CN104754941A - 前神经原性化合物 - Google Patents

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Abstract

本技术一般涉及用于刺激神经发生(例如，出生后神经发生，包括出生后海马和下丘脑神经发生)和/或保护神经元细胞免遭细胞死亡的化合物和方法。多种化合物在本文公开。体内活性测试表明这些化合物可在例如以下的神经精神疾病和/或神经退行性疾病中具有治疗益处：精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、放射疗法、慢性应激、神经活性药物的滥用、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与多种病症相关的生理学重量减轻以及与正常衰老、化疗等相关的认知衰退。

Description

前神经原性化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年8月24日提交的美国申请No.13/594,223的优先权，而美国申请No.13/594,223为于2011年7月7日提交的美国申请No.13/177,981的部分继续申请案，而美国申请No.13/177,981为于2010年7月7日提交的美国申请No.12/832,056的部分继续申请，而美国申请No.12/832,056为于2010年1月11日提交的美国申请No.12/685,652的部分继续申请，且美国申请No.12/685,652要求于2009年1月9日提交的美国临时申请No.61/143,755的权益和优先权；每一篇这些在先申请的全部内容通过引用并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明在政府支持下根据由美国国立卫生研究院颁发的批准号5DPlOD00027605、5R37MH05938809和1RO1MH087986下进行；政府在本发明中拥有某些权利。
技术领域
本发明一般涉及能够促进神经发生和/或减少神经元细胞死亡的前神经原性化合物(pro-neurogenic compound)的发现。
背景
目前，人们认为成年脊椎动物的脑促进新形成神经元的产生和功能整合(Goldman和Nottebohm，Proc Natl Acad Sci USA 1983，80：2390-2394；Paton和Nottebohm，Science 1984，225，1046-1048；Burd和Nottebohm，J Comp Neurol 1985，240：143-152)。然而，长期以来，人们认为没有新的神经元可以形成于成年哺乳动物的脑中。该信条在上个世纪60年代受到了质疑，当时发现了成年大鼠的海马齿状回、嗅球以及大脑皮层中的新神经元形成的自动射线照相术证据(Altman，J.Science 1962，135，1127-1128；Altman，J.J Comp Neurol 1966，128：431-474；Altman，Anat Rec 1963，145：573-591；Altman和Das，J.Comp.Neurol.1965，124，319-335；Altman和Das，J Comp Neurol 1966，126：337-390)。现在，人们认为包括人类在内的所有哺乳动物(Eriksson等，Nat.Med.1998，4(11)，1313-1317)都有两个主要的神经干细胞储库：一个定位在海马齿状回颗粒下区(SGZ)，并且另外一个在脑室下区(SVZ)(Gross，Natl.Rev.2000，1，67-72)。SVZ内的神经干细胞促进了向嘴侧迁移以便定居于嗅球的新神经元的形成，而SGZ内的神经干细胞则产生了在齿状回的颗粒层(表现出终身结构和功能的可塑性的海马区域)内局部整合的神经元。
成年小鼠脑的新神经元的形成过程可能会受到环境变量、化学变量和遗传变量的影响。正如Gage和他的同事所证明的：当动物暴露在丰富的环境(Kempermann等，Nature 1997，386，493-495)下或可以自由地运动(van Praag等，Nat.Neuro-sci.1999，2，266-270)时，成年小鼠脑中的神经发生就会被加强。最近，抗抑郁药物显示其可以增强动物(包括人)体内成年神经发生的水平(Schmidt，Behav Pharmacol.2007年9月；18(5-6)：391-418；Boldrini等，Neuropsychopharmacology 2009，34，2376-2389)。在许多基因中，报告为影响成年神经发生的是编码神经元PAS域蛋白3(NPAS3)的基因，即与精神分裂症和双相型障碍相关的中枢神经系统(CNS)特异性转录因子(Kamnasaran等，J.Med.Genet.2003，40，325-332；Pickard等，Am.J.Med.Genet.B.Neuropsychiatr.Genet.2005，136B，26-32；Pickard等，Ann.Med.2006，38，439-448；Pickard等，Mol.Psychiatry 2009，14，874-884；Lavedan等，Pharmacogenomics 2008，9：289-301)。缺失NPAS3基因的两个拷贝的动物会遭受成年海马神经发生的巨大损失，并伴随着严重的行为缺失(Pieper等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005，102，14052-14057)。因为受损的出生后神经发生会诱发不利的表型缺失，因此预测前神经原性化合物应该表现出有利的治疗益处。
概述
本发明一般涉及促进哺乳动物脑中现有神经元的产生或存活的化合物。简单来说，这些化合物被称为具有前神经原性。在某些实施方案中，所述化合物促进出生后哺乳动物脑中神经元的产生或存活。在某些实施方案中，所述化合物促进神经元(特别是CNS、脑、大脑和海马神经元)的存活、生长、发育和/或功能。在某些实施方案中，所述化合物刺激出生后海马神经发生，尽管不期望受理论限制，但是据信出生后海马神经发生代表多种神经精神疾病和神经退行性疾病的治疗靶，所述疾病包括(但不限于)精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、放射疗法、慢性应激、神经活性药物(例如酒精、阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因)的滥用、视网膜变性、脊髓损伤和周围神经损伤。在某些实施方案中，该化合物刺激出生后下丘脑神经发生，其可提供重量控制，例如与多种病症(包括但不限于正常衰老、化疗、放射治疗、应激、药物滥用、厌食以及本文所论述的其他疾病)相关的生理学重量减轻的治疗益处。
目前公开的实施方案的特征还在于包括此类化合物的组合物(例如，药物组合物)以及制备、鉴定以及使用此类化合物的方法。其它特点和优点在现有的说明和附图中被描述，或根据现有的说明和附图会是显而易见的。
因此，一方面，描述了用于在有相应需要的对象中促进出生后哺乳动物神经发生和/或减少神经元细胞死亡的方法，所述方法包括施用有效量的具有式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’根据下面(1)、(2)、(3)、(4)或(5)来定义：
(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、
-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或
(3)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(4)R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的C5-C6环烷基环，所述环烷基环任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或
(5)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1-3个独立选择的Rb取代；
L1是：
(i)C1-C3直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)直接连接式(I)的5元环中的N与式(I)中的A的键；
L2是：
(i)C1-C3直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)直接连接式(I)中的A与式(I)中的Z的键；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；或
(ii)C＝O；或
(iii)C3-C5亚环烷基，其(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；或
(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(viii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R9是氢；或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(l)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
(g)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代；且
(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选地所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；或
(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(iii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；
-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-Cy，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、
-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-，且Cy是饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环的环体系；
或其可药用盐。
在一些实施方案中，(A)、(B)或(C)中的一项或多项适用。
(A)假设当R和R’根据定义(3)来定义时，那么
(i)L1和L2中的每一个必须是C1-C3亚烷基，其当A是CH2时任选地被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)Z一定不是含有5-14个(例如，5-6个或6个)环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；例如，不是取代的吡啶基，例如，不是被C1-C3烷基(例如CH3)取代的吡啶基，例如，不是2或6-甲基吡啶基。
(B)R10和R11中的每一个不可能是任选取代的萘基(例如，R10和R11中的每一个不可能是未取代的萘基)。在一些实施方案中，当R和R’根据定义(1)、(2)和(4)来定义时，R10和R11中的每一个不是任选取代的萘基(例如，未取代的萘基)；且A是CRA1RA2(例如，CHOR9，例如，CHOH)，且L1和L2中的每一个是C1-C3亚烷基(例如，L1和L2中的每一个是CH2)。
(C)R12和/或R13不可能是取代的苯基。在一些实施方案中，当R和R’根据定义(1)来定义时，R12和/或R13不可能是取代的苯基；且A是CRA1RA2(例如，CHOR9，例如，CHOH)，且L1和L2中的每一个是C1-C3亚烷基(例如，L1和L2中的每一个是CH2)。
在一些实施方案中，(A)、(B)或(C)适用。在另一些实施方案中，(A)和(B)；或(A)和(C)；或(B)和(C)适用。在另一些实施方案中，(A)、(B)和(C)适用。
另一方面，特征在于用于在有相应需要的对象中促进出生后哺乳动物神经发生的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的具有式(I)化合物或其可药用盐。
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’根据下面(1)、(2)、(3)、(4)或(5)来定义：
(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代硫代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或
(3)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(4)R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的C5-C6环烷基环，所述环烷基环任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或
(5)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1-3个独立选择的Rb取代；
L1是：
(i)C1-C3直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)直接连接式(I)的5元环中的N与式(I)中的A的键；
L2是：
(i)C1-C3直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)直接连接式(I)中的A与式(I)中的Z的键；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；或
(ii)C＝O；或
(iii)C3-C5亚环烷基，其(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；或
(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；
在某些实施方案中，A不是CH2。在一些实施方案中，当A是CRA1RA2时，RA1和RA2中的一个可以是氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；并且RA1和RA2中的另一个可以是卤素、C1-C3烷基或OR9。
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(viii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R9是氢；或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(l)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
(g)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代；且
(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；或
(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(iii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；
-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-Cy，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、
-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-，且Cy是饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环的环体系；
或其盐(例如，可药用盐)。
在一些实施方案中，(A)、(B)或(C)中的一项或多项适用。
(A)假设当R和R’根据定义(3)来定义时，那么
(i)L1和L2中的每一个必须是C1-C3亚烷基，其当A是CH2时任选地被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)Z一定不是含有5-14个(例如，5-6个或6个)环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；例如，不是取代的吡啶基，例如，不是被C1-C3烷基(例如CH3)取代的吡啶基，例如，不是2或6-甲基吡啶基。
(B)R10和R11中的每一个不可能是任选取代的萘基(例如，R10和R11中的每一个不可能是未取代的萘基)。在一些实施方案中，当R和R’根据定义(1)、(2)和(4)来定义时，R10和R11中的每一个不是任选取代的萘基(例如，未取代的萘基)；且A是CRA1RA2(例如，CHOR9，例如，CHOH)，且L1和L2中的每一个是C1-C3亚烷基(例如，L1和L2中的每一个是CH2)。
(C)R12和/或R13不可能是取代的苯基。在一些实施方案中，当R和R’根据定义(1)来定义时，R12和/或R13不可能是取代的苯基；且A是CRA1RA2(例如，CHOR9，例如，CHOH)，且L1和L2中的每一个是C1-C3亚烷基(例如，L1和L2中的每一个是CH2)。
在一些实施方案中，(A)、(B)或(C)适用。在另一些实施方案中，(A)和(B)；或(A)和(C)；或(B)和(C)适用。在另一些实施方案中，(A)、(B)和(C)适用。
另一方面，特征在于用于在有相应需要的对象中促进出生后哺乳动物神经发生的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐，其中R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
为了清楚的目的，应理解其中R和R’各自与C2和C3形成具有式(II)的稠合苯环的化合物相当于具有以下通式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、A和Z可如本文任何地方所定义。
在一些实施方案中，(A)、(B)或(C)适用。在另一些实施方案中，(A)和(B)；或(A)和(C)；或(B)和(C)适用。在另一些实施方案中，(A)、(B)或(C)适用。
另一方面，特征在于用于在有相应需要的对象中促进出生后哺乳动物神经发生的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的具有式(I)化合物或其可药用盐，其中：
L1和L2中的每一个是CH2；
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是OR9，且另一个是氢；
Z是-NR10R11；且
R10和R11中的每一个独立地选自
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，(A)、(B)或(C)适用。在另一些实施方案中，(A)和(B)；或(A)和(C)；或(B)和(C)适用。在另一些实施方案中，(A)、(B)和(C)适用。
一方面，特征在于组合物(例如，药物组合物)，其包括如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如，可药用盐)和可药用载体。在一些实施方案中，所述组合物可包括有效量的所述化合物或盐。在一些实施方案中，所述组合物还可包括一种或多种其他治疗剂。这些治疗剂可包括但不限于抗抑郁药(包括选择性血清素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和其它抗抑郁药(包括但不限于文拉法辛、萘发扎酮、安非他酮、米氮平、锂和曲唑酮)和乙酰胆碱酯酶抑制剂(包括但不限于盐酸多奈哌齐(Aricept)、氢溴酸加兰他敏(Reminyl)和重酒石酸卡巴拉汀(Exelon))。
另一方面，特征在于剂型，其包括约0.05毫克至约2,000毫克(例如，约0.1毫克至约1,000毫克、约0.1毫克至约500毫克、约0.1毫克至约250毫克、约0.1毫克至约100毫克、约0.1毫克至约50毫克或约0.1毫克至约25毫克)的如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如，可药用盐)。剂型还可包括可药用载体和/或其它治疗剂。
一方面，特征在于如本文任何地方所定义的式(I)化合物自身(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如，可药用盐)。另一方面，特征在于本文特别描述的任意式(I)化合物。
一方面，特征在于具有式(I)化合物，
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、
-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’根据下面(1)或(2)来定义：
(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、
-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的R和R’各自与C2和C3一起形成含有6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个独立选择的环原子为N；并且其中所述杂芳基环任选地被1-2个独立选择的Rb取代；
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和OR9，其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或
(ii)C＝O；或
(iii)C3-C5亚环烷基，其(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；或
(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(viii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(l)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
(g)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代；且
(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
前提是：R10和R11中的一个一定选自(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)；
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个被1-3个Rd取代；
(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(iii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、
-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；
-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；
或其可药用盐。
在一些实施方案中，下列项中的1、2、3、4、5或6项可适用
●前提是：当A是CH2，并且R和R’根据定义(1)来定义时，R3和R6不能均为氢；
●前提是：当A是CH2，并且R和R’根据定义(2)来定义时，R3不能为氢；
●前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12，并且R12是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氯；
●前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12并且R12是被经1-3个Re取代的吡啶基或烷基取代的苯基时，R3和R6不能均为溴；
●前提是：当A是CH(CH3)，R和R’根据定义(1)来定义，Z是NR10R11，R10是CH3并且R11是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氢；
●前提是：当A是CRA1RA2并且RA1和RA2中的一个是OH(即，R9是H)，那么RA1和RA2中的另一个是C1-C3烷基。
另一方面，特征在于药物组合物，其包括上述化合物(或如上所述的其盐)和可药用载体。在一些实施方案中，上述条款中的1、2、3、4、5或6项可适用。
一方面，特征在于具有式(I)化合物
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、
-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’根据下面(1)或(2)来定义：
(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、
-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的R和R’各自与C2和C3一起形成含有6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个独立选择的环原子为N；并且其中所述杂芳基环任选地被1-2个独立选择的Rb取代；
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和OR9，其中R9是任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或
(ii)C＝O；或
(iii)C3-C5亚环烷基，其(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；或
(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(viii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(l)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
(g)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代；且
(1)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
前提是：R10和R11中的一个一定选自(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)；
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个被1-3个Rd取代；
(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(iii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、
-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；
-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；
或其可药用盐。
在一些实施方案中，下列项中的1、2、3、4或5项可适用
●前提是：当A是CH2，并且R和R’根据定义(1)来定义时，R3和R6不能均为氢；
●前提是：当A是CH2，并且R和R’根据定义(2)来定义时，R3不能为氢；
●前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12，并且R12是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氯；
●前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12并且R12是被经1-3个Re取代的吡啶基或烷基取代的苯基时，R3和R6不能均为溴；和
●前提是：当A是CH(CH3)，R和R’根据定义(1)来定义，Z是NR10R11，R10是CH3并且R11是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氢。
另一方面，特征在于药物组合物，其包括上述化合物(或本文所述的其盐)和可药用载体。在一些实施方案中，上述条款中的1、2、3、4或5项可适用。
另一方面，特征在于具有式(I)化合物
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、
-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’根据下面(1)或(2)来定义：
R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、
-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的R和R’各自与C2和C3一起形成含有6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个独立选择的环原子为N；并且其中所述杂芳基环任选地被1-2个独立选择的Rb取代；
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是-OH，且RA1和RA2中的另一个是氢或C1-C3烷基；
Z是-OR12或-S(O)nR13，其中n为0、1或2；
R12和R13中的每一个是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6烷基)，其每一个被1-3个Rd取代；或
(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、
-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；
-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；
或其可药用盐。
在一些实施方案中，下列项中的1、2、3或4项可适用：
●前提是：当R和R’根据定义(1)来定义时，R3和R6不能均为氢；
●前提是：当R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12并且R12是被氯、甲酰基或-NHC(O)CH3取代的苯基时，R3和R6不能均为氯；
●前提是：当R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12并且R12是被-NHC(O)CH3取代的苯基时，R3和R6不能均为溴；且
●前提是：当R和R’根据定义(1)来定义，Z是-SR13并且R13是被-OH取代的苯基时，R3和R6不能均为溴。
另一方面，特征在于药物组合物，其包括上述化合物(或本文所述的其盐)和可药用载体。在一些实施方案中，上述条款中的1、2、3、4或5项可适用。
另一方面，特征在于具有式(I)化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和OR9；且RA1和RA2中的另一个独立地选自卤素、C1-C3烷基和OR9；其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或
(ii)C＝O；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2或
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(g)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
且
(g)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
前提是：R10和R11中的一个一定选自(b)和(c)；
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；
-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；
或其可药用盐。
在一些实施方案中，本文所述的条款(A)可适用。
另一方面，特征在于式(I)化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个独立地选自氢、氟、氯、C1-C3烷基和OR9；且RA1和RA2中的另一个独立地选自氟、氯、C1-C3烷基和OR9；其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或
(ii)C＝O；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2或
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(g)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
且
(g)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
前提是：R10和R11中的一个一定选自(b)和(c)；
R12和R13中的每一个是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、
-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；
或其可药用盐。
一方面，特征在于式(III)化合物，其中：
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤代或C1-C3烷基；或
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个独立地是氢、卤代或C1-C3烷基(例如，氢)；或
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个是氢；且
R1、R2、R3、R4、L1、L2和Z可如本文任何地方所定义；或其盐(例如，可药用盐)。
在一些实施方案中，(B)和/或(C)适用。
一方面，特征在于式(III)化合物，其中：
RA1和RA2中的一个可以是OR9。在一些实施方案中，RA1和RA2中的另一个如本文任何地方所定义；例如，RA1和RA2中的另一个可以是氢或C1-C3烷基。例如，RA1和RA2中的一个可以是OR9，且RA1和RA2中的另一个是氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R9可以是氢或C1-C3烷基；且
R1、R2、R3、R4、L1、L2和Z可如本文任何地方所定义；或其盐(例如，可药用盐)。
在一些实施方案中，下列项中的一或多项适用，例如，当A是CHOH并且Z是NR10R11时：
●R3和R6中的每一个是CH3；和/或R3和R6中的每一个是溴；和/或R3和R6中的每一个是氯；和/或R3和R6中的一个是CH3(例如，R6)，且另一个是溴(例如，R3)；
●R10和R11中的每一个不是氢；
●R10和R11中的每一个是氢；
●R10和R11中的一个是如本文任何地方所定义的杂芳基；
●L1和/或L2是C2-C3亚烷基(任选取代的)；
●(B)和/或(C)适用。
一方面，特征在于式(III)化合物或其盐(例如，可药用盐)，其中Z不是NR10R11；且R1、R2、R3、R4、L1、L2、Z和A可如本文任何地方所定义。在一些实施方案中，(B)和/或(C)适用。
一方面，特征在于式(III)化合物或其盐(例如，可药用盐)，其中Z是-OR12和/或-S(O)nR13；且R1、R2、R3、R4、L1、L2和A可如本文任何地方所定义。在一些实施方案中，(B)和/或(C)适用。
一方面，特征在于式(III)化合物或其盐(例如，可药用盐)，其中A是(ii)C＝O；和/或(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；且R1、R2、R3、R4、L1、L2和Z可如本文任何地方所定义。
再一方面，特征在于式(VI)化合物：
其中：
R1-R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
X是任选地被1-4个Rb取代的C6-C10芳基；或含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个独立地选自氢、氟、氯、C1-C3烷基和OR9；且RA1和RA2中的另一个独立地选自氟、氯、C1-C3烷基和OR9；其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
Z是-NR10R11或-OR12；
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(g)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
且
(g)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
前提是：R10和R11中的一个一定选自(b)和(c)；
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O(CH2)1-3[O(CH2)1-3]1-3H；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；
或其可药用盐。
在某些实施方案中，式(VI)化合物可具有R3，其选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。在一些实施方案中，R3是卤代例如溴。在某些实施方案中，R1、R2、R4和R5中的每一个是氢。
在某些实施方案中，式(VI)化合物可具有X，其是被一个或更多个卤代例如溴取代的C6-C10芳基。例如，X可以是4-溴苯基。X还可以是含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代。例如，X可以是任选地被1-4个Rb取代的吡啶。
在某些实施方案中，式(VI)化合物可具有A，其是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、C1-C3烷基或OR9。在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个是OR9；且RA1和RA2中的另一个是氢或C1-C3烷基。例如，RA1和RA2中的一个可以是OH；且RA1和RA2中的另一个可以氢。
在一些实施方案中，A是CRA1RA2并且其中与RA1和RA2连接的碳被四个不同的取代基取代。与RA1和RA2连接的碳可以是(R)或(S)构型的。在一些实施方案中，所述(R)构型的式(VI)化合物可以基本上不含在与RA1和RA2连接的碳原子上是S构型的式(VI)化合物。在一些实施方案中，所述(S)构型的式(VI)化合物可以基本上不含在与RA1和RA2连接的碳原子上是(R)构型的式(VI)化合物。
式(VI)化合物，在一些实施方案中，可以是(+)或(-)(右旋)。在一些实施方案中，所述(+)(右旋)化合物可以基本上不含为(左旋)的式(I)化合物。在一些实施方案中，所述(-)(左旋)化合物可以基本上不含为(+)(右旋)的式(I)化合物。
任何上述化合物可用于本文任何地方所述的任何方法或组合物。
目前公开的实施方案一般涉及用如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如，可药用盐)刺激神经发生(例如，出生后神经发生，例如，出生后海马和/或下丘脑神经发生)和防止神经元死亡。
例如，特征在于促进神经元产生的方法。作为另一实例，特征在于促进神经元、特别是CNS、脑、大脑、海马和下丘脑神经元的存活、生长、发育和/或功能的方法。作为进一步的实例，特征在于刺激出生后海马和/或下丘脑神经发生的方法。
在一些实施方案中，此类方法可包括体外方法，例如，将样品(例如，细胞或组织)与如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如，可药用盐)相接触。在另一些实施方案中，所述方法可包括将如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如，可药用盐)施用于对象(例如，哺乳动物，例如人)。
因此，在又一方面，目前公开的实施方案包括且特征在于筛选(由此鉴定)刺激神经发生(例如，出生后神经发生，例如，出生后海马和/或下丘脑神经发生)或防止新生神经元细胞死亡的化合物。例如，例如在实施例部分所述的那些。
一方面，特征在于用于在有相应需要的对象中治疗一种或多种由不充足的(例如，异常)神经发生或不想要的神经元细胞死亡引起或与这些相关的疾病、障碍或病症(例如，控制、缓解、改善、减轻所述疾病、障碍或病症或延缓其进展)的方法或用于预防所述疾病、障碍或病症(例如，延迟所述疾病、障碍或病症的发作或降低罹患其的风险)的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如可药用盐)。
另一方面，特征在于本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如，可药用盐)在制备下述药剂中的用途或用作下述药剂的用途，所述药剂用于治疗一种或多种由不充足的(例如，异常)神经发生或不想要的神经元细胞死亡引起或与这些相关的疾病、障碍或病症(例如，控制、缓解、改善、减轻所述疾病、障碍或病症或延缓其进展)或预防所述疾病、障碍或病症(例如，延迟所述疾病、障碍或病症的发作或降低罹患其的风险)。
在一些实施方案中，所述一种或多种疾病、障碍或病症可包括神经病变、神经外伤和神经退行性疾病。在一些实施方案中，所述一种或多种疾病、障碍或病症可以是由据信在神经精神性疾病中发生的不充足的神经发生(例如，异常海马和/或下丘脑神经发生)或据信在神经退行性疾病中发生的神经元细胞异常死亡引起或与这些相关的疾病、障碍或病症。所述一种或多种疾病、障碍或病症的实例包括但不限于精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、放射疗法、慢性应激和神经活性药物(例如酒精、阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因)的滥用、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与多种病症相关的生理学重量减轻以及与正常衰老、放射治疗和化疗相关的认知衰退。
在一些实施方案中，所述对象可以是有相应需要的对象(例如，被鉴定为需要这种治疗的对象，例如患有一种或多种本文所述的疾病或病症的或处于罹患一种或多种本文所述的疾病或病症的风险的对象)。鉴定需要这种治疗的对象可以在对象或健康护理专业人士的判断之内，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可由试验或诊断方法测量)。在一些实施方案中，所述对象可以是哺乳动物。在某些实施方案中，所述对象可以是人。
另一方面，特征在于制备本文所述的化合物的方法。在一些实施方案中，所述方法包括采用本文所述的中间体化合物中的任一种并且将其与一种或多种化学试剂在一种或多种步骤中反应以制备如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如，可药用盐)。
在一些实施方案中，化合物其中A是CHOH，且L1和L2中的每一个是C1-C3亚烷基(例如，L1和L2中的每一个是CH2)可被转化成下述化合物：其中A是C(O)，且L1和L2中的每一个是被C1-C6硫代烷氧基(例如，-SCH3)取代的C1-C3亚烷基(例如，L1和L2中的每一个是CH2)。所述方法包括将原料与氧化剂三氧化硫吡啶复合物(参见，例如，实施例7a和7b)相接触。
一方面，特征在于制备本文所述的药物组合物的方法。在一些实施方案中，所述方法包括采用任何一种或多种如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如可药用盐)，并且将所述化合物与一种或多种可药用载体混合。
一方面，特征在于用于治疗一种或多种由不充足的(例如，异常)神经发生或不想要的神经元细胞死亡引起或与这些相关的疾病、障碍或病症(例如，控制、缓解、改善、减轻所述疾病、障碍或病症或延缓其进展)或预防所述疾病、障碍或病症(例如，延迟所述疾病、障碍或病症的发作或减少罹患其的风险)的试剂盒。所述试剂盒(i)如本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如可药用盐)；和(ii)包括指导如何向对象(例如，患者)施用所述化合物的说明书。
实施方案可包括，例如以下特征中的任何一种或多种。
R3选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。在一些实施方案中，R3是卤代(例如，溴)。在一些实施方案中，R1、R2和R4中的每一个是氢。
R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
R6选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。在一些实施方案中，R6是卤代(例如，溴)或C1-C6烷基(例如，CH3)。在一些实施方案中，R6是卤代(例如，溴)。在一些实施方案中，R5、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R3和R6中的每一个是独立选择的不是氢的取代基。在某些实施方案中，R3和R6中的每一个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。例如，R3可以是卤代(例如，溴)；且R6可以是卤代(例如，溴)或C1-C6烷基(例如，CH3)；例如，卤代(例如，溴)。在一些实施方案中，R1、R2和R4中的每一个是氢；且R5、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1-3个独立选择的Rb取代。
例如，R和R’各自与C2和C3一起形成含有6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个独立选择的环原子为N；并且其中所述杂芳基环任选地被1-2个独立选择的Rb取代。
在一些实施方案中，R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代。
例如，R和R’各自与C2和C3一起形成含有6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)和NC(O)(C1-C6烷基)；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代。
在一些实施方案中，R和R’独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；例如，C1-C6烷基)。
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。例如，L1和L2中的每一个是CH2。
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤素、C1-C3烷基或OR9。
在一些实施方案中，A不是CH2。
在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个可独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和OR9；且RA1和RA2中的另一个可独立地选自卤素、C1-C3烷基和OR9。例如，RA1和RA2中的一个是卤素、C1-C3烷基或OR9(例如，卤代或OR9)；且另一个是氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个是卤素，且RA1和RA2中的另一个是氢或卤素。例如，RA1和RA2中的一个是氟，且RA1和RA2中的另一个是氢或氟。在任一实施方案中，RA1和RA2中的一个是OR9；且RA1和RA2中的另一个是C1-C3烷基。例如，RA1和RA2中的一个是OH；且RA1和RA2中的另一个是CH3。
在一些实施方案中，与RA1和RA2连接的碳被四个不同取代基取代(为了清楚，这四个取代基包括RA1和RA2)并且因此为立体中心。
在某些实施方案中，与RA1和RA2连接的碳是(R)构型的，意指与RA1和RA2连接的碳具有(R)构型(Cahn Ingold Prelog顺序规则标记法)。此类化合物有时在本文被称为“(R)-构型的化合物”(该术语也包括除了(R)-CRA1RA2立体中心之外还含有一个或更多个立体中心的化合物)。
在另一些实施方案中，与RA1和RA2连接的碳是(S)构型的，意指与RA1和RA2连接的碳具有(S)构型(Cahn Ingold Prelog顺序规则标记法)。此类化合物有时在本文被称为“(S)-构型的化合物”(该术语也包括除了(S)-CRA1RA2立体中心之外还含有一个或更多个立体中心的化合物)。
在一些实施方案中，(R)构型的化合物(或其盐，例如，可药用盐)基本上不含(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)在与RA1和RA2连接的碳处为(S)构型的式(I)化合物(即，其中与RA1和RA2连接的碳具有(S)构型的式(I)化合物)(或本文所述的其盐)。例如，(R)构型的化合物可以是基本上不含其相反的(S)对映体的（R)-对映体。作为另一实例，（R)构型的化合物可以基本上不含其中与RA1和RA2连接的碳具有(S)构型的非对映体。在某些实施方案中，（R)构型的化合物另外可呈大体纯的形式(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的其它物质，包括例如，一种或多种其它式(I)化合物、非-式(I)化合物或生物介质)。
在一些实施方案中，(S)构型的化合物(或其盐，例如，可药用盐)基本上不含(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)在与RA1和RA2连接的碳处为（R)构型的式(I)化合物(即，其中与RA1和RA2连接的碳具有（R)构型的式(I)化合物)(或本文所述的其盐)。例如，(S)构型的化合物可以是基本上不含其相反的（R)对映体的(S）-对映体。作为另一实例，(S)构型的化合物可以基本上不含其中与RA1和RA2连接的碳具有(R)构型的非对映体。在某些实施方案中，(S)构型的化合物另外可呈大体纯的形式(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的其它物质，包括例如，一种或多种其它式(I)化合物、非-式(I)化合物或生物介质)。
在某些实施方案中，当存在平面偏振光时式(I)化合物为(+)(右的。
在某些实施方案中，当存在平面偏振光时式(I)化合物为(-)(左旋)。
在一些实施方案中，所述(+)(右旋)化合物基本上不合(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的为(-)(左旋)的式(I))化合物(或本文所述的其盐)。在某些实施方案中，所述(+)(右旋)化合物另外可呈大体纯的形式(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的其它物质，包括例如，一种或多种其它式(I)化合物、非-式(I)化合物或生物介质)。
在一些实施方案中，所述(-)(左旋)化合物基本上不合(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)为(+)(右旋)的式(I)化合物(或本文所述的其盐)。在某些实施方案中，所述(-)(左旋)化合物另外可呈大体纯的形式(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的其它物质，包括例如，一种或多种其它式(I)化合物、非-式(I)化合物或生物介质)。
A是：(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和OR9，其中R9是任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或(ii)C＝O。
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤素、C1-C3烷基或OR9。
在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和OR9；且RA1和RA2中的另一个独立地选自卤素、C1-C3烷基和OR9。
在某些实施方案中，RA1和RA2中的一个是卤素，且RA1和RA2中的另一个是氢、卤代或C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个是卤素，且RA1和RA2中的另一个是氢。例如，RA1和RA2中的一个是氟，且RA1和RA2中的另一个是氢。
在另一些实施方案中，RA1和RA2中的每一个独立地是卤素；例如，RA1和RA2中的每一个是氟。
在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个是-OH，且RA1和RA2中的另一个是氢。
在一些实施方案中，A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和OR9；且RA1和RA2中的另一个独立地选自卤素、C1-C3烷基和OR9；其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
在某些实施方案中，RA1和RA2中的一个是OR9，且另一个是氢，其中R9是氢。
在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个是卤素，且RA1和RA2中的另一个是氢或卤素。例如，RA1和RA2中的一个是氟，且RA1和RA2中的另一个是氢或氟。
在另一些实施方案中，RA1和RA2中的一个是OR9；且RA1和RA2中的另一个是C1-C3烷基。例如，RA1和RA2中的一个是OH；且RA1和RA2中的另一个是CH3。
Z是：(i)-NR10R11；或(ii)-C(O)NR10R11；或(iii)-OR12；或(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2。
Z是-NR10R11 。在一些实施方案中，R10和R11中的一个是：(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；且R10和R11中的另一个是氢或C1-C6烷基。
Z是-OR12或一S(O)nR13。
在一些实施方案中，Z是-OR12。在某些实施方案中，R12是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代。
在一些实施方案中，R12是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6烷基)，其每一个被1-3个Rd取代。在另一些实施方案中，R12不是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6烷基)，其每一个未被取代或被1-3个Rd取代。
R3可选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。例如，R3可以是卤代(例如，溴)。在一些实施方案中，R1、R2和R4中的每一个可以氢。
L1可以是C1-C3直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。例如，L1可以是CH2。
L2可以是C1-C3直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。例如，L2可以是CH2。
L1和L2中的每一个可以独立地是C1-C3直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。例如，L1和L2中的每一个可以是CH2。
A可以是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤素、C1-C3烷基或OR9。
A可以是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤代或C1-C3烷基。
A可以是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个独立地是氢、卤代或C1-C3烷基(例如，氢)。
A可以是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个是氢。
RA1和RA2中的一个可以是卤代或OR9，且另一个是氢。
RA1和RA2中的一个可以是OR9。在一些实施方案中，RA1和RA2中的另一个如本文任何地方所定义；例如，RA1和RA2中的另一个可以是氢或C1-C3烷基。例如，RA1和RA2中的一个可以是OR9，且RA1和RA2中的另一个是氢。在一些实施方案中，R9可以氢。
RA1和RA2中的一个可以是卤素。在一些实施方案中，RA1和RA2中的另一个如本文任何地方所定义；例如，RA1和RA2中的另一个可以是氢、C1-C3烷基或卤素。例如，RA1和RA2中的一个可以是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个是氢。
与RA1和RA2连接的碳可以具有R构型。
与RA1和RA2连接的碳可以具有S构型。
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。例如，L1和L2中的每一个可以是CH2。
Z可以是-NR10R11。
R10和R11中的一个可以是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代。
R10和R11中的一个可以是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代，并且另一个是氢或C1-C6烷基。
R10和R11中的一个可以是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代，并且另一个是氢。例如，R10和R11中的一个可以是未取代的苯基，且另一个是氢。作为另一实例，R10和R11中的一个可以是被1个Rb取代的苯基，且另一个是氢。在一些实施方案中，Rb可以是C1-C6烷氧基(例如，OCH3)。例如，R10和R11中的一个可以是3-甲氧基苯基，且另一个是氢。
Z可以是-OR12。在一些实施方案中，R12可以是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rc取代。在另一些实施方案中，R12可以是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代。例如，R12可以是未取代的苯基。
Z可以是-S(O)nR13，其中n可以是0、1或2。在另一些实施方案中，R13可以是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代。例如，R13可以是未取代的苯基。
Z可以是含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代。
R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
R6可选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。例如，R6可以是卤代(例如，溴)。在一些实施方案中，R5、R7和R8中的每一个可以氢。本文所述的R1、R2、R3、R4、L1、L2、A和Z实施方案中的任何一个或更多个可以与本文所述的R5、R6、R7和R8实施方案中的任何一个或更多个组合。
L1和L2中的每一个可以是CH2；A可以是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是OR9，且另一个是氢；Z是-NR10R11；且R10和R11中的每一个可以独立地选自：(a)氢；(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；且(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基。
R3和R6中的每一个可以是卤代(例如，溴)；且R1、R2、R4、R5、R7和R8中的每一个可以氢。R9可以氢。R10和R11中的一个可以是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代，并且另一个是氢。R10和R11中的一个可以是未取代的苯基，且另一个是氢。R10和R11中的一个可以是被1个Rb取代的苯基，且另一个是氢。Rb可以是C1-C6烷氧基(例如，OCH3)。R10和R1w中的一个可以是3-甲氧基苯基，且另一个是氢。
L1和L2中的每一个是CH2；A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是OR9，且另一个是氢；Z是-NR10R11；且R10和R11中的每一个独立地选自：(a)氢；(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；且(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基。实施方案可包括一种或多种以下特征。
R3和R6中的每一个是卤代(例如，溴)；且R1、R2、R4、R5、R7和R8中的每一个是氢。R9可以氢。R10和R11中的一个可以是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代，并且另一个是氢。R10和R11中的一个可以是未取代的苯基，且另一个是氢。R10和R11中的一个可以是被1个Rb取代的苯基，且另一个是氢。Rb可以是C1-C6烷氧基(例如，OCH3)。R10和R11中的一个可以是3-甲氧基苯基，且另一个是氢。
在一些实施方案中，(A)、(B)或(C)适用。在另一些实施方案中，(A)和(B)；或(A)和(C)；或(B)和(C)适用。在另一些实施方案中，(A)、(B)或(C)适用。
R和R’中的每一个可以独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。R和R’中的每一个可以独立地是C1-C6烷基(例如，R和R’中的每一个可以是CH3)。R和R’中的每一个可以氢。
本发明的化合物可包括选自以下的任何一种或更多种化合物：
R-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；
S-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-亚氨基吡啶-1(2H)-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基硫基)丙-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-唑烷-2-酮；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-酮；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-甲氧基丙基)-3-甲氧基苯胺；
1-(3，6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；
1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3-叠氮基苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1，3-二(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺；
5-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙基)-8-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯；
4-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(苯基氨基)丁-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)苯胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-(苯基氨基)丁-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)-氨基)丙-2-醇；
3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(3-甲氧基苯基氨基)-1-(甲基硫基)丙-2-酮；
3-氨基-1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)吡啶
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-甲氧基丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-苯基丁-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
3-(1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙-1-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基亚磺酰基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；
1-(3-溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
N-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基)-2-(7-(二甲基氨基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
N-(2-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)乙基)-乙酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-3-基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-4-基氨基)丙-2-醇；
1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2，2-二氟丙基)-3-甲氧基苯胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(邻甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(萘-1-基氨基)丙-2-醇；
1-(4-溴苯基氨基)-3-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(4-溴苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(4-氯苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯乙基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-羟基乙基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，4-二甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，3-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2-氯苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(叔丁基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，5-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(4-溴苯基氨基)-3-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(4-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇草酸盐；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇盐酸盐；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇草酸盐；
1-(3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；
N-(4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯基)乙酰胺；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(苄基氨基)-3-(9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；
1-氨基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
(S)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
(R)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基丙-2-醇；
1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(4-叠氮基苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3-叠氮基-6-溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；
1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑；
(S)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；
(R)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；
1-(3，6-二环丙基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二碘-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二乙炔基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
9-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)苯胺；
3，6-二溴-9-(2，2-二氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-4-甲氧基苯胺；
N-(2-溴-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺；
2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)乙酸乙酯；和
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯胺；
N-(2-(2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)乙酰氨基)乙基)-5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺；
2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
1-(二(4-溴苯基)氨基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
(E)-3，6-二溴-9-(3-苯氧基烯丙基)-9H-咔唑；
(E)-3，6-二溴-9-(3-苯氧基丙-1-烯-1-基)-9H-咔唑；
1-(3，6-二(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基硫基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基硫基)丙-2-醇；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(3-甲氧基苯基硫基)丙基)-9H-咔唑；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(4-甲氧基苯基硫基)丙基)-9H-咔唑；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)丙-2-醇；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙-2-醇；
3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)苯酚；
4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)苯酚；
