CN104788358A - N-(3-氟-4-氯苄基)吲哚衍生物及其用途 - Google Patents

N-(3-氟-4-氯苄基)吲哚衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种如下通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体以及其用于制备治疗和/或预防受PPARγ激动剂调节的疾病的药物的用途：

Description

N-(3-氟-4-氯苄基)吲哚衍生物及其用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地，涉及一种N-(3-氟-4-氯苄基)吲哚衍生物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体以及其用于制备治疗和/或预防受PPARγ激动剂调节的疾病的药物的用途。
背景技术
近年来，随着我国社会经济的发展、人民生活水平的提高、饮食结构和工作生活方式的改变，糖尿病的发病率在不断增高。2008年中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织的糖尿病流行病学调查结果显示，在我国20岁以上的人群中，年龄标化的患病率已达9.7%，成人患病总人数已达到9240万。而糖尿病患病前期的比例更高达15.5%，相当于每四个成年人中就有一个高血糖状态者，而该数据正在逐年攀升。据世界卫生组织统计，至2012年全球糖尿病患病总人数已达到3.47亿，而我国已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。在我国患病人群中，非胰岛素依赖的II型糖尿病（T2DM）患者占据90%以上。糖尿病俨然已成为严重危害我国人民健康的流行病，给国家医疗保障、家庭和个人造成了极大的经济与精神负担。
以文迪雅（Avandia,GSK）和艾可托（Actos,Takeda）为代表的PPARγ完全激动剂噻唑烷二酮（TZD）类口服降糖药物给II型糖尿病治疗带来了重大突破。然而近年来临床观察发现，长期服用TZD类药物会导致肥胖、体重增加、浮肿、心脏肿大以及引发心衰等副作用。这些副作用已经严重阻碍了TZD类药物在临床上的应用。因此，发展替代TZD类的低毒副作用的口服降糖药物已经成为医疗界迫切的需要，同时也是当今学术界和制药工业界的研究热点。
本发明的化合物和TZD类药物的作用靶点均为过氧化物酶体增殖物激活受体伽马（PPARγ）。PPARs属于配体调控的转录因子核受体大家族，主要包括三个亚型PPARα、PPARδ和PPARγ。当其与配体结合后，PPARs与维甲酸受体X（RXR）形成二聚体，通过与PPARs反应元件结合，激活下游基因表达。PPARs在体内具有多种重要生理功能，对营养代谢、能量平衡和细胞分化等起到重要的调节作用。PPARγ主要存在于脂肪细胞中，对调控体内脂肪生成、血糖和脂代谢、胰岛素敏感性和脂肪细胞激素/细胞激素分泌起关键作用。
TZDs是PPARγ的完全激动剂，虽然TZDs激活PPARγ的能力与其调控胰岛素增敏性（即抗糖尿病效应）相吻合，但长期服用TZDs产生很多潜在副作用，如体重增加、浮肿和心脏肿大等。这些副作用也被认为主要是与TZDs完全激活PPARγ相关联。
考虑到作为PPARγ的完全激动剂的TZD类药物强效激活PPARγ能力伴随而来的一些相关副作用，近年来人们将研究力量转向了发展选择性的PPARγ调控剂，希望找到一类潜在的选择性调控剂，既能够保留它的胰岛素增敏性，又能降低PPARγ完全激动剂导致的副作用。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明人进行了广泛深入的研究，并最终完成本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种N-(3-氟-4-氯苄基)吲哚衍生物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体。该类化合物可以作为新型PPARγ选择性调控剂，即在保证与PPARγ具有强的结合能力的同时，也能选择性的调控PPARγ而不会诱导脂肪细胞分化，从而具有潜在的降糖能力、降低相关副作用的潜力。
本发明的另一个目的是提供N-(3-氟-4-氯苄基)吲哚衍生物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体用于制备PPARγ选择性调控剂的用途。
本发明的再一个目的是提供N-(3-氟-4-氯苄基)吲哚衍生物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体用于制备治疗和/或预防受PPARγ激动剂调节的疾病的药物的用途。
根据本发明的一个方面，提供了一种如下通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体：
其中，
X为C或N；
R1为取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的含有1-5个选自N、S和O中的杂原子的5-20元杂环基C1-C10烷基；取代或未取代的C5-C20芳基；取代或未取代的C5-C20芳基C2-C10烷基；取代或未取代的含有1-5个选自N、S和O中的杂原子的5-20元杂芳基；或R2(R3)N-，其中，R2和R3各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C5-C20芳基；以及
其中，所述的取代基选自C1-C6烷基羰基、羧基、硝基或卤素原子中。
