CN1379766A - 治疗糖尿病的苯甲酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

充当过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)激动剂,特别是用于对胰岛素有抗性的疾病的2型γ受体(PPARγ)激动剂,因而用于糖尿病的治疗的式(I)苯甲酸衍生物。在所述式中,Q、X、Y和Z或者为－CRa=、－CRb=CRc－或者为－N=;其中Ra、Rb和Rc独立选自氢、卤代基或一个键,以便与Y和Z连接的氮原子一起形成5－或6－元芳族环;R1和R3独立选自C1－3烷基、卤代基、卤代C1－3烷基、C1－3烷氧基或卤代C1－3烷氧基;n和m独立选自0、1或2;A为任选被杂原子插入的亚烷基、亚烯基或亚炔基链;及R2为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基部分。

Description

治疗糖尿病的苯甲酸衍生物
本发明涉及充当过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)激动剂，特别是γ受体(PPARγ)激动剂，因而用于对胰岛素有抗性的疾病，包括II型糖尿病的治疗的某些苯甲酸衍生物的用途。也对新的药用组合物和新的化合物，及其制备方法进行了定义。
传统上，对II型糖尿病的治疗干预具有通过使用胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类)和测定作为糖尿病控制的指标的糖化(glycated)血红蛋白(HbAlc)或禁食血糖水平(FPG)而支配的“葡萄糖中心焦点(glucocentric focus)”。在美国，患有II型糖尿病的患者通常采用饮食控制和在需要时使用磺酰脲类化合物治疗。然而，在一开始即用磺酰脲类药物治疗的患者中，估计有大约30％具有较差的响应，而在其余70％的患者中，随后的失败率为每年约4-5％。其他一些估计的失败率更高，10年治疗后的响应患者寥寥无几。这些药物的使用还引起与治疗有关的体重增加。在1995年FDA批准二甲双胍之前，对于磺酰脲类治疗失败的II型糖尿病患者来说，唯一的治疗选择就是胰岛素。
尽管采用了更新的药物，但全球范围内的II型糖尿病的发病率及流行率均在持续升高。在美国约有16000,000人患有糖尿病，其中90-95％的患者为II型糖尿病。这产生了巨大的卫生保健方面的负担；估计1998年全年的直接和间接的卫生保健费用为约980亿美元。最近，美国糖尿病协会(ADA)和世界卫生组织(WHO)均修改了糖尿病的诊断指标并根据病因学对糖尿病进行了更细的分类。诊断的阈值(FPG＞126mg/dl)已经降低，而术语“II型”目前用于描述未接受过胰岛素疗法的成熟期(mature)发病的糖尿病患者。在ADA于1997年实施这些新的标准后，在7个主要药物市场(法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国)的II型糖尿病部分的流行增加了近6000,000人。
除去常常出现轻度的急性症状外，II型糖尿病也是产生该病的长期并发症的主要的危险。这包括发生大血管疾病(包括CHD和PVD)和微血管并发症(包括视网膜病、肾病和神经病)的高4-5倍的危险(与非糖尿病患者比较)。在许多个体中，明显的II型糖尿病以一个时期的降低的胰岛素敏感性(胰岛素抗性)为前驱症状，伴随有许多其他的心血管危险因素，合起来称作胰岛素抗性综合征(IRS)。
估计大约80％的II型糖尿病患者有肥胖症和其他的同时罹患(co-morbidities)的IRS，包括：血脂异常(dyslipidemia)、高胰岛素血症、升高的动脉血压、尿酸血症和降低的纤维蛋白溶解作用。列出全球增加的II型糖尿病流行率和发病率以及治疗该病的长期并发症的极高的费用，对开发延缓或预防II型糖尿病的发病和降低与IRS有关的心血管并发症的危险的药物方面有巨大的意义。这些活动导致噻唑烷二酮(TZD)类的胰岛素增敏剂的引入，它改善血脂异常并因此恢复胰岛素的敏感性，导致血糖控制改善和HbAlc水平降低。
尽管作为代谢的能源的脂质和碳水化合物之间的复杂的相互作用被认识已有几十年了，但只是在最近，研究者和临床医师才把注意力集中到在II型糖尿病中发现的血脂异常的重要性上。对肌肉、肝和脂肪组织对胰岛素的相对敏感性已作了大量的工作，对于在脂肪组织首先出现对胰岛素的抗性而导致IRS的情况一直存在着争论。在IRS包括更多在II型糖尿病患者中发现典型的血脂异常的致动脉粥样化的脂蛋白表型(称为B型)，其特征为LDL-C的适度的升高，VLDL-TG的更明显增加和HDL的降低。显然，VLDL-TG颗粒的理化特性的改变引起血浆清除率的降低和低密度LDL颗粒的生成。后者更容易透过血管内皮，并更易于氧化和糖化，因而，被认为在大血管的动脉粥样化形成中起关键作用。尽管测定更困难，但改进的游离脂肪酸(IFFA)流(flux)越来越被认为在IRS影响的肌肉、肝、脂肪组织和胰中的代谢事件中起重要的作用。
在1995年发现并公开了公认的作用机理(PPARγ激活作用)之前，第一代TZDs如曲格列酮、吡格列酮、rosiglitazone已被开发用于临床。从这些第一代药物的使用经验明显看出，很难从动物药理学预测这些将用于临床的药物的安全性和有效性模式。因此，此类药物的公认作用机理的认识及涉及安全性的关注，对鉴定治疗II型糖尿病的PPAR的非-TZD激活剂提供了机会并且为本发明的主题。而且，我们认识到，具有对α和g PPAR两者的双重作用的药物在降低糖尿病伴有的其他异常，尤其是升高甘油三酯中，可具有附加的益处。此类药物可用于II型糖尿病、IRS、血脂异常的治疗及用于降低心血管疾病的危险。
EP-A-179619描述了某些杂环酰胺类及其作为白三烯拮抗剂的用途。Sawyer等(J.Med.Chem.1992，35，7，1200-1209)描述了其他的苯基四唑白三烯D4受体拮抗剂。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于激活PPAR的药物中的用途：其中Q、X、Y和Z或者为-CRa＝、-CRb＝CRc-或者为-N＝；其中Ra、Rb和Rc独立选自氢、卤代基或一个键，以便与Y和Z连接的氮原子一起形成5-或6-元芳族环；R1和R3独立选自C1-3烷基、卤代基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基；n和m独立选自0、1或2；A为任选被杂原子插入的亚烷基、亚烯基或亚炔基链；及R2为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基部分。
如在此所用的，术语“烃基”指烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
如在此所用的，术语“杂环基”，除非另外说明，指单环或稠环结构，它们在性质上可以为芳族的或非芳族的并且适宜含有2-20个环原子、更适宜为5-8个环原子，其中的至少一个，最好其中最多可达4个为杂原子。术语“杂原子”包括氧、硫和氮。当杂原子为氮时，它可以例如被氢或烷基进一步取代。
在本说明书中，术语“芳基”指苯基、联苯基和萘基。
术语“杂环基”包括芳族或非芳族环，例如，含4-20个环原子的环。此类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
“杂芳基”指那些具有芳族特征的上述基团。
在本说明书中，术语“烷基”在单独或作为后缀使用时包括直链或分支结构。这些基团可含有最多可达10个，优选最多可达6个，更优选最多可达4个碳原子。类似地，术语“链烯基”和“链炔基”指含有如2-10个、优选2-6个碳原子的不饱和直链或分支结构。环状部分如环烷基、环烯基和环炔基在性质上是类似的，但具有至少3个碳原子，适宜为3-20个碳原子，优选3-7个碳原子。术语如“烷氧基”包括本领域理解的烷基。
术语“卤代基”包括氟、氯、溴和碘。对于芳基包括芳族碳环基如苯基和萘基。
优选含有-Y-X-Q-Z的基团与其连接的氮形成5-元芳族环。然而，优选在该环中的任何其他杂原子也为氮。此类基团的实例包括四唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，优选四唑基、吡唑基或咪唑基。
因此，由-Y-X-Q-Z与它们连接的氮原子形成的基团包括以下基团(i)-(vii)：其中Rd和Re独立选自氢或卤代基，优选氢，*表示在式(I)中所示的氮原子，而+表示连接于基团-A-R2的连接点。
对于R2的合适的任选取代基包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、卤代基、氰基、硝基、C(O)aR8、OR8、S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、NR8CONR9R10、N＝CR9R10、S(O)bNR9R10或NR8S(O)bR10，其中R8、R9和R10独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，其中的任何基团本身可任选被取代，a为1或2和b为0、1、2或3。
对于烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基基团R8、R9和R10而言，合适的任选取代基包括卤代基、硝基、氰基、链烷酰基如乙酰基、氧代基、羧基或其盐或酯、烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基、芳氧基如苯氧基、硫代烷基如硫代甲基、硫代乙基或硫代丙基、硫酸根、卤代烷基如三氟甲基、芳基如苯基、氨基甲酸根、氨基、一-或二-烷基氨基如甲基氨基或二甲基氨基。芳基、杂环基或芳烷基R8、R9和R10还可以被适合具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或链炔基进一步取代。
特别是，R2为任选取代的杂环基，如吡啶基、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑啉、苯并吡唑。