3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)苯酚；
4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)苯酚；
1-(3-氨基苯基硫基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(4-氨基苯基硫基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-胺；
N-苄基-2-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)-苯氧基)乙酰胺；
N-苄基-2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)-苯氧基)乙酰胺；
3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基磺酰基)苯酚；N-苄基-2-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)-苯氧基)乙酰胺；
4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基磺酰基)苯酚；
5-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基甲酰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸；
1-(8-溴-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
1-(8-溴-2-环丙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲腈；
8-溴-5-(2-氟-3-苯氧基丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
1-(环己基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
(9-(2-羟基-3-(苯基硫基)丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
R-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺
S-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺
N-(2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙基)苯胺；
2-(6-氨基-3-亚氨基-3H-呫吨-9-基)-4-(6-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基)-6-氧代己基氨基甲酰基)苯甲酸和2-(6-氨基-3-亚氨基-3H-呫吨-9-基)-5-(6-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基)-6-氧代己基氨基甲酰基)苯甲酸；
1-(8-溴-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
6-((4-溴苯基)(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基)烟腈；
1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)吡啶-2(1H)-酮；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈；
(5-(4-((3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)磺酰基)苯氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙-2-醇；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-羧酸甲酯；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-羧酸；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈；
3-(2-(2-(2-(3-((3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯；
1-(3，6-二溴-1，4-二甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-1，8-二甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸；
1-(6-溴-3-甲氧基-1-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(4，6-二溴-3-甲氧基-1-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-4-甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸；
6-溴-9-(2羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯；
9-(2-氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
9-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
1-(环己基氧基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
(E)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-1-烯-1-基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)丙-2-醇；
1-(8-溴-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺；
8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚2-氧化物；
8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚1-氧化物；
(6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)甲醇；
6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯；
(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯；
2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N-甲基乙酰胺；
3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟代丙-1-胺盐酸盐；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)乙酰胺；
2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙酰胺；
6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲腈；
6-溴-3-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；
(2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酰基)氨基甲酸甲酯；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-6-甲氧基吡啶-2-胺；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((4-甲氧基苄基)(3-甲氧基苯基)氨基)丙-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯；
5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-2-羧酸；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)乙酰胺；
(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸乙酯；
6-溴-9-(3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；和
N-(3-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-6-甲氧基吡啶-2-胺；
或其盐(例如，可药用盐)(或其任何一个或子集，例如，如在权利要求中所述)。
在某些实施方案中，具有式(I)的化合物可以是1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；或其盐(例如，可药用盐)。
在某些实施方案中，具有式(I)的化合物可以是R-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；或其盐(例如，可药用盐)。在一些实施方案中，R-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇或其盐(例如，可药用盐)可以基本上不含(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)S-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇或其盐(例如，可药用盐)。
在某些实施方案中，具有式(I)的化合物可以是S-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；或其盐(例如，可药用盐)。在一些实施方案中，S-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇或其盐(例如，可药用盐)可以基本上不含(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)R-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇或其盐(例如，可药用盐)。
在某些实施方案中，具有式(I)的化合物可以是如本文所述的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇的(+)(右旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)。参见，例如，实施例1a和1b。在一些实施方案中，如本文所述的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇的(+)(右旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)可以基本上不含(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)如本文所述的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇的(-)(左旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)。
在某些实施方案中，具有式(I)的化合物可以是如本文所述的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇的(-)(左旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)。参见，例如，实施例1a和1b。在一些实施方案中，如本文所述的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇的(-)(左旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)可以基本上不含(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)如本文所述的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇的(+)(右旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)。
在某些实施方案中，所述化合物可以是如本文所述的(+)(右旋)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺或其盐(例如，可药用盐)。参见，例如，实施例144a和144b。在一些实施方案中，如本文所述的N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺的(+)(左旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)可以基本上不含(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)如本文所述的N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺的(-)(右旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)。
在某些实施方案中，所述化合物可以是如本文所述的(-)(右旋)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺或其盐(例如，可药用盐)。参见，例如，实施例144a和144b。在一些实施方案中，如本文所述的N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺的(-)(左旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)可以基本上不含(例如，含有少于约5％、少于约2％、少于约1％、少于约0.5％的)如本文所述的N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺的(+)(右旋)对映体或其盐(例如，可药用盐)。
特征在于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物，包括实施例1a、1b、3a、3b、3d、6a、10、13、21、22、88b、90、92、96、97a、97b、102、116、117、118、119、120、121、122、132、143和144a的标题化合物；或其可药用盐。
在各个实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可以用于在有相应需要的对象中治疗由不想要的神经元细胞死亡引起或与不充足的神经发生相关的疾病、障碍或病症的方法。所述方法可包括向所述对象施用有效量的如本文所定义的具有式(I)、(II)、(III)或(VI)的化合物或其可药用盐。
所述方法可进一步包括检测产生的神经营养性(例如，神经发生)；和/或确定该患者具有异常神经营养性、特别是异常神经发生(特别是异常海马神经和/或下丘脑神经发生)或与这些相关的疾病或病症，特别是通过检测和/或诊断它们。
所述方法还可包括检测产生的神经营养性。
所述方法可进一步包括检测确定该对象具有异常神经发生或神经元死亡或与这些相关的疾病或病症，这通过在所述对象中检测它们来进行。
所述方法可进一步包括检测产生的海马和/或下丘脑神经发生。
疾病、障碍或病症可以是神经精神疾病和神经退行性疾病，包括(但不限于)精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、放射疗法、慢性应激和神经活性药物(例如酒精、阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因)的滥用、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与多种病症相关的生理学重量减轻、以及与正常衰老和化疗相关的认知衰退。
在一些实施方案中，当在结合表1所述的的测定中评价时(即，在我们的标准体内测定中评价10μM浓度时在四只12周龄成年雄性C57/Bl6小鼠中的前神经原性效能/神经保护)，具有式(I)化合物或其盐(例如，可药用盐)提供至少约27(×10-06)BrdU+细胞/mm3齿状回。
在一些实施方案中，当在结合表1所述的测定中评价时，具有式(I)化合物或其盐(例如，可药用盐)提供至少约19(×10-06)BrdU+细胞/mm3齿状回。
在一些实施方案中，当在结合表1所述的测定中评价时，具有式(I)化合物或其盐(例如，可药用盐)提供约18至约30(例如，18-27、19-26、20-25、27-30、27-29)(×10-06)BrdU+细胞/mm3齿状回。
在一些实施方案中，当在结合表1所述的测定中评价时，具有式(I)化合物或其盐(例如，可药用盐)提供约18至约26(例如，19-26、20-25)(×10-06)BrdU+细胞/mm3齿状回。
在一些实施方案中，当在结合表1所述的测定中评价时，具有式(I)化合物或其盐(例如，可药用盐)提供约27至约30(例如，27-29)(×10-06)BrdU+细胞/mm3齿状回。
在一些实施方案中，组合物(例如，药物组合物)可包括有效实现上文所述的水平的量。
在一些实施方案中，本文所述的任何化合物、组合物或方法还可包括在详细描述和/或权利要求中所述的任何一种或多种其他特征。
定义
术语“哺乳动物”包括生物体，其包括小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔、山羊、马、猴、狗、猫和人。
“有效量”是指对所治疗的对象赋予治疗效果(例如治疗，例如控制、缓解、改善、减轻或延缓疾病、障碍或病症或其症状的进展；或预防，例如延迟它们发作或减少它们发展的风险)的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，可通过某些试验或标记可测量的)或主观的(即，对象给出效果的指示或感觉到效果)。有效量的上述化合物的范围可为约0.01mg/kg至约1000mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约100mg/kg，约1mg/kg至约100mg/kg)。有效剂量也随施用途径以及与其他试剂共用的可能性而变化。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
一般而言，且除另有说明外，取代基(基团)前缀名(i)用后缀“基”、“二基”、“三基”、“四基”等代替母体氢化物的“烷”；或(ii)在母体氢化物后加上后缀“基”、“二基”、“三基”、“四基”等从母体氢化物获得(此时，指出的具有自由价的原子的给定的编号低到与母体氢化物任何建立的编号一致)。约定俗成的名称，例如金刚烷基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基和哌啶基，以及俗称，例如乙烯基、烯丙基、苯基和噻吩基，也在本文通篇中使用。传统的编号/字母系统也被用于取代基编号和稠合的、二环、二环、多环的命名体系。
使用下述定义，除非另有说明。下面对于基团、取代基和范围所列出的特定和一般的值仅用于示例；它们不排除其他限定的值或在基团和取代基的限定范围内的其他值。除另有说明外，烷基、烷氧基、烯基等表示直链和支链基团。
术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃链，其含有指定数量的碳原子。例如，C1-C6烷基表示其中可具有1至6(含)个碳原子的基团。任何原子可任选被取代，例如被一个或更多个取代基取代。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
如本文使用的，单独使用或与其他术语组合使用的术语“直链Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的非支链二价烷基连接基团。任何原子可任选被取代，例如被一个或更多个取代基取代。实例包括亚甲基(即，-CH2-)。
术语“卤烷基”是指烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代。在一些实施方案中，超过一个氢原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14)被卤素取代。在这些实施方案中，氢原子可各自被相同卤素(例如氟)替代，或者氢原子可被不同卤素的组合(例如氟和氯)替代。“卤代烷基”还包括其中所有氢都被卤素替代的烷基部分(有时在本文被称为全卤代烷基，例如全氟烷基，例如三氟甲基)。任何原子可任选被取代，例如被一个或更多个取代基取代。
如本文所提及的，术语“烷氧基”是指式-O(烷基)的基团。烷氧基可以是，例如甲氧基(-OCH3)、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或己氧基。同样地，术语“硫代烷氧基”是指式-S(烷基)的基团。最后，术语“卤代烷氧基”和“硫代烷烷基”分别是指-O(卤代烷基)和-S(卤代烷基)。术语“巯基”是指-SH。如本文使用的，单独使用或与其他术语组合使用的术语“羟基”是指式-OH的基团。
术语“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基部分。烷基部分的一个碳用作芳烷基与其他部分连接的点。任何环原子或链原子可任选被取代，例如被一个或更多个取代基取代。“芳烷基”的非限制性实例包括苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
术语“烯基”是指含有指定数量的碳原子且具有一个或更多个碳-碳双键的直链或支链烃链。任何原子可任选地取代，例如被一个或更多个取代基取代。烯基可以包括，例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基和2-己烯基。双键碳中的一个可任选是烯基取代基的连接点。
术语“炔基”是指含有指定数量的碳原子且具有一个或更多个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔基可任选被取代，例如被一个或更多个取代基取代。炔基可以包括，例如乙炔基、丙炔基和3-己炔基。三键碳中的一个可任选是炔基取代基的连接点。
术语“杂环基”是指完全饱和的单环、二环、三环或其他多环体系，其含有一个或更多个独立地选自O、N(应理解的是，可存在一个或两个其他基团以使氮化合价完整和/或形成盐)或S的组成杂原子环原子。杂原子或环碳可以是杂环基取代基与其他部分的连接点。任何原子可任选被取代，例如被一个或更多个取代基取代。杂环基可以包括，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基(哌啶子基)、哌嗪基、吗啉基(吗啉子基)、吡咯啉基和吡咯烷基。举例而言，短语含有5-6个环原子、其中1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代的短语“杂环”将包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基(哌啶子基)、哌嗪基、吗啉基(吗啉子基)、吡咯啉基和吡咯烷基。
术语“杂环烯基”是指部分不饱和的单环、双环、三环或其他多环烃基，其含有一个或更多个(例如1-4个)独立地选自O、N(应理解的是，可存在一个或两个其他基团以使氮化合价完整和/或形成盐)或S的杂原子环原子。环碳(例如，饱和或不饱和的)或杂原子可以是杂环烯基取代基的连接点。任何原子可任选被取代，例如，被一个或更多个取代基取代。杂环烯基可以包括，例如二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、4，5-二氢唑基、4，5-二氢-1H-咪唑基、1，2，5，6-四氢-嘧啶基和5，6-二氢-2H-[1，3]嗪基。
术语“环烷基”是指完全饱和的单环、二环、三环或其他多环烃基。任何原子可任选被取代，例如，被一个或更多个取代基取代。环碳用作环烷基与其他部分的连接点。环烷基部分可以包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和降冰片基(二环[2.2.1]庚基)。
术语“环烯基”是指部分不饱和的单环、双环、三环或其他多环烃基。环碳(例如饱和或不饱和的)是环烯基取代基的连接点。任何原子可任选被取代，例如，被一个或更多个取代基取代。环烯基部分可以包括，例如环己烯基、环己二烯基或降冰片烯基。
如本文使用的，术语“亚环烯基”是指具有指定数量的环原子的二价单环环烷基。
如本文使用的，术语“亚杂环烯基”是指具有指定数量的环原子的二价单环杂环基。
术语“芳基”是指芳族单环、二环(2个稠环)或三环(3个稠环)或多环(＞3个稠环)烃环系统。一个或更多个环原子可任选被取代，例如，被一个或更多个取代基取代。芳基部分包括，例如苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指单环、二环(2个稠环)或三环(3个稠环)或多环(＞3个稠环)烃基，其含有一个或更多个独立地选自O、N(应理解的是，可存在一个或两个其他基团以使氮化合价完整和/或形成盐)或S的杂原子环原子。一个或更多个环原子可任选被取代，例如，被一个或更多个取代基取代。
杂芳基的实例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并三唑基、β-咔啉基、咔唑基、香豆素基、色烯基、噌啉基、二苯并[b，d]呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基(imidazolyl)、咪唑基(imidizolyl)、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、二氮杂菲基、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三唑基和呫吨基。
术语“芳基环烷基”和“芳基杂环基”是指二环、三环或其他多环体系，其包括各自与环烷基和杂环基稠合的芳基环。类似地，术语“杂芳基杂环基”和“杂芳基环烷基”是指二环、三环或其他多环体系，其包括各自与杂环基和环烷基稠合的杂芳基环。任何原子可被取代，例如，被一个或更多个取代基取代。例如，芳基环烷基可包括茚满基；芳基杂环基可包括2，3-二氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢异喹啉基和2，2-二甲基色满基。
描述符“C＝O”或“C(O)”是指与氧原子双键键合的碳原子。
术语“氧基”是指取代基在碳上时的双键氧。当氧基是在氮或硫上的取代基时，应理解的是，所生成的基团分别具有结构N→O-和S(O)和SO2。
如本文使用的，单独使用或与其他术语组合使用的术语“氰基”是指式-CN的基团，其中所述碳和氮原子通过三键结合在一起。
通常，当特定变量的定义包括可能的氢和非氢(卤素、烷基、芳基等)时，术语“除氢以外的取代基”共同地是指特定变量存在非氢可能性。
术语“取代基”是指例如在该基团任何原子的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基上“取代”的基团。一方面，基团上的取代基独立地是对于该取代基所述的原子的、任何一个单一的可能原子或基团，或者两个或更多个可能原子或基团的任何组合。在另一方面，取代基本身可被上述取代基中的任何一个取代。
此外，如本文使用的，短语“任选取代的”是指未取代的(例如被H取代的)或取代的。如本文使用的，术语“取代的”是指氢原子被去除，且被取代基代替。应理解的是，在给定原子上的取代基受化合价限制。
描述符例如“任选被1-4个独立选择的Rb取代的C6-C10芳基”(等等)意图包括未取代的C6-C10芳基和被1-4个独立选择的Rb取代的C6-C10芳基。取代基(基团)前缀名(例如不含修饰词“任选取代的”或“取代的”的烷基)的使用被理解为意指特定取代基未被取代。然而，不含修饰词“任选取代的”或“取代的”的“卤代烷基”仍被理解为意指烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代。
在一些实施方案中，Rb可以如(aa)-(dd)中的任何一个、两个、三个或所有中所定义。例如，Rb可以如(aa)和(bb)或其组合中所定义。
Re的定义中的短语“Cy是饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环的环系统”应理解包括上文定义的每个环体系(例如Cy可以是香豆素基或如本文任何地方所定义的任选取代的生物素的环组分)。
下面说明书中列出了一个或更多个实施方案的细节。目前公开的实施方案的其他特征和优点根据说明书和权利要求是明显的。
附图简述
图1：在齿状回的新神经元的出生后、对BrdU标记的经鉴定的强度和细胞死亡的计时的脉冲追踪分析。将12周龄野生型雄性C57/B6小鼠单独关养而不进入转笼，并且在第0天注射BrdU(50mg/kg，i.p.)。随后通过BrdU的免疫组织化学在注射后第1天、第5天、第10天、第15天、第20天和第25天监控齿状回(DG)的颗粒下区(SGZ)和颗粒层(GL)中的神经前体细胞增殖。在每个时间点评价四只小鼠，并且检查穿过每只小鼠海马的25-30个相邻的冠状切片(随后由锥体上和锥体下片状物连接在嵴区域上的点行进，并且齿状回水平定位于胼胝体之下)。第1和5天，DG内几乎100％的BrdU阳性细胞定位于SGZ中。根据SGZ中凋亡细胞体的出现，在第1天和第5天之间细胞的总数减少约40％。在第10天之前，一些BrdU阳性细胞已迁移至GL中，而DG中的BrdU阳性细胞的总数无显著变化。在第15天之前，当GL中BrdU阳性细胞的数量保持恒定时，SGZ中的BrdU阳性细胞下降，表明在第10天与第15天之间迁移出SGZ和迁移至GL的一些细胞经受细胞凋亡。在第20-25天间这种趋势继续。这些结果表明，在连续分子输注的一周内(期间SGZ中40％新生细胞通常死亡)每天注射BrdU，将能够检测增强齿状回中新生细胞的增殖或存活的化合物。
图2：插管和泵的手术放置不影响海马神经发生或脑对侧上的新生神经元存活。借助于手术植入的Alzet渗透性微泵用载剂(人工脑脊液)输注7天的小鼠(载剂输注，n＝5)与除没有经受手术以外相同处理的小鼠(无手术，n＝4)相比，表现出在海马神经前体细胞增殖方面没有差异，如通过对于齿状回体积标准化的BrdU结合所测定。然而，当Alzet渗透性微泵装载有成纤维细胞生长因子2(FGF-2；10mg/mL)(n＝5)时，海马神经前体细胞增殖大致是其他两组的两倍(＊，p＜0.001，Student’s t检验)。
图3：异位结合BrdU用于从进一步考虑剔除分子。海马区中BrdU的免疫组织化学染色通常应局限于齿状回的SGZ，如左图所示。所用的体内神经原性筛选被设计为检测选择性地刺激BrdU结合到SGZ的复制细胞中的小分子。不常见地，一些化合物表现出异位区(例如CA3、CA1、皮质和纹状体)中的非特异性BrdU结合，如右图所示。证明BrdU的异位结合的任何分子从研究中剔除。
图4：对10个化合物的100个集合体的筛选鉴定具有前神经原性功效的10个集合体。在用成纤维细胞生长因子2(FGF-2；10mg/mL)输注7天(n＝5)后，齿状回颗粒下区(SGZ)中BrdU标记的细胞的总数为用载剂输注的小鼠(人工脑脊液(aCSF)(n＝5))的约两倍。如下测试10个化合物的每个集合体的前神经原性功效：在两只独立的小鼠中将各自单独的化合物以10μM浓度施用7天时间。集合体7、14、18、19、41、53、54、61、69和70表现出与FGF-2输注相当的神经前体细胞增殖的刺激。大多数集合体展现出对海马神经前体细胞增殖没有效果。
图5：对阳性集合体的再评价证实增强的BrdU结合的统计学显著性。对其初始鉴定之后，对集合体7、14、18、19、41、53、54、61、69和70进行再评价，每个集合体2只另外的小鼠。显示的结果是评价每种化合物的所有4只小鼠的SEM的平均值。相比于载剂对照，所有集合体显著(＊，P＜0.001，Student’s t检验)刺激海马齿状回SGZ中的神经前体细胞增殖。
图6：将前神经原性集合体分解以鉴定单独的前神经原性化合物。图6A-体内评价组成集合体#7的10个单独的化合物揭示，化合物#3刺激增殖或SGZ中神经前体细胞的增殖或存活，而集合体#7的剩余的单独组分没有这种效应。在本文中，该分子可互换地被称为“P7C3”或‘实施例45化合物’。以两种不同的浓度(100μM(A和B)和10μM(C和D))输注每个化合物，每种浓度两只小鼠。实施例45化合物显示，两种浓度均具有前神经原性或神经保护活性。在图的下面是BrdU结合到SGZ中的典型结果，而这种BrdU结合在用集合体#7或实施例45化合物输注的动物中显著更多。图6B-单独前神经原性化合物的分子式和重量通过体内筛选来鉴定。图6C-以10μM浓度评价再次提供的化合物(每个化合物3只小鼠)，从而证实对神经干细胞的前神经原性或神经保护效应不是UTSWMC化合物文库中的贮存条件的假象。通过质谱测定法证实再次提供的化合物纯度为99％纯，并且显示在神经干细胞中体内保留促增殖性或神经保护性。所有化合物较载剂而言显著性(＊，P＜0.001，Student’s t检验)刺激海马齿状回SGZ中的神经前体细胞增殖。
图7：口服施用实施例45化合物的神经原性功效与剂量相关的。顶部的图显示，通过每天经口管饲施用化合物达连续7天的小鼠脑组织中实施例45化合物的浓度与所施用的实施例45化合物的剂量相关。底部的图显示，实施例45化合物的前神经原性或神经保护性功效为5至40mg/kg的剂量范围的载剂对照的大致两倍。随着实施例45化合物的剂量递减，神经发生的量相应降低，直至其在低于1.0mg/kg的化合物剂量时到达不高于载剂对照的小鼠的水平。显示的结果由每种剂量对5只成年野生型雄性小鼠的分析获得的平均值。
图8：对与实施例45化合物(P7C3)结构相关的分子的分析揭示，可被化学修饰而不损失体内活性的化合物的区域。使用37个实施例45化合物的化学类似物进行体内SAR研究，每个化学类似物在4或5只成年C57/B6雄性小鼠中评价。一些类似物揭示与母体化合物相当的活性，而其他类似物显示显著降低的活性或居间在载剂与FGF对照之间的前神经原性效应的证据。这种实践能鉴定可能易于化学修饰而不丧失活性的母体化合物的区域。举例而言，实施例62化合物保留稳定的活性，其中实施例45化合物的苯胺环被氨基苯甲醚取代。通过将香豆素部分连接至N-苯基环对该衍生物化合物开发，从而收获荧光衍生物。
图9：实施例62化合物的活性是对映体特异性的。图9A-制备实施例62化合物的(+)和(-)对映体。图9B-对实施例62化合物对映体的评价显示，体内前神经原性或神经保护功效由(+)对映体以剂量依赖性方式完全保持，而(-)对映体显示活性降低。在3至5只3月龄成年野生型雄性C57/B6小鼠中评价每种剂量的每个对映体。
图10：实施例45化合物增强齿状回中新生神经元的存活。图10A-每天通过经口管饲法施用实施例45化合物(20mg/kg)、连续施用30天的小鼠中新生神经元的双皮质素(DCX)(一种当增殖性海马神经前体细胞不可逆地致力于神经元分化时在这些细胞中特异性且短暂性表达的抗原)免疫组织化学染色，与仅接受载剂的小鼠中观察到的相比显著增加。这些结果是代表10个来自每组的5只小鼠的切片，并且证明实施例45化合物特异性促进海马神经发生。(图10B)实施例45化合物通过促进新生神经元存活增强海马神经发生。将3月龄野生型C57/B6雄性小鼠暴露于经口递送的实施例45化合物或载剂30天(n＝5只动物/组)，通过IP注射施用单脉冲BrdU(150mg/kg)，然后在1小时、1天、5天或30天后处死以用于BrdU结合到定位于齿状回的颗粒下层中的细胞中的免疫组织化学检测。在1小时或1天时间点的组之间没有观察到显著性差异，尽管在1天时实施例45化合物处理的组中的BrdU+细胞有增加的趋势。在5天时间点时(此时40％新生神经元通常死亡)，接受实施例45化合物的动物的BrdU+细胞增加25％，显示与只有载剂的对照组相比具有统计学显著性(＊，P＜0.001，Student’s t检验)。组之间的差异随时间而变，以使在脉冲施用BrdU后24小时开始接受实施例45化合物的日口服剂量达30天的小鼠显示与只有载剂的对照相比，齿状回中BrdU+细胞的丰度增加5倍。在这个更长期的试验中，在齿状回的SGZ和颗粒层中都观察到BrdU+细胞。
图11：短期(1小时脉冲)BrdU结合和齿状回中的切割的胱天蛋白酶3(CCSP3)形成的定量显示，NPAS3缺陷小鼠的齿状回中的新生细胞的增殖速率与同窝野生型(BrdU)相同，但是为程序性细胞死亡(CCSP3)水平的大致两倍(＊，P＜0.01，Student’s t检验)。评价每组中三只6周龄雄性小鼠(NPAS3缺陷或同窝野生型)。
图12：NPAS3缺陷小鼠的齿状回中的颗粒细胞神经元显示树突状分支和棘密度的形态缺陷。(图12A)齿状回的Golgi-Cox染色表明，npas3-/-小鼠中的齿状回颗粒细胞神经元的树突状分支的发育显著慢于同窝野生型。所示的结果代表15个来自每个基因型的5只12-14周龄成年雄性小鼠的切片。(图12B)除明显减少的树突状长度和分支以外，npas3-/-小鼠的齿状回中的颗粒神经元也显示较同窝野生型而言显著降低的棘密度(＊，P＜0.00001，Student’s t检验)。这些基因型特异性差异由海马的CA1区中的神经元表现。
图13：与野生型小鼠的海马薄片相比，在npas3-/-小鼠的海马薄片制品中，齿状回的外分子层(图13A)和海马的CA1区(图13B)中的突触传递都增加。用实施例45化合物的延长处理使齿状回(而不是npas3-/-小鼠的CA1区)中的突触响应标准化。用实施例45化合物的延长处理不影响野生型响应。数据表示为平均±SEM。每组包括5只小鼠中的每个小鼠的1或2个薄片制品。
图14：实施例45化合物在NPAS3缺陷动物的齿状回中具有前神经原性或神经保护性功效。给6只12周龄npas3-/-小鼠经口施用载剂或实施例45化合物(20mg/kg/d)达12天，同时还每天注射BrdU(50mg/kg)。在第12天结束时，处死小鼠，对组织进行BrdU和双皮质素(DCX)染色。BrdU染色显示，实施例45化合物使npas3-/-小鼠中神经发生的强度增加约4倍，如上图示(＊，P＜0.001，Student’s t检验)。DCX染色显示，实施例45化合物在分化npas3-/-小鼠中成年齿状回的神经元方面促进更广泛的方法形成。
图15：齿状回中神经元的Golgi-Cox染色显示，每天用实施例45化合物(20mg/kg/d)处理npas3-/-小鼠的延长增强树突状分支。上图显示高功率显微照片，下图显示图解整个齿状回的低功率显微照片。
图16：所测量的从胚胎第14天至3月龄每天用实施例45化合物(20mg/kg/d)或载剂处理的npas3-/-和同窝野生型小鼠中海马子域的厚度表明，实施例45化合物选择性增加齿状回颗粒细胞层的厚度至临近野生型厚度的水平(＊，P＜0.01，Student’s t检验)，而不影响CA1或CA3区的锥体细胞层的厚度。
图17：切割的胱天蛋白酶3(CCSP3)(一种细胞凋亡的标记物)的免疫组织化学检测显示NPAS3缺陷动物的齿状回中程序性细胞死亡的水平增加。NPAS3缺陷动物中的细胞凋亡被用实施例45化合物的处理(20mg/kg/d，p.o.12天)抑制，而用单独载剂的类似处理没有效果。所示的图像代表10-12个用于评价每只动物的切片，其中每组3-5只8周龄雄性NPAS3缺陷小鼠。
图18：实施例45化合物在线粒体中以机械方式起作用。(图18A)以如通过TMRM染料的荧光成像判断的剂量依赖性方式暴露于钙离子载体A23187后，实施例45化合物保持线粒体膜电位，TMRM是细胞渗透性的、阳离子性橘红色荧光染料，其容易被完整线粒体分离。(图18B)实施例62化合物的保护效果是对映体特异性的，其中(+)对映体比(-)对映体保留更多的活性。
图19：与已知药物相比较的实施例45化合物。(图19A)实施例45化合物和Dimebon抗组胺增强海马神经发生(图19B)，并且都在中毒性暴露于钙离子载体A23187后防止线粒体分解(图19C)。在神经发生的体内测定中，实施例45化合物表现出比Dimebon抗组胺更高的最高功效。在所有三种测定中，实施例45化合物表现出比Dimebon抗组胺更强的相对效力。
图20：实施例45化合物在老年大鼠中的作用。(图20A)每天向12-18月龄Fisher 344大鼠(每组n＝4)施用实施例45化合物(20mg/kg/d，i.p.)和BrdU(50mg/kg，i.p.)，持续7天。与载剂相比，P7C3提高神经前体细胞增殖大约5倍(＊p＜0.001，学生t检验)。DCX染色表明，P7C3特别地提高神经元分化和树枝状分支。在相同的放大率下拍摄这些显微照片。比例尺＝50mm。数据被表示成平均值+/-SEM。(图20B)在Morris水迷宫任务中发现隐藏平台的潜伏时间，以及(图20C)游泳速度和运动行为(图20D)在治疗2个月之前或之后用P7C3或载剂处理的老年大鼠中的组间没有差异。数据被表示成平均值+/-SEM。(图20E)食物摄取(上图)和禁食血糖水平在老年大鼠中的定量在大鼠是否接受P7C3或载剂方面没有差别。数据被表示成平均值+/-SEM。
图21：实施例45化合物在终末期老年大鼠中增强海马神经发生、改善认知下降和预防重量减轻。(图21A)在治疗前，两组(对于每组，n--23)显示出类似的穿越通过目标平台的频率。然而，治疗2个月后，实施例45化合物治疗的大鼠与载剂治疗的大鼠相比显示出统计学上显著增加的穿越通过目标平台区域。(图21B)实施例45化合物治疗的大鼠比载剂治疗的大鼠相比显示出显著增加的海马神经发生，如通过BrdU结合评估。与载剂治疗的动物相比，注意到实施例45化合物治疗的大鼠中更多的BrdU标记的细胞已迁移到颗粒层中，与其功能结合到齿状回作为适当连接的神经元一致。比例尺表示50mM。(图21C)与载剂治疗的动物相比，实施例45化合物治疗的大鼠在齿状回中显示出显著更少数量的切割的胱天蛋白酶3阳性的细胞，表明P7C3能够在老年大鼠脑中抑制细胞凋亡。比例尺表示50mM。(图21D)与载剂治疗的动物相比，观察到实施例45化合物治疗的大鼠维持稳定的体重作为终末期衰老的函数。在所有图表中数据被表示成平均值±SEM。
图22：实施例45化合物保持与前神经原性活性相似的线粒体膜电位。U20S细胞负载有四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染料，并且然后在存在或缺少测试化合物下暴露于钙离子载体A23187。实施例45化合物(图22A)在以剂量依赖性方式暴露于钙离子载体A23187后保持线粒体膜电位。P7C3的保护作用为对映体特异的。另一种化合物的(R)-对映体(图22B)以低至1nM的水平阻止染料释放，而(S)-对映体(图22C)即使在所测试的最高药物剂量(100nM)下也未能阻止染料释放。前神经原性化合物P7C3A20(图22D)在所测试的所有剂量下表现出染料释放保护作用，但是任何测试剂量的具有较低前神经原性活性的化合物(图22E和图22F)在保持线粒体膜电位方面均不太有效。三次重复评价每一种化合物的结果类似。
图23：实施例45化合物在经培养的原代皮质神经元中保持线粒体膜电位。来自大鼠胚胎第14天的皮质神经元培养物在成熟6天后负载有四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染料。上图(无钙离子载体)显示单独的染料不影响神经元的健康。其余的图均来自在时间零时暴露于钙离子载体A23187的细胞。在单独载剂的情况下，在暴露于离子载体后快速丧失皮质神经元线粒体膜电位。升高剂量的实施例45化合物(图23A)在以剂量依赖性方式暴露于钙离子载体A23187后保持线粒体膜电位，在1mM下实现完全保护。活性较低的化合物(图23B)在任何所测试的剂量下在保持线粒体膜电位方面具有较低活性。显示的结果代表在对所有条件运行的2次实验每一次中分析的10个区域。
图24.实施例45化合物(P7C3)在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的动物模型中提供治疗益处。雌性G93A SOD1小鼠(每组n＝30，所有小鼠在整个治疗组中同胞匹配)用载剂或P7C3(每天i.p.施用10mg/kg两次)治疗，在40天龄开始。P7C3治疗的小鼠显示疾病进展的显著延缓，如它们落至其最大重量以下10％时的更后的年龄所证明(图24A)。P7C3治疗的小鼠也在比载剂治疗的小鼠更后的年龄时获得为2的神经病学严重度评分(图24B)，再次表明P7C3治疗减缓疾病进展。该评分如下确定：‘0’＝当测试小鼠由其尾部悬挂，并且可保持这种状态达2秒钟，悬挂2-3次时后肢远离横向中线的完全伸展；‘1’＝尾部悬挂期间对横向中线的下肢伸展的衰退或部分衰退(无力)或后肢的震颤；‘2’＝行走12英寸期间脚趾弯曲至少两次，或足的任意部分沿着笼底部/桌子拖曳；‘3’＝硬性麻痹或极微关节移动，足不用于向前运动；和’4’＝小鼠不能从任一侧在30秒内自行直立。在疾病进一步进展的情况下，载剂治疗的小鼠显示加速滚轮上的滞留时间的预期降低，求4次试验的滞留时间的平均值(图24C，空白柱)。然而，P7C3治疗的小鼠显示疾病发作后提高对该任务的表现的一致趋势(图24C，实心柱)，其中在第131、138和145天时统计学上显著提高(＊，p＜0.001，学生t检验)。以上所示的所有图表数据为平均值+/-SEM，其中统计学分析使用学生t检验进行)。作为疾病进展的另一种方式，评价行走步态。图24D显示第92天(疾病发作前)和第118天(在疾病发作后)时两个姐妹(VEH和P7C3)的足迹数据。前爪在红墨水中浸泡，并且后爪在黑墨水中浸泡。VEH治疗的小鼠在第188天疾病发作后显示步态的预期下降，而她的P7C3治疗的姐妹显示在第118天保持正常步态。在对治疗组盲态的情况下进行所有分析。
图25.实施例6a化合物(P7C3A20)在帕金森病的动物模型中提供治疗益处。小鼠用MPTP(30mg/kg i.p.)或单独载剂治疗5天，并且然后在21天后用免疫组织化学法分析酪氨酸羟化酶染色(TH)(图25A)。与仅接受载剂的小鼠(n＝8)相比，用MPTP和载剂(n＝6)的治疗使黑质中TH+神经元的数量(图25B)减少约50％(＊，p＝0.0002，学生t检验)。MPTP介导的黑质中的细胞死亡在另外接受P7C3A20(每天i.p.施用10mg/kg两次)的小鼠(n＝5)中显著减弱(＊＊，p＝0.005)。由两位研究人员使用Image J软件计数在对治疗组盲态的情况下每只小鼠的黑质中的TH+神经元，并且求出结果的平均值。
图26.实施例45化合物(P7C3)在亨廷顿病的动物模型中提供了治疗益处。VEH(载剂)组和P7C3(每天i.p.施用10mg/kg P7C3两次)组中的每一个包括40只雌性R6/2小鼠，并且治疗于6周龄开始。(图26A)用P7C3的治疗统计学上显著地延长R6/2小鼠的存活率(p＜0.001，Gehan-Breslow-Wilcoxon检验)。(图26B)在14周龄时，P7C3治疗的R6/2小鼠也显示统计学上提高的总体状况客观量度(较低评分对应于更好的总体状况，＊p＜0.0001，学生t检验)。在对基因型和治疗组盲态下进行所有测量。
图27.实施例45化合物(P7C3)增加下丘脑神经发生。施用P7C3持续一个月时段增加弓状核(ARC)、背内侧下丘脑(DMH)和腹内侧下丘脑(VMH)中的下丘脑神经前体细胞(以红色示出)的增殖。示出的显微照片代表每个治疗组的4-6只小鼠中的下丘脑的每三个切片的染色。
图28.P7C3、P7C3A20和Dimebon对成熟海马中的新生神经元的神经保护功效。通过剂量响应测定评价测试化合物阻断成熟齿状回中的新生神经前体细胞发生正常凋亡细胞死亡的能力。P7C3A20表现出最强的效力和最高功效，而Dimebon最低。P7C3位于两个测量的中间。每组对6只动物进行测试。将剂量以总mg/天表示，并且以分次剂量每日两次腹膜内施用化合物。将数据表示为平均值±SEM。将P7C3和P7C3A20的值与载剂(VEH)的值进行比较，并将Dimebon的值与盐水(SAL)的值进行比较。
图29.P7C3和P7C3A20在使SNc多巴胺能神经元免受MPTP毒性方面的神经保护功效。图29A-通过剂量响应测定来评价测试化合物阻断SNc中的MPTP-神经毒性的能力。P7C3A20表现出比P7C3更强的效力和CoE，而Dimebon未表现出保护功效。每组对15只动物进行测试。VEH组包括30只动物：15只动物接受P7C3A20/P7C3载剂，15只动物接受Dimebon载剂(盐水)。这两个对照组在存活TH+神经元的数目方面没有差异，因而将其合并。SNc中TH-染色的代表性免疫组织化学照片示于图形之下。将剂量以总mg/天表示，并且以分次剂量每日两次腹膜内施用化合物。将数据表示为平均值±SEM。图29B-来自各个动物的纹状体的TH-染色的代表性图像证明，在经历5天疗程的日施用MPTP后3周，P7C3和P7C3A20两者均阻断多巴胺能轴突末端的损失。P7C3A20具有更强的效果，而Dimebon则不提供保护。纹状体切片获自图2中使用的同一小鼠，并且化合物处理组来自接受20mg/kg/天剂量的小鼠。
图30.P7C3、P7C3A20和Dimebon在施用MPTP后3周的脑水平和血液水平。测试化合物的相对神经保护活性与该化合物的脑水平相关，而脑水平与该测试化合物的血液水平相关。与P7C3相比，仅约十分之一量的P7C3A20累积在脑中。Dimebon的脑累积与P7C3相当。将数据表示为平均值±SEM。每组对3只动物进行测试。
图31.P7C3和P7C3A20用于使秀丽隐杆线虫(C.elegans)中的多巴胺能神经元免受MPP+毒性的神经保护功效。将蠕虫用5mM MPP+处理40小时，其中用不同浓度的测试化合物或载剂预孵育30分钟。未暴露于MPP+的VEH动物在多巴胺能神经元中表现出正常的GFP表达(填充箭头)。相比之下，在暴露于MPP+40小时后，GFP表达丧失(未填充箭头)。P7C3A20和P7C3两者均以剂量依赖性方式保护多巴胺能神经元免受MPP+毒性，其中P7C3A20表现出更强的效力和最高功效。每组对20只蠕虫进行分析，并且各组均一式三份地进行。将数据表示为平均值±SEM。
图32.P7C3和P7C3A20用于秀丽隐杆线虫中MPP+诱导的活动性不足的保护功效。最上面的图示出了头部由绿点表示的蠕虫。第二排的图像示出了每只蠕虫在10秒内采取的路径，其通过追踪绿点来确定。将追踪过程可视化为以蓝色起始，并在10秒结束时行进至白色。绿点用于确定移动，将其定义为蠕虫头部在10秒内行进的距离除以体长。比例尺代表70μM。对移动的定量分析显示未经处理的VEH对照组具有16.2±0.49(n＝30)的值。当用MPP+处理蠕虫时，移动降低50％以上(7.2±0.68；n＝31，p＜0.0001)。10μM P7C3A20将移动性保护至接近正常的80％(12.8±0.81；n＝34，＊p＜0.01)，而10μM P7C3保护接近60％(m.i.9.6±0.72；n＝28，＊p＜0.05)。10μM Dimebon不提供任何保护(7.7±1.0；n＝30)。一式三份地进行实验，并将数据表示为平均值±SEM。
图33.新P7C3类似物在体内海马神经发生测定中的功效与其在体内MPTP-神经发生测定中的活性相关。图33A-P7C3-S7与P7C3的不同之处在于用硫化物接头取代了苯胺NH。P7C3-S8与P7C3的不同之处在于用嘧啶取代了苯胺苯环。P7C3-S25与P7C3的不同之处在于用二甲基吡唑取代了苯胺部分。P7C3-S40和S41与P7C3的不同之处在于用氧接头取代了苯胺NH，并且他们分别是R和S单一对映体。P7C3-S54与P7C3的不同之处在于向丙基接头的中心碳添加了甲基，并在苯胺上添加了OMe基团。P7C3-S165与P7C3的不同之处在于用羧酸取代了苯胺和甲醇部分。P7C3-S184与P7C3的不同之处在于用氯取代了咔唑上的溴，并用萘胺取代了苯胺。图33B-在海马神经发生测定(每组4只小鼠)和MPTP保护测定(每组10只小鼠)中对新P7C3类似物进行体内测试。结果表明这两个测定中的活性彼此相关，因此体内神经发生筛查可用于预测P7C3类似物对黑质中的多巴胺能神经元的神经保护功效。对以10mg/kg(腹膜内)单次向C57BL/6小鼠施用的所有化合物的血液水平和脑水平的LC/MS/MS测定表明这些化合物在腹膜内施用之后穿过血脑屏障。
图34.P7C3A20和P7C3在疾病发作时被施用于G93A-SOD1突变小鼠时阻断脊髓中的运动神经元细胞死亡。在第80天，开始用20mg/kg/天的P7C3A20、P7C3或Dimebon或合适的载剂处理G93A-SOD1突变小鼠。在第90、100、110和120天，处死来自各组的5只小鼠。通过对ChAT进行免疫组织化学染色并用NIH Image J软件量化来确定每立方毫米腰脊髓中的脊髓运动神经元的数目。在对处理组盲态的情况下对所有图像进行分析。如所预期的那样，G93A-SOD1突变小鼠中的脊髓运动神经元随着时间的推移而死亡。脊髓运动神经元细胞的死亡通过施用P7C3A20而被阻断。P7C3具有中等保护，而Dimebon无神经保护功效。(图34A)在第110天，对各处理组中来自5只小鼠中的每一只的一个腹角中的ChAT进行代表性染色。(图34B)图形表示。
图35.P7C3A20在疾病发作时被施用于G93A-SOD1突变小鼠时保留其在加速滚轮测试中的表现。在第80天，开始用20mg/kg/天的P7C3A20、P7C3或Dimebon或合适的载剂处理G93A-SOD1突变小鼠，其中每组有20只小鼠。所有化合物均以分次剂量以20mg/kg/天腹膜内施用。每只经化合物处理的小鼠均有一个接受载剂且性别匹配的同胞。在每个时间点仅对同胞对进行分析。到第16周，每组中剩余有13个化合物-载剂对。所有经载剂处理的小鼠在加速滚轮上的滞留时间均按照预期随时间减少，而P7C3和Dimebon组相比较于其载剂组而言在滞留时间方面未表现出差异。在第13、14、15和16周时，经P7C3A20处理的小鼠在滚轮上的滞留时间显著更长。所有测试和分析在对处理组盲态的情况下进行。
图36.P7C3A20在疾病发作时被施用于G93A-SOD1突变小鼠时维持行走步态。图36A-该示意图示出了用于测量步态的参数。将前步幅和后步幅收集为从后爪印到紧挨爪印的直线。将前后距离收集为从后爪印到对应的前爪印的直线。对每只小鼠的每个参数测量20个测量值(每侧10个)，并在第90和118天时间点对每组20只小鼠进行评价。所有测量均在对处理组盲态的情况下进行，并将student′s t检验用于对处理组与其匹配的载剂组进行统计学比较。图36B-在第90天，任何组之间在后步幅、前步幅和前后距离方面均不存在差异。到第118天，所有载剂组以及经P7C3处理的小鼠和经Dimebon处理的小鼠在这些量度方面均表现出显著差异，反映出疾病进展。在第118天，在经P7C3A20处理的小鼠中，后步幅和前步幅被维持至接近正常水平。到第132天，经P7C3处理的小鼠和Dimebon处理的小鼠病得过于严重而不能参与这项任务。在该时间点，经P7C3A20处理的小鼠仍表现出正常化的后步幅和前步幅水平。
图37.P7C3A20、P7C3和Dimebon的血浆水平、脑水平和脊髓水平。从第85天开始，用20mg/kg/天的所述化合物对每个化合物组的5只小鼠进行处理，持续21天。在最后一次注射后6小时收获血液、脑和脊髓，并通过LC/MS/MS测量化合物水平。将浓度表示为平均值±SEM。
详述
目前公开的实施方案一般涉及刺激神经发生(例如，出生后神经发生，例如，出生后海马和/或下丘脑神经发生)和/或通过减少神经元细胞死亡来促进现有神经元的存活。
化合物
一方面，目前公开的实施方案特征在于具有通式(I)的化合物：
此处和在本说明书中，R1、R2、R3、R4、R、R，、L1、L2、A和Z可以如本文任何地方所定义。
应理解，目前公开的实施方案的某些特征(为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述)也可在单个实施方案中组合提供。相反，目前公开的实施方案的多种特征(为了简洁起见，在单个实施方案的情况中描述)也可分别提供或以任何适合的亚组合提供。
因此，为了便于解释说明，也应理解，在本说明书中变量(例如，R1)由“如本文任何地方所定义的”(等等)定义之处，特定变量的定义包括第一次出现且最广泛的一般定义以及在本说明书中任何地方所述的任何亚属和具体定义。
变量R 1 、R 2 、R 3 、R 4
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个或两个(例如，一个，如一个R3)选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个或两个(例如，一个，如一个R3)选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基和硝基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个或两个(例如，一个，如一个R3)选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个或两个(例如，一个，如一个R3)选自卤素和C1-C6烷基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个或两个(例如，一个，如一个R3)是卤代(例如，溴或氯)和C1-C6烷基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个或两个(例如，一个，如一个R3)是溴；且其他是氢。
在一些实施方案中，R3选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；且R1、R2和R4中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R3选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；且R1、R2和R4中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R3选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基和硝基；且R1、R2和R4中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R3选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基和硝基；且R1、R2和R4中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R3选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且R1、R2和R4中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R3选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且R1、R2和R4中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R3选自卤素和C1-C6烷基；且R1、R2和R4中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R3选自卤素和C1-C6烷基；且R1、R2和R4中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R3是卤代(例如，溴或氯)；且R1、R2和R4中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R3是卤代(例如，溴或氯)；且R1、R2和R4中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R3是溴；且R1、R2和R4中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R3是溴；且R1、R2和R4中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢和卤代(例如，溴或氯)。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的每一个是氢。
在一些实施方案中，当R1、R2、R3和R4中的任何一个或更多个可以是不为氢的取代基时，所述取代基或所述取代基中的每一个不是C1-C6烷基(例如，不是C1-C3烷基，例如，不是CH3)。
变量L 1
在一些实施方案中，L1是C1-C3(例如，C1-C2)直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在某些实施方案中，L1是亚甲基(即，-CH2-)。在另一些实施方案中，L1是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚甲基。在一些实施方案中，Rc是C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如，CH3)。
在某些实施方案中，L1是亚乙基(即，-CH2CH2-)。在另一些实施方案中，L1是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚乙基。在一些实施方案中，Rc是C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如，CH3)。
变量L 2
在一些实施方案中，L2是C1-C3(例如，C1-C2)直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在某些实施方案中，L2是亚甲基(即，-CH2-)。在另一些实施方案中，L1是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚甲基。在一些实施方案中，Rc是C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如，CH3)。在一些实施方案中，Rc是C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6硫代卤代烷氧基。例如，Rc可以是C1-C6(例如，C1-C3)硫代烷氧基，例如-SCH3。
在某些实施方案中，L2是亚乙基(即，-CH2CH2-)。在另一些实施方案中，L2是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚乙基。例如，更接近于式(I)中的Z的亚乙基碳可以如前段中所述被取代。
在某些实施方案中，L2是直接连接式(I)中的A与式(I)中的Z的键。
变量L 1 和L 2 的非限定性组合
在一些实施方案中，L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在某些实施方案中，L1和L2中的每一个是CH2。
在某些实施方案中，L1和L2中的一个是CH2(例如，L1)，且另一个(例如，L2)是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚甲基，其中Rc可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，L1和L2中的每一个是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚甲基，其中Rc可如本文任何地方所定义。
在一些实施方案中，L1是C1-C3(例如，C1-C2)直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代，且L2是直接连接式(I)中的A与式(I)中的Z的键。在一些实施方案中，L1可以是例如，亚甲基(即，-CH2-)或是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc(例如，C1-C6烷基，例如，C1-C3烷基，例如，CH3)取代的亚甲基。
变量A
[I]在一些实施方案中，A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；或
(ii)C＝O；或
(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代。
在一些实施方案中，A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤素、C1-C3烷基或OR9(例如，氢、卤代或OR9)。
在某些实施方案中，A可以是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤代或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，A可以是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个独立地是氢、卤代或C1-C3烷基(例如，氢)。
在某些实施方案中，RA1和RA2中的一个是氢。在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个是卤代或OR9，且另一个是氢。
在某些实施方案中，RA1和RA2中的一个可以是OR9。在一些实施方案中，RA1和RA2中的另一个如本文任何地方所定义；例如，RA1和RA2中的另一个可以是氢或C1-C3烷基。例如，RA1和RA2中的一个可以是OR9，且RA1和RA2中的另一个是氢。在一些实施方案中，R9可以是氢或R9可以是C1-C3烷基(例如，CH3)。
在某些实施方案中，RA1和RA2中的一个可以是卤素。在一些实施方案中，RA1和RA2中的另一个如本文任何地方所定义；例如，RA1和RA2中的另一个可以是氢、C1-C3烷基或卤素。例如，RA1和RA2中的一个可以是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个是氢。
在一些实施方案中，RA1和RA2中的一个是卤代或OR9，且另一个是氢。
例如，RA1和RA2中的一个可以是OR9，且另一个是氢。在一些实施方案中，R9可以氢。R9可以是C1-C3烷基(例如，CH3)。
作为另一实例，RA1和RA2中的一个可以是卤代(例如，氟)，且另一个是氢。
在另一些实施方案中，RA1和RA2中的每一个是不为氢的取代基。
例如，RA1和RA2中的每一个可以是卤代(例如，氟)。
作为另一实例，RA1和RA2中的一个可以是OR9(例如，其中R9是氢)，且另一个是C1-C3烷基(例如，CH3)。
作为进一步的实例，RA1和RA2中的每一个可以是C1-C3烷基(例如，CH3)。
在另一些实施方案中，RA1和RA2中的每一个是氢。
实施方案还可包括以下特征中的任何一种或多种。
当与RA1和RA2连接的碳被四个不同的取代基取代时，与RA1和RA2连接的碳可以具有R构型。
当与RA1和RA2连接的碳被四个不同的取代基取代时，与RA1和RA2连接的碳可以具有S构型。
[II]在一些实施方案中，A是C＝O。
[III]在一些实施方案中，A是含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧(例如，环碳上的1个氧)取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代。
在某些实施方案中，A是含有5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代。例如，A可以是：
变量L 1 、L 2 和A的非限定性组合
在一些实施方案中：
A是(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；或(ii)C＝O；且
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在一些实施方案中：
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；且
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
实施方案可包括以下特征中的一种或多种
RA1和RA2中的每一个可如本文任何地方所定义。
L1和L2中的每一个是CH2。
L1和L2中的一个是CH2(例如，L1)，且另一个(例如，L2)是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚甲基，其中Rc可如本文任何地方所定义。例如：
L1可以是CH2；且
RA1和RA2中的一个是氢；且
L2可以是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc(例如，C1-C6(例如，C1-C3)烷基，例如CH3；或C1-C6(例如，C1-C3)硫代烷氧基，例如-SCH3)取代的亚甲基；
L1和L2中的每一个是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚甲基，其中Rc可如本文任何地方所定义。例如：
RA1和RA2中的每一个可以是除氢以外的取代基(例如，它们中的一个CH3)，且
L1和L2中的每一个是被C1-C3烷基，例如CH3取代的亚甲基。
在一些实施方案中：
A是含有3-5个(例如，5个)环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；且
L1是C1-C3(例如，C1-C2)直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代，且
L2是直接连接式(I)中的A与式(I)中的Z的键。
变量Z
[I]在一些实施方案中，Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2；或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代。
在某些实施方案中，Z如前述段落中的(i)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中所定义。
在某些实施方案中，Z如前述段落中的(i)、(iii)、(iv)、(v)或(vii)中所定义。
在某些实施方案中，Z如前述段落中的(i)、(iii)、(v)或(vii)中所定义。
在某些实施方案中，Z如前述段落中的(i)、(iii)或(vi)中所定义。
在某些实施方案中，Z是：
(i)-NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代。
在某些实施方案中，Z是：(i)-NR10R11；或(iii)-OR12。
在某些实施方案中，Z是：(i)-NR10R11；或(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2。
在某些实施方案中，Z是：(iii)-OR12；或(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2。
在某些实施方案中，Z不包括杂环基(例如，含氮杂环基，例如，哌嗪基或哌啶基)作为其结构的部分(例如，作为稠环或通过键与另一个环连接)。
在某些实施方案中，Z不是含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代。
在某些实施方案中，Z不是含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代(例如，不是吡啶基)。
[II]在一些实施方案中，Z是-NR10R11。
[A]在一些实施方案中，R10和R11中的一个是氢，且R10和R11中的另一个是不为氢的取代基。
在一些实施方案中，R10和R11中的一个是氢或不为氢的取代基，且R10和R11中的另一个是不为氢的取代基。
在一些实施方案中，R10和R11中的每一个是不为氢的取代基。
在一些实施方案中，R10和R11中的每一个是氢。
[B]在一些实施方案中，R10和R11中的一个独立地选自下面(b)、(c)、(g)-(k)和(l)中共同描述的取代基：
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(g)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代；且
(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
且R10和R11中的另一个可如本文任何地方所定义。
在一些实施方案中，R10和R11不能是C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代。
在一些实施方案中，R10和R11中的一个独立地选自上文(b)、(c)、(g)-(j)和(l)中共同描述的取代基；且R10和R11中的另一个可如本文任何地方所定义。
在一些实施方案中，R10和R11中的一个独立地选自(b)、(c)和(g)-(j)中共同描述的取代基；且R10和R11中的另一个可如本文任何地方所定义。
在一些实施方案中，R10和R11中的一个独立地选自：
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
且R10和R11中的另一个可如本文任何地方所定义。
在一些实施方案中，R10和R11中的一个是任选地被1-4(例如，1-3、1-2或1)个Rb取代的C6-C10芳基(例如，C6)；且R10和R11中的另一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自卤素；或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)(C1-C6烷基)，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；且C1-C6硫代卤代烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。在一些实施方案中，Rb还可包括卤素。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。在一些实施方案中，Rb还可包括卤素。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。在一些实施方案中，Rb是C1-C6烷氧基(例如，OCH3)。在一些实施方案中，Rb还可包括卤素。