上述通式A所示的化合物中，优选地，R1为取代或未取代的C1-C6烷基；取代或未取代的C3-C6环烷基；取代或未取代的含有1-3个选自N、S和O中的杂原子的5-10元杂环基C1-C6烷基；取代或未取代的C5-C10芳基；取代或未取代的C5-C10芳基C2-C6烷基；取代或未取代的含有1-3个选自N、S和O中的杂原子的5-10元杂芳基；或R2(R3)N-，其中，R2和R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C5-C10芳基。
上述通式A所示的化合物中，优选地，R1为苄基、苯基、吡啶-4-基甲基、吡啶-4-基乙基、1-苯乙基、甲氧基羰基苄基或羧基苄基。
上述通式A所示的化合物中，优选地，R2和R3各自独立地为甲基或苯基。
在本发明中，所述卤素原子指的是F、Cl、Br或I。
所述C1-C10烷基指的是主链上具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，术语“C1-C6烷基”或“C2-C6烷基”具有类似的含义，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等。
所述C3-C10环烷基指的是具有3至10个碳原子的脂肪碳环基，术语“C3-C6环烷基”具有类似的含义，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
所述5-20元杂环基指的是在环上具有至少一个选自N、O和S中的杂原子的5-20元的碳环基，术语“5-10元杂环基”具有类似的含义。
所述C5-C20芳基指的是环上具有5至20个碳原子的芳香性碳环基，术语“C6-C10芳基”具有类似的含义，例如，苯基、萘基等。
所述5-20元杂芳基指的是在环上具有至少一个选自N、O和S中的杂原子的5-20元芳香性环基，术语“5-10元杂芳基”具有类似的含义，例如，吡啶环基等。
所述C1-C6烷氧基指的是主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
本发明中，最优选地，上述通式A所示的化合物选自下列化合物中：
根据本发明的另一个方面，提供了上述通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体用于制备PPARγ选择性调控剂的用途。
根据本发明的再一个方面，提供了上述通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体用于制备治疗和/或预防受PPARγ激动剂调节的疾病的药物的用途。
本发明中，优选地，所述受PPARγ激动剂调节的疾病包括糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的血压、提高的脂质和胆固醇水平的代谢综合征。
因此，本发明人从PPARγ调控分子机制出发，设计合成了一系列的N-(3-氟-4-氯苄基)吲哚衍生物，随后以抗糖尿病药物罗格列酮作为阳性对照，依次采用PPARγ荧光激活实验方法对所合成的化合物进行了激动PPARγ活性等级的评价、TR-FRET测试手段对合成化合物与PPARγLBD的结合能力及PPARα、PPARδ、和PPARγ的选择性进行了测试，并对合成化合物诱导老鼠成纤维细胞3T3-L1致脂肪细胞分化能力进行了评价，从而获得能够用于治疗和/或预防受PPARγ激动剂调节的疾病（例如，糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的血压、提高的脂质和胆固醇水平的代谢综合征）的高效、低副作用的潜力化合物。
具体实施方式
以下将结合实施例更加详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，其并不构成限制。此外，本发明在不偏离本发明的范围内可以进行改良。
制备实施例
所用仪器及主要实验材料如下：
吲哚-5-甲酸甲酯、3-氟-4-氯苄溴、苄胺、4-甲氨基吡啶、苯胺等所涉及化学试剂购于sigma公司。石油醚、乙酸乙酯等溶剂购于上海国药集团，所有溶剂均为分析纯。BrukerAM-400型和Varian Mercury plus-400型核磁共振仪，及200-300目柱层析硅胶(青岛海洋化工厂)，HSGF254TLC板(烟台市化工研究院)。
实施例1N-苄基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-1）的制备
向反应瓶中加入吲哚-5-甲酸甲酯（0.2mmol）、3-氟-4-氯苄溴（0.22mmol）、NaH（0.22mmol）和DMF（N,N-二甲基甲酰胺）（2mL），冰浴下搅拌直至室温，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯（B-1）（57mg,0.18mmol），产率90%。
向所得1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯（B-1）（0.18mmol）中加入4mol/L的NaOH溶液（8mL），回流搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸溶液调pH为酸性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得水解产物1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸（B-2）（52mg,0.17mmol），产率95%。