优选对于此类基团的任选的取代基包括烷基、芳基和式NR8C(O)aR9的基团，其中R8和R9如上定义。
当R2被基团NR8C(O)nR9取代时，R8优选为氢，而R9优选为烷基，如C1-6烷基或环烷基如环戊基。
R3适宜为烷氧基，特别是甲氧基或卤代基如溴。优选m为0或1。
对于A的合适的基团包括-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)p-、-NR5(CH2)p-或-(CH2)pNR5-，其中p为1-3的整数且优选为1，R5为氢或烷基，特别是C1-6烷基如甲基。
优选l为1。
优选n为0或1。n最好为0。
优选m为0或1。m最好为0。
优选R1选自C1-3烷基、卤代基、卤代C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在式(I)化合物中，羧酸基团适合在苄基环的邻位。因此，优选的式(I)化合物为式(II)化合物
Figure A0081433000111
其中X、Y、Z、Q、A、R1、R2、R3、m和n如在式(I)中所定义。
而且，在式(I)化合物中，基团R2-A-适合在相对于由Y-X-Q-Z-与它们连接的氮原子形成的环的对位。因此，更优选的式(I)化合物为式(III)化合物
Figure A0081433000112
其中X、Y、Z、Q、A、R1、R2、R3、m和n如在式(I)中所定义。
式(I)化合物的具体实例包括列于表1中的化合物及其酯。
                            表1
Figure A0081433000131
Figure A0081433000141
Figure A0081433000151
Figure A0081433000161
某些式(I)化合物在任何医学应用中的用途以前均未有描述。因此，在本发明的另一方面提供这些具体化合物作为药物的用途和含有这些化合物的药用组合物。
因此，本发明提供包含如上定义的式(I)化合物的式(IA)化合物，前提是(a)在Q、X、Y和Z与它们连接的氮原子一起形成如上的式(i)基团的情况下，当基团R2-A-连接于亚苯基环上的间位，和A是亚乙基、-O(CH2)-或-(CH2)S-时，则R2不是由氯任选取代的喹啉，或未取代的苯并噻唑；或(b)在Q、X、Y和Z与它们连接的氮原子一起形成如上的式(i)基团的情况下，当R3为甲氧基，m为1，基团R2-A-连接于亚苯基环上的对位，和A是-(CH2)-时，R2不是由-NR8C(O)2R9取代的吲哚，其中R8是氢和R9是烷基；或用作药物。
合适的式(IA)化合物为其中Q、X、Y和Z与它们连接的氮原子一起形成非四唑的杂环基的化合物。
此外，本发明提供含有与药学上可接受的载体混合的式(IA)化合物的药用组合物。
式(IA)中的优选的基团为上面涉及式(I)所说明的那些基团。
式(IA)化合物为新的化合物，这些形成本发明的另一方面。
式(I)化合物或者是已知的，或者可以用常规方法制备。例如，Sawyer，J.Scott；Baldwin，Ronald F.；Rinkema，Lynn E.；Roman，CarlosR；Fleisch，Jerome H.(苯基四唑白三烯D4受体拮抗剂系列的喹啉和取代的苄基部分的最优化。J.Med.Chem.1992，35(7)，1200-9，CODEN：JMCMAR；ISSN：0022-2623，CAN 116：174064 CAPLUS)描述了苯甲酸，2-[[5-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-2H-四唑-2-基]甲基]-(9CI)(表1中的化合物37)及其制备方法。
然而，特别是，通过使式(IV)化合物
Figure A0081433000181
其中X、Y、Z、Q、A、R1、m和n如在式(I)中所定义；R20构成酯基，因而为例如烷基，R21为离去基团；与式(V)化合物或其前体反应
                 R2-H                 (V)其中R2如在式(I)中所定义，此后，如果需要，除去基团R20以形成相应的羧酸，可制备式(I)化合物。
该反应适宜在碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)的存在下，在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。对于R21的合适的离去基团包括卤代基如溴、甲磺酸根和甲苯磺酸根。
任何脱酯化作用适宜通过在有机溶剂如醇(如甲醇)或三氟乙酸(TFA)的存在下，加入碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)进行。
合适地，通过使式(VI)化合物
Figure A0081433000182
其中X、Y、Z、Q、A、R1、R3、m和n如在式(I)中所定义和R20如在上面的式(V)中所定义，与合适的离去基团试剂反应可制备式(IV)化合物。例如，当R21为卤素基团时，该化合物将在碱如偶氮异丁腈(AIBN)的存在下，与卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺反应。
通过使式(VIA)化合物
Figure A0081433000191
其中R25为由离去基团取代的烷基，与适宜的伯胺或仲胺，特别是一烷基胺如甲胺反应，可制备式(VI)化合物，其中A包括例如与该环间隔的杂原子如氮。对于R25的适宜的离去基团的取代基包括上面对R21所列出的那些取代基。该反应适宜在适中的或低温下，例如从-20℃至室温(方便地在约0℃)下，在有机溶剂如醇(如乙醇)中进行。
合适地，通过使式(VII)化合物
Figure A0081433000192
其中X、Y、Z、Q、A、R3和n如在式(I)中所定义，与式(VIII)化合物反应
Figure A0081433000201
其中R1和n如式(I)中所定义，R20如在式(VI)中所定义和R22为离去基团如卤代基(特别是溴)可以制备式(VI)化合物。该反应适宜在碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)的存在下，在有机溶剂如丙酮或DMF中进行。
采用各种方法(取决于由-Y-X-Q-Z构成的杂环的准确的性质)可制备式(VII)化合物。这些方法对化学家来说，应是显而易见的，并且可以以参考文献为基础。例如，当-Y-X-Q-Z与它们连接的氮原子一起形成四唑环时，这些化合物可以通过使式(IX)化合物其中R3、m和A如在式(I)中所定义，与叠氮化物如叠氮化钠或叠氮化三正丁基锡(n-Bu3SnN3)反应来制备。该反应可在碱如三乙胺盐酸盐(需要时)的存在下，在溶剂如N-甲基吡咯烷(NMP)中进行。
这样的反应将导致式(X)化合物的产生
Figure A0081433000203
其中R3、m和A如在式(I)中所定义。式(X)化合物通过下列过程可转化为其他的式(VII)化合物如吡唑：通过在缩合剂如Hg(OAc)2的存在下，将其与式(XI)的烯烃一起加热
Figure A0081433000211
此后，例如在二氯苯(DCB)的存在下，通过加热至150-200℃的温度，使式(XII)产物重排其中R3、m和A如在式(I)中所定义，得到相应的式(XIII)吡唑
Figure A0081433000213
或者，吡唑类可通过式的化合物反应制备式(VIII)和(IX)化合物或者是已知的化合物，或者它们可以用常规方法从已知的化合物制备。
或者，通过使式(XIV)化合物
Figure A0081433000214
其中X、Y、Z、Q、A、R2、R3、m和n如在式(I)中所定义；与如上定义的式(VIII)化合物反应可以制备式(I)化合物。该反应适合在与对式(VII)和(VIII)化合物之间的反应所描述的条件的类似条件下进行。
通过用上述涉及式(IX)化合物的类似的方式和类似的试剂处理式(XV)化合物
Figure A0081433000221
其中R2、R3、A和m如在式(I)中所定义，可以制备式(XIV)化合物。
在另一种选择中，其中A含有氮杂原子的式(I)化合物可通过还原相应的酰胺制备。因此，例如，通过还原式(XVI)化合物其中X、Y、Q、Z、R1、R2、R3、m和n如在式(I)中所定义，R20如式(IV)中所定义和R26为氢或烷基如甲基，此后如果需要或要求，例如通过脱酯化作用除去任何保护基团R20，可以制备其中A为-NR26CH2-基团的式(I)化合物(其中R26为氢或烷基)。该反应适合用还原剂如三氯代硅烷在有机溶剂如二氯甲烷中进行。适宜采用高温，采用溶剂的回流温度较为便利。任选该反应在惰性气氛，例如在氩气氛下进行。式(XVI)化合物适宜通过式(XVII)化合物
Figure A0081433000231
其中X、Y、Q、Z、R2、R3和m如在式(I)中所定义，R26如式(XVI)中所定义，与如上定义的式(VIII)化合物在类似于对式(VII)和(VIII)化合物之间的反应所描述条件的条件下反应来制备。
通过如上述处理式(IX)化合物的方法处理式(XVIII)化合物其中R2、R3和m如在式(I)中所定义和R26如式(XVI)中所定义，可以获得式(XVII)化合物。
式(XVIII)的化合物适宜通过采用本领域熟知的条件，使式(XIX)的化合物
Figure A0081433000233
其中R3和m如上所定义，与式(XX)的胺反应来制备
Figure A0081433000234
其中R2和R26如上所定义。
当A含有直接连接于苯环的氧原子时，化合物可通过相应的羟基化合物的衍生化来制备。因此，式(XXI)化合物
Figure A0081433000241
其中X、Y、Q、Z、R2、R3、n和m如在式(I)中所定义，R20如式(V)所定义，用式(XXII)化合物衍生化
                R27-R28                 (XXII)其中R27为这样的基团，以使-OR27为如式(I)所定义的基团-A-R2或其前体，R28为离去基团如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。反应条件适合与上述涉及式(IV)和(V)化合物的反应的条件类似。