在某些实施方案中，R10和R11中的一个是未取代的苯基，且R10和R11中的另一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R10和R11中的一个是被1个Rb取代的苯基，且R10和R11中的另一个可如本文任何地方所定义。Rb如本文任何地方所定义(例如，Rb可以是C1-C6烷氧基，例如，OCH3)。例如，R10和R11中的一个可以是3-甲氧基苯基。在一些实施方案中，Rb还可包括卤素。
[C]在一些实施方案中，当R10和R11中的一个独立地选自上文(b)、(c)、(g)-(k)和(l)中共同描述的取代基时，R10和R11中的另一个可以是：
(a)氢；或
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6烷基)，其每一个任选地被1-3个Rd取代；或
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；或
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在某些实施方案中，R10和R11中的另一个是：
(a)氢；或
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6烷基)，其每一个任选地被1-3个Rd取代；或
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)。
在某些实施方案中，R10和R11中的另一个是：
(a)氢；或
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6烷基)，其每一个任选地被1-3个Rd取代；或
(e)-C(O)(C1-C6烷基)或-C(O)(C1-C6卤代烷基)。
在某些实施方案中，R10和R11中的另一个可以是：
(a)氢；或
(d)C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如，CH3)，其任选地被1-3个Rd取代；或
(e)-C(O)(C1-C6烷基)，例如，C1-C3烷基，例如，CH3。
在某些实施方案中，R10和R11中的另一个可以是：
(a)氢；或
(d)C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如，CH3)，其任选地被1-3个Rd取代。
在某些实施方案中，R10和R11中的另一个可以氢。
在某些实施方案中，R10和R11中的另一个可以是(d)或(e)或其任何子集。
[E]在一些实施方案中，R10和R11中的一个是C6-C10(例如，C6)芳基，其任选地被1-4个Rb取代，并且另一个是氢或C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如，CH3)。
在一些实施方案中，R10和R11中的一个是C6-C10(例如，C6)芳基，其任选地被1-4个Rb取代，并且另一个是氢。
在某些实施方案中，R10和R11中的一个是未取代的苯基，且另一个是氢。
在某些实施方案中，R10和R11中的一个是被1个Rb取代的苯基，且另一个是氢。在一些实施方案中，Rb是C1-C6烷氧基(例如，C1-C3烷氧基，例如，OCH3)。例如，R10和R11中的一个是3-甲氧基苯基，且另一个是氢。
[F]在一些实施方案中，R10和R11中的每一个不可能是任选取代的萘基(例如，R10和R11中的每一个不可能是未取代的萘基)。在一些实施方案中，当R和R’根据定义(1)、(2)和(4)来定义时，R10和R11中的每一个不是任选取代的萘基(例如，未取代的萘基)；且A是CRA1RA2(例如，CHOR9，例如，CHOH)，且L1和L2中的每一个是C1-C3亚烷基(例如，L1和L2中的每一个是CH2)。
[G]在一些实施方案中，R10和R11中的一个是氢，且另一个是含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代。
在某些实施方案中，R10和R11中的一个是氢，且另一个是含有5-6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-2个Rb取代。
[III]在一些实施方案中，Z是-OR12。
在一些实施方案中，R12是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rc取代。
在一些实施方案中，R12是C1-C6烷基，其任选地被1-3个Rc取代。
在某些实施方案中，R12是C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如，CH3)。
在某些实施方案中，R12是C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如，CH3)，其任选地被1-3个(例如，1或2个，例如1个)Rc取代。在一些实施方案中，每次出现的Rc可独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R12是C6-C10芳基，其任选地被1-4个(例如1-3个、1-2个或1个)Rb取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自卤素；或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)(C1-C6烷基)，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；且C1-C6硫代卤代烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。在一些实施方案中，Rb是C1-C6烷氧基(例如，OCH3)。
在一些实施方案中，Rb还可包括卤素。
在某些实施方案中，R12是未取代的苯基。
在某些实施方案中，R12是被1个Rb取代的苯基。Rb如本文任何地方所定义(例如，Rb可以是C1-C6烷氧基，例如，OCH3)。例如，R12可以是3-甲氧基苯基。
[IV]在一些实施方案中，Z是-S(O)nR13，其中n可以是0、1或2。
在一些实施方案中，R13是C6-C10芳基，其任选地被1-4个(例如，1-3个、1-2个或1个)Rb取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自卤素；或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)(C1-C6烷基)，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；和C1-C6硫代卤代烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基，其每一个任选地被1-3个独立选择的Re取代。在一些实施方案中，Rb是C1-C6烷氧基(例如，OCH3)。
在一些实施方案中，Rb还可包括卤素。
在某些实施方案中，R13是未取代的苯基。
在某些实施方案中，R13是被1个Rb取代的苯基。Rb如本文任何地方所定义(例如，Rb可以是C1-C6烷氧基，例如，OCH3)。例如，R13可以是3-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R12和/或R13不可能是取代的苯基。在一些实施方案中，当R和R’根据定义(1)来定义时，R12和/或R13不可能是取代的苯基；且A是CRA1RA2(例如，CHOR9，例如，CHOH)，且L1和L2中的每一个是C1-C3亚烷基(例如，L1和L2中的每一个是CH2)。
[V]在一些实施方案中，Z是含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代。
在某些实施方案中，Z是含有6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代。
在某些实施方案中，1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)和NC(O)(C1-C6烷基)。
在某些实施方案中，Ra在每次出现时独立地选自氧代、硫代、＝NH和＝N(C1-C6烷基)、例如，＝NH。
例如，Z可以是：
在一些实施方案中，Z是含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代。
在某些实施方案中，Z是含有5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个所述环原子独立地选自N、NH和N(C1-C3烷基)；并且其中所述杂芳基任选地被1-2个Rb取代。
变量R和R’
[I]在一些实施方案中，R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代硫代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。
为了清楚的目的，应理解其中R和R’各自与C2和C3形成具有式(II)的稠合苯环的化合物相当于以下通式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、A和Z可如本文任何地方所定义。
在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的一个或两个(例如，一个，如一个R6)选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的一个或两个(例如，一个，如一个R6)选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基和硝基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的一个或两个(例如，一个，如一个R6)选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的一个或两个(例如，一个，如一个R6)选自卤素和C1-C6烷基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的一个或两个(例如，一个，如一个R6)是卤代(例如，溴或氯)和C1-C6烷基；且其他是氢。
在某些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的一个或两个(例如，一个，如一个R6)是溴；且其他是氢。
在一些实施方案中，R6选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；且R5、R7和R8中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R6选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；且R5、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R6选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基和硝基；且R1、R2和R4中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R6选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基和硝基；且R5、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R6选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且R5、R7和R8中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R6选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且R5、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R6选自卤素和C1-C6烷基；且R5、R7和R8中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R6选自卤素和C1-C6烷基；且R5、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R6是卤代(例如，溴或氯)；且R5、R7和R8中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R6是卤代(例如，溴或氯)；且R5、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R6是溴；且R5、R7和R8中的每一个可如本文任何地方所定义。
在某些实施方案中，R6是溴；且R5、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢和卤代(例如，溴或氯)。
在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8中的每一个是氢。
在一些实施方案中，当R5、R6、R7和R8中的任何一个或更多个可以是除氢以外的取代基、所述取代基或所述取代基中的每一个不是C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基，例如CH3)。
实施方案可包括本文任何地方所述的任何一种或多种特征，包括(但不限于)下文所述的那些。
{A}
R1、R2、R3和R4中的每一个可如本文任何地方所定义。
R3选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；且R1、R2和R4中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R1、R2和R4中的每一个是氢)。
R3选自卤素和C1-C6烷基；且R1、R2和R4中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R1、R2和R4中的每一个是氢)。
R3是卤代(例如，溴或氯)；且R1、R2和R4中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R1、R2和R4中的每一个是氢)。
R3是溴；且R1、R2和R4中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R1、R2和R4中的每一个是氢)。
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢和卤代(例如，溴或氯)。
R1、R2、R3和R4中的每一个是氢。
{B}
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
L1和L2中的每一个是CH2。
L1和L2中的一个是CH2(例如，L1)，且另一个(例如，L2)是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚甲基，其中Rc可如本文任何地方所定义。
L1和L2中的每一个是被1或2个(例如1个)独立选择的Rc取代的亚甲基，其中Rc可如本文任何地方所定义。
L1是C1-C3(例如，C1-C2)直链亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代，且L2是直接连接式(I)中的A与式(I)中的Z的键。
{C}
RA1和RA2中的一个是OR9，且另一个是氢。在一些实施方案中，R9可以氢。R9可以是C1-C3烷基(例如，CH3)。
RA1和RA2中的一个可以是卤代(例如，氟)，且另一个是氢。
RA1和RA2中的每一个可以是除氢以外的取代基。例如，RA1和RA2中的每一个可以是卤代(例如，氟)。作为另一实例，RA1和RA2中的一个可以是OR9(例如，其中R9是氢)，且另一个是C1-C3烷基(例如，CH3)。
RA1和RA2中的每一个是氢。
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；且L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
{D}
Z是-NR10R11，其中R10和R11可如本文任何地方所定义。
R10和R11中的一个是C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代。在一些实施方案中，R10和R11中的另一个是氢或C1-C3烷基(例如，CH3)。在一些实施方案中，R10和R11中的另一个是氢。
在某些实施方案中，R10和R11中的一个是未取代的苯基，且另一个是氢。
在某些实施方案中，R10和R11中的一个是被1个Rb取代的苯基，且另一个是氢。在一些实施方案中，Rb是C1-C6烷氧基(例如，C1-C3烷氧基，例如，OCH3)。例如，R10和R11中的一个是3-甲氧基苯基，且另一个是氢。
Z是-OR12或-S(O)nR13，其中R12和R13可如本文任何地方所定义。
实施方案可包括{A}、{B}、{C}和{D}中的任何一个、两个、三个或四个；或其任何组合的特征。
在一些实施方案中：
R3是除氢以外的取代基(例如，卤素和C1-C6烷基；例如，卤素，例如，溴)；且R1、R2和R4中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R1、R2和R4中的每一个是氢)；且
R6是除氢以外的取代基(例如，卤素和C1-C6烷基；例如，卤素，例如，溴)；且R5、R7和R8中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R5、R7和R8中的每一个是氢)。
在一些实施方案中：
R3是除氢以外的取代基(例如，卤素和C1-C6烷基；例如，卤素，例如，溴)；且R1、R2和R4中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R1、R2和R4中的每一个是氢)；且
R6是除氢以外的取代基(例如，卤素和C1-C6烷基；例如，卤素，例如，溴)；且R5、R7和R8中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R5、R7和R8中的每一个是氢)；且
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；且L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
实施方案可包括本文所述的任何一种或多种特征(例如，如在上文{B}和{C}下所述)。
在一些实施方案中：
R3是除氢以外的取代基(例如，卤素和C1-C6烷基；例如，卤素，例如，溴)；且R1、R2和R4中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R1、R2和R4中的每一个是氢)；且
R6是除氢以外的取代基(例如，卤素和C1-C6烷基；例如，卤素，例如，溴)；且R5、R7和R8中的每一个如本文任何地方所定义(例如，R5、R7和R8中的每一个是氢)；且
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；且L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；且
Z是-NR10R11，其中R10和R11可如本文任何地方所定义。
实施方案可包括本文所述的任何一种或多种特征(例如，如上文在{B}、{C}和{D}下所述)。
在一些实施方案中：
L1和L2中的每一个是CH2；
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是OR9，且另一个是氢；
Z是-NR10R11；且
R10和R11中的每一个独立地选自
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基。
实施方案可包括本文所述的任何一种或多种特征(例如，如上文在{A}、{C}和{D}下所述)。
在一些实施方案中：
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤代或C1-C3烷基；或
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个独立地是氢、卤代或C1-C3烷基(例如，氢)；或
A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是卤代(例如，氟)，且RA1和RA2中的另一个是氢；且
R1、R2、R3、R4、L1、L2和Z可如本文任何地方所定义；或其盐(例如，可药用盐)。
实施方案可包括{A}、{B}、{C}和{D}的任何一个、两个、三个或四个；或其任何组合的特征。
在一些实施方案中：
RA1和RA2中的一个可以是OR9。在一些实施方案中，RA1和RA2中的另一个如本文任何地方所定义；例如，RA1和RA2中的另一个可以是氢或C1-C3烷基。例如，RA1和RA2中的一个可以是OR9，且RA1和RA2中的另一个是氢。在一些实施方案中，R9可以是氢；且
R1、R2、R3、R4、L1、L2和Z可如本文任何地方所定义；或其盐(例如，可药用盐)。
在一些实施方案中，例如当A是CHOH且Z是NR10R11时，下列项中的一或多项适用：
●R3和R6中的每一个是CH3；和/或R3和R6中的每一个是溴；和/或R3和R6中的每一个是氯；和/或R3和R6中的一个是CH3(例如，R6)，且另一个是溴(例如，R3)；
●R10和R11中的每一个不是氢；
●R10和R11中的每一个是氢；
●R10和R11中的一个是如本文任何地方所定义的杂芳基；
●L1和/或L2是C2-C3亚烷基(任选取代的)；
●(B)和/或(C)适用。
实施方案可包括{A}、{B}、{C}和{D}的任何一个、两个、三个或四个；或其任何组合的特征。
在一些实施方案中，Z不是NR10R11；且R1、R2、R3、R4、L1、L2、Z和A可如本文任何地方所定义；或其盐(例如，可药用盐)。在一些实施方案中，(B)和/或(C)适用。实施方案可包括{A}、{B}、{C}和{D}的任何一个、两个、三个或四个；或其任何组合的特征。
在一些实施方案中，Z是-OR12和/或-S(O)nR13；且R1、R2、R3、R4、L1、L2和A可如本文任何地方所定义；或其盐(例如，可药用盐)。在一些实施方案中，(B)和/或(C)适用。实施方案可包括{A}、{B}、{C}和{D}的任何一个、两个、三个或四个；或其任何组合的特征。
在一些实施方案中，A是(ii)C＝O；和/或(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；且R1、R2、R3、R4、L1、L2和Z可如本文任何地方所定义；或其盐(例如，可药用盐)。实施方案可{A}、{B}、{C}和{D}的任何一个、两个、三个或四个；或其任何组合的特征。
[II]在一些实施方案中，R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R和R’各自可以相同或不同。
在某些实施方案中，R和R’中的每一个独立地是C1-C6烷基，例如，R和R’中的每一个是CH3。
在另一些实施方案中，R和R’中的每一个是氢。
实施方案可包括本文任何地方所述的任何一种或多种特征，包括(但不限于)结合式(III)所述的那些。
[III]在一些实施方案中，R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代。为了清楚和说明的目的，下面(式(IV))提供了这些化合物的非限制性实例：
其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、A和Z可如本文任何地方所定义。此处，R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环。
实施方案可包括本文任何地方所述的任何一种或多种特征，包括(但不限于)结合式(III)所述的那些。在某些实施方案中，R63可以是氢或C1-C3烷基(例如，CH3)。
在一些实施方案中，提供了：
(i)L1和L2中的每一个必须是C1-C3亚烷基，其当A是CH2时任选地被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)Z一定不是含有5-14个(例如，5-6个或6个)环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；例如，不是取代的吡啶基，例如，不是被C1-C3烷基(例如CH3)取代的吡啶基，例如，不是2或6-甲基吡啶基。
[IV]在一些实施方案中，R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的C5-C6环烷基环，所述环烷基环任选地被1-4个独立选择的Ra取代。为了清楚和说明的目的，下面(式(V))提供了此类化合物的非限制性实例：
其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、A和Z可如本文任何地方所定义。此处，R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的C6环烷基环。实施方案可包括本文任何地方所述的任何一种或多种特征，包括(但不限于)结合式(III)所述的那些。
[V]在一些实施方案中，R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1-3个独立选择的Rb取代。参见，例如，实施例13的主题化合物。实施方案可包括本文任何地方所述的任何一种或多种特征，包括(但不限于)结合式(III)所述的那些。
本文所述的任何属、亚属或特定化合物可包括本文所述的一个或更多个立体化学特征(例如，如概述中所述)。
化合物形式和盐
目前公开的实施方案的化合物可包含一种或多种非对称中心并且于是作为外消旋体和外消旋体的混合物、对映体富集的混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体的混合物。这些化合物的所有这些异构体形式被明确地包括在目前公开的实施方案中。目前公开的实施方案的化合物还可包含其中键旋转限制于具体价键的价键(例如，碳-碳键、碳-氮键，例如酰胺键)，例如该限制由环或双键的存在引起的。因此，所有顺式/反式和E/Z异构体与旋转异构体被明确地包括在目前公开的实施方案中。目前公开的实施方案的化合物还可表示为多种互变异构形式，在这些情况下，目前公开的实施方案明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式，即使可以表示仅仅单一互变异构形式。此类化合物的所有这些异构形式被明确地包括在目前公开的实施方案中。
旋光异构体可以通过本领域技术人员已知的标准方法以纯形式获得，并且包括但不限于非对映体的盐形成、动力学拆分和不对称合成。参见，例如Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)，所述文献的全部内容各自通过引用并入本文。还应理解，目前公开的实施方案包括所有可能的区域异构体及其混合物，其可通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯形式获得，并且包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
目前公开的实施方案的化合物包括化合物自身以及其盐和前药(如果可适用的话)。盐例如可在本文所述的化合物上的阴离子与荷正电的取代基(例如，氨基)之间形成。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样地，盐还可在本文所述的化合物上的阳离子与荷负电的取代基(例如，羧酸根/盐)之间形成。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子例如四甲基铵离子。前药的实例包括羧酸基团的C1-6烷基酯，其在施用于对象后能够提供活性化合物。
目前公开的实施方案的化合物的可药用盐包括衍生自可药用的无机和有机酸和碱的那些。如本文使用的，术语“可药用盐”是指通过将可药用酸或碱加至本文所公开的化合物而形成的盐。如本文使用的，短语“可药用的”是指从毒理学前景来说对于在药物应用中的使用可接受的并且不会不利地与活性成分相互作用的物质。
适合的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其他酸(例如草酸)，其本身并非药学上可接受的，但是可以在制备盐中用作中间体，以获得目前公开的实施方案的化合物及其可药用的酸加成盐。衍生自适当的碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁盐)、铵盐和N-(烷基)4 +盐。目前公开的实施方案也涉及本文中所公开的任何碱性含氮基团的季铵化。通过此类季铵化可以获得水或油溶性或可分散的产物。本文中任何式的化合物的盐形式可以为羧基的氨基酸盐(例如L-精氨酸、-赖氨酸、-组氨酸盐)。
适合的盐的列表记载于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页；Journalof Pharmaceutical Science，66，2(1977)；和“Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use A Handbook；Wermuth，C.G.和Stahl，P.H.(编辑)Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich，2002[ISBN3-906390-26-8]，其全部内容各自通过引用并入本文。
可通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而使化合物的中性形式再生。化合物的母体形式在某些物理性质方面(例如极性溶剂的溶解度)不同于多种盐形式，但是为了目前公开的实施方案的目的，在其他方面盐与化合物的母体形式相等。
除盐形式以外，目前公开的实施方案提供呈前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下经受化学变化以提供目前公开的实施方案的化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为目前公开的实施方案的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂一起放置在透皮贴剂贮库中，前药可缓慢地转化为目前公开的实施方案的化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易施用。例如，它们通过口服施用的生物利用度可高于母体药物。与母体药物相比，前药在药理学组合物中还可具有改善的溶解度。多种前药衍生物在本领域中已知，例如依赖于前药的水解性切割或氧化激活的那些。前药的实例(不限于)是作为酯(“前药”)施用但是然后可被代谢水解成羧酸(活性实体)的目前公开的实施方案的化合物。另外的实施例包括目前公开的实施方案的化合物的肽基衍生物。
目前公开的实施方案还包括化合物的多种水合物和溶剂合物形式。
目前公开的实施方案的化合物还可包含一个或更多个组成此类化合物的原子中的非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。目前公开的实施方案的化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性与否，意图包括在目前公开的实施方案的范围之内。
合成
目前公开的实施方案的化合物可根据实施例部分中概述的方法、由市售可得的原材料、文献中已知的化合物或者通过使用本领域技术人员已知的标准合成方法和操作、由容易制备的中间体来方便地制备。用于制备有机分子标准合成方法和操作以及官能团转化和处理可由相关科学文献或由本领域的标准文本容易地获得。应理解的是，除另有说明外，在给出典型或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时，也可使用其他方法条件。最适反应条件可随使用的特定反应物或溶剂变化，但是此类条件可由本领域技术人员通过常规优化操作来确定。有机合成领域中的技术人员应认识到，为了优化本文所述的化合物的形成的目的，所示的合成步骤的性质和顺序可变化。
用于合成本文所述的化合物的合成化学转化(包括保护基方法学)是本领域已知的并且包括例如，在R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，第2版，Wiley-VCH Publishers(1999)；P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wileyand Sons(2007)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)，以及其随后版本中所述的那些。
本文所述的方法可根据本领域已知的任何适合方法来监控。例如，产物形成可通过光谱方法、例如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法(FT-IR)、分光光度法(例如，UV可见的)或质谱测定法(MS)或通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)来监控。
化合物的制备可包括多种化学基团的保护与去保护。保护与去保护的需要以及适当保护基的选择可通过本领域技术人员容易地测定。保护基的化学法可存在于例如Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley & Sons，1991中，其全部内容通过引用并入本文。
本文所述的方法的反应可在适合的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域技术人员容易地选择。在进行反应的温度，即可以在溶剂冷冻温度至溶剂沸腾温度之间的范围的温度下，适合的溶剂本质上可以不与原材料(反应物)、中间体或产物反应。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，可选择适用于特定反应步骤的溶剂。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域已知的多种方法中的任一种来进行。示例方法包括分别由相应醇或胺制备Mosher酯或酰胺衍生物。酯或酰胺的绝对构型然后通过质子和/或19F NMR光谱法来确定。示例方法包括使用“手性拆分酸”(为具有旋光性的成盐有机酸)的分级重结晶。适用于分级重结晶方法的拆分剂为，例如，旋光性酸，例如D型和L型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或多种旋光性樟脑磺酸。外消旋混合物的拆分也可通过在填充有旋光性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。适合的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员来确定。
目前公开的实施方案的化合物可例如使用如下所述的反应途径和技术来制备。
式3的一系列咔唑1，2-氨基醇化合物可通过流程1中所概述的方法来制备。式2的9-环氧乙烷基甲基-9H-咔唑可在存在强碱例如氢化钠下由适当取代的式1的咔唑和表氯醇来制备。
流程1
式2的环氧乙烷基可在存在伯胺或仲胺下打开以产生式3的1，2-氨基醇。此类反应性伯胺或仲胺可以是(但不限于)苯乙胺、3-苯基烯丙基胺和N-取代的哌嗪类等。
可选地，多种式8的咔唑1，2-氨基醇化合物可通过流程2中所概述的方法来制备。式2的9-环氧乙烷基甲基-9H-咔唑的环氧化物可用伯胺H2NR10打开以产生式4的仲氨基醇，然后用胺保护基(P)例如叔丁氧基羰基(Boc)保护以提供受保护的式5的氨基醇。接着，式5的羟基可与强碱例如氢化钠和烷化剂(RX)例如烷基卤、甲苯磺酸酯、三氟甲酸磺酸酯或甲磺酸酯进行烷基化以产生式6的醚。在存在适合的酸下除去胺保护基可提供所需的式7的OR醚化合物。最后，式7的仲胺的还原性烷基化在存在醛和还原剂例如氰基硼氢化钠(NaCNBH3)时实现，以提供式8的1，2-氨基叔醇。
流程2
式11和12的一系列取代的吲哚化合物可通过流程3中所概述的方法来制备。式11的化合物可通过在存在强碱例如氢氧化钾(KOH)或正丁基锂(n-BuLi)下式9的吲哚与环氧化物A(例如与表氯醇或表溴醇)的烷基化来制备，以产生式10的环氧乙烷基吲哚。接着，在存在强碱或弱路易斯酸例如溴化锂(LiBr)或氯化铋(BiCl3)下用伯胺、取代的醇或硫醇使式10的化合物的环氧化物开环，可提供式11的醇。此外，式12的化合物可通过用式9的吲哚氮使环氧化物B在位阻较小的位置开环来制备。
流程3
此外，多种环氧化物衍生物可通过流程4中所概述的方法来制备。可使用氧化剂或在Swern样氧化条件下对式11的化合物的仲醇进行氧化以提供式13的酮，该酮可进一步经受还原性胺化以提供化合物14的胺化。可选地，可使用羧酸酐(当Z＝R”C(O)时)或醚(当Z＝烷基时)在标准烷基化条件下将仲醇转化为酯，以产生式15的化合物。式16的氟化合物可通过将式11的醇与氟化剂例如二乙基氨基三氟化硫(DAST)反应来制备。式17的氮-杂芳基化的化合物可由式11的化合物(当Y＝N时)开始、在存在催化量的碘化亚铜和杂芳基碘下制备。最后，式18的亚砜和砜可由式11的硫化物(当Y＝S时)开始、在氧化条件下例如在存在间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)下制备。
流程4
药物组合物
术语“可药用载体”是指可与目前公开的实施方案的化合物一起施用于对象(例如患者)的载体或佐剂，它们不破坏其药理学活性，并且当所施用的剂量足以递送治疗量的化合物时无毒性。
可用于目前公开的实施方案的组合物的可药用载体、佐剂和载剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂(例如吐温或其他类似的聚合递送基质)、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精、或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其他增溶的衍生物，也可被有利地用于增强本文所述的式的化合物的递送。
用于施用的组合物可采用散装液体溶液或悬液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂型呈示，从而便于准确给药。术语“单位剂型”是指适宜作为人对象和其他哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单位，每个单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及适合的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预测量的安瓿或注射器，或者固体组合物的丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。在此类组合物中，化合物通常为次要组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，剩余组分是多种载剂或载体和有助于形成所需给药形式的加工助剂。
所施用的量取决于化合物制剂、施用途径等，并且通常在常规试验中根据经验来确定，并且必然随靶标、宿主和施用途径等发生变化。通常，根据特定应用，活性化合物在制剂的单位剂量中的量可变化或在约1、3、10或30mg至约30、100、300或1000mg之间调整。在特定实施方案中，单位剂型以适用于相继使用的多包装形式包装，例如泡罩包装，包含至少6、9或12个单位剂型的薄板。所用的实际剂量可随患者需求和待治疗病症的严重度而变化。特定情形下适当剂量的确定在本领域技术范围之内。通常，用低于化合物的最佳剂量的较小剂量启动治疗。此后，增加少量剂量，直至在该情况下达到最佳效果。为方便起见，总日剂量可被分开，并且如有需要，在一天内分批施用。
下面是胶囊制剂的实例(制剂1-4)。
胶囊制剂
固体溶液的制备
将结晶咔唑(80g/批)和聚维酮(NF K29/32，以160g/批)溶于二氯甲烷(5000mL)。使用适合的溶剂喷雾干燥机干燥溶液，通过研磨将残余物制成细颗粒。然后使粉末通过30目筛，并且通过X射线分析确定为无定形。
将固体溶液、二氧化硅和硬脂酸镁在适合的混合机中混合10分钟。使用适合的碾压机压实混合物，并且使用适合的配置有30目筛的碾磨机来碾磨。将交联羧甲基纤维素钠、普郎尼克F68和二氧化硅加至碾磨的混合物，进一步混合10分钟。与硬脂酸镁和等份的混合物一起制备预混物。将预混物加至混合物的剩余部分，混合5分钟，将混合物包囊于硬壳明胶胶囊壳内。
应用
一方面，特征在于用于在有相应需要的对象中治疗一种或多种由异常(例如，不充足的)神经发生或加速的神经元细胞死亡引起或与这些相关的疾病、障碍或病症(例如控制、缓解、改善、减轻或延缓它们的进展)的方法或用于预防所述疾病、障碍或病症(例如，延迟它们发作或减少它们发展的风险)的方法。该方法包括向所述对象施用有效量的本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如可药用盐)。
在另一方面，特征在于本文任何地方所定义的式(I)化合物(和/或本文所述的任意其他式的化合物)或其盐(例如可药用盐)在制备下述药剂中的用途或用作下述药剂的用途，所述药剂用于治疗一种或多种由不充足的(例如，异常)神经发生或加重的神经元细胞死亡引起或与这些相关的疾病、障碍或病症(例如控制、缓解、改善、减轻或延缓它们的进展)或预防所述疾病、障碍或病症(例如，延迟它们发作或减少它们发展的风险)。
在一些实施方案中，所述一种或多种疾病、障碍或病症可包括神经病变、神经外伤和神经退行性疾病。在一些实施方案中，所述一种或多种疾病、障碍或病症可以是由异常(例如，不充足)的神经发生(例如，据信在神经精神性疾病中发生的异常海马神经发生)或加速的现有神经元死亡引起或与这些相关的疾病、障碍或病症。所述一种或多种神经精神性疾病和神经退行性疾病的实例包括但不限于精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、放射疗法、慢性应激以及神经活性药物(例如酒精、阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因)的滥用、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与多种病症相关的生理学重量减轻、以及与正常衰老、放射治疗和化疗相关的认知衰退。可以通过改进或改善一种或多种由异常神经发生或现有神经元存活引起或与这些相关的疾病或病症的症状，来直接、间接或推论地检测产生的神经发生或现有神经元存活的增进(即，产生的神经元存活、生长、发育、功能和/或生殖的增进)。直接或间接检测神经元存活、生长、发育、功能和/或生殖的适合测定法是本领域已知的，包括大鼠模型中的轴突再生(例如Park等，Science.2008年11月7日；322：963-6)、大鼠面神经损伤模型中的神经再生(例如Zhang等，J TranslMed.2008年11月5日；6(1)：67)；大鼠模型中的坐骨神经再生(例如Sun等，Cell Mol Neurobiol.2008年11月6日)；在小鼠中防止运动神经元退化(例如Poesen等J Neurosci.2008年10月15日；28(42)：10451-9)；阿尔茨海默病的大鼠模型(例如Xuan等，Neurosci Lett.2008年8月8日；440(3)：331-5)；动物抑郁模型(例如Schmidt等，Behav Pharmacol.2007年9月；18(5-6)：391-418；Krishnan等Nature 2008，455，894-902)；和/或在其中示例的测定法。
施用
本文所述的化合物和组合物可以每4至120小时或根据具体药物的需求、例如口服、胃肠外(例如，皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病损内和通过颅内注射或输注技术)、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或者通过植入型贮库、通过注射、真皮下、腹膜内、经粘膜施用或以眼用制剂形式施用，剂量范围为约0.01mg/kg至约1000mg/kg(例如，约0.01至约100mg/kg，约0.1至约100mg/kg，约1至约100mg/kg，约1至约10mg/kg)。用于动物和人的剂量(以毫克/平方米体表计)的相互关系由Freireich等，CancerChemother.Rep.50，219(1966)描述。体表面积可以由患者的身高和体重大概确定。参见，例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。在某些实施方案中，组合物通过口服施用或通过注射来施用。本文的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或所述的效果。通常，目前公开的实施方案的药物组合物将每天被施用约1次至约6次或可选地，以连续输注形式施用。此类施用可用作慢性或急性治疗。
可以需要比上文所述的那些低或高的剂量。任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病、病症或症状的严重度和病程、患者对疾病、病状或症状的处置、以及治疗医生的判断。
在改善患者的病状后，如有需要，可以施用目前公开的实施方案的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，当症状已减轻至所需水平时，作为症状函数的施用剂量或施用频率或两者可减至保留改善的病状的水平。然而，在疾病症状的任何复发后，患者可需要长期的间歇疗法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种其他治疗剂共施用。在某些实施方案中，额外的活性剂可作为多个剂量方案的部分、与目前公开的实施方案的化合物分开施用(例如相继施用，例如按不同重叠的时间表与一种或多种式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)相继施用)。在另一些实施方案中，这些活性剂可以是与目前公开的实施方案的化合物一起混合于单一组合物中的单一剂型的一部分。在另外其他实施方案中，这些活性剂可以以大概与施用一种或多种式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)相同的时间施用(例如，与式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)同时施用)的单独剂量给予。当目前公开的实施方案的组合物包括本文所述的式的化合物和一种或多种额外的治疗剂或预防剂组合时，化合物和额外的活性剂两者可存在的剂量水平在通常单一治疗方案中施用的剂量的约1至100％、更优选约5至95％之间。
目前公开的实施方案的组合物可包含任何常规的非毒性可药用的载体、佐剂或载剂。在某些情况下，制剂的pH可利用可药用酸、碱或缓冲剂来调整，以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。
组合物可以呈可以是无菌的可注射制剂的形式，例如，无菌的可注射水溶液或油质悬浮液。这种悬浮液可按照本领域已知的技术利用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂配制。无菌的可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的载剂和溶剂包括甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油通常作为溶剂或悬浮介质使用。为此，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，如同天然的可药用油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式一样，可用于制备注射液。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或通常用于可药用剂型如乳剂或混悬剂的配制中的类似分散剂。其他常用的表面活性剂例如吐温或司盘以及/或在制造可药用的固体、液体或其他剂型时常用的其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂，也可以用于配制。
目前公开的实施方案的组合物可以以任何可口服的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于，胶囊、片剂、乳剂和水性混悬剂、分散剂和溶液剂。在用于口服的片剂的情形，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服施用水性混悬剂和/或乳剂时，活性成分可以悬浮或溶解在组合有乳化剂和/或悬浮剂的油相中。如果需要，可以加入一些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
目前公开的实施方案的组合物还可以以栓剂的形式直肠施用。这些组合物可以通过将目前公开的实施方案的化合物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度是液体，因此在直肠中熔化并释放出活性组分。这些物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所希望的治疗涉及局部施用容易达到的区域或器官时，目前公开的实施方案的组合物的局部施用是有用的。为了局部施用于皮肤，药物组合物应当用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适软膏配制。用于目前公开的实施方案的化合物局部施用的载体包括但不限于：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，组合物可以用合适的洗剂或乳膏剂配制，其中含有悬浮或溶解在加有合适乳化剂的载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于：矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。目前公开的实施方案的组合物还可以利用直肠栓剂或合适的灌肠剂局部施加至下肠道。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物的局部施用可呈气雾剂形式、半固体药物组合物、粉末或溶液。所谓的术语“半固体组合物”是指适用于涂敷至皮肤的大致类似的稠度的软膏、霜剂、药膏(salve)、胶状物或其他药物组合物。半固体组合物的实例记载于The Theory andPractice of Industrial Pharmacy，Lachman，Lieberman和Kanig，由Lea和Febiger出版(1970)的第17章和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第21版(2005)，由Mack Publishing Company出版中，其全部内容通过引用并入本文。
局部透皮的贴剂还包括在目前公开的实施方案内。属于目前公开的实施方案的范围内的还有递送本文的活性化疗剂组合的贴剂。贴剂包括材料层(例如，聚合物、布、纱布、绷带)和本文所述的式的化合物。材料层的一面可以有粘附于其上的保护层以阻止化合物或组合物通过。贴剂中还可包括粘合剂以便将贴剂在对象上固定就位。粘合剂是一种组合物，包括天然来源或合成的粘合剂，当它与对象皮肤接触时，暂时地粘附在皮肤上。它可以是抗水的。贴剂上可以放置粘合剂以使其与对象皮肤保持长时间接触。粘合剂可以制成有一定的粘着性或粘结强度，使其在遭受偶然接触时保持该装置就位，但在有意作用下(例如，撕、剥或其他有意的去除)，该粘合剂屈服于置于该装置或粘附剂本身上的外压，并且使粘附接触得以破坏。该粘合剂可以是压敏性的，即，它可通过在粘合剂或装置上施压(例如推压、揉磨)使粘合剂(和要粘结在皮肤上的装置)在皮肤上就位。
目前公开的实施方案的组合物可以通过鼻腔气雾剂或吸入法施用。这类组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并可使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂，制备成在盐水中的溶液。
含有本文中式的化合物和额外活性剂(例如治疗剂)的组合物可以使用本文所述的任何施用途径来施用。在一些实施方案中，含有本文中式的化合物和额外活性剂(例如治疗剂)的组合物可使用可植入装置施用。可植入装置和相关技术是本领域已知的，并且可在需要连续或定时释放本文所述的化合物或组合物的情况下作为递送体系使用。另外，可植入装置递送体系可用来将化合物或组合物递送靶向至特定位点(例如局限的部位、器官)。Negrin等，Biomaterials，22(6)：563(2001)。涉及交替递送法的定时释放技术也可用于目前公开的实施方案。例如，基于聚合物技术、缓释技术和包封技术的定时释放制剂(例如聚合物、脂质体)，也可用于本文所述的化合物和组合物的递送。
目前公开的实施方案将在以下实施例中作进一步的说明。应理解的是，这些实施例只是用于示例说明，并不被解释为以任何方式限制目前公开的实施方案。
实施例
实施例1a和1b.P7C3-S16和P7C3-S17：S-和R-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇
代表性操作1.
步骤1. 3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(环氧化物2-A)的合成
按照文献的操作(Asso，V.；Ghilardi，E.；Bertini，S.；Digiacomo，M.；Granchi，C.；Minutolo，F.；Rapposelli，S.；Bortolato，A.；Moro，S.Macchia，M.ChemMedChem，2008，3，1530-1534)，在室温下将KOH(0.103g，1.85mmol)粉末加至3，6-二溴咔唑(0.500g，1.54mmol)的DMF(1.5mL)溶液，搅拌30分钟直至溶解。经由注射器加入表溴醇(0.32mL，3.8mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。结束后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc洗涤3次，将合并的有机物用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗残余物从EtOAc/己烷重结晶，得到所需产物(389mg，66％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.10(d，2H，J＝2.0Hz)，7.54(dd，2H，J＝2.0，8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，4.62(dd，1H，J＝2.5，16.0Hz)，4.25(dd，1H，J＝5.5，16.0Hz)，3.29(m，1H)，2.79(dd，1H，J＝4.0，4.5Hz)，2.46(dd，1H，J＝2.5，5.0Hz)。
ESI m/z381.0([M+H]+，C15H12Br2NO要求379.9)
代表性操作2
步骤2. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇的合成
按照文献的操作(Asso，V.；Ghilardi，E.；Bertini，S.；Digiacomo，M.；Granchi，C.；Minutolo，F.；Rapposelli，S.；Bortolato，A.；Moro，S.Macchia，M.ChemMedChem，2008，3，1530-1534)，将间氨基苯甲醚(1.0mL，8.95mmol)加至环氧化物2-A(3.02g，7.92mmol)在环己烷(73mL)中的悬液。加入BiCl3(0.657g，2.08mmol)，将混合物加热回流过夜。结束后，将反应在EtOAc与H2O之间分配。水层用EtOAc洗涤3次，将合并的有机物用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗残余物通过色谱法(SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到所需醇，为不透明黄色固体(998mg，25％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(d，2H，J＝1.6Hz)，7.52(dd，2H，J＝2.0，8.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝8.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.12(dd，1H，J＝2.0，2.4Hz)，4.34-4.39(m，3H)，4.00(br s，1H)，3.71(s，3H)，3.30(dd，1H，J＝3.6，13.2Hz)，3.16(dd，1H，J＝6.4，13.2Hz)，2.16(br s，1H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ161.0，149.2，139.9(2C)，130.4(2C)，129.5(2C)，123.8(2C)，123.5(2C)，112.8，111.0(2C)，106.7，103.8，99.8，69.5，55.3，48.0，47.4
ESI m/z502.9([M+H]+，C22H21Br2N2O2要求503.0)
步骤3. 3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-基酯
将1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇(0.150g，0.298mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃。加入吡啶(0.053mL，0.655mmol)，然后加入S-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯(S-Mosher’s酰氯，0.083mL，0.446mmol)和二甲基氨基吡啶(0.004g，0.030mmol)。将反应升至室温达4小时，之后通过加入NaHCO3饱和水溶液终止反应。将混合物用EtOAc萃取3次，将合并的有机物用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗残余物通过色谱法(SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到两种可能的酯与两种可能的酰胺的混合物(用1H NMR测得～5∶1酯∶酰胺比率，132mg，64％)。使用HPLC(Phenomenex SiO2Luna，21×250mm，15％EtOAc/己烷，16mL/min；HPLC保留时间)实现混合物的分离：25.6分钟(酯1)和41.2分钟(酯2)。
酯1：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.11(d，2H，J＝2.0Hz)，7.45(dd，2H，J＝8.5Hz)，7.24(m，2H)，7.22(m，4H)，7.05(t，1H，J＝8.0Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.12(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.05(dd，1H，J＝2.0，2.5Hz)，5.59(m，1H)，4.54(d，2H，J＝6.5Hz)，3.71(br s，1H)，3.69(s，3H)，3.43(m，1H)，3.29(ddd，1H，J＝5.5，13.5Hz)，3.19(s，3H)。
酯2：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.08(d，2H，J＝2.0Hz)，7.42(dd，2H，J＝2.0，9.0Hz)，7.28(m，2H)，7.24(m，4H)，7.04(t，1H，J＝8.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，6.11(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.01(dd，1H，J＝2.0，2.5Hz)，5.63(m，1H)，4.49(d，2H，J＝6.5Hz)，3.82(dd，1H，J＝5.5，6.0Hz)，3.66(s，3H)，3.42(s，3H)，3.39(m，1H)，3.28(dd，1H，J＝5.0，13.5Hz)
步骤4. S-和R-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇的合成
按照文献的操作(Abad，J-L.；Casas，J.；Sanchez-Baeza，F.；Messeguer，A.J.Org.Chem.1995，60，3648-3656)，将实施例3的酯1(0.011g，0.015mmol)溶解于经脱气的Et2O(0.150mL)中，冷却至0℃。经由注射器加入氢化铝锂(1M的THF溶液，0.018mL，0.018mmol)，将反应搅拌20分钟。结束后(通过TLC确定)，通过加入MeOH终止反应，搅拌45分钟。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc萃取3次，将合并的有机物用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗残余物通过色谱法(SiO2，0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到所需醇(4.7mg，64％)。
(得自酯1)：[α]D＝+10°(c＝0.1，CH2Cl2)；实施例1a
(得自酯2)：[α]D＝-14°(c＝0.1，CH2Cl2)；实施例1b
实施例2. P7C3-S5：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-亚氨基吡啶-1(2H)-基)丙-2-醇
除了在80℃反应2天以外，按照代表性操作2制备实施例2。使用粗产物而不经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d＝8.14(2H，J＝1.9Hz)，7.55(dd，2H，J＝1.9，8.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，6.83(t，1H，J＝7.6Hz)，6.37(d，1H，J＝6.8)，6.32(d，1H，J＝9.1Hz)，5.65(t，1H，J＝6.7Hz)，4.39(dm，5H)，3.54(d，1H，J＝13.9Hz)。MS(ESI)，m/z：实测值473.9(M+1)+(C20H18Br2N3O的[M+1]+要求474.0)
实施例3a. P7C3-S7：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基硫基)丙-2-醇
在室温、将苯硫酚(30Tl，0.29mmol)加至3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(环氧化物2-A，101.6mg，0.27mmol)的5.0mL MeOH的溶液。将反应混合物加热至80℃，在相同温度下搅拌过夜。通过lc/ms监控反应的SM消耗。冷却反应，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
1H NMR(CDCl3，400MHz)⒊8.03(d，2H，J＝2.1Hz)，7.48(dd，2H，J＝2.0，8.7Hz)，7.33-7.20(m，7H)，4.33(dd，1H，J＝4.3，14.9Hz)，4.20(dd，1H，J＝6.9，14.9Hz)，4.00-4.12(m，1H)，3.05(dd，1H，J＝5.3，13.9Hz)，2.93(dd，1H，J＝7.2，13.9Hz)，2.51(bs，1H)；13C NMR(CDCl3，126MHz)δ139.9，134.5，130.4，129.6，129.4，127.4，123.8，123.4，112.7，111.1，69.3，48.1，39.4；MS(ESI)，m/z：实测值：505.9[M+O-1]-(C21H17Br2NOS的[M+O-1]-要求504.9；(在MS条件下发生氧化；NMR与亚砜不一致)
实施例3b. P7C3-S39：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
按照代表性操作1，由二溴咔唑和苯氧基甲基环氧乙烷制备实施例3b的标题化合物，收率为61％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(d，2H，J＝1.9Hz)，7.51(dd，2H，J＝1.9，8.7Hz)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.127-7.32(m，2H)，7.00(t，1H，J＝7.3Hz)，6.87(dd，2H，J＝0.8，8.9Hz)，4.58(dd，1H，J＝7.9，16.7Hz)，4.41-4.49(m，2H)，4.00(dd，1H，J-4.4，9.6Hz)，3.89(dd，1H，J＝4.5，9.5Hz)，2.38(d＝1H，J＝5.7Hz)。MS(ESI)，m/z：517.9[M+HCOO]-(C21H17Br2NO2的[M+HCOO]-要求518.0
实施例3c. P7C3-S27：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基亚磺酰基)丙-2-醇
将NaIO4(5.14g)的水溶液加至硅胶(20g)，振摇，直至获得自由流动的固体。将硫醚(1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯硫基)丙-2-醇(0.0120g，0.0244mmol)和NaIO4/硅胶(0.1018g NaIO4，0.122mmol)悬于CH2Cl2(1mL)中。将白色悬液在密闭小瓶中加热至50℃达4小时，直至TLC显示原材料完全消失。使反应混合物经受使用己烷/EtOAc(1∶9)的硅胶色谱法，得到0.0081g白色固体产物，收率为65.4％，是非对映体的1∶1混合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm＝2.39(dd，J＝13.7，1.7Hz，1H非对映体A)2.83(dd，J＝13.2，2.9Hz，1非对映体B)2.97(dd，J＝13.2，8.6Hz，1H非对映体B)3.15(dd，J＝13.7，9.3Hz，1H非对映体A)3.90(d，J＝1.7Hz，1H非对映体B)3.96(d，J＝2.6Hz，1H非对映体A)，4.24(dd，J＝15.0，6.3Hz，1H非对映体A)，4.30(dd，J＝15.2，6.7，1H非对映体B)，4.35(dd，J＝15.2，6.0Hz，1H非对映体B)，4.45(dd，J＝15.1，6.4Hz，1H非对映体B)，4.65-4.55(m，1H非对映体A)4.87-4.76(m，1H非对映体B)7.16(d，J＝8.7Hz，2H非对映体A)7.34(d，J＝8.8Hz，2H非对映体B)7.60-7.30(m，7H非对映体A+7H非对映体B)8.08(d，J＝1.9Hz，2H非对映体A)8.13(d，J＝1.9Hz，2H非对映体B)。MS(ESI)m/z：549.9[M+HCOO]-(C21H17Br2NO2S的[M+CHOO]-要求549.9)。
实施例3d. P7C3-S28：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇
向硫醚(1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯硫基)丙-2-醇(0.0113g，0.0230mmol)的0.5mL CH2Cl2溶液逐滴加入mCPBA(约77％纯，0.0129g，0.0575mmol)的0.5mL CH2Cl2溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过9mL Et3N中和粗反应混合物，搅拌30分钟，然后用30mL EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤(3×30mL)，用盐水洗涤(1×30mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其进行使用己烷/EtOAc(3∶7)的硅胶色谱法，得到白色固体产物(0.0120g，收率99.7％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 3.15(dd，J＝14.2，3.0Hz，1H)3.21-3.31(m，2H)4.38(d，J＝6.3Hz，2H)4.60-4.76(m，1H)7.25-7.31(m，2H)7.47-7.56(m，4H)7.60-7.70(m，1H)7.79(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)8.11(d，J＝1.9Hz，2H)；MS(ESI)m/z：565.9[M+HCOO]；543.7[M+Na]+(C21H17Br2NO3S的[M+HCOO]-要求595.9；[M+Na]+要求543.9)。
实施例4. P7C3-S9：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
按照文献的操作(Morcuende等，J.Org.Chem.1996，5264-5270)，将三乙胺(14Tl，0.10mmol)和乙酰氯(8Tl，0.11mmol)加至1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇(53mg，0.11mmol)和氧化二丁基锡(5.5mg，0.022mmol)在无水甲苯(1.5mL)中的异质混合物。用氮清洁反应容器，密封，在微波辐射下加热至150℃达9分钟。通过lc/ms监控反应，所有SM已被消耗。在真空下过滤异质溶液，得到白色固体。使用粗产物而不经纯化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)Λ8.09(2H，J＝1.6Hz)，7.52(dd，2H，J＝1.8，8.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(t，1H，J＝8.2Hz)，6.86(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.3，7.7Hz)，6.62(s，1H，)，4.33-4.40(m，1H)，4.29(dd，2H，J＝2.6，6.0Hz)，3.94(d，1H，J＝4.1Hz)，3.76(s，3H)，3.51(dd，1H，J＝2.3，14.0Hz)，1.9(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，126MHz)δ173.6，160.9，144.5，139.9，131.0，129.4，123.8，123.4，119.7，113.9，113.5，112.6，111.1，70.9，55.7，55.2，46.0，22.8.
MS(ESI)，m/z：544.9(M+1)+(C24H22Br2N2O3的[M+1]+要求545.0)
实施例5. P7C3-S12：5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-唑烷-2-酮
将氯甲酸甲酯(10Tl，0.13mmol)加至搅拌的jn-128-186(55.0mg，0.11mmol)和铟粉末(3.5mg，0.030mmol)的乙腈(3.0mL)溶液，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入额外的3.1mg(0.027mmol)铟和20Tl(2.6当量)氯甲酸甲酯。数小时后，用乙酸乙酯稀释反应，用水、然后用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由20-40％乙酸乙酯/己烷中的快速色谱法纯化碳酸甲酯。将甲醇钠(3.0mL)加至碳酸酯(21.3mg，0.038mmol)和甲醇(1.0mL)的溶液。在室温下1小时后，用水稀释溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，浓缩。
1H NMR(CD3COCD3，500MHz)Λ8.40(s，2H)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz)，7.64(d，2H，J＝8.9Hz)，7.23-7.28(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，6.70(d，1H，J＝8.3Hz)，5.24-5.31(m，1H)，5.00(dd，1H，J＝7.9，15.7Hz)，4.91(dd，1H，J＝3.2，15.8Hz)，4.38(t，1H，J＝9.3Hz)，4.05(m，1H)，3.78(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，126MHz)δ160.4，153.9，140.3，140.2，129.8，129.4，124.0，123.5，112.4，112.1，110.3，109.0，104.4，71.9，54.9，47.9，46.6.
