化钠(920mg(60％在油中的悬浮液)，23mmol)加入到吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯(5.7g，23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。当氢气停止释放后，加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(5.6g，23mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中。用乙醚萃取后，用水洗涤合并的萃取液并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并蒸发滤液剩下油状物。在Merck 7734硅胶上层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱得到纯的产物(4.0g)：NMR d(d6-DMSO)1.33(3H，t)，1.42(9H，s)，4.34(2H，q)，4.6(2H，s)，5.72(2H，s)，6.4(2H，m)，6.72(1H，d)，7.0(1H，s)，7.19(1H，d)，7.37(3H，m)，7.9(1H，d)；MS[MH]+410。步骤31-(2-乙酯基苄基)-吲哚-5-氧基乙酸
Figure A0081433600542
在室温下，将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.89ml，4.9mmol)加入到搅拌着的1-(2-乙酯基苄基)-吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯(550mg，1.35mmol)和三乙胺(0.75ml，5.4mmol)的干燥二噁烷(5ml)溶液中。将该混合物在60℃下加热3小时。蒸发后，将残余物分配在水和乙醚之间。用水、盐水洗涤合并的乙醚萃取液，然后经硫酸镁干燥。过滤并蒸发滤液后得到产物，为粗制的油状物。在Merck 7734硅胶上柱层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱得到纯的产物(350mg)：NMR d(d6-DMSO)1.28(3H，t)，4.3(2H，q)，4.55(2H，s)，5.68(2H，s)，6.33(2H，m)，6.65(1H，d)，6.96(1H，s)，7.13(1H，d)，7.32(3H，m)，7.83(1H，d)，12.79(1H，b)；MS[MH]+354。步骤41-(2-乙酯基苄基)-5-((N-苄基)氧基乙酰氨基)吲哚
在室温下，将苄基胺(0.16ml，1.46mmol)、1-(2-乙酯基苄基)-吲哚-5-氧基乙酸(338mg，0.96mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-NNN’，N’-四甲基脲鎓六氟代磷酸盐[HATU](550mg，1.45mmol)在NN-二甲基甲酰胺(3ml)中一起搅拌。加入二异丙基乙胺(0.67ml，3.85mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。倒入1.0N盐酸中后，将混合物用乙醚萃取。用1.0N盐酸、水和盐水洗涤合并的萃取液。将萃取液经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗制产物。在Merck 7734硅胶上层析，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱得到纯的产物(295mg)：NMR d(d6-DMSO)1.34(3H，t)，4.35(4H，m)，4.52(2H，s)，5.78(2H，s)，6.4(1H，d)，6.44(1H，d)，6.8(1H，dd)，7.08-7.45(10H，m)，7.9(1H，m)，8.6(1H，t)；MS[MH]+443。步骤5化合物57
将1-(2-乙酯基苄基)-5-((N-苄基)氧基乙酰氨基)吲哚(280mg，0.65mmol)和氢氧化锂(136mg，3.24mmol)的二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物在室温下一起搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干并将残余物溶于水中，用1.0N盐酸酸化得到沉淀物。将该沉淀物滤出，用水仔细洗涤。在真空中、室温下干燥后得到无定形固体(175mg)：NMR d(d6-DMSO)4.35(2H，d)，4.52(2H，s)，5.76(2H，s)，6.39(1H，d)，6.45(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.1-7.48(10H，m)，7.95(1H，m)，8.6(1H，t)，13.18(1H，b)；MS[MH]+415。实施例21
用与实施20中所述类似的方法制备以下化合物。通用结构式
Figure A0081433600571
实施例22表1中化合物10的制备步骤11-2-乙酯基苄基)-吲哚-5-氧基乙酸甲酯
用与以上用于制备1-(2-乙酯基苄基)-吲哚-5-氧基乙酸的叔-丁基酯的类似方法制备1-(2-乙酯基苄基)-吲哚-5-氧基乙酸甲酯：NMR d(d6-DMSO)1.19(3H，t)，1.32(3H，t)，4.0(2H，q)，4.33(2H，q)，4.7(2H，s)，5.7(2H，s)，6.42(2H，m)，6.73(1H，dd)，7.03(1H，d)，7.18(1H，d)，7.37(3H，m)，7.9(1H，dd)；MS[MH]+382。步骤2化合物10
将1-(2-乙酯基苄基)-吲哚-5-氧基乙酸乙酯(125mg，0.33mmol)、1.0N氢氧化钠(2ml)和乙醇(10ml)在70℃下一起加热2小时。将该反应物冷却并将溶剂蒸发掉。将残余物溶于水中并用1.0N盐酸酸化。滤出沉淀物，用水仔细洗涤并在真空、室温下干燥(80mg)：NMR d(d6-DMSO)4.6(2H，s)，5.75(2H，s)，6.4(2H，m)，6.7(1H，m)，7.03(1H，s)，7.17(1H，d)，7.33(3H，m)，7.9(1H，d)；MS[MH]+326。实施例23表1中化合物32的制备步骤15-乙酸基-吲哚
向5-羟基-吲哚(12.00g，90.12mmol)的吡啶(300ml)溶液中加入乙酐(9.35ml，.99.13mmol)和二甲基氨基吡啶(100mg，催化)。将该反应物在室温下搅拌3小时，然后蒸发吡啶得到残余物，将该残余物分配在水和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯将含水层再洗涤三次并收集有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到所需产物(15.82g)，为灰白色固体。δ(CDCl3，300MHz)2.30(3H，s)，6.49-6.53(1H，m)，6.87-6.92(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.33-7.338(2H，m)，8.08-8.8.28(1H，s)；MS[MH]+176。步骤21-(2-乙酯基苄基)-5-乙酸基-吲哚