再向所得1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸（B-2）（0.17mmol）加入苄胺（0.19mmol）、BOP（苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐）（0.34mmol）、DMAP（4-二甲氨基吡啶）（0.34mmol）和DMF（N,N-二甲基甲酰胺）（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物N-苄基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-1）（63mg,0.16mmol），产率92%。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ8.92(s,1H),8.19(s,1H),7.75–7.65(m,1H),7.62(d,1H,J=3.2Hz),7.56–7.48(m,2H),7.32(s,2H),7.31(s,2H),7.27(dd,1H,J=10.3,1.8Hz),7.24-7.20(m,1H),7.00(dd,1H,J=8.3,1.4Hz),6.62(d,1H,J=3.1Hz),5.49(s,2H),4.49(d,2H,J=6.0Hz).
实施例21-(4-氯-3-氟苄基)-N-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-2）的制备
通过与实施例1相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸（B-2）（0.17mmol），再加入苯胺（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物1-(4-氯-3-氟苄基)-N-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-2）（59mg,0.15mmol），产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO):10.13(s,1H),8.26(d,1H,J=1.0Hz),7.83-7.77(m,2H),7.74(dd,1H,J=8.6,1.5Hz),7.66(d,1H,J=3.2Hz),7.59(d,1H,J=8.7Hz),7.54(t,1H,J=8.1Hz),7.34(t,2H,J=7.9Hz),7.29(dd,1H,J=10.2,1.5Hz),7.07(t,1H,J=7.4Hz),7.01(d,1H,J=7.8Hz),6.68(d,1H,J=3.1Hz),5.52(s,2H).
实施例31-(4-氯-3-氟苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-3）的制备
通过与实施例1相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸（B-2）（0.17mmol），再加入4-甲氨基吡啶（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-3）（63mg,0.16mmol），产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.01(t,1H,J=5.9Hz),8.49(dd,2H,J=4.5,1.5Hz),8.21(s,1H),7.70(dd,1H,J=8.7,1.5Hz),7.63(d,1H,J=3.2Hz),7.59–7.46(m,2H),7.30(d,2H,J=5.9Hz),7.29–7.25(m,1H),7.07–6.94(m,1H),6.64(d,1H,J=3.0Hz),5.49(s,2H),4.50(d,2H,J=5.9Hz).
实施例4(R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-苯乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-4）的制备
通过与实施例1相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸（B-2）（0.17mmol），再加入R(+)-1-苯乙胺（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物(R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-苯乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-4）（65mg,0.16mmol），产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.66(d,1H,J=8.1Hz),8.19(d,1H,J=1.2Hz),7.67(dd,1H,J=8.6,1.6Hz),7.61(d,1H,J=3.2Hz),7.54-7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),7.31(t,2H,J=7.6Hz),7.25(dd,1H,J=10.3,1.7Hz),7.20(t,1H,J=7.3Hz),6.99(d,1H,J=8.3Hz),6.63(d,1H,J=2.9Hz),5.48(s,2H),5.22-5.15(m,1H),1.48(d,3H,J=7.1Hz).