MS(ESI)，m/z：528.9(M+1)+，.([C23H19Br2N2O3的M+1]+计算值529.0)
实施例6a. P7C3-S10：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺(也称为“P7C3A20”)
代表性操作3：环氧化物用Ns-保护的苯胺开环
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
在氮气气氛下、将N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺(100.2mg，0.32mmol)在甲苯(2.5ml，0.13M)中的异质混合物在干冰/丙酮浴中冷却，然后逐滴加入正丁基锂(200ul 1.78M的己烷溶液，0.36mmol)。将反应在-78℃搅拌10分钟，然后加入咔唑环氧化物2-A。将异质混合物在室温搅拌5分钟，然后在100℃加热48小时。将冷却的反应用EtOAc稀释，并用5％乙酸溶液洗涤三次，然后盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物在100％二氯甲烷中纯化。收率＝88％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，2H，J＝8.5Hz)，8.06(d，2H，J＝1.9Hz)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46，(dd，2H，J＝8.6，1.9Hz)，7.22(d，2H，J＝8.8Hz)，6.94(d，2H，8.8Hz)，6.83(d，2H，9.1Hz)，4.44(dd，1H，J＝14.9，3.6Hz)，4.26-4.34(m，1H)，4.17-4.24(bs，1H)，3.81(s，3H)，3.62-3.75(m，2H)。MS(ESI)，m/z：732.0[(M+HCOO-)；C28H23Br2N3O6S(M)要求687]
代表性操作4：仲醇的氟化
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
将含有N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺(18.3mg，0.027mmol；参见以上代表性操作3)的烘箱干燥的20ml闪烁小瓶用氮气吹扫，并装入无水二氯甲烷(1.5ml，0.018M)。将密封的小瓶在干冰丙酮浴中冷却，然后逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(DAST，7ul，0.053mmol)。将反应温度维持在-78℃达1小时，并且然后缓慢升温至室温，并搅拌过夜。将反应用2.0ml饱和NaHCO3溶液淬灭，并用6ml CH2Cl2稀释，并萃取三次。将合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗产物转入以下步骤。定量收率。
可选地，在室温下可以使用三氟硫化吗啉(MORPHO-DAST)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.28(d，2H，J＝8.0Hz)，8.13(s，2H)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.54，(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(d，3H，J＝8.1Hz)，6.89(dd，1H，8.3，2.4Hz)，6.67(t，1H，J＝2.0Hz)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz)4.93(m，1H)，4.43-4.68(m，2H)，4.20(t，1H，J＝6.2Hz)，3.81-3.99(m，2H)，3.75(s，3H)。
MS(ESI)，m/z：计算值688.96，实测值733.9(M+HCOO-)。
代表性操作5：对甲苯磺酰基脱保护(参见Fukuyama，T.；Jow，C.-K.；Cheung，M.Tetrahedron Lett.1995，36，6373-6374)
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺
向含有N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺(21.0mg，0.030mmol；参见代表性操作4)的小瓶加入氢氧化锂(3.2mg，0.134mmol)、二甲基甲酰胺(0.5ml，0.06M)和巯基乙酸(4.2ul 0.060mmol)。在室温搅拌1h后，将反应混合物用EtOAc稀释，并相继用水、饱和碳酸氢钠溶液、水(3x)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将粗反应混合物在30％EtOAc/己烷(+0.2％TEA)中纯化，分离出13.6mg。收率＝88％
另外的代表性操作
在-78℃、将DAST[(Et2NSF3)0.12mL，0.916mmol]逐滴加至1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇(0.102g，0.203mmol)的6.0mL无水DCM溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，之后经5小时缓慢升温至0℃。通过加入磷酸缓冲液(pH＝8)终止反应，用DCM萃取。水相用10mL DCM萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗反应材料通过SiO2快速色谱法(20％EtOAc/己烷/0.2％TEA)纯化。含有所需氟化产物的馏分用40％EtOAc/己烷(+0.1％TEA)进一步纯化。分离出5.7mg所需产物。
实施例6a的标题化合物的分析数据
1H NMR(CDCl3，500MHz)(2H，J＝2.0Hz)，7.56(dd，2H，J＝1.9，8.7Hz)，7.31(d，2H，J＝8.6Hz)，7.11(t，1H，J＝8.1Hz)，6.36(dd，1H，J＝2.2，8.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.15(t，1H，J＝2.3Hz)，5.11(dddd，1H，J＝4.6，5.8，10.4，47.7Hz)，4.60(m，2H)，4.39(dm，2H)，3.95(t，1H，J＝6.3Hz)，3.75(s，3H)
MS(ESI)，m/z：504.9(M+1)+.(C22H19Br2FN2O的[M+1]+计算值505.0)
P7C3-S10(也称为P7C3A20)的克级规模合成
3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑
以一式两份的方式进行反应组。将3，6-二溴咔唑(分别为49.61g和51.98g；152.6mmol和159.9mmol)和碎氢氧化钾粒(分别为11.1g和10.6g，197.8mmol和188.9mmol)在二甲基甲酰胺(均为1L)中的溶液搅拌1小时，之后加入表溴醇(分别为32mL和35mL；386.6mmol和422.9mmol)。将反应物搅拌过夜。如下分批进行每个反应：用EtOAc稀释并用水和随后用盐水洗涤数次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将灰白色固体用最少量EtOAc洗涤，得到95.2g环氧化物，收率：80％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(d，J＝1.9Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(dd，J＝16.0，2.7Hz，1H)，4.29(dd，J＝15.9，5.1Hz，1H)，3.33(ddd，J＝6.7，5.2，2.8Hz，1H)，2.82(t，J＝4.3Hz，1H)，2.50(dd，J＝4.7，2.6Hz，1H).
1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
将三氟甲磺酸酐(45ml，26.7mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液逐滴加至间氨基苯甲醚(25mL，22.3mmol)和三乙胺(39mL，28.0mmol)在二氯甲烷(1.25L)中的经冰冷却的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。分批进行处理。将两批均通过添加250mL 2.5N NaOH溶液和625mLMeOH碱化。用二氯甲烷萃取水溶液三次(每次100mL)以除去任何未反应的苯胺或经三氟甲磺酸双重酯化的产物。将水相合并，用18％HCl酸化至pH 2并再次用二氯甲烷萃取三次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到17.69g褐色固体，收率：77％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.13(m，1H)，6.97-6.61(m，3H)，3.82(s，3H).
MS(ESI)，m/z：计算值255.21，实测值255.9(M+1)+.
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基丙基)甲磺酰胺(P7C3-S244)
在40分钟时间内，将正丁基锂(己烷中2.5M，48mL)逐滴加至1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(22.07g，86.5mmol)在经冰冷却的无水二烷(145mL)中的溶液。接着，将溶液在室温下搅拌15分钟，之后加入3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(25.05g，65.7mmol)，随后将其在90℃下加热1小时。对这些条件进行优化以使转化最大化同时使氮丙啶副产物的形成最小化。将反应物冷却至室温，然后用1.2L乙酸乙酯稀释并用水洗涤数次，最后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得橙色粘性混合物。向该混合物添加150mL的60％二氯甲烷/己烷，随后将溶液浓缩，产生黄色泡状物(推测该步骤有助于去除残留的乙酸乙酯和/或二烷)。再添加150mL 60％二氯甲烷/己烷，并搅拌过夜。将混合物过滤，并用60％二氯甲烷/己烷洗涤数次直至固体呈白色，得到20.1g，纯度：99％。第二次收获得到2.98g，纯度：91％。将滤液和洗涤液合并并发现其包含SM：产物：氮丙啶副产物的2∶2.6∶1混合物。通过将混合物(24g，大约2等份)在100℃下在密封压力管中的甲醇中的氨(7N，分别为11mL和8mL)中加热过夜来使该混合物经受氨基化条件。环氧化物SM被转化成有助于色谱纯化的β-羟胺(MacMillan等，J.Am.Chem.Soc.2011，133，1428)。使用80％DCM/己烷的柱色谱法又获得9.7g产物，总产量为32.78g和78％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(d，J＝1.9Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.4，2.3Hz，2H)，6.88(s，1H)，4.56-4.10(m，4H)，3.99(m，1H)，3.81(s，3H)，1.98(d，J＝4.2Hz，1H).
MS(ESI)，m/z：计算值633.94，实测值678.6(M+HCOO)-。
3，6-二溴-9-((1-(3-甲氧基苯基)氮丙啶-2-基)甲基)-9H-咔唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝1.9Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(t，J＝8.1Hz，1H)，6.31(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.12-5.94(m，1H)，5.84(t，J＝2.2Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.4，2.8Hz，1H)，3.94(dd，J＝15.4，8.0Hz，1H)，3.33(s，3H)，2.22(dq，J＝8.7，3.0Hz，1H)，2.16(d，J＝3.3Hz，1H)，2.02(d，J＝6.3Hz，1H).
MS(ESI)，m/z：计算值483.98，实测值484.7(M+1)+.
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(P7C3-S241)
将Morpho-Dast(14.0mL，115mmol)添加至N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-乙氧基丙基)甲磺酰胺(20.6g，32.4mmol)在无水二氯甲烷(315mL)中的溶液，并搅拌过夜。在环境温度下在水浴中，通过逐滴添加375mL饱和的碳酸氢盐溶液来中和溶液。用二氯甲烷萃取两相混合物两次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以定量收率得到21.5g灰白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝1.9Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99-6.90(m，2H)，6.86(m，1H)，5.08-4.86(dm，1H)，4.57-4.44(m，2H)，4.09(m，2H)，3.79(s，3H)。
MS(ESI)，m/z：计算值635.93，实测值680.6(M+HCOO-)-。
P7C3-S10(P7C3A20)：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺
将含有N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(5.00g，7.83mmol)的二颈瓶用N2净化，之后加入脱气二甲苯(52.0mL)。将溶液在干冰丙酮浴中冷却，然后逐滴添加(双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠溶液，65％重量在甲苯中，11.0mL，36.1mmol)，在此期间将内部温度维持在-50℃至-40℃。在完成Red-Al添加后立即移除冷却浴。将反应物慢慢温热至-23℃，此时将反应瓶转移至加热区。将反应瓶加热直至内部温度为59.3℃至62.0℃。继续加热1小时，然后在30分钟内使混合物冷却至环境温度。通过HPLC/MS-ESI的分析揭示了以下：92％消耗量的SM、75％产物(N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺)、1％咔唑和7％脱溴分解产物、3％N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺和不到5％的消除产物(P7C3-S179)。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤直至不再观察到白色固体Al盐。然后，将有机层用6M HCl洗涤几次直至形成黄色沉淀物。过滤盐酸盐并得到3.60g(收率：85％)。这种盐形成去除了咔唑分解产物、未反应的SM和一些来自粗反应混合物的消除产物。通过在二氯甲烷和饱和碳酸氢盐的1∶1混合物中剧烈搅拌直至获得半透明的两相混合物来使盐呈游离碱。将有机层分离，并用二氯甲烷萃取水相3次。将合并的有机物经MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到含有脱溴产物作为少量杂质(计算值：3％)的固体。如下将固体洗涤数次：在40％Et2O/己烷和30％DCM/己烷中连续搅拌过夜并过滤固体。对于最后的纯化，将来自3个反应的固体合并(总共19.5g三氟甲磺酸盐SM)，并在96％纯度下对其进行评价。将固体在30％DCM/己烷中搅拌过夜并过滤，得到10.6g产物，纯度：98％，产率：69％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.16(d，J＝2.0Hz，2H)，7.56(dd，J＝1.9，8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(t，J＝8.1Hz，1H)，6.36(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，6.23(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.15(t，J＝2.3Hz，1H)，5.11(dddd，J＝4.6，5.8，10.4，47.7Hz，1H)，4.60(dm，2H)，3.95(t，J＝6.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.39(dm，2H).
13C NMR(CDCl3，100.5MHz)161.0，148.6，139.6，130.4，129.6，123.9，123.5，112.9，110.6(d，4J＝2.0Hz)，106.5，103.9，99.7，90.7(d，1J＝176.9Hz)，55.3，45.6(d，2J＝22.1Hz)，45.1(d，2J＝25.1Hz)，
MS(ESI)，m/z：计算值503.98，实测值504.9(M+1)+。
(E)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-1-烯-1-基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(P7C3-S179).
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(d，J＝1.9Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝13.4Hz，1H[olefin CH])，6.98-6.93(m，1H)，6.80(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，6.73(t，J＝2.3Hz，1H)，4.83(d，J＝6.7Hz，2H)，4.76(ddd，J＝12.8，7.2，5.4Hz，1H)，3.75(s，3H)。
MS(ESI)，m/z：计算值615.93，实测值660.5(M+HCOO)-。
实施例6b. P7C3-S11：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺
实施例6b的标题化合物根据代表性操作4中所述的操作来制备，除了使用1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)-氨基)丙-2-醇之外(参见实施例23)
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.13(d，2H，J＝1.9Hz)，7.54(dd，2H，J＝1.9，8.8Hz)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，7.12(t，1H，J＝8.2Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.2，8.1Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.3，8.0Hz)，6.17(t，1H，J＝2.4Hz)，5.10(dddd，1H，J＝4.6，6.4，10.7，48.5Hz)，4.37-4.48(m，2H)，3.72(s，3H)，3.60-3.71(m，1H)，3.53(td，1H，J＝6.9，15.9Hz)，2.99(s，3H)。
MS(ESI)，m/z：518.9[M+1]+(C23H21Br2FN2O的[M+H]+要求519.0.)
实施例7a. P7C3-S3：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-酮
将三乙胺(1.65mL，11.8mmol)加至搅拌的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇(1.02g，2.02mmol)的DMSO(21mL)溶液。将溶液搅拌30分钟，之后加入三氧化硫吡啶复合物(0.659g，4.14mmol)。搅拌过夜后，加入额外的三乙胺(1.0mL，7.17mmol)，然后1小时后加入三氧化硫吡啶复合物(0.663mg，4.17mmol)。搅拌1小时后，有机溶液用～150mL乙酸乙酯稀释，用水、然后用盐水洗涤数次。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到褐色泡沫。SiO2快速色谱法100％(CH2Cl2+0.2％TEA)提供较高的Rf酮(硫醚，18％)和较低的Rf酮(收率＝40％)。
主产物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(2H，J＝1.9Hz)，7.56(dd，2H，J＝1.9，8.7Hz)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(t，1H，J＝8.1Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，6.07(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.11(t，1H，J＝2.2Hz)，5.08(s，2H，)，4.41(t，1H，J＝4.8Hz)，3.90(d，2H，J＝5.1Hz)，3.72(s，3H)
13C NMR(CDCl3，126MHz)δ＝202.9，161.1，147.9(2C)，139.5，130.6(2C)，129.9(2C)，124.1(2C)，123.9(2C)，113.5，110.1(2C)，103.7，99.3，55.4，51.9，51.0.
MS(ESI)，m/z：500.9(M+1)+(C22H18Br2N2O2的[M+1]+要求501.0)
实施例7b. P7C3-S4：3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(3-甲氧基苯基氨基)-1-(甲基硫基)丙-2-酮
在制备实施例7a的标题化合物中获得实施例7b的标题化合物，为次产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.16(d，2H，J＝2.0Hz)，7.55(dd，2H，J＝1.7，8.8Hz)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，1H，J＝8.4Hz)，6.39(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.2，8.0Hz)，6.29(t，1H，J＝2.2Hz)，5.50(d，1H，J＝18.0Hz)，5.22(d，1H，J＝18.4Hz)，5.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50(d，J＝8.0Hz，1H，可交换的)，3.76(s，3H)，1.74(s，3H)
13C NMR(CDCl3，126MHz)δ＝193.2，160.9，143.9(2C)，139.8(2C)，130.4，129.8(2C)，124.1，123.7(2C)，113.4(2C)，110.3(2C)，107.8，104.7，101.0，60.3，55.4，48.9，9.0
ESI m/z 498.9[M-SMe+H]+(C23H20Br2N2O2S的[M-SMe+H]+要求499.0.
HRMS m/z：546.9675[M+H]+(C23H20Br2N2O2S的[M+H]+要求545.9612.
实施例8. P7C3-S13：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-甲氧基丙基)-3-甲氧基苯胺
将氢化钠(9.0mg，0.23mmol)加至搅拌的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇(99.3mg，0.20mmol)的DMF(0.5mL，0.39M)溶液中。将溶液在室温搅拌约70分钟，之后逐滴加入甲基碘(14mL，0.22mol)的DMF(1.0mL)溶液。通过lc/ms监控反应的SM消耗，出现O-和N-甲基产物。在室温搅拌2.5小时后，约30％转化，已形成约5％N-甲基产物。当观察到N-Me与O-Me的比率增加时，终止反应，此时约50％转化。褐色溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤数次，最后用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型TLC 30％EtOAc/己烷纯化混合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)Λ8.13(s，2H)，7.51(dd，2H，J＝1.8，8.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(t，1H，J＝8.2Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.1，8.0Hz)，6.12(m，1H)，4.42(m，1H)，4.03(bs，1H)，3.85(m，1H)，3.74(s，3H)，3.29(s，3H)，3.09(m，2H)
13C NMR(CDCl3，126MHz)δ161.0，149.4，139.8，130.4，129.5，123.8，123.5，112.7，110.9，106.7，103.6，99.7，78.2，58.3，55.3，45.3，44.3.
MS(ESI)，m/z：516.9(M+1)+(C23H22Br2N2O2的[M+1]+要求517.0)。
实施例9. P7C3-S2：1-(3，6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 3，6-二甲基-9-(环氧乙烷-2-基甲基）-9H-咔唑的合成
按照代表性操作1，将3，6-二甲基咔唑(Beyer等，O.J.Org.Chem.2003，68，2209-2215)加至表氯醇，收率69％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)Λ7.84(d，2H，J＝1.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.26(dd，2H，J＝1.0，8.5Hz)，4.54(dd，1H，J＝3.5，16.0Hz)，4.35(dd，1H，J＝4.5，16.0Hz)，3.30(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝4.0，5.0Hz)，2.52(s，6H)，2.51(m，1H)
步骤2. 1-(3，6-二甲基-9H-咔唑-9-基）-3-(3-甲氧基苯基氨基）丙-2-醇的合成
按照代表性操作2，由3，6-二甲基-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑制备1-(3，6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇，通过制备型TLC纯化后收率为22％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.84(d，2H，J＝0.5Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.05(t，1H，J＝8.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，8.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.5，8.0Hz)，6.12(dd，1H，J＝2.0，2.5Hz)，4.39(m，3H)，4.01(br s，1H)，3.68(s，3H)，3.31(dd，1H，J＝3.0，11.5Hz)，3.17(dd，1H，J＝6.5，13.0Hz)，2.51(s，6H)，2.13(br s，1H)
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ161.0，149.5，139.5(2C)，130.3(2C)，128.7，127.3(2C)，123.2(2C)，120.5(2C)，108.7(2C)，106.7，103.7，99.5，69.7，55.2，48.0，47.4，21.6(2C)。
ESI m/z 375.2([M+H]+，C24H27N2O2要求375.2)
实施例10. P7C3-S14：1-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇
步骤1. 3-溴-6-甲基-9-(环氧乙烷-2-基甲基）-9H-咔唑的合成
按照代表性操作2，制备实施例14，收率为74％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.13(d，1H，J＝1.5Hz)，7.80(d，1H，J＝1.0Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.33-7.28(m，3H)，4.57(dd，1H，J＝3.0，15.5Hz)，4.29(dd，1H，J＝5.0，15.5Hz)，3.29(m，1H)，2.77(dd，1H，J＝4.0，4.5Hz)，2.51(s，3H)，2.48(dd，1H，J＝2.5，4.5Hz)
步骤2. 1-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基）-3-(3-甲氧基苯基氨基）-丙-2-醇的合成
按照代表性操作2，由3-溴-6-甲基-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑制备实施例15，收率为41％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.14(d，1H，J＝2.0Hz)，7.81(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.31(d，1H，J＝5.0Hz)，7.29(br s，1H)，7.06(t，1H，J＝8.5Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.11(t，1H，J＝2.0Hz)，4.37(m，3H)，3.99(br s，1H)，3.70(s，3H)，3.30(dd，1H，J＝3.5，13.5Hz)，3.16(dd，1H，J＝6.5，13.5Hz)，2.51(s，3H)，2.14(br s，1H)
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ161.0，149.4，139.8，139.5，130.3，129.4，128.5，128.2，124.7，123.2，122.3120.7，112.1，110.6，109.0，106.7，103.7，99.6，69.5，55.3，47.9，47.4，21.5.
ESI m/z 439.1([M+H]+，C23H24BrN2O2要求439.1)
实施例11. P7C3-S15：1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 3，6-二氯-9-(环氧乙烷-2-基甲基）-9H-咔唑的合成
按照代表性操作1，制备3，6-二氯-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑，收率为23％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.92(d，2H，J＝1.8Hz)，7.40(dd，2H，J＝1.8，9.0Hz)，7.32(d，2H，J＝9.0Hz)，4.59(dd，1H，J＝3.0，16.2Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.4，16.2Hz)，3.27(m，1H)，2.78(dd，1H，J＝4.2，4.8Hz)，2.46(dd，1H，J＝2.4，4.8Hz)
步骤2. 1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇的合成
按照代表性操作2，由3，6-二氯-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑制备1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇，收率为37％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.95(d，2H，J＝2.0Hz)，7.38(dd，2H，J＝2.0，8.5Hz)，7.33(d，2H，J＝9.0Hz)，7.06(t，1H，J＝8.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.11(dd，1H，J＝2.0，2.5Hz)，4.30-4.35(m，3H)，3.70(s，3H)，3.28(dd，1H，J＝3.5，13.0Hz)，3.13(dd，1H，J＝6.5，13.0Hz)
13C NMR(CDCl3，150MHz)δ161.0，149.3，139.7，130.4(2C)，126.9(2C)，125.5(2C)，123.4(2C)，120.4(2C)，110.5(2C)，106.7，103.8，99.8，69.6，55.3，48.0，47.5.
ESI m/z415.0([M+H]+，C22H20Cl2N2O2要求415.1)
实施例12. P7C3-S18：1-(5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚的合成
按照公布的操作(Gundersen，E.G.U.S.专利申请公布US2005/070592)，将2-丁酮(0.11mL，1.278mmol)加至4-溴苯基肼盐酸盐(0.300g，1.342mmol)的EtOH(3.8mL)溶液。将混合物加热回流22小时，真空浓缩，在EtOAc与1N HCl之间分配。有机层用H2O和NaHCO3饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过色谱法(SiO2，0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到为粉红色粉末的所需吲哚(200mg，67％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.69(br s，1H)，7.55(d，1H，J＝2.0Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.09(dd，1H，J＝0.5，8.5Hz)，2.34(s，3H)，2.15(d，3H，J＝0.5Hz).ESI m/z 224.0([M+H]+，C10H11BrN要求224.0)
步骤2. 5-溴-2，3-二甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
按照代表性操作1，由5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚制备5-溴-2，3-二甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚，收率为48％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.58(d，1H，J＝2.0Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.10(d，1H，J＝8.5Hz)，4.35(dd，1H，J＝3.0，16.0Hz)，4.09(dd，1H，J＝4.5，16.0Hz)，3.17(m，1H)，2.72(t，1H，J＝4.5Hz)，2.35(dd，1H，J＝3.0，5.0Hz)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)。
ESI m/z 280.0([M+H]+，C13H15BrNO要求280.0)
步骤3. 1-(5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇的合成
按照代表性操作2，由5-溴-2，3-二甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚制备1-(5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇，收率为39％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.58(d，1H，J＝2.0Hz)，7.17(dd，2H，J＝7.0，8.5Hz)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，6.75(t，1H，J＝7.0Hz)，6.60(d，2H，J＝8.5Hz)，4.17(m，1H)，4.15(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝3.0，8.5Hz)，3.12(dd，1H，J＝7.0，13.0Hz)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ147.9，135.1，134.3，130.6，129.6(2C)，123.6，120.9，118.6，113.7(2C)，112.5，110.5，107.1，69.9，47.7，47.4，10.7，9.0.ESI m/z373.0([M+H]+，C19H22BrN2O要求373.1)。
实施例13. P7C3-S26：1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 3，6-二溴-β-咔啉的合成
按照文献的操作(Ponce，M.A.；Erra-Balsells，R.J.HeterocyclicChem.2001，38，1087)，按照文献的操作(Ponce，M.A.；Erra-Balsells，R.J.Heterocyclic Chem.2001，38，1087)，将β-咔啉(0.100g，0.595mmol)和SiO2(1.00g)悬于CH2Cl2(15mL)中。将N-溴酰亚胺(0.212g，1.189mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中，在避光下经由注射器将溶液缓慢加至咔啉混合物。将反应在室温下搅拌2.5小时，之后将硅胶滤掉，用3×CH2Cl2洗涤。将合并的有机层用0.1M NaOH和NaCl饱和水溶液萃取，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过色谱法(SiO2，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到所需3，6-二溴化咔啉(25mg，13％)和6，8-二溴化咔啉(15mg，8％)和三溴化咔啉(36mg，19％)。
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ8.72(s，1H)，8.58(d，1H，J＝1.5Hz)，8.48(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝1.5，9.0Hz)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz)。
ESI m/z 326.9([M+H]+，C11H7Br2N2要求326.9)。
步骤2. 3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的合成
按照代表性操作1，由3，6-二溴-θ-咔啉制备3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，收率为73％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.62(d，1H，J＝0.8Hz)，8.17(d，1H，J＝2.0Hz)，8.02(d，1H，J＝1.2Hz)，7.69(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，5.34(br s，1H)，4.73(dd，1H，J＝2.4，16.0Hz)，4.27(dd，1H，J＝5.2，16.0Hz)，3.32(m，1H)，2.83(dd，1H，J＝4.0，4.4Hz)，2.49(dd，1H，J＝2.4，4.4Hz)。
ESI m/z 382.9([M+H]+，C14H11Br2N2O要求382.9)。
步骤3. 1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇的合成
按照代表性操作2，由3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚制备1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇，通过制备型TLC纯化收率为14％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.64(s，1H)，8.18(d，1H，J＝2.0Hz)，7.99(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.5，9.0Hz)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.18(dd，2H，J＝7.5Hz)，6.76(t，1H，J＝7.5Hz)，6.63(d，2H，J＝8.5Hz)，5.33(br s，1H)，4.38-4.49(m，3H)，3.37(dd，1H，J＝4.0，13.0Hz)，3.21(dd，1H，J＝7.0，13.0Hz)
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ147.7，141.2，137.0，132.6，132.5，130.9，130.1，129.7(2C)，125.0，122.0，119.0，118.6，113.8(2C)，113.4，111.9，69.6，48.1，47.9.ESI m/z475.9([M+H]+，C20H18Br2N3O要求476.0)
实施例14. P7C3-S36：1-(3-叠氮基苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
按照代表性操作2，制备实施例14，收率为14％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.13(d，2H，J＝2.0Hz)，7.53(dd，2H，J＝2.0，8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(t，1H，J＝8.0Hz)，6.44(dd，1H，J＝1.5，8.0Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.5，8.0Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.0Hz)，4.35-4.41(m，3H)，4.10(br s，1H)，3.31(dd，1H，J＝3.0，13.0Hz)，3.17(dd，1H，J＝6.5，13.0Hz)，2.11(br s，1H)
ESI m/z 513.9([M+H]+，C21H18Br2N5O要求514.0)
实施例15. P7C3-S34：1，3-二(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
将3，6-二溴咔唑(0.050g，0.154mmol)溶于DMF(1.5mL)中，冷却至0℃。加入NaH(矿物油中的60％分散液，0.007g，0.169mmol)，将反应在0℃搅拌45分钟。加入3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(0.059g，0.154mmol)，将反应在室温下搅拌24小时。在原材料消耗完后(通过TLC)，将反应在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc洗涤3次，将合并的有机物用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗残余物通过色谱法(SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物(37mg，34％)。
1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.36(d，4H，J＝2.0Hz)，7.64(d，4H，J＝8.8Hz)，7.56(dd，4H，J＝2.0，8.8Hz)，4.72(m，5H)，2.78(br s，1H)
13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ141.2(4C)，129.8(4C)，124.6(4C)，124.1(4C)，112.9(4C)，112.7(4C)，70.3，48.3(2C)。
ESI m/z 747.0([M+CO2H]-，C28H19Br4N2O3要求746.8)
实施例16. P7C3-S35：1-(9H-咔唑-9-基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
按照与用于制备实施例15的操作类似的操作，制备实施例16，收率为48％。
1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.36(m，2H)，8.14(d，2H，J＝8.0Hz)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55(s，2H)，7.42(dt，2H，J＝1.2，7.2Hz)，7.20(dt，2H，J＝0.8，7.2Hz)，4.76(m，1H)，4.64-4.72(m，4H)，2.77(br s，1H)。
13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ142.0(2C)，141.0(2C)，129.8(2C)，126.6(2C)，124.5(2C)，124.1(2C)，123.8(2C)，121.0(2C)，119.9(2C)，112.7(2C)，112.6(2C)，110.5(2C)，70.3，48.4，48.1.
ESI m/z 591.0([M+CO2H]-，C28H21Br2N2O3要求591.0)。
实施例17. P7C3-S31：3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺
步骤1. 3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基）-2-羟基丙酸甲酯的合成
将3，6-二溴咔唑(0.300g，0.923mmol)溶于DMF(1.2mL)中，冷却至0℃。加入NaH(矿物油中的60％分散液，0.074g，1.846mmol)，将反应在0℃搅拌1小时。加入缩水甘油酸甲酯(0.471g，4.615mmol)，将反应搅拌，经3.5小时加热至室温。结束后(通过TLC)，将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc萃取3次，将合并的有机物用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗残余物通过色谱法(SiO2，0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物(125mg，32％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.10(d，2H，J＝2.0Hz)，7.53(dd，2H，J＝2.0，9.0Hz)，7.36(d，2H，J＝9.0Hz)，4.63-4.55(m，3H)，3.69(s，3H)，2.94(d，1H，J＝5.5Hz)。
ESI m/z 425.8([M+H]+，C16H14Br2NO3要求425.9)
步骤2. 3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙酸的合成
将NaOH(0.64mL，1M的H2O溶液)加至3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙酸甲酯(0.055g，0.129mmol)的EtOH(2.6mL)混悬液，将反应在室温下搅拌2.5小时。真空浓缩反应，用1N HCl酸化残余物。将混合物用EtOAc萃取(3×)，将合并的有机物用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到所需产物，为白色固体(53mg，99％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.10(d，2H，J＝1.5Hz)，7.52(dd，2H，J＝1.5，8.5Hz)，7.40(d，2H，J＝9.0Hz)，4.68(m，2H)，4.60(dd，1H，J＝6.5，15.5Hz)。
ESI m/z 411.9([M+H]+，C15H12Br2NO3要求411.9)
步骤3. 3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基）-丙酰胺的合成
将3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙酸(0.025g，0.061mmol)悬于无水CH2Cl2中，冷却至0℃。逐滴加入亚硫酰氯(0.005mL，0.073mmol)，将反应在0℃搅拌1小时。加入间氨基苯甲醚(0.008mL，0.073mmol)和Et3N(0.010mL，0.073mmol)，使反应经2.5小时升温至环境温度。结束后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc洗涤3次，将合并的有机物用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗残余物通过色谱法(SiO2，0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物(15mg，48％)。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ9.22(br s，1H)，8.34(d，2H，J＝1.5Hz)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)，7.59(dd，2H，J＝4.0，8.5Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.0Hz)，7.24(m，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.0Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，5.56(br s，1H)，4.82(m，1H)，4.73(m，2H)，3.77(s，3H)
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.9，161.1，141.1，140.3，130.3(2C)，129.8(2C)，124.6(2C)，124.0(2C)，113.1(2C)，112.8(2C)，112.7，110.5，106.4，72.7，55.6，48.4.
ESI m/z 514.9([M-H]-，C22H17Br2N2O3要求515.0)
实施例18.5-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙基)-8-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯
步骤1. 8-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯的合成
按照文献的操作(Harbert等，J.Med.Chen.1980，23，635-643)，将对甲苯基肼盐酸盐(0.500g，3.15mmol)和1-乙氧甲酰基-4-哌啶酮(0.18mL，1.17mmol)悬于EtOH(0.880mL)中，将加热回流2小时。从加热中除去反应混合物，在室温下静置过夜。将所得混合物过滤，用50％EtOH水溶液洗涤，得到为米色粉末状的所需产物(259mg，86％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.73(br s，1H)，7.23(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，4.64(br s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.0Hz)，3.85(m，2H)，2.81(br s，2H)，2.42(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)。
步骤2. 8-甲基-5-(环氧乙烷-2-基甲基）-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯的合成
将8-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯(0.025g，0.097mmol)溶于无水脱气THF中，冷却至-78℃。逐滴加入n-BuLi(0.082mL，1.78M的己烷溶液)，将反应在-78℃搅拌30分钟。加入表溴醇(0.016mL，0.194mmol)，使反应缓慢升温至室温。3.5小时后，加入表溴醇(0.008mL，0.097mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。结束后，加入NH4Cl饱和水溶液终止反应，将混合物用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过色谱法(SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物(15mg，49％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.19(m，1H)，7.00(d，1H，J＝8.5Hz)，4.65(br s，2H)，4.32(dd，1H，J＝3.0，15.5Hz)，4.18(q，2H，J＝7.0Hz)，4.08(dd，1H，J＝5.0，15.5Hz)，3.85(m，2H)，3.18(m，1H)，2.81(br s，2H)，2.73(dd，1H，J＝4.0，4.5Hz)，2.44(s，3H)，2.38(br s，1H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)
步骤3. 5-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙基)-8-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯的合成
按照文献的操作(Chakraborti等，Eur.J.Org.Chem.2004，3597-3600)，将LiBr(0.001g，0.010mmol)和间氨基苯甲醚(0.011mL，0.102mmol)加至8-甲基-5-(环氧乙烷-2-基甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯(0.032g，0.102mmol)，在室温下剧烈搅拌过夜。结束后，将反应在EtOAc/H2O之间分配，将有机层浓缩至橘色油。粗残余物通过色谱法(SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物(30mg，67％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.23(br s，1H)，7.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.0Hz)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，6.28(dd，1H，J＝1.5，8.0Hz)，6.19(d，1H，J＝8.0Hz)，6.11(br s，1H)，4.64(br s，2H)，4.18(m，1H)，4.16(q，2H，J＝7.5Hz)，4.12(m，1H)，3.80(br s，2H)，3.71(s，3H)，3.23(dd，1H，J＝3.5，13.0Hz)，3.07(dd，1H，J＝7.5，13.0Hz)，2.83(m，1H)，2.76(m，1H)，2.42(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz)。
ESI m/z438.2([M+H]+，C25H32N3O4要求438.2)。
实施例19.P7C3-S26：4-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(苯基氨基)丁-2-醇
步骤1. 3，6-二溴-9-(2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-9H-咔唑的合成
将粉碎的KOH(0.0054g，0.0954mmol，1.2当量)加至3，6-二溴咔唑(0.0258g，0.0795mmol，1当量)在0.5mL DMF中的溶液，将混合物搅拌30分钟。将1-溴-3，4-环氧丁烷(0.0300g，0.199mmol)在0.5mL DMF中的溶液逐滴加入到混合物中，将其在室温下搅拌过夜。用20mL EtOAc稀释反应粗品，用水(5×10mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到31.2mg白色固体产物，收率为97.9％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.65-1.81(m，1H)2.13-2.27(m，1H)2.34(dd，J＝4.88，2.64Hz，1H)2.64(dd，J＝4.78，4.05Hz，1H)2.69-2.80(m，1H)4.26-4.54(m，2H)7.27(d，J＝8.69Hz，2H)7.50(dd，J＝8.69，1.90Hz，2H)8.08(d，J＝1.90Hz，2H)
步骤2. 4-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(苯基氨基)丁-2-醇的合成
根据代表性操作2，分离出实施例19，为白色固体，收率为31％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.87-1.98(m，1H)2.05-2.14(m，1H)2.99-3.07(dd，J＝13.24，3.43Hz，1H)3.09-3.17(dd，J＝13.24，8.27Hz，1H)3.60-3.74(m，1H)4.39-4.48(m，1H)4.51-4.60(m，1H)6.57(d，J＝7.71Hz，2H)6.74(t，J＝7.34Hz，1H)7.15(dd，J＝8.27，7.59Hz，2H)7.38(d，J＝8.69Hz，2H)7.56(dd，J＝8.69，1.90Hz，2H)8.14(d，J＝1.85Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，500MHz)δ＝148.1，139.6，129.6，129.4，123.8，123.6，118.7，113.6，112.4，110.8，67.7，51.0，39.9，33.7.
m/z(ESI)：486.9(M+H+)(C22H20Br2N2O的[M+1]467.0)
实施例20. P7C3-S33：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)苯胺
步骤1.3，6-二溴-9-(3-溴丙基)-9H-咔唑的合成
将粉碎的KOH(0.0673g，1.20mmol，1.2当量)加至3，6-二溴咔唑(0.3250g，1.00mmol)在2mL DMF中的溶液，将混合物搅拌30分钟。将1，3-二溴丙烷(0.5047g，2.50mmol，2.5当量)在3mL DMF中的溶液逐滴加入到混合物中，将其在室温搅拌过夜。将粗反应混合物用30mL EtOAc稀释，用1M HCl(2×10mL)和水(3×10mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其进行使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法，得到0.1275g无色油状物产物，收率为28.6％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 2.24-2.44(m，2H)3.29(t，J＝6.05Hz，2H)4.33(t，J＝6.59Hz，2H)7.26(d，J＝8.83Hz，2H)7.51(dd，J＝8.69，1.95Hz，2H)8.02(d，J＝1.71Hz，2H)
步骤2. N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)-2-硝基-N-苯基苯磺酰胺的合成
将粉碎的KOH(0.0024g，0.0431mmol)加至2-硝基-N-苯基苯磺酰胺(0.0100g，0.0359mmol)在0.2mL DMF中的溶液，将混合物搅拌30分钟。将3，6-二溴-9-(3-溴丙基)-9H-咔唑(实施例35，0.0240g，0.0538mmol)在0.3mL DMF中的溶液逐滴加入到混合物中，将其在室温搅拌过夜。将粗反应混合物用20mL EtOAc稀释，用水(5×10mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其进行使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法，得到0.0082g白色固体，为不纯产物，纯度为66.9％(杂质为起始Ns-苯胺；不经额外的纯化即可使用)，收率为35.5％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.89-2.01(m，2H)3.95(t，J＝6.61Hz，2H)4.32-4.38(m，2H)7.15(s，1H)7.17(s，1H)7.18-7.25(m，3H)7.32(d，J＝3.66Hz，2H)7.41-7.44(m，2H)7.51(dd，J＝8.69，1.95Hz，2H)7.59-7.71(m，2H)8.09(d，J＝1.90Hz，2H)
步骤3. N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)苯胺的合成
将N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)-2-硝基-N-苯基苯磺酰胺(0.0378g，0.0588mmol，1当量)、碳酸铯(0.0574g，0.176mmol，3当量)和苯硫酚(0.0194g，0.176mmol)混合于1mL无水THF中。将混合物在室温搅拌3小时。在真空下除去THF，将残余物通过使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法纯化，得到0.0164g无色油状物产物，收率为60.9％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 2.08-2.29(m，2H)3.09(t，J＝6.56Hz，2H)3.55(br.s.，1H)4.37(t，J＝6.69Hz，2H)6.53(dd，J＝8.56，0.95Hz，2H)6.73(t，J＝7.32Hz，1H)7.16(dd，J＝8.49，7.37Hz，2H)7.25(d，J＝8.69Hz，2H)7.51(dd，J＝8.69，1.95Hz，2H)8.12(d，J＝1.85Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝148.0，139.5，129.6，129.4，123.7，123.6，118.2，113.3，112.4，110.5，41.4，40.9，28.9
MS(ESI)，m/z：456.9[M+H]+(C21H18Br2N2的[M+H]+要求457.0)
实施例21. P7C3-S32：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-(苯基氨基)丁-2-醇
步骤1. N-(丁-3-烯基)-2-硝基-N-苯基苯磺酰胺的合成
将粉碎的KOH(0.0484g，0.862mmol，1.2当量)加至2-硝基-N-苯基苯磺酰胺(0.200g，0.719mmol)的1mL DMF溶液，将混合物搅拌30分钟。将4-溴-1-丁烯(0.2426g，1.80mmol)的2mL DMF溶液逐滴加入到混合物中，将其在室温搅拌过夜。将粗反应混合物用30mL EtOAc稀释，用1MHCl(2×10mL)和水(3×10mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其进行使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法，得到0.1546g白色固体，收率为63.5％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 2.20(q，J＝6.90Hz，2H)3.83(t，J＝7.15Hz，2H)5.00(d，J＝4.39Hz，1H)5.03(s，1H)5.64-5.83(m，1H)7.14-7.21(m，3H)7.30(d，J＝1.85Hz，2H)7.42-7.46(m，2H)7.52-7.58(m，1H)7.60-7.66(m，1H)
步骤2. 2-硝基-N-(2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-N-苯基苯磺酰胺的合成
在0℃、将mCPBA(77％，0.0550g，0.246mmol)加至N-(丁-3-烯基)-2-硝基-N-苯基苯磺酰胺(0.0653g，0.196mmol)的1mL CHCl3溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后逐渐升温至室温，继续搅拌18小时。TLC显示原材料消失后，用水与饱和NaHCO3的1∶1混合物(2×10mL)和水(10mL)稀释反应混合物。有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其进行使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法，得到0.0662g无色固体，收率为96.9％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.66-1.79(m，2H)2.46(dd，J＝4.95，2.66Hz，1H)2.70-2.80(m，1H)2.93-3.03(m，1H)3.87-4.07(m，2H)7.19-7.23(m，2H)7.28-7.34(m，3H)7.43-7.47(m，2H)7.57-7.66(m，2H)。
MS(ESI)m/z：371.0(M+Na+)(C16H16N2O5S的[M+Na]+要求371.1)
步骤3. N-(2-(环氧乙烷-2-基)乙基)苯胺的合成
使用与用于制备实施例20的化合物的操作类似的操作，由2-硝基-N-(2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-N-苯基苯磺酰胺制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.64-1.79(m，1H)1.98-2.15(m，1H)2.55(dd，J＝4.90，2.71Hz，1H)2.79(t，J＝4.44Hz，1H)3.00-3.10(m，1H)3.31(t，J＝6.64Hz，2H)3.87(br.s.，1H)6.62(d，J＝7.71Hz，2H)6.71(t，J＝7.32Hz，1H)7.18(dd，J＝8.49，7.37Hz，2H)
MS(ESI)m/z：164.1(M+H+)(C10H13NO的[M+1]+要求164.1)
步骤4. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-(苯基氨基)丁-2-醇的合成
将NaH(矿物油中的60％分散液，0.0018g，0.0452mmol)加至3，6-二溴咔唑(0.0147g，0.0452mmol)的0.5mL无水THF溶液，将混合物搅拌15分钟。逐滴加入N-(2-(环氧乙烷-2-基)乙基)苯胺(0.0067g，0.0410mmol)的1.5mL无水THF溶液，将所得混合物在60℃搅拌过夜。在真空下除去THF，将残余物溶于10mL EtOAc中，用水洗涤(2×5mL)。将有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其进行使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法，得到0.0115g无色油；收率为57.5％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.76-1.95(m，2H)3.22-3.41(m，2H)4.20-4.38(m，3H)6.63(d，J＝8.49Hz，2H)6.76(t，J＝7.32Hz，1H)7.18(t，J＝7.95Hz，2H)7.31(d，J＝8.74Hz，2H)7.54(dd，J＝8.69，1.95Hz，2H)8.12(d，J＝1.95Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝148.1，139.9，129.6，129.5，123.8，123.5，118.7，113.9，112.7，111.1，70.7，50.0，42.2，34.1.
MS(ESI)m/z：531.0[M+HCOO]-486.9[M+H]+(C22H20Br2N2O的[M+H]+要求487.0)
实施例22. P7C3-S38：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙-2-醇
步骤1. 1-氨基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇的合成
将NH3(9.4mL，7M的MeOH溶液，65.6mmol)加至3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(0.500g，1.31mmol)。将小瓶紧紧密封，将反应混合物加热至100℃，搅拌1小时。在真空下除去挥发性组分。将残余物悬于CH2Cl2中，过滤白色沉淀。贮存滤液，在真空下除去CH2Cl2，得到0.3413g白色固体，为粗产物，其含有约50％未被鉴定的副产物。将该粗产物不经进一步纯化原样用于下一步骤。通过硅胶快速色谱法纯化得到纯物质。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 2.61(dd，J＝12.66，7.78Hz，1H)2.90(dd，J＝12.52，4.03Hz，1H)3.96-4.06(m，1H)4.32(d，J＝5.81Hz，2H)7.36(d，J＝8.74Hz，2H)7.55(dd，J＝8.69，1.95Hz，2H)8.13(d，J＝1.90Hz，2H)
MS(ESI)m/z：396.9(M+H+)(C15H14Br2N2O的[M+H]+要求397.0)
步骤2. 5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)唑烷-2-酮的合成
在N2气氛和4℃下、将三磷酸(0.0890g，0.300mmol，0.35当量)的2mL无水CH2Cl2溶液逐滴加至1-氨基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇(0.3413g，0.857mmol)和Et3N(0.1909g，1.886mmol)在1mL CH2Cl2中的溶液。将反应混合物在4℃搅拌15分钟，然后升温至室温，搅拌1小时。在真空下除去CH2Cl2。将NH4Cl饱和水溶液(5mL)和10mL EtOAc加至残余物，搅拌20分钟。然后分离水层，用水洗涤有机层(2×10mL)。将合并的水层用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其进行使用CH2Cl2/EtOAc的硅胶色谱法，得到0.1173g白色固体，收率为20.0％(经2个步骤)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 3.37(dd，J＝8.98，6.34Hz，1H)3.67(t，J＝8.49Hz，1H)4.54(dd，J＝5.22，1.81Hz，2H)5.02(br.s.，1H)5.05-5.14(m，1H)7.31(d，J＝8.69Hz，2H)7.58(dd，J＝8.69，1.85Hz，2H)8.14(d，J＝1.85Hz，2H)
MS(ESI)m/z：466.9[M+HCOO]-(C16H12Br2N2O2的[M+HCOO]-要求466.9.
步骤3. 5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)唑烷-2-酮的合成
将5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)唑烷-2-酮(0.0195g，0.0460mmol)、2-碘吡啶(0.0209g，0.102mmol)、CuI(0.0009g，0.00460mmol)和K2CO3(0.0058g，0.0418mmol)在0.5mL DMSO中的混合物紧紧密封于小瓶中，在130℃加热12小时。冷却反应混合物，用20mL EtOAc稀释，用水洗涤(5×10mL)。将有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其进行使用CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱法，得到0.0183g白色固体产物，收率为79.4％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 4.04(dd，J＝10.79，7.08Hz，1H)4.36(dd，J＝10.69，8.74Hz，1H)4.60(d，J＝5.03Hz，2H)5.02-5.16(m，1H)7.02(t，J＝6.08Hz，1H)7.35(d，J＝8.69Hz，2H)7.59(dd，J＝8.66，1.73Hz，2H)7.68(t，J＝7.88Hz，1H)8.11(s，1H)8.13(d，J＝1.32Hz，2H)8.25(d，J＝4.93Hz，1H)
MS(ESI)m/z：543.9[M+HCOO]-(C21H15Br2N3O2的[M+HCOO]-要求544.0)
步骤4. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙-2-醇的合成
将LiOH·H2O(0.0076g，0.182mmol，10当量)加至208μL THF和23μLH2O(v/v＝9∶1)的混合物中的5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)唑烷-2-酮(0.0091g，0.0182mmol)。将混合物在室温搅拌7天。通过使用CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化反应混合物，得到0.0071g白色固体产物，收率为41.0％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 2.27-2.44(m，1H)3.15-3.32(m，1H)3.44(dd，J＝15.23，5.03Hz，1H)4.26-4.41(m，3H)4.52(t，J＝5.00Hz，1H)6.46(d，J＝8.00Hz，1H)6.66(t，J＝6.20Hz，1H)7.37(d，J＝8.74Hz，2H)7.40-7.48(m，1H)7.56(dd，J＝8.69，1.90Hz，2H)8.04(d，J＝4.49Hz，1H)8.14(d，J＝1.85Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝158.6，146.7，139.5，138.1，129.2，123.6，123.3，113.9，112.3，110.9，109.6，70.5，47.4，46.8
MS(ESI)m/z：518.0[M+HCOO]-(C20H17Br2N3O的[M+HCOO]-要求518.0.
实施例23. P7C3-S1：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)-氨基)丙-2-醇
使用与代表性操作2类似的合成操作来合成。
实施例25. P7C3-S6：3-氨基-1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)吡啶
使用与代表性操作2类似的合成操作来合成实施例25。
实施例26. P7C3-S8：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇
向4ml小瓶加入相应的伯胺(34.8mg，0.087mmol)、2-氯嘧啶(10.3mg，0.090mmol)和二甲基甲酰胺(1.5ml，0.058M)。将反应在100℃加热过夜。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤数次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将粗混合物经受硅胶色谱法(20％MeOH/CH2Cl2)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(d，2H，J＝4.94Hz)，8.14(d，2H，J＝1.88Hz)，7.56(dd，2H，J＝6.7，1.9Hz)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，6.63(t，1H，J＝4.9Hz)，5，43(t，1H，J＝5.71Hz)，4.36(s，3H)，3.56(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)。
13C NMR(CDCl3，126MHz)§139.4，29.5(2C)，129.3(2C)，123.7(2C)，123.4(2C)，118.6(2)(2C)，113.5(2C)，112.3，110.7(2C)，67.6，50.9，33.6.
MS(ESI)m/z：474.9[(M+1)+；C19H16Br2N4O(M)要求474)]。
实施例26的标题化合物也可使用与代表性操作2中所述的操作类似的操作来合成。
实施例28. P7C3-S19：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-甲氧基丙-2-醇
按照代表性操作1，实施例28由二溴咔唑和甲氧基甲基环氧乙烷来制备。
实施例29. P7C3-S21：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-苯基丁-2-醇
按照代表性操作1，实施例29由二溴咔唑和2-苯乙基环氧乙烷来制备。
实施例30. P7C3-S22：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙-2-醇
按照代表性操作1，实施例30由二溴咔唑和1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚来制备。
实施例31. P7C3-S23：3-(1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙-1-醇
实施例31使用与代表性操作2类似的合成操作来合成。
实施例32. P7C3-S24：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇
实施例32使用与代表性操作2类似的合成操作来合成。
实施例33. P7C3-S25：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
实施例33使用与代表性操作2类似的合成操作来合成。
实施例36. P7C3-S29：1-(3-溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 3-溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑
实施例36步骤1的标题化合物使用与代表性操作1中所述类似的操作来制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.52(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)2.80(t，J＝4.3Hz，1H)3.33(td，J＝5.3，2.2Hz，1H)4.34(dd，J＝15.9，4.9Hz，1H)4.64(dd，J＝15.9，2.9Hz，1H)7.26(t，J＝7.3Hz，1H)7.35(d，J＝8.7Hz，1H)7.58-7.42(m，3H)8.02(d，J＝5.1Hz，1H)8.19(d，J＝1.7Hz，1H)。
步骤2.标题化合物由3-溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑使用与代表性操作2中所述类似的操作来制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.13(d，J＝3.0Hz，1H)3.21(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)3.35(dd，J＝13.0，3.2Hz，1H)3.72(s，3H)4.03(s，br，1H)4.50-4.36(m，3H)6.15(t，J＝2.3Hz，1H)6.24(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)6.32(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)7.08(t，J＝8.1Hz，1H)7.30-7.24(m，1H)7.36(d，J＝8.7Hz，1H)7.51-7.44(m，2H)7.53(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)8.05(d，J＝7.9Hz，1H)8.21(d，J＝1.9Hz，1H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝161.0，149.4，141.2，139.6，130.4，128.8，126.9，125.0，123.3，122.2，120.8，120.1，112.4，110.7，109.4，106.7，103.8，99.7，69.6，55.3，48.0，47.4.