将氢化钠(3.98g 60％在油中的分散液，90.4mmol)加入到搅拌着的5-乙酰基-吲哚(15.82g，90.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中并加入2-乙酯基苄基溴(18.90ml，108.48mmol)。将该反应物在室温下搅拌16小时，随后分配在水和乙酸乙酯之间。将含水层再用乙酸乙酯洗涤三次并收集有机层，用水洗涤两次，经硫酸镁干燥并蒸发得到所需产物(30g)δ(CDCl3，300MHz)1.37-1.42(3H，t)，1.63(3H，s)，4.35-4.42(2H，q)，5.54(2H，s)，6.56-6.57(1H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.52-7.58(1H，t)，7.78-7.81(1H，d)，8.02-8.06(1H，d)，8.32-8.36(1H，d)；MS[MH]+338。步骤31-(2-乙酯基苄基)-5-羟基-吲哚
Figure A0081433600591
将1-(2-乙酯基苄基)-5-乙酸基-吲哚(26.67mg，79.14mmol)和乙醇钠(9.23mg，21％的乙醇溶液，135.60mmol)的混合物溶于乙醇(1250ml)中并加热至60℃ 1.5小时。将该反应物冷却至室温并分配在水和乙酸乙酯之间。将含水层用乙酸乙酯再洗涤三次并收集有机层，经硫酸镁干燥并蒸发，得到所需产物，在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上层析纯化，用20％ v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。由此得到所需的产物为灰白色固体(13.79g)：δ(d6-DMSO，300MHz)2.29(3H，s)，6.52-6.54(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.34-7.38(2H，m)，8.10-8.25(1H，s)；MS[MH]+176。步骤41-(2-乙酯基苄基)-5-(4-三氟代甲基苄氧基)-吲哚
将1-(2-乙酯基苄基)-5-羟基-吲哚(3.35g，1.17mmol)、碳酸钾(0.57g，4.09mmol)和4-三氟代甲基-苄基-溴(0.31g，1.29mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物加热至100℃48小时。将该反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将含水层用乙酸乙酯再萃取三次并将收集的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。步骤4a
在一个替代实验中，如上所述重复步骤1，除了用1.5摩尔量氢化钠(60％油中的分散液)代替碳酸钾，将所述反应物在室温下搅拌16小时而不是在100℃下搅拌48小时。步骤51-(2-羧基苄基)-5-(4-三氟代甲基苄氧基)-吲哚(化合物32)
在60℃下，将1-(2-乙酯基苄基)-5-(4-三氟代甲基苄氧基)-吲哚(来自步骤1)溶于1，4-二噁烷(5ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(5ml，10mmol)并将该混合物搅拌16小时。除去1，4-二噁烷并用1M盐酸将含水残余物酸化。将得到的固体沉淀物滤出并用甲苯洗涤，干燥为无定形的灰白色固体(12.5mg)1-(2-羧基苄基)-5-(4-三氟代甲基苄氧基)-吲哚：δ(d6-DMSO，300MHz)5.42(2H，s)，5.49(2H，s)，6.41-6.42(1H，d)，6.83-6.87(1H，d)，7.08(1H，s)，7.30-7.34(3H，m)，7.41-7.43(1H，t)，7.48-7.49(1H，d)，7.56-7.59(1H，t)，7.66-7.68(3H，m)，7.90-7.93(1H，d)，13.07(1H，s)；MS[MH]+426。实施例24
用与在实施例23中所述类似的方法制备以下化合物。
化合物号 质谱离子 NMR数据
19 [MH]+400 δ(d6-DMSO，300MHz)1.13-1.15(6H，d)，2.79-2.84(1H，m)，5.31(2H，s)，5.42(2H，s)，6.36-6.37(1H，d)，6.80-6.84(1H，q)，7.05-7.06(1H，d)，7.09-7.17(4H，m)，7.34-7.44(3H，m)，7.55-7.60(1H，t)，7.66-7.69(1H，d)，7.90-7.93(1H，d)，13.05(1H，s)。
21 [MH]+448 δ(d6-DMSO，300MHz)3.59(3H，s)，3.68(6H，s)，5.26(2H，s)，5.42(2H，s)，6.36-6.37(1H，d)，6.58(2H，s)，6.82-6.85(1H，d)，7.05(1H，s)，7.39-7.47(3H，m)，7.54-7.60(1H，t)，7.67-7.69(1H，d)，7.90-7.93(1H，d)，13.02(1H，s)。
14 [MH]+392 δ(d6-DMSO，300MHz)3.35(2H，s)，3.43(2H，s)，6.36-6.37(1H，d)，6.79-6.83(1H，q)，7.07-7.08(1H，d)，7.15-7.17(2H，d)，7.23-7.40(4H，m)，7.43-7.44(1H，d)，7.48-7.52(1H，t)，7.64-7.66(1H，d)，7.88-7.80(1H，d)。
18 [MH]+450 δ(d6-DMSO，300MHz)5.37(2H，s)，5.42(2H，s)，6.36-6.37(1H，d)，6.81-6.85(3H，m)，6.90-6.95(3H，t)，7.05-7.15(2H，m)，7.27-7.45(6H，m)，7.55-7.60(1H，t)，7.68-7.70(1H，d)，7.90-7.93(1H，d)，
13.06(1H，s)。
16 [MH]+402 δ(d6-DMSO，300MHz)5.25(2H，s)，5.42(2H，s)，5.95(2H，s)，6.35-6.36(1H，d)，6.71-6.84(3H，m)，7.04-7.05(1H，d)，7.12-7.21(1H，m)，7.36-7.44(3H，m)，7.54-7.59(1H，t)，7.66-7.69(1H，d)，7.90-7.92(1H，d)，13.12(1H，s)。
20 [MH]+436 δ(d6-DMSO，300MHz)3.16(3H，s)，5.42(2H，s)，5.51(2H，s)，6.42-6.43(1H，d)，6.78-6.86(1H，m)，7.08-7.09(1H，d)，7.20-7.70(8H，m)，7.84-7.90(2H，m)，13.04(1H，s)。
6 [MH]+434 δ(d6-DMSO，300MHz)5.15(2H，s)，5.78(2H，s)，6.39-6.43(2H，m)，6.78-6.84(1H，m)，7.17-7.72(14H，m)，7.84-7.91(1H，m)。
3 [MH]+409 δ(d6-DMSO，300MHz)5.35(2H，s)，5.80(2H，s)，6.34-6.35(1H，d)，6.48-6.53(1H，d)，6.83-6.88(1H，q)，6.97-7.01(1H，t)，7.05-7.13(1H，t)，7.16(1H，s)，7.31-7.36(1H，d)，7.47-7.48(1H，d)，7.58-7.67(2H，m)，7.70-7.73(1H，d)，7.78-7.83(1H，t)，7.97-8.08(2H，m)，8.38-8.40(1H，d)。