实施例5(S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-苯乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-5）
通过与实施例1相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸（B-2）（0.17mmol），再加入S-1-苯乙胺（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物(S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-苯乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺（A-5）（65mg,0.16mmol），产率92%。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.66(d,1H,J=8.1Hz),8.20(s,1H),7.68(dd,1H,J=8.7,1.5Hz),7.61(d,1H,J=3.1Hz),7.52(t,2H,J=7.5Hz),7.41(s,1H),7.39(s,1H),7.31(t,2H,J=7.6Hz),7.25(dd,1H,J=10.2,1.2Hz),7.20(t,1H,J=7.3Hz),6.99(d,1H,J=8.3Hz),6.63(d,1H,J=2.6Hz),5.48(s,2H),5.22-5.15(m,1H),1.48(d,3H,J=7.1Hz).
实施例6甲基4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯（A-6）的制备
通过与实施例1相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸（B-2）（0.17mmol），再加入4-氨甲基苯甲酸甲酯（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物甲基4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯（A-6）（72mg,0.16mmol），产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.00(t,1H,J=6.0Hz),8.19(d,1H,J=1.3Hz),7.95–7.88(m,2H),7.69(dd,1H,J=8.7,1.6Hz),7.62(d,1H,J=3.2Hz),7.56–7.48(m,2H),7.44(d,2H,J=8.3Hz),7.26(dd,1H,J=10.3,1.9Hz),6.99(dd,1H,J=8.3,1.5Hz),6.62(d,1H,J=3.1Hz),5.48(s,2H),4.55(d,2H,J=5.9Hz),3.82(s,3H).
实施例74-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺基)甲基)苯甲酸（A-7）的制备
通过与实施例6相同的方法得到甲基4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯（A-6），取（A-6）（0.16mmol），向其中加入4mol/L的NaOH溶液（8mL），回流搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸溶液调pH为酸性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺基)甲基)苯甲酸（A-7）（70mg,0.16mmol），产率98%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.94(s,1H),8.21(s,1H),7.84(d,2H,J=7.4Hz),7.71(d,1H,J=8.4Hz),7.63(s,1H),7.53(d,2H,J=8.1Hz),7.28(d,1H,J=10.1Hz),7.22(d,2H,J=7.4Hz),7.00(d,1H,J=7.7Hz),6.63(s,1H),5.49(s,2H),4.49(d,2H,J=4.6Hz).
实施例8N-苄基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-8）的制备
向反应瓶中加入吲唑-5-甲酸甲酯（0.2mmol），3-氟,4-氯苄溴（0.22mmol），NaH（0.22mmol）和DMF（2mL），冰浴下搅拌直至室温，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯（B-3）（54mg,0.17mmol），产率85%。
向所得1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯（B-3）（0.17mmol）中加入4mol/L的NaOH溶液（8mL），回流搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸溶液调pH为酸性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得水解产物1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸（B-4）（52mg,0.17mmol），产率98%。
再向所得1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸（B-4）（0.17mmol）加入苄胺（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物N-苄基-1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-8）（63mg,0.16mmol），产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.06(t,1H,J=5.9Hz),8.38(s,1H),8.27(d,1H,J=0.6Hz),7.93(dd,1H,J=8.9,1.5Hz),7.80(d,1H,J=8.9Hz),7.51(t,1H,J=8.0Hz),7.31(s,2H),7.30(d,2H,J=1.3Hz),7.27(dd,1H,J=10.2,1.8Hz),7.24-7.19(m,1H),7.01(dd,1H,J=8.3,1.3Hz),5.71(s,2H),4.49(d,2H,J=5.9Hz).
