MXPA02001598A - Derivados del acido benzoico y sus usos como agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma (ppar). - Google Patents

Derivados del acido benzoico y sus usos como agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma (ppar).

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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de ciertos derivados del acido benzoico de la formula (I) (ver formula) donde los substituyentes son como se define en la especificacion, los cuales actuan como agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma (por sus siglas en ingles, PPAR), en particular receptores gamma (por sus siglas en ingles, PPARy), y asi son utiles en el tratamiento de estados de resistencia a la insulina, que incluye la diabetes mellitus del tipo 2.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO BENZOICO Y SUS USOS COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR ACTIVADO DEL PROLIFERADOR DE PEROXISOMA (PPAR) Descripción de la invención La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados del ácido benzoico que actúan como agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma (por sus siglas en inglés, PPAR), en particular receptores gamma (por sus siglas en inglés, PPAR?) , y así son útiles en el tratamiento de estados de resistencia a la insulina, que incluye la diabetes mellitus del tipo 2. También se definen nuevas composiciones farmacéuticas y nuevos compuestos, conjuntamente con métodos de su producción. Tradicíonalmente, la intervención terapéutica en la diabetes de tipo 2 ha tenido un * enfoque glucocéntrico" dominado por el uso de secretogogos de insulina, por ejemplo, las sulfoñilureas y la medición del nivel de glicohemoglobina (HbAlc) o nivel de azúcar de la sangre en ayunas (por sus siglas en inglés, FPG) como índices de control diabético. En los Estados Unidos, los pacientes con ' diabetes del tipo 2 usualmente son tratados con dieta y, cuando sea necesario, un compuesto de sulfonilurea. Sin embargo, se estima que aproximadamente 30% de pacientes inicialmente tratados con agentes de sulfonilurea tienen una respuesta pobre y en el REF 135867 70% remanente, la velocidad de falla subsecuente es aproximadamente 4-5% por año. Otros estimados ponen velocidades de falla superiores con pocos pacientes que responden después de 10 años de terapia. Un incremento relacionado con el tratamiento en el peso corporal también se experimenta con estos agentes. Previo a la aprobación de FDA de metformina en 1995, la única opción terapéutica para pacientes diabéticos de tipo 2, en quiénes ha fallado la terapia con sulfonilurea, fue la insulina. A pesar de la introducción de agentes más nuevos tanto la incidencia como la frecuencia de la diabetes de tipo 2 continua para incrementarse en una base global. Aproximadamente 16 millones de personas en los Estados Unidos tienen diabetes mellitus, 90-95% de estas tienen la enfermedad de tipo 2. Esto representa una carga enorme de la asistencia médica; estimada en 1998 por ser alrededor de $98 mil millones por año en costos de asistencia médica, directa e indirecta. Recientemente, tanto la ADA como WHO han revisado las directrices para el diagnóstico de diabetes y diabetes clasificada más de acuerdo con la etiología. El umbral para el diagnóstico (FPG > 126 mg/dl) se ha disminuido y el término *tipo 2" es usado ahora para describir los diabéticos de inicio en la madurez quienes no han progresado con la terapia de insulina. Después de que la ADA implementa este nuevo criterio en 1991 , la frecuencia del sector de enfermedad de tipo 2 se incrementa por casi 6 millones de personas en los siete mercados farmacéuticos principales (Francia, Alemania, Italia, Japón, España, Reino Unido y Estados Unidos) . Aparte de los síntomas ligeramente agudos frecuentes, los diabéticos de tipo 2 también están en un riesgo considerable de desarrollar complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Esto incluye un riesgo más alto de 4-5 veces, (comparado . con personas no diabéticas) , de desarrollar una enfermedad macrovascular que incluye CHD y PVD y complicaciones microvasculares que incluyen retinopatia, nefropatia y neuropatía. En muchos individuos, la diabetes de tipo 2 declarada es precedida por un periodo de sensibilidad a la insulina reducida (resistencia a la insulina) , acompañado por un grupo de otros factores de riesgo cardiovascular, colectivamente llamados como síndrome de resistencia a la insulina (por sus siglas en inglés, IRS) . Se ha estimado que aproximadamente 80% de diabéticos de tipo 2 son obesos y otros co-mórbidos del IRS incluyen: dislipidemia, hiperinsulinemia, presión sanguínea arterial elevada, uricemia y una fibrinólisis reducida. Dada la ocurrencia global incrementada e incidencia de diabetes tipo 2 y los costos de tratamiento muy altos, las complicaciones a largo plazo de la enfermedad son de mucho interés en el desarrollo de agentes que retardan o previenen la aparición de la diabetes de tipo 2 y en estos porque reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas con IRS. Estas actividades han conducido a la introducción de la clase de sensibilizadores de insulina de tiazolidindiona (TZD) que mejoran la dislipidemia y por consiguiente restablecen la sensibilidad de la insulina que conduce al control glicémico mejorado y niveles de HbAlc inferiores. Aunque la interacción compleja entre lípidos y carbohidratos como combustibles metabólicos se ha reconocido por muchas décadas es sólo recientemente, que investigadores y clínicos han comenzado a enfocarse en la importancia de la dislipidemia observada en la diabetes de tipo 2. Mucho se ha hecho de las sensibilidades relativas del músculo, hígado y tejido adiposo para la insulina y se ha debatido un caso para la primacía de la resistencia a la insulina en tejido adiposo que conduce al IRS. Un fenotipo de lipoproteína aterogénica, dislipidémica, típico (referido como tipo B) se observa en IRS que incluye frecuentemente en los diabéticos de tipo 2, caracterizado por un LDL-C moderadamente elevado, un incremento más significante en VLDL-TG y HDL reducida. Evidentemente, los cambios en las propiedades fisicoquímicas de partículas de VLDL-TG resultan en velocidades de eliminación de plasma más lentas y en la generación de partículas LDL poco densas. Las últimas impregnan el endotelio vascular más fácilmente y están más propensas a la oxidación y glicación y se considera que juegan una función crítica en la aterogenesis en los vasos grandes. Aunque es más difícil de medir, el flujo de ácido graso, libre, mejorado (por sus siglas e inglés, IFFA) es considerado en forma incrementada que juega una función importante en el IRS que afecta los eventos metabólicos en el músculo, hígado, tejido adiposo y páncreas. Los TZDs de primera generación, por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona estuvieron en el desarrollo clínico antes de que el mecanismo putativo de acción se descubriera y publicara en 1995 (activación de PPAR?) . Es claro a partir de la experiencia con estos agentes de primera generación, que es difícil predecir a partir de la farmacología animal el perfil de seguridad y eficacia, estos agentes estarán en la clínica. Por consiguiente, . el conocimiento del mecanismo putativo de acción de esta clase acoplado con asuntos con respecto a la seguridad, ofrece la oportunidad de identificar activadores sin TZD de PPAR para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y es el objeto de esta invención. Además, se reconoce que los agentes con una acción doble en tanto oc como g PPAR pueden tener beneficios adicionales en la reducción de co-mórbidos diabéticos, particularmente triglicéridos elevados. Tales agentes pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, el IRS, dislipidemia y en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular. La Patente Norteamericana No. 5151435 y la EP-A- 517357 describen el uso de ciertos derivados de indol como antagonistas de la angiotensina II. La WO9808818 describe el uso de inter alia de otros derivados de indol como inhibidores de fosfolipasa. Los derivados de tetrahidroisoquinolina útiles como antagonistas de tromboxano A2 se describen en la EP-A-300725. La presente invención proporciona el uso' de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el uso en la activación de PPAR, X, Y y Z pueden representar ya sea enlaces o átomos o grupos de átomos de modo que X, Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno completan un anillo aromático o no aromático de cinco o seis elementos opcionalmente substituido; donde cada R1 se selecciona de alquilo de C?-3, halo, haloalquilo de C?-3, alcoxi de C?_3, hidrocarbilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido y n es 0, 1 ó 2; R2 se selecciona de R4, OQR4 , S(0)qR4, N (QR6) R7, halo, ciano, carboxi, nitro, (O) CN (QR6) R7, OC (O) N (QR6) R7, NR5C(0)pR6, NR5CON(QRe)R7, NR5CSN (QR6) R7, NR5C(0)OR6, N=CR6R7, S (O) qN (QR6) R7 o NR5S(0)qR6, o R2 es carboxi, CH=CHQR4 o NR5C (O) C (O) R6; donde p es l ó 2, q es O, 1, 2 ó 3; R'1 se selecciona de grupos hidrocarbilo opcionalmente substituidos o Qheterociclilo opcionalmente substituidos; R3, Re y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos hidrocarbilo opcionalmente substituidos o Qheterociclilo opcionalmente substituidos o R6. y R" conjuntamente con el átomo al cual los mismos están unidos forman un anillo el cual puede ser opcionalmente substituido y el cual puede comprender uno o más heteroátomos; 1 es 0 ó 1; cada Q se selecciona independientemente de un enlace directo, alquileno de C?_3 o alquenileno de C2_3; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo de C?-3, halo, haloalquilo de C?_3, alcoxi de C?_3 y m es 0, 1 ó 2. Como se usa en esta, el término "hidrocarbilo" se refiere a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo. El término "heterociclilo" se refiere a estructuras de anillo sencillo o fusionado las cuales, a menos que se establezca de otra forma, pueden ser aromáticas o no aromáticas en absoluto y las cuales contienen adecuadamente de 2 a 20 átomos en el anillo, adecuadamente de 5 a 8 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales y adecuadamente hasta cuatro de los cuales son heteroátomos. El término "heteroátomo" incluye oxígeno, azufre y nitrógeno. Donde un heteroátomo es nitrógeno, será substituido adicionalmente por ejemplo por hidrógeno o un grupo alquilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo. "Heteroarilo" se refiere a aquellos grupos descritos anteriormente los cuales tienen un carácter aromático . En esta especificación el término "arilo" se refiere a fenilo, bifenilo y naftilo. En esta especificación el término "alquilo" cuando se usa ya sea solo o como un sufijo incluye estructuras ramificadas, de cadena recta. Estos grupos pueden contener hasta 10, preferiblemente hasta 6 y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. De manera similar los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a estructuras ramificadas o rectas insaturadas que contienen por ejemplo de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. Las porciones cíclicas tales como cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo son similares en absoluto pero tienen al menos 3 átomos de carbono, adecuadamente 3 a 20 átomos de carbono y preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Los términos tales como "alcoxi" y "tioalquilo" comprenden grupos alquilo como se sobreentiende en la técnica.
El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Las referencias a grupos arilo incluyen grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo y naftilo. El término "aralquilo" se refiere a grupos alquilo substituidos con arilo, tal como bencilo. Preferiblemente 1 es 1. Preferiblemente n es 0 ó 1. Idealmente n es 0. Preferiblemente m es 0 ó 1. Idealmente m es 0. Preferiblemente R1 se selecciona de alquilo de C?-3, halo, haloalquilo de C?-3 y alcoxi de C?-3. Adecuadamente en los compuestos de la fórmula (I), X es un enlace o un grupo CH2 o C (O) ; y -Y-Z- se selecciona de -CR17=CR18-, -C(O) -CR17=CR?e-, -CR17=CR18C (O) -, -CHR17-CHR18-C(O)-, R18 y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C?-3 tal como metilo. Por consiguiente, en la fórmula (I), el Grupo de la subfórmula (a) (a) se selecciona adecuadamente de un grupo de la subfórmula (b) (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) o (i) . donde R", Q, 1, R3 y m son como se define en relación a la fórmula (I) . R17, R18 y R19 se seleccionan de hidrógeno y alquilo de C1-5. Preferiblemente R17, R18 y R19 todos son hidrógeno. Preferiblemente los compuestos de la fórmula (I) son índoles de la fórmula (II) En donde A, R , R", R , m y n son como se definió anteriormente .