ESIm/z：425.0[(M+H+)，C22H21BrN2O2(M)要求421.1]。
实施例37. P7C3-S37：N-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基)-2-(7-(二甲基氨基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酰胺
使用(Alexander等，ChemBioChem，2006，7，409-416)的已知操作将香豆素与实施例62化合物连接。
实施例39. P7C3-S43：N-(2-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)乙基)-乙酰胺
步骤1. 2-(2-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
将氢化钠分散液(31.6mg，0.79mmol)加入N-(2-羟基乙基)-酞酰亚胺(153.7mg，0.80mmol)在无水THF(1.2ml，0.67M)中的溶液。将悬液搅拌15分钟，然后加入咔唑环氧化物2-A。将反应在室温下搅拌5分钟，并且然后在60℃下搅拌1小时。将冷却的反应用EtOAc稀释，并用水洗涤。萃取水层，并将合并的有机物经硅藻土衬垫过滤。使用粗产物而不经进一步纯化。收率＝44％
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.12(s，2H)，7.85(s，2H)，7.72(m，2H)，7.55(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz)，4.64(d，1H，J＝16.1Hz)，4.27(d，1H)，3.88(m，4H)，3.31(bs，1H)，2.80(m，1H)，2.48(m，1H)，2.04(s，1H)。
MS(ESI)，m/z：614.9[(M+HCOO)-；C25H20Br2N2O4(M)要求570]。
步骤2. 1-(2-氨基乙氧基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
将肼水合物(400ul，8.22mmol)加至以上步骤1中制备的酞酰亚胺(53mg，0.093mmol)在乙醇(2.0ml，0.046M)中的溶液。将反应搅拌过夜，浓缩，并在5-10％MeOH/DCM中纯化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.11(s，2H)，7.53(dd，2H，J＝8.7，1.8Hz)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，4.37(dm，5H)，4.05(t，1H，J＝6.8Hz)，2.84(m，2H)，2.62(m，1H)
MS(ESI)，m/z：440.9[(M+1)+；C17H18Br2N2O2(M)要求440.0]。
步骤3.如下制备实施例39的标题化合物。将三乙胺(33.5ul，0.26mmol)和醋酸酐(17ul，0.18mmol)加至胺XIII(71mg，0.16mmol)在THF(3.0ml，0.053M)中的溶液。将反应搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将粗混合物经受快速色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.13(d，2H，J＝1.7Hz，7.55(dd，2H，J＝8.7，1.8Hz)，7.34(d，2H，9.1Hz)，5.78(bs，1H)，4.35(ddd，3H，J＝6.2，6.8Hz)，4.22(m，1H)，3.46(m，4H)，3.33(dd，1H，J＝9.7，5.4Hz)，2.80(bs，1H)，1.98(s，3H)
MS(ESI)，m/z：482.9[(M+1)+；C19H20Br2N2O3(M)要求482.0]
实施例40. P7C3-S44：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-3-基氨基)丙-2-醇
步骤1. 5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)唑烷-2-酮
将相应的N-H唑烷酮(0.0390g，0.0920mmol)、3-碘吡啶(0.0419g，0.204mmol)、CuI(0.0018g，0.00920mmol)和K2CO3(0.0116g，0.0837mmol)在0.5mL DMSO中的混合物于密封的小瓶中在130℃下加热12小时。将反应混合物冷却，并用20mL EtOAc稀释，并用水2x 10mL和盐水2x10mL洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，提供粗产物(0.0383g白色固体，收率83.7％)，其不经进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.82(dd，J＝9.1，6.6Hz，1H)4.12(dd，J＝10.0，7.9Hz，1H)4.72-4.55(m，2H)5.15(td，J＝11.8，5.4Hz，1H)7.27(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)7.34(d，J＝8.7Hz，2H)7.59(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)8.03(ddd，J＝8.5，2.6，1.2Hz，1H)8.14(d，J＝1.9Hz，2H)8.37(d，J＝4.2Hz，1H)8.44(s，1H)
ESIm/z：543.9[(M+HCOO-)；C21H15Br2N3O2(M)要求499]。
步骤2.如下制备实施例40的标题化合物。将LiOH·H2O(0.0097g，0.231mmol)加至5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)唑烷-2-酮(0.0116g，0.0231mmol)在265μL THF和29μL H2O(v/v＝9∶1)的混合物中的溶液。将混合物在室温下搅拌7天。将反应混合物通过使用CHCl3/MeOH作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到0.0087g白色固体产物，收率79.3％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ＝3.15(dd，J＝12.6，6.2Hz，1H)3.30(d，J＝11.8Hz，1H)4.45-4.33(m，3H)6.81(d，J＝7.4Hz，1H)7.02(s，br，1H)7.32(d，J＝8.7Hz，2H)7.52(dd，J＝8.7，1.8Hz，2H)7.83(s，br，2H)8.11(d，J＝1.6Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝139.8，139.5，136.2，130.0，129.5，124.1，123.8，123.5，119.7，112.8，110.9，69.0，47.6，47.3
ESIm/z：517.9[(M+HCOO-)；C20H17Br2N3O(M)要求473]。
实施例41. P7C3-S45：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-4-基氨基)丙-2-醇
步骤1. 5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)唑烷-2-酮
将相应的N-H唑烷酮(0.0195g，0.0460mmol)、4-碘吡啶(0.0209g，0.102mmol)、CuI(0.0009g，0.00460mmol)和K2CO3(0.0058g，0.0418mmol)在0.5mL DMSO中的混合物于密封的小瓶中在130℃下持续12小时。将反应混合物冷却，并用20mL EtOAc稀释，并用盐水(3x 10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到粗产物，其从CH2Cl2悬液被己烷进一步研磨，得到0.0187g白色固体产物，收率74.6％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.77(dd，J＝9.4，6.8Hz，1H)4.08(t，J＝9.0Hz，1H)4.64(d，J＝4.6Hz，2H)5.23-5.10(m，1H)7.34(d，J＝8.7Hz，2H)7.37(s，br，2H)7.61(dd，J＝8.6，1.8Hz，2H)8.16(d，J＝1.8Hz，2H)8.55(s，br，2H)。
ESIm/z：544.0[(M+HCOO-)；C21H15Br2N3O2(M)要求499]。
步骤2.如下制备实施例41的标题化合物。将LiOH·H2O(0.0157g，0.373mmol)加至在428μL THF和48μL H2O(v/v＝9∶1)的混合物中的5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)唑烷-2-酮(0.0187g，0.0373mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用30mL EtOAc稀释，并用盐水3x 30mL洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并蒸发，得到粗产物，其不需纯化(0.0013g白色固体，7.3％)。
1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ＝3.33(dd，J＝13.1，6.4Hz，1H)3.49(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)4.41(td，J＝7.6，4.1Hz，1H)4.51(dd，J＝15.0，7.6Hz，1H)4.61(dd，J＝14.8，3.4Hz，1H)6.61(s，2H)7.56(d，J＝8.6Hz，2H)7.62(d，J＝8.7Hz，2H)8.10(s，br，2H)8.37(s，2H)
13C NMR(d6-丙酮，400MHz)δ＝179.0，149.6，140.4，129.0，123.8，123.3，112.1，111.8，107.8，68.8，47.6，46.4
ESIm/z：517.9[(M+HCOO-)；C20H17Br2N3O(M)要求473]。
实施例42. P7C3-S46：1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
实施例42使用与代表性操作2类似的合成操作来合成。
实施例43. P7C3-S59：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2，2-二氟丙基)-3-甲氧基苯胺
步骤1. N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氧代丙基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
实施例62的标题化合物的间硝基苯磺酸酯(根据本文所述的操作来制备)使用与实施例103中所述的操作类似的操作、用马丁-戴斯过碘烷(Dess-Martin periodinane)氧化。定量收率。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.24(d，2H，J＝8.9Hz)，8.14(s，2H)，7.68(d，2H，J＝9.1Hz)，7.53(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(t，1H，J＝8.7Hz)，7.05(t，2H，J＝8.1Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)5.21，(s，2H)，4.30(s，2H)，2.48(s，3H)。
MS(ESI)，m/z：683.9[(M-1)-；C28H21Br2N3O6S(M)要求685.0]。
步骤2. N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2，2-二氟丙基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
实施例43步骤2的标题化合物使用与实施例103中所述的操作类似的操作由以上步骤1中制备的酮来制备。收率是定量的并且使用粗产物不经另外的纯化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.31(d，2H，J＝8.9Hz)，8.11(s，2H)，7.77(d，2H，J＝8.9Hz)，7.55(dd，2H，J＝8.7，1.8Hz)，7.25(m，3H)，6.92(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.73(m，1H)6.61，(d，1H，J＝7.7Hz)，4.78(t，2H，T＝14.7Hz)，4.18(t，2H，J＝11.2Hz)，3.78(s，3H)。
MS(ESI)，m/z：751.9[(M+HCOO)-；C28H21Br2F2N3O5S(M)要求707.0]。
步骤3.如下制备实施例43的标题化合物。使用代表性操作5中所述的操作除去N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2，2-二氟丙基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺上的对甲苯磺酰基。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(d，2H，J＝1.6Hz)，7.49(dd，2H，J＝8.7，2.0Hz)，7.32(d，2H，J＝8.9Hz)，7.11(t，1H，J＝8.2Hz)6.39(dd，1H，J＝8.2，2.3Hz)，4.68(t，2H，J＝13.2Hz)，3.89(t，1H，J＝7.0Hz)，3.74(s，3H)，3.47(m，2H)
MS(ESI)，m/z：566.9[(M+HCOO)-；C22H18Br2F2N2O(M)要求522.0]。
实施例45. P7C3：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
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实施例46. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(邻甲苯基氨基)丙-2-醇
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实施例47. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇
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实施例48. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例50. 1-(4-溴苯基氨基)-3-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
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实施例51. 1-(4-溴苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
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实施例52. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例53. 1-(4-氯苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
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实施例54. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯乙基氨基)丙-2-醇
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实施例55. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-羟基乙基氨基)丙-2-醇
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实施例56. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，4-二甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例57. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，3-二甲基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例58. 1-(2-氯苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
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实施例59. 1-(叔丁基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
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实施例60. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇
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实施例61. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例62. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例63. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇
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实施例64. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-二甲基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例65. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-二甲基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例66. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-二甲基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例67. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，5-二甲基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例68. 1-(4-溴苯基氨基)-3-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇
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实施例69. 1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例70. 1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(4-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例71. 1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇
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实施例72. 1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇草酸盐
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实施例73. 1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇盐酸盐
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实施例74. 1-(1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇草酸盐
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实施例75. 1-(3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇
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实施例76. P7C3-S229：1-(9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
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还独立地合成了单独批次。特别地，1-(9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇按照代表性操作2制备，收率：80％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝7.7Hz，2H)，7.45(q，J＝8.2Hz，4H)，7.24(d，J＝6.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，2H)，6.80(t，J＝7.5Hz，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，2H)，4.49(s，1H)，4.46(d，J＝5.1Hz，2H)，3.40(d，J＝12.9Hz，1H)，3.28(dd，J＝12.3，7.5Hz，1H).ESIm/z：317.1([M+H]+，C21H20N2O要求317.16)
实施例77. 1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
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实施例78. 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇
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实施例79. 1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇
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实施例80. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇
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实施例81.N-(4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯基)乙酰胺
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实施例82. 1-(9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
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实施例83. 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
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实施例84. 1-(苄基氨基)-3-(9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
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实施例85. 4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯
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实施例86. 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-醇
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实施例87.P7C3-S20：1-氨基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
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实施例88a.P7C3-S40：(S)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
实施例88b.P7C3-S41：(R)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
实施例88a和88b的标题化合物根据实施例3b中所述的操作来制备，除了使用适当的商购的旋光活性的苯氧基甲基环氧乙烷作为环氧化物原料之外。
实施例89.P7C3-S42：3，6-二溴-9-(2-氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑
实施例89的标题化合物根据代表性操作4中所述的操作来制备，除了使用实施例3b的标题化合物作为原料。将粗混合物在100％DCM(+0.2％TEA)中纯化。分离的收率＝97％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(d，2H，J＝1.7Hz)，7.51(dd，2H，J＝8.7，1.9Hz)，7.29-7.35(m，4H)，7.01(t，1H，J＝7.5Hz)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，5.16(dddd，1H，J＝4.5，5.4，9.7，46.0Hz)，4.59-4.79(m，2H)，4.03-4.17(m，2H)。
MS(ESI)，m/z：519.9[(M+HCOO)-；C21H16Br2FNO(M)要求475.0]。
实施例90.P7C3-S54：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基丙-2-醇
步骤1.氯乙醇19
将间氨基苯甲醚(0.18mL，1.62mmol)加至乙酸(2mL)中的2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷(0.154mL，1.62mmol)，并且将混合物加热至75℃。反应结束后用饱和碳酸氢钠中和至pH 7，然后用EtOAc萃取3次，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。通过色谱法(SiO2，0-25％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到所需醇(332mg，89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.08(t，1H，J＝8.1Hz)，6.29(m，2H)，6.23(t，1H，J＝2.3Hz)，3.95(s，NH)，3.77(s，3H)，3.60(dd，2H，J＝35.1，11.0Hz)，3.25(dd，2H，J＝44.8，13.0Hz)，2.31(明显d，OH)，1.36(s，3H)ESI m/z 230.1([M+H]+)。
步骤2.环氧化物-20
将氯乙醇19(0.166g，0.722mmol)溶于二烷(1mL)中，并加至KOH溶液(0.168mgs，3.0mmol)。反应后进行TLC(20％EtOAc/己烷)直至原料耗尽，并获得极性较少的产物。水性后处理后，使用粗产物而不经纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.08(t，1H，J＝8.1Hz)，6.27(dd，1H，J＝8.2，0.8Hz)，6.22(dd，1H，J＝8.2，0.8Hz)，6.16(t，1H，J＝2.3Hz)，3.83(s，NH)，3.32(br s，2H)，2.82(d，1H，J＝4.5Hz)，2.63(d，1H，J＝4.5Hz)。
参考：Chemistry of Heterocyclic Compouds 41卷，No 4，2005，第426页。
步骤3.实施例90的标题化合物使用3，6-二溴咔唑、氢化钠(NaH)和环氧化物20以83％收率制备。参见，例如，实施例21步骤4中所述的操作。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.14(s，2H)，7.53(d，2H，J＝8.9Hz)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(t，1H，J＝8.4Hz)，6.33(d，1H，J＝6.3Hz)，6.27(d，1H，J＝6.3Hz)，6.18(s，1H)，4.41(d，1H，J＝15.3Hz)，4.32(d，1H，J＝15.3Hz)3.74(s，NH)，3.49(s，3H)，3.28(d，1H，12.4Hz)，3.22(d，1H，12.4Hz)，2.03(s，OH)，1.33(s，3H)ESI m/z518.9([M+H]+)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ161.0，149.8，140.6(2C)，130.4(2C)，129.4(2C)，123.8(2C)，123.2(2C)，112.8，111.8(2C)，106.9，103.8，99.8，75.0，55.4，52.5，51.5，25.1
ESI m/z516.9([M+H]+，C23H22Br2N2O2要求516.04
实施例91. 1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
按照文献的操作(zoidis等，Bioorg.Med.Chem.2009，17，1534-1541)，将实施例18的标题化合物(0.015g，0.034mmol)溶于无水THF(0.34mL)中并冷却至0℃。将LAH溶液(0.10mL，1.0M的THF溶液)逐滴加入，并将反应在0℃搅拌2h。加入MeOH以淬灭剩余的LAH，并且45min后，将混合物在EtOAc/H2O中分配。分离有机层，并用EtOAc萃取水层(3x)，并将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％MeOH/丙酮+1％Et3N)，然后进行PTLC(10％MeOH/丙酮+1％Et3N)纯化，得到所需产物(0.6mg，5％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝7.14(m，2H)，7.04(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.98(d，1H，J＝8.5Hz)，6.27(d，1H，J＝8.0Hz)，6.18(d，1H，J＝8.0Hz)，6.12(s，1H)，4.14(m，1H)，4.10(m，1H)，4.01(m，1H)，3.72(s，3H)，3.20(m，1H)，3.06(m，1H)，2.72(s，3H)，2.41(s，3H)。
ESI m/z380.2([M+H]+，C23H30N3O2要求380.2)。
实施例92.P7C3-S48：1-(4-叠氮基苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
将4-叠氮基苯胺(0.038g，0.283mmol)加至3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(0.100g，0.262mmol)在THF(0.10mL)中的溶液。加入LiBr(0.001g，0.013mmol)并将反应在室温下搅拌3天。将反应通过色谱法(SiO2，0-25％EtOAc/己烷)直接纯化，得到所需产物(31mg，23％)。
1H NMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝8.36(d，2H，J＝2.0Hz)，7.61(m，2H)，7.55(m，2H)，6.85(m，2H)，6.74(m，2H)，5.19(br s，1H)，4.61(dd，1H，J＝4.0，15.0Hz)，4.56(br s，1H)，4.50(dd，1H，J＝8.0，15.0Hz)，4.39(m，1H)，3.39(dd，1H，J＝4.5，13.0Hz)，3.25(dd，1H，J＝6.5，13.0Hz)。
13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ＝147.7，141.1，129.8(2C)，128.9，124.5，124.0(2C)，120.7(2C)，114.9(2C)，112.8(2C)，112.6，111.9，69.6，48.5，48.4.
ESI m/z513.9([M+H]+，C21H18Br2N5O要求514.0)。
实施例93.P7C3-S47：1-(3-叠氮基-6-溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 3-叠氮基-6-溴-9H-咔唑
将3，6-二溴咔唑(0.500g，1.538mmol)、NaN3(0.120g，1.846mmol)、CuI(0.029g，0.154mmol)、L-脯氨酸(0.053g，0.461mmol)和NaOH(0.019g，0.461mmol)溶于7∶3EtOH/H2O(3.0mL)中，并在氮气气氛下加热至95℃达24h。将完成的反应在EtOAc/H2O(3×)之间分配，并用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过色谱法(SiO2，0-15％EtOAc/甲苯)，然后通过HPLC(Phenomenex SiO2Luna 10μ，250×21.2mm柱，50％EtOAc/己烷，21mL/min，反应时间＝48min)纯化粗残余物，得到所需产物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.14(s，1H)，8.08(br s，1H)，7.64(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.5Hz)，7.10(d，1H，J＝9.0Hz)。
ESI m/z285.0([M-H]-，C12H6BrN4要求285.0)。
步骤2.实施例93的标题化合物使用与实施例90步骤3中所述的操作类似的操作由3-叠氮基-6-溴-9H-咔唑以46％收率合成。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.14(d，1H，J＝1.5Hz)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.07(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝1.5，8.0Hz)，6.13(dd，1H，J＝2.0，2.5Hz)，4.39-4.35(m，3H)，3.71(s，3H)，3.31(dd，1H，J＝3.5，13.0Hz)，3.16(dd，1H，J＝7.0，13.0Hz)，2.17(br s，1H)。
ESI m/z466.0([M+H]+，C22H21BrN5O2要求466.1)。
实施例94.P7C3-S49：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-醇
实施例93的标题化合物使用与实施例90步骤3和实施例93步骤2中所述的操作类似的操作由二溴咔唑和(对甲氧基苯基)-缩水甘油醚以47％收率合成。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.12(d，2H，J＝2.0Hz)，7.50(dd，2H，J＝2.0，8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，6.81(m，2H)，6.79(m，2H)，4.56(m，1H)，4.42(m，3H)，3.93(dd，1H，J＝4.5，9.5Hz)，3.81(dd，1H，J＝4.5，9.5Hz)，3.76(s，3H)，2.39(d，1H，J＝6.0Hz)。
13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ155.2，153.8，141.2(2C)，129.8(2C)，124.5(2C)，124.0(2C)，116.4(2C)，115.5(2C)，112.9(2C)，112.5(2C)，71.1，69.8，55.9，47.4.
ESI m/z547.9([M+CO2H]-，C23H20Br2NO5要求548.0)。
实施例95.P7C3-S52：1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇
步骤1. 1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基硫基)丙-2-醇
实施例95步骤1的标题化合物使用与实施例3a中所述的操作类似的操作来制备(白色固体，0.0293g，收率99.0％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.55(s，1H)2.97(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)3.09(dd，J＝13.9，5.2Hz，1H)4.20-4.06(m，1H)4.28(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H)4.41(dd，J＝15.0，4.1Hz，1H)7.46-7.14(m，9H)7.93(d，J＝1.8Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝139.7，134.5，130.3，129.5，127.3，126.8，125.4，123.3，120.4，110.6，69.3，48.2，39.4
ESI m/z：446.0，436.0[(M+HCOO-)、(M+Cl-)；C21H17Cl2NOS(M)要求401.0]。
步骤2.如下制备实施例95的标题化合物。向1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基硫基)丙-2-醇(0.0081g，0.0201mmol)在0.2mL CH2Cl2中的溶液逐滴加入mCPBA(77％，0.0113g，0.0503mmol)在0.2mL CH2Cl2中的溶液。将混合物密封，并在室温下搅拌过夜。将粗品用30mL EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3(3x 30mL)和盐水1x 30mL洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发以得到粗产物，其经历使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法以得到白色固体产物(0.0080g，收率91.3％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.17(dd，J＝14.2，3.0Hz，1H)3.28(dd，J＝14.3，8.3Hz，1H)3.29(d，J＝2.9Hz，1H)4.39(d，J＝6.3Hz，2H)4.67(dtt，J＝8.7，5.9，3.0Hz，1H)7.31(d，J＝8.7Hz，2H)7.40(dd，J＝8.7，2.0Hz，2H)7.52(t，J＝7.9Hz，2H)7.66(t，J＝7.5Hz，1H)7.80(d，J＝7.3Hz，2H)7.96(d，J＝2.0Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝139.6，138.8，134.5，129.8，128.0，127.0，125.7，123.5，120.5，110.5，65.8，60.0，48.5
ESI m/z：477.9[(M+HCOO-)；C21H17Cl2NO3S(M)要求433.0]。
实施例96.P7C3-S53：3，6-二溴-9-(2-氟-3-(苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑
步骤1. 3，6-二溴-9-(2-氟-3-(苯基硫基)丙基)-9H-咔唑
实施例96步骤1的标题化合物使用与代表性操作4中所述的操作类似的操作通过实施例31的标题化合物的氟化来制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.09(ddd，J＝14.2，11.3，8.4Hz，1H)3.37-3.23(m，1H)4.53(ddd，J＝20.8，15.9，6.7Hz，1H)4.66(ddd，J＝26.6，15.9，2.8Hz，1H)5.04-4.81(m，1H)7.36-7.27(m，5H)7.42(dt，J＝3.2，2.0Hz，2H)7.54(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)8.13(d，J＝1.9Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝139.8，134.3，129.6，129.5，127.6，123.9，123.4，112.9，110.91(d，J＝2.1Hz，1C)92.2，90.4，46.16(d，J＝22.8Hz，1C)35.63(d，J＝23.3Hz，1C)
步骤2.如下制备实施例96的标题化合物。向3，6-二溴-9-(2-氟-3-(苯基硫基)丙基)-9H-咔唑(0.0143g，0.0290mmol)在0.5mL CH2Cl2中的溶液逐滴加入mCPBA(77％，0.0162g，0.0725mmol)在0.5mL CH2Cl2中的溶液。将混合物密封并在室温下搅拌过夜。将粗品用30mL EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3 3x 30mL和盐水1x 30mL洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发以得到粗产物，其经历使用己烷/EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱法以得到白色固体产物(0.0114g，收率74.8％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.61-3.40(m，2H)4.56(ddd，J＝22.4，16.0，6.6Hz，1H)4.72(dd，J＝26.8，15.9Hz，1H)5.38(dd，J＝47.1，5.9Hz，1H)7.34(d，J＝8.7Hz，2H)7.63-7.53(m，4H)7.68(t，J＝7.4Hz，1H)7.90(d，J＝8.0Hz，2H)8.12(s，J＝2.0Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝139.8，134.7，129.84，129.79，128.2，124.1，123.5，113.3，110.91，110.89，88.1，86.3，58.4，58.1，47.3，47.1
ESI m/z：557.9[(M+Cl-)；C21H16Br2FNO2S(M)要求522.9]。
实施例97a.P7C3-S50：(S)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇
实施例97b.P7C3-S51：(R)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇
实施例97a和97b的标题化合物使用实施例3d中所述的操作类似的操作由(S)-或(R)-3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑制备。
(S)-3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑[(S)-环氧化物A]的制备
向3，6-二溴咔唑(0.2194g，0.675mmol)和三苯基膦(0.1770g，0.675mmol)在THF(5.4mL)中的溶液加入S-(-)-缩水甘油(44.8μL，0.0500g，0.675mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，并加入偶氮二甲酸二乙酯(106.3μL，0.1175g，0.675mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。在真空下除去THF，并将残余物溶于30mL EtOAc中，并用盐水(3x 30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发以得到粗产物，其经历使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法以得到白色固体产物(0.0514g，收率20.0％)。
实施例98.P7C3-S62：1-(3，6-二环丙基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 3，6-二溴-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯
在-78℃，将3，6-二溴咔唑(0.8288g，2.55mmol)在20mL THF中的溶液加至NaH(60％，0.1122g，2.81mmol)在10mL THF中的悬液。搅拌1h后，将(Boe)2O酸酐(0.6122g，2.81mmol)在20mL THF中的溶液逐滴加至混合物中。将反应升温至室温并搅拌过夜。在真空下除去THF，并将残余物溶于30mL EtOAc中，并用1M HCl(2x 30mL)和盐水(1x 30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发，并将粗产物经历使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法以得到白色固体产物(0.9890g，收率91.7％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.75(s，9H)7.58(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)8.05(d，J＝1.8Hz，1H)8.16(d，J＝8.9Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝150.5，137.5，130.5，126.3，122.6，117.9，116.4，84.9，28.5.
步骤2. 3，6-二环丙基-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯
按照文献的操作(Petit等，ChemMedChem 2009，4，261-275.)，将3，6-二溴-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯(0.0200g，0.0470mmol)、环丙基硼酸(0.0202g，0.235mmol)、醋酸钯(10mol％，0.0011g，0.00470mmol)、磷酸钾(0.0350g，0.165mmol)、三环己基膦(0.0026g，0.00941mmol)、水(12.2μL)和搅拌棒合并于密封的小瓶中。用氮气喷射小瓶，并装入0.22mL脱气的甲苯。将混合物在100℃搅拌65h。将粗反应混合物用10mL EtOAc稀释，并用盐水(3x 10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发以得到粗产物，其不经进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.82-0.76(m，4H)1.02(ddd，J＝8.4，6.4，4.4Hz，4H)1.74(s，9H)2.11-2.01(m，2H)7.19(dd，J＝8.6，1.9Hz，2H)7.65(d，J＝1.7Hz，2H)8.14(d，J＝8.5Hz，2H)
步骤3.3，6-二环丙基-9H-咔唑
向相应的N-Boc咔唑(0.0163g，0.0469mmol)逐滴加入1mLCH2Cl2、TFA(144.8μL，1.876mmol)中的溶液。将混合物密封，并在室温搅拌6h。并在真空下除去CH2Cl2和TFA。将残余物用30mL EtOAc稀释，并用饱和NaHCO33x 30mL洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发以得到粗产物，其经历使用己烷/EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱法，得到白色固体产物(0.0139g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.77(dt，J＝6.4，4.5Hz，4H)0.99(ddd，J＝8.4，6.2，4.4Hz，4H)2.13-2.03(m，2H)7.16(dd，J＝8.4，1.7Hz，2H)7.28(d，J＝8.4Hz，2H)7.76(d，J＝1.1Hz，2H)7.83(s，br，1H)。
步骤4. 3，6-二环丙基-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑
实施例98步骤4的标题化合物使用与代表性操作1中所述的操作类似的操作由3，6-二环丙基-9H-咔唑制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.81-0.74(m，4H)1.03-0.96(m，4H)2.09(ddd，J＝14.4，8.9，5.6Hz，2H)2.53(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H)2.77(t，J＝4.3Hz，1H)3.30(dt，J＝7.4，3.9Hz，1H)4.35(dd，J＝15.8，4.6Hz，1H)4.54(dd，J＝15.8，3.4Hz，1H)7.22(dd，J＝8.4，1.7Hz，2H)7.31(d，J＝8.4Hz，2H)7.78(d，J＝1.1Hz，2H)。
步骤5.实施例98的标题化合物使用与代表性操作2中所述的操作类似的操作由3，6-二环丙基-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑制备。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ＝0.79-0.75(m，4H)0.99(td，J＝6.2，4.6Hz，4H)2.08(ddd，J＝13.6，8.5，5.1Hz，2H)3.21(dd，J＝12.9，5.6Hz，1H)3.35(d，J＝13.8Hz，1H)4.39(s，J＝23.7Hz，3H)6.62(d，J＝8.4Hz，2H)6.75(t，J＝7.3Hz，1H)7.17(t，J＝7.9Hz，2H)7.20(dd，J＝8.4，1.1Hz，2H)7.32(d，J＝8.4Hz，2H)7.78(s，2H)
13C NMR(CDCl3，500MHz)δ＝148.2，139.8，134.9，129.6，124.8，123.2，118.5，117.5，113.7，108.8，69.8，48.0，47.6，15.7，9.1
ESIm/z：441.2[(M+HCOO-)；C27H28N2O(M)要求396.2]。
实施例99.P7C3-S63：1-(3，6-二碘-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 3，6-二碘-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑
实施例99步骤1的标题化合物使用与代表性操作1中所述的操作类似的操作由3，6-二碘咔唑制备(Maegawa等，Tetrahedron Lett.2006，47，6957-6960)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.48(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)2.80(t，J＝4.3Hz，1H)3.37-3.24(m，1H)4.28(dd，J＝16.0，5.1Hz，1H)4.64(dd，J＝15.9，2.7Hz，1H)7.24(d，J＝8.6Hz，2H)7.73(dd，J＝8.6，1.6Hz，2H)8.33(d，J＝1.7Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，500MHz)δ＝140.0，135.0，129.5，124.3，111.3，82.6，50.6，45.2，44.9
步骤2.实施例99的标题化合物使用与代表性操作1中所述的操作类似的操作由3，6-二碘-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.92(s，br，1H)3.19(dd，J＝12.8，6.1Hz，1H)3.33(d，J＝10.9Hz，1H)4.49-4.29(m，3H)6.63(d，J＝8.3Hz，2H)6.78(t，J＝7.3Hz，1H)7.20(t，J＝7.7Hz，2H)7.28(d，J＝2.5Hz，2H)7.72(d，J＝8.6Hz，2H)8.35(s，2H)。
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝147.9，140.1，135.1，129.65，129.63，124.4，118.9，113.7，111.5，82.6，69.6，48.0，47.3
ESI m/z：613.0[(M+HCOO-)；C21H18I2N2O(M)要求568.0]。
实施例100.P7C3-S64：1-(3，6-二乙炔基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
步骤1. 1-(3，6-二((三异丙基硅烷基)乙炔基l)-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇
将实施例62的标题化合物(0.0112g，0.0222mmol)、二(苯甲腈)二氯化钯(3mol％，0.0003g，0.0007mmol)、[(tBu)3PH]BF4(6.2mol％，0.0004g，0.0014mmol)、碘化亚铜(I)(2mol％，0.0001g，0.0004mmol)、DABCO(0.0060g，0.0533mmol)在氮气气氛下组合。加入脱气的二烷(0.1mL)，并将所得溶液在室温下搅拌10min。将三甲基甲硅烷基乙炔(11.8μL，0.0533mmoL)通过微量注射器加至混合物中。然后将混合物在室温搅拌过夜。将粗反应混合物用10mL EtOAc稀释，并用盐水(3x 10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发以得到粗产物，其经历使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法以得到无色油状物产物(0.0152g，收率96.8％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.22-1.13(m，42H)2.24(s，br，1H)3.17(dd，J＝12.6，6.7Hz，1H)3.31(d，J＝12.1Hz，1H)3.71(s，3H)4.48-4.31(m，3H)6.12(t，J＝2.1Hz，1H)6.22(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)6.31(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)7.07(t，J＝8.1Hz，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.58(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)8.22(d，J＝1.4Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝171.5，161.0，149.3，140.9，130.6，130.4，124.9，122.7，115.1，109.3，108.2，106.7，103.9，99.7，88.7，69.5，55.3，47.4，19.0，11.6
步骤2.如下制备实施例100的标题化合物。向1-(3，6-二((三异丙基硅烷基)乙炔基l)-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇(0.0152g，0.0215mmol)在200μL无水THF中的溶液加入TBAF在THF中的溶液(1M，64.5μL，0.0645mmol)和乙酸(2.5μL，0.0430mmol)。将混合物密封，并在氮气气氛下于室温搅拌27h直至TLC显示原料完全消失。将粗品用10mL EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3(3x 10)mL洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发以得到粗产物，其经历使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法以得到白色固体产物(0.0061g，收率71.9％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.24(s，br，1H)3.09(s，2H)3.20(s，br，1H)3.32(s，br，1H)3.72(s，3H)4.48-4.27(m，3H)6.14(s，1H)6.23(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)6.32(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)7.08(t，J＝8.1Hz，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.59(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H)8.21(d，J＝1.1Hz，2H)
13C NMR(CDCl3，500MHz)δ＝161.1，149.3，141.2，130.7，130.4，125.0，122.7，113.6，109.6，106.7，103.8，99.8，84.7，76.0，69.6，55.3，48.0，47.4
ESI m/z：439.1[(M+HCOO-)；C26H22N2O2(M)要求394.2]。
实施例101.P7C3-S65：9-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈
按照文献的操作(Weissman等，J.Org.Chem.2005，70，1508-1510)，将实施例62的标题化合物(0.0252g，0.05mmol)、六氰基铁(II)酸钾三水合物(0.0106g，0.025mmol)、碳酸氢钠(0.0106g，0.1mmol)和醋酸钯(1mol％，0.0001g)在氮气气氛下组合。加入无水二甲基乙酰胺(0.1mL)，并将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将粗反应混合物用10mL EtOAc稀释，并用水(2x 10mL)和盐水(1x 30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发以得到粗产物，其经历使用己烷/EtOAc的硅胶色谱法以得到白色固体产物(0.0110g，收率54.6％)。
1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ＝2.81(s，1H)3.36-3.28(m，1H)3.50-3.43(m，1H)3.71(s，3H)4.44(s，br，1H)4.66(dd，J＝15.0，8.5Hz，1H)4.77(dd，J＝15.1，3.4Hz，1H)5.16(t，J＝5.8Hz，1H)6.22(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)6.27(t，J＝2.0Hz，1H)6.31(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)7.01(t，J＝8.1Hz，1H)7.84(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)7.91(d，J＝8.6Hz，2H)8.74(s，2H)
13C NMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝161.3，150.4，143.9，130.02，129.95，126.0，122.4，119.8，112.0，106.0，103.3，102.5，98.9，69.0，54.5，48.0，47.7
ESI m/z：441.1[(M+HCOO-)；C24H20N4O2(M)要求396.2)。
实施例102.P7C3-S55：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)苯胺
步骤1.N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-4-硝基-N-苯基苯磺酰胺
实施例102步骤1的标题化合物使用与代表性操作3和4中所述的操作类似的操作由环氧化物2-A和Ns-苯胺制备。将粗混合物在40％EtOAc/己烷(+0.1％TEA)中纯化。分离的收率为60％。
1H NMR((CD3)2CO)3，400MHz)δ8.37(m，2H)，7.90(m，2H)，7.68(m，1H)，7.53-7.60(m，6H)，7.32-7.40(m，5H)，5.03(dm，1H)，4.71-4.93(m，2H)，4.27-4.41(m，2H)。
MS(ESI)，m/z：703.9[(M+HCOO)-；C27H20Br2FN3O4S(M)要求659.0]
步骤2.如下制备实施例102的标题化合物。将碳酸铯(11.5mg，0.036mmol)、以上步骤1中制备的间硝基苯磺酸酯(7.9mg，0.012mmol)、THF(0.7ml，0.017M)和苯硫酚(3.8ul，0.037mmol)合并，并搅拌过夜。将粗反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。在SiO2上的色谱纯化(20％EtOAc/己烷(0.2％TEA))提供74％(4.2mg)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.16(s，2H)，7.56(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.21(t，2H，J＝7.4Hz)，6.80(t，1H，J＝7.3Hz)，6.62(d，2H，J＝8.5Hz)，5.11(dddd，1H，J＝5.4，5.4，10.4，47.4Hz)，4.52-4.68(m，2H)，3.94(t，1H，J＝6.02Hz)，3.30-3.51，(dm，2H)。
MS(ESI)，m/z：475.0[(M+1)-；C21H17Br2FN2(M)要求474.0]。
实施例103.P7C3-S56：3，6-二溴-9-(2，2-二氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑
步骤1. 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-酮
将马丁-戴斯过碘烷(58.2mg，0.137mmol)装入实施例3b的标题化合物(45.0mg，0.095mmol)在二氯甲烷(1.0ml，0.095M)中的溶液。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。使用粗产物而不经另外的纯化。收率＝74％
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(d，2H，J＝1.9Hz)，7.52(dd，2H，J＝8.6，1.9Hz)7.35(m，2H)，7.08(t，1H，J＝7.3Hz)，7.04(d，2H，J＝8.9Hz)，6.91(m，2H)，5.29(s，2H)，4.68(m，2H)
MS(ESI)，m/z：469.9[(M-1)-；C21H15Br2NO2(M)要求570.9]。
步骤2.如下制备实施例103的标题化合物。将三氟化二乙氨基硫(39ul，0.30mmol)逐滴加至1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-酮(33.3mg，0.070mmol)在无水二氯甲烷(1.5ml，0.047M)中的溶液。将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并然后用二氯甲烷萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤个浓缩。将粗混合物在SiO2(10％EtOAc/己烷+0.2％TEA)上纯化。分离的收率为69％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(d，2H，J＝1.9Hz)，7.48(dd，2H，J＝8.7，1.8Hz)7.30-7.4(m，4H)，7.06(t，1H，J＝7.3Hz)，6.91(d，2H，J＝7.9Hz)，4.79(t，2H，J＝12.4Hz)，4.07(t，2H，J＝11.1Hz)。
MS(ESI)，m/z：537.9[(M+HCOO)-；C21H15Br2F2NO(M)要求492.9]。
实施例104.P7C3-S60：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-4-甲氧基苯胺
步骤1.N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
实施例104步骤1的标题化合物根据代表性操作3由环氧化物2-A和Ns-茴香胺制备。收率＝71％
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(d，2H，J＝8.7Hz)，8.11(d，2H，J＝1.9Hz)，7.71(，2H，J＝8.6Hz)，7.52(dd，2H，J＝8.6，1.9Hz)，7.23(d，2H，J＝8.9Hz)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，6.82(d，2H，J＝8.9Hz)，4.44(dd，1H，J＝14.8，3.8Hz)，4.30(m，1H)，4.21(bs，1H)，3.81(s，3H)，3.69(m，2H)。
MS(ESI)，m/z：732.0[(M+HCOO-)；C28H23Br2N3O6S(M)要求687.0]
步骤2.N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
实施例104步骤2的标题化合物根据一般操作4由以上步骤1中制备的间硝基苯磺酸酯制备。收率＝61.5％
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.27(m，2H)，8.09(m，2H)，7.71(d，2H，J＝7.41Hz)，7.53(m，2H)，7.19(m，2H)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，4.92(dm，1H，Jd＝48.3Hz)，4.55(m，2H)，3.88(m，2H)，3.79(s，3H)。
MS(ESI)，m/z：734.0(M+HCOO)-；C28H22Br2FN3O5S(M)要求689.0]
步骤3.实施例104的标题化合物根据代表性操作5来制备。分离的收率70％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(m，2H0，7.53(dt，2H，J＝8.8，1.6Hz)，7.30(d，2H，8.6Hz)，6.78(d，2H，J＝7.9Hz)，6.57(d，2H，J＝7.9Hz)，5.07(dddd，1H，J＝4.7，6.1，9.4，47.7)，4.58(m，2H)，3.75(s，3H)，3.32(m，2H)。
MS(ESI)，m/z：549.0[(M+HCOO)-；C22H19Br2FN2O(M)要求505.0)。
实施例105.P7C3-S67：N-(2-溴-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
步骤1.N-(2-溴-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
将实施例104步骤1的标题化合物(20.5mg，0.030mmol)在无水二氯甲烷(1.0ml，0.03M)中的溶液在冰浴中冷却，然后加入BBr3(7ul，0.074mmol)。1h后，将反应用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将粗混合物在100％CH2Cl2(+0.2％TEA)中纯化。分离的收率＝56％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.26(d，2H，J＝8.9Hz)，8.12(d，2H，J＝1.7Hz)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)7.53(dd，2H，J＝8.7，1.9Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89(d，2H，J＝8.9Hz)6.81(d，2.H，J＝9.0Hz)，4.86(dd，1H，J＝15.6，5.4Hz)，4.57(m，1H)，4.44(m，1H)，3.92(m，2H)，3.82(s，3H)。MS(ESI)，m/z：747.9[(M-1)-；C28H22Br3N3O5S(M)要求748.9]
步骤2.实施例105的标题化合物根据代表性操作5由以上步骤1中制备的间硝基苯磺酸酯制备。分离的收率＝43％，以约90％纯度。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(d，2H，J＝1.7Hz)，7.51(dd，2H，J＝8.6，1.9Hz)，7.28(d，2H，J＝8.7Hz)，6.71(d，2H，J＝8.9Hz)，6.41(d，2H，J＝8.8Hz)，4.84(m，1H)，4.63(m，3H)，3.82(m，1H)，3.73(s，3H)。MS(ESI)，m/z：564.8[(M+1)+；C22H19Br3N2O要求563.9]。
实施例106-109的标题化合物可使用本文所述的方法和/或使用常规的合成方法来制备。
实施例106.P7C3-S61：2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)乙酸乙酯
实施例107.P7C3-S66：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯胺
步骤1.N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
标题化合物根据代表性操作3来制备。
步骤2.N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(4-羟基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
在0℃，将三溴化硼(290ul，3.06mmol)加至步骤1产物(598mg，0.87mmol)在无水二氯甲烷(17.0ml)中的溶液。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水、饱和碳酸氢钠、水、然后盐水洗涤。纯产物通过1％MeOH/DCM中的粗混合物的柱色谱法分离。收率＝59％
1H NMR(CD3)2CO，500MHz)δ8.42(d，2H，J＝8.8Hz)，8.35(s，2H)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(dd，2H，J＝1.7，8.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.9Hz)7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，4.59(dd，1H，J＝2.9，15.2Hz)，4.53(d，1H，J＝5.5Hz)，4.15(m，1H)，3.87(m，1H)。
步骤3.N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-N-(4-羟基苯基)-4-硝基苯磺酰胺
步骤2的产物根据代表性操作4来氟化。在1％MeOH/DCM(+0.2％TEA)的柱色谱法后获得纯产物。收率＝89％。
1H NMR(CD3)2CO，400MHz)δ8.48(d，2H，J＝9.0Hz)，8.41(d，2H，J＝1.7Hz)，7.94(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(dd，2H，J＝1.9，8.8Hz)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)，7.10(d，2H，J＝9.0Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，5.10(dm，1H)，4.74-4.94(m，2H)，4.20-4.32(m，2H)。
步骤4.N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-N-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-硝基苯磺酰胺
将步骤3产物(15.9mg，0.023mmol)、碳酸钾(13.6mg，0.098mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(8.5mg，0.041mmol)在二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液在70℃加热过夜。反应用EtOAc稀释，并用水洗涤数次、然后用盐水洗涤。100％DCM(+0.2％TEA)-1％MeOH/DCM(+0.2％TEA)中柱色谱法得到纯产物。收率＝43％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.30(d，2H，J＝8.9Hz)，8.14(d，2H，J＝1.7Hz)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(dd，2H，J＝1.8，8.6Hz)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.93(dm，1H)，4.46-4.69(m，2H)，4.13(t，2H，J＝5.2Hz)，3.85-3.91(m，3H)，3.72(m，2H)，3.58(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.39(s，3H)。MS(ESI)，m/z：824.0(M+HCOO)-
步骤5.P7C3-S66：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯胺
硝基磺酰基从步骤4产物经由代表性操作5除去。纯产物通过制备型TLC分离。收率＝92％
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(d，2H，J＝1.8Hz)，7.55(dd，2H，J＝1.9，8.7Hz)，7.30(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.9Hz)，6.57(d，2H，J＝9.2Hz)，5.08(dm，1H，1JH-F＝47.8Hz)，4.50-4.69(m，2H)，4.08(m，2H)，3.84(m，2H)，3.66-3.75(m，2H)，3.59(m，2H)，3.40(s，3H)，3.27-3.45(m，2H)。MS(ESI)，m/z：计算值594.31，实测值595(M+1)+。
实施例108.P7C3-S68：N-(2-(2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)乙酰氨基)乙基)-5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺
实施例108的标题化合物(P7C3-S68)通过在合成实施例107化合物(P7C3-S66)中用碘化乙酸乙酯使步骤3产物烷基化以及随后酰胺化和脱磺酰基化而制备。产物通过利用10％MeOH/CH2Cl2(+0.2％TEA)的制备型TLC纯化。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ＝8.23(s，2H)，7.51(dd，4H，J＝31.0，8.8，Hz)，6.84(d，2H，J＝8.9Hz)6.67(d，2H，J＝8.6Hz)，5.04(dm，1H，J＝48.9Hz)，4.69(d，1H，J＝5.2Hz)4.65(m，1H)，3.37-3.42(m，3H)，4.17(m，1H)，3.42-3.52(m，1H)，3.37(m，4H)3.05(m，1H)，2.82(dm，1H)，2.69(m，1H)，2.63(d，1H，J＝12.7Hz)，2.13-2.18(m，2H)，1.15-1.69(m，6H)。13C NMR(CDCl3，126MHz)δ176.6，166.0，151.7，144.6，141.2，130.3，124.9，124.1，117.1，115.5，113.4，112.4，106.2，92.6(d，1J＝176.7Hz)，69.2，63.3，61.6，56.9，47.2(d，2J＝22.2Hz)，46.1(d，2J＝24.1Hz)，41.0，40.2，39.7，36.8，29.7，29.4，26.8.MS(ESI)，m/z：计算值816.11，实测值817.1(M+1)+。
实施例109.P7C3-S57.