实施例91-(4-氯-3-氟苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-9）的制备
通过与实施例8相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸（B-4）（0.17mmol），再加入4-甲氨基吡啶（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-9）（63mg,0.16mmol），产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.15(t,1H,J=5.7Hz),8.57-8.44(m,2H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.93(d,1H,J=8.9Hz),7.81(d,1H,J=8.8Hz),7.51(t,1H,J=8.0Hz),7.35-7.24(m,3H),7.01(d,1H,J=8.1Hz),5.72(s,2H),4.50(d,2H,J=5.7Hz).
实施例10(R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-苯乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-10）的制备
通过与实施例8相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸（B-4）（0.17mmol），再加入R(+)-1-苯乙胺（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物(R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-苯乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-10）（65mg,0.16mmol），产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.82(d,1H,J=8.0Hz),8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.92(dd,1H,J=8.8,1.5Hz),7.79(d,1H,J=8.8Hz),7.53(t,1H,J=8.0Hz),7.40(d,2H,J=7.4Hz),7.32(t,2H,J=7.6Hz),7.28(dd,1H,J=10.2,1.9Hz),7.21(t,1H,J=7.3Hz),7.02(dd,1H,J=8.3,1.4Hz),5.73(s,2H),5.19(t,1H,J=6.8Hz),1.49(d,3H,J=7.1Hz).
实施例11(S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-苯乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-11）的制备
通过与实施例8相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸（B-4）（0.17mmol），再加入S-1-苯乙胺（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物(S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-苯乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-11）（65mg,0.16mmol），产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.83(d,1H,J=8.0Hz),8.41(d,1H,J=0.7Hz),8.30(s,1H),7.93(dd,1H,J=8.9,1.5Hz),7.79(d,1H,J=8.9Hz),7.51(t,1H,J=8.1Hz),7.41(d,2H,J=7.5Hz),7.31(t,2H,J=7.6Hz),7.27(dd,1H,J=10.2,1.9Hz),7.21(t,1H,J=7.3Hz),7.02(dd,1H,J=8.3,1.3Hz),5.72(s,2H),5.24-5.16(m,1H),1.49(d,3H,J=7.1Hz)
实施例121-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-12）的制备
通过与实施例8相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸（B-4）（0.17mmol），再加入1-(4-吡啶基)乙胺（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物1-(4-氯-3-氟苄基)-N-(1-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺（A-12）（61mg,0.15mmol），产率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.91(d,1H,J=7.6Hz),8.62-8.48(m,2H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.93(dd,1H,J=8.9,1.4Hz),7.81(d,1H,J=8.9Hz),7.53(t,1H,J=8.0Hz),7.39(d,2H,J=5.9Hz),7.28(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.02(d,1H,J=8.2Hz),5.73(s,2H),5.34–4.97(m,1H),1.49(d,3H,J=7.1Hz)
实施例13甲基4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯（A-13）的制备