4 [MH]+408 δ(d6-DMSO，300MHz)5.31(2H，s)，5.37(2H，s)，6.27-6.29(1H，d)，6.70-6.75(1H，q)，6.90-6.98(1H，d)，7.04-7.08(2H，m)，7.09-7.13(1H，q)，7.16-7.23(1H，t)，7.28-7.31(2H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.42-7.46(3H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.85-7.89(1H，q)。
8 [MH]+344 δ(d6-DMSO，300MHz)5.78(2H，s)，6.48-6.53(2H，m)，6.82-6.84(1H，q)，6.90-6.92(2H，d)，7.03-7.08(1H，t)，7.23-7.24(1H，d)，7.33-7.52(6H，m)，7.97-7.99(1H，d)。
64 [MH]+ δ(d6-DMSO，300MHz)2.37(3H，s)，5.27(2H，s)，
529 5.43(2H，s)，6.35-6.36(1H，d)，6.86-6.89(1H，q)，7.05-7.06(1H，d)，7.40-7.59(7H，m)，7.67-7.69(1H，d)，7.86-7.92(4H，m)。
65 [MH]+439 δ(d6-DMSO，300MHz)3.67(2H，s)，5.28(2H，s)，5.43(2H，s)，6.39-6.40(1H，d)，6.82-6.84(1H，q)，7.08-7.09(1H，d)，7.19-7.23(1H，t)，7.36-7.46(4H，m)，7.53-7.60(5H，m)，7.67-7.70(1H，d)，7.89-7.93(1H，d)。
66 [MH]+459 δ(d6-DMSO，300MHz)5.45(2H，s)，5.63(2H，s)，6.40-6.41(1H，d)，6.86-6.91(2H，m)，7.06-7.07(1H，d)，7.30-7.34(1H，t)，7.41-7.62(6H，m)，7.81-7.84(3H，m)。
67 [MH]+409 δ(d6-DMSO，300MHz)5.42(2H，s)，5.63(2H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.81-6.85(1H，q)，7.08-7.09(1H，d)，7.38-7.47(2H，m)，7.54-7.68(4H，m)，7.74-7.97(1H，t)，7.77-8.03(3H，m)，8.21(1H，s)，8.90(1H，s)。
68 [MH]+409 δ(d6-DMSO，300MHz)5.42(2H，s)，5.60(2H，s)，6.41-6.42(1H，d)，6.79-6.83(1H，m)，7.08-7.09(1H，d)，7.38-7.72(8H，m)，7.74-7.92(2H，m)，8.10-8.12(1H，d)，9.30(1H，d)。
69 [MH]+457 δ(d6-DMSO，300MHz)3.67(3H，s)，5.28(2H，s)，5.43(2H，s)，6.40-6.41(1H，d)，6.81-6.85(1H，q)，7.09-7.10(1H，d)，7.31-7.60(8H，m)，7.67-7.69(1H，d)，7.90-7.93(1H，d)。
实施例25表1中化合物5的制备步骤1
Figure A0081433600641
在0℃、氩气氛下，将1-(对-甲苯磺酰基)-5-甲酯基-吲哚(13.88g，42.18mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液缓慢加入到搅拌的1M氢化铝锂溶液中。将该反应物的温度控制在5℃以下。将反应物在0℃下搅拌15分钟并随后在0℃下经滴加入饱和硫酸钠溶液猝灭。形成一种白色沉淀物，将该沉淀物滤出并用四氢呋喃洗涤。经硫酸镁干燥滤液并蒸发，得到黄色油状物。将其在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上层析纯化，用25％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。由此得到标题化合物(9.00g)，为浅黄色透明油状物：δ(CDCl3，300MHz)2.34(3H，s)，4.71-4.72(2H，d)，6.62-6.63(1H，d)，7.18-7.20(2H，d)，7.29-7.31(1H，q)，7.55-7.56(2H，d)，7.72-7.74(2H，d)，7.98-8.00(1H，d)；MS[MH]-300。步骤21-(对-甲苯磺酰基)-5-甲基氯代-吲哚
Figure A0081433600642
将1-(对-甲苯磺酰基)-5-甲基羟基-吲哚(9.00g，30mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(90ml)中。加入四氯化碳(18.50g，120mmol)和三苯基膦(9.04g，35mmol)并将反应物在室温下搅拌60小时。随后，将该反应物分配在冰水和乙酸乙酯之间。将含水层用乙酸乙酯再萃取三次并将收集的有机层用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥并蒸发。将油状残余物在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上层析纯化，用50％ v/v二氯甲烷的异己烷溶液洗脱。由此得到标题化合物(7.02g)，为白色粉末：δ(CDCl3，300MHz)2.32(3H，s)，4.68(2H，s)，6.62-6.63(1H，d)，7.19-7.24(2H，m)，7.32-7.34(1H，q)，7.58(1H，s)，7.60-7.61(1H，s)，7.74-7.76(2H，d)，7.94-7.96(1H，d)；MS[MH]+320。步骤31-(对-甲苯磺酰基)-5-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚
Figure A0081433600651
将1-(对-甲苯磺酰基)-5-甲基氯代-吲哚(2.50g，7.82mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中并加入碘化钾(1.56g，9.38mmol)、碳酸钾(3.88g，28.14mmol)和N-甲基氨基-吡啶(1.01g，9.38mmol)。将该反应物加热至60℃ 16小时。随后将反应物过滤并冷却至室温。将滤液分配在水和乙醚之间并将含水层用乙醚再萃取三次。将收集的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将油状残余物在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上层析纯化，用50％ v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。由此得到标题化合物(580mg)，为澄清油状物。δ(CDCl3，300MHz)2.34(3H，s)，3.07(3H，s)，4.88(2H，s)，6.49-6.58(3H，m)，7.18-7.38(3H，m)，7.37(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.53-7.54(1H，d)，7.74-7.76(2H，d)，7.91-7.93(1H，d)，8.15-8.19(1H，m)；MS[MH]+392。步骤45-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚
Figure A0081433600661
将1-(对-甲苯磺酰基)-5-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚(580mg，1.48mmol)溶于甲醇(40ml)中并加入2M氢氧化钠水溶液(5ml，10.00mmol)，加热至60℃48小时。将该反应物用1M盐酸水溶液中和并蒸发甲醇。将残余物分配在水和乙酸乙酯之间并将含水层用乙酸乙酯再萃取三次。将收集的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将得到的棕色固体在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上层析纯化，用20％ v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。由此得到标题化合物(260mg)，为无定形白色晶状固体。δ(CDCl3，300MHz)3.09(3H，s)，4.87(2H，s)，6.46-6.59(3H，m)，7.15-7.17(1H，d)，7.18-7.20(1H，m)，7.29-7.31(1H，d)，7.38-7.43(1H，m)，7.47(1H，s)，8.04-8.18(1H，s)，8.19-8.20(1H，d)；MS[MH]+236。步骤51-(2-乙酯基苄基)-5-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基甲基)-吲哚
Figure A0081433600671
将氢化钠(66mg 60％在矿物油中的分散液，1.65mmol)加入到搅拌着的5-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚(260mg，1.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。继续搅拌3小时。然后将该反应物加热至60℃，加入2-溴代甲基苯甲酸乙酯(636mg，2.42mmol)并将反应物在此温度下搅拌16小时。随后将反应物加入到水(300ml)中并用碳酸氢钠中和，然后用乙醚萃取四次。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。将得到的黄色油状物在Kieselgel 60(ART 9385，Merck，Darmstadt)上层析纯化，用10％ v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。由此得到标题化合物(330mg)，为澄清的油状物。δ(CDCl3，300MHz)1.12-1.15(3H，t)，3.09(3H，s)，4.38-4.43(2H，q)，4.86(2H，s)，5.77(2H，s)，6.49-6.58(4H，m)，7.02-7.04(1H，d)，7.09-7.17(2H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.50(1H，s)，8.02-8.04(1H，m)，8.18-8.21(1H，m)；MS[MH]+400。步骤61-(2-羧基苄基)-5-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基甲基)-吲哚(化合物5)
将1-(2-乙酯基苄基)-5-甲基-(N-甲基氨基)-吡啶-吲哚溶于甲醇(5ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(5ml，10mmol)并将该混合物在室温下搅拌24小时。除去甲醇并用1M盐酸将含水的残余物酸化。滤出得到的白色固体沉淀物(101mg)。经乙醚萃取含水层得到另一部分产物，蒸发溶剂并用异己烷洗涤产物：δ(d6-DMSO，300MHz)3.14(3H，s)，4.89(2H，s)，5.78(2H，s)，6.43-6.49(2H，m)，6.68-6.72(1H，t)，6.92-7.03(2H，m)，7.24-7.49(5H，m)，7.66-7.75(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.04-8.05(1H，d)，13.22(1H，s)；MS[MH]+372。实施例26邻-甲氧基苄基酰胺(表1中化合物13)的制备步骤1二酯的制备：
Figure A0081433600682
向5-甲酯基-吲哚(3.0g，17mmol)的DMF(50ml)溶液中加入NaH(60％溶于油中，1.02g，25.5mmol)。将其搅拌15分钟并加入(2-溴代)苯甲酸乙酯(75％，4.95g)。将该混合物搅拌45分钟，倒入水中，萃取到乙醚中，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。快速柱层析(SiO2，EtOAc/异己烷)得到所述的二酯(4.99g，87％)。NMR d(CDCl3，300MHz)1.42(3H，t)，3.92(3H，s)，4.41(2H，q)，5.80(2H，s)，6.47(1H，dd)，6.68(1H，d)，7.18-7.34(4H，m)，7.86(1H，dd)，8.06(1H，dd)，8.44(1H，d)；MS[MH]+338。步骤2甲基酯的水解：
Figure A0081433600691
向步骤1的二酯(1.0g，2.97mmol)无水吡啶(5ml)溶液中加入LiI(1.58g，11.8mmol)。将其加热至回流20小时。除去溶剂并将残余物分配在2M HCl和EtOAc之间。用EtOAc进一步萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂。快速柱层析(SiO2，乙酸乙酯/异己烷)得到3(355mg，37％)为无色固体。NMR d(CDCl3，300MHz)1.42(3H，t)，4.41(2H，q)，5.82(2H，s)，6.46-6.51(1H，m)，6.72(1H，d)，7.20-7.36(4H，m)，7.93(1H，dd)，8.04-8.10(1H，m)，8.54(1H，d)；MS[MH]+324。步骤3化合物13
将1-(2-乙酯基苄基)-5-羧基吲哚(162mg，0.5mmol)和邻-甲氧基苄基胺(200mg，1.41mmol)、HATU(285mg，0.75mmol)和二异丙基乙基胺(350ml，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)中的混合物搅拌22小时。将该反应混合物分配在乙醚和1M盐酸水溶液之间。将含水层用乙醚进一步萃取两次。用1M盐酸水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并除去溶剂。将残余物在60℃下溶于乙醇(5ml)中，加入1M氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.1mmol)并将该混合物搅拌2小时。除去乙醇并酸化(35％ HCl)含水的残余物。将得到的固体沉淀滤出，用水洗涤并在真空中干燥，得到无定形的灰白色固体(168mg)：NMR d(d6-DMSO，300MHz)3.83(3H，s)，4.45(2H，d)，5.85(2H，s)，6.40(1H，d)，6.65(1H，d)，6.89(1H，t)，6.98(1H，d)，7.17-7.25(2H，m)，7.33-7.44(3H，m)，7.53(1H，d)，7.67(1H，d)，7.99(1H，dd)，8.24(1H，s)，8.72(1H，t)；MS[MH]+415。实施例26用与实施例25中所述类似的方法制备以下化合物：