El grupo carboxilo de la fórmula (I) está adecuadamente en la posición orto en el anillo de fenilo. Por consiguiente en el caso de los índoles, un grupo particular preferido de compuestos son aquellos de la fórmula (IIA) (HA) Donde está presente, en el compuesto de la fórmula (I), (II) o (IIA) R1 y R3 se seleccionan adecuadamente de manera independiente de halo, metilo y trifluorometilo, y son preferiblemente halo. Más preferiblemente sin embargo, n y m son 0. Los substituyentes opcionales adecuados para el grupo heterociclilo incluyen carboxialquilo o carboxialquenilo . Por consiguiente, un grupo particularmente preferido de compuestos de la fórmula (HA) son los compuestos de la fórmula (III) OH donde A y R son como se definió anteriormente. Los subst'ituyentes opcionales adecuados en el anillo aromático o no aromático de cinco o seis elementos formado por X, Y, y Z son alquilo de C?_5, halo, haloalquilo de C?_5, =0, hidroxi, carboxi y alcoxi de C?_4. Preferiblemente X, Y y Z son insubstituidos o substituidos por alquilo de Cl-5- Los substituyentes opcionales adecuados para cualquiera de los grupos hidrocarbilo dentro de R1, R4, R5, R6 y R" incluyen halo, ciano, nitro, C(0)aR8, OR8, S(0)bR8. NR5R10, C(0)NR9R10, OC(0)NR9R10, NR8C(0)aR9, NR8CONR9R10, N=CR9R10, StOJb R ,9'Rn110" o NR0S(0)bR ,1l0u donde R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, cualquiera de los cuales pueden ser por sí mismo opcionalmente substituidos, a es 1 ó 2 y b es 0, 1, 2 ó 3. Los substituyentes opcionales adecuados para cualquiera de los grupos heterociclilo dentro de R1, R4, R5, Re y R incluyen aquellos listados anteriormente por grupos hidrocarbilo, así como también grupos alquilo, alquenilo o alquinilo los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, por ejemplo con halo, ciano, nitro, C(0)aR OR1 S(0)bR >nJ NRi¿R , C(0)NRXIR , OC(0)NR112¿R,13, NR.1x1lC. (0)aR.12, N=CR12R13, S(0)bNR12R13 o . NRl S (O) bR12 donde R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, y a y b son como se definió anteriormente. Los substituyentes opcionales adecuados para los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo dentro de R8, R9 y R10 incluyen halo, nitro, ciano, alcanoilo tal como acetilo, oxo, carboxi o sales o esteres de estos, alcoxi tal como metoxi, etoxi o propoxi, ariloxi tal como fenoxi, tioalquilo tal como tiometilo, tioetilo o tiopropilo, sulfato, haloalquilo tal como trifluorometilo, arilo tal como fenilo, carbamato, amino, mono- o di-alquil amino tal como metilamino o di-metilamino. Los grupos arilo, heterociclilo o aralquilo R8, R9 y R10 pueden ser substituidos adicionalmente por grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen adecuadamente de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo R" se selecciona preferiblemente de R4, OQR4, C(0)pR4, NReFf, nitro, C(0)NR6R7, OC (O) N (QR6) R7, NR5C(0)nR6, NR5CON(QR6)R7, NR5CSN (QR6) R7, NR5C(0)OR6 donde Q, R4, R5, R6 y R7 son como se definió anteriormente. Preferiblemente R2 se selecciona de R4, OQR4, NR6R7 y C(0)NR6R7 donde Q, R4, R5, R6 y R7 son como se definió anteriormente. Un grupo particularmente preferido R2 es OR4. En este caso R4 es alquilo adecuadamente substituido, en particular carbociclilo, heterociclilo, o metilo substituido. En particular, R es alquilo substituido donde el substituyente en el grupo alquilo es arilo en particular fenilo, el cual puede ser por si mismo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo tal como alquilo de C?_3, halo tal como cloro, alquilsulfonilo tal como metilsulfonilo, alcoxi tal como metoxi, arilo tal como fenilo o ariloxi tal como fenoxi. Un grupo adicionalmente preferido R2 es un grupo NReC(0)0Rc donde R" es hidrógeno y Re es alquilo, en particular alquilo de ?-¿, tal como butilo o terc-butilo. Los ejemplos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son listados en las Tablas 1-3 posteriores.
Tabla 1 H Tabla 2 El uso de ciertos compuestos de la fórmula (I) en cualquier aplicación médica no se ha descrito antes. Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención proporciona el uso de estos compuestos particulares como medicamentos, y composiciones farmacéuticas que los contienen. Por consiguiente, la invención proporciona compuestos de la fórmula (IA) los cuales- comprenden un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, donde X es un enlace o un grupo CH2 o C (O) ; y -Y-Z- se selecciona de -CR^=CR18-, -C (0) -CR17=CR18-, -CR17=CR18C (0) -, -CHR!"-CHR18-C(0)-, -CHR^-CHR?e-CHR19-, donde R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C?-3 tal como metilo; siempre que (i) donde el grupo de la sub-fórmula (a) como se definió antes es un grupo de la sub-fórmula (h) y R y R son hidrógeno, R2 es otra cosa que (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo [4, 5-b]piridin-3-il) metilo, o metilo substituido con un anillo heterocíclico aromático que contiene 2 ó 3 átomos de nitrógeno; (ii) donde el grupo de la sub-fórmula (a) como se definió antes es un grupo de la sub-fórmula (g) como se definió antes y R17 y R18 son hidrógeno, R2 es otra cosa que un grupo S(0)qNR6R7 donde q es 2, R6 es hidrógeno y R7 es 2-clorofenilo; o (iii) donde el grupo de la sub-fórmula (a) es un grupo de la sub-fórmula (i) como se definió antes y R17 y R18 son hidrógeno, ya sea R" es otra cosa que halo, ciano, nitro, alquilo de Ci-5, alquenilo de C2_5, alquinilo de C2-s, fenilo opcionalmente substituido o un grupo OR14, NR14R15 o SR14 donde R1"1 y R1" se seleccionan de hidrógeno, alquilo de C?-5, alquenilo de C2_5 o alquinilo de C2_5 o fenilo opcionalmente substituido, o m es otra cosa que 0. para el uso como un medicamento, en particular para la activación de PPARy y en el tratamiento de diabetes . Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IA) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (IA) como se definió anteriormente son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención. Los grupos y porciones preferidas las cuales están presentes en los compuestos de la fórmula (IA) son aquellos grupos preferidos definidos anteriormente en relación a la formula (I) . '? Los compuestos de la fórmula (I) son ya sea compuestos conocidos o los mismos se pueden preparar usando métodos convencionales. Sin embargo, en particular los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) (R,)n m con un compuesto de la fórmula ( IV) R34-R33 ( IV) donde X, Y, Z, R , R~, n y m son como se definió en relación a la fórmula (I) , R"1" es un grupo protector éster, en particular un grupo alquilo, uno de R31 o R33 es un grupo saliente y el otro es hidrógeno o un grupo el cual reacciona con y elimina al grupo saliente, R32 es un enlace o es un precursor para R2, y R34 es un grupo R2 como se definió en relación a la fórmula (I) o una parte de este, de modo que donde R34-R32 forma un grupo R2; y después si es necesario o deseado se realiza uno o más de los siguientes pasos: (i) remover un grupo protector R30; (ii) convertir un grupo R2 a un grupo diferente. Los grupos .salientes adecuados para R31 o R33 incluyen halógeno, tal como bromo, mesilato o tosilato. Otros ejemplos de grupos salientes pueden comprender hidroxi, donde por ejemplo este forma parte de un grupo ácido (por ejemplo en el caso de R3*, donde R3 comprende un grupo carbsnilo) el cual se puede condensar, por ejemplo con aminas de la fórmula (IV) para formar los compuestos donde R2 es un grupo amida. El otro puede comprender hidrógeno, pero otros grupos reactivos tales como ácido borónico, el cual podría reaccionar y eliminar los grupos halo también se pueden emplear. La reacción se efectúa adecuadamente en un solvente tal como un solvente orgánico y o agua, en la presencia de una base tal como un carbonato de metal álcali tal como carbonato de potasio. Los catalizadores tales- como catalizadores de paladio y temperaturas elevadas por ejemplo a temperatura de reflujo del solvente, se pueden emplear para ayudar a la reacción. Los ejemplos de los grupos R32 incluyen derivados de tipo funcional tal como grupos de amina secundaria -NR -, -0-, C(0), S(0)q, C(0)NR6, '?C(0)NR6, NR5C(0)n, NR5C0NR6, NR5CSNR6, NR5C(0)0, N=CR6, S(0)qNR6 o NR5S(0)q donde p, q y R5 y R6 son como se definió antes. Los grupos terminales tal como R4 y R7 entonces comprenderán la porción R34 anterior. Los ejemplos de las reacciones se ilustran después. Las combinaciones adecuadas de los compuestos de la fórmula (III) y (IV) se pueden resumir, se ilustran en la Tabla 3. Tabla 3 La desprotección para remover el grupo R se puede realizar por métodos convencionales, por ejemplo por la acidificación del compuesto usando un ácido mineral tal como ácido clorhídrico. El paso opcional (ii) arriba se puede realizar usando varios métodos que dependen de la naturaleza de los grupos R2 involucrados y se podrían derivar de la literatura. Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V) CV) donde X, Y, Z, R3, y m son como se definió en relación a la fórmula (I), y R31 y R32 son como se definió en relación a la fórmula (III), con un compuesto de la fórmula (VI) ""'" (VD donde R1 y n son como se definió en relación a la fórmula (I), R30 es como se definió en relación a la fórmula (III) y R ,36 es un grupo saliente. Los grupos salientes adecuados para R 36 incluyen aquellos listados anteriormente para R31 o R33 y en particular es halo tal como bromo. La reacción se efectúa adecuadamente en un solvente orgánico tal como butanona o dimetilformamida (DMF), en la presencia de una base tal como un carbonato de metal álcali, por ejemplo carbonato de potasio o un hidruro de metal álcali tal como hidruro de sodio. Las temperaturas elevadas, por ejemplo la temperatura de reflujo del solvente se puede emplear. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) (vp donde X, Y, Z, R2, R3 y m son como se definió en relación a la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (VI) como se definió antes, y después si es necesario o deseado, realizar pasos opcionales (i) y (ii) anteriores. Las condiciones de reacción adecuadas serán similares a aquellas descrita para la reacción entre el compuesto de la fórmula (V) y (VI) . Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) (vnr) donde X, Y, Z, R y m son como se definió en relación a la fórmula (I) y R31 es como se definió en relación a la fórmula (III), el cual es un compuesto de la fórmula (IV) como se definió anteriormente. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen aquellas listadas antes para la reacción entre los compuestos de la fórmula (III) y (IV) . Los compuestos de las fórmulas (IV), (V), (VI) y (VII) son ya sea compuestos conocidos o los mismos se pueden preparar de compuestos conocidos por métodos convencionales. Los compuestos de la fórmula (V) donde R31-R32 es una porción de complejo se pueden construir en etapas como se podría entender por un químico, y los ejemplos de tales procedimientos se dan después.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas suaves o duras, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, granulos o polvos dispersibles, jarabes o elixires), para el uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o soluciones acuosas o aceitosas) , para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol liquido) , para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, las composiciones propuestas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, para una formulación de tableta, incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegradores tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglomerantes tal como almidón; agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes de conservación tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden estar sin revestimiento o revestidas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro de la ruta gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo muy fino conjuntamente con uno o más agentes formadores de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o de humectación tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietílen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como etil o propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes, (tal como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tal como sucrosa, sacarina o aspartame) .
Las suspensiones aceitosas pueden estar formuladas al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos descritos anteriormente, y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo conjuntamente con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión son a^plificados por aquellos ya mencionados anteriormente.
También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas presentes en forma natural tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas presentes en forma natural tales como soya, lecitina, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores .
Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sucrosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservador, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión aceitosa o acuosa inyectable, estéril, la cual puede ser formulada de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectación apropiados y agentes de suspensión, los cuales se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo una solución en 1, 3-butandiol .
Las formulaciones de supositorios se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante, adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de coco y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, generalmente pueden ser obtenidas formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando un procedimiento convencional bien conocido en la técnica.
Las composiciones para la administración por insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 µ o menos, el polvo por sí mismo que comprende cualquier ingrediente activo solo o diluido con v 'o o más portadores fisiológicamente aceptables tal como lactosa. El polvo para la insuflación es entonces convenientemente retenido en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se usa para la insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional arreglado para distribuir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas líquidas o sólidas finamente divididas. Los propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos o hidrocarburos fluorados, volátiles, pueden ser usados y el dispositivo en aerosol está dispuesto convenientemente para administrar una cantidad dosificada de ingrediente activo.
Para información adicional sobre la Formulación el lector se refiere al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pargamon Press 1990.
• La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación sencilla variaré necesariamente dependiendo del hospedero tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, desde 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y. conveniente de excipientes la cual puede variar desde aproximadamente 5 a en forma aproximada 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidades de dosificación generalmente contendrán aproximadamente 1 mg a en forma aproximada 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional en Vias de Administración y Regímenes de Dosificación el lector se refiere al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. En particular, los compuestos de la fórmula (I) y composiciones que los contienen se usarán en el tratamiento de diabetes. Por consiguiente en todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de diabetes el cual comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente. La invención ahora se describirá particularmente a manera de ejemplo.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación del Compuesto 42 en la Tabla 1 Paso 1 Preparación de 5-bromo-l- (2-carboetoxibencil) indol Una mezcla de 5-bromoindol (11.36 g, 58 mmol), 2-bromometilbenzoato de etilo (73% puro, 23.4 g, 70 mmol) y carbonato de potasio en polvo (40 g, 0.29 mol) en 2-butanona (265 ml) se agitó bajo reflujo por 40 hr. La mezcla de reacción enfriada se filtró y la torta del filtro se lavó bien 2-butanona. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto crudo se sometió a cromatografía en Kieselgel 60, eluyendo con un gradiente de 0-5% v/v de acetato de etilo en isohexano. Las fracciones que contienen el producto requerido por tic se combinaron, se evaporaron y el producto se sometió a cromatografía, eluyendo con un gradiente de 10-25% v/v de diclorometano en isohexano. Asi se obtuvo el 5-bromo-l- (2-carboetoxibencil) indol (5.82 g) como un aceite: NMR d (de-DMSO) 1.33 (3H, t), 4.33 (4H, q) , 5.77 (2H, s), 6.43 (ÍH, d) , 6.52 (ÍH, d), 7.17 (ÍH, d) , 7.28 (1H, d) , 7.39 (2H, m) , 7.47 (ÍH, d) , 7.76 (ÍH, s) , 7.92 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 358/360.