式(XIX)和(XX)化合物是已知的化合物，或者它们可以用常规方法，从已知的化合物制备。
在另一种替代方法中，通过使式(XXIII)化合物
Figure A0081433000242
其中X、Y、Q、Z、R1和n如在式(I)中所定义，R20如式(V)所定义和R29为离去基团，与式(XXIV)化合物反应
Figure A0081433000251
其中R2、R3、A和m如在式(I)中所定义和R30为硼酸衍生物，例如，式-B(OH)2或
Figure A0081433000252
此后，如果要求或需要，除去任何保护基团R20，可以制备本发明的化合物。对于R29的合适的离去基团包括卤素如碘。该反应适宜在惰性气氛，例如在氩气氛下，在钯催化剂如氯化钯存在下，在有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该反应适宜采用适中的温度，如在20-100℃(适宜在约60℃)下进行。
通过使式(XXV)化合物
Figure A0081433000253
其中X、Y、Q和Z如在式(I)中所定义，R29如式(XXIII)所定义，与如上定义的式(VIII)化合物反应可以制备式(XXIII)化合物。反应条件适合与涉及式(VII)和(VIII)化合物之间的反应所描述的条件类似。
通过使式(XXVI)化合物
Figure A0081433000261
其中R2、R3、A和m如在式(I)中所定义，R31为卤素如碘，与如下所述的合适的二硼化合物反应可以制备式(XXIV)化合物。
式(XXV)和(XXVI)化合物或者是已知的化合物，或者它们可以用常规方法从已知的化合物制备。
本发明的组合物可以为适合口服使用的形式(例如片剂、糖锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)、适合于局部使用(例如乳膏剂、软膏剂，凝胶剂或者水性或油性溶液或悬浮液)、适合于吸入给药(例如作为细分散的粉末或液体气溶胶)、适合于吹入给药(例如作为细分散的粉末)或适合于胃肠外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水溶液或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)的形式。
通过常规方法，采用本领域熟知的常规药用赋形剂，可以获得本发明的组合物。因此，打算口服使用的组合物可包含，例如，一种或更多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉，防腐剂如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯，及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可以不包衣或使用常规包衣剂和本领域熟知的方法包衣，以改进它们在胃肠道中的崩解以及随后的活性成分的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观。
口服使用的组合物可以为硬明胶胶囊的形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊的形式，其中将活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液一般含有为细粉末形式的活性成分和一种或更多种下列悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯。所述水性悬浮液还可含有一种或更多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中可以配制油性悬浮液。所述油性悬浮液还可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以加入甜味剂如上面提及的那些，以及调味剂，以提供口感好的制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适用于通过加入水制备水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒一般含有与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂一起的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂可由上面已提及的那些物质作为例子。还可以存在其他的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以为水包油的乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的任何混合物。合适的乳化剂可以为，例如，天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌可注射水性或油性悬浮液的形式，它们可根据已知的方法，使用上面已提及的一种或更多种合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以为在非毒性的、胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
栓剂制剂可以通过将活性成分与合适的非-刺激性的赋形剂混合而制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而在直肠中将会熔化而释放出药物。合适的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
局部外用制剂，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液一般可通过采用本领域熟知的常规方法，将活性成分与常规的、局部外用可接受的溶媒或稀释剂配制而获得。
经吹入给药的组合物可以为含有平均直径例如30μ或更小的颗粒的细分散的粉末形式，所述粉末本身包含单独的活性成分，或者用一种或更多种生理学上可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后，将供吹入的粉末方便地保留于含有，例如，1-50mg活性成分的胶囊中，以便用涡轮吸入装置使用，例如，与用于吹入的已知的药物色甘酸钠一起使用。
经吸入给药的组合物可以为常规加压的气溶胶的形式，所述气溶胶被设计为将活性成分分散为含有细分散的固体或小液滴的气溶胶的形式。可以使用常规的气溶胶抛射剂如挥发性的氟代烃或挥发性的烃，通常将气溶胶装置设计为可分配一定计量的量的活性成分。
为获得有关制剂的更多的信息，读者可参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.2章。
与一种或更多种赋形剂混合以生产单一剂型的活性成分的量将必须根据接受治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，旨在用于口服给予人的制剂通常将含有，例如，0.5mg-2g的活性药物及与之混合的适宜和合理量的赋形剂，所述赋形剂可以在约5-约98％重量的总组合物之间变化。单位剂型一般含有约1mg-约500mg的活性成分。对于有关给药途径和剂量方案的更多的信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.3章。
对于式(I)化合物的治疗或预防目的而言，剂量大小通常将根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据熟知的用药原则而变化。特别是，式(I)化合物和含有它们的组合物将被用于治疗糖尿病。
因此，在另一方面，本发明提供治疗糖尿病的方法，该方法包括给予患者有效量的如上定义的式(I)化合物。
现在，将通过实施例具体地描述本发明。实施例
实施例12-(2-羧基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基四唑(表1中的化合物23)的制备步骤15-(3-甲氧基-4-甲基)苯基四唑
Figure A0081433000301
将3-甲氧基-4-甲基苄腈(1.47g，10mmol)、三乙胺盐酸盐(2.1g，15mmol)和叠氮化钠(2.0g，30mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的混合物于150℃搅拌3小时。冷却该混合物，用水(30ml)稀释，用2M盐酸(30ml)酸化。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤并干燥，得到所需产物(1.9g)。NMR d(d6-DMSO)2.2(3H，s)，3.88(3H，s)，7.35(1H，d)，7.55(2H，m)；MS[MH]+191。步骤22-(2-甲酯基苄基)-5-(3-甲氧基-4-甲基)苯基四唑
Figure A0081433000302
将5-(3-甲氧基-4-甲基)苯基四唑(760mg，4mmol)、2-甲酯基苄基溴(788mg，4mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)和碘化钾(20mg)在丙酮(50ml)中的混合物在回流下搅拌16小时。减压蒸发丙酮，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发为胶状物。将其在Varian 20g硅胶megabondelut柱上经快速柱层析纯化，用5％-20％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(700mg)。NMR d(d6-DMSO)2.2(3H，s)，3.8(3H，s)，3.84(3H，s)，6.25(2H，s)，7.25(2H，d)，7.5(3H，m)，7.62(1H，t)，7.97(1H，d)；MS[MH]+339。步骤32-(2-甲酯基苄基)-5-(4-溴代甲基-3-甲氧基)苯基四唑