实施例110.P7C3-S70：2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
通过与P7C3-S66类似的方法制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝8.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.45(dd，2H，J＝1.9，8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝9.7Hz)，6.75(d，2H，J＝8.8Hz)，6.47(d，2H，J＝9.1Hz)，4.97(dm，1H，1JH-F＝47.2Hz)，4.53(s，2H)，4.38-4.60(m，2H)，3.11-3.36(m，2H)，3.00(s，3H)，2.89(s，3H)。3C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝184.0，168.3，151.4，142.0，139.6，129.5，123.4，116.1，112.9，110.7(d，4J＝1.8Hz)，90.8(d，V＝175.5Hz)，68.4，46.4(d，2J＝24.7Hz)，45.0(d，2J＝92.3Hz)，29.8，32.9.MS(ESI)，m/z：计算值575.02，实测值622.0(M+HCOO)-。
实施例111.P7C3-S71：2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
标题化合物通过与P7C3-S66类似的方法制备，并通过硅胶色谱法(5％MeOH/DCM+0.2％TEA)纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝12.07(bs，1H)，8.15(d，2H)，7.55(dd，2H，J＝2.0，8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(bm，1H)，6.80(d，2H，J＝9.1Hz)，6.57(d，2H，9.2Hz)，5.09(dm，1H，1JH-F＝47.2Hz)，4.51-4.68(m，2H)，4.51-4.68(m，2H)，4.45(s，2H)，3.78(t，3H，J＝4.9Hz)，3.53(q，2H，J＝5.4Hz)，3.22-3.45(m，2H)，2.57(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，100MHz).δ＝169.9，150.5，142.5，139.7，129.6，123.5，116.2，110.7(d，4J＝1.2Hz)，90.8(d，lJ＝176.5Hz)，68.3，62.4，46.3(d，2J＝21.8Hz)，45.0(d，2J＝25.7Hz)，42.2.MS(ESI)，m/z：计算值591.02，实测值638.0(M+HCOO)-。
实施例112.P7C3-S72：1-(二(4-溴苯基)氨基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
P7C3-S72按照代表性操作1和2由二-(4-溴苯基)胺、表溴醇和苯胺合成。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.38(d，4H，J＝8.8Hz)，7.19(d，2H，J＝7.4Hz)，6.95(d，4H，J＝8.8Hz)，6.76(t，1H，J＝7.4Hz)，6.62(d，2H，J＝7.9Hz)，4.17(bm，1H)，3.89(dd，1H，J＝4.3，15.2Hz)，3.72-3.81(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝3.2，12.8Hz)，3.08-3.18(m，1H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝148.0，147.0，132.6，129.5，123.1，118.4，114.9，113.5，67.9，56.6，47.8.MS(ESI)，m/z：计算值473.99，实测值521(M+HCOO)-。
实施例113.P7C3-S73：(E)-3，6-二溴-9-(3-苯氧基烯丙基)-9H-咔唑和(E)-3，6-二溴-9-(3-苯氧基丙-1-烯-1-基)-9H-咔唑。
步骤1. 3，6-二溴-9-(2-溴-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑
向冰冷的P7C3-S39(95.0mg，0.20mmol，1当量)和三苯基膦(78.7mg，0.30mmol，1.5当量)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液加入四溴甲烷(73.0mg，0.22mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。去除二氯甲烷，并通过使用9％EtOAc/己烷的硅胶色谱法纯化粗残余物以得到7.4mg白色固体产物，收率6.9％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.22-4.11(m，2H)4.61(dt，J＝12.2，6.2Hz，1H)4.68(dd，J＝15.2，6.4Hz，1H)4.98(dd，J＝15.2，7.1Hz，1H)6.88(d，J＝7.8Hz，2H)7.02(t，J＝7.4Hz，1H)7.37-7.26(m，4H)7.49(dd，J＝8.7，1.8Hz，2H)8.12(d，J＝1.8Hz，2H)
步骤2.P7C3-S73.(E)-3，6-二溴-9-(3-苯氧基烯丙基)-9H-咔唑和(E)-3，6-二溴-9-(3-苯氧基丙-1-烯-1-基)-9H-咔唑.
向4-mL小瓶加入步骤1产物、kryptofix 222(4.8mg，0.0130mmol，1当量)、KF(0.5mg，0.0090mmol，0.7当量)、K2CO3(0.3mg，0.0019mmol，0.15当量)和乙腈(0.15mL)。将小瓶紧密密封，并加热至80℃达20min。粗品通过使用9％EtOAc/己烷的硅胶色谱法纯化以一次性得到4.9mg白色固体，为这两种烯烃以45：55比率的混合物，总收率83.6％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.51(dd，J＝6.5，1.4Hz，0.45x 1H)4.83(dd，J＝6.2，1.2Hz，0.55x 1H)6.21(dt，J＝8.0，6.6Hz，0.45x 1H)6.31(dt，J＝14.2，6.1Hz，0.55x 1H)6.74(d，J＝7.9Hz，1H)6.94-6.85(m，1H)7.05-6.98(m，2H)7.38-7.15(m，4H)7.49(d，J＝8.7Hz，1H)7.57(ddd，J＝8.6，4.1，1.9Hz，2H)8.14(dd，J＝13.0，1.8Hz，2H)。
实施例114.P7C3-S75：1-(3，6-二(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
步骤1.三氟甲磺酸4-(三氟甲基)苯基酯
向4-三氟甲基苯酚(324.2mg，2.0mmol，1当量)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液加入吡啶(194.1μL，2.4mmol，1.2当量)。在0℃逐滴加入三氟甲磺酸酐(370.1μL，2.2mmol，1.1当量)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌2.5小时。将反应用1mL水淬灭。将有机相用饱和NaHCO3、1M HCl和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。其通过使用5％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到449.4mg无色油状物产物，收率76.4％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.42(d，J＝8.8Hz，2H)7.75(d，J＝9.0Hz，1H)。
步骤2.3，6-二(三氟甲基)-9H-咔唑
按照Watanabe等，J.Org.Chem.2009，74，4720-4726中的方法，在氩气气氛下向含有的步骤1产物(29.4mg，0.10mmol，1当量)、4-(三氟甲基)苯胺(17.7mg，0.11mmol，1.1当量)、Pd(OAc)2(2.2mg，0.01mmol，0.1当量)、XPhos(7.2mg，0.015mmol，0.15当量)和Cs2CO3(39.1mg，0.12mmol，1.2当量)小瓶加入甲苯(0.2mL)。将混合物在100℃搅拌1.5小时。冷却后，将粗混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过使用0-5％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到22.2mg为无色油状物的二芳基胺，收率为69.2％。向该中间体加入乙酸(0.8mL)和Pd(OAc)2(2.5mg)。在氧气气球下将混合物加热至90℃达12h。加入固体NaHCO3以淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩以得到粗产物。其通过使用25％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到9.2mg白色固体，收率41.7％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.54(d，J＝8.6Hz，2H)7.72(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H)8.38(s，2H)8.47(s，br，1H)。ESI(m/z)：302.0(M-H+)。
步骤3. 1-氯-3-(苯基氨基)丙-2-醇
将乙酸(0.56mL)、苯胺(456μL，5.0mmol，1当量)和表氯醇(469μL，6.0mmol，1.2当量)合并，并在75℃下于密封的小瓶中搅拌3h。反应用固体NaHCO3(0.8218g)淬灭，并将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。其通过使用30％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到495.5mg无色油状物产物，收率53.4％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.10(d，J＝0.9Hz，1H)3.25(dd，J＝13.3，7.1Hz，1H)3.39(dd，J＝13.3，4.5Hz，1H)3.77-3.56(m，2H)4.17-4.03(m，1H)6.67(dd，J＝8.6，1.0Hz，2H)6.76(tt，J＝7.4，1.0Hz，1H)7.20(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)。ESI(m/z)：186.1(M+H+)；230.1(M+HCOO-)。
步骤4.N-(环氧乙烷-2-基甲基)苯胺
向步骤3产物(185.7mg，1.0mmol，1当量)在1，4-二烷(3.3mL)中的溶液加入KOH粉末(67.3mg，1.2mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用EtOAc稀释，并用1M HCl和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。其通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到141.8mg无色油状物产物，收率95.0％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.70(dd，J＝4.9，2.3Hz，1H)2.87-2.77(m，1H)3.23-3.18(m，1H)3.26(t，J＝4.9Hz，1H)3.59-3.48(m，1H)3.87(s，1H)6.64(d，J＝7.7Hz，2H)6.73(t，J＝7.3Hz，1H)7.18(dd，J＝8.3，7.5Hz，2H)。
步骤5.P7C3-S75：1-(3，6-二(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
向步骤2产物(4.6mg，0.0152mmol，1当量)在THF(0.25mL)中的溶液加入NaH(在矿物油中的60％分散液，0.7mg，0.0167mmol，1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌15min。加入步骤4产物(2.7mg，0.0182mmol，1.2当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜，并且然后在65℃加热4小时。加入盐水，并将粗反应物用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。其通过使用30％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进一步纯化，得到4.1mg白色固体产物，收率59.6％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.33(s，1H)3.25(dd，J＝13.1，7.1Hz，1H)3.40(dd，J＝13.1，4.0Hz，1H)4.43(ddd，J＝11.3，6.8，4.6Hz，1H)4.62-4.46(m，2H)6.64(d，J＝8.3Hz，2H)6.79(t，J＝7.3Hz，1H)7.23-7.12(m，2H)7.60(d，J＝8.6Hz，2H)7.75(dd，J＝8.6，1.4Hz，2H)8.41(s，2H)。13C NMR(CDCl3，400MHz)δ＝147.8，143.1，129.7，123.9(dd，J＝7.0，3.5Hz，1C)，123.0，122.7，122.5，119.0，118.5(q，J＝4.2Hz，1C)，113.8，110.0，69.7，48.1，47.5.ESI(m/z)：497.1(M+HCOO-)。
实施例115.P7C3-S77：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基硫基)丙-2-醇
通过与实施例3a类似的方法制备。色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)提供242mg(88％收率)灰白色泡沫状物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.01(d，J＝1.5Hz，2H)，7.46(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.72(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，4.32(dd，J＝4.0，15.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.0，15.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.69(s，3H)，3.03(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝7.5，14.0Hz，1H)，2.55(d，J＝3.0Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝160.1，139.7，135.7，130.3，129.3(2C)，123.6，123.3(2C)，122.0，115.4，112.7，112.6，111.0(2C)，69.2，55.4，48.0，39.0.ESI m/z：563.6([M+HCOO]-)。
实施例116.P7C3-S78：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基硫基)丙-2-醇
通过与实施例3a类似的方法制备。色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)提供263mg(96％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.02(d，J＝2.0Hz，2H)，7.47(dd，J＝2.0，8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(dd，J＝4.0，15.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.0，15.5Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(s，3H)，2.93(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，2.79(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，2.6(d，J＝3.5Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝159.7，139.8(2C)，133.9(2C)，129.3(2C)，124.4，123.6(2C)，123.3(2C)，115.1(2C)，112.6(2C)，111.0(2C)，69.1，555.5，48.0，41.3.ESI m/z：563.5([M+HCOO]-)。
实施例117.P7C3-S79：3，6-二溴-9-(2-氟-3-(3-甲氧基苯基硫基)丙基)-9H-咔唑
通过与实施例96类似的方法由P7C3-S77制备。色谱法(0-5％EtOAc的己烷溶液)提供32mg(32％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.07(d，J＝1.5Hz，2H)，7.50(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(br s，1H)，6.77(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，4.90(dm，J＝47.5Hz，1H)，4.59(ddd，J＝2.5，16.0，26.5Hz，1H)，4.45(ddd，J＝7.0，16.0，22.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.26(ddd，J＝4.5，15.0，15.0Hz，1H)，3.06(m，1H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝160.2，139.8(2C)，135.5，130.5，129.5(2C)，123.9(2C)，123.4(2C)，122.2(2C)，115.8，113.0，112.9，110.9(d，J＝2.1Hz，2C)，104.9，91.3(d，J＝180Hz)，55.5，46.1(d，J＝22.9Hz)，35.4(d，J＝23.9Hz)。ESI m/z：565.7([M+HCOO]-)。
实施例118.P7C3-S80：3，6-二溴-9-(2-氟-3-(4-甲氧基苯基硫基)丙基)-9H-咔唑
通过与实施例96类似的方法由P7C3-S78制备。色谱法(0-5％EtOAc的己烷溶液)提供23mg(23％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.08(d，J＝1.5Hz，2H)，7.52(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，4.83(dm，J＝48.0Hz，1H)，4.58(ddd，J＝2.5，15.5，27.0Hz，1H)，4.45(ddd，J＝7.0，16.0，20.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.13(ddd，J＝4.5，14.5，14.5Hz，1H)，2.96(m，1H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝159.9，134.2，129.5，124.4，123.9，123.4，115.2，112.9，110.9(d，J＝2.1Hz，2C)，104.9，91.5(d，J＝179.6Hz)，55.6，46.1(d，J＝22.6Hz)，37.6(d，J＝22.4Hz)。ESI m/z：565.7([M+HCOO]-565.9)。
实施例119.P7C3-S81：3，6-二溴-9-(2-氟-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑
通过与实施例96类似的方法由P7C3-S77制备。色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)提供17.7mg(84％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.11(d，J＝1.5Hz，2H)，7.55(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，5.34(dm，J＝49.0Hz，1H)，4.71(ddd，J＝2.5，16.0，26.5Hz，1H)，4.56(ddd，J＝7.0，16.0，22.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.48(m，2H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝160.4，140.0，139.7(2C)，130.9，129.7(2C)，124.0(2C)，123.5(2C)，121.1(2C)，120.2，113.2，112.6，110.9(d，J＝2.1Hz，2C)，87.1(d，J＝181.3Hz)，58.1(d，J＝23.4Hz)，56.0，47.1(d，J＝22.0Hz)。ESI m/z：531.7([M-H2F]-)。
实施例120.P7C3-S82：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)丙-2-醇
通过与实施例3d类似的方法由P7C3-S77制备。色谱法(0-25％EtOAc的己烷溶液)提供30mg(94％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.06(d，J＝2.0Hz，2H)，7.49(dd，J＝2.0，9.0Hz，2H)，7.36(明显t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，4.61(m，1H)，4.33(m，2H)，3.78(s，3H)，3.32(br s，1H)，3.23(dd，J＝8.0，14.0Hz，1H)，3.12(dd，J＝3.0，14.5Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝160.3，139.7，139.6(2C)，130.8，129.6(2C)，123.8，123.4(2C)，120.8，119.9，113.0(2C)，112.3(2C)，110.9(2C)，65.6，59.9，55.9，48.2.ESIm/z：595.6([M+HCOO]-)。
实施例121.P7C3-S83：3，6-二溴-9-(2-氟-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑
通过与实施例96类似的方法由P7C3-S78制备。色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)提供18.9mg(89％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.10(d，J＝2.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，5.32(dm，J＝47.5Hz，1H)，4.69(ddd，J＝2.5，16.0，27.0Hz，1H)，4.54(ddd，J＝7.0，16.0，22.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.49-3.42(m，2H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝164.5，139.7(2C)，130.5(2C)，130.3，129.7(2C)，124.0(2C)，123.5(2C)，114.9(2C)，113.2(2C)，110.9(d，J＝2.25Hz，2C)，87.4(d，J＝181.1Hz)，58.5(d，J＝23.1Hz)，56.0，47.2(d，J＝22.0Hz)。ESI m/z：531.5([M-H2F]-。
实施例122.P7C3-S84：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙-2-醇
通过与实施例3d类似的方法由P7C3-S78制备。色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)提供27mg(85％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.09(d，J＝2.0Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(dd，J＝2.0，9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，4.61(m，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.35(d，J＝2.5Hz，1H)，3.20(dd，J＝8.5，14.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝2.5，14.0Hz，1H)。13C NMR(d6-丙酮，125MHz)δ＝164.7，141.0(2C)，132.8，131.2(2C)，129.8(2C)，124.5(2C)，124.0(2C)，115.2(2C)，112.74(2C)，112.68(2C)，66.6，61.0，56.3，49.7.ESI m/z：595.6([M+HCOO]-)。
实施例123.P7C3-S91：3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)苯酚
通过与实施例3a类似的方法制备。硅胶色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液)，然后HPLC纯化(75％MeCN/H2O+0.1％HCO2H，PhenomenexC18 Luna，10×250mm，3mL/min)提供9.9mg(21％收率)灰白色固体。1HNMR(d6-丙酮，400MHz)δ＝8.35(br s，2H)，7.56(m，4H)，7.13(明显t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(br s，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，4.66(dd，J＝3.2，15.2Hz，1H)，4.47(dd，J＝8.4，14.8Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.22(d，J＝6.4Hz)。13C NMR(d6-丙酮，125MHz)δ＝158.8，141.1(2C)，138.2，130.9，129.7(2C)，124.4(2C)，124.0(2C)，120.7(2C)，116.5，114.2，112.8(2C)，112.5，70.2，49.2，38.5.ESI m/z：549.7([M+HCOO]-)。
实施例124.P7C3-S92：4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)苯酚
通过与实施例3a类似的方法制备。色谱法(0-3％丙酮的二氯甲烷溶液)，然后HPLC纯化(75％MeCN/H2O+0.1％HCO2H，Phenomenex C18Luna，10×250mm，3mL/min)提供11.4mg(25％收率)灰白色固体。1HNMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝8.64(br s，1H)，8.34(s，2H)，7.56(m，4H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，4.62(dd，J＝3.5，15.0Hz，1H)，4.54(br s，1H)，4.43(dd，J＝8.5，15.0Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.09(d，J＝6.5Hz，2H)。13C NMR(d6-丙酮，125MHz)δ＝158.0，141.1(2C)，134.3(2C)，129.7(2C)，125.3，124.4(2C)，124.0(2C)，117.1(2C)，112.9(2C)，112.5(2C)，70.3，49.1，41.2.ESI m/z：503.6([M-H]-，C21H16Br2NO2S要求503.9)。
实施例125.P7C3-S93：3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)苯酚
通过与实施例3d类似的方法由P7C3-S91制备。色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液)，然后HPLC纯化(75％MeCN/H2O+0.1％HCO2H，Phenomenex C18 Luna，10×250mm，3mL/min)提供9.9mg(46％收率)灰白色固体。1H NMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝9.28(br s，1H)，8.36(s，2H)，7.59(m，4H)，7.44(明显t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.38(br s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(br s，1H)，4.64(dd，J＝2.5，14.0Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.54(dd，J＝8.5，14.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝5.0，14.5Hz，1H)，3.58(dd，J＝6.5，14.5Hz，1H)。13C NMR(d6-丙酮，125MHz)δ＝158.9，142.5，141.0(2C)，131.4，129.8(2C)，124.5(2C)，124.1(2C)，121.7，119.8，115.3，112.8(2C)，112.7(2C)，66.5，60.7，49.7.ESI m/z：535.5([M-H]-，C21H16Br2NO4S要求535.9)。
实施例126.P7C3-S94：4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)苯酚
通过与实施例3d类似的方法由P7C3-S92制备。色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液)提供5.5mg(23％收率)灰白色固体。1H NMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝8.36(s，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(m，4H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，4.66-4.50(m，3H)，3.61(dd，J＝5.0，14.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝6.0，14.5Hz，1H)。13C NMR(d6-丙酮，125MHz)δ＝163.2，141.0(2C)，131.7，131.4(2C)，129.8(2C)，124.5(2C)，124.0(2C)，116.7(2C)，112.8(2C)，112.7(2C)，66.6，61.1，49.7.ESI m/z：535.5([M-H]-，C21H16Br2NO4S要求535.9)。
实施例127.P7C3-S95：1-(3-氨基苯基硫基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
通过与实施例3a类似的方法制备。色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)提供5.5mg(23％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝8.08(s，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(明显L J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(m，2H)，4.39(dd，J＝4.8，15.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝6.8，15.6Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.58(br s，2H)，3.01(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝7.6，14.0Hz，1H)，2.53(br s，1H)。13CNMR(CDCl3，125MHz)δ＝147.3，139.8(2C)，135.2，130.3(2C)，129.4(2C)，123.7，123.4(2C)，120.0(2C)，116.1，114.0，112.7，111.1(2C)，69.2，48.1，39.0.ESI m/z：504.6([M+H]+，C21H19Br2N2OS要求505.0)。
实施例128.P7C3-S96：1-(4-氨基苯基硫基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
通过与实施例3a类似的方法制备。色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)提供31mg(23％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝8.09(s，2H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.36(dd，J＝4.0，15.6Hz，1H)，4.23(dd，J＝6.8，15.2Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.73(br s，2H)，2.91(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝8.0，13.6Hz，1H)，2.59(br s，1H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝146.9，139.9(2C)，134.6(2C)，129.3(2C)，123.7，123.3(2C)，121.0(2C)，115.9(2C)，112.6(2C)，111.2(2C)，69.1，48.1，41.9.ESI m/z：504.7([M+H]+，C21H19Br2N2OS要求505.0)。
实施例129.P7C3-S97：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-胺
步骤1.1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-酮
向P7C3-S39(87.2mg，0.1835mmol，1当量)在CHCl3(3mL)中的溶液加入马丁-戴斯过碘烷(DMP，77.8mg，0.1835mmol，1当量)。将混合物在室温下搅拌。14、时后，将第二批DMP(31.1mg，0.0734mmol，0.4mmol)加至反应混合物，并再进一步搅拌4小时。真空除去溶剂，并将粗残余物通过使用28％EtOAc的硅胶色谱法纯化以得到31.7mg白色固体产物，收率36.9％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.69(s，2H)5.30(s，2H)6.92(d，J＝8.7Hz，2H)7.04(d，J＝8.6Hz，2H)7.08(t，J＝8.7Hz，1H)7.36(t，J＝8.0Hz，2H)7.53(d，J＝8.7Hz，2H)8.16(s，2H)
步骤2.(Z)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-酮O-苄基肟
向步骤1产物(17.7mg，0.0374mmol，1.0当量)在THF(400μL)中的溶液加入2，6-二甲基吡啶(4.4μL，0.0374mmol，1.0当量)、O-苄基羟基胺盐酸盐(14.3mg，0.0898mmol，2.4当量)和4A分子筛(15.8mg)。将混合物搅拌12h直至TLC显示原料完全耗尽。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。其通过硅胶色谱法(5-10％EtOAc/己烷)进一步纯化以得到20.2mg白色固体产物，收率93.4％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.68(s，2H)5.00(s，2H)5.14(s，2H)6.72(d，J＝8.2Hz，2H)6.94(t，J＝7.3Hz，1H)7.47-7.16(m，11H)8.06(s，2H)
步骤3.P7C3-S97：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-胺
在0℃，向含有在无水THF(0.2mL)中的步骤2产物(5.8mg，0.01mmol，1当量)的搅拌溶液加入硼烷-THF复合物(1M的THF溶液，150μL，0.15mmol，15.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用甲醇淬灭，并在真空下浓缩。加入10％Pd-C(4.0mg)和无水甲醇，并在氢气球下将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物通过硅胶栓塞过滤，并且NaHCO3通过硅胶色谱法(1-5％MeOH/0.2％Et3N/二氯甲烷)进一步纯化以得到4.1mg白色固体产物，收率58.1％。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ＝3.61(td，J＝9.7，4.0Hz，1H)3.72(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)3.89(dd，J＝9.5，4.2Hz，1H)4.39(dd，J＝14.9，5.9Hz，1H)4.59(dd，J＝14.9，8.2Hz，1H)6.88(d，J＝8.0Hz，2H)6.94(t，J＝7.4Hz，1H)7.26(t，J＝8.0Hz，2H)7.46(dd，J＝8.8，1.7Hz，2H)7.49(d，J＝8.7Hz，2H)8.21(s，2H)。13C NMR(CD3OD，500MHz)δ＝159.8，141.0，130.5，130.2，124.9，124.2，122.2，115.5，113.3，112.2，69.8，51.2，46.9ESI(m/z)：472.7(M+H+)。
实施例130.P7C3-S98：N-苄基-2-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)-苯氧基)乙酰胺
通过与P7C3-S66类似的方法由P7C3-S91制备。色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)提供6.6mg(23％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.05(d，J＝1.5Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.30-7.23(m，5H)，7.18-7.15(m，2H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(br s，1H)，6.72-6.69(m，2H)，4.43(s，2H)，4.41-4.35(m，3H)，4.28(dd，J＝7.0，15.0Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.04(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝7.0，14.0Hz，1H)，2.75(br s，1H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝169.3，168.1，157.7，139.8，137.7，136.7，130.6，129.4，129.0，127.92，127.90，123.8，123.4，123.2，115.5，113.2，112.7，111.1，69.3，67.5，48.1，43.2，38.7.ESI m/z：696.6([M+HCOO]-。
实施例131.P7C3-S99：N-苄基-2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)-苯氧基)乙酰胺
通过与P7C3-S66类似的方法由P7C3-S92制备。色谱法(0-70％EtOAc的己烷溶液，然后0-10％EtOAC的二氯甲烷溶液)提供8.7mg(22％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.10(s，2H)，7.50(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.32-7.26(m，8H)，6.79(m，3H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.40(dd，J＝4.5，15.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝7.0，15.5Hz，1H)，4.07(m，1H)，2.99(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，2.54(br s，1H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ＝167.8，157.0，139.9，133.7，129.4，129.0，128.0，127.9，123.9，123.8，123.5，115.8，112.7，111.1，69.2，67.6，48.1，43.2，41.1.ESI m/z：696.5([M+HCOO]-，C31H27Br2N2O5S要求697.0)。
实施例132.P7C3-S100
将端氨基P7C3类似物(通过与P7C3-S66类似的方法经由苯酚的烷基化制备)(5.0mg，0.0087mmol)在300μl DMF中的溶液加至4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼-3a，4a-二氮杂-s-引达省3-丙酸琥珀酰亚胺酯(Bodipy-OSu，4.0mg，0.010mmol)，然后加入二异丙基乙胺(25μl，0.14mmol)。将反应在避光下搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，并用水洗涤数次，然后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过制备型TLC在避光下在100％EtOAc中纯化以得到所需产物。收率＝54％。MS(ESI)，m/z：计算值848.18，实测值848.7(M+1)+.
实施例133.P7C3-S101：3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基磺酰基)苯酚
通过与实施例96类似的方法由P7C3-S91制备。色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)，然后HPLC纯化(30％EtOAc/己烷，PhenomenexSilica Luna，10×250mm，3mL/min)提供13.9mg(14％收率)浅黄色固体。1H NMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝9.41(br s，1H)，8.38(s，2H)，7.60(m，4H)，7.45(明显t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(br s，1H)，7.16(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，5.42(dm，J＝47.0Hz，1H)，4.89-4.78(m，2H)，3.92(d，J＝5.5Hz，1H)，3.87(m，1H)。13C NMR(d6-丙酮，125MHz)δ＝159.0，142.2，140.8，131.5，130.1，124.7，124.3，122.0，119.8，115.4，113.2，112.5(d，J＝1.75Hz)，88.6(d，J＝178.8Hz)，58.5(d，J＝21.8Hz)，47.1(d，J＝21.1Hz)。ESI m/z：537.7([M-H]-。
实施例134.P7C3-S102：N-苄基-2-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)-苯氧基)乙酰胺
通过与P7C3-S66类似的方法由P7C3-S93制备。色谱法(0-50％丙酮的己烷溶液)提供10.1mg(20％收率)灰白色固体。1H NMR(d6-丙酮，500MHz，45℃)δ＝8.32(s，2H)，8.00(br s，1H)，7.57(s，3H)，7.55-7.52(m，2H)，7.32-7.30(m，1H)，7.29(m，2H)，7.22(m，1H)，4.65(s，2H)，4.63-4.60(m，2H)，4.53(m，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.32(d，J＝5.5Hz，1H)。13C NMR(d6-丙酮，125MHz)δ＝168.1，159.0，142.7，141.0，140.2，131.5，129.9，129.2，128.4，127.8，124.5，124.1，121.7，121.0115.2，112.8，112.7，68.3，66.5，60.7，49.6，43.1.ESI m/z：728.5([M+HCOO]-。
实施例135.P7C3-S103：4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基磺酰基)苯酚
通过与实施例96类似的方法由P7C3-S94制备。HPLC纯化(40％EtOAc/己烷，Phenomenex Silica Luna，21.2×250mm，13.5mL/min)提供11.4mg(16％收率)灰白色固体。1H NMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝8.39(s，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(m，4H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，5.39(dm，J＝51.5Hz，1H)，4.89-4.81(m，2H)，3.85(m，1H)，3.80(d，J＝5.5Hz)。13CNMR(d6-丙酮，125MHz)δ＝163.5，140.8(2C)，131.5(2C)，131.3，130.1(2C)，124.7(2C)，124.3(2C)，116.8(2C)，113.2(2C)，112.5(d，J＝1.9Hz，2C)，88.8(d，J＝178.5Hz)，58.8(d，J＝21.6Hz)，47.2(d，J＝21.3Hz)。ESIm/z：537.6([M-H]-。
实施例136.P7C3-S104：5-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基甲酰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸
通过与P7C3-S100类似的方法合成标题化合物。MS(ESI)，m/z：计算值931.1，实测值931.6(M)+。
实施例137.P7C3-S105：1-(8-溴-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇
步骤1.8-溴-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸叔丁酯
将8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(813mg，3.2mmol)、二甲基氨基吡啶(53.5mg，0.14mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.46g，6.7mmol)在含有三乙胺(0.95ml，6.8mmol)的二氯甲烷(10ml)和甲醇(5.0ml)中的溶液搅拌过夜。将反应物浓缩至暗红色半固体，然后用二氯甲烷稀释。将有机层用水洗涤两次，并用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将粗反应产物在50％EtOAc/己烷中纯化，得到931.8mg产物(82％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ＝7.88(bs，1H)，7.58(s，1H)，7.22(dd，2H，J＝8.3，28.1Hz)，4.58(s，2H)，3.82(s，2H)，2.83(s，2H)，1.51(s，9H)。(ESI(m/z)：350.8(M+1)+。
步骤2：8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸叔丁酯
将8-溴-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸叔丁酯(449.7mg，1.28mmol)和粉状氢氧化钾(86.9mg，1.54mmol)在丙酮(4.0ml)中的溶液搅拌15分钟，然后加入2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(254mg，1.69mmol)。1h后，浓缩反应，用EtOAc稀释，并用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(1％MeOH/CH2Cl2+0.1％Et3N)纯化。收率＝21％。ESI(m/z)：546.6(M+CHCOO-)。
步骤3.P7C3-S105：1-(8-溴-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇
将三氟乙酸(31ul，0.40mmol)加至步骤2产物(20.1mg，0.04mmol)在二氯甲烷(0.3ml)中的溶液。100分钟后，将反应混合物浓缩，并通过制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化。收率＝96％。1H NMR(CDCl3，400MHz))δ＝7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17(dd，2H，J＝8.5，26.7Hz)，6.97(t，1H，4.58J＝7.0Hz)，6.86(d，2H，J＝6.9Hz)，4.24(dm，5H)，4.06(m，1H)，3.88(m，2H)，3.34(m，2H)，3.16(m，1H)，2.96(m，1H)。ESI(m/z)：400.8(M+1)+。
实施例138.P7C3-S106：1-(8-溴-2-环丙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇
按照文献的操作(Barta，Thomas E.等WO 2003/091247A2)，将乙氧基环丙基-氧基三甲基硅烷(30μl，0.15mmol)加至P7C3-S105(45.9mg，0.114mmol)在甲醇(1.0ml)和乙酸(70μl，1.2mmol)中的溶液。将反应搅拌10分钟，然后加入氰基硼氢化钠(37.0mg，0.59mmol)。将密封的小瓶加热至回流2.5小时，之后将其浓缩，用EtOAc稀释，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)纯化提供产物，收率为8％。1H NMR(CDCl3，400MHz))δ7.54(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.7Hz)，7.18(s，2H)，7.00(t，1H，J＝7.3Hz)，6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，4.29(m，2H)，4.15(m，1H)，3.92(m，4H)，3.00(m，4H)，1.98(bs，1H)，1.33(m，1H)，0.6(m，4H)。13C NMR(CDCl3，126MHz)δ158.1，135.7，125.2，129.8，127.6，123.9，121.7，120.5，114.6，112.7，110.7，69.6，38.8，50.8，49.6，45.7，45.7，38.0，8.7，6.4.ESI(m/z)：计算值440.11，实测值440.9(M+1)+。
实施例139.P7C3-S107：8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲腈
按照文献的操作(Kong，Chan Chun等；WO2004/52885)，将溴化氰(5.0M的CH3CN溶液，44μl)加至P7C3-S105(88.1mg，0.22mmol)和碳酸钾(45.4mg，0.33mmol)在二氯甲烷(2.1ml)中的溶液。将反应在室温搅拌，然后在回流过夜。将冷却的反应混合物通过小硅藻土栓塞直接过滤到分液漏斗中。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。硅胶色谱法(1％MeOH/CH2Cl2)提供纯化的产物。收率＝12％1H NMR(CDCl3，400MHz))δ＝7.52(s，1H)，7.32(t，1H，J＝8.2 Hz)，7.25(m，2H)，7.02(t，1H，J＝7.3Hz)，6.90(d，2H，J＝7.8Hz)，4.46(s，2H)，4.34(m，2H)，4.19(m，1H)，4.00(dd，1H，J＝4.4，9.5Hz)，3.87(dd，1H，J＝4.8，9.7Hz)，3.55(m，2H)，3.01(m，2H)2.49(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，126MHz)δ160.0，125.4，133.9，129.9，124.9，120.5，118.2，113.3，111.0，104.8，69.5，68.8，46.7，46.3，45.9.22.1.
ESI(m/z)：计算值425.07，实测值471.8(M+CH3COO)-。
实施例140.P7C3-S108：8-溴-5-(2-氟-3-苯氧基丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
步骤1.8-溴-5-(2-氟-3-苯氧基丙基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸叔丁酯
根据代表性操作4，在合成P7C3-S105中由步骤2产物合成标题化合物。使用粗反应产物而不经纯化。
步骤2.P7C3-S108：8-溴-5-(2-氟-3-苯氧基丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
将三氟乙酸(15μl，0.20mmol)加至步骤1产物(20.6mg，0.04mmol)在二氯甲烷(0.4ml)中的溶液。3小时后加入另外的25μl三氟乙酸(0.32mmol)。将反应用二氯甲烷稀释，用水和用10％NaCl溶液各洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗品通过制备型TLC纯化(7％MeOH/DCM+0.15％TEA)，并以定量收率分离。
1H NMR(CD3OD，500MHz))δ＝7.62(m，1H)，7.38(d，1H，J＝9.9Hz)，7.25(m，3H)，6.92(m，2H)，5.06(dm，1H)，4.56(m，2H)，4.37(s，2H)，4.08-4.24(m，2H)，3.57(m，2H)，3.27(m，1H)，3.18(m，2H)。13C NMR(CD3OD，126MHz)137.1，134.5，130.7，126.0，121.4，115.6，114.3，112.6，103.2，91.7(d，1J＝177.1Hz)，68.0(d，2J＝23.5Hz)，47.9，45.0(d，2J＝22.9Hz)，42.9，41.9，20.8，9.2.MS(ESI)，m/z：计算值402.07，实测值402.8(M+1)+。
实施例141.P7C3-S109：1-(环己基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
将环己烷(152μl，1.3mmol)加至3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(102.5mg，0.27mmol)在乙醇(2.6ml)中的异质溶液。将反应混合物加热回流1h，并且然后浓缩以获得纯的所需产物。收率＝97％。1HNMR(CDCl3，500MHz))δ8.13(d，2H，J＝1.5Hz)，7.55(dd，2H，J＝1.8，8.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，4.28(d，2H，J＝5.5Hz)，4.01(m，1H)，2.81(dd，1H，J＝3.5，12.0Hz)，2.50(m，1H)，2.29(m，1H)，1.77(d，2H，J＝11.4Hz)，1.63(m，3H)，0.84-1.28(m，6H)。13C NMR(CDCl3，500MHz)δ140.0，129.3，123.7，123.3，112.4，111.1，69.2，56.8，50.0，47.6，34.1，33.7，26.0，25.1ESI(m/z)：计算值478.03，实测值524.7(M+CHCOO)-。
实施例142.P7C3-S110：(9-(2-羟基-3-(苯基硫基)丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈
通过与类似实施例101的方法由P7C3-S7制备，收率为5.3％。1HNMR(d6-丙酮，400MHz)δ＝3.40-3.24(m，2H)4.30(tdd，J＝9.0，6.1，2.9Hz，1H)4.66(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)4.74(d，J＝5.1Hz，1H)4.82(dd，J＝15.1，3.0Hz，1H)7.22(t，J＝7.4Hz，1H)7.33(t，J＝7.6Hz，2H)7.47(dd，J＝8.3，1.0Hz，2H)7.92-7.77(m，4H)8.73(s，2H)13C NMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝143.8，136.3，130.1，129.4，129.2，126.4，126.0，122.4，119.8，111.9，103.2，69.4，48.7，37.9ESI(m/z)：427.8(M+HCOO-)。
实施例143.P7C3-S111：9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈
通过与类似实施例101的方法由P7C3-S39制备，收率为16.5％。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ＝4.15(d，J＝5.4Hz，2H)4.56(dt，J＝9.2，5.1Hz，1H)4.76(dd，J＝15.1，7.6Hz，1H)4.86(dd，J＝15.1，3.9Hz，1H)6.98(dd，J＝16.4，8.0Hz，3H)7.31(t，J＝8.0Hz，2H)7.85(dd，J＝8.6，1.4Hz，2H)7.96(d，J＝8.6Hz，2H)8.75(s，1H)。13C NMR(d6-丙酮，500MHz)δ＝158.9，143.9，130.1，129.7，126.0，122.5，121.2，119.7，114.7，112.0，103.3，69.7，69.0，46.9.ESI(m/z)：411.9(M+HCOO-)。
实施例144a和144b.P7C3-S113和P7C3-S114：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺(R和S-对映体)
步骤1：(2R)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丙酰胺
向P7C3-S10(20.0mg，0.0395mmol，1.0当量)在二氯甲烷(790μL)中的溶液加入NaH(矿物油中的60％分散液，0.9mg，0.0395mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌15分钟。将(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯(14.8μL，0.0790mmol，2.0当量)逐滴加至反应混合物中。1小时后将4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，催化剂)加至上述混合物。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。将粗反应用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。其通过硅胶制备型HPLC(20-25％EtOAc/己烷)进一步纯化，得到10.1mg白色固体(为较快速洗脱的非对映体)和6.8mg白色固体(为较慢速洗脱的非对映体)，收率59.2％。1H NMR(CDCl3，400MHz)较快速洗脱的非对映体：δ＝3.39(s，3H)3.54(s，3H)3.70-3.61(m，1H)4.34(dd，J＝30.0，14.2Hz，1H)4.61-4.44(m，2H)5.24(d，J＝50.4Hz，1H)6.66(d，J＝8.1Hz，1H)7.40-7.23(m，10H)7.54(d，J＝8.6Hz，2H)8.12(s，2H)较慢速洗脱的非对映体：δ＝3.25(s，3H)3.50(s，3H)3.61-3.53(m，1H)4.27(dd，J＝32.4，14.4Hz，1H)4.61-4.40(m，2H)5.32(d，J＝50.3Hz，1H)6.65(d，J＝7.9Hz，1H)7.42-7.20(m，10H)7.56(d，J＝8.6Hz，2H)8.12(s，2H)。P7C3-S113(参见下面)衍生自在反相HPLC(C18柱)上较快速洗脱的非对映体和通过正相(硅胶)HPLC慢速洗脱的非对映体。
步骤2.P7C3-S113和P7C3-S114：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺(未指定的绝对立体化学)。
向干燥和氮气吹扫的含有分离的步骤1产物(4.0mg，0.00554mmol，1当量)的小瓶加入无水和脱气的乙醚(206μL)。将悬液冷冻至0℃。将氢化铝锂溶液(1M的THF溶液，60μL，0.06mmol，3当量)加至上述冷冻的悬液。将混合物在冰浴中搅拌1小时，并在室温下进一步再搅拌1小时。将水(0.4μL)、15％NaOH(0.4μL)和水(1.2μL)相继加至混合物以淬灭反应。将粗品用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，并浓缩。其通过硅胶色谱法(30％EtOAC/己烷)进一步纯化以得到1.5mg白色固体产物，收率50-55％。P7C3-S113和-S114显示与P7C3-S10相同的LC/MS色谱图和NMR光谱。通过HPLC(Chiralcel OD-H，1mL/min，100％乙腈tS113＝5.45min，tS114＝5.74min)测得P7C3-S113具有＞99％ee。测得P7C3-S114具有79％ee。
本领域技术人员应理解，如通常已知的，不同对映体可以具有不同的活性。一个对映体可比另一个对映体更具活性。组合的两个对映体可具有另一活性水平，其与任一大体纯的对映体不同。初步实验表明在其中12周龄成年雄性C57/Bl6小鼠用10μM任一化合物处理的体内测定中P7C3-S113在前神经原性和/或抗-细胞凋亡活性方面比P7C3-S114更具活性。应认识到，对映体活性的此类不同也可在目前公开的实施方案的其他化合物中观察到。还应认识到，此类活性可取决于测定模式、化合物浓度、化合物纯度、化合物稳定性以及其它参数。当以不同浓度测试时，活性较低的对映体可显示出增加的活性是可能的，反之亦然。
实施例145.P7C3-S115：N-(2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙基)苯胺
步骤1.2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸乙酯
向3，6-二溴咔唑(325.0mg，1.0mmol，1当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入压碎的KOH(67.3mg，1.2mmol，1.2当量)。将混合物搅拌30分钟。将溴乙酸乙酯(277.2μL，2.5mmol，2.5当量)加至混合物中，并将其在室温下搅拌过夜。将反应粗品用乙酸乙酯稀释(30mL)，并用1M HCl和水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩以得到396.3mg白色固体产物(96.4％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.22(t，J＝7.1Hz，3H)4.20(q，J＝7.1Hz，2H)4.94(s，2H)7.21(d，J＝8.7Hz，2H)7.57(dd，J＝8.6，1.1Hz，2H)8.16(s，2H)。ESI(m/z)：407.6(M-H+)。
步骤2.2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸
向步骤1产物(41.1mg，0.1mmol，1当量)在THF-甲醇-水(3∶2∶1，总计1.2mL)中的溶液加入LiOH(12.0mg，0.5mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应用1M HCl(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤两次，并用MgSO4干燥以得到38.3mg白色固体产物，收率99％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.02(s，2H)7.22(d，J＝8.8Hz，2H)7.58(dd，J＝8.7，1.2Hz，2H)8.16(d，J＝1.6Hz，2H)。ESI(m/z)：379.6(M-H+)。
步骤3.2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N-苯基乙酰胺
向步骤3产物(9.6mg，0.025mmol，1当量)在无水二氯甲烷(1.5mL)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，5.8mg，0.03mmol，1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，4.1mg，0.03mmol，1.2当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，1种晶体)。将混合物在室温搅拌20min后，加入苯胺(3.4μL，0.0375mmol，1.5当量)。将所得混合物在80℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)，并连续用1MNaOH、1M HCl和水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩以得到难溶性白色固体，其足够纯以用于下一步骤。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ＝5.29(s，2H)7.06(t，J＝7.3Hz，1H)7.31(t，J＝7.8Hz，2H)7.66-7.55(m，6H)8.50(s，2H)10.55(s，1H)。ESI(m/z)：454.6(M-H+)。
步骤4.P7C3-S115.N-(2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙基)苯胺
向干燥和氮气吹扫的含有步骤3产物(9.2mg，0.02mmol，1当量)的小瓶加入无水和脱气的乙醚(750μL)。将悬液冷冻至0℃。加入氢化铝锂(1M的THF溶液，60μL，0.06mmol，3当量)，并将混合物在冰浴中搅拌1小时，并在室温下搅拌过夜。将水(3.6μL)、15％NaOH(3.6μL)和水(10.8μL)连续加至混合物以淬灭反应。将粗混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，并浓缩以得到粗产物。其通过硅胶色谱法(60％二氯甲烷/己烷)进一步纯化，以得到2.7mg白色固体产物，收率28.8％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.70-3.56(m，2H)4.46(t，J＝5.5Hz，2H)6.55(d，J＝7.8Hz，2H)6.76(t，J＝7.4Hz，1H)7.16(d，J＝8.8Hz，2H)7.20(t，J＝7.9Hz，2H)7.50(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)8.14(d，J＝1.7Hz，2H)。13C NMR(CDCl3，500MHz)δ＝146.8，139.5，129.7，129.4，123.7，123.5，118.4，113.1，112.6，110.5，42.7，42.5.ESI(m/z)：486.7(M+HCOO-)；476.7(M+Cl-)。
实施例146.P7C3-S129：2-(6-氨基-3-亚氨基-3H-呫吨-9-基)-4-(6-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基)-6-氧代己基氨基甲酰基)苯甲酸和2-(6-氨基-3-亚氨基-3H-呫吨-9-基)-5-(6-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基)-6-氧代己基氨基甲酰基)苯甲酸
通过与P7C3-S100类似的方法制备。HPLC纯化(45％MeCN/H2O+0.1％HCO2H，Phenomenex C18Luna，10×250mm，3mL/min)提供1.7mg(50％收率)，为异构体混合物。ESI m/z：1043.2([M+H]+，C53H53Br2N6O7要求1043.2)。
实施例147.P7C3-S130：
通过与实例P7C3-S66类似的方法由P7C3-S94制备。色谱法(1％MeOH的二氯甲烷溶液)，然后用己烷研磨提供1.2mg(5.3％收率)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)d＝8.12(s，2H)，7.71(d，J＝7.0Hz，2H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(m，2H)，6.98(d，J＝7.0Hz，2H)，4.62(br s，1H)，4.39(s，2H)，4.19(s，2H)，3.88(s，2H)，3.72(m，11H)，3.42(s，1H)，3.23(d，J＝5.0Hz，1H)，3.16(s，1H)，2.49(t，J＝14.0Hz，2H)，1.43(s，9H)。ESI m/z：841.6([M+HCOO]-、C35H42Br2NO11S要求842.1)。
实施例148.P7C3-S131：1-(8-溴-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇
在环境温度下，将粉末KOH(13.6mg，0.24mmol)加至8-溴-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(Boekelheide，V.；Ainsworth，C.J.Am.Chem.Soc.1950，72，2134)(52.5mg，0.20mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液，并搅拌30min直至溶解。经由注射器加入2-(苯氧基甲基)环氧乙烷，并将反应在室温下搅拌过夜。结束后，将溶液用EtOAc稀释。将混合物用H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化以得到为白色泡沫状物的产物(35.3mg，43％)。1H NMR(CDCl3)δ＝7.49(s，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，2H)，7.18-7.15(m，2H)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，4.23(dd，J＝14.6，4.5Hz，1H)，4.15-4.08(m，1H)，4.03(dd，J＝14.6，7.1Hz，1H)，3.83-3.75(m，2H)，3.53-3.43(m，2H)，2.85-2.63(m，4H)，2.47(s，3H)。13C NMR(CDCl3，126MHz)δ＝158.0，135.4，135.0，123.6，121.3，114.4，110.7，107.7，69.1，68.9，52.2，51.3，46.0，45.6，23.0.ESI m/z：414.8([M+H]+，C21H23BrN2O2要求415.0)。
实施例149.P7C3-S137：合成1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)吡啶-2(1H)-酮
在-78℃，将正丁基锂(n-BuLi)(2.5M在己烷中，80μL，0.2mmol)添加至3，6-二溴-9H-咔唑(32.1mg，0.10mmol)在THF(1.0mL)中的溶液，并搅拌30分钟。在-78℃下添加1-(环氧乙烷-2-基甲基)吡啶-2(1H）-酮1，并将反应物在室温下搅拌过夜。一旦完成，立即将溶液用H2O淬灭。添加CH2Cl2并将混合物用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体的产物(42.2mg，89％)。
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ8.47(s，2H)，7.64-7.53(m，5H)，7.40(t，1H，J＝7.2Hz)，6.35(d，1H，J＝9.0Hz)，6.19(t，1H，J＝6.2Hz)，5.33(d，1H，J＝5.5Hz)，4.44(d，1H，J＝14.8Hz)，4.35(dd，1H，J＝7.9，14.8Hz)，4.28(d，1H，J＝13.0Hz)，4.25-4.17(m，1H)，3.74(dd，1H，J＝8.8，12.5Hz).MS(ESI)m/z：474.6([M+H]+，C20H17Br2N2O2要求475.0).
实施例150.P7C3-S138：9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈
步骤1.合成9H-咔唑-3-甲腈
在200℃下，将3-溴-9H-咔唑(123.4mg，0.50mmol)和CuCN(49.9mg，0.56mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(2mL)中的溶液加热5小时。将冷却的反应混合物倒入水中，将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。用乙酸乙酯萃取滤液，将合并的乙酸乙酯萃取液用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体的产物(84.7mg，88％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.46(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.9Hz)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.24(t，1H，J＝7.5Hz)，3.35(s，1H).MS(ESI)m/z：193.0([M+H]+，C13H9N2要求193.1).
步骤2.合成9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈
P7C3-S138通过与P7C3-S137类似方法合成和分离(收率：61％)，除使用9H-咔唑-3-甲腈和2-(苯氧基甲基)环氧乙烷之外。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.45(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，7.73-7.56(m，3H)，7.47(t，1H，J＝7.7Hz)，7.27(td，3H，J＝2.0，7.9Hz)，6.94(t，3H，J＝8.6Hz)，4.66(dd，1H，J＝5.0，15.0Hz)，4.52(dd，1H，J＝6.8，15.0Hz)，4.43-4.34(m，1H)，3.99(dd，1H，J＝5.4，9.8Hz)，3.93(dd，1H，J＝4.6，9.8Hz).MS(ESI)m/z：342.9([M+H]+，C22H19N2O2要求343.1).
实施例151.P7C3-S141：(5-(4-((3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
该标题化合物通过与P7C3-S98类似的方法合成。
MS(ESI)m/z：766.6[M+甲酸]-，C31H36Br2N2O6S要求722.1。
实施例152.P7C3-S142：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈
在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(8.0mg，0.09mmol)添加至P7C3-S138(14.0mg，0.04mmol)在甲苯(0.7mL)和乙酸乙酯(0.3mL)中的溶液。将反应物在70℃下搅拌2天并随后冷却至室温，在此点再次添加N-溴代琥珀酰亚胺(8.1mg，0.09mmol)。再将反应物在70℃下搅拌2天。一旦通过1HNMR监测到反应完成，立即将混悬液用水洗涤并干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体的产物(9.7mg，56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.31(s，1H)，8.20(d，1H，J＝1.7Hz)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.63-7.53(m，2H)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31(t，2H，J＝8.0Hz)，7.02(t，1H，J＝7.4Hz)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，4.63(dd，1H，J＝5.0，14.4Hz)，4.57-4.41(m，2H)，4.04(dd，1H，J＝4.5，9.4Hz)，3.91(dd，1H，J＝4.5，9.4Hz)，2.49(d，1H，J＝5.6Hz).MS(ESI)m/z：420.8([M+H]+，C22H18BrN2O2要求421.1).