Paso 2 Preparación ' de 1- (2-carboetoxibencil) -5- (-4-carboxifenil) indol Una mezcla de 5-bromo-l- (2-carboetoxibencil) indol (260 mg, 0.73 mmol) del Paso 1, ácido 4-carboxibencenborónico (145 mg, 0.87 mmol), carbonato de potasio (361 mg, 2.6 mmol) y diclorobis [tri (o-tolil) fosfina] paladio (II) (17 mg, 0.02 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (10 ml) y agua (5 ml) se agitó por 1 h a 100°C. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en una columna de sílice IsoluteMR de 10 g, eluyendo con diclorometano seguido por 0.5% v/v de etanol en diclorometano. Así se obtuvo 1- (2-carboetoxibencil) -5- (4-carboxifenil) indol (144 mg) : NMR d (d6-DMS0) 1.33 (3H, t), 4.33 (4H, q) , 5.80 (2H, s), 6.49 (ÍH, d) , 6.61 (ÍH, d) , 7.43 (5H, m) , 7.79 (2H, d) , 7.96 (4H, m) ; MS [MH]+ 400.
Paso 3 (1- (2-carboxibencil) -5- (4-carboxifenil) indol) (Compuesto 42; Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -5- (4-carboxifenil) indol (111 mg, 0.28 mmol) e hidróxido de litio acuoso 1M (830 'µl, 0.83 mmol) en etanol (10 ml) se agitó por 16 h bajo reflujo. Una porción adicional de hiriróxido de litio 1M (8.3 ml, 83 mmol) se adicionó y la agitación bajo reflujo se continuo por 3 h, cuando la tic indicó que la hidrólisis completa ha ocurrido. El etanol se evaporó y el residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH 1. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, se secó a vacio y se sometió a cromatografía en una columna de sílice IsoluteMR de 10 g (comercialmente abastecida por International Sorbent Technology) , eluyendo con un gradiente de 0-10% v/v de metanol en ríiclorometano . Así se obtuvo 1- (2-carboxibencil) -5- (4-carboxifenil) indol (54 mg) : NMR d (d6-DMSO) 5.90 (2H, s), 6.54 (ÍH,. d) , 6.68 (ÍH, d) , 7.48 (5H, m) , 7.85 (2H, d) , 8.03 (4H, m) ; MS [MH]+ 372.
Ejemplo 2 Preparación del Compuesto 35 en la Tabla 1 (1- (2-carboxibencil) -5- (4-fluorofenil) indol) Por el método del Ejemplo 1 y usando ácido 4-fluorobencenborónico en lugar de ácido 4-carboxibencenborónico, el material de partida 5-bromo-l- (2-carboetoxibencil) indol se convirtió en 1- (2-carboxibencil) -5- (4-fluorofenil) indol: NMR d (d6-DMSO) 5.83 (2H, s) , 6.48 (ÍH, d) , 6.56 (1H, d) , 7.31 (6H, m) , 7.48 (ÍH, d) , 7.65 (2H, m) , 7.80 (1H, s), 7.92 (ÍH, m) ; MS [MH]+ 346.
Ejemplo 3 Preparación del. compuesto 15 en la Tabla 1 1- (2-carboxibencil) -5- (2-benzofuranil) indol Por el método del Ejemplo 1 y usando ácido benzofuran-2-borónico en lugar de ácido 4-carboxibencenborónico, el material de partida 5-bromo-l- (2-carboetoxibencil) indol se convirtió en 1- (2-carboxibencil) -5- (2-benzofuranill) indol: NMR d (d6-DMSO) 5.83 (2H, s) , 6.48 (1H, d), 6.63 (ÍH, d) , 7.43 (10H, m) , 7.93 (1H, d) , 8.16 (ÍH, s) ; MS [MH]+ 368.
Ejemplo 4 Preparación del Compuesto 43 en la Tabla 1 Paso 1 Preparación de 5- (N-butilcarboxamido) -1- (2-carboetoxibencil) indol Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -5- (4-carboxifenil) indol (250 mg, 0.63 mmol) (Ejemplo 1 Paso 2), n-butilamina (68 µl, 0.69 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (105 mg, 0.69 mmol), N-metilmorfolina (76 µl, 0.69 mmol) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (132 mg, 0.69 mmol) en N, N-dímetilformamida (10 ml) se agitó por 16 h para producir una solución clara. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml ) . Esta solución se lavó consecutivamente con agua, ácido cítrico acuoso 1M, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La fase orgánica seca se evaporó para producir 5- (N-butilcarboxamido) -1- (2-carboetoxibencil) indol (209 mg) como una goma naranja: NMR d (d6-DMSO) 0.89 (3H, m) , 1.33 (5H, m) , 1.51 (2H, m) , 3.27 (2H, m) , 4.36 (2H, q) , 5.80 (2H, s), 6.49 (1H, d) , 6.60 (ÍH, d) , 7.41 (5H, m) , 7.73 (2H, d) , 7.91 (4H, m) , 8.39 (1H, t); MS [MH]+ 455.
Paso 2 5- (N-butilcarboxamido) -1- (2-carboxibencil) índol (Compuesto 43) Una mezcla de 5- (N-butilcarboxamido) -1- (2-carbsetoxibencil) indol (176 mg, 0.39 mmol) e hidróxido de litio acuoso 1M (3.9 ml, 3.9 mmol) en etanol (10 ml) se agitó por 60 h para producir una solución clara. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano (10 ml), metanol (1 ml) y agua (5 ml) con acidificación de la capa acuosa a pH 1 con ácido clorhídrico 1M. La capa orgánica se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir 5- (N-butilcarboxamido) -1- (2-carboxibencil) indol (111 mg) como un sólido amarillo: NMR d (d6-DMS0) 0.89 (3H, m) , 1.33 (2H, m) , 1.51 (2H, m) , 3.27 (2H m) , 5.83 (2H, s), 6.47 (1H, d) , 6.60 (1H, d) , 7.41 (5H, m) , 7.84 (6H, m) , 8.39 (ÍH, t) ; MS [MH]+ 427.
Ejemplo 5 Preparación del Compuesto 44 én la Tabla 1 1- (2-carboxibencil) -5-{N- [2- (2-tienil) etil] carboxamido} indol Por el método del Ejemplo 4 y usando 2- (2-tienil) etilamina en lugar de n-butilamina, el material de partida 1- (2-carboetoxibencil) -5- (4-carboxifenil) indol se convirtió en 1- (2-carboxibencil) -5-{N- [2- (2-tienil) etil] carboxamido} indol: NMR d (d6-DMSO) 3.07 (2H, m) , 3.51 (2H, m) , 5.83 (2H, s) , 6.48 (ÍH, d) , 6.60 (ÍH, d) , 6.93 (2H, m) , 7.40 (6H, m) , 7.83 (6H, m) , 8.60 (ÍH, t) ; MS [MH] + 481.
Ejemplo 6 Preparación del Compuesto 45 en la Tabla 1 1- (2-carboxibencil) -5- { [ (4-feniIpiperazino) carbonil] fenil } -indol Por el método del Ejemplo 4 y usando 4-fenilpiperazina en lugar de n-butilamina, el material de partida 1- (2-carboetoxibencil) -5- (4-carboxifenil) indol se convirtió en 1- (2-carboxibencil) -5- { [ (4-fenilpiperazino) carbonil] fenil } indol : NMR d (d6-DMSO) 3.14 (4H, m) , 3.65 (4H, m) , 5.83 (2H, s) , 6.49 (ÍH, d) , 6.60 (ÍH, d), 6.80 (ÍH, t), 6.94 (2H, m) , 7.21 (2H, t) , 7.43 (7H, m) , 7.73 (2H, d), 7.93 (2H, m) ; MS [MH]+ 516.
Ejemplo 7 Preparación dei Compuesto 47 en la Tabla 1 Paso 1 5-benciloxi-3-metilindol Una solución de 5-benciloxiindol-3-carboxaldehído (3.78 g, 15.1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) se agitó durante la adición por goteo de una solución l.OM de hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano (30 ml) a tal velocidad que causa que la solución se someta a reflujo suavemente. La agitación se continuo por 3 h mientras que la solución se enfrió a temperatura ambiente. Acetato de etilo (10 ml) se adicionó cautelosamente seguido por agua (50 ml) .
La mezcla se filtró a través de celita y la torta del filtro se lavó bien con agua. Los filtrados se extrajeron con éter.
Los extractos de éter se secaron y se evaporaron a una goma café la cual se sometió a cromatografía sobre Kieselgel 60 (ART 9385, Merck, Darmstadt) eluyendo con 40% v/v de diclorometano en isohexano. Así se obtuvo el compuesto del título (2.05 g) : NMR d (CDC13) 2.30 (3H, s), 5.13 (3H, s), 6.92 (ÍH, dd) , 6.93 (ÍH, s) , 7.13 (1H, d) , 7.24 (ÍH, d) , 7.30 (3H, m) , 7.47 (ÍH, s) , 7.50 (ÍH, d) , 7.75 (ÍH, amplio); MS [MH]+ 238.
Paso 2 5-benciloxi-2- (2-carboetoxibencil) -3-metilindol Hidruro de sodio (367 mg) de una dispersión en aceite mineral al 60%, (9.2 mmol) se adicionó en porciones a una solución agitada de 5-benciloxi-3-metilindol (1.98 g, 8.35 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (30 ml). La agitación se continuo por 30 min luego una solución de 2-bromometilbenzoato de etilo (2.54 g, 10.4 mmol) , en N,N-dimetilformamida (5 ml) se adicionó y la mezcla se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta una goma la cual se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60, eluyendo con 40% v/v de diclorometano en isohexano para producir el compuesto del título como una goma dorada pálida (2.24 g) : NMR d (CDC13) 1.42 (3H, t), 2.54 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.13 (2H, s) , 6.53 (1H, m) , 6.78 (1H, s), 6.79 (1H, m) , 7.06 (1H, d) , 7.14 (ÍH, d) , 7.30 (5H, m) , 7.50 (2H, m) , 8.03 (ÍH, m) ; MS [MH]+ 400.
Paso 3 2- (2-carboetoxibencil) -5-hidroxi-3-metilindol Se adicionó yodotrimetilsilano (185 µl, 1.3 mmol) a una solución agitada de 5-benciloxi-2- (2-carboetoxibencil) -3-metilindol (399 mg, 1 mmol) en diclorometano (3 ml) . Después de 15 min se adicionó yodometilsilano (185 µl) adicional y después de 5 min la mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml) . Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en éter. La solución se lavó con metabisulfito de sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secó y se evaporó hasta una goma. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60, eluyendo con diclorometano para producir el compuesto del título como una goma incolora (101 mg) : NMR d (CDC13) 1.42 (3H, t), 2.30 (3H, s) , 4.39 (2H, q) , 4.50 (ÍH, s), 5.65 (2H, s) , 6.52 (ÍH, m) , 6.70 (ÍH, m) , ÍH (1H, s), 6.99 (2H, m) , 7.30 (2H, m) , 8.02 (ÍH, m) ; MS [MH]+ 310.
Paso 4 1- (2-carboetoxibencil) -3-metil-5- (4-fenilbenciloxi) indol Una mezcla de 2- (2-carboetoxibencil) -5-hidroxi-3-metilindol (95 mg, 0.31 mmol), cloruro de 4-fenilbencilo (68 mg, 0.34 mmol) y carbonato de potasio (47 mg, 0.34 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se agitó a 80°C por 6.5 h. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta una goma la cual se sometió a cromatografía sobre Kieselgel 60 eluyendo con 1:1 v/v de diclorometano/isohexano para producir el compuesto del título como una goma (94 mg) : NMR d (CDC13) 1.43 (3H, t) , 2.32 (3H, s), 4.40 (2H, q) , 5.18 (2H, s) , 5.68 (2H, s), 6.55 (ÍH, m) , 6.90 (ÍH, s), 6.92 (1H, dd) , 7.07 (1H, d) , 7.28 (2H, m) , 7.35 (ÍH, d) , 7.47 (2H, dd) , 7.6 (6H, m) , 8.04 (1H, m) ; MS [MH] + 476.
Paso 5 1- (2-carboxibencil) -3-metil-5- (4-fenilbenciloxi) indol (Compuesto 46?) Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -3-metil-5- (4-fenilbenciloxi) indol (84 mg, 0.18 mmol) e hidróxido de litio acuoso 1M (360 µl, 0.36 mmol) en etanol se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre éter y agua. La fase acuosa se acidificó (HCl 2N) a pH 1 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna C18 (EC) IsoluteMR de 5g (distribuida comercialmente por International Sorbent Technology) eluyendo con un gradiente de 0-40% v/v de acetonitrilo en agua. Las fracciones que contienen el compuesto del título puro por HPLC se combinaron y se evaporaron para producir un sólido blancuzco amorfo (30 mg) : NMR d (de-DMSO) 2.23 (3H, s), 5.15 (2H, s) , 5.67 (2H, s) , 6.44 (ÍH, d) , 6.80 (2H, dd) , 7.14 (3H, m) , 7.35 (3H, m) , 7.44 (1H, d) , 7.47 (ÍH, d) , 7.65 (4H, m) , 7.91 (ÍH, m) ; MS [MH] + 448.