Figure A0081433000311
将2-(2-甲酯基苄基)-5-(3-甲氧基-4-甲基)苯基四唑(676mg，2mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(390mg，2.2mmol)和过氧化苯甲酰(30mg)在四氯化碳(30ml)中的混合物在回流下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用水(2×30ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机提取物，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(880mg)。NMR d(d6-DMSO)3.8(3H，s)，3.95(3H，s)，4.63(2H，s)，6.5(2H，s)，7.3(1H，t)，7.6(5H，m)，7.95(1H，d)；MS[MH]+417/419。步骤42-(2-甲酯基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基四唑
于室温下，将2-(2-甲酯基苄基)-5-(4-溴代甲基-3-甲氧基)苯基四唑(209mg，0.5mmol)、2-甲基氨基吡啶(108mg，1.0mmol)、碳酸钾(280mg，2.0mmol)和碘化钾(84mg，0.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物搅拌16小时。用水(50ml)稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物经在Varian 20g硅胶megabondelut柱上的快速柱层析纯化，用10％-20％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(90mg)。MS[MH]+445。步骤5化合物23
将2-(2-甲酯基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基四唑(90mg，0.2mmol)和1M氢氧化锂水溶液(1ml，1mmol)在甲醇(10ml)中的混合物在回流下搅拌1小时。冷却该混合物，用水(30ml)稀释，用2M盐酸(10ml)酸化。用乙酸乙酯洗涤得到的混合物，减压蒸发含水层，得到作为盐酸盐的产物(20mg)。NMR d(d6-DMSO)3.19(3H，s)，3.89(3H，s)，4.82(2H，s)，6.3(2H，s)，6.9(1H，t)，7.2(2H，t)，7.27(1H，d)，7.52(1H，t)，7.6(3H，m)，8.0(3H，m)；MS[MH]+431。
实施例2
用合适的氰基甲苯代替2-甲氧基-4-氰基甲苯和合适的胺代替2-甲基氨基吡啶，采用上面实施例1中说明的方法，制备表2中的其它实施例化合物。
原料或者是市售可获得的，或者根据参考文献(在表2中引述)的方法制备，或者如下所述制备。
                          表2
Figure A0081433000331
(1H，d)；
21 3-氰基苄基溴来自Aldrich 2-甲基氨基-吡啶来自Aldrich 40l 5.0(2H，s)，6.3(2H，s)，6.83(1H，t)，7.1(1H，m)，7.22(1H，d)，7.39(1H，d)，7.6(3H，m)，7.82(1H，t)，7.98(3H，m)，8.03(1H，d)；
22 3-氰基苄基溴来自Aldrich 苯并咪唑来自Aldrich 411 5.8(2H，s)，6.3(2H，s)，7.2(1H，d)，7.57(6H，m)，7.85(2H，m)，8.0(2H，m)，8.19(1H，s)，9.7(1H，s)；
24 2-甲氧基-4-氰基甲苯JCS(C)，(1969)183 苯并咪唑来自Aldrich 441 3.9(3H，s)，5.7(2H，s)，6.3(2H，s)，7.2(1H，d)，7.6(7H，m)，7.85(2H，m)，7.98(1H，d)，9.6(1H，s)；
26 4-氰基苄基溴来自Aldrich 2-甲基氨基-苯并噁唑JCS(1934)1186-1190 441 3.1(3H，s)，4.8(2H，s)，6.3(2H，s)，7.0(1H，t)，7.13(1H，t)，7.22(1H，d)，7.28(1H，d)，7.4(1H，d)，7.5(2H，d)，7.57(2H，t)，8.0(3H，m)；
27 4-氰基苄基溴来自Aldrich 2-甲基氨基-5-溴吡啶JOC(1983)481064 479/481 3.05(3H，s)，4.82(2H，s)，6.3(2H，s)，6.7(1H，d)7.2(1H，d)，7.35(2H，d)，7.57(2H，m)，7.68(1H，dd)，7.95(3H，m)，8.13(1H，d)；
29 4-氰基苄基溴来自Aldrich 2-甲基氨基-5-苯基吡啶Heterocyles(1986)24(7)，1815 477 3.25(3H，s)，5.0(2H，s)，6.3(2H，s)，7.2(2H，m)，7.39(1H，t)，7.5(6H，m)，7.65(2H，d)，8.0(3H，t)，8.18(1H，t)，8.3(1H，s)；
38 2-甲氧基-4-氰基甲苯JCS(C)，(1969)183 2-甲基氨基-5-苯基吡啶Heterocyles(1986)24(7)，1815 507 3.2(3H，s)，3.9(3H，s)，4.85(2H，s)，6.3(2H，s)，71(1H，m)7.2(1H，d)，7.25(1H，d)，7.35(1H，d)，7.46(3H，m)，7.6(5H，m)，7.98(1H，d)，8.5(1H，d)，8.26(1H，s)；
39 2-甲氧基-4-氰基甲苯JCS(C)，(1969)183 2-氨基吡啶来自Aldrich 417 3.9(3H，s)，4.6(2H，d)，6.3(2H，d)，6.8(1H，m)，7.1(2H，m)，7.5(5H，m)，7.9(3H，m)；
41 2-溴-4-氰基甲苯 2-甲基氨基吡啶来自Aldrich 479/481 4.9(2H，s)，6.32(2H，s)，6.85(1H，m)，7.0(1H，m)，7.25(2H，m)，
J.Prakt.Chem.(1889)39 487 7.56(2H，m)，7.83(1H，m)，7.98(2H，m)，8.05(1H，d)，8.2(1H，s)；
13 4-氰基苄基溴来自Aldrich 苯并咪唑来自Aldrich 411 5.8(2H，s)，6.3(2H，s)，7.2(1H，d)，7.55(6H，m)，7.82(2H，m)，8.0(3H，m)，9.68(1H，s)；
14 4-氰基苄基溴来自Aldrich 二氢吲哚来自Aldrich 410 5.45(2H，s)，6.3(2H，s)，6.48(1H，s)，7.02(2H，m)，7.2(1H，s)，7.3(2H，d)，7.4(1H，d)，7.5(4H，m)，7.95(3H，br d)；
40 4-氰基苄基溴来自Aldrich 2-正丁基氨基吡啶Hererocycles(1988)27 319 443 0.85(3H，t)，1.3(2H，m)，1.5(2H，m)，3.45(2H，t)，4.8(2H，s)，6.34(2H，s)，6.52(2H，m)，7.02(1H，d)，7.35(2H，d)，7.42(3H，m)，7.93(3H，m)，8.05(1H，m)；
28 3-氯-4-甲基-苄腈来自Aldrich 2-甲基氨基吡啶来自Aldrich 435/437 3.2(3H，s)，4.95(2H，s)，6.3(2H，s)，6.85(1H，t)，7.03(1H，d)，7.22(1H，d)，7.35(1H，d)，7.5(1H，t)，7.58(1H，t)，7.83(1H，br t)，7.92(1H，d)，7.98(1 H，d)，8.05(2H，m)；
实施例32-(2-羧基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基甲基]苯基四唑(表1中的化合物45)步骤12-(2-乙酯基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基)氨基甲基]苯基四唑
于-5℃，将2-(2-乙酯基苄基)-5-(4-溴代甲基-3-甲氧基)苯基四唑(15.53g，36.0mmol)在甲胺的乙醇溶液(33％w/v)(175ml)中搅拌30分钟。将该溶液温热至0℃1小时，然后减压浓缩。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用水洗涤二氯甲烷，然后经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩有机相，得到为橙色油状物的标题化合物(10.25g，75％)，其可无需进一步纯化而使用。NMR dH(CDCl3)1.4(3H，t)，2.5(3H，s)，4.0(3H，s)，4.1(2H，s)，4.4(2H，q)，6.3(2H，s)，6.9(1H，d)，7.5(3H，m)，7.7(2H，m)，8.1(1H，m)；MS[MS]+382。步骤22-(2-乙酯基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基甲基]苯基四唑
Figure A0081433000361
将二碳酸二叔丁酯(126mg，0.58mmol)加入到2-(2-乙酯基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基)氨基甲基]苯基四唑(200mg，0.52mmol)和三乙胺(0.08ml，0.58mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。于室温下搅拌该混合物2小时。加入水(5ml)，用二氯甲烷提取该混合物。经硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。残留物用Varian硅胶megabondelut柱进行快速柱层析纯化，用乙酸乙酯-异己烷(1∶9)作为洗脱剂，得到为无色油状物的标题化合物(132mg，52％)。NMR dH(CDCl3)1.4(12H，m)，2.9(3H，br)，3.9(3H，s)，4.4(2H，q)，4.5(2H，br)，6.3(2H，s)，6.9(1H，d)，7.2(1H，m)，7.4(2H，m)，7.6(2H，s)，7.7(1H，d)，8.1(1H，dd)；MS[MS]+482步骤3化合物45