通过与实施例8相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸（B-4）（0.17mmol），再加入4-氨甲基苯甲酸甲酯（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物甲基4-((1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯（A-13）（68mg,0.15mmol），产率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.15(t,1H,J=4.4Hz),8.41(s,1H),8.30(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.92(s,1H),7.82(d,1H,J=6.8Hz),7.53(t,1H,J=6.4Hz),7.47(d,2H,J=6.4Hz),7.29(dd,1H,J=8.0,1.2Hz),7.13-6.94(m,1H),5.73(s,2H),4.58(d,2H,J=4.8Hz),3.84(s,3H)
实施例141-(4-氯-3-氟苄基)-N'-甲基-N'-苯基-1H-吲唑-5-碳酰肼（A-14）的制备
通过与实施例8相同的方法得到1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸（B-4）（0.17mmol），再加入1-甲基-1-苯基肼（0.19mmol）、BOP（0.34mmol）、DMAP（0.34mmol）和DMF（2mL），室温搅拌，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入1mol/L盐酸（50ml），乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。再用1mol/L盐酸、饱和NaCl各洗有机相1次。无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去干燥剂，旋干得粗产品。再经硅胶柱色谱分离纯化，得缩合产物1-(4-氯-3-氟苄基)-N'-甲基-N'-苯基-1H-吲唑-5-碳酰肼（A-14）（65mg,0.16mmol），产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.67(s,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.93(d,1H,J=8.8Hz),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.53(t,1H,J=8.1Hz),7.29(dd,1H,J=10.2,1.6Hz),7.20(t,2H,J=7.9Hz),7.03(d,1H,J=8.2Hz),6.83(d,2H,J=8.3Hz),6.75(t,1H,J=7.2Hz),5.75(s,2H),3.22(s,3H)。
实验实施例
化合物对PPARγ激活能力评估(荧光素酶活性测定法)：
Cos-7细胞购自ATCC，培养于10%FBS无抗生素DMEM，37℃，5%CO2孵育箱中。待细胞进入对数生长期接种于24孔板中，细胞融合约70%时，按照lipofectamine2000（Invitrogen）操作说明进行质粒共转染（50ng全长hPPARγ，100ng PPARγ，5ng海肾荧光素酶质粒）。24h后转染细胞分别用1μM化合物A-1至A-14干预，其中1μM罗格列酮做阳性对照，DMSO做阴性对照。干预24h后按Reporter luciferase assay kits(Promega)操作说明测定荧光素酶活性，每组设定3个独立测试孔。
该项实验结果：
DMSO 0%
罗格列酮 100%
A-1 1.3%
A-2 21.2%
A-3 15.0%
A-4 23.1%
A-5 5.8%
A-6 8.9%
A-7 6.8%
A-8 27%
A-9 13.6%
A-10 23.5%
A-11 0.3%
A-12 2.1%
A-13 9.8%
A-14 19.2%
TR-FRET方法测试化合物与PPARγ结合能力步骤：
1.将化合物A-1至A-14用DMSO稀释到1mM。DMSO做阴性对照，罗格列酮阳性对照。
2.将稀释好的化合物(A-1至A-14,罗格列酮)用TR-FRETbuffer再次稀释到2μM。
3.以TR-FRET buffer为溶剂准备FluormoneTMPan-PPAR Green solution(20nM)。
4.以TR-FRET buffer为溶剂准备20nM Tb anti-GST antibody和4μMPPARγ-LBD protein。
5.将20μl2,10μl3和10μl4混合在384孔板中，震荡6小时。
6.在酶标仪上读数。
该项实验结果：
DMSO 0
罗格列酮 1
A-1 0.3
A-2 0.5
A-3 0.2
A-4 0.6
A-5 0.8
A-6 0.1
A-7 1.1
A-8 0.6
A-9 1.3
A-10 0.9
A-11 0.8
A-12 0.7
A-13 1.2
A-14 1.0
化合物致脂肪分化能力测试及Real-time PCR测定
3T3-L1前脂肪细胞购自ATCC，培养于含青霉素-链霉素双抗的10%FBSDMEM，37℃，5%CO2孵育箱中。接种于培养板，汇合后2d加入诱导液（10%FBS DMEM含0.5mmol/L IBMX（3-异丁基-1-甲基黄嘌呤）,1μmol/L DEX（地塞米松）,850nmol/L胰岛素）。72h后换成10%FBS高糖DMEM含850nmol/L胰岛素，每2d换一次。1μM罗格列酮为阳性对照，DMSO为阴性对照，样品组为1μM A-1至A-14。诱导开始第8d进行油红O染色及DAPI染色，显微镜（OLYMPUS）拍照，计算脂肪细胞分化率。
该项实验结果：
DMSO 0
罗格列酮 85.2
A-1 23.1
A-2 34.5
A-3 55.6
A-4 66.8
A-5 34.6
A-6 12.2
A-7 2.4
A-8 2.8
A-9 0.9
A-10 9.2
A-11 8.1
A-12 0.3
A-13 31.2
A-14 6.3
细胞测试表明：
（1）所有合成化合物具有对PPARγ弱的激活能力，以抗糖尿病药物罗格列酮为阳性对照（规定为100%），测试结果表明合成化合物在10μM浓度下激活PPARγ值在0.3%至27%之间。
（2）所有合成化合物与PPARγ具有强的结合力，以抗糖尿病药物罗格列酮为阳性对照（规定为1），测试结果表明合成化合物1μM浓度下与PPARγ结合力值在0.2至1.3之间。