Ejemplo 8 Preparación del Compuesto .47 en la Tabla 1 1- (2-carboxibencil) -3-metil-5- (2-quinolinilmetiloxi) indol Por el método del Ejemplo 1 y usando clorhidrato de 2-clorometilquinolina en lugar de cloruro de 4-fenilbencilo, se preparó el 1- (2-carboxibencil) -3-metil-5- (2-quinolinilmetiloxi) indol: NMR d (d6-DMSO) 2.20 (3H, s) , 5.36 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.44 (ÍH, s), 6.95 (ÍH, dd) , 7.15 (3H, m) , 7.35 (2H, m) , 7.60 (ÍH, dd) , 7.70 (ÍH, d) , 7.78 (ÍH, dd) , 7.90 (1H, d) , 7.97 (ÍH, d) , 8.02 (ÍH, d) , 8.40 (ÍH, d) ; MS [MH]* 423.
Ejemplo 9 Preparación del Compuesto 100 en la Tabla 2 Paso 1 1- (terc-butoxicarbonil) -6-hidroxi-l, 2, 3, -tetrahidroquinolina Una solución de 6-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1980, 1933-9) (1.0 g, 6.71 mmol) en hidróxido de sodio acuoso ÍN (8 ml) se agitó durante la adición por goteo de una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1.74 g, 8 mmol) en terc-butanol (8 ml) durante 15 min. La agitación se continuo por 60 h y la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, con acidificación de la fase acuosa con ácido clorhídrico 2N a pH 1. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta un aceite café. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre Kieselgel 60, eluyendo con un gradiente de 0-10% v/v de acetato de etilo en diclorometano para producir 1- (terc-butoxicarbonil) -6-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina como un aceite amarillo pálido (845 mg) : NMR d (CDC13) 1.52 (9H, s), 1.90 (2H, m) , 2.70 (2H, dd), 3.65 (2H, dd) , 5.32 (ÍH, s), 6.55 (ÍH, d) , 6.60 (ÍH, dd) , 7.44 (1H, d) ; MS [MHJ + 250.
Paso 2 1- {terc-butoxicarbonil) -6- (2-quinolinilmetiloxi) -1,2,3,4-tetrahidroquinolina Una mezcla de 1- (terc-butoxicarbonil) -6-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (825 mg, 3.31 mmol), clorhidrato de 2-clorometilquinolina (856 mg, 4.0 mmol) y carbonato de potasio en polvo (1.10 g, 8.0 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre Kieselgel 60, eluyendo con un gradiente de 0-10% v/v de acetato de etilo en diclorometano para producir 1- (terc-butoxicarbonil) -6- (2-quinolinilmetiloxi) -1, 2, 3, -tetrahidroquinolina como un aceite amarillo pálido (560 mg) : NMR d (CDC13) 1.91 (2H, m) , 2.74 (2H, dd), 3.68 (2H, dd) , 5.37 (2H, s) , 6.75 (ÍH, d) , 6.84 (ÍH, dd) , 7.55 (2H, m) , 7.58 (ÍH, d) , 7.75 (ÍH, dd) , 8.08 (ÍH, d) , 8.19 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 391.
Paso 3 Clorhidrato de 6- (2-quinolinilmetiloxi) -1,2,3,4-tetrahidroquinolina La 1- (terc-butoxicarbonil) -6- (2-quinolinilmetiloxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (550 mg, 1.41 mmol) se- disolvió en acetato de etilo (5 ml) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (15 ml) . Después de 60 h la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para producir el clorhidrato de 6- (2- f quinolinilmetiloxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina como un sólido color rosa pálido (478 mg) : NMR d (d6-DMS0) 1.98 (2H, m) , 2.80 (2H, m) , 3.30 (2H, m) , 5.50 (2H, s) , 7.04 (2H, m) , 7.24 (ÍH, d) , 7.70 (ÍH, dd) , 7.78 (ÍH, d) , 7.90 (1H, dd) , 8.10 (1H, d), 8.16 (ÍH, d) , 8.63 (ÍH, d) .
Paso 4 1- (2-carboetoxibencil) -6- (2-quinolinilmetiloxi) -1, 2,3,4-tetrahidroquinolina Una mezcla de clorhidrato de 6-(2-quinolinilmetiloxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (468 mg, 1.43 mmol), 2-bromometilbenzoato de etilo (696 mg de 76% de resistencia, 2.17 mmol) y 2,6-lutidina (670 µl, 5.73 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se agitó por 2 h a 95°C. - La mezcla de reacción fría se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta un aceite café oscuro. El aceite se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60, eluyendo con un gradiente de 33-100° v/v de diclorometano en isohexano seguido por 0-8% v/v de acetato de etilo en diclorometano para producir la 1-. (2-carboetoxibencil) -6- (2- quinolinilmetiloxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina como una goma café (179 mg) : NMR d (CDC13) 1.40 (3H, t) , 2.02 (2H, m) , 2.80 (2H, dd) , 3.30 (2H, dd) , 4.36 (2H, q) , 4.77 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.23 (1H, d) , 6.63 (ÍH, dd) , 6.76 (1H, d) , 7.28 (ÍH, m) , 7.42 (1H, m) , 7.52 (1H, m) , 7.70 (2H, m) , 7.80 (ÍH, d) , 8.00 (1H, d) , 8.17 (ÍH, d) , 8.30 (ÍH, dd) ; MS [MH]+ 453.
Paso 5 1- (2-carboxibencil) -6- (2-quinolinilmetiloxi) -1, 2,3,4- tetrahidroquinolina (Compuesto 100) Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil ) -6- (2- quinolinilmetiloxi) -1, 2, 3, -tetrahidroquinolina (179 mg, 0.4 mmol) e hidróxido de litio acuoso 1M (4.0 ml, 4.0 mmol) en etanol se agitó por 16 h para producir una solución clara. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en agua caliente (10 ml) . La solución se acidificó con ácido clorhídrico 2N y luego se ajustó a pH por la adición de bicarbonato de sodio en polvo. El precipitado de color amarillo pálido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para producir el compuesto deseado (62 mg) : NMR d (d6-DMSO) 1.92 (2H, m) , 2.75 (2H, m) , 3.30 (2H, m) , 4.68 (2H, s) , 5.18 (2H, s), 6.12 (ÍH, d) , 6.60 (1H, dd) , 6.62 (1H, d) , 7.28 (1H, d) , 7.33 (ÍH, d) , 7.45 (ÍH, dd) , 7.56 (ÍH, d) , 7.63 (ÍH, d) , 7.75 (ÍH, m) , 7.86 (ÍH, d) , 7.95 (2H, ) , 8.36 (1H, d) ; MS [MH]+ 425.
Ejemplo 10 Preparación del Compuesto 101 en la Tabla 2 Paso 1 2, 3-dihidro-2-oxo-6- (2-quinolinilmetiloxi) quinolina Una mezcla de 2, 3-dihidro-6-hidroxi-2-oxoquinolina (Eur. J. Med. Chem., 1985, 20, 121-5) (2.58 g, 16 mmol), clorhidrato de 2-clorometilquinolin (3.76 g, 1.76 mmol) y carbonato de potasio en polvo (4.42 g, 32 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (24 ml) se agitó a 90°C por 6.5 h. La mezcla de reacción fría se vertió en agua. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, se secó ' con aire y se recristalizó a partir de etanol para producir 2, 3-dihidro-2-oxo-6- (2-quinolinilmetiloxi) quinolina (1.71 g) : NMR d (d6-DMS0) 5.38 (2H, s) , 6.45 (ÍH, d) , 7.28 (2H, m) , 7.33 (ÍH, d) , 7.60 (ÍH, dd) , 7.68 (ÍH, d) , 7.98 (ÍH, d) , 8.02 (1H, d), 8.40 (1H, d) .
Paso 2 1- (2-carboetoxibencil) -2, 3-dihidro-2-oxo-6- (2-quinolinil-metiloxi) quinolina La 2, 3-dihidro-2-oxo-6- (2-quinolinilmetiloxi) -quinolina (800 mg, 2.65 mmol) se adicionó en porciones a una suspensión agitada de hidruro de sodio (116 mg de 60% de dispersión de aceite, 2.9 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (5 ml) . Cuando cesó la efervescencia se adicionó una solución de 2-bromometilbenzoato de etilo (1.12 g, 76% resistencia, 3.5 mmol) en N, -dimetilformamida (2 ml) . íl. •'i La mezcla de reacción se agitó por 16 h y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se 5 lavó con salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía del producto crudo sobre Kieselgel 60, eluyendo con un gradiente de 0-6% de etanol en diclorometano, produjo la l-(2- carboetoxibencil) -2, 3-dihidro-2-oxo-6- (2- quinolinilmetiloxi) quinolina (528 mg) como una goma café: NMR 10 d (CDC13) 5.40 (2H, s), 5.95 (2H, s) , 6.75 (ÍH, d) , 6.80 (1H, d) , 7.05 (ÍH, d) , 7.15 (2H, m) , 7.30 (3H, m) , 7.55 (ÍH, dd) , 7.64 (ÍH, d), 7.68 (1H, d) , 7.75 (ÍH, dd) , 7.83 (1H, d) , 8.08 (ÍH, d), 8.18 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 465. 15 Paso 3 1- (2-carboxibencil) -2, 3-dihidro-2-oxo-6- (2-quinolinil- metiloxi) quinolína 20 Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -2, 3-dihidro-2-oxo-6- (2-quinolinilmetiloxi) quinolina (500 mg, 1.08 mmol) e hidróxido de litio acuoso 1M (10.8 ml, 10.8 mmol) en etanol (20 ml) se agitó por 16 h para producir una solución clara. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en agua (10 ml) . La solución se acidificó con ácido clorhídrico 2N a pH 1. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para producir la 1- (2-carboxibencil) -2, 3-dihidro-2-oxo-6- (2-quinolinilmetiloxi) quinolina (433 mg) : NMR d (d6-DMSO) 5.39 (2H, s), 5.80 (2H, s), 6.55 (1H, d) , 6.7 (ÍH, d) , 7.10 (1H, d) , 7.25 (ÍH, dd) , 7.35 (2H, m) , 7.50 (ÍH, d) , 7.60 (ÍH, dd) , 7.68 (ÍH, d) , 7.78 (1H, dd) , 8.00 (4H, m) , 8.40 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 437.
Ejemplo 11 Preparación del Compuesto 102 en la Tabla 2 (1- (2-carboxibencil) -2-oxo-6- (2-quinolinilmetiloxi) -1,2,3,4-tetrahidroquinolina) Usando el método del Ejemplo 10 y usando 6-hidroxi- 2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (Chem. Ber., 1927, .60, 858) en lugar de 2, 3-dihidro-6-hidroxi-2-oxoquinolina, se preparó 1- (2-carboxibencil) -2-oxo-6- (2-quinolinilmetiloxi) -1,2,3,4-tetrahidroquinolina: NMR d (d6-DMSO) 2.68 (2H, dd) , 2.96 (2H, dd) , 5.35 (2H, s) , 5.38 .(2H, s) , 6.58 (ÍH, d) , 6.80 (ÍH, dd) , 6.98 (1H, d) , 7.04 (ÍH, d) , 7.33 (ÍH, dd) , 7.43 (1H, dd) , 7.65 (ÍH, dd)., 7.72 (ÍH, d) , 7.83 (ÍH, dd) , 7.95 (1H, d) , 8.05 (2H, m) , 8.52 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 439.
Ejemplo 12 - Preparación del Compuesto 24 en la Tabla 1 Paso 1 1- (2-carboetoxibencil) -5-nitroindol Una mezcla de 5-nitroindol (3.0 g, 18.5 mmol), 2-bromometilbenzoato de etilo (5.0 g, exceso ligero), carbonato de potasio (10.0 g, 72 mmol), y yoduro de potasio (1 cristal), en N, N-dimetilformamida (50 ml) se agitaron conjuntamente a temperatura ambiente sobre el fin de semana. Después del vertido en agua la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para producir un aceite. Este' se puso en columnas sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano para producir 3.75 g del producto: NMR d (d6-DMSO) 1.3 (3H, t) , 4.32 (2H, q) , 5.86 (ÍH, s), 6.5 (1H, d) , 6.82 (1H, d) , 7.35-7.5 (2H, m) , 7.55 (ÍH, d) , 7.65 (1H, d) , 7.95 (2H, m) , 8.6 (ÍH, d) ; MS (MH) + 325.