Figure A0081433600701
化合物号 MS NMR
17 371 (d6-DMSO)5.85(“H，s)，6.35-6.44(1H，m)，6.70(1H，d)，7.08(1H，t)，7.28-7.49(5H，m)，7.57(1H，d)，7.71(1H，d)，7.78(2H，d)，7.93-7.80(1H，m)，8.28(1H，s)，10.12(1H，s)，13.26(1H，br s)；
9 (d6-DMSO)3.42-3.64(8H，m)，5.83(2H，s)，6.49(1H，dd)，6.70(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.31-7.41(3H，m)，7.52(1H，d)，7.69(1H，s)，7.96(1H，dd)，13.14(1H，brs)；
70 403 (d6-DMSO)1.97(2H，p)，3.23(2H，q)，4.03(2H，t)，5.87(2H，s)，6.51(1H，d)，6.56(1H，d)，6.89(1H，s)，7.00(1H，t)，7.11(1H，t)，7.21(1H，s)，7.47(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.68(1H，dd)，8.12(1H，s)，8.33(1H，t)；
71 385 (CDCl3)4.69(2H，d)，5.80(2H，s)，6.41-6.47(2H，m)，6.66(1H，d)，7.18-7.40(8H，m)，7.63(1H，dd)，8.15-8.18(2H，m)；
72 415 (d6-DMSO)3.71(3H，s)，4.41(2H，d)，5.84(2H，s)，6.36-6.39(1H，m)，6.64(1H，d)，6.88(2H，d)，7.25(2H，d)，7.35-7.38(3H，m)，7.52(1H，d)，7.64(1H，d)，7.94-7.98(1H，m)，8.20(1H，s)，8.84(1H，t)，13.1(1H，br s)；
73 419421 (d6-DMSO)4.46(2H，d)，5.84(2H，s)，6.36-6.39(1H，m)，6.65(1H，d)，7.32-7.39(7H，m)，7.53(1H，d)，7.65(1H，d)，7.94-7.98(1H，m)，8.21(1H，m)，8.95(1H，t)；
74 419421 (d6-DMSO)4.48(2H，d)，5.85(2H，s)，6.38(1H，d)，6.66(1H，d)，7.28-7.40(7H，m)，7.54(1H，d)，7.65(1H，d)，7.94-7.99(1H，m)，8.22(1H，s)，8.87(1H，t)，13.30(1H，br s)；
75 419421 (d6-DMSO)4.54(2H，d)，5.85(2H，s)，6.37-6.41(1H，m)，6.66(1H，d)，7.25-7.44(7H，m)，7.54(1H，d)，7.68(1H，d)，7.89-7.98(1H，m)，8.24(1H，s)，8.93(1H，t)；
76 415 (d6-DMSO)3.72(3H，s)，4.45(2H，d)，5.85(2H，s)，6.37-6.40(1H，m)，6.65(1H，d)，6.79(1H，dd)，6.88-6.91(2H，m)，7.23(1H，t)，7.45-7.40(3H，m)，7.53(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.94-7.978(1H，m)，8.22(1H，s)，8.88(1H，t)，13.23(1H，br s)；
77 399 (d6-DMSO)2.85(2H，t)，3.42-3.52(2H，m)，5.84(2H，s)，6.37-6.41(1H，m)，6.63(1H，d)，7.16-7.40(8H，m)，7.52(1H，d)，7.58(1H，d)，7.94-7.97(1H，m)，8.13(1H，s)，8.43(1H，t)；
78 445 (d6-DMSO)3.71(3H，s)，3.72(3H，s)，4.41(2H，d)，5.84(2H，s)，6.37-6.40(1H，m)，6.64(1H，d)，6.89(1H，d)，6.93(1H，d)，7.00(1H，s)，7.32-7.39(2H，m)，7.53(1H，d)，7.64(1H，d)，7.94-7.97(1H，m)，8.20(1H，s)，8.83(1H，t)，13.13(1H，br s)；
79 453 (d6-DMSO)4.56(2H，d)，5.85(2H，s)，6.37-6.40(1H，m)，6.65(1H，d)，7.33-7.40(3H，m)，7.53-7.55(3H，m)，7.65-7.70(3H，m)，7.95-7.98(1H，m)，8.23(1H，s)，9.02(1H，t)，13.20(1H，br s)；
80 435 (d6-DMSO)4.96(2H，d)，5.85(2H，s)，6.36-6.39(1H，m)，6.64(1H，d)，7.35-7.57(8H，m)，7.69(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.97-7.99(2H，m)，8.19-8.25(2H，m)，8.95(1H，t)，13.23(1H，br s)；
81 469
82 453 (d6-DMSO)4.56(2H，d)，5.85(2H，s)，6.36-6.40(1H，m)，6.66(1H，d)，7.34-7.41(3H，m)，7.53-7.72(6H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.21(1H，s)，9.01(1H，t)，13.30(1H，brs)；
83 429 (d6-DMSO)4.22-4.24(4H，m)，5.87(2H，s)，6.37-6.42(1H，m)，6.69(1H，d)，6.80(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.33-7.44(4H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.68(1H，d)，7.97(1H，d)，8.25(1H，s)，9.96(1H，s)，13.20(1H，br s)；
84 377 (d6-DMSO)1.03-1.38(5H，m)，1.55-1.80(3H，m)，3.77(1H，br)，5.84(2H，s)，6.33-6.37(1H，m)，6.63(1H，d)，7.32-7.37(3H，m)，7.51(1H，d)，7.60(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.03(1H，d)，8.03(1H，d)，8.15(1H，s)，13.25(1H，br s)；
50 422 (d6-DMSO)5.90(2H，d)，6.42(1H，dd)，6.74(1H，d)，7.37-7.68(6H，m)，7.80(1H，d)，7.94-7.98(3H，m)，8.39(1H，s)，8.87(1H，d)，9.18(1H，d)，10.60(1H，s)，13.31
(1H，br s)；
30 428