实施例153.P7C3-S146：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
在30℃下，将P7C3-S142(4.5mg，0.01mmol)、50％过氧化氢(0.008mL)和1N NaOH水溶液(0.007mL)在乙醇(1mL)中的混合物搅拌30小时。然后，在30℃下，再次添加50％过氧化氢(0.008mL)和1N NaOH水溶液(0.007μL)，并且在15小时后反应完成。将溶液浓缩并通过制备薄层色谱法纯化粗残余物，得到产物(3.9mg，72％).
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(s，1H)，8.19(d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.6，8.6Hz)，7.58-7.46(m，2H)，7.40(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33-7.28(m，2H)，7.01(t，1H，J＝7.4Hz)，6.90(d，2H，J＝7.8Hz)，6.08(s，1H)，5.61(s，1H)，4.61(t，1H，J＝8.5Hz)，4.55-4.40(m，2H)，4.03(dd，1H，J＝4.6，9.5Hz)，3.93(dd，1H，J＝4.6，9.5Hz)，2.73(s，1H).MS(ESI)m/z：438.8([M+H]+，C22H20BrN2O3要求439.1).
实施例154.P7C3-S147：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙-2-醇
步骤1.合成3-(吡啶-2-基氧基)丙烷-1，2-二醇
按照文献的操作2，将丙酮缩甘油(1.25mL，0.01mol)在THF(20mL)中的溶液搅拌并在N2下冷却至0℃，随后添加KOtBu(1.349g，0.012mol)。将混合物搅拌15分钟、添加2-溴吡啶(1.1mL，0.011mol)；随后将混合物在室温下搅拌18小时、用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液干燥、过滤并蒸发，得到粗标题产物(288.1mg，17％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(d，1H，J＝3.2Hz)，7.50(t，1H，J＝6.8Hz)，6.81(t，1H，J＝5.8Hz)，6.69(d，1H，J＝8.3Hz)，4.35(d，2H，J＝4.5Hz)，4.09(s，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.63-3.46(m，2H)，2.81(s，1H).MS(ESI)m/z：170.0([M+H]+，C8H12NO3要求170.1).
步骤2.合成1-(均三甲苯氧基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙-2-醇
将2-均三甲苯磺酰氯(120.8mg，0.55mmol)、Bu2SnO(63.1mg，0.25mmol)、DMAP(61.9mg，0.51mmol)和Et3N(1mL)添加至3-(吡啶-2-基氧基)丙烷-1，2-二醇(83.7mg，0.50mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水，之后用CH2Cl2萃取混合物。将有机层用Na2SO4干燥并在减压条件下去除溶剂。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题产物(123.9mg，71％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.05(dd，1H，J＝1.9，5.1Hz)，7.65-7.56(m，1H)，7.01-6.87(m，3H)，6.74(d，1H，J＝7.8Hz)，4.98(s，1H)，4.43(qd，2H，J＝4.1，12.2Hz)，4.15(s，1H)，4.02(d，2H，J＝5.6Hz)，2.61(s，6H)，2.27(s，3H).MS(ESI)m/z：351.9([M+H]+，C17H22SNO5要求352.1)。
步骤3.合成1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙-2-醇(P7C3-S147)
按照代表性操作1，用干燥DMF(1.0mL)中的KOH(10.2mg，0.15mmol)和1-(均三甲苯氧基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙-2-醇(47.5mg，0.14mmol)处理1，3，6-二溴-9H-咔唑(32.4mg，0.10mmol)在干燥DMF(0.5mL)中的溶液，得到标题产物(34.1mg，72％)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.46(d，2H，J＝1.8Hz)，8.15-8.10(m，1H)，7.79-7.67(m，1H)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(dd，2H，J＝1.9，8.7Hz)，7.04-6.93(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.3Hz)，5.39(d，1H，J＝3.6Hz)，4.53(dd，1H，J＝3.6，14.8Hz)，4.44(dd，1H，J＝6.9，14.8Hz)，4.31-4.19(m，3H).MS(ESI)m/z：474.7([M+H]+，C20H17Br2N2O2要求475.0)。
实施例155.P7C3-S150：1-(3-溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
按照代表性操作1，用干燥DMF(0.4mL)中的KOH(10.0mg，0.15mmol)和2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(30.8mg，0.21mmol)处理溴代咔唑(24.7mg，0.10mmol)在干燥DMF(0.6mL)中的溶液，得到标题产物(10.5mg，31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(d，1H，J＝1.8Hz)，8.03(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.42(m，3H)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.21(m，3H)，7.00(t，1H，J＝7.4Hz)，6.89(d，2H，J＝7.8Hz)，4.60(dd，1H，J＝8.1，16.1Hz)，4.53-4.43(m，2H)，4.01(dd，1H，J＝4.2，9.5Hz)，3.91(dd，1H，J＝4.5，9.5Hz)，2.44(d，1H，J＝5.6Hz).MS(ESI)m/z：395.8([M+H]+，C21H19BrNO2要求396.1)。
实施例156.P7C3-S151：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-羧酸甲酯
步骤1.合成6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-羧酸
在室温下，将浓HCl(773μL)添加至P7C3-S142(10.8mg，0.026mmol)在二烷(3.1mL)中的溶液。将混合物在150℃下在微波反应器中照射4小时。一旦完成，立即添加1N NaOH水溶液使pH值约为4。用EtOAc稀释溶液。用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤混合物。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到粗标题产物。
步骤2.合成6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-羧酸甲酯(P7C3-S151)
在室温下，向上述粗酸在MeOH(1mL)中的溶液添加浓H2SO4(20μL)。然后，将溶液在70℃下搅拌过夜。一旦完成，立即将溶液真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，得到产物(5.8mg，50％，两个步骤)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(s，1H)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，2H)，4.70-4.57(m，1H)，4.56-4.40(m，2H)，4.04(dd，J＝9.6，4.4Hz，1H)，4.00-3.86(m，4H)，2.51(d，J＝5.2Hz，1H).MS(ESI)m/z：453.8([M+H]+，C23H21BrNO4要求454.1)。
实施例157.P7C3-S153：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-羧酸
在室温下，将LiOH·H2O添加至P7C3-S151在THF/H2O/MeOH(v/v/v＝3/1/1)中的溶液，并在60℃下搅拌3小时。一旦完成，立即用1.0NHCl处理溶液以使pH值约为3。用乙酸乙酯萃取混合物并将乙酸乙酯萃取液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将粗残余物通过制备薄层色谱法纯化，得到呈白色固体的产物(2.2mg，67％)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.84(d，1H，J＝1.3Hz)，8.54(d，1H，J＝1.8Hz)，8.03(dd，1H，J＝1.6，8.7Hz)，7.68(dd，2H，J＝8.8，14.4Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.9，8.7Hz)，7.33-7.26(m，2H)，6.99-6.91(m，3H)，5.45(s，1H)，4.61(dd，1H，J＝4.1，14.7Hz)，4.49(dd，1H，J＝4.1，14.8Hz)，4.31-4.22(m，1H)，4.05-3.93(m，2H).MS(ESI)m/z：437.8([M-H]-，C22H17BrNO4要求438.0)。
实施例158a和158b.P7C3-S154：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈和P7C3-S155：9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈
步骤1.合成6-氨基-5-溴烟腈
在室温下，将Br2(0.52mL，0.01mol)添加至6-氨基烟腈(1.1901g，0.01mol)在AcOH(10mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题产物(980.0mg，49％)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.36(s，1H)，8.19(s，1H)，7.33(bs，2H).MS(ESI)m/z：197.9([M+H]+，C6H5BrN3要求198.0)。
步骤2.合成5，6-二溴烟腈
在室温下，将t-BuONO(77.4mg，0.75mmol)添加至无水CuBr2(135.2mg，0.61mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液。将混合物加热至65℃，随后加入6-氨基-5-溴烟腈(98.1mg，0.50mmol)在CH3CN(2mL)中的混悬液。将混合物在65℃下搅拌3小时。然后，将混合物倒入3M HCl中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题产物(81.0mg，62％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.70(d，1H，J＝2.0Hz)，8.53(d，1H，J＝2.0Hz).MS(ESI)m/z：260.7([M+H]+，C6H3Br2N2要求260.9)。
步骤3.合成5-溴-6-((4-溴苯基)氨基)烟腈
按照文献的操作3，在室温下，用N2搅动2，4-溴苯胺(59.0mg，0.34mmol)、5，6-二溴烟腈(81.0mg，0.31mmol)、Pd(OAc)2(3.6mg，0.016mmol)、PPh3(8.2mg，0.03mmol和NaOt-Bu(36.1mg，0.38mmol)在邻二甲苯(3mL)中的混合物，持续约5分钟，将其置于N2气氛下并在120℃下在螺旋盖样品瓶中加热3小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体的产物(56.4mg，52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41(d，1H，J＝1.7Hz)，7.94(d，1H，J＝1.7Hz)，7.55-7.46(m，4H)，7.34(s，1H).MS(ESI)m/z：351.7([M+H]+，C12H8Br2N3要求351.9)。
步骤4.合成溴代咔啉和脱溴咔啉的混合物
按照文献的操作3，在室温下，将Pd(OAc)2(1.3mg，0.006mmol)、PCy3(3.3mg，0.012mmol)和DBU(16.0mg，0.11mmol)添加至5-溴-6-((4-溴苯基)氨基)烟腈(36.0mg，0.10mmol)在DMA(2mL)中的溶液。将反应混合物搅动约5分钟、置于N2气氛下，并在145℃下加热约16小时。在减压条件下将反应混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，同时在40℃至50℃下进行加热。将混合物依次用水和盐水洗涤数次、经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化得到6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈和9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈的混合物(5.9mg)，并回收5-溴-6-((4-溴苯基)氨基)烟腈(19.8mg)。
步骤5.合成6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈(P7C3-S154)和9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈(P7C3-S155)
在-78℃下，将MeLi(1.6M在Et2O中，108μL，0.17mmol)添加至6-溴-9H-咔唑-3-甲腈和9H-咔唑-3-甲腈(24.1mg)在THF(1.0mL)中的混合物，并搅拌40分钟。在-78℃下，加入苯基缩水甘油醚(24.1mg，0.16mmol)并将反应物在45℃下搅拌过夜。一旦完成，立即用H2O淬灭溶液。添加乙酸乙酯并将混合物用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将一小部分经反相HPLC纯化，得到标题产物P7C3-S154和P7C3-S155。
P7C3-S154：1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.13(d，1H，J＝1.9Hz)，8.91(d，1H，J＝1.9Hz)，8.55(d，1H，J＝1.7Hz)，7.81(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74(dd，1H，J＝1.9，8.8Hz)，7.27(t，2H，J＝7.9Hz)，6.93(t，1H，J＝7.3Hz)，6.88(d，2H，J＝8.0Hz)，5.42(s，1H)，4.68(dd，1H，J＝4.8，14.3Hz)，4.61(dd，J＝1H，7.7，14.2Hz)，4.41-4.32(m，1H)，4.04(dd，1H，J＝4.9，9.9Hz)，3.98(dd，1H，J＝5.5，9.9Hz).MS(ESI)m/z：421.8([M+H]+，C21H17BrN3O2要求422.1)。
P7C3-S155：1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.11(d，1H，J＝2.0Hz)，8.87(d，1H，J＝2.0Hz)，8.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，J＝8.3Hz)，7.60(dt，1H，J＝0.8，7.6Hz)，7.38(t，1H，J＝7.5Hz)，7.29-7.23(m，2H)，6.92(t，1H，J＝7.3Hz)，6.88(d，2H，J＝7.8Hz)，5.41(s，1H)，4.68(dd，1H，J＝5.2，14.3Hz)，4.62(dd，1H，J＝7.4，14.3Hz)，4.44-4.34(m，1H)，4.04(dd，1H，J＝4.8，9.9Hz)，3.98(dd，1H，J＝5.4，9.9Hz).MS(ESI)m/z：343.8([M+H]+，C21H18N3O2要求344.1)。
实施例159.P7C3-S157：3-(2-(2-(2-(3-((3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
该标题化合物通过与P7C3-S219类似的方法合成(参见下文)。
MS(ESI)m/z：748.7[M+H]+，C34H42Br2N2O7要求748.1。
实施例160.P7C3-S159：1-(3-溴-6-甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
代表性操作6：杂环的溴化
步骤1.合成3-溴-6-甲氧基-9H-咔唑
将3-甲氧基-9H-咔唑(Bedford，R.B.；Betham，M.J.Org.Chem.2006，71，9403-9410)(0.029g，0.147mmol)溶于干燥DMF(0.28mL)中，并向该溶液添加NBS(0.026g，0.147mmol)。将反应混合物在室温下在不存在光的情况下搅拌2小时。将溶液倒入水(2mL)中、过滤并用水洗涤。分离呈灰色固体的标题化合物(0.033g，82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.91(brs，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.25(d，1H，J＝5.6Hz)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，3.91(s，3H).MS(ESI)m/z276.9[M+H]+([M+H]+，C13H11BrNO要求276.0)。
代表性操作7：咔唑经NaH的烷基化
步骤2.合成1-(3-溴-6-甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇(P7C3-S159)
在0℃下，将NaH(0.0023g的60％混悬液(在油中)，0.093mmol)添加至3-溴-6-甲氧基-9H-咔唑(0.014g，0.052mmol)在无水THF(0.1mL)中的溶液，并搅拌30分钟。向该反应混合物逐滴添加N-(环氧乙烷-2-基甲基)苯胺(0.0093g，0.062mmol)在无水THF(0.1mL)中的溶液。将反应物温热至室温并搅拌48小时。将反应物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机物浓缩，并通过色谱法(SiO2，0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.007g，25％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.15(s，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.33(dd，2H，J＝8.8，22.6Hz)，7.19(t，2H，J＝7.7Hz，)，7.11(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，6.80(t，1H，J＝7.3Hz)，6.67(d，2H，J＝7.8Hz)，4.41(mc，1H)，4.39(mc，2H)，3.91(s，3H)，3.34(dd，1H，J＝3.0，12.9Hz)，3.20(dd，1H，J＝6.9，12.9Hz).MS(ESI)m/z424.8[M+H]+([M+H]+，C22H22BrN2O2要求425.0)。
实施例161.P7C3-S160：1-(3，6-二溴-1，4-二甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
代表性操作8：咔唑经连续氨基化和C-H活化的合成
步骤1.合成1，4-二甲氧基-9H-咔唑
按照公开的操作(Bedford，R.B.；Betham，M.J.Org.Chem.2006，71，9403-9410)，将NaOtBu(0.754g，7.84mmol)、Pd(OAc)2(0.014g，0.06mmol)和[HPtBu3][BF4](0.023g，0.078mmol)混悬于微波瓶中的干燥甲苯(5mL)中。随后，添加2-氯代苯胺(0.165mL，1.567mmol)和2-溴-1，4-二甲氧基苯(0.240mL，1.598mmol)，并将该瓶密封。接着，将反应物在170℃下在微波反应器中加热4小时、冷却并通过加入1M HCl淬灭。用CH2Cl2萃取水相，并将有机层经Na2SO4干燥、过滤和浓缩。将粗混合物通过色谱法(SiO2，0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物(0.193g，55％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.19(d，1H，J＝7.8Hz)，8.15(brs，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.10(t，1H，J＝7.2Hz)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.38(d，1H，J＝8.4Hz)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H).MS(ESI)m/z228.0[M+H]+([M+H]+，C14H14NO2要求228.2)。
步骤2.合成3，6-二溴-1，4-二甲氧基-9H-咔唑
按照代表性操作6，用干燥CH2Cl2(11mL)中的NBS(0.078g，0.44mmol)处理1，4-二甲氧基-9H-咔唑(0.050g，0.22mmol)，得到标题化合物(0.073g，88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(brs，1H)，8.31(d，2H，J＝1.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.8，8.6Hz)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，6.99(s，1H)，4.03(s，3H)，3.97(s，3H).MS(ESI)m/z383.7[M-H]-([M-H]-，C14H10Br2NO2要求384.0)。
步骤3.合成1-(3，6-二溴-1，4-二甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
该标题化合物按照代表性操作7制备，收率：46％。
(CDCl3，500MHz)δ8.32(s，1H)，7.54(dd，1H，J＝1.7，8.8Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19(t，2H，J＝7.8Hz)，7.01(s，1H)，6.75(t，1H，J＝7.3Hz)，6.64(d，2H，J＝7.8Hz)，4.76(dd，1H，J＝3.9，14.7Hz)，4.55(dd，1H，J＝7.8，14.7Hz)，4.37(mc，1H)，4.01(s，3H)，3.94(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝3.8，13.0Hz)，3.20(dd，1H，J＝7.4，13.0Hz).MS(ESI)m/z534.7[M+H]+([M+H]+，C23H23Br2N2O3要求535.2)。
实施例162.P7C3-S161：1-(3，6-二溴-1，8-二甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S160类似的方法制备。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.97(s，2H)，7.29(s，2H)，7.13(t，2H，J＝7.7Hz)，6.73(t，1H，J＝7.3Hz)，6.43(d，2H，J＝8.1Hz)，4.85(dd，1H，J＝8.1，15.6Hz)，4.74(dd，1H，J＝4.7，15.6Hz)，3.92(mc，1H)，3.86(mc，1H)，3.00(dd，1H，J＝3.4，13.2Hz)，2.94(dd，1H，J＝7.2，13.2Hz)，2.73(s，6H).MS(ESI)m/z502.7[M+H]+([M+H]+，C23H23Br2N2O要求503.2)。
实施例163.P7C3-S164：2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸乙酯
将氢化钠添加至3，6-二溴代咔唑(250mg，0.77mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液。将该溶液搅拌30分钟，之后逐滴添加氯代乙酸乙酯。12小时之后，添加水，随后形成细小的白色沉淀物，将这些细小的白色沉淀物过滤，并用水和己烷清洗，得到所需乙酯，收率：93％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，4.94(s，2H)，4.20(q，J＝6.3Hz，2H)，1.26-1.18(m，3H).ESI m/z：409.7([M+H]+，C16H13Br2NO2要求409.9)
实施例164.P7C3-S165：2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸
将2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸乙酯(50mg，0.12mmol)溶于0.6mL THF中。向该搅拌溶液添加0.4mL甲醇、0.2mL水和氢氧化锂(14.5mg，0.6mmol)。1小时之后，所有原料均已被消耗。用1N HCl酸化溶液。在pH达到约4后，形成沉淀物，将这些沉淀物收集并用新鲜的水清洗，得到所需酸，收率：95％。
1H NMR(500MHz，Acetone-d6)δ8.41(s，2H)，7.62(dt，J＝8.6，1.7Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H)，5.31(d，J＝1.6Hz，2H).ESI m/z：381.7([M+H]+，C14H9Br2NO2要求381.9)
实施例165.P7C3-S166：1-(6-溴-3-甲氧基-1-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S160类似的方法制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(d，1H，J＝1.9Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.9，8.7Hz)，7.34(d，1H，J＝2.5Hz)，7.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21-7.15(m，2H)，6.86(d，1H，J＝1.9Hz)，6.75(t，1H，J＝7.3Hz)，6.60(d，2H，J＝7.7Hz)，4.65(dd，1H，J＝8.3，15.4Hz)，4.56(dd，1H，J＝4.4，15.4Hz)，4.31(mc，1H)，3.89(s，3H)，3.30(dd，1H，J＝3.8，13.0Hz)，3.21(dd，1H，J＝7.2，13.0Hz)，2.76(s，3H).MS(ESI)m/z440.9[M+H]+([M+H]+，C23H24BrN2O2要求440.3)。
实施例166.P7C3-S167：1-(4，6-二溴-3-甲氧基-1-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S160类似的方法合成。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.03(d，1H，J＝1.9Hz)，7.53(dd，1H，J＝1.9，8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22-7.15(m，H)，6.86(s，1H)，6.76(t，1H，J＝7.3Hz)，6.60(d，2H，J＝7.7Hz)，4.65(dd，1H，J＝8.4，15.4Hz)，4.53(dd，1H，J＝4.1，15.4Hz)，4.27(mc，1H)，3.94(s，3H)，3.29(dd，1H，J＝3.9，13.1Hz)，3.20(dd，1H，J＝7.2，13.1Hz)，2.77(s，3H).MS(ESI)m/z518.7[M+H]+([M+H]+，C23H23Br2N2O2要求519.2)。
实施例167.P7C3-S168：1-(3，6-二溴-4-甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S160类似的方法合成。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.46(s，1H)，7.62-7.47(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.18(t，2H，J＝7.6Hz)，6.75(t，1H，J＝7.2Hz)，6.64(d，2H，J＝8.2Hz)，6.60(d，1H，J＝8.5Hz)，5.04(dd，1H，J＝4.1，15.2Hz)，4.68(dd，1H，J＝8.1，15.2Hz)，4.51(mc，1H)，4.07(s，3H)，3.39(dd，1H，J＝3.1，13.0Hz)，3.24(dd，1H，J＝7.5，13.0Hz).MS(ESI)m/z504.7[M+H]+([M+H]+，C22H21Br2N2O2要求505.2)。
实施例168.P7C3-S172：9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸
步骤1：9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯
按照代表性操作1，标题化合物9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯由9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯和苯氧基甲基环氧乙烷制备，收率：67％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.12(s，1H)，8.92(s，1H)，8.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝12.0，8.0Hz，3H)，5.50(s，1H)，4.75(dd，J＝14.8，3.4Hz，1H)，4.64(dd，J＝14.8，7.3Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.03(p，J＝9.7Hz，2H)，1.41-1.32(m，3H).ESI m/z：390.9([M+H]+，C23H22N2O4要求391.16)
步骤2：P7C3-S172：9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸
将9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯(42mg，0.107mmol)混悬于10％NaOH(水溶液)中，并加热回流3小时。一旦结束，立即将反应物冷却至室温，并用冰冷的HCl(浓)酸化。将温度维持在0℃，并搅拌1小时。将沉淀物过滤、用水清洗并在真空下进行干燥，得到所需化合物，收率：92％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，9.00(s，1H)，8.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝12.0，8.0Hz，3H)，5.52(s，1H)，4.78(dd，J＝14.8，3.4Hz，1H)，4.68(dd，J＝14.8，7.3Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.03(p，J＝9.7Hz，2H).ESI m/z：362.9([M+H]+，C21H18N2O4要求363.13)
实施例169.P7C3-S173：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸
步骤1：合成6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯
按照Chem.Bio.Chem，2009，10，889-895中的操作，在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(37mg，0.208mmol)添加至9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯(50mg，0.208mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液，并搅拌。45分钟之后，将乙酸除去，并在EtOAc与NaHCO3之间分配固体材料。将有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，得到所需化合物，收率：98％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝3.4Hz，2H)，8.70(s，1H)，7.67(dd，J＝24.8，8.5Hz，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H).ESI m/z：318.8([M+H]+，C14H11BrN2O2要求319.0)
步骤2：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯(P7C3-S174)
按照代表性操作1，标题化合物6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯由6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯和苯氧基甲基环氧乙烷制备，收率：71％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，9.19(s，1H)，8.87(s，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.30(t，J＝6.6Hz，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，3H)，4.81(d，J＝14.9Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，8.6Hz，1H)，4.44(dd，J＝13.8，6.8Hz，2H)，4.29(s，1H)，4.03(s，2H)，1.40(td，J＝7.0，2.6Hz，3H).ESIm/z：468.8([M+H]+，C23H21BrN2O4要求469.07)
步骤3：P7C3-S173：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸
P7C3-S173通过与P7C3-S172类似的方法合成，除使用6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯之外。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，9.27(s，1H)，8.91(s，1H)，7.90(dd，J＝24.1，9.5Hz，2H)，7.30(t，J＝7.4Hz，2H)，6.96(d，J＝7.4Hz，3H)，4.89-4.73(m，3H)，4.29(s，1H)，4.04(d，J＝4.2Hz，2H).ESI m/z：440.8([M+H]+，C21H17BrN2O4要求441.0)
实施例170.P7C3-S174：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯
P7C3-S174是合成P7C3-S173中的一种中间产物。
实施例171.P7C3-S175：9-(2-氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈
该标题化合物按照代表性操作4中所述的操作用Morpho-Dast制备，除使用P7C3-S111作为原料之外。将粗混合物在使用100％DCM(+0.2％TEA)的硅胶上纯化。分离收率＝75％。
1H NMR(THF-d8，400MHz)δ8.62(s，2H)，7.80(s，4H)，7.27(t，J＝8.2Hz，2H)，6.84(dm，1H，JH-F＝47.3Hz)，4.84-5.04(m，2H)，4.16-4.34(m，2H).MS(ESI)，m/z：计算值369.13，实测值413.9(M+HCOO-)。
实施例172.P7C3-S176：1-(环戊基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
在80℃下，将3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(153mg，0.40mmol)和环戊胺(200μL，2.02mmol)在乙醇(4.0ml)中的溶液加热3小时。将反应物冷却并浓缩，以定量收率得到所需物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(d，J＝1.9Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.7，2.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(d，J＝5.6Hz，2H)，4.11-4.00(m，1H)，3.75(q，J＝6.6Hz，1H)，3.06-2.95(m，1H)，2.79(dd，J＝12.1，3.7Hz，1H)，2.52(dd，J＝12.0，8.8Hz，1H)，1.90-1.39(m，6H)，1.32-1.17(m，2H).MS(ESI)，m/z：计算值464.01，实测值508.7(M+HCOO-)。
实施例173.P7C3-S177：9-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈
步骤1：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-甲基-3-苯氧基丙-2-醇
将溴化甲基镁(92μL，3.0M在THF中)添加至实施例103步骤1中的标题化合物1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-酮(86mg，0.18mmol)在无水THF(1.8mL)中的经冰冷却的溶液。将反应物在缓慢升温的冰浴中搅拌6小时，随后通过添加水来淬灭。将粗反应物用EtOAc稀释，并依次用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。一些未反应的原料从～50％丙酮/乙烷中沉淀出。对浓缩的滤液进行进一步处理。收率＝89％。MS(ESI)，m/z：计算值486.98，实测值531.7(M+HCOO-)。
步骤2：9-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈(P7C3-S177)
将1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-甲基-3-苯氧基丙-2-醇(79.5mg，0.16mmol)、碘化亚铜(16mg，0.08mmol)、氰化钠(22mg，0.45mmol)和碘化钾(16mg，0.10mmol)装入烘干的小瓶中。将该密封瓶充满氮气并抽空3次，之后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺(22.5μL，0.21mmol)和无水甲苯(75μL)。在100℃下，将反应物加热60小时。将经冷却的混合物用EtOac稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗混合物在使用40％THF/己烷的硅胶上纯化。收率＝34％。
1H NMR(THF-d8，400MHz)δ8.49(d，J＝1.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89-6.74(m，3H)，4.46-4.70(m，2H)，371-3.89(m，2H)，1.32(s，3H).MS(ESI)，m/z：计算值381.15，实测值425.9(M+HCOO-)。
实施例174.P7C3-S178：1-(环己基氧基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
向3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(环氧化物2-A)(145mg，0.38mmol)在环己醇(10mL)中的溶液添加一勺尖氢化钠(60％矿物油中的混悬液)。将反应物在60℃下搅拌过夜。将混合物用水洗涤，随后在真空下干燥若干天。收率＝45％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(d，J＝1.9Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，4.43(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝14.9，5.7Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.49(dd，J＝9.4，4.1Hz，1H)，3.27(m，2H)，2.53(d，J＝6.0Hz，1H)，1.89(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.56(m，2H)，1.40-1.17(m，4H).MS(ESI)，m/z：计算值479.01，实测值523.7(M+HCOO-)。
实施例175.P7C3-S179：(E)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-1-烯-1-基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
该标题化合物作为副产物分离自甲苯中的N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(P7C3-S241)与Red-Al在80℃下的反应。该标题化合物经使用10％EtOAc/己烷的柱色谱法纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(d，J＝1.9Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝13.4Hz，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.80(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，6.73(t，J＝2.3Hz，1H)，4.83(d，J＝6.7Hz，2H)，4.76(ddd，J＝12.8，7.2，5.4Hz，1H)，3.75(s，3H).MS(ESI)，m/z：计算值615.93，实测值660.5(M+HCOO-)。
实施例176.P7C3-S180：1-(9H-咔唑-9-基)-3-(萘-1-基氨基)丙-2-醇
该标题化合物用代表性操作2和9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑制备。使用10％EtOAc/己烷的色谱法提供了所需物，收率：49％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(d，J＝7.7Hz，2H)，7.83(ddd，J＝9.7，6.8，3.0Hz，2H)，7.57-7.43(m，6H)，7.37-7.27(m，4H)，6.58(dd，J＝6.6，2.0Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.68-4.50(m，3H)，3.55(dd，J＝12.6，3.6Hz，1H)，3.41(dd，J＝12.7，6.9Hz，1H)，2.23(s，1H).MS(ESI)，m/z：计算值366.17，实测值367.0(M+1)。
实施例177.P7C3-S183：1-(8-溴-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚5-基)-3-苯氧基丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S160类似的方法用苯基缩水甘油醚和合适的咔啉(Sako，K.等Bioorg.Med.Chem.2008，16，3780-3790)合成。
1H NMR(CDCl3-MeOD[4：2]，500MHz)δ8.98(s，1H)，8.25(d，1H，J＝5.9Hz)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.46(d，1H，J＝8.6Hz)，7.40-7.33(m，2H)，7.19(t，2H，J＝7.8Hz)，6.88(t，1H，J＝7.3Hz)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz)，4.52(dd，1H，J＝4.9，14.8Hz)，4.36(dd，1H，J＝6.4，14.8Hz)，4.30(mc，1H)，3.85(mc，2H).MS(ESI)m/z398.8[M+H]+([M+H]+，C20H18BrN2O2要求398.2)。
实施例178.P7C3-S184：1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(萘-1-基氨基)丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S180类似的方法制备而成。使用10％EtOAc/己烷的色谱法提供了所需物，收率：59％。
1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ8.22(d，J＝2.0Hz，2H)，8.17-7.96(m，1H)，7.88-7.73(m，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59-7.34(m，4H)，7.26(m，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(d，J＝7.4Hz，1H)，5.63(d，J＝5.1Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.60(m，2H)，3.58(dm，3H).MS(ESI)，m/z：计算值434.10，实测值434.9(M-1)。
实施例179.P7C3-S186：1-(6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S160类似的方法用α-咔啉(Sako，K.等Bioorg.Med.Chem.2008，16，3780-3790)和苯基缩水甘油醚合成。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.46(d，1H，J＝4.7Hz)，8.29(d，1H，J＝7.6Hz)，8.15(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.7Hz)，7.42(d，1H，J＝8.7Hz)，7.27(t，2H，J＝7.9Hz)，7.23(dd，1H，J＝5.0，7.5Hz)，6.96(t，1H，J＝7.3Hz)，6.88(d，2H，J＝8.1Hz)，4.73(dd，1H，J＝2.6，14.9Hz)，4.66(dd，1H，J＝5.6，14.9Hz)，4.53(mc，1H)，4.07(dd，1H，J＝5.1，9.1Hz)，3.86(dd，1H，J＝7.6，9.1Hz).MS(ESI)m/z397.8[M+H]+([M+H]+，C20H18BrN2O2要求398.2)。
实施例180.P7C3-S187：1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S186类似的方法合成，除了溴化过程中使用了过量的NBS之外。
1H NMR(CDCl3-MeOD[4：2]，500MHz)δ8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，8.05(s，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.18(t，2H，J＝7.1Hz)，6.87(t，1H，J＝7.3Hz)，6.78(d，2H，J＝7.9Hz)，4.60(dd，1H，J＝4.6，14.7Hz)，4.53(dd，1H，J＝6.0，14.7Hz)，4.38(mc，1H)，3.89(mc，2H).MS(ESI)m/z476.7[M+H]+([M+H]+，C20H17Br2N2O2要求477.1)。
实施例181.P7C3-S188：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)丙-2-醇
该标题化合物通过与P7C3-S10(也称为P7C3A20)类似的方法制备。
MS(ESI)m/z：503.7[M+H]+，C21H19Br2N3O2要求503.0。
实施例182.P7C3-S190：1-(6-溴-3-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
步骤1：6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)甲醇(P7C3-S204)
将6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯(141mg，0.44mmol)和硼氢化锂(19mg，0.88mmol)溶于THF(2mL)中，并在60℃下搅拌过夜。一旦完成，立即用1N HCl淬灭反应。将混合物用CH2Cl2(3x)萃取、用盐水、H2O洗涤并经Na2SO4干燥。将材料用于下一步骤中而无需进行纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，8.99(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65(s，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，4.90(s，2H).ESI m/z：276.8([M+H]+，C12H9BrN2O要求276.99)
步骤2：6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲醛
按照公开的操作(J.Med.Chem.，1982，25，1081)，将6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)甲醇(253mg，1.27mmol)和MnO2(300mg，3.44mmol)合并在乙腈(5mL)中，并在回流下搅拌过夜。将该材料冷却至室温并经硅藻土垫过滤。将该材料用热CH3CN清洗，得到所需醛，收率：58％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，10.11(s，1H)，9.10(s，1H)，8.90(s，1H)，8.73(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H).ESI m/z：274.8([M+H]+，C12H7BrN2O要求274.97)
步骤3：6-溴-3-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(P7C3-S226)
按照公开的操作(Tetrahedron，2002，5251)，将6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲醛(40mg，0.145mmol)、水合肼(51mg，1.02mmol)和KOH(29mg，0.509mmol)合并在0.5mL乙二醇中，将加热至150℃过夜。将反应物冷却至室温。加入冰屑并将混合物在冰浴中搅拌1小时。形成白色沉淀物，将其过滤并干燥，得到所需化合物，收率73％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，8.77(s，1H)，8.42(s，1H)，7.97(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，2.58(s，3H).ESI m/z：260.8([M+H]+，C12H9BrN2要求260.99)
步骤4：P7C3-S190：1-(6-溴-3-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
按照代表性操作1，在从异丙醇中沉淀之后，标题化合物1-(6-溴-3-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇由6-溴-3-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚和苯氧基甲基环氧乙烷制备，收率：78％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.47(s，1H)，8.01(s，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.30(t，J＝7.7Hz，2H)，6.95(d，J＝7.1Hz，3H)，5.47(s，1H)，4.63(d，J＝15.7Hz，1H)，4.51(dd，J＝15.3，6.7Hz，1H)，4.26(s，1H)，4.02-3.91(m，2H)，2.60(s，3H).ESI m/z：410.8([M+H]+，C21H19BrN2O4要求411.06)
实施例183.P7C3-S191：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺
将6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(P7C3-S174)(30mg，0.068mmol)添加至0.5mL含有催化量DMF的CH2Cl2。加入草酰氯(60μL，0.68mmol)，并将该溶液在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩以除去溶剂，然后加入二烷中的NH3。一旦反应完成，立即将溶剂在真空条件下除去，得到所需化合物，收率：92％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.90(s，1H)，8.66(s，1H)，7.98(s，1H)，7.73(dt，J＝8.8，5.3Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，3H)，5.41(s，1H)，4.73(dd，J＝15.0，3.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.0，7.4Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.03(d，J＝5.4Hz，2H).ESIm/z：439.8([M+H]+，C21H18BrN3O3要求440.05)
实施例184.P7C3-S192：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲腈
步骤1：6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲腈(P7C3-S221)
将6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲醛(30mg，0.11mmol)混悬于100μL THF中。加入氢氧化铵(1mL)和碘(31mg，0.12mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。一旦完成，立即加入Na2S2O3(5mL)，并用二乙醚萃取3X。将该材料用于下一步骤中而无需进行进一步纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.05(s，1H)，8.92(s，1H)，8.62(s，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H).ESI m/z：271.8([M+H]+，C12H6BrN3要求271.97)
步骤2：6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲腈(P7C3-S192)
将6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲腈(21.3mg，0.785mmol)加到烧瓶中，并用氮气净化。加入THF，并将溶液冷却至-78℃。加入甲基锂并搅拌30分钟。加入1，2-环氧-3-苯氧基丙烷(0.011mL，0.824mmol)，同时将其逐渐温热至45℃。一旦完成，立即将反应物用1N HCl淬灭并用EtOAc萃取3X。将有机层用H2O、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将粗混合物在SiO2(0至50％EtOAc/己烷)上纯化，得到所需产物，收率90％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.94(s，1H)，8.66(s，1H)，7.86-7.77(m，2H)，7.30(d，J＝3.9Hz，2H)，6.95(d，J＝3.4Hz，3H)，5.50(s，1H)，4.77(d，J＝15.1Hz，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.28(s，1H)，4.01(s，2H).ESI m/z：421.8([M+H]+，C21H18BrN3O3要求422.04)
实施例185.P7C3-S194：1-(8-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基)-3-苯氧基丙-2-醇
该标题化合物通过与e P7C3-S186类似的方法合成。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.57(d，1H，J＝4.5Hz)，8.51(d，1H，J＝1.6Hz)，7.85(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，7.48(d，1H，J＝8.7Hz)，7.38-7.31(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.04(t，1H，J＝7.3Hz)，6.94(d，2H，J＝8.0Hz)，5.50(mc，1H)，4.76(dd，1H，J＝6.5，15.2Hz)，4.62(dd，1H，J＝5.9，15.2Hz)，4.07(dd，1H，J＝4.8，10.4Hz)，3.98(dd，1H，J＝3.5，10.4Hz).MS(ESI)m/z398.8[M+H]+([M+H]+，C20H18BrN2O2要求398.2)。
实施例186.P7C3-S195：8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚2-氧化物
向P7C3-S183(0.029g，0.073mmol)在CHCl3∶EtOH(1∶1)(0.072mL)中的搅拌溶液添加mCPBA(0.057g，0.252mmol)。将该混合物在回流下搅拌30分钟。用2M NaOH处理经冷却的反应物并将该混合物在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2萃取水相，然后将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗混合物通过色谱法(SiO2，0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(0.029g，90％)。
1H NMR(CDCl3-MeOD[4：2]，500MHz)δ8.82(s，1H)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)，8.09(d，1H，J＝6.9Hz)，7.55(dd，1H，J＝1.7，8.8Hz)，7.52(d，1H，J＝7.1Hz)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26-7.21(m，2H)，6.93(t，1H，J＝7.3Hz)，6.85(d，2H，J＝8.1Hz)，4.57(dd，1H，J＝3.9，15.1Hz)，4.41(dd，1H，J＝6.7，15.1Hz)，4.21(mc，1H)，3.93(dd，1H，J＝4.3，9.5Hz)，3.86(dd，1H，J＝7.0，9.5Hz).MS(ESI)m/z414.8[M+H]+([M+H]+，C20H18BrN2O3要求414.2)。
实施例187.P7C3-S198：8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚1-氧化物
P7C3-S198通过与P7C3-S195类似的方法合成和分离，除使用P7C3-S194之外，收率：53％。
1H NMR(CDCl3-MeOD[4：2]，500MHz)δ8.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.57(mc，1H)，7.48(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.18(mc，1H)，7.14(t，2H，J＝7.6Hz)，6.82(t，1H，J＝7.1Hz)，6.76(d，2H，J＝8.4Hz)，4.51(dd，1H，J＝3.7，15.1Hz)，4.35(dd，1H，J＝6.5，15.1Hz)，4.24(mc，1H)，3.86-3.74(m，2H).MS(ESI)m/z412.8[M-H]-([M-H]-，C20H18BrN2O3要求412.2)。
实施例188.P7C3-S204：(6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)甲醇
该标题化合物是合成P7C3-S190中的一种中间产物。
实施例189.P7C3-S205：6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯
该标题化合物是合成P7C3-S173中的一种中间产物。
实施例190.P7C3-S208：(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：1-叠氮基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇
将3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(500mg，1.3mmol)、NaN3(111mg，1.7mmol)、NH4Cl(91mg，1.7mmol)合并在4mL EtOH和1mL H2O中，并加热至80℃过夜。一旦完成，立即将EtOH蒸发并在EtOAc与H2O之间分配混合物。将有机层用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将该材料用于下一步骤中而无需进行进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，4.35(d，J＝5.9Hz，1H)，4.25(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，3.49(dt，J＝12.4，4.5Hz，1H)，3.38-3.30(m，1H)，2.15(s，1H).ESIm/z：466.7([M+HCOO]-，C12H7BrN2O2要求424.1)
步骤2：9-(3-叠氮基-2-氟丙基)-3，6-二溴-9H-咔唑
按照代表性操作4合成，除使用1-叠氮基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，5.08-4.90(m，1H)，4.55(dt，J＝9.5，5.1Hz，2H)，3.62-3.52(m，1H)，3.39(ddd，J＝24.1，13.7，4.7Hz，1H).ESIm/z：469.6([M+HCOO]-，C20H11Br2FN4要求423.94)
步骤3：3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙-1-胺
将9-(3-叠氮基-2-氟丙基)-3，6-二溴-9H-咔唑(60mg，0.14mmol)和三苯基膦(44mg，0.168mmol)合并在0.5mL of THF中，并在60℃下搅拌过夜。一旦完成，立即加入1mL H2O，并将该混合物搅拌1小时。用EtOAc萃取混合物。将有机层用H2O、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩为白色泡状物。将该材料用于下一步骤中而无需进行进一步纯化。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.29(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，5.16(d，J＝50.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝23.1，5.3Hz，1H)，3.43(d，J＝14.2Hz，1H)，3.24-3.11(m，1H).ESI m/z：398.7([M+H]+，C15H13Br2FN2要求398.94)
步骤4：P7C3-S208：(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙-1-胺(21mg，0.0524mmol)溶于500μL THF中，并冷却至0℃。将Boc酸酐(12.6mg，0.0576mmol)溶于THF中，并逐滴添加。将反应物在室温下搅拌过夜。一旦完成，立即将该材料浓缩以除去过量的THF，并在EtOAc与H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将粗反应物在SiO2(0至50％EtOAc/己烷)上纯化，得到所需产物，收率42％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，4.94(d，J＝57.3Hz，2H)，4.59-4.39(m，2H)，3.68-3.52(m，1H)，3.30(ddd，J＝21.4，13.4，6.2Hz，1H)，1.46(s，9H).ESI m/z：498.8([M+H]+，C20H21Br2FN2O2要求499.0)
实施例191.P7C3-S213：2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酰胺
将2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸乙酯(P7C3-S164)(10mg，0.024mmol)和氢氧化铵(100μL)在60℃下搅拌过夜。一旦完成，立即将反应物过滤并用H2O清洗，以定量收率得到所需产物。
1H NMR(500MHz，Acetone-d6)δ8.40(d，J＝1.9Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.64(s，1H)，5.08(s，2H).ESIm/z：424.7([M+HCOO]-，C14H10Br2FN2O要求378.92)
实施例192.P7C3-S214：2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N-甲基乙酰胺
将2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸(P7C3-S165)(50mg，0.13mmol)混悬于1mL二氯甲烷中。加入甲胺(2.0M在THF中)(0.144mmol)，然后加入催化量的二甲基氨基吡啶。将混合物在冰浴中冷却至0℃，并逐滴加入二环己基碳二亚胺在1mL二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。一旦完成，立即将DCM混合物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗混合物在SiO2(0至50％EtOAc/己烷)上纯化，然后用MeOH/H2O沉淀，得到所需产物，收率42％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(s，2H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，2H)，5.37(s，1H)，4.89(s，2H)，2.72(d，J＝4.9Hz，3H).ESI m/z：439.7([M+HCOO]-，C15H12Br2N2O要求392.93)
实施例193.P7C3-S215：2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N，N-二甲基乙酰胺
通过与P7C3-S214类似的方法合成，除使用二甲胺之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，5.01(s，2H)，3.09(s，3H)，2.99(s，3H).ESI m/z：452.6([M+HCOO]-，C16H14Br2N2O要去406.95)
实施例194.P7C3-S217：3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙-1-胺盐酸盐
P7C3-S217的游离碱是合成P7C3-S208中的一种中间产物。HCl盐通过在0℃下向该游离碱在CH2Cl2中的溶液添加1M HCl形成。将白色固体通过过滤收集并用冷CH2Cl2洗涤。
实施例195.P7C3-S218：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)乙酰胺
将3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙-1-胺盐酸盐(P7C3-S217)(25mg，0.057mmol)溶于含有三乙胺(12mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)中。将溶液冷却至0℃并加入乙酰氯(4.49mg，0.057mmol)。所需产物从溶液中沉淀出并且在10分钟内反应已完成。将沉淀物过滤、用H2O清洗并在真空下干燥。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝1.7Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.7，1.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，5.75(s，1H)，4.98(dddd，J＝13.1，9.5，6.6，2.6Hz，1H)，4.58-4.41(m，2H)，3.83(dddd，J＝29.0，14.6，6.9，2.6Hz，1H)，3.36-3.23(m，1H)，2.03(s，3H).ESI m/z：440.7([M+H]+，C17H15Br2FN2O要求440.95)
实施例196.N-(5-(3-((3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基)苯氧基)戊基)-5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺
该标题化合物通过与P7C3-S100类似的方法用生物素N-琥珀酰亚胺酯合成。在5-10％MeOH/CH2Cl2中对混合物进行色谱处理。分离收率＝37％。
MS(ESI)，m/z：计算值799.1，实测值799.7(M+1)+。
实施例197.P7C3-S220：2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙酰胺
该标题化合物通过与P7C3-S213类似的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，5.58(s，1H)，5.42(s，1H)，5.27(q，J＝7.1Hz，1H)，1.74(d，J＝7.1Hz，3H).ESI m/z：394.7([M+H]+，C15H12Br2N2O要求394.93)
实施例198.P7C3-S221：6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲腈
该标题化合物是合成P7C3-S192中的一种中间产物。
实施例199.P7C3-S226：6-溴-3-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
该标题化合物是合成P7C3-S190中的一种中间产物。
实施例200.P7C3-S233：9-((1H-四唑-5-基)甲基)-3，6-二溴-9H-咔唑
按照公开的操作(J.O.C.，1993，4139-4141)，将2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙腈(P7C3-S235)(75mg，0.123mmol)和叠氮基三甲基硅烷(32μl，0.24mmol)在甲苯(500μL)中的溶液添加至二丁基锡氧化物(3mg，0.012mmol)，并加热回流过夜。将反应物冷却至室温、浓缩以除去甲苯并在EtOAc与10％NaHCO3(水溶液)之间分配。将水层合并，然后酸化至pH 2并用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，然后用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质在SiO2(0-50％EtOAc/己烷)上纯化。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.43(s，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，6.11(s，2H).ESI m/z：403.5([M-H]+，C14H9Br2N5要求403.92)
实施例201.P7C3-S234：(2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酰基)氨基甲酸甲酯
按照公开的操作(PCT Int.App：2011054851)，将2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酰胺(P7C3-S213)(50mg，0.13mmol)溶于1ml THF中，并冷却至0℃。加入氯甲酸甲酯(12μL，0.157mmol)，随后缓慢加入1ml THF中的LiOtBu(25mg，0.31mmol)。一旦完成，立即将混合物在2N HCl与EtOAc之间分配。在加入EtOAc后沉淀物形成，将这些沉淀物过滤、用H2O和己烷清洗并在减压条件下干燥。
1H NMR(500MHz，THF-d8)δ12.71(s，1H)，10.14(s，2H)，9.36(d，J＝8.7Hz，2H)，9.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(s，2H)，5.66(s，3H).ESI m/z：436.6([M-H]+，C16H12Br2N2O3要求436.92)
实施例202.P7C3-S241：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
按照一般性操作4，将P7C3-S244氟化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝1.9Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99-6.90(m，2H)，6.86(m，1H)，5.08-4.86(dm，1H)，4.57-4.44(m，2H)，4.09(m，2H)，3.79(s，3H).MS(ESI)，m/z：计算值635.93，实测值680.6(M+HCOO-)-。
实施例203.P7C3-S243：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-6-甲氧基吡啶-2-胺
将2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异-丙基-1，1′-联苯基(BrettPhos，35.6mg，0.066mmol)和氯代[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异-丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(52.8mg，0.066mmol)装入含有P7C3-S217的游离胺(116.8mg，0.29mmol)的小瓶。将该小瓶用氮气净化10分钟，之后加入1，4-二烷(4.75ml)，接着加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(1.0M溶液在THF中，610μl)。将反应物在100℃下加热5.5小时。将混合物冷却并离心以分离出固体。将滤液直接上样到硅胶柱上，并在80％DCM/己烷(+0.1％TEA)中进行纯化。将最纯的级分(80-90％纯)用DCM/己烷处理，则固体颗粒含有经纯化的产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(d，J＝1.9Hz，2H)，7.56(d，J＝1.9Hz，2H)，7.35-(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，6.04(dd，J＝32.7，8.0Hz，2H)，5.29-5.02(dm，1H)，4.65-4.46(m，3H)，3.87-3.74(m，1H)，3.70(s，3H)，3.66-3.49(m，1H).MS(ESI)，m/z：计算值504.98，实测值506.7(M+1)。
实施例204.P7C3-S244：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
步骤1：1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
将三氟甲磺酸酐(45ml，26.7mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液逐滴添加至间氨基苯甲醚(25ml，22.3mmol)和三乙胺(39ml，28.0mmol)在二氯甲烷(1.25L)中的经冰冷却的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。分批进行处理。将两批次均通过加入250ml 2.5N NaOH溶液和625ml MeOH碱化。将水溶液用二氯甲烷萃取3次(每次100ml)。将合并的水相用18％HCl酸化至pH 2，并再用二氯甲烷萃取3次。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到17.69g褐色固体，收率：77％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.13(m，1H)，6.97-6.61(m，3H)，3.82(s，3H).MS(ESI)，m/z：计算值255.21，实测值255.9(M+1)+。
步骤2：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(P7C3-S244)。
在40分钟时间内，将正丁基锂(2.5M在己烷中，48ml)逐滴添加至1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(22.07g，86.5mmol)在干燥二烷(145ml)中的经冰冷却的溶液。然后，将溶液在环境温度下搅拌15分钟，之后加入3，6-二溴-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(25.05g，65.7mmol)，接着在90℃下加热1小时。将反应物冷却之后，用1.2L乙酸乙酯稀释并用水洗涤数次，最后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色粘性混合物。将残余物溶于150ml 60％二氯甲烷/己烷中，随后浓缩成黄色泡状物，再向该黄色泡状物添加150ml 60％二氯甲烷/己烷，并搅拌过夜。将混合物过滤并用60％二氯甲烷/己烷洗涤数次，直至固体呈白色，得到20.1g，99％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(d，J＝1.9Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.4，2.3Hz，2H)，6.88(s，1H)，4.56-4.10(m，4H)，3.99(m，1H)，3.81(s，3H)，1.98(d，J＝4.2Hz，1H).MS(ESI)，m/z：计算值633.94，实测值678.6(M+HCOO)-。
实施例205.P7C3-S255：1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((4-甲氧基苄基)(3-甲氧基苯基)氨基)丙-2-醇
P7C3-S255通过与P7C3-S244类似的方法用代表性操作3和3-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)苯胺合成。收率＝31％
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(d，J＝2.0Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.7，2.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.04(m，3H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，6.36(ddd，J＝12.7，8.1，2.4Hz，2H)，6.28(t，J＝2.4Hz，1H)，4.48(d，J＝2.7Hz，2H)，4.35-4.27(m，1H)，4.28-4.10(m，2H)，3.78(s，3H)，3.65(s，3H)，3.54-3.34(m，2H)，2.22(s，1H).MS(ESI)，m/z：计算值622.05，实测值666.7(M+HCOO)-。
实施例206.P7C3-S261：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺
将TFAA(78μL，0.5526mmol)添加至1-氨基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇(100mg，0.2518mmol)和吡啶(61μL，0.7536mmol)在1.7mLDCM中的溶液。30分钟之后，TLC显示原料完全消耗。用NaHCO3分离反应混合物。用DCM洗涤水层。将合并的有机层干燥并浓缩，得到呈褐色固体的粗物质。将粗物质溶于热CHCl3中，并用己烷研磨。通过真空过滤收集到50.6g纯净产物(收率：40.8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝1.7Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.7，1.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(s，1H)，4.41-4.28(m，2H)，3.79(dd，J＝13.1，6.7Hz，1H)，3.49(s，1H)，3.46-3.39(m，1H).MS(ESI)m/z＝492.6([M+H]+，C17H13Br2F3N2O2要求491.93)
实施例207.P7C3-S263：(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将Boc酸酐(82.4mg，0.3777mmol)添加至1-氨基3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇(100mg，0.2518mmol)和三乙胺(70μL，.5036mmol)在1.7mLDCM中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。用盐水分离反应混合物，并将水层用DCM洗涤2次。将合并的有机层干燥并浓缩，得到呈灰白色固体的粗物质。使该粗物质经历使用DCM/MeOH的柱色谱法，得到4.6mg呈白色固体的产物(收率3.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝1.9Hz，3H)，7.56(dd，J＝8.6，1.9Hz，3H)，7.34(d，J＝8.7Hz，3H)，4.86(s，1H)，4.31(d，J＝6.2Hz，3H)，3.40-3.25(m，1H)，3.09-2.97(m，1H)，1.45(s，13H)，3.25-3.09(m，2H).MS(ESI)m/z＝440.7([M-Boc]+，C20H22Br2N2O3要求496.00
实施例208.P7C3-S271：5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-2-羧酸
按照代表性操作7，该标题化合物由P7C3-S262(0.028g，0.117mmol)和2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(24μL，0.175mmol)合成(0.030g，70％)。
1H NMR(CDCl3-MeOD[4：2]，500MHz)δ9.02(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7.9Hz)，7.49(d，2H，J＝3.7Hz)，7.22(dt，1H，J＝4.0，7.9Hz)，7.08(t，2H，J＝8.0Hz)，6.77(t，1H，J＝7.4Hz)，6.72(d，2H，J＝8.0Hz)，4.59(dd，1H，J＝4.4，15.1Hz)，4.45(dd，1H，J＝6.5，15.1Hz)，4.25(mc，1H)，3.81(dd，1H，J＝4.4，9.5Hz)，3.76(dd，1H，J＝6.5，9.5Hz).MS(ESI)m/z 363.9[M+H]+([M+H]+，C20H18N3O4要求364.4)。
实施例209.P7C3-S273：N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)乙酰胺
在0℃下，将乙酸酐(29μL，0.3022mmol)在0.7mL DCM中的溶液添加至1-氨基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇(100mg，0.2518mmol)和三乙胺(42μL，0.3022mmol)在1mL DCM中的溶液。在搅拌过夜之后，将反应混合物用DCM稀释，然后用18％HCl、盐水和NaHCO3洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到呈粉红色固体的粗物质。使用5％MeOH/DCM作为洗脱液的制备型TLC致使得到6.5mg呈白色固体的产物(收率：5.9％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝2.5Hz，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.34(dd，J＝8.9，4.2Hz，2H)，5.77(s，1H)，4.31(q，J＝5.5，4.3Hz，2H)，4.26(s，2H)，3.57(d，J＝3.8Hz，1H)，3.46-3.26(m，3H)，2.01(d，J＝4.3Hz，3H).MS(ESI)m/z＝438.7([M+H]+，C17H16Br2N2O2要求437.96
实施例210.P7C3-S274：(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基酸乙酯
该标题化合物通过与P7C3-S218类似的方法制备。使用5％MeOH/DCM作为洗脱液对粗物质进行色谱处理。获得24.5mg呈白色固体的产物(收率：20.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.6，1.6Hz，2H)，4.98(s，1H)，4.31(d，2H)，4.26(s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.45-3.36(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，3.01(s，1H)，1.26(t，J＝7.9，3.7Hz，3H).MS(ESI)m/z＝468.7([M+H]+，C18H18Br2N2O3要求467.97
实施例211.P7C3-S278：6-溴-9-(3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈
步骤1：9H-咔唑-3-甲腈
向3-溴-9H-咔唑(4.00g，16.3mmol，1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的溶液添加氰化铜(I)(1.6012g，17.9mmol，1.1当量)。将混合物密封并在200℃下加热，直至TLC显示无原料。将反应溶液冷却并加入60mL水。将灰白色沉淀物过滤出并用EtOAc(3x20mL)洗涤。将该滤液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将溶剂在减压条件下除去，并得到红褐色油。向粗油添加甲醇，得到0.8251g灰白色沉淀物作为纯产物。将来自甲醇沉淀物的母液浓缩，并通过色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化，得到0.28g灰白色固体。合并收率为35.5％。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm 7.26(ddd，J＝8.0，6.9，1.3Hz，1H)7.54-7.45(m，2H)7.57(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)7.67(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)8.18-8.12(m，1H)8.49(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H).MS(ESI)m/z＝192.9([M+H]+)，C13H8N2要求192.07
步骤2：9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈
向3-氰基-9H-咔唑(0.4998g，2.6mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液添加nBuLi(1.6M在己烷中，3.25mL，5.2mmol，2当量)。将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入1，2-乙氧基-3-苯氧基丙烷(0.7809g，5.2mmol，2当量)并将混合物在45℃下搅拌过夜。加入水(50mL)并将混合物通过二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的二氯甲烷层通过盐水(2x30mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将溶剂在减压条件下除去，并在使用二氯甲烷的硅胶上对产物进行色谱处理，得到0.7736g白色泡状固体(86％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm 3.95(dd，J＝9.8，4.6Hz，1H)4.02(dd，J＝9.8，5.4Hz，1H)4.46-4.35(m，1H)4.57(dd，J＝15.0，6.9Hz，1H)4.70(dd，J＝15.2，5.0Hz，1H)7.00-6.88(m，3H)7.34-7.21(m，3H)7.49(t，J＝7.8Hz，1H)7.65(d，J＝8.3Hz，2H)7.72(d，J＝8.5Hz，1H)8.17(d，J＝7.8Hz，1H)8.49(s，1H).MS(ESI)m/z＝342.9([M+H]+)，364.9([M+Na]+)，C22H18N2O2要求342.14
步骤3：6-溴-9-(3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈(P7C3-S278)
向步骤2的产物(0.7736g，2.26mmol，1当量)在THF(8mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.8043g，4.52mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将THF在真空下除去，并将粗残余物通过硅胶色谱法(己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，得到1.0230g白色固体产物，收率：90.5％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 3.88(dd，J＝9.5，4.7Hz，1H)3.99(dd，J＝9.5，4.7Hz，1H)4.69-4.38(m，3H)6.81-6.70(m，2H)7.44-7.35(m，3H)7.54(t，J＝6.5Hz，1H)7.59(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)7.66(d，J＝8.6Hz，1H)8.20(d，J＝1.3Hz，1H)8.31(s，1H).MS(ESI)m/z＝498.7([M+H]+)，C22H19Br2N3O2要求497.96
实施例212.P7C3-S279：9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
向P7C3-S172(10.9mg，0.03mmol，1当量)在DMF(0.5mL)中的溶液添加碘代甲烷(6.4mg，0.045mmol，1.5当量)和碳酸钾(12.4mg，0.09mmol，3当量)。将混合物密封并在4-mL小瓶中在室温下搅拌过夜。将粗反应物用3mL二氯甲烷稀释，并用盐水(3x3mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并将二氯甲烷在真空下除去，得到黄色粗油。进一步将黄色粗油通过使用甲醇中的10％二氯甲烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到8.6mg白色固体产物，收率82.0％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 3.64(s，3H)4.14(ddd，J＝15.8，9.3，5.6Hz，2H)4.58(dd，J＝14.6，7.3Hz，1H)4.68(d，J＝4.4Hz，1H)4.76(dd，J＝14.6，3.3Hz，1H)6.98(dd，J＝13.9，7.6Hz，3H)7.31(dd，J＝8.5，7.5Hz，2H)7.36(td，J＝7.5，3.4Hz，1H)7.62(d，J＝3.7Hz，2H)8.14(d，J＝7.8Hz，1H)8.57(s，1H)9.00(s，1H).MS(ESI)m/z＝377.1([M+H]+)，C22H20N2O4要求376.14
实施例213.P7C3-S282：1-(3，6-二甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇
按照代表性操作7，该标题化合物由干燥THF∶DMF(1∶1)(0.459mL)中的3，6-二甲氧基-9H-咔唑(Hsieh，B.B.；Litt，M.H.Macromolecules，1986，19，516-520)(0.030g，0.0917mmol)和2-(苯氧基甲基环氧乙烷(19μL，0.128mmol)在干燥THF∶DMF(1∶1)(0.459mL)合成(0.028g，81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.6Hz)，7.29(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(dd，2H，J＝2.4，8.8Hz)，6.98(t，1H，J＝7.4Hz)，6.88(d，2H，J＝7.9Hz)，4.52(mc，1H)，4.46(mc，2H)，4.00-3.85(m，8H).MS(ESI)m/z378.2[M+H]+([M+H]+，C23H24NO4要求378.4)。
实施例214.P7C3-S283：2-氯-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)乙酰胺
将P7C3-S38(0.134g，0.337mmol)溶于CH2Cl2/MeCN(9∶1，5.6mL)中，并在0℃下用Et3N(70μL，0.50mmol)处理。然后，逐滴加入氯代乙酰氯(29μL，0.370mmol)。将反应物在室温下搅拌45分钟，之后用1N HCl溶液淬灭。将有机层分离、用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗混合物通过色谱法(SiO2，0-80％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.091g，60％)。
1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.36(s，2H)，7.74-7.51(m，4H)，4.65(d，1H，J＝4.7Hz)，4.49(dd，1H，J＝3.4，15.0Hz)，4.41(dd，1H，J＝8.3，15.0Hz)，4.29(mc，1H)，4.13(s，2H)，3.63-3.50(m，1H)，3.43(dt，1H，J＝5.7，12.8Hz).MS(ESI)m/z474.6[M+H]+([M+H]+，C17H16Br2ClN2O2要求475.5)。
实施例215.P7C3-S284：2-氯-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)乙酰胺
按照已报道的操作(Métro，T.X.；Pardo，D.G.；Cossy，J.J.Org.Chem.2008，73，707-710)，将P7C3-S283(0.091g，0.192mmol)溶于iPrOH(7.7mL)中，并在0℃下用iPrOH(1.9mL)中的tBuOK(0.054g，0.48mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4小时。然后，将反应物用1N HCl淬灭并真空浓缩。将残余物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗混合物通过色谱法(SiO2，EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.060g，72％)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.47(d，2H，J＝1.9Hz)，7.67(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(dd，2H，J＝1.9，8.7Hz)，4.55(d，2H，J＝5.5Hz)，4.10(mc，1H)，3.98-3.77(m，2H)，3.18(t，2H，J＝11.3Hz).MS(ESI)m/z438.6[M+H]+([M+H]+，C17H14Br2N2O2requires 439.1)，460.6[M+Na]+([M+Na]+，C17H13Br2N2NaO2要求460.1)。
实施例216.P7C3-S287：2-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺
该标题化合物通过与P7C3-S232类似的方法制备。柱色谱法(1∶4THF∶己烷)致使收集到86.7mg呈白色固体的产物(收率：35.5％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.95(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.45(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.26(d，J＝0.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.12(s，2H)，2.47(s，3H).MS(ESI)m/z＝457.0([M+H]+，C21H17BrN2O3S要求456.01.)