Paso 2 1- (2-carbetoxibencil) -5-aminoindol El 1- (2-carboetoxibencil) -5-nitroindol (500 mg, 15.4 mmol), se agitó con 10% Pd/C (50 j) , en cloruro de metileno (20 ml) , a temperatura ambiente bajo hidrógeno a una atmósfera. Después de que la recuperación de hidrógeno ha cesado, al mezcla se filtró a través de celita y se evaporó para producir el producto crudo como un aceite (450 mg) . Este se usó sin purificación adicional: NMR d (d6~DMSO) 1.32 (3H, t), 4.38 (2H, q) , 4.5 (ÍH, s (amplio)), 5.64 (2H, s), 6.21 (ÍH, d) , 6.48 (2H, d) , 6.74 (ÍH, s) , 6.95 (1H, s) , 7.22 (ÍH, s), 7.4 (2H, m) , 7.93 (ÍH, d) ; MS (MH) + 295.
Paso 3 1- (2-carboetoxibencil) -5- (N, N' -bencil) tioureido) indol El bencilisotiocianato (0.135 ml, 1 mmol) en cloruro de metileno (0.5 ml) se adicionó a temperatura ambiente a una solución de 1- (2-carbetoxibencil) -5-aminoindol en cloruro de metileno (2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano para producir el producto como un sólido: NMR d (d6-DMSO) 1.36 (3H, t), 4.35 (2H, q) , 4.72 (2H, d) , 5.79 (2H, s) , 6.5 (2H, m), 6.97 (ÍH, d) , 7.19-7.54 (10 H, ) , 7.82-7.98 (2H, ) , 9.5 (ÍH, s); MS (MH)+ 444.
Paso 4 (Compuesto 24) Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -5- (N (N' -bencil) tioureido) indol (200 mg, 0.45 mmol) e hidróxido de litio (200 mg, 4.8 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (2 ml) se agitó conjuntamente a temperatura ambiente por 7 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 1.0 N para producir un precipitado. El sólido se separó por filtración, y se lavó bien con agua. Después del secado bajo vacio a temperatura ambiente un sólido amorfo se obtuvo (160 mg) : NMR d (d6-DMSO) 4.72 (2H, d) , 5.8 (2H, s) , 6.48 (ÍH, d) , 6.52 (ÍH, s), 6.95 (1H, d) , 7.18-7.4 (8H, m) , 7.5 (2H, m) , 7.9 (2H, m) , 9.5 (1H, s) , 13.21 (ÍH, s) ; MS (MH)+ 416.
Ejemplo 13 Usando un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 12, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 14 Preparación del • Compuesto 85 en la Tabla 2 Cloruro de 4-bifenilcarbonilo (174 mg, 0.8 mmol) se adicionó a una solución de 1- (2-carbetoxibencil) -5-aminoindol (247 mg, 0.8 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 12 paso 2, y trietilamina (0.12 ml, 0.86 mmol) en diclorometano (4 ml) . Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente la mezcla se evaporó y se puso en columnas en sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano para producir el producto deseado (220 mg) : NMR d (d6-DMS0) 1.35 (3H, t) , 4.36 (2H, q) , 5.75 (2H, s), 6.4 (ÍH, d) , 6.52 (1H, d) , 7.22-8.11 (16H, m) , 10.15 (ÍH, s) ; MS (MH) + 475.
Ejemplo 15 Usando un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 14, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 16 Preparación del Compuesto 11 en la Tabla 1 El 1- (2-carboetoxibencil) -5-nitroindol (200 mg, 0.62 mmol), hidróxido de sodio 1.0N (1 ml) , y alcohol etílico (5 ml) se agitaron conjuntamente a 70°C por 2 horas. La mezcla se enfrió y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua y se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1. ON para producir un precipitado. El producto se obtuvo después de la separación por filtrado, se lavó bien con agua y se secó a vacío (143 mg) : NMR d (d6-DMSO) 5.9 (2H, s) , 6.45 (ÍH, dd) , 6.8 (ÍH, d) , 7.39 (2H, m) , 7.55 (ÍH, d) , 7.68 (ÍH, d) , 7.95 (2H, m) , 8.6 (ÍH, s), 13.2 (ÍH, s (amplio)); MS (MH) + 297.
Ejemplo 17 Preparación del Compuesto 52 en la Tabla 1 Paso 1 1- (2-carboetoxibencil) -5-cianoindol Se adicionó hidruro de sodio (62 mg de suspensión en aceite al 60%, 1.55 mmol) a una solución de 5-cianoindol (200 mg, 1.4 mmol) en N, -dimetilformamida . Después de que la emisión del hidrógeno ha cesado, se adiciona 2-bromometilbenzoato de etilo (408 mg, 1.7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de vertido en agua y la extracción con acetato de etilo, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se evaporó para dejar un aceite. El aceite se sometió a cromatografía sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano para producir el producto como un aceite (290 mg) : NMR d (de-DMSO) 1.32 (3H, t), 4.32 (2H, q) , 5.85 (2H, s) , 6.46 (ÍH, d) , 6.7 (ÍH, d) , 7.38-7.98 (6H, m) , 8.13 (ÍH, s) ; MS (MH)+ 305.
Paso 2 5-metilamino-l- (2-carbometox?bencil) indol El 1- (2-carboetox?benc?l) -5-cianoindol (300 mg, 0.98 mmol) se disolvió en alcohol metílico (10 ml) saturado con amoníaco. Esta solución se hidrógeno a 50°C y presión de 50 atmósferas durante la noche. Después de la filtración a través de celita y evaporación se aisló un aceite (230 mg) .
Este se usó crudo sin alguna purificación adicional: NMR d (CDC13 y D20) 3.93 (3H, s) , 4.15 (2H, s) , 5.77 (2H, s) , 6.42 (1H, m) , 6.58 (ÍH, d) , 7.1-7.4 (5H, m) , 7.65 (ÍH, s) , 8.1 (ÍH, ) . MS (MH-NH3)+ 278.
Paso 3 5- (metilamino (N-bifenil) ) -1- (2-carbometoxibencil) indol Se adicionó cloruro de 4-fenilbenzoilo (152 mg, 0.7 mmol) en cloruro de metileno a una mezcla de 5-metilamino-1- (2-carbometoxibencil) indol (200 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.1 ml, 0.72 mmol) en cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente la mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano para producir el producto (150 mg) : NMR d (d6-DMSO) 3.9 (3H, s) , 4.5 (2H, d), 5.76 (2H, s) , 6.35 (ÍH, d) , 6.5 (ÍH, d) , 7.04- 8.06 (16H, m) , 9.05 (1H, t) ; MS (MH)+ 475. • Paso 4 (Compuesto 52) Una mezcla de 5- (metilamino (N-bifenil) ) -1- (2-carbometoxibencil) indol (140 mg, 0.295 mmol) e hidróxido de litio (24.8 mg, 0.59 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (2 ml) se agitó conjuntamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico l.ON para producir un precipitado. El sólido se separó por filtración, y se lavó bien con agua. Después del secado bajo. vacío a temperatura ambiente se obtuvo un sólido amorfo (102 mg) : NMR d (d6-DMSO) 4.55 (2H, d) , 5.79 (2H, s) , 6.35 (1H, d) , 6.5 (ÍH, d) , 7.04-8.06 (16H, m) , 9.05 (1H, t); MS (MH) + 461.
Ejemplo 18 Usando un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 17, se prepararon los siguientes compuestos.
Ejemplo 19 Preparación del Compuesto 37 en la Tabla 1 El 5-metilamino-l- (2-carbometoxibencil) indol (200 mg, 0.68 mmol) y bencílisocianato (93.1 mg, 0.7 mmol) se agitaron conjuntamente en cloruro de metileno (3 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y luego se puso en columnas sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano para producir el producto (100 mg) : NMR d (d6-DMSO) 3.9 (3H, s) , 4.26 (4H, dd) , 5.75 (2H, s) , 6.34 (3H, m), 6.48 (ÍH, d) , 6.95 (ÍH, d) , 7.12-7.49 (10H, m) , 7.91 (ÍH, m) MS (MH)+ 428. Usando la metodología similar pero con un agente de alquilación diferente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 20 Preparación del Compuesto 57 en la Tabla 1 Paso 1 Éster terc-butílico del ácido indol-5-oxiacético Se adicionó hidruro de sodio (1.3 g (suspensión en aceite al 60%) 32.5 mmol) a una solución de 5-hidroxiindol (4.0 g, 30 mmol) en N, N-dimetilformamida . Después de que la emisión de hidrógeno ha cesado se adiciona t-butilbromoacetato (5.4 ml, 33.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con éter y los extractos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración el filtrado se evaporó para producir un aceite. La columnización sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano produjo el producto (5.75 g) : NMR d (d6-DMSO) 1.4 (9H, s) , 4.58 (2H, s) , 6.3 (ÍH, s), 6.72 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.28 (2H, m) , MS (MH)+ 248.
Paso 2 Éster t-butílico del ácido 1- (2-carboetoxibencil) -indol-5-oxiacético Se adicionó hidruro de sodio (920 mg (suspensión en aceite al 60%) 23 mmol) a una solución del éster terc-butílico del ácido indol-5-oxiacético (5.7 g, 23 mmol) en N, N-dímetilformamida (50 ml) . Cuando la emisión de hidrógeno ha cesado, se adiciona 2-bromometilbenzoato de etilo (5.6 g, 23 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se vertió en agua. Después de la extracción con éter los extractos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dejar un aceite. La cromatografía sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente eluyente de acetato de etilo y hexano produjo el producto puro. (4.0 g) ) : NMR d (de-DMSO) 1.33 (3H, t), 1.42 (9H, s), 4.34 (2H, q) , 4.6 (2H, s), 5.72 (2H, s) , 6.4 (2H, m) , 6.72 (ÍH, d) , 7.0 (1H, s), 7.19 (ÍH, d) , 7.37 (3H, m) , 7.9 (ÍH, d) MS (MH) + 410.
Paso 3 Acido 1- (2-carboetoxibencil) -indol-5-oxiacético Se adicionó triflato de trimetilsililo (0.89 ml, 4.9 mmol) a temperatura ambiente a una solución agitada del éster terc-butílico del ácido 1- (2-carboetoxibencil) -indol-5-oxiacético (550 mg, 1.35 mmol) y trietilamina (0.75 ml, 5.4 mmol) en dioxano seco (5 ml) . La mezcla se calentó a 60°C por tres horas. Después de la evaporación el residuo se dividió entre agua y éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con agua, salmuera y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto se obtuvo como un aceite crudo después de la filtración y evaporación del filtrado. La columnización sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano produjo el producto puro (350 mg) : NMR d (de-DMSO) 1.28 (3H, t) , 4.3 (2H, q) , 4.55 (2H, s) , 5.68 (2H, s), 6.33 -(2H, m) , 6.65 (ÍH, d) , 6.96 (ÍH, s) , 7.13 (ÍH, d) , 7.32 (3H, m) , 7.83 (1H, d) , 12.79 (ÍH, b) MS (MH) + 354.
V-., Paso -4 1- (2-carboetoxibencil) -5- ( (N-bencil) oxiacetamido) indol La bencilamína (0.16 ml, 1.46 mmol), ácido l-(2-carboetoxibencil) -indol-5-oxiacético, (338 mg, 0.96 mmol), y O- (7-azabenzotriazol-l-il) -NNN' , N' -tetrametiluroniohexa-fluorofosfato [HATU] (550 mg, 1.45 mmol) se agitaron conjuntamente a temperatura ambiente en N, N-dimetilformamida (3 ml) . Se adicionó diisopropiletilamina (0.67 ml, 3.85 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después del vertido en ácido clorhídrico l.ON, la mezcla se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico l.ON, agua y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir el producto crudo. La cromatografía sobre sílice Merck 7734 usando un gradiente de acetato de etilo y hexano produjo el producto puro (295 mg) : NMR d (d6-DMSO) 1.34 (3H, t) , 4.35 (4H, m) , 4.52 (2H, s) , 5.78 (2H, s) , 6.4 (ÍH, d) , 6.44 (ÍH, ) , 7.08-7.45 (10H, m) , 7.9 (ÍH, m) , 8.6 (ÍH, 5 Compuesto 57 Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -5- ( (N- bencil) oxiacetamido) indol (280 mg, 0.65 mmol) e hidróxido de litio (136 mg, 3.24 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se agitó conjuntamente a temperatura ambiente durante la noche. 10 La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico l.ON para producir un precipitado. El precipitado se separó por filtración, y se lavó bien con agua. Después del secado bajo vacío a temperatura ambiente se obtuvo un sólido amorfo (175 15 mg) : NMR d (d6-DMSO) 4.35 (2H, d) , 4.52 (2H, s), 5.76 (2H, s), 6.39 (1H, d) , 6.45 (ÍH, d) , 6.82 (ÍH, dd) , 7.1-7.48 (10H, m) , 7.95 (ÍH, m) , 8.6 (ÍH, t) , 13.18 (ÍH, b) MS (MH)+ 415.
Ejemplo 21 20 Usando un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 20, se prepararon los siguientes compuestos.