40 411 (d6-DMSO)2.97(2H，dd)，3.23(2H，dd)，4.62-4.78(1H，m)，5.84(2H，s)，6.35-6.39(1H，m)，6.63(1H，d)，7.13-7.16(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，7.34-7.37(3H，m)，7.52(1H，d)，7.63(1H，d)，7.94-7.97(1H，m)，8.18(1H，s)，8.50(1H，d)，13.24(1H，br s)；
4 1 463 (d6-DMSO)3.18(3H，s)，4.58(2H，d)，5.85(2H，s)，6.36-6.40(1H，m)，6.66(1H，d)，7.35-7.40(3H，m)，7.53-7.59(3H，m)，7.66(1H，d)，7.88(2H，d)，7.94-7.98(1H，m)，8.23(1H，s)，9.04(1H，t)，13.24(1H，br s)；
26 351 (d6-DMSO)0.90(3H，t)，1.29-1.36(2H，m)，1.45-4.54(2H，m)，3.26(2H，q)，5.84(2H，s)，6.36-6.39(1H，m)，6.63(1H，d)，7.33-7.35(3H，m)，7.52(1H，d)，7.59(1H，d)，7.94-7.97(1H，m)，8.14(1H，s)，8.27(1H，t)，13.21(1H，br s)；
27 475 (d6-DMSO)4.54(4H，br s)，5.82(2H，s)，6.40-6.45(1H，m)，6.58(1H，d)，7.16-7.44(14H，m)，7.51(1H，d)，7.76(1H，s)，7.93-7.97(1H，m)，13.15(1H，br s)；
28 429 (d6-DMSO)4.38(2H，d)，5.84(2H，s)，5.97(2H，s)，6.35-6.39(1H，m)，6.79(1H，d)，6.85(1H，d)，6.92(1H，d)，7.33-7.39(1H，m)，7.53(1H，d)，7.94-7.98(1H，m)，8.20(1H，s)，8.84(1H，t)，13.21(1H，br s)；
29 391 (d6-DMSO)4.63(2H，d)，5.84(2H，s)，6.36-6.39(1H，m)，6.58(1H，d)，6.92-9.97(1H，m)，7.01(1H，d)，7.37-7.40(3H，m)，7.53(1H，d)，7.67(1H，d)，7.94-7.97(1H，m)，8.19(1H，s)，9.00(1H，t)，13.20(1H，br s)；
48 422 (d6-DMSO)5.89(2H，s)，6.42(1H，d)，6.73(1H，d)，7.36-7.51(4H，m)，7.59(1H，d)，7.77(1H，d)，7.96-8.01(2H，m)，8.08(1H，dd)，8.32(1H，d)，8.36(1H，s)，8.57
(1H，s)，8.80(1H，d)，10.47(1H，s)，13.25(1H，br s)；
实施例27表1中化合物49的制备
在室温下，向实施例24步骤2的乙酯(74mg，0.23mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3ml)。搅拌3小时后除去溶剂，加入水并将该溶液用浓HCl酸化。滤出得到的无色沉淀物并用水洗涤，得到所需的化合物(50mg，74％)，为无定形无色固体。NMR d(CDCl3/d6-DMSO，300MHz)5.70(2H，s)，6.30-6.37(1H，m)，6.52(1H，d)，7.05(1H，d)，7.11(1H，d)，7.17(1H，t)，7.73(1H，d)，7.96(1H，t)，8.29(1H，s)；MS[M-1]-294。实施例28表1中化合物17的制备步骤1
Figure A0081433600741
将溶于35ml DMF中的6-甲酰基吲哚(2.43g，16.7mmol)、2-溴代甲基-苯甲酸甲酯(5.8ml)和K2CO3的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物倒入水中并用乙醚萃取三次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。快速柱层析(EtOAc/异己烷)，得到1-(2-甲酯基苄基)-6-甲酰基-吲哚(3.98g，81％)，为红色固体。NMR d(CDCl3 300MHz)3.95(3H，s)，5.87(2H，s)，6.49(1H，dd)，6.66(1H，d)，7.28-7.37(3H，m)，7.64(1H，d)，7.73-7.80(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)，9.97(1H，s)；MS[MH]+294。步骤2
Figure A0081433600751
在0℃下，将2-喹啉亚甲基三苯基膦酰溴(440mg，1.0mmol)和1-(2-甲酯基苄基)-6-甲酰基-吲哚溶于四氢呋喃(20ml)中。滴加入1M叔-丁醇钾的叔-丁醇溶液(1.0ml，1.0mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入水中并萃取进乙醚中。快速柱层析(EtOAc/异己烷)，得到1-(2-甲酯基苄基)-6-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(100mg，27％)，为黄色固体。NMR d(d6-DMSO，300MHz)3.92(3H，s)，5.86(2H，s)，6.44(1H，d)，6.60(1H，d)，7.37-7.99(13H，m)，8.22(1H，d)，8.29(1H，d)；MS[MH]+419。步骤3化合物17
向1-(2-甲酯基苄基)-6-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(60mg，0.15mmol)的甲醇溶液中加入2M NaOH水溶液(100ml，0.2mmol)。将该混合物加热至60℃ 18小时，冷却并除去甲醇。加入水并将混合物用加入的2MHCl水溶液酸化并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将得到的红色固体沉淀物过滤，得到化合物2(8mg，14％)为红色固体。NMR d(CDCl3+TFA，300MHz)5.92(2H，s)，6.38(1H，d)，6.69(1H，d)，7.33-8.45(14H，m)，8.97(1H，d)；MS[MH]+406。实施例29表1中化合物30的制备步骤1
向实施例28步骤2的产物(250mg，0.56mmol)的四氢呋喃(7ml)和甲醇(5ml)悬浮液中加入足够量的氢氧化钠以引起溶剂化。在10％Pd/C(52mg)存在下，将该溶液置于氢气氛中过夜。将反应物经celite过滤并在减压下除去溶剂。将残余物溶于甲醇(5ml)中并用1N HCl酸化至pH1。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后在40℃下搅拌45分钟，滤出，用水洗涤并在真空、50℃下干燥。得到产物(192mg，75％)为黄色固体，熔点115-120℃。MS[MH]+407；对于C27H22N2O2.HCl.0.75H2O的计算值：C：71.04；H：5.41；N：6.14。实测值C：71.15；H：5.27；N：6.11。实施例30表1中化合物2的制备步骤1
Figure A0081433600762