使2-(2-乙酯基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基甲基]苯基四唑(132mg，0.27mmol)溶于含有1.0M氢氧化锂水溶液(0.55ml，0.55mmol)的乙醇(4ml)中。将该混合物回流加热1小时，然后加入浓盐酸(0.11ml)。减压浓缩该溶液，与甲苯共沸以干燥残留物，得到为黄色固体的标题化合物(102mg，76％)。NMR dH(d6-DMSO)1.4(9H，m)，2.8(3H，s)，3.9(3H，s)，4.4(2H，s)，6.3(2H，s)，7.2(3H，m)，7.6(3H，m)，8.0(1H，m)。MS[MH]+454
实施例4
用合适的氯化物前体代替实施例2中的氟代甲酸叔丁酯，采用实施例3的方法，制备表3中的其它实施例化合物。
                      表3实施例52-[[5-[4-[[6-[(丁氧基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基]甲基]-3-甲氧基苯基]-2H-四唑-2-基]甲基]-苯甲酸(表1中的化合物1)步骤1
将氨基甲酸[1-[[2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-1H-吲哚-6-基]丁酯(150mg，0.36mmol)、(2-溴代甲基)苯甲酸乙酯(104mg，0.43mmol)、碳酸钾(60mg，0.43mmol)和碘化钾(10mg)在丙酮(20ml)中的混合物加热并于60℃搅拌4小时。过滤该混合物，蒸发滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，干燥(硫酸镁)并蒸发。将得到的油状物上硅胶柱(Varian Megabondelut)，在100％二氯甲烷-80％二氯甲烷/20％乙酸乙酯的梯度液中进行洗脱，分离出两种异构体：最小极性的(2-四唑)(100mg)。NMR d(CDCl3)0.95(t，3H)，1.2(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，3.4(m，1H)，3.95(s，3H)，4.15(t，2H)，4.4(m，2H)，5.3(s，2H)，6.3(s，2H)，6.5(d，1H)，6.65(m，1H)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(d，1H)，7.4(m，3H)，7.65(m，2H)，8.05(m，1H)MS 583[MH]+。最大极性的(1-四唑)(20mg)。NMR d(CDCl3)0.95(t，3H)，1.2(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，3.4(m，1H)，3.8(s，3H)，4.15(t，2H)，4.4(m，2H)，5.3(s，2H)，6.1(s，2H)，6.5(d，1H)，6.65(m，1H)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(d，1H)，7.4(m，3H)，7.65(m，2H)，8.05(m，1H)MS 583[MN]+。步骤2
于室温下，将2-(2-苄基甲酸乙酯)四唑(得自步骤1的最小极性的产物)(100mg，0.17mmol)和1M氢氧化锂水溶液(1ml，1mmol)在乙醇(10ml)中的混合物搅拌8小时。用2M盐酸将该混合物酸化至pH1，用水稀释后，收集固体沉淀并洗涤。(32mg)NMR d(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，3.95(s，3H)，4.0(m，2H)，5.3(s，2H)，6.3(s，2H)，6.4(m，1H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.35(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，5H)，8.0(m，1H)，9.4(s，1H)。MS 553[MH]-
实施例62-[[5-[4-[[6-[(丁氧基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基]甲基]-3-甲氧基苯基]-1H-四唑-1-基]甲基]-苯甲酸(表1中的化合物2)
于室温下，将1-(2-苄基甲酸乙酯)四唑(实施例5步骤1产生的最大极性的异构体)(20mg，0.034mmol)和1M氢氧化锂水溶液(0.2ml，0.2mmol)在乙醇(2ml)中的混合物搅拌8小时。然后，用2M盐酸将该混合物酸化至pH 1，用水稀释后，收集固体沉淀并洗涤。(6mg)。MS553[MH]-
实施例7
用合适的四唑前体代替用于实施例5中的氨基甲酸[1-[[2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-1H-吲哚-6-基]丁酯，采用与实施例5的方法类似的方法，制备列于表4中的化合物。
根据文献((1)Yee，Ying K.；Bernstein，Peter R.；Adams，Edward J.；Brown，Frederick J.；Cronk，Laura A.；Hebbel，Kevin C.；Vacek，EdwardP.；Krell，Robert D.；Snyder，David W.一系列新的选择性白三烯拮抗剂：1，6-二取代的吲哚和吲唑中的酸性区的探索和优化。J.Med.Chem.(1990)，33(9)，2437-51；(2)Brown，Frederick Jeffrey；Bernstein，PeterRobert；Yee，Ying Kwong.杂环酰胺Eur.Pat.Appl.EP 179619 Al)制备或如下所述制备所述四唑前体：
                          表4
实施例81-(2-羧基苄基)-3-(3-溴-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基吡唑(表1中的化合物43)步骤15-(3-溴-4-甲基)苯基四唑
Figure A0081433000402
将3-溴-4-甲基苄腈(8.8g，45mmol)、三乙胺盐酸盐(9.3g，67.5mmol)和叠氮化钠(8.8g，135mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(60ml)中的混合物于150℃搅拌3小时。使该反应混合物冷却至室温，用2M盐酸酸化。搅拌15分钟后，过滤该混合物，用水洗涤残留物并干燥，得到标题化合物(9.2g)。NMR d(d6-DMSO)24(3H，s)，7.58(1H，d)，7.95(1H，d)，8.2(1H，s)；MS[MH]+239/241。步骤21-乙烯基-5-(3-溴-4-甲基)苯基四唑
Figure A0081433000411
将5-(3-溴-4-甲基)苯基四唑(2.4g，10mmol)、乙酸汞(50mg)和2滴浓硫酸在乙酸乙烯基酯(8.0ml)中的混合物在回流下加热2小时。然后，减压蒸发过量的乙酸乙烯基酯，将残留物在Varian 20g硅胶megabondelut柱上经快速柱层析纯化，用5％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(2.0g)。NMR d(d6-DMSO)2.5(3H，s)，5.4(1H，dd)，6.25(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.55(1H，q)，8.02(1H，dd)，8.39(1H，s)；MS[MH]+265/267。步骤33-(3-溴-4-甲基)苯基吡唑
Figure A0081433000412
将1-乙烯基-5-(3-溴-4-甲基)苯基四唑在2-二氯代苯(60ml)中回流加热8小时。然后减压除去二氯代苯，残留物在50g硅胶Isolute柱上经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.7g)。NMR d(d6-DMSO)2.32(3H，s)，6.74(1H，s)，7.38(1H，d)，7.7(2H，m)，8.0(1H，s)，12.9(1H，br)；MS[MH]+237/239步骤41-(2-乙酯基苄基)-3-(3-溴-4-甲基)苯基吡唑
Figure A0081433000421
将3-(3-溴-4-甲基)苯基吡唑(1.7g，7.17mmol)、2-乙酯基苄基溴(1.74g，7.17mmol)和碳酸钾(4.9g，35.8mmol)在丙酮(50ml)中的混合物在回流下搅拌16小时。加入另外0.87g(3.59mmol)的2-乙酯基苄基溴，将该混合物在回流下再搅拌24小时。减压蒸馏除去丙酮，使残留物分配于水和乙酸乙酯中。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯提取物，过滤并蒸发。残留物在20g Varian硅胶megabondelut柱经快速柱层析纯化，用5％v/v-10％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(2.2g)。NMR d(d6-DMSO)1.35(3H，t)，2.37(3H，s)，4.34(2H，q)，5.7(2H，)，5.79(1H，d)，6.85(1H，d)，7.33(1H，d)，7.4(1H，t)，7.5(1H，t)，7.64(1H，d)，7.81(1H，d)，7.9(1H，d)，7.97(1H，d)。MS[MH]+399/401。步骤51-(2-乙酯基苄基)-3-(3-溴-4-溴代甲基)苯基吡唑