Estructura General 10 15 20 Ejemplo 22 Preparación del Compuesto No. 10 en la Tabla 1 Paso 1 Metil-1- (2-carboetoxibencil) -indol-5-oxiacetato) El metil-1- (2-carboetoxibencil) -indol-5-oxiacetato) se produjo usando una ruta análoga a aquel usado anteriormente para la preparación del éster terc-butílico del ácido 1- (2-carboetoxibencil) -indol-5-oxiacético: NMR d (de-DMSO) 1.19 (3H, t), 1.32 (3H, t) , 4.0 (2H, q) , 4.33 (2H, q) , 4.7 (2H, s), 5.7 (2H, s) , 6.42 (2H, m) , 6.73 (ÍH, dd) , 7.03 (ÍH, d), 7.18 (ÍH, d) , 7.37 (3H, m) , 7.9 (ÍH, dd) MS (MH) + 382.
Paso 2 Compuesto 10 El etil-1- (2-carboetoxibencil) -indol-5-oxiacetato (125 mg, 0.33 mmol), hidróxído de sodio l.ON (2 ml) y alcohol etilico (10 ml) se calentaron conjuntamente a 70°C por 2 horas. La reacción se enfrió y el solvente se separó por evaporación. El residuo se disolvió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico l.ON. El precipitado se separó por filtración, se lavó bien con agua y se secó bajo vacío a temperatura ambiente (80 mg) : NMR d (d6-DMSO) 4.6 (2H, s) , 5.75 (2H, s), 6.4 (2H, m) , 6.7 (ÍH, m) , 7.03 (ÍH, s) , 7.17 (1H, d) , 7.33 (3H, m) , 7.9 (ÍH, d) ; MS (MH) + 326.
Ejemplo 23 Preparación del Compuesto 32 en la Tabla 1 Paso 1 5-acetoxi-indol A una solución de 5-hidroxi-indol (12.00 g, 90.12 mmol) en piridina (300 ml) se adicionó anhídrido acético (9.35 ml, 99.13 mmol) y dimetilaminopiridina (100 mg, ca t) . La reacción se agitó por tres horas a temperatura ambiente cuando la piridina se evaporó para producir un residuo el cual se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó unas tres veces adicionales con acetato de etilo y las capas orgánicas se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir el producto deseado (15.82 g) como un sólido blancuzco, d (CDC13, 300 MHz) 2.30 (3H, s) , 6.49-6.53 (ÍH, m) , 6.87-6.92 (ÍH, m) , 7.12-7.16 (ÍH, m) , 7.33 (7.338 (2H, m) , 8.08-8.8.28 (ÍH, s) , MS [MH] + 176.
Paso 2 1- (2-carboetoxibencil) -5-acetoxi-indol Se adicionó hidruro de sodio (3.98 g de una dispersión en aceite al 60%, 90.4 mmol) a una solución de agitación de 5-acetil-indol (15.82 g, 90.40 mmol) en N,N-dimetilformamida (300 ml) y se adicionó 2-carboetoxibencilbromuro (18.90 ml, 108.48 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y subsecuentemente se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó unas tres veces adicionales con acetato de etilo y las capas orgánicas se colectaron, se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir el producto deseado (30 g) d (CDC13, 300 MHz) 1.37-1.42 (3H, t) , 1.63 (3H, s) , 4.35-4.42 (2H, q) , 5.54 (2H, s), 6.56-6.57 (1H, d) , 7.04-7.13 (2H, m) , 7.37-7.41 (2H, m) , 7.52-7.58 (1H, t) , 7.78-7.81 (ÍH, d) , 8.02-8.06 (ÍH, d), 8.32-8.36 (ÍH, d) : MS [MH]+ 338.
Paso 3 1- (2-carboetoxibencil) -5-hidroxi-indol Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -5-acetoxi-indol (26.67 mg, 79.14 mmol) y etóxido de sodio (9.23 mg, solución en etanol al 21%, 135.60 mmol) se disolvió en etanol (1250 ml) y se calentó a 60°C por 1.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó unas tres veces adicionales con acetato de etilo y las capas orgánicas se colectaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir el producto deseado el cual se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60 (ART 9385, Merck, Darmstadt) eluyendo con 20% v/v de acetato de etilo en isohexano. Así se obtuvo el producto deseado como un sólido blancuzco (13.79 g) : d (d6-DMS0, 300 MHz) 2.29 (3H, s), 6.52-6.54 (1H, m) , 6.88-6.94 (ÍH, m) , 7.18-7.20 (ÍH, m) , 7.34-7.38 (2H, m) , 8.10-8.25 (1H, s); MS [MH]+ 176.
- Paso 4 1- (2-carboetoxibencil) -5- (4-trifluorometilbenciloxi) -indol Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -5-hidroxi- indol (3.35 g, 1.17 mmol), carbonato de potasio (0.57 g, 4.09 mmol) y 4-trifluorometil-bencil-bromuro (0.31 g, 1.29 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se calentó a 100°C por 48 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo adícionalmente tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas colectadas se secaron 10 sobre sulfato de magnesio y se evaporaron.
Paso 4a En un experimento alternativo, el paso 1 se repitió como se describió anteriormente, excepto que se usaron 1.5 15 equivalentes molares de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%) en lugar de carbonato de potasio, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, no 100°C por 48 horas. 20 Paso 5 1- (2-carboxibencil) -5- (4-tr?fluorometilbenciloxi) -indol (Compuesto 32) El 1- (2-carboetoxibencil) -5- (4-trifluorometilbenciloxi) -indol (del paso 1) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) a 60°C, se adicionó hidróxido de sodio acuoso 2M (5 ml, 10 mmol) y la mezcla se agitó por 16 horas. El 1,4-dioxano se removió y el residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico 1M. El precipitado sólido resultante se separó por filtración, se lavó con tolueno y se secó hasta un sólido blancuzco amorfo (12.5 mg) 1- (2-carboxibencil) -5- (4-trifluorometilbenciloxi) -indol : d (de-DMSO, 300 MHz) 5.42 (2H, s) , 5.49 (2H, s), 6.41-6.42 (ÍH, d), 6.83-6.87 (ÍH, d) , 7.08 (ÍH, s) , 7.30-7.34 (3H, m) , 7.41-7.43' (ÍH, t), 7.48-7.49 (ÍH, d) , 7.56-7.59 (ÍH, t) , 7.66-7.68 (3H, m) , 7.90-7.93 (ÍH, d) , 13.07 (ÍH, s) : MS [MH] + 426.
Ejemplo 24 Usando un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 23, se prepararon los siguientes compuestos. 10 15 20 20 [MH]' d (ds-DMSO, 300MHz) 3.16 (3 H, s), 5.42 (2 H, 436 s), 5.51 (2 H, s), 6.42-6.43 (1 H, d), 6.78-6.86 (1 B H, m), 7.08-7.09 (1 H, d), 7.20-7.70 (8 H, m), 7.84-7.90 (2 H, m), 13.04 (1 H, s). [MH + d (dVDMSO, 300MHz) 5.15 (2 H, s), 5.78 (2 H, 434 s), 6.39-6.43 (2 H, m), 6.78-6.84 (I H, m), 7.17- 7.72 (14 H, m), 7.84-7.91 (1 H, m). [MH] d (dé-DMSO, 300MHz)5.35 (2 H, s), 5.80 (2 H, 409 s), 6.34-6.35 (1 H, d), 6.48-6.53 (1 H, d), 6.83- 6.88 (1 H, q), 6.97-7.01 (1 H, t), 7.05-7.13 (1 H, t), 7.16 (1 H, s), 7.31-7.36 (1 H, d), 7.47-7.48 (1 H, d), 7.58-7.67 (2 H, m), 7.70-7.73 (1 H, d), 7.78-7.83 (1 H, t), 7.97-8.08 (2 H, m), 8.38-8.40 10 (1 H. d). [MH] d (dß-DMSO, 300MHz) 5.31 (2 H, s), 5.37 (2 H, 408 s), 6.27-6.29 (1 H, d), 6.70-6.75 (1 H, q), 6.90- 6.98 (1 H, d), 7.04-7.08 (2 H, m), 7.09-7.13 (1 H, q), 7.16-7.23 (1 H, t), 7.28-7.31 (2 H, m), 7.34-7 40 (I H, m), 7.42-7.46 (3 H, m), 7.58- 7.66 (2 H, m), 7.85-7.89 (1 H, q). 15 [MH]* d (dé-DMSO, 300MHz) 5.78 (2 H, s), 6.48-6.53 344 (2 H, m). 6.82-6.84 (1 H, q), 6.90-6 92 (2 H, d), 7.03-7 08 (1 H, t), 7.23-7.24 (1 H, d), 7.33-7.52 (6 H, m), 7.97-7.99 (1 H, d). 64 [MH]* d (d«-DMSO, 300MHz) 2.37 (3 H, s), 5.27 (2H, 529 s), 5.43 (2 H, s), 6.35-6.36 (1 H, d), 6.86-6.89 (1 H, q), 7.05-7.06 (1 H, d), 7.40-7.59 (7 H, xn), 20 7.67-7.69 (1 H, d), 7.86-7.92 (4 H, m).
S -¡ß 10 Ejemplo 25 Preparación del Compuesto No. 5 en la Tabla 1 20 Paso 1 Una solución de 1- (p-toluensulfonil) -5-carbometoxi-indol (13.88 g, 42.18 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se adicionó lentamente a una solución 1M de agitación de hidróxido de litio aluminio a 0°C bajo una atmósfera de argón. La temperatura de la reacción se controló por debajo de 5°C. La reacción se agitó a 0°C por 15 minutos y consecutivamente se enfrió rápidamente por la adición por goteo de una solución de sulfato de sodio saturada a 0°C. Se formó un precipitado blanco, el cual se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir un aceite amarillo. Este se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60 (ART 9385, Merck, Darmstadt) eluyendo con 25% v/v de acetato de etilo en isohexano. Así se obtuvo el compuesto del título (9.00 g) como un aceite cristalino amarillo claro: d (CDC13, 300 MHz) 2.34 (3H, s) , 4.71-4.72 (2H, d) , 6.62-6.63 (1H, d) , 7.18-7.20 (2H, d) , 7.29-7.31 (ÍH, q) , 7.55-7.56 (2H, d), 7.72-7.74 (2H, d) , 7.98-8.00 (1H, d) : MS [MH]" 300.
Paso 2 1- (p-toluensulfonil) -5-metilcloro-indol El 1- (p-toluensulfonil) -5-metilhidroxi-indol (9.00 g, 30 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (90 ml) . Tetracloruro de carbono (18.50 g, 120 mmol) y trifenilfosfina (9.04 g, 35 mmol) se adicionaron y la reacción se dejó agitar por 60 horas a temperatura ambiente. Consecutivamente, la reacción se dividió entre agua helada y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo adicionalmente tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas colectadas se lavaron dos veces con agua y una vez con una solución de cloruro de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60 (ART 9385, Merck, Darmstadt) eluyendo con 50% v/v de diclorometano en isohexano. Así se obtuvo el compuesto del título (7.02 g) como un polvo blanco, d (CDC1 , 300 MHz) 2.32 (3H, s) , 4.68 (2H, s) , 6.62-6.63 (ÍH, d) , 7.19-7.24 (2H, m) , 7.32-7.34 (ÍH, q) , 7.58 (ÍH, s), 7.60-7.61 (ÍH, s), 7.74-7.76 (2H, d) , 7.94-7.96 (ÍH, d) : MS [MH]+ 320.
Paso 3 1- (p-toluensulfonil) -5-metil- (N-metilamino) -piridin-indol El 1- (p-toluensulfonil) -5-metilcloro-indol (2.50 g, 7.82 mmol) se disolvió en dimetilformamida (100 ml) y se adicionaron yoduro de potasio (1.56 g, 9.38 mmol), carbonato de potasio (3.88 g, 28.14 mmol) y N-metilamino-piridina (1.01 g, 9.38 mmol). La reacción se calentó a 60°C por 16 horas.
Consecutivamente, la reacción se filtró y se enfrió a temperatura ambiente. El filtrado se dividió entre agua y éter dietílico y la capa acuosa se extrajo unas tres veces adicionales con éter dietílico. Las capas orgánicas colectadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60 (ART 9385, Merck, Darmstadt) eluyendo con 50% v/v de acetato de etilo en isohexano. Así se obtuvo el compuesto del título (580 mg) como un aceite claro: d (CDC13, 300 MHz) 2.34 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.88 (2H, s) , 6.49-6.58 (3H, m) , 7.18-7.38 (3H, m) , 7.37 (ÍH, s) , 7.40-7.46 (ÍH, m) , 7.53-7.54 (ÍH, d) , 7.74-7.76 (2H, d) , 7.91-7.93 (ÍH, d) , 8.15-8.19 (ÍH, m) : MS [MH]+ 392.
Paso 4 5-metil- (N-metilamino) -piridin-indol El 1- (p-toluensulfonil) -5-metil- (N-metilamino) -piridin-indol (580 mg, 1.48 mmol) se disolvió en metanol (40 ml) y se adicionó hidróxido de sodio 2M acuoso (5 ml, 10.00 mmol) y se calentó a 60°C por 48 horas. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1M y el metanol se evaporó. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo unas tres veces adicionales con acetato de etilo. Las capas orgánicas colectadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El sólido café obtenido se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60 (ART 9385, Merck, Darmstadt) eluyendo con 20% v/v de acetato de etilo en isohexano. Asi se obtuvo el compuesto del título (260 mg) como un sólido cristalino blanco amorfo: d (CDC13, 300 MHz) 3.09 (3H, s) , 4.87 (2H, s) , 6.46-6.59 (3H, m) , 7.15- I 7.17 (ÍH, d) , 7.18-7.20 (1H, m) , 7.29-7.31 (ÍH, d) , 7.38-7.43 A (1H, m) , 7.47 (1H, s) , 8.04-8.18 (ÍH, s) , 8.19-8.20 (ÍH, d) : MS [MH]+ 236.