在0℃下，将2-喹啉亚甲基三苯基膦酰溴(4.17g，8.6mmol)和5-甲酰基-吲哚溶于THF(20ml)中。在0℃下滴加入1M叔-丁醇钾的THF溶液(8.6ml，8.6mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入1N HCl(100ml)和EtOAc(100ml)中。将其过滤，用水洗涤，悬浮在MeOH和6N HCl(1ml)中，过滤，用水洗涤，在真空、65℃下干燥得到5-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(1.79g，84％)，为红色固体，熔点265-268℃。步骤2
将5-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(500mg，1.63mmol)和氢化钠(130.4mg，60％在油中的分散液，3.26mmol)的DMF(20ml)中的混合物搅拌30分钟。加入2-氯代甲基-苯甲酸乙酯(357.6mg，1.80mmol)并将该反应物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入水中并用乙醚萃取三次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。快速柱层析(EtOAc/异己烷)得到1-(2-乙酯基苄基)-5-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(690mg，97％)，为浅黄色胶状固体。步骤3化合物2
向1-(2-乙酯基苄基)-5-(2-喹啉基苯乙烯基)-吲哚(680mg，1.57mmol)的甲醇(20ml)、水(10ml)和THF(30ml)溶液中加入LiOH水溶液(395.8mg，9.43mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时，冷却并除去甲醇。经加入2M HCl水溶液将该混合物酸化并将得到的红色固体沉淀物滤出，得到化合物2(561.2mg，81％)为橙色固体；对于C27H20N2O2.HCl.0.20H2O的计算值：C：72.95；H：4.85；N：6.30。实测值C：72.99；H：5.01；N：6.15。实施例31表1中化合物31的制备步骤1
Figure A0081433600781
将4-羟基吲哚(500mg，3.76mmol)的无水粉末碳酸钾(1.56g，11.28mmol)和7-氯代-2-溴代甲基-喹啉(1.15g，4.5mmol)的混合物溶于DMF(20ml)中并在50℃下搅拌5小时。将该反应物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机物经硫酸镁干燥并在减压下干燥。在硅胶上层析，用EtOAc/甲苯洗脱得到固体，将该固体从甲苯中重结晶得到7-氯代-2-甲基-喹啉-4-羟基吲哚(733mg，63％)，为灰白色固体，熔点173℃。步骤2
将7-氯代-2-甲基-喹啉-4-羟基吲哚(200mg，0.65mmol)和氢化钠(29.0mg 60％在油中的分散液，0.71mmol)的DMF(10ml)中的混合物搅拌30分钟。加入2-氯代甲基-苯甲酸乙酯(141.0mg，0.71mmol)并将该反应物在室温下搅拌5小时。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。快速柱层析(EtOAc/异己烷)得到1-(2-乙酯基苄基)-4-(7-氯代-2-甲基-喹啉)-羟基吲哚为黄色固体，熔点127℃，MS[MH]+470。步骤3化合物31
向1-(2-乙酯基苄基)-4-(7-氯代-2-甲基-喹啉)-羟基吲哚(来自步骤2)的甲醇(5ml)和THF(5ml)溶液中加入2M的LiOH水溶液(2M)。将该反应物在室温下搅拌18小时并加入到含有HCl(6.1ml)的水(76ml)中，然后搅拌15分钟。将得到的黄色固体沉淀物滤出并用水洗涤，然后在真空、50℃下干燥，得到化合物31(184mg，0.41mmol)，熔点230-233℃；对于C26H18N2O3.HCl的计算值：C：65.15；H：4.21；N：5.84。实测值C：65.49；H：4.37；N：5.66。实施例32
生物学测定(a)配体结合测定
该测定以闪烁亲近测定法为基础，其中测定从生物素化的人PPARγ-重组蛋白的结合中置换的放射标记的[3H]BRL 49653(rosiglitazone)。人PPARγl的PPARγ配体结合域(LBD)在大肠杆菌(E-Coli)中表达为聚his和c-myc标记的融合蛋白。将本发明的化合物与[3H]BRL 49653(30nM(0.1mCi))、生物素化的人PPARg LBD蛋白(150ng)和链霉抗生物素SPA珠(0.25mg/孔)一起孵育。化合物能够置换放射标记物，因此，具有作为PPARg激动剂或拮抗剂药物潜在性。(b)细胞反式激活测定法
该测定通过Hepa 1c1c7细胞的瞬时转染进行，其中本发明的化合物被测试激活人PPARa、d和g同种型的能力。用PPARa、d和g表达载体(含有完整的ORF序列)和携带连接Lac Z构件的PPRE的报道基因构件共转染细胞。用Superfect转染细胞并在T75烧瓶中培养过夜，然后接种于96孔板中，放置5小时，然后加入试验化合物。再过24小时后，通过于580nm经分光光度法测定β-半乳糖苷酶水解氯酚红-β-D-吡喃半乳糖苷(CPRG)的活性，间接测定PPAR的激活作用。本发明的化合物在本测定中是有活性的。例如，表1中的化合物3在10μM的浓度下显示79％的g反式激活作用。
根据本发明的化合物在反式激活测定中的活性及与选择性PPARg激动剂BRL 49653的比较，本发明的化合物因具有与以下类别一致的药理学活性而分别归类为：选择性PPARg激动剂、部分激动剂或非选择性PPARa/g激动剂。脂肪细胞分化测定：
使3T3L1前脂肪细胞(preadipocytes)生长于含10％NBCS的DMEM中，并在存在或不存在化合物的情况下，将1天后汇合的细胞在分化培养基(含5％FCS、1μg/ml胰岛素、0.25μM地塞米松和0.5mMIBMX的DMEM)中培养。BRL 49653用作阳性对照，3天后重新补充培养基。在第7天，使细胞溶解，于340nm经分光光度法测定磷酸甘油脱氢酶活性。在该测定条件下，BRL 49653诱导与剂量相关的磷酸甘油脱氢酶活性的增加。发现在反式激活测定(参见上文)中激活PPARg的本发明化合物在3T3L1细胞中以剂量-相关的方式诱导磷酸甘油脱氢酶的活性。例如，表1中的化合物3在10μM浓度与对照组对比显示出81％的活性。

Claims (12)

1一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于激活PPAR的药物中的用途：
Figure A0081433600021
其中，X、Y和Z可以代表键或原子或原子的基团，这样X、Y和Z可以与氮原子一起形成任选取代的5或6-元芳族或非芳族的环；其中每一个R1选自C1-3烷基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、任选取代的烃基或任选取代的杂环基和n是0、1或2；R2选自R4、OQR4、C(O)pR4、S(O)qR4、N(QR6)R7、卤素、氰基、羧基、硝基、(O)CN(QR6)R7、OC(O)N(QR6)R7、NR5C(O)pR6、NR5CON(QR6)R7、NR5CSN(QR6)R7、NR5C(O)OR6、N＝CR6R7、S(O)qN(QR6)R7或NR5S(O)qR6，或R2是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6；其中p是1或2，q是0、1、2或3；R4选自任选取代的烃基或任选取代的Q杂环基；R5、R6和R7独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的Q杂环基或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环，该环可以被任选取代并且它可以包含一个或更多个杂原子；l是0或1；每一个Q独立选自一个直接键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；每一个R3独立选自C1-3烷基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和m是0、1或2。