Figure A0081433000431
将1-(2-乙酯基苄基)-3-(3-溴-4-甲基)苯基四唑(2.1g，5.26mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.07g，6.0mmol)和过氧化苯甲酰(100mg)在四氯化碳(50ml)中的混合物在回流下搅拌16小时。将该混合物冷却，用水(3×20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到为固体的粗产物(3.1g)。NMR d(d6-DMSO)1.34(3H，t)，4.35(2H，q)，4.75(2H，s)，5.72(2H，s)，6.83-8.0(9H，芳族)；MS[MH]+477/479/481步骤61-(2-乙酯基苄基)-3-(3-溴-4-甲基氨基甲基)苯基吡唑
Figure A0081433000432
将1-(2-乙酯基苄基)-3-(3-溴-4-溴代甲基)苯基四唑(1.1g)在33％乙醇制甲胺溶液(50ml)中搅拌6小时。通过蒸发除去乙醇，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液中。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯提取物，过滤并蒸发至油状物。将该油状物在Varian 20g硅胶megabondelut柱上经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯，接着用10％乙醇的乙酸乙酯溶液，最后用含有1％三乙胺的10％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所述产物(290mg)。NMR d(d6-DMSO)1.4(3H，t)，2.42(3H，s)，3.82(2H，s)，4.4(2H，q)，5.8(2H，s)，6.59(1H，d)，6.9(1H，d)，7.4(4H，m)，7.7(1H，dd)，8.01(2H，m)；MS[MH]+477/479/481步骤71-(2-乙酯基苄基)-3-[3-溴-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]吡唑
Figure A0081433000441
在惰性气氛下，将1-(2-乙酯基苄基)-3-(3-溴-4-甲基氨基甲基)苯基四唑(280mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基胺(0.5ml)在2-氟代吡啶(10ml)中的混合物在回流下搅拌48小时。减压蒸发过量的2-氟代吡啶，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液中。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯提取物，过滤并蒸发至干。使残留物在Varian 20g硅胶megabondelut柱上经快速柱层析纯化，用20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(200mg)。NMR d(d6-DMSO)1.4(3H，t)，3.15(3H，s)，4.4(2H，q)，4.8(2H，s)，5.8(2H，s)，6.43(1H，d)，6.58(2H，m)，6.85(1H，d)，7.07(1H，d)，7.4(4H，m)，7.62(1H，d)，8.01(1H，d)，8.03(1H，s)，8.19(1H，d)；MS[MH]+505/507步骤8(化合物43)
将1-(2-乙酯基苄基)-3-[3-溴-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基吡唑(190mg，0.375mmol)和2M氢氧化锂水溶液(0.5ml，0.5mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在回流下搅拌2小时。使该混合物冷却至室温，用1M盐酸水溶液中和。减压浓缩该溶液。使残留物在Varian 20g硅胶megabondelut柱上经快速柱层析纯化，用5％v/v-10％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(140mg)。NMR d(d6-DMSO)3.03(3H，s)，4.79(2H，s)，5.75(2H，s)，6.6(2H，m)，6.78(2H，m)，7.0(1H，d)，7.39(1H，t)，7.5(2H，m)，7.66(1H，d)，7.82(1H，d)，7.9(1H，d)，8.0(1H，s)，8.03(1H，d)；MS[MH]+ 477/479
实施例9表1中的化合物36 1-(2-羧基)苄基-3-[3-氯-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基吡唑的制备步骤15-(3-氯-4-甲基)苯基四唑
Figure A0081433000451
将3-氯-4-甲基苄腈(1.51g，10mmol)溶于含有三乙胺盐酸盐(2.05g，15mmol)和叠氮化钠(1.95g，30mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20ml)中。将该溶液于155℃加热5小时，然后冷却，用水(40ml)稀释。用稀盐酸(3.0M，20ml)酸化该混合物。滤去形成的沉淀，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物(2.05g)，其可无需进一步纯化而使用。MS[MH]+195NMR dH(d6-DMSO)2.4(3H，s)，7.6(1H，d)，7.9(1H，d)，8.0(1H，s)。步骤22-乙烯基-5-(3-氯-4-甲基)苯基四唑
Figure A0081433000461
将5-(3-氯-4-甲基)苯基四唑(582mg，3mmol)溶于含有乙酸汞(II)(20mg)和催化的浓硫酸(1滴)的乙酸乙烯基酯(2.5ml)中。在氩气氛下，将该混合物于100℃加热约16小时，然后冷却。混合物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯-异己烷(10∶90)作为洗脱剂，得到标题化合物(530mg，80％)。MS[MH]+220NMR dH(d6-DMSO)2.4(3H，s)，5.6(1H，d)，6.2(1H，d)，7.5(1H，d)，7.9(2H，m)，8.0(1H，s)。步骤33-(3-氯-4-甲基)苯基吡唑
Figure A0081433000462
于180℃，将2-乙烯基-5-(3-氯-4-甲基)苯基四唑(370mg，1.7mmol)在1，2-二氯代苯(25ml)中加热约16小时。减压浓缩该混合物，得到为粉红色固体的标题化合物(246mg，76％)。MS[MH]+193NMR dH(d6-DMSO)2.3(3H，s)，6.7(1H，s)，7.3(1H，d)，7.7(2H，m)，7.8(1H，s)，12.9(1H，br)。步骤41-(2-甲酯基)苄基-3-(3-氯-4-甲基)苯基吡唑
Figure A0081433000471
将3-(3-氯-4-甲基)苯基吡唑(230mg，1.2mmol)溶于含有2-甲酯基苄基溴(365mg，1.6mmol)、碳酸钾(200mg)和碘化钾(催化量)的丙酮(5ml)中。将混合物于60℃加热约16小时，然后减压浓缩。残留物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯-异己烷(10∶90增加至25∶75)作为洗脱剂，得到标题化合物(326mg，80％)。MS[MH]+341NMR dH(d6-DMSO)2.3(3H，s)，3.9(3H，s)，5.7(2H，s)，6.8(1H，d)，6.9(1H，d)，7.3(1H，m)，7.4(1H，m)，7.5(1H，m)，7.6(1H，m)，7.8(1H，s)，7.9(2H，m)。步骤51-(2-甲酯基)苄基-3-(3-氯-4-溴代甲基)苯基吡唑
Figure A0081433000472
将1-(2-甲酯基)苄基-3-(3-氯-4-甲基)苯基吡唑(320mg，0.9mmol)溶于含有N-溴代琥珀酰亚胺(184mg，1.0mmol)的四氯化碳(10ml)中。将该混合物加热至70℃，加入AIBN(20mg)。使其温度升至90℃4.5小时，冷却该溶液并过滤。用水洗涤滤液，经硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(600mg)，其可无需进一步纯化而使用。MS[MH]+421。步骤61-(2-甲酯基)苄基-3-[3-氯-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基吡唑
Figure A0081433000481
将1-(2-甲酯基)苄基-3-(3-氯-4-溴代甲基)苯基吡唑(600mg，1.4mmol)加入到含有碳酸钾(386mg)和催化量的碘化钾的2-(N-甲基)氨基吡啶(0.14ml，1.4mmol)溶液中。于室温下将该混合物搅拌约16小时，然后倾入到水中。用乙醚提取该混合物，用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩该溶液。残留物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯-异己烷(10∶90增加至25∶75)作为洗脱剂，得到标题化合物(30mg，5％)。MS[MH]+447。步骤7
实施例36