Paso 5 1- (2-carboetoxibencil) -5- (2- (N-metil-N- (2-piridii; aminometil) -indol Se adicionó hidruro de sodio (66 mg de una 15 dispersión en aceite mineral al 60%, 1.65 mmol) a una solución de agitación de 5-metil- (N-metilamino) -piridin-indol (260 mg, 1.10 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 ml) . La agitación se continuó por tres horas. La reacción luego se calentó a 60 °C, se adicionó 2-bromometilbenzoato de etilo 20 (636 mg, 2.42 mmol) y la reacción se dejó agitar a esta temperatura por 16 horas. Consecutivamente, la reacción se adicionó a agua (300 ml) y se neutralizó con bicarbonato de sodio luego se extrajo cuatro veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre Kieselgel 60 (ART 9385, Merck, Darmstadt) eluyendo con 10% v/v de acetato 5 de etilo en isohexano. Así se obtuvo el compuesto del título (330 mg) como un aceite claro: d (CDC13, 300 MHz) 1.12-1.15 (3H, t), 3.09 (3H, s), 4.38-4.43 (2H, q) , 4.86 (2H, s) , 5.77 (2H, s), 6.49-6.58 (4H, m) , 7.02-7.04 (ÍH, d) , 7.09-7.17 (2H, m) , 7.28-7.36 (2H, m) , 7.38-7.43 (1H, m) , 7.50 (ÍH, s), 8.02- 10 8.04 (ÍH, m) , 8.18-8.21 (ÍH, m) ; MS [MH]+ 400.
Paso 6 1- (2-carboxibencil) -5- (2- (N-metil-N- (2-piridil) -aminometil) indol (Compuesto 5) 20 El 1- (2-carboetoxibenc?l) -5-metil- (N-metilamino) - piridin-indol se disolvió en metanol (5 ml) , se adicionó hidróxido de sodio acuoso 2M (5 ml, 10 mmol) y la mezcla se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. El metanol se removió y el residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico 1M. El precipitado sólido blanco resultante se separó por filtración (101 mg) . Un lote adicional del producto se obtuvo por la extracción de la capa acuosa con éter dietílico, evaporación del solvente y lavado del producto con isohexano: d (d6-DMSO, 300 MHz) 3.14 (3H, s) , 4.89 (2H, s), 5.78 (2H, s) , 6.43-6.49 (2H, m) , 6.68-6.72 (ÍH, t), 6.92-7.03 (2H, m) , 7.24-7.49 (5H, m) , 7.66-7.75 (ÍH, m) , 7.91-7.94 (1H, m) , 8.04-8.05 (ÍH, d) , 13.22 (1H, s); MS [MH] + 372.
Ejemplo 26 Preparación de Orto-metoxi bencil amida (Compuesto 13 en la Tabla 1) Paso 1 Preparación del diéster: A una solución de 5-carbometoxi-indol (3.0 g, 17 mmol) en DMF (50 ml) se adicionó NaH (60% en aceite, 1.02 g, 25.5 mmol). Esta se agitó por 15 minutos, y se adicionó (2-bromo) benzoato de etilo (75%, 4.95 g) . La mezcla se agitó por 45 minutos, se vertió en H20, se extrajo en éter, se lavó con H20, se secó con MgS04, se filtró, el solvente se removió. La cromatografía de columna instantánea (Si02, EtOAc/isohexano) produjo el diéster ilustrado (4.99 g, 87%). NMR d (CDC13, 300 MHz) 1.42 (3H, t) , 3.92 (3H, s) , 4.41 (2H, q) , 5.80 (2H, s), 6.47 (1H, dd) , 6.68 (ÍH, d) , 7.18-7.34 (4H, m) , 7.86 (1H, dd) , 8.06 (1H, dd) , 8.44 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 338.
Paso 2 Hidrólisis del éster metílico A una solución del diéster del paso 1 (1.0 g, 2.97 mmol) en piridina anhidra (5 ml) se adicionó Lil (1.58 g, 11.8 mmol). Esta se calentó a reflujo por 20 horas. El solvente se removió y el residuo se dividió entre HCl 2M y EtOAc. El agua se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, el solvente se removió. La cromatografía de columna instantánea (Si02, Acetato de Etilo/isohexano) produjo el 3 (355 mg, 37%) como un sólido incoloro. NMR d (CDC13, 300 MHz) 142 (3H, t) , 4.41 (2H, q) , 5.82 (2H, s), 6.46-6.51 (1H, m) , 6.72 (ÍH, d) , 7.20-7.36 (4H, ) , 7.93 (1H, dd) , 8.04-8.10 (ÍH, m) , 8.54 (ÍH, d) ; MS [MH] + 324. & Paso 3 Compuesto 13 Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -5-carboxiindol (162 mg, 0.5 mmol) y ortometoxibencilamina (200 mg, 1.41 mmol), HATU (285 mg, 0.75 mmol) y diisopropiletilamina (350 ml, 2.0 mmol) en dimetilformamida (2.5 ml) se agitó por 22 horas. La mezcla de reacción se dividió entre éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso 1M. La fase acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con éter dietílico. Los orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1M, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió. El residuo se disolvió en etanol (5 ml) a 60°C, se adicionó hidróxido de litio acuoso 1M (1.1 ml, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó por 2 horas. El etanol se removió, y el residuo acuoso se acidificó (HCl al 35%) . El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío hasta un sólido blancuzco amorfo (168 mg) : NMR d (d6-DMSO, 300 MHz) 3.83 (3H, s) , 4.45 (2H, d) , 5.85 (2H, s) , 6.40 (ÍH, d),' 6.65 (ÍH, d), 6.89 (ÍH, t) , 6.98 (ÍH, d) , 7.17-7.25 (2H, m)," 7.33-7.44 (3H, m) , 7.53 (ÍH, d) , 7.67 (ÍH, d) , 7.99 (ÍH, dd), 8.24 (ÍH, s), 8.72 (ÍH, t) ; MS [MH]+ 415.
Ejemplo 26 Usando un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 25, se prepararon los siguientes compuestos: 3 1 y. ? ?4 10 15 20 10 15 20 Ejemplo 27 Preparación del Compuesto 49 en la Tabla 1 A una solución del éster etílico del Ejemplo 24 paso 2 (74 mg, 0.23 mmol) en etanol (3 ml) a temperatura ambiente se adicionó solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (3 ml). Después de la agitación por 3 horas el solvente se removió, se adicionó agua y la solución se acidificó con HCl concentrado. El precipitado incoloro resultante se separó por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto deseado (50 mg, 74%) como un sólido incoloro amorfo. NMR d (CDCl3/d6-DMSO, 300 MHz) 5.70 (2H, s), 6.30-6.37 (1H, m) , 6.52 (1H, d), 7.05 (ÍH, d), 7.11 (ÍH, d) , 7.17 (1H, t) , 7.73 (ÍH, d), 7.96 flH, t), 8.29 (ÍH, s); MS [M-l]' 294.
Ejemplo 28 Preparación del Compuesto 17 en la Tabla 1 Paso 1 Una mezcla 6-formilindol (2.43 g, 16.7 mmol) y ácido 2-bromometil-benzoico (5.8 ml) y K2C03 en 35 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con éter. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió. La cromatografía de columna instantánea (EtOAc/isohexano) produjo el l-(2-carbometoxibencil) -6-formil-indol (3.98 g, 81%) como un sólido rojo. NMR d (CDC13, 300 MHz) 3.95 (3H, s) , 5.87 (2H, s), 6.49 (ÍH, dd) , 6.66 (ÍH, d) , 7.28-7.37 (3H, m) , 7.64 (ÍH, d) , 7.73-7.80 (2H, m) , 8.04-8.09 (ÍH, m) , 9.97 (1H, s); MS [MH] + 294.
Paso 2 El bromuro de 2-quinolin metilen trifenilfosfonilo (440 mg, 1.0 mmol) y 1- (2-carbometoxibencil) -6-formil-indol se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C. Una solución 1M de terc-butóxido de potasio en terc-butanol (1.0 10 ml, 1.0 mmol) se adicionó por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas antes del vertido en agua y extracción en éter. La cromatografía de columna instantánea (EtOAc/isohexano) produjo el 1- (2-carbometoxibencil) -6- (2- quinolilestiril) -indol (100 mg, 27%) como un sólido amarillo. 15 NMR d (de-DMSO, 300 MHz) 3.92 (3H, s) , 5.86 (2H, s) , 6.44 (1H, d), 6.60 (ÍH, d), 7.37-7.99 (13H, m) , 8.22 (ÍH, d) , 8.29 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 419.
Paso 3 20 Compuesto 17 A una solución de 1- (2-carbometoxibencil) -6- (2- quinolilestiril) -indol (60 mg, 0.15 mmol) en methanol se adicionó solución de NaOH acuosa 2M (100 ml, 0.2 mmol). La mezcla se calentó a 60°C por 18 horas, se enfrió, y el metanol se removió. Se adicionó agua, y la mezcla se acidificó con la adición de HCl acuoso 2M y se neutralizó con solución se carbonato ácido de sodio, acuosa, saturada. El precipitado sólido rojo resultante se filtró para producir el compuesto 2 (8 mg, 14%) como un sólido rojo. NMR d (CDC13 + TFA, 300 MHz) 5.92 (2H, s) , 6.38 (ÍH, d) , 6.69 (ÍH, d) , 7.33-8.45 (14H, m) , 8.97 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 406.
Ejemplo 29 Preparación del Compuesto 30 en la Tabla 1 Paso 1 A una suspensión del producto Ejemplo 28, paso 2 (250 mg, 0.56 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y metanol (5 ml), se adicionó suficiente hidróxido de sodio para originar la solvatación. La solución se colocó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche en la presencia de 10% de Pd/C (52 mg) . La reacción se filtró a través de celite® y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5. ml) y se acidificó a pH 1 con HCl 1N. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, luego 45 minutos a 40°C, se separó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 50°C. El producto se obtuvo (192 mg, 75) como un sólido amarillo, punto de fusión 115-120°C. MS [MH]+ 407; requerido para C27H22N202. HCl . 0,75 H20) : C:71.04; H:5.41; N:6.14. Encontrado C:71.15; H:5.27; N:6.11.
Ejemplo 30 Preparación del Compuesto 2 en la Tabla 1 Paso 1 El bromuro de 2-quinolin metilen trifenilfosfonilo (4.17 g, 8.6 mmol) y 5-formil-indol se disolvieron en THF (20 ml) a 0°C. Una solución 1M de ' terc-butóxido de potasio en THF (8.6 ml, 8.6 mmol) se adicionó por goteo a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas antes del vertido en HCl ÍN (100 ml) y EtOAc (100 ml) . Esta se filtró, se lavó con agua, se suspendió en MeOH y HCl 6N (1 ml) , se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 65 °C para producir el 5- (2-quinolilestiril) -indol (1.79 g, 84%) como un sólido rojo, punto de fusión 265-268°C.
Paso -2 Una mezcla de 5- (2-quinolilestiril) -indol (500 mg, 1.63 mmol) e hidruro de sodio (130.4 mg, dispersión en aceite al 60%, 3.26 mmol) en DMF (20 ml) se agitó por 30 minutos. Se adicionó ácido etil-2-clorometil-benzoico (357.6 mg, 1.80 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con éter. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía de columna instantánea (EtOAc/isohexano) produjo el 1- (2-carboetoxibencil) -5- (2-quinolilestiril) -indol (690 mg, 97%) como un sólido de goma amarillo pálido.
Paso 3 Compuesto 2 A una solución de 1- (2-carboetoxibencil) -5- (2-quinolilestiril) -indol (680 mg, 1.57 mmol) en metanol (20 ml) , agua (10 ml) y THF (30 ml) se adicionó solución de LiOH acuoso (395.8 mg, 9.43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, se enfrió, y se removió el metanol. La mezcla se acidificó por la adición de HCl acuoso 2M y el precipitado sólido rojo resultante se filtró para producir el compuesto 2 (561.2 mg, 81%) como un sólido color naranja; Requerido para C27H2oN202. HCl .0.20H2O) : C: 72.95; H: 4.85; N: 6.30. Encontrado C: 72.99; H: 5.01; N: 6.15.
Ejemplo 31 Preparación del Compuesto 31 en la Tabla 1 Paso 1 Una mezcla de 4-hidroxiindol (500 mg, 3.76 mmol), carbonato de potasio molido, anhidro (1.56 g, 11.28 mmol) y 7-cloro-2-bromometil-quinolina (1.15 g, 4.5 mmol) se disolvió en DMF (20 ml) y se agitó a 50°C por 5 horas. La reacción se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se secaron bajo presión reducida. La cromatografía sobre sílice con EtOAc/tolueno como eluyente produjo un sólido el cual se recristalizó a partir de tolueno para producir el 7-cloro-2-metil-quinolin-4-hidroxiindol (733 mg, 63%) como un sólido blancuzco, punto de fusión 173°C.