2.权利要求1的化合物的用途，其中X是一个键或基团CH2或C(O)；Y-Z-选自-CHR17-CHR18-C(O)-、-CHR17-CHR18-CHR19-，其中R17、R18和R19独立选自氢或C1-3烷基。
3.权利要求1或2的化合物的用途，其中R17、R18和R14都是氢。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物的用途，其中X-Y-Z形成如下所示的吲哚基团和A、l、R1、R2、R3、m和n如在权利要求1、2或3中所定义。
5.权利要求1-3中任何一项的化合物的用途，其中在所有情况下Q是一个直接键和R2不是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6。
6.一种式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：其中，X是一个直接键或基团CH2或C(O)；和-Y-Z-选自-CR17＝CR18-、-C(O)-CR17＝CR18-、-CR17＝CR18C(O)-、CHR17-CHR18-C(O)-、-CHR17-CHR18-CHR19-，其中R17、R18和R19独立选自氢或C1-3烷基；其中每个R1选自C1-3烷基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基，任选取代的烃基或任选取代的杂环基和n是0、1或2；R2选自R4、OQR4、C(O)pR4、S(O)qR4、N(QR6)R7、卤素、氰基、羧基、硝基、(O)CN(QR6)R7、OC(O)N(QR6)R7、NR5C(O)pR6、NR5CON(QR6)R7、NR5CSN(QR6)R7、NR5C(O)OR6、N＝CR6R7、S(O)qN(QR6)R7或NR5S(O)qR6，或者R2是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6；其中p是1或2，q是0、1、2或3；R4选自任选取代的烃基或任选取代的-Q-杂环基；R5、R6和R7独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的Q杂环基，或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成环，该环可以被任选取代并且它可以包含一个或更多个杂原子；l是0或1；每一个Q独立选自一个直接键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；每一个R3独立选自C1-3烷基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和m是0、1或2；条件是(i)其中如上所定义的亚-式(a)基团是亚-式(h)的基团和R17和R18是氢，R2不是(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基或由含有2或3个氮原子的芳族杂环取代的甲基；(ii)其中如上所定义的亚-式(a)的基团是如上所定义的亚-式(g)的基团并且R17和R18是氢，R2不是基团S(O)qNR6R7，其中q是2，R6是氢和R7是2-氯代苯基；或(iii)其中亚-式(a)的基团是如上所定义的亚-式(i)的基团和R17和R18是氢，R2不是卤素、氰基、硝基、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、任选取代的苯基或基团OR14、NR14R15或SR14，其中R14和R15选自氢、C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基或任选取代的苯基，或m不是0。
7.一种权利要求6或7的式(IA)的化合物，其中R17、R18和R19均为氢。
8.一种权利要求6或7的式(IA)的化合物，其中X-Y-Z形成以下所示的吲哚基团
Figure A0081433600041
其中A、l、R1、R2、R3、m和n如在权利要求6中所定义；条件是其中如上所定义的亚-式(a)基团是亚-式(h)的基团和R17和R18是氢，R2不是(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基或由含有2或3个氮原子的芳族杂环取代的甲基；
9.一种权利要求6、7或8的式(IA)的化合物，其中R5、R6和R7独立选自氢；
烃基是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，任选由选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、C(O)aR8、OR8、S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、-NR8CONR9R10、N＝CR9R10、S(O)bNR9R10和NR8S(O)bR10，其中a是1或2和b是0、1、2或3(其中R8、R9和R10独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，它们中的任何一个本身可以被以下的基团任选取代：卤素、硝基、氰基、链烷酰基如乙酰基、氧代基、羧基或其盐或酯、烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基、芳氧基如苯氧基、硫代烷基如硫代甲基、硫代乙基或硫代丙基、硫酸根、卤代烷基、芳基、氨基甲酸根、氨基、一-或二-烷基氨基、芳基、杂环基或芳烷基)；
Q杂环基，其中Q如在权利要求1中所定义，它是单或稠合的环结构，在性质上可以是芳族或非芳族的并且其含有2-20个环原子，它们中的至少一个是杂原子，任选由选自以上对于烃基所列出的基团取代，以及由烷基、链烯基或炔基取代，它们任选可由以下基团取代：卤素、氰基、硝基、C(O)aR11、OR11、S(O)bR11、NR12R13、C(O)NR11R12、OC(O)NR12R13、-NR11C(O)aR12、-NR11CONR12R13、-N＝CR12R13、S(O)bNR12R13或-NR11S(O)bR12，其中R11、R12和R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，a和b如上所定义；或R6和R7与它们与连接的原子一起形成环，该环可以任选被取代并且可以含有一个或更多个杂原子。
10.一种权利要求6-8中任一项的化合物，其中在所有情况下Q是一个直接键和R2不是羧基、CH＝CHQR4或NR5C(O)C(O)R6。
11.用作药物的一种权利要求7-9中任一项的式(IA)的化合物。
12.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的载体混合的权利要求7-9中任一项的式(IA)化合物。
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