于室温下，将1-(2-甲酯基)苄基-3-[3-氯-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基吡唑(28mg，0.06mmol)在氢氧化锂水溶液(1.0M，0.5ml)和甲醇(3ml)中搅拌约16小时。减压除去甲醇，用乙酸乙酯洗涤含水残留物。用稀盐酸(1.0M)酸化水相，用乙醚提取得到的溶液。经硫酸镁干燥提取物，过滤并减压浓缩，得到为固体的标题化合物(22mg，81％)。MS[MH]+431NMR dH(d6-DMSO)3.1(3H，s)，4.9(2H，s)，5.8(2H，s)，6.7(2H，m)，6.9(2H，m)，7.1(1H，d)，7.4(1H，m)，7.6(2H，m)，7.7(1H，m)，7.9(2H，m)，8.0(1H，m)，8.1(1H，m)。
实施例10
用与实施例8和9中说明的方法的类似方法，制备表5中列出的化合物。
                                表5
实施例 酯前体* MS(MH)+ NMR δ(d6-DMSO)
17 乙基 463 0.8(3H，t)，1.3(2H，m)，1.7(2H，m)，2.8(2H，t)，5.4(2H，s)，5.7(2H，s)，6.7(2H，m)，7-7.8(12H，m)。
25 甲基 397 3.1(3H，s)，4.8(2H，s)，5.8(2H，s)，6.7(4H，m)，7.3(2H，d)，7.5(3H，m)，7.8(2H，d)，7.9(1H，m)，8.0(1H，d)，8.1(1H，m)。
19 乙基 549 0.8(6H，m)，1.1-1.6(8H，m)，2.2(1H，m)，5.3(2H，s)，5.7(2H，s)，6.4(1H，m)，6.7(2H，m)，7.1(3H，m)，7.4(4H，m)，7.8(5H，m)，9.7(1H，s)；
*按照实施例8的途径制备乙酯前体，而按照实施例9的途径制备甲酯前体。实施例111-(2-羧基苄基)-4-(3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基)苯基吡唑(表1中的化合物44)步骤1(N-甲基-N-2-吡啶基)-2-甲氧基-4-碘代苯甲酰胺
用草酰氯(1.66ml，19mmol)分5次(每份0.33ml)处理溶于25ml二氯甲烷和2滴二甲基甲酰胺中的4-碘代-2-甲氧基苯甲酸(2.5g，9mmol)15分钟，直至各次加入之间的发泡减弱。将该反应混合物蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷(15ml)中。将该溶液滴加到2-甲基氨基吡啶(972mg，9mmol)和三乙胺(2.51ml，18mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。使该反应物静置1小时，用水洗涤两次，蒸发至油状物。用20-30％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液将粗品油从20g Varian MegaBond Elut柱上洗脱。组合含有产物的部分，蒸发至油状物，静置固化。在高真空下干燥得到的固体(3.12g)：NMRδ(CDCl3)3.51(3H，s)，3.62(3H，s)，7.04(4H，m)，7.26(1H，d)，7.47(1H，t)，8.39(1H，d)；MS[MH]+369.1。步骤21-碘代-3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基苯
Figure A0081433000502
在氩气氛下，将溶于2ml甲苯中的三氯代硅烷(0.5ml，4.95mmol)加入到在2ml甲苯中的(N-甲基-N-2-吡啶基)-2-甲氧基-4-碘代苯甲酰胺(300mg，0.815mmol)中。将该反应物回流20小时，冷却、用二氯甲烷稀释，用水温和处理直至发泡减弱。然后用固体氢氧化钾将该混合物碱化至pH 13，分离各相，用二氯甲烷提取水层2次。将合并的有机提取物蒸发至油状物(285mg，100％浓度)：NMR δ(CDCl3)3.1(3H，s)，3.83(3H，s)4.67(2H，s)，6.44(1H，d)，6.53(1H，dd)，6.74(1H，d)，7.18(2H，m)，7.4(1H，m)，8.17(1H，dd)；MS[MH+]355.2。步骤31-频哪醇硼酸酯-3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基苯
Figure A0081433000511
向充满氩气的烧瓶中加入1-碘代-3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基苯(87mg，0.246mmol)、PdCl2(dppf)(6mg，0.0074mmol)、乙酸钾(72.4mg，0.737mmol)、二频哪醇根合(pinacolato)二硼(69mg，0.272mmol)和二甲亚砜(4ml)。将该反应物加热至80℃，5分钟后冷却至室温。用水猝灭该反应物，用二氯甲烷提取3次。用水洗涤合并的二氯甲烷提取物，蒸发至油状物。用5-30％乙酸乙酯的异己烷溶液将油从10g Varian Mega Bond Elut柱上洗脱。合并含有产物的部分，蒸发至油状物(58mg)：NMR δ(CDCl3)1.33(12H，s)，3.16(3H，s)，3.9(3H，s)，4.73(2H，s)，6.43(1H，d)，6.51(1H，m)，7.05(1H，d)，7.33(3H，m)，8.16(1H，d)；MS[MH+]355.4。步骤41-(2-乙酯基苄基)-4-碘代吡唑
向(2-溴代甲基)苯甲酸乙酯(1.0g，4.12mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(625mg，4.52mmol)、碘化钾(10mg，0.06mmol)和4-碘代吡唑(879mg，4.53mmol)。于室温下，将该反应物搅拌15分钟，然后于60℃搅拌2小时。使反应物冷却至室温，过滤，用DMF洗涤残留物，将合并的滤液蒸发至油状物。用0-6％乙酸乙酯的异己烷溶液将粗品油从20g Varian Mega Bond Elut柱上洗脱。合并含有产物的部分，蒸发以分离为油状物的产物(930mg)：NMR δ(CDCl3)1.4(3H，t)，4.39(2H，q)，5.75(2H，s)，6.99(1H，d)，7.36(1H，t)，7.46(1H，t)，7.55(2H，s)，8.02(1H，d)；MS[MH+]357.1。步骤51-(2-乙酯基苄基)-4-(3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基)苯基吡唑
Figure A0081433000522
向充满氩气的烧瓶中加入1-频哪醇硼酸酯-3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基苯(58mg，0.164mmol)、1-(2-乙酯基苄基)-4-碘代吡唑(58mg，0.164mmol)、碳酸钾(34mg，0.246mmol)、PdCl2(dppf)(2.6mg，0.0032mmol)和二甲基甲酰胺(4ml)。将该反应物于60℃搅拌2.5小时，冷却至室温，用水猝灭，用二氯甲烷提取3次。用水洗涤合并的提取物，蒸发至油状物。用5-30％乙酸乙酯的异己烷溶液将粗品油从10g Varian Mega Bond Elut柱上洗脱。合并含有产物的部分，蒸发以分离为油状物的产物(57mg)：NMR δ(CDCl3)1.39(3H，t)，3.13(3H，s)，3.88(3H，s)，4.38(2H，q)，4.72(2H，s)，5.78(2H，s)，6.47(1H，d)，6.52(1H，m)，6.99(4H，m)，7.4(3H，m)，7.72(1H，s)，7.8(1H，s)，8.02(1H，d)，8.18(1H，d)；MS[MH+]457.2。步骤6(化合物44)
将1-(2-乙酯基苄基)-4-(3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基吡唑(134mg，0.29mmol)和1M氢氧化锂水溶液(0.59ml，0.59mmol)在乙醇(5ml)中回流2.5小时。将该反应混合物蒸发至干，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。将0.96N盐酸(0.61ml，0.59mmol)加入该混合物中，搅拌并分离各相。用二氯甲烷提取含水相，用水洗涤合并的有机提取物，然后蒸发至泡沫物，将其破碎为固体(85mg，100％浓度)：NMR δ(CDCl3)3.12(3H，s)，3.83(3H，s)4.75(2H，s)，5.51(2H，s)，6.58(2H，m)，6.85(2H，m)，6.99(2H，m)，7.42(3H，m)，7.61(1H，s)，7.78(1H，s)8.02(1H，d)，8.29(1H，d)；MS[MH+]429.3。实施例122-(2-羧基苄基)-5-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]四唑(表1中的化合物33)的制备步骤15-(4-羟苯基)四唑
将4-氰基苯酚(4.8g，40mmol)、叠氮化钠(7.8g，120mmol)和三乙胺盐酸盐(8.24g，60mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中的混合物于140℃油浴中搅拌并加热5小时。用2M盐酸(200ml)酸化冷却的溶液，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水(3×100ml)洗涤合并的乙酸乙酯提取物，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至浅黄褐色固体，将其从50％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液中结晶，得到标题化合物(5.1g)。NMR d(d6-DMSO)6.95(2H，d)，7.85(2H，d)，10.13(1H，br)；MS[MH+]163步骤22-(乙酯基苄基)-5-(4-羟苯基)四唑
Figure A0081433000542