Paso 2 Una mezcla de 7-cloro-2-metil-quinolin-4-hidroxiindol (200 mg, 0.65 mmol) e hidruro de sodio (29.0 mg, dispersión en aceite al 60%, 0.71 mmol) en DMF (10 ml) se agitó por 30 minutos. Se adicionó ácido etil-2-clorometil-benzoico (141.0 mg, 0.71 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía de columna instantánea (EtOAc/isohexano) produjo el 1- (2-carboetoxibencil) -4- (7-cloro-2-metil-quinolina) -hidroxiindol como un sólido amarillo, punto de fusión 127 °C, MS [MH]+ 470.
Paso 3 Compuesto 31 A una solución de 1- (2-carboetoxibencil) -4- (7-cloro-2-metil-quinolína) -hidroxiindol (del paso 2) en metanol (5 ml) y THF (5 ml) se adicionó solución de LiOH acuoso 2M (2M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se adicionó a agua (76 ml) que contiene HCl 6N (6.1 ml) , luego se agitó por 15 minutos. El precipitado sólido amarillo resultante se separó por filtración y se lavó con - agua, luego se secó bajo vacío a 50°C para producir el compuesto 31 (184 mg, 0.41 mmol), punto de fusión 230-233°C; .Requerido para C26H?8N203. HCl) : C: 65.15; H: 4.21; N: 5.84. Encontrado C: 65.49; H:4.37; N: 5.66.
Ejemplo 32 Ensayos Biológicos (a) Ensayo de enlace del ligando El ensayo se basa en un ensayo de proximidad por escintilación en el cual se midió el desplazamiento de [3H] BRL 49653 (rosiglitazona) radioetiquetado que se une a partir de la proteína PPAR?- recombinante humana, biotinilada. El ligando de PPAR? que une el campo (LBD) de PPAR?l humano se expresó en E-Coli como una proteína de fusión etiquetada poli his y c-myc. Los compuestos de la invención se incubaron con [3H]BRL 49653, 30 nM (O.lmCi), proteína de LBD de PPARg humana biotinilada (150 ng) y perlas de streptavidina SPA, 0.25 mg/cavidad. Los compuestos fueron capaces de desplazar la radioetiqueta y asi tener potencial farmacológico como antagonistas o agonistas de PPAR?.
(B) Ensayos de transactivación de células: Los ensayos se realizaron por transfección momentánea . de células Hepalclc7 en las cuales los compuestos de la invención se probaron por su capacidad para activar isoformas de PPARa, d y g, humanas, activas. Las células se co-transfectaron con ya sea vectores de expresión PPARa, d y g (que contienen la secuencia ORF completa) y una construcción reportera que lleva una construcción Lac Z enlazada a PPRE. Las células se transfectaron usando Superfect y se cultivaron en matraces T75 durante la noche, luego se colocaron en placas de 96 cavidades y se dejaron por 5 horas antes de la adición del compuesto de prueba. Después de una activación de PPAR por 24 horas adicionales se cuantificó indirectamente como actividad de ß-Galactosidasa por hidrólisis de rojo-ß-D-galactopiranosida de clorofenol (CPRG) , se midió espectrofotométricamente a 580 nm. Los compuestos de la invención se activaron en este ensayo. Por ejemplo, el Compuesto 3 en la Tabla 1 a una concentración de 10 µM muestra una transactivación de 79%. De acuerdo con su actividad en los ensayos de transactivación y por comparación con el agonista PPAR? selectivo, BRL 49653; los compuestos de la invención se clasificaron cuando cualquiera tuvo propiedades farmacológicas consistentes con: agonistas de PPAR? selectiva, agonistas parciales o agonistas PPAR a/? selectivas .
Ensayo de diferenciación de adipocitos: Los preadipocitos 3T3L1 se desarrollaron en DMEM que contiene 10% de NBCS y 1 día post-confluencia las células se cultivaron en el medio de diferenciación (DMEM que contiene 5% de FCS, 1 µg/ml de insulina, 0.25 µM de dexametasona y 0.5 M de IBMX) en la presencia o ausencia de los compuestos. Se utilizó BRL 49653 como el control positivo y el medio llenado después de 3 días. En el día 7, las células se sometieron a lisis y se midió espectrofotométricamente la actividad de glicerofosfato deshidrogenasa a 340 nm. Bajo las condiciones del ensayo BRL 49653 se induce un incremento relacionado con la dosis en la actividad de glicerofosfato deshidrogenasa. Los compuestos de la invención se encontró que activan PPAR? en la actividad de glicerofosfato deshidrogenasa inducida (vide supra) del ensayo de transactivación en células 3T3L1 en una manera relacionada con la dosis. Por ejemplo, el Compuesto 3 en la Tabla 1 mostró actividad a 81% cuando se compara con el control a una concentración de 10 µM. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se -c< reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el uso en la activación de PPAR, X, Y y Z pueden representar ya sea enlaces o átomos o grupos 15 de átomos de modo que X, Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno completan un anillo aromático o no aromático de cinco o seis elementos opcionalmente substituido; donde cada R1 se selecciona de alquilo de C?_ , halo, haloalquilo de C?_3, alcoxi de Cx-3, hidrocarbilo opcionalmente 20 substituido o heterociclilo opcionalmente substituido y n es 0, 1 ó 2; R2 se selecciona de R4, OQR4, C(0)PR4, S(0)qR4, N(QR6)R7, halo, ciano, carboxi, nitro, (O) CN (QR6) R7, OC (O) N (QR6) R7, NR5C(0)pR6, NR5CON(QR6)R7, NR5CSN (QR6) R7, NR5C(0)OR6, N=CR6R7, S (O) qN (QR6) R7 0 NR5S(0)qR6, o R2 es carboxi, CH=CHQR4 o NR5C (0) C (O) R6; donde p- es 1 ó 2, q es 0, 1, 2 ó 3; R4 se selecciona de grupos hidrocarbilo opcionalmente substituidos o Qheterociclilo opcionalmente substituidos; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos hidrocarbilo opcionalmente substit -?uidos o Qheterociclilo opcionalmente substituidos o R6 y R7 con untamente con el átomo al cual los mismos están unidos forman un anillo el cual puede ser opcionalmente substituido y el cual puede comprender uno o más heteroátomos; 1 es 0 ó 1; cada Q se selecciona independientemente de un enlace directo, alquileno de C?_3 o alquenileno de C2-3; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo de C?_3, halo, haloalquilo de C?-, alcoxi de C?_3 y m es 0, 1 ó 2. 2. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace o un grupo CH2 o C (0) ; Y-Z- se selecciona de -CHR17=CHR18-C (0) -, - , donde RA R?a y R1S se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C?-3. 3. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque R17, R18, y R19 todos son hidrógeno. 4. El uso de un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación de 1 a 3, caracterizado porque X-Y-Z forman un grupo indol como se muestra posteriormente (IA) y A, 1, R1, R2, R3, m y n son como se definen en la reivindicación 1, 2 ó 3. 5. El uso de un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación de 1 a 3, caracterizado porque en todos los casos Q es un enlace directo y R2 no es carboxi, CH=CHQR4 o NR5C(0)C(0)R6. 6. Un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, donde X es un enlace o un grupo CH2 o C(O); y -Y-Z- se selecciona de -CR17=CR18-, -C (O) -CR17=CR18-, -CR17=CR18C (O) -, -CHR17-CHR18-C(0)-, -CHR17-CHR18-CHR19-, donde R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C?_3; donde cada R1 se selecciona de alquilo de C?_3, halo, haloalquilo de C?-3, alcoxi de C?_3, hidrocarbilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido y n es 0, 1 ó 2; R2 se selecciona de R4, OQR4, C(0)pR4, S(0)qR4, N halo, ciano, carboxi, nitro, (O) CN (QR6) R7, OC (O) N (QR6) R7, NR5C(0)pR6, NR5C0N(QR6)R7, NR5CSN (QR6) R7, NR5C(0)0R6, N=CR6R7, S (O) qN (QR6) R7 o NR5S(0)qR6, o R2 es carboxi, CH=CHQR4 o NR5C (O) C (O) R6; donde p es l ó 2, q es O, 1, 2 ó 3; R" se selecciona de grupos hidrocarbilo opcionalmente substituidos o Qheterociclilo opcionalmente substituidos; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos hidrocarbilo opcionalmente substituido o Qheterociclilo opcionalmente substituidos o R6 y R7 conjuntamente con el átomo ai cual los mismos están unidos forman un anillo el cual puede ser opcionalmente substituido y el cual puede comprender uno o más heteroátomos; 1 es 0 ó 1; cada Q se selecciona independientemente de un enlace directo, alquileno de C?_3 o alquenileno de C2_3; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo de C?_3, halo, haloalquilo de C?_3, alcoxi de C?-3 y m es 0, 1 ó 2; 5 siempre que (i) donde el grupo de la sub-fórmula (a) como se definió antes es un grupo de la sub-fórmula (h) y R17 y R18 son hidrógeno, R2 es otra cosa que (2-etil-5, 7-dimetil-3H- imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)metilo, o metilo substituido con 10 un anillo heterocíclico aromático que contiene 2 ó 3 átomos de nitrógeno; (ii) donde el grupo de la sub-fórmula (a) como se definió antes es un grupo de la sub-fórmula (g) como se definió antes y R17 y R18 son hidrógeno, R2 es otra cosa que un grupo 15 S(0)qNR6R7 donde q es 2, R6 es hidrógeno y R7 es 2-clorofenilo; o (iii) donde el grupo de la sub-fórmula (a) es un grupo de la sub-fórmula (i) como se definió antes y R17 y R18 son hidrógeno, ya sea R' es otra cosa que halo, ciano, nitro, 20 alquilo de C1-5, alquenilo de C2_5, alquinilo de C2_5, fenilo opcionalmente substituido o un grupo OR14, NR14R15 o SR14 donde R14 y R15 se seleccionan de hidrógeno, alquilo de C1-.5, alqueñilo de C2_5 o alquinilo de C2-s o fenilo opcionalmente substituido, o m es otra cosa que 0. 7. Un compuesto de la fórmula (ÍA) de conformidad con la reivindicación 6 6 7, caracterizado porque R17, R18, y R19 son todos hidrógeno. 8. Un compuesto de la fórmula (ÍA) de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque X-Y-Z forman un grupo indol como se muestra posteriormente OA) en donde A, 1, R1, R2, R3, m y n son como se definió en la reivindicación 6; siempre que donde el grupo de la sub-fórmula (a) como se definió antes es un grupo de la sub-fórmula (h) y R17 y R18 son hidrógeno, R2 es otra cosa que (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo [4, 5-b]piridin-3-il) metilo, o metilo substituido con un anillo heterocíclico aromático que contiene 2 ó 3 átomos de nitrógeno. 9. Un compuesto de la fórmula (ÍA) de conformidad con la reivindicación 6, 7 u 8, caracterizado porque R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno; un hidrocarbilo el cual es grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo opcionalp.ente substituidos por ün grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C(0)aR8, OR8, S(0)bR8, NR9R10, C(0)NR9R10, OC (0) NR9R10, -NR8C (0) aR9, -NR8C0NR9R10, N=CR9R10, S(0)bNR9R10 y NR8S(0)bR10 donde a es 1 ó 2 y b es 0, 1, 2 ó 3 (donde R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, cualquiera de los cuales puede ser por si mismo opcionalmente substituido por halo, nitro, ciano, alcanoilo tal como acetilo, oxo, carboxi o sales o esteres de los mismos, alcoxi tal como metoxi, etoxi o propoxi, ariloxi tal como fenoxi, tioalquilo tales como grupos tiometilo, tioetilo o tiopropilo, sulfato, haloalquilo, arilo, carbamato, amino, mono- o di-alquil amino, arilo, heterociclilo o aralquilo) ; un Qheterociclilo, donde Q se define en la reivindicación 1, el cual es una estructura de anillo sencillo o fusionado, las cuales, pueden ser aromáticas o no aromáticas en absoluto y las cuales contienen adecuadamente de 2 a 20 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de aquellos listados anteriormente para el grupo hidrocarbilo, así como también grupos alquilo, alquenilo o alquinilo los . cuales pueden ser opcionalmente substituidos con "halo, ciano, nitro, C(0)aRA OR11, S(0)bRA NR12R13, S(0)bNR12R13 o donde R11, R12 y R13 se seleccionan' independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, y a y b son como se definió anteriormente; s R6 y R7 conjuntamente con el átomo al cual los mismos están unidos forman un anillo el cual puede ser opcionalmente substituido y el cual puede comprender uno o más heteroátomos. 10. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación de 6 a 8, caracterizado porque en todos los casos Q es un enlace directo y R2 no es carboxi, CH=CHQR4 o NR5C(0)C(0)R6. 11. Un compuesto de la fórmula (IA), como se definió en cualquier reivindicación de 7 a 9, para el uso como un medicamento. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (IA) , como se definió en cualquier reivindicación de 7 a 9, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
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