（3）所有合成化合物具有微弱的致脂肪细胞分化能力。以抗糖尿病药物罗格列酮为阳性对照（测试值为85.2），测试结果表明合成化合物10μM浓度下与PPARγ结合力值在0至66.8之间。
从上面数据我们得到以下结论：本发明合成的N-(3-氟-4-氯苄基)吲唑衍生物作为新型PPARγ选择性调控剂而发挥生物学功能。与以抗糖尿病药物罗格列酮相比，具有低的诱导脂肪细胞分化能力，从而降低或甚至规避了一些相关的副作用，例如：肥胖、体重增加。

Claims (9)

1.一种如下通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体：
其中，
X为C或N；
R1为取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的含有1-5个选自N、S和O中的杂原子的5-20元杂环基C1-C10烷基；取代或未取代的C5-C20芳基；取代或未取代的C5-C20芳基C2-C10烷基；取代或未取代的含有1-5个选自N、S和O中的杂原子的5-20元杂芳基；或R2(R3)N-，其中，R2和R3各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C5-C20芳基；以及
其中，所述的取代基选自C1-C6烷基羰基、羧基、硝基或卤素原子中。
2.根据权利要求1所述的通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体，
其中，R1为取代或未取代的C1-C6烷基；取代或未取代的C3-C6环烷基；取代或未取代的含有1-3个选自N、S和O中的杂原子的5-10元杂环基C1-C6烷基；取代或未取代的C5-C10芳基；取代或未取代的C5-C10芳基C2-C6烷基；取代或未取代的含有1-3个选自N、S和O中的杂原子的5-10元杂芳基；或R2(R3)N-，其中，R2和R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C5-C10芳基。
3.根据权利要求1或2所述的通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体，
其中，R1为苄基、苯基、吡啶-4-基甲基、吡啶-4-基乙基、1-苯乙基、甲氧基羰基苄基或羧基苄基。
4.根据权利要求1或2所述的通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体，
其中，R2和R3各自独立地为甲基或苯基。
5.根据权利要求1所述的通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体，
其中，所述通式A所示的化合物选自下列化合物中：
6.权利要求1所述的通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体用于制备PPARγ选择性调控剂的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述PPARγ选择性调控剂在保证与PPARγ具有强的结合能力的同时，也能选择性的调控PPARγ而不会诱导脂肪细胞分化。
8.权利要求1所述的通式A所示的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体或同分异构体用于制备治疗和/或预防受PPARγ激动剂调节的疾病的药物的用途。
9.根据权利要求8所述用途，其中，所述受PPARγ激动剂调节的疾病包括糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、升高的血压、提高的脂质和胆固醇水平的代谢综合征。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017152570A1 (zh) * 2016-03-09 2017-09-14 浙江旭晨医药科技有限公司 新型gvs系列化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1379774A (zh) * 1999-08-18 2002-11-13 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物
WO2012170554A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
WO2013078237A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-arylylmethylindazole modulators of pparg

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1379774A (zh) * 1999-08-18 2002-11-13 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物
WO2012170554A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
WO2013078237A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-arylylmethylindazole modulators of pparg

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
成峰，等: "PPARγ激动剂的研究进展", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017152570A1 (zh) * 2016-03-09 2017-09-14 浙江旭晨医药科技有限公司 新型gvs系列化合物及其用途
CN107176914A (zh) * 2016-03-09 2017-09-19 浙江旭晨医药科技有限公司 新型gvs系列化合物及其用途
CN107176914B (zh) * 2016-03-09 2022-06-28 浙江旭晨医药科技有限公司 新型gvs系列化合物及其用途

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