于室温下，将5-(4-羟苯基)四唑(1.62g，10mmol)、2-乙酯基苄基溴(2.91g，12mmol)和碳酸氢钠(1.7g，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌16小时。然后用水(40ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。用水(3×20ml)洗涤乙酸乙酯提取物，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至油状物。将该油在Varian 20g硅胶megabondelut柱上经快速层析纯化，用10％-40％v/v乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到为白色固体的标题化合物(2.2g)。NMR d(d6-DMSO)1.35(3H，t)，4.3(2H，q)，6.3(2H，s)，6.98(2H，d)，7.4(1H，d)，7.65(1H，t)，7.7(1H，t)，7.9(2H，d)，8.02(1H，d)，10.0(1H，s)；MS[MH]+325步骤32-(2-乙酯基苄基)-5-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]四唑
Figure A0081433000551
于室温下，将2-(乙酯基苄基)-5-(4-羟苯基)四唑(182mg，0.56mmol)、2-氯代甲基喹啉盐酸盐(107mg，0.5mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和碘化钾(20mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的混合物搅拌24小时。用水(20ml)稀释混合物，加入饱和碳酸钠水溶液(5.0ml)。将该混合物搅拌15分钟，然后滤去沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(200mg)。NMR d(d6-DMSO)1.25(3H，t)，4.25(2H，q)，5.44(2H，s)，6.24(2H，s)，7.22(2H，d)，7.3(1H，d)，7.52(1H，t)，7.6(2H，m)，7.7(1H，d)，7.78(1H，t)，7.98(5H，m)，8.4(1H，d)；MS[MH]+466。步骤4
实施例33
将2-(2-乙酯基苄基)-5-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]四唑(150mg，0.322mmol)和1M氢氧化锂水溶液(1ml，1.0mmol)在乙醇(5.0ml)中的混合物搅拌并在回流下加热30分钟。冷却该混合物，用浓盐酸(0.5ml)酸化。过滤收集静置形成的沉淀，用乙醇洗涤并干燥，得到作为盐酸盐的标题化合物(130mg)。NMR d(d6-DMSO)5.35(2H，br)，5.6(2H，s)，6.3(2H，s)，7.2(3H，m)，7.5(1H，t)，7.6(1H，t)，7.7(1H，t)，7.8(1H，d)，7.85(1H，t)，8.02(3H，d)，8.1(1H，d)，8.15(1H，d)，8.6(1H，d)；MS[MH]+438。
实施例13生物学测定(a)配体结合测定
该测定以闪烁亲近测定法为基础，其中测定从生物素化的人PPARγ-重组蛋白的结合中置换的放射标记的[3H]BRL 49653(rosiglitazone)。人PPARγ1的PPARγ配体结合域(LBD)在大肠杆菌(E-Coli)中表达为聚his和c-myc标记的融合蛋白。将本发明的化合物与[3H]BRL 49653(30nM(0.1mCi))、生物素化的人PPARg LBD蛋白(150ng)和链霉抗生物素SPA珠(0.25mg/孔)一起孵育。化合物能够置换放射标记物，因此，具有作为PPARγ激动剂或拮抗剂药物潜在性。(b)细胞反式激活测定法
该测定通过Hepa 1c1c7细胞的瞬时转染进行，其中本发明的化合物被测试激活人PPARα、δ和γ同种型的能力。用PPARa、d和g表达载体(含有完整的ORF序列)和携带连接Lac Z构件的PPRE的报道基因构件共转染细胞。用Superfect转染细胞并在T75烧瓶中培养过夜，然后接种于96孔板中，放置5小时，然后加入试验化合物。再过24小时后，通过于580nm经分光光度法测定β-半乳糖苷酶水解氯酚红-β-D-吡喃半乳糖苷(CPRG)的活性，间接测定PPAR的激活作用。本发明的化合物在本测定中是有活性的。例如，表1中的化合物46在10μM的浓度时显示64％的γ反式激活作用和25％的α反式激活作用。
根据本发明的化合物在反式激活测定中的活性及与选择性PPARγ激动剂BRL 49653的比较，本发明的化合物因具有与以下类别一致的药理学活性而分别归类为：选择性PPARγ激动剂、部分激动剂或非选择性PPARα/γ激动剂。脂肪细胞分化测定：
使3T3L1前脂肪细胞(preadipocytes)生长于含10％NBCS的DMEM中，并在存在或不存在化合物的情况下，将1天后汇合的细胞在分化培养基(含5％FCS、1μg/ml胰岛素、0.25μM地塞米松和0.5mM IBMX的DMEM)中培养。BRL 49653用作阳性对照，3天后重新补充培养基。在第7天，使细胞溶解，于340nm经分光光度法测定磷酸甘油脱氢酶活性。在该测定条件下，BRL 49653诱导与剂量相关的磷酸甘油脱氢酶活性的增加。发现在反式激活测定(参见上文)中激活PPARγ的本发明化合物在3T3L1细胞中以剂量-相关的方式诱导磷酸甘油脱氢酶的活性。例如，在与对照品比较时，表1中的化合物46在10μM的浓度时，显示79％活性。

Claims (9)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于激活PPAR的药物中的用途：其中Q、X、Y和Z或者为-CRa＝、-CRb＝CRc-或者为-N＝；其中Ra、Rb和Rc独立选自氢、卤代基或一个和键，以便与Y和Z连接的氮原子一起形成5-或6-元芳族环；R1和R3独立选自C1-3烷基、卤代基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基；n和m独立选自0、1或2；A为任选被杂原子插入的亚烷基、亚烯基或亚炔基链；及R2为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基部分。
2.权利要求1的用途，其中包含-Y-X-Q-Z-的基团与其连接的氮形成5-元芳族环。
3.权利要求1或权利要求2的用途，所述羧酸基团适合在苄基环的邻位。
4.一种式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure A0081433000031
其中Q、X、Y和Z或者为-CRa＝、-CRb＝CRc-或者为-N＝；其中Ra、Rb和Rc独立选自氢、卤代基或一个键，以便与Y和Z连接的氮原子一起形成5-或6-元芳族环；R1和R3独立选自C1-3烷基、卤代基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基；n和m独立选自0、1或2；A为任选被杂原子插入的亚烷基、亚烯基或亚炔基链；及R2为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基部分；前提是(a)其中Q、X、Y和Z与它们连接的氮原子一起形成基团
Figure A0081433000032
(b)其中*为苄基羧基的连接点，而+为R2-A-的连接点，当基团R2-A-连接于亚苯基环上的间位时，及A是亚乙基、-O(CH2)-或-(CH2)S-时，R2不是由氯任选取代的喹啉，或未取代的苯并噻唑；或(c)其中Q、X、Y和Z与它们连接的氮原子一起形成基团
Figure A0081433000033
(d)其中*为苄基羧基的连接点，而+为R2-A-的连接点，当R3为甲氧基，m为1，基团R2-A-连接于亚苯基环上的对位，和A是-(CH2)-时，R2不是由-NR8C(O)2R9取代的吲哚，其中R8是氢和R9是烷基。
5.权利要求4的化合物，其中包含-Y-X-Q-Z的基团与其连接的氮形成5-元芳族环。
6.权利要求4或权利要求5的化合物，其中所述羧酸基团在苄基环的邻位。
7.权利要求4、5或6的化合物，其中R2选自烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基和环炔基，或为单或稠合的环结构，所述环在性质上可以是芳族的或非芳族的并含有2-20个环原子，其中至少一个为选自氧、硫和氮的杂原子，当杂原子为氮时，它可进一步被氢或烷基取代；R2任选由烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、卤代基、氰基、硝基、C(O)aR8、OR8、S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、NR8CONR9R10、N＝CR9R10、S(O)bNR9R10或NR8S(O)bR10取代，其中R8、R9和R10独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，其中的任何基团本身可任选被取代，a为1或2和b为0、1、2或3；对于烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基基团R8、R9和R10而言，任选的取代基包括卤代基、硝基、氰基、链烷酰基如乙酰基、氧代基、羧基或其盐或酯、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫酸根、卤代烷基、芳基、氨基甲酸根、氨基、一-或二-烷基氨基。
8.一种用作药物的权利要求4-7中任一项的化合物。
9.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的赋形剂混合的权利要求4-7中任一项所定义的式(I)化合物。
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