实施例217.P7C3-S288：2-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)乙酰胺
该标题化合物通过与P7C3-S213类似的方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.57(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.34(d，J＝31.8Hz，2H)，4.88(s，2H)，2.54(s，3H).MS(ESI)m/z＝317.0([M+H]+，C15H13BrN2O要求316.02)
实施例218.P7C3-S294：2-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)乙醇
该标题化合物通过与P7C3-S171类似的方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.52(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.38-7.28(m，3H)，4.44(t，J＝5.4Hz，2H)，4.05(q，J＝5.5Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.47(t，J＝6.0Hz，1H)。
MS(APCI)m/z＝304.0([M+H]+，C15H14BrNO要求303.03)。
实施例219.P7C3-S295：N-(3-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑9-基)-2-氟丙基)-6-甲氧基吡啶-2-胺
将含有S286(50.5mg，0.13mmol)、2-碘-6-甲氧基吡啶(29.6mg，0.13mmol)、氯代[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异-丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhos钯环，10.8mg，0.014mmol)和2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异-丙基-1，1′-苄基(BrettPhos，6.8mg，0.013mmol)的小瓶用氮气净化20分钟，然后加入二烷(2.45ml)，接着逐滴加入LHMDS(1.0M在THF中，0.5mmol)。将反应物搅拌1小时，然后离心。在使用10-30％THF/己烷的硅胶上对上清液进行色谱处理。收率＝25％。
1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ8.27(dd，J＝1.7，0.9Hz，1H)，7.98(dt，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.53(t，J＝1.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，6.92(s，1H)，6.14(d，J＝8.0Hz，1H)，5.91(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，5.33-5.04(m，1H)，4.77(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.71(d，J＝5.5Hz，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.60(s，3H)，2.49(s，3H).MS(ESI)，m/z：计算值441.09，实测值442.0(M+1)。
也可经由与上文所述的类似流程和方法合成目前公开的实施方案的其他化合物。
多种化合物的前神经原性效能/神经保护活性：
体外测试化合物的剂量-响应性神经营养效能。结果示于表1中。
表1.体内活性
在我们的标准体内测定中评价10μM浓度的化合物在四只12周龄成年雄性C57/Bl6小鼠中的前神经原性效能/神经保护。
本文所述的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)-丙-2-醇的(+)(右旋)对映体表现出较高活性。
本文所述的1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)-丙-2-醇的(-)(左旋)对映体表现出较低活性。
在此之前，在神经发生测定中对P7C3-S229的市售样品进行了测试并且发现其在以10微摩/升溶液剂形式经颅内给药时与载剂难以区别(MacMillan etal.，J.Am.Chem.Soc.，2011；(133)：1428-1437)。此后，独立地合成了单独样品并以类似的方式进行测试，发现其具有活性。尽管在不受理论限制的情况下，针对这种差异可能存在很多原因，但是经推断，可能的解释包括：1)未严格确定市售样品的同一性；其可能是一种不同的物质。2)未严格确定市售样品的纯度；杂质可能抵消了市售样品的前神经原性活性。3)P7C3-S22表现出低溶解性。不同样品的配制或这些样品的物理特征(例如结晶固体相对于非晶固体)的微小变化可能导致体内实验中存在暴露差异。
基于其结构，还认为P7C3-S295(实施例219)可能具有高生物活性(例如，在本文所述的小鼠模型中的前神经原性效能/神经保护测定中)。正试图进行另外的实验(体外和体内)以进一步表征P7C3-S295在本文所述的疾病模型中的作用。
前神经原性或神经保护性化合物的鉴定：
在鉴定可能刺激新神经元产生或防止新生神经元细胞死亡的化合物的努力中，使用体内测定体内筛选1,000个化合物的文库。在筛选初期中，随机将化合物集合到10个组中，并且经由Alzet渗透微型渗透泵以恒定速率脑室内施用到活小鼠的左侧脑室中，如此施用7天。以每个分子10μM的浓度施用化合物，使总溶质浓度为100μM。以0.5μL/小时的恒定速率输注7天，总共84μL体积将离开泵(0.00084μM)并进入脑脊液中。在我们研究中12周龄雄性C57/B6小鼠的脑的平均体积为500mm3。评估可能在脑中存在的药物的最大量，采取药物100％吸收进入脑组织中且在7天输注期中清除0％的极端且不可能的情形。在这些条件下，在输注一周结束时各自化合物将以1.7μM浓度存在。由于化合物在脑中的实际量可能仅仅是此预期水平的一部分，因此合理评价以中至低纳摩尔浓度施用化合物。
在化合物输注期间，每天用胸苷类似物溴脱氧尿苷(BrdU)腹膜内(IP)注射动物，作为对海马中增殖性神经前体细胞的出生和存活进行评分的手段。因为已知社交互动和自愿锻炼两者可刺激海马神经发生，因此将小鼠单独关养而在筛选期间无法进入转笼。在为期一周的化合物施用后，对动物进行灌注，并将其处死。固定切开的脑组织，包埋，切片，用抗体对BrdU染色，并且通过光显微术作为定量定位于与微泵插管术侧对侧的脑半球上的齿状回颗粒下层神经发生和新生神经前体细胞存活的手段来评价。对海马的整个吻-尾范围的每5个区进行分析，并且针对所测的齿状回体积将BrdU+细胞的总数标准化。因为增加的新生神经元的增殖和存活都是重要的筛选参数，因此进行7天筛选以便广泛撒网来检测可能增大任一过程的分子。筛选参数的选择是基于在与我们筛选中使用的相同的条件下单一注射BrdU的脉冲追踪实验，这揭示齿状回中的40％新生细胞死于它们出生的前5天(图1)。经由相同的为期一周的方案颅内输注成纤维细胞生长因子2(FGF-2)或人工脑脊液(aCSF)载剂用作阳性和阴性对照。经受手术泵植入和输注载剂的小鼠与未经过手术的小鼠之间的齿状回中BrdU标记的细胞的数目没有差异(图2)。这确认了评价脑室内输注的化合物增强对侧半球中的海马神经发生的能力的体内方法的有效性。
由任何化合物引发的神经发生的刺激定位于已知响应于健康活动(例如跑轮运动)、进入富集的环境或进入社交互动而产生增强水平的新神经元的精确脑区——被认为是重要的。为此，单独集中注意力于仅在齿状回的颗粒下区中刺激BrdU结合的化合物集合体。BrdU在异位区域(例如CA3、CA1、皮质或纹状体)中显著的非特异性结合被假定为反应病理学炎症(因为增殖性细胞在DNA合成中结合BrdU)，或者被假定为指示其他毒性形式(因为细胞也在DNA修复期间结合BrdU)。从筛选中剔除收获异位BrdU结合的任何化合物集合体。例如，参见图3。
在两只独立的小鼠上对100个集合体中的每一个进行测试。如图4所示，观察到100个测试集合体中的10个增强齿状回特异性神经发生，以达到大致与FGF-2相等的程度。在初始两只动物中评分阳性的每个集合体随后在两只另外的小鼠中进行再评价，并且发现所有10个集合体产生的前神经原性效应具有统计学显著性(图5)。为了鉴定单一前神经原性化合物，将阳性集合体分解为它们的10个组成分子，单独输注两种浓度(10μM和100μM)的每个分子，每种浓度两只小鼠。图6A显示集合体#7分解测定的结果，其中发现该集合体的组成化学试剂(化合物#3)选择性刺激神经发生，而该集合体中的化学试剂表明没有效果。该分子被命名为实施例45化合物或P7C3。在分解的10个阳性集合体中，8个集合体收获单一前神经原性化合物(图6B)。为了确保对神经元干细胞的前增殖性或神经保护性效应不是UTSWMC化合物文库中的贮存条件的假象，通过质谱测定法证实再次提供的化合物纯度为99％纯，该化合物各自以10μM浓度在4只小鼠中评价，并且显示在神经干细胞中保留前增殖性或神经保护性(图6C)。
在单一IV、IP和经口管饲施用之后进行实施例45化合物在血浆和整个脑组织中的药动学分析。注意到实施例45化合物具有口服生物利用度，能容易跨越血脑屏障以及在IP递送后赋予的血浆终末半衰期为6.7小时。这些有利的药理学性质便于剂量响应实验，其中监控成年小鼠每天口服施用实施例45化合物后的化学试剂的脑水平以及前神经原性功效(图7)。在5mg/kg和以上的口服剂量时观察到最大的前神经原性功效，并且以2.5和1mg/kg的剂量观察到功效的分级减少。对1、2.5和5mg/kg的剂量范围时实施例45化合物的脑水平的液相色谱法-质谱测定法分析揭示，给药后5小时的相应的化合物浓度为213nM(101ng/g脑组织)、1.13μM(534ng/g脑组织)和1.35μM(640ng/g脑组织)。
实施例45化合物衍生物的对映体选择性活性：
为了进一步研究实施例45化合物，使用前神经原性活性化合物的37个化学衍生物、通过利用Alzet微泵直接施用至成年小鼠的脑中进行体内结构活性关系(SAR)研究。以10μM施用化合物一周，每个化合物4只小鼠，伴有每天IP注射BrdU。在施用化合物后，灌注动物，处死并进行切片，染色，进行光显微术，以便监控定位于齿状回的颗粒下层的海马神经发生。大约10％的变体化合物保留前神经原性活性，不可与母体化合物区分。约相等数量的化合物收获略微减少的活性，然而大多数变体具有显著减少的活性(图8)。例如，通过利用Alzet微泵直接施用至成年小鼠的脑中对苯胺环上具有甲氧基取代的实施例45化合物的变体(实施例62化合物)的前神经原性活性重新测试。对4只小鼠施用10μM的化合物一周，那些小鼠每天接受BrdU的注射。在施用化合物后，灌注动物，处死并进行切片，染色，进行光显微术，以便监控定位于齿状回的颗粒下层的海马神经发生。甲氧基衍生物显示与实施例45化合物相当的活性。随后，制备实施例62化合物的(+)和(-)对映体(图9A)。在体内神经发生测定中评价两个对映体。实施例62化合物的(+)-对映体保留有效的前神经原性活性，并且(-)对映体显示减少的活性(图9B)。其他衍生物也被再合成并进行再测试，如上所述。
实施例45化合物增强新生神经元的存活：
当如下述施用实施例45化合物时，研究在齿状回的颗粒下区中生成的细胞的性质。将动物暴露于实施例45化合物的口服施用达30天。然后用双皮质素(DCX)抗体准备脑组织的免疫组织化学染色，DCX是一种由于在新形成的神经元(而不是在神经胶质细胞)中在它们出生至最后成熟期间的短暂表达而用作齿状回中神经发生的标记的微管相关蛋白(Brown等，2003)。如图10A所示，双皮质素阳性的神经元的相对丰度作为延长施用实施例45化合物的暴露的函数急剧增加。尽管这种观察并未排除化合物也可能增强神经胶质细胞的形成的可能性，但是清楚地显示实施例45化合物增强注定变成神经元的细胞的形成。
接着研究实施例45化合物介导的神经发生，以观察是否其有助于增加细胞增殖或防止新生细胞在它们出生至最终结合到齿状回的颗粒层中的期间内细胞死亡。这通过比较实施例45化合物增强BrdU在齿状回中的结合量的短期或长期增加的能力来实现(图10B)。通过IP注射向暴露于经口递送的实施例45化合物或载剂达30天的动物单脉冲施用BrdU。通过BrdU注射后1小时处死动物、然后固定组织、切片并且免疫组织化学检测BrdU结合至定位于齿状回颗粒下层中的细胞的量，以监控对神经元出生的短期效果。与短期测定中的载剂相比，实施例45化合物施用未使BrdU阳性细胞的水平得到提高。BrdU施用后1天的两个组仍显示，齿状回中BrdU+细胞的数量没有统计学显著性差异。相比之下，在第5天、即此时我们测定法中40％新生细胞正常死亡(图1)，接受实施例45化合物的动物显示统计学显著性，即与只有载剂的对照组相比，BrdU+细胞增加25％。组间差异随时间而变，以使在脉冲治疗BrdU后24小时开始接受实施例45化合物的日口服剂量达30天的小鼠显示与只有载剂的对照相比，齿状回中BrdU阳性细胞的丰度增加4倍。特别地，在更长期试验中，不仅沿着齿状回的颗粒下层(已知新神经元在此出生)观察到BrdU阳性细胞，而且在颗粒层本身内也观察到BrdU阳性细胞。假定这些细胞代表已迁移至颗粒层中、完成分化过程并且结合自身到齿状回中作为适当连接神经元的成熟神经元。支持这种解释的观察将在本文的随后部分中示出。概括来说，这些实验给出实施例45化合物增强成熟海马中神经元的形成的证据，并且该化合物的作用方式将在它们出生之后的某个点发生。
本领域技术人员应理解，上述的细胞增殖测试也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例45化合物标准化细胞凋亡并且改善NPAS3缺陷小鼠的齿状回中的形态学和电生理缺陷：
缺失编码神经元PAS结构域蛋白3(NPAS3)的基因的两个拷贝的小鼠在成年神经发生中遭受极大的损害(Pieper等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005，102，14052-14057)。通过BrdU脉冲后1小时处死动物来评价神经发生的短期测定中的BrdU结合，观察到NPAS3缺陷动物在齿状回颗粒下层的神经元的出生中没有可检测的缺陷(图11)。相反，当施用BrdU达更长的时间(12天)时，我们早期观察到NPAS3缺陷动物的齿状回中的BrdU标记大幅减少(PieDer等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005，102，14052-14057)。由于已知在海马中需要NPAS3转录因子来适当表达成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)(Pieper等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2005，102，14052-14057)，所以生长因子信号转导的阻碍可能将损害对齿状回中新生神经元的存活至关重要的营养环境。作为这种假设的初期试验，由于存在齿状回颗粒下层中的切割的胱天蛋白酶3(CCSP3)阳性细胞，将由NPAS3缺陷动物制得的脑组织与同窝野生型的脑组织相比较。在NPAS3缺陷动物的齿状回中观察到CCSP3阳性(细胞凋亡的)细胞增至2倍，具有统计学显著性(图11)。程序性细胞死亡的速率的增加有可能归因于，至少部分归因于缺失NPAS3转录因子的小鼠中的成年神经发生几乎完全消除(Pieper等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005，102，14052-14057)。
除成年神经发生中的定量缺陷之外，已观察到NPAS3缺陷动物的齿状回的颗粒神经元的形态学和电生理学均异常。与野生型动物相比，Golgi-Cox染色揭示，NPAS3缺陷动物的齿状回颗粒神经元的树突状分支和树突棘密度严重衰减(图12A和12B)。相比之下，在海马的CA1区的锥体细胞中观察到这些测量的基因型依赖性差异。与同窝野生型相比，通过NPAS3缺陷动物的电生理学记录观察到特异性缺陷与之相等(图13A和13B)。刺激性突触后电位(fEPSP)的全场记录揭示，NPAS3缺陷动物与同窝野生型相比具有显著性缺陷。在齿状回中，刺激和记录电极放置在外分子层中，其受源自内嗅皮层的穿质通路的轴突神经支配。在海马的CA1区域中，刺激和记录电极放置在辐射层中，其受CA3锥体细胞的Schaffer轴突侧支神经支配。以5μA增量增加刺激强度，测量场电位的渐减部分的斜率，并且相对于纤维群峰的幅值定量fEPSP，其代表突触前轴突的动作电位的冲动。这项分析揭示，npas3-/-小鼠中的齿状回的外分子层以及CA1区的突触传递均具有异常的超兴奋性(图13A和13B)。
由于神经元形态学和电生理学活性中具有这些基因型-和区域-特异性缺陷，所以测试了延长施用实施例45化合物是否可能有利地修复NPAS3缺陷动物中的任意缺陷。在开始这方面尝试前，通过证明实施例45化合物增强BrdU结合以及双皮质素在npas3-/-小鼠齿状回的新生神经元中的表达，首先确认实施例45化合物能够增强NPAS3缺陷小鼠中的海马神经发生(图14)。由于已知齿状回的形成在产前小鼠胚胎晚期、胚胎第14天左右时启动(Stanfield和Cowan，1988，The development of thehippocampal region.In Cerebral Cortex，E.G.Jones和A.Peters编辑(NewYork：Plenum Press)，第91-131页)，我们试图将动物暴露于实施例45化合物达尽可能长的时间，以便给予化合物展示有利效果的最合理机会。在经口管饲妊娠雌性小鼠后，回收第14天胚胎，切片，并用乙腈：水萃取进行处理，以使可测量胚胎脑中的实施例45化合物水平。每天施用20mg/kg实施例45化合物至妊娠雌性收获可预见的发育中的胚胎的脑组织的化合物水平。类似地观察到，口服施用化合物哺乳雌性导致将实施例45化合物递送至刚断奶的幼兽的脑组织。在这两种情况下，基于LC/MS的实施例45化合物的定量揭示，化合物蓄积的水平在支持成年神经发生所需的1.35μM限度或以上(图7)。最后，观察到，每天IP施用20mg/kg的实施例45化合物至已断奶的幼兽足以使实施例45化合物的脑水平在支持成年神经发生所需的水平或以上。
将在NPAS3基因座杂合的雌性小鼠与杂合的雌性配对。配对后两周，对雌性每天经口管饲20mg/kg实施例45化合物或只有载剂的配方。在妊娠后晚期以及两周出生后哺乳期内继续给药。断奶后，对幼兽每天IP给药20mg/kg实施例45化合物或载剂对照。在约7周龄时，将小鼠换成经口管饲递送相同剂量的实施例45化合物。当小鼠3周龄时，处死它们，将脑组织切片，进行Golgi-Cox染色或电生理记录。如图15所示，延长暴露于实施例45化合物稳定地修复NPAS3缺陷小鼠中齿状回的颗粒神经元的树突状分支的形态学缺陷。而且，如图13A所示，在将小鼠延长暴露于实施例45化合物后也校正了NPAS3缺陷小鼠的齿状回中的电生理缺陷。然而，海马的CA1区中相应的电生理缺陷未受影响(图13B)，强调了实施例45化合物改善动物模型中的齿状回的功能的特异性。
也值得注意的是，与只有载剂对照相比，施用实施例45化合物不影响母体、胚胎、刚断奶或幼小成年小鼠的健康的任何方面。脑组织的总组织学在化合物处理的和载剂处理的动物中都是正常的，并且没有迹象表明神经元细胞消亡或退行性变化(细胞质嗜酸性粒细胞增多、空泡形成或核固缩)。仅仅形态学的变化(而不是齿状回的颗粒神经元的树突状分枝的标准化)是齿状回本身的颗粒层的厚度的化合物依赖性增加(图16)。NPAS3缺陷动物中齿状回的颗粒层的厚度比同窝野生型大致薄40％。延长施用实施例45化合物至胚胎发育晚期、出生后发育早期和断奶后两月显著校正这种缺陷而不影响NPAS3缺陷小鼠中其他海马层的厚度(图16)。
由于认识到NPAS3缺陷动物中齿状回的颗粒层的厚度的下降可归因于新生海马神经前体细胞的细胞凋亡的水平的增加，所以我们通过对断裂的胱天蛋白酶3(CCSP3)免疫组织化学染色，检查实施例45化合物处理对NPAS3缺陷动物的海马中的细胞凋亡的影响。如图17所示，通过向成年NPAS3缺陷动物经口递送实施例45化合物(20mg/kg)的12天处理使齿状回中的CCSP3染色显著减少，而载剂处理没有起效。因此提出，实施例45化合物通过改善程序性细胞死亡的基因型特异性恶化来促进NPAS3缺陷小鼠的齿状回的颗粒层的修复。
本领域技术人员应理解，上述的细胞凋亡测试也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例45化合物保护线粒体完整性：
由Xiaodong Wang实验室首创的广泛证据已显示，导致程序性细胞死亡的内在通路源自线粒体(Liu等，Cell 1996，86，147-157；Yang等，Science 1997，275，1129-1132)。在Wang实验室的帮助下，建立测定法以测试实施例45化合物是否可能防止线粒体的钙诱导的分解(Distelmaier等，Cytometry A 2008，73，129-138)。四甲基若丹明甲酯(TMRM)是细胞渗透性的、阳离子性橘红色荧光染料，其容易被活性线粒体分离。当用TMRM染料装载时，只有载剂处理的细胞在暴露于钙离子载体A23187的15分钟内释放染料。相比之下，在暴露于至少10ng实施例45化合物的细胞中防止染料释放(图18A)。与体内神经发生测定以及体外保护培养的皮质神经元免遭Aβ(25-35)-介导的毒性一样，观察到只有实施例62化合物的(+)对映体在该测定中保持线粒体膜电位(图18B)。
本领域技术人员应理解，上述的线粒体完整性测试也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例45化合物与Dimebon的比较：
与实施例45化合物共享结构类似性的化合物是2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-1H-吡啶并(4，3-b)吲哚(图19A)。几十年来，据信抗组胺(商标名Dimebon)可改善痴呆的症状(O’Brien，LancetNeurol.2008，7，768-769；Burns和Jacoby，Lancet 2008，372，179-180)。近来，American生物技术公司指定的Medivation启动临床试验来正式地测试Dimebon是否可能改善患有阿尔茨海默病的患者的症状。最近公布了FDA发起的阿尔茨海默病的2期临床试验的结果，报道有利的响应率(Doody等，Lancet 2008，372，207-215)。在三个功能测定中比较实施例45化合物和Dimebon。测试对海马神经发生的效应的体内试验揭示两种化合物的活性，其中与抗组胺药物相比，实施例45化合物展示的效能水平高10至30倍，并且最高功效高约40％(图19B)。Dimebon已牵涉于保护线粒体(Bachurin等，Ann.NY Acad.Sci.2001，939，425-435；Bachurin等，Ann.NY Acad.Sci.2003，993，334-344，讨论345-349)。因此将Dimebon在钙诱导的线粒体分解测定中与实施例45化合物比较。观察到两种化合物具有活性，并且还观察到实施例45化合物的相对效能优于Dimebon(图19C)。10至1nM剂量之间的实施例45化合物对线粒体膜渗透性的保护作用消失，而10至1μM之间的Dimebon的保护作用消失。
测试实施例45化合物和Dimebon与H1组胺受体的结合。尽管Dimebon表现出对该受体具有高亲和性(IC50＜100nM)，但是实施例45化合物的两种对映体表现出低H1亲和性(IC50＞10μM)。
本领域技术人员应理解，上述的结合活性测试也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例45化合物对老年大鼠的效应
接下来，使用老年Fisher大鼠作为执行能够评估实施例45化合物对海马依赖性学习的潜在益处的行为测试的手段。众所周知，正常啮齿类动物衰老与海马神经发生的衰减相关(Kuhn等，J.Neurosci.1996，16，2027-2033；Driscoll等，Neuroscience 2006，139，1173-1185)。老年大鼠中减少的神经发生有可能与老年大鼠脑中的增加的神经元细胞凋亡相关(Martin等，J.Biol.Chem.2002，277，34239-34246；Kim等，Exp.Gerontol.2010，45，357-365)。已假定这些变化促成认知衰退作为末期衰老的函数。
首先评价了实施例45化合物是否与对成年小鼠的作用一样将增强老年大鼠的海马神经发生。对大鼠注射10mg/kg的实施例45化合物或载剂的每天IP剂量，连同注射每天剂量的BrdU，然后7天后处死以用于免疫组织化学。如图20A中所示，化合物治疗的动物揭示齿状回中的BrdU标记相对于载剂治疗的对照有500％增加。用针对双皮质素的抗体进行的免疫组织化学染色同样揭示了这种新生神经元标记物中稳健的、化合物特异性富集。已经观察到实施例45化合物在该短期测定中的该前神经原性效能，然后通过使18月龄大鼠经受每天施用i 0mg/kg的实施例45化合物或单独的载剂2个月，测试了实施例45化合物的延长施用是否可能改善认知的年龄相关性下降。使两组的动物进一步经受每周IP施用BrdU(50mg/kg)以用于海马神经发生的免疫组织化学测量。作为对照，实施例45化合物组和载剂治疗组均被确认表现出身体上参与任务并学习任务的平等能力，如通过在治疗2个月之前和之后在5天训练期内发现隐藏平台的减少的潜伏时间所显示(图20B)。而且，游泳速度(图20C)或运动行为(图20D)均不随年龄或治疗范例而变化。
化合物或载剂施用2个月后，通过移去目标平台在对治疗组盲态的情况下评估认知能力。实施例45化合物治疗组的动物保留对回到不见的平台的区域的能力的统计学显著性提高，如探索测试中的表现所证明的。如图21A所示，当从迷宫移去平台，用实施例45化合物治疗的大鼠穿越以前含有平台的精确位置比载剂治疗的大鼠显著更频繁。而且，实施例45化合物治疗的大鼠在一般目标区(被定义为以前含有平台的象限)中的花费的时间百分率比载剂治疗的大鼠高(对于实施例45化合物治疗的，为35.5％±2.2％；对于载剂治疗的，28.1％±2.6％，学生t检验，p＜0.02)。
行为测试后，处死动物以用于BrdU和CCSP3的免疫组织化学检测。如图21B所示，暴露于实施例45化合物的大鼠的齿状回显示出比载剂组高3倍的水平的BrdU阳性的神经元。而且，实施例45化合物治疗的动物显示CCSP3阳性的细胞数目相比于载剂对照统计学上显著减少(图21C)。意料不到的是，与重量随着年龄增加而稳定地下降的载剂治疗的大鼠相比，施用实施例45化合物辅助的大鼠随着年龄增加而维持稳定的体重(图21D)。实施例45化合物介导的对体重的影响不依赖于食物摄取(图20E)，并且用实施例45化合物对老年大鼠的治疗对禁食血糖水平没有影响(图20E)。接下来测试老年大鼠中实施例45化合物介导的体重的保持是否经由中枢系统或外周作用模式运转。
本领域普通技术人员应理解，上述在大鼠中或其他动物模型中的体内测试也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例45化合物增加下丘脑神经发生
直接位于丘脑之下并且形成第三脑室的底板和低侧壁，下丘脑由调节自主神经系统的多组细胞组成并且还经由与垂体、丘脑、中脑和大脑皮质的广泛的神经元互连来控制激发性行为。这些功能包括水分平衡、生物节律、进食和饮水驱动力、性活动、垂体功能和温度调节。成年脑中的神经干细胞存在于第三脑室的壁中并且响应于多种刺激而增殖，并且也可在下丘脑实质中观察到新神经元在下丘脑中的形成。施用营养因子例如脑源性神经营养因子和睫状神经营养因子增强啮齿类动物下丘脑的神经发生。而且，成年下丘脑中的新生神经元整合到现有下丘脑神经回路并且表达神经元标记物例如POMC(转录的激活剂的磷酸化信号转换器)、神经肽Y、缩宫素(ocytocin)和加压素。在下丘脑发育期间，表达POMC的祖细胞分化成具有拮抗作用的两个细胞群，其表达POMC或神经肽Y，并且在调节能量平衡中发挥相反的作用。因此，提出下丘脑中出生后产生的神经元的差别调节可能形成开发调节食物摄取行为的新治疗的基础。该假设由新下丘脑神经元的急性烧蚀导致严重食欲减退和体重减轻的观察所支持。
通过向9周龄雄性C57BL/6小鼠施用载剂或P7C3(10mg/kg每天两次，i.p.)，在植入装载有BrdU(1mg/kg)的7天Alzet渗透微泵(1007d型)前2天开始，评价P7C3是否可能增加下丘脑神经发生。泵与插管连接，插管以恒定速率递送BrdU至左侧脑室，持续7天时间，期间动物继续接受载剂或P7C3。在其7天操作期结束时通过外科手术将泵移去，并且允许小鼠存活4周以上，期间它们继续接受载剂或P7C3。在4周时期结束时，用腹膜内(i.p.)注射小鼠麻醉混合物将小鼠深度麻醉，并且经心脏灌注磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中的4％多聚甲醛(PFA)。然后解剖脑，并在4摄氏度下于4％PFA中后固定过夜，并且冷冻保存于PBS中的30％蔗糖。将固定的脑包埋于O.C.T中并且用低温恒温器以20微米厚度切割。按照我们的标准程序用免疫组织化学法对每三个切片的BrdU进行染色(精确的大鼠抗-Brdu，1∶400)。使用抗-大鼠Dylight 596以使BrdU结合可视化。如可从图27看出，用P7C3的治疗显著增强啮齿类动物脑中的下丘脑神经发生，其中BrdU阳性染色的量显著增加。
本领域普通技术人员应理解，上述的下丘脑神经发生测试也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
因为P7C3(及其衍生物和类似物)可增强下丘脑神经发生，所以目前公开的实施方案的化合物可用于调节下丘脑功能，例如水分平衡、生物节律、进食和饮水驱动力、性活动、垂体功能和温度调节。例如，假设P7C3在维持老年大鼠的稳定体重中的作用，目前公开的实施方案的化合物则可对由于多种原因经历生理学重量减轻的患者提供了治疗益处，所述原因例如正常衰老、放射治疗、化疗、食欲缺乏、恶病质、糖尿病、应激、物质滥用、痴呆、卒中、癌症、感染以及其它疾病和/或病症。
实施例45化合物保护线粒体
由于P7C3改善活小鼠的齿状回中的新生神经元的死亡，所以其功能可能与线粒体完整性相关是可能的。建立测定以测试P7C3是否可能从钙诱导的线粒体溶解中保护经培养的U2OS细胞(Distelmaier等，Cytometry A 2008，73，129-138)。四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染料被活性线粒体隔离，并且当负载有TMRM时，载剂处理的细胞在暴露于钙离子载体A23187的15次离子流内释放染料。相比之下，在暴露于低至10nMP7C3的细胞中完全防止染料释放(图22A)。已知在体内具有较低活性的化合物在该测定中的活性也是较低的(未示出)。在该测定中观察到P7C3-OMe的R-对映体，实施例1b(图22B)而不是S-对映体，实施例1a(图22C)对线粒体膜电位的保持。最后，观察到化合物变体P7C3A20的升高水平的对线粒体膜渗透率的保护(实施例6a)，其还表现出高水平的前神经原性活性(图22D)。比P7C3具有较低前神经原性活性的衍生物例如实施例33(图22E)和实施例21(图22F)在培养的原代皮质神经元中以所测试剂量在保持线粒体完整性方面表现出较低的保护效应。
也检查了实施例45化合物是否在培养的原代皮质神经元中保持线粒体膜电位(图23)。来自胚胎第14天大鼠的皮质神经元培养物在成熟6天后负载有四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染料。上图(无钙离子载体)显示单独的染料不影响神经元的健康。其余图来自在时间零时暴露于钙离子载体A23187的细胞。在单独载剂的情况下，在暴露于离子载体后快速丧失皮质神经元线粒体膜电位。升高剂量的实施例45化合物在以剂量依赖性方式暴露于钙离子载体A23187后保持线粒体膜电位，其中在1mM下实现完全保护。活性较低的化合物(实施例33)在任何所测试的剂量下在保持线粒体膜电位方面具有较低有效性。显示的结果代表在所有条件的2次实验运行的每一个中分析的10个区域。
本领域普通技术人员应理解，上述的线粒体测试也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例45化合物在npas3-/-小鼠中标准化升高水平的海马细胞凋亡
由于认识到减少的npas3-/-齿状回颗粒层的厚度可归因于增殖神经前体细胞的增加的细胞凋亡，所以通过CCSP3的免疫组织化学染色检查实施例45化合物(P7C3)治疗对npas3-/-小鼠的海马中的细胞凋亡的作用，如图17所示，向成年npas3-/-小鼠口服递送实施例45化合物(20mg/kg)12天后，观察到齿状回中CCSP3染色的统计学显著性减少。因此提出，实施例45化合物通过克服细胞凋亡的基因型特异性增加而促进npas3-/-小鼠中齿状回的颗粒层的修复。
本领域普通技术人员应理解，上述的小鼠模型和其他动物模型也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例45化合物(P7C3)在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的动物模型中提供治疗益处
ALS(也称为Lou Gehrig疾病)是成年发作型(通常在年龄40-70之间)、快速进展性和致命性疾病，其由上运动神经元(在原代运动皮质内的皮层V)和下运动神经元(脊髓)中枢神经系统中控制自发肌肉运动的神经细胞的选择性变性引起的。在美国每年估计有5000人诊断患有ALS。该病症引起体内的肌无力和萎缩，并且患有ALS的患者最终丧失其引发并且控制所有自发运动的能力。受ALS影响的最早的身体部分反映首先受损伤的那些运动神经元影响。约75％患者的臂或腿经历症状的发作，表现为手灵巧度或步行有困难，而约25％经历ALS的‘延髓发作’-清楚说话或吞咽有困难。一小部分的患者具有呼吸发作型ALS，形式为支持呼吸的肋间肌的无力。无论发作的区域如何，当疾病进展时肌无力和萎缩一定扩散至身体的其它部分。大多数患者显现一系列症状，包括移动困难、吞咽障碍(吞咽困难)、发音困难(说话或组词困难)和上运动神经元(肌肉痉挛状态、反射亢进和过动性呕反射)和下运动神经元(肌无力、肌萎缩、肌痉挛和肌束震颤)损失的典型表现。感觉神经和自主神经系统通常是幸免的，但是可与一些患者相关。约20％ALS患者也形成额颞叶痴呆(FTLD)，而30-50％患者形成微妙的认知变化，其可在详细的神经心理测验中观察到。约15-45％ALS患者还经历所谓的“假性延髓病影响(pseudobulbaraffect)”-情绪不稳定的一种形式，其中患者表现出间歇的一阵阵无法控制的笑声、哭声或微笑。该征兆域被认为与延髓上运动神经元的变性相关，导致情绪的夸大的运动表达。尽管疾病进展在个体间不同，但是大多数患者最终不能站立或走路，自行上床或下床、或使用他们的手和臂。咀嚼和吞咽困难进一步导致进展性重量减轻并且增加窒息和吸入性肺炎的危险。对于疾病末期，当隔膜和肋间肌无力时，大多数患者需要呼吸机支持。患有ALS的个体在确诊2-5年内最常见死于呼吸衰竭或肺炎。
95％的ALS病例偶然发生(SALS)，没有可辨认的病因或该疾病的家族史。其余5％的病例是遗传的，被称为家族性ALS(FALS)。因为FALS和SALS是临床上且神经病理学上类似的，所以这些ALS形式的发病机理可汇集于共同的致病途径。约20％的FALS和3％的SALS病例与染色体21的SOD1基因中的常染色体显性突变相关，并且遍及该基因散布的约150个不同突变已在FALS中被鉴定。SOD1编码细胞胞质的Cu/Zn超氧化物歧化酶，一种通过将超氧化物(通过线粒体的正常代谢活性产生的毒性自由基)转化为过氧化氢来保护细胞的抗氧化酶。未受抑制的自由基蓄积并损害线粒体和核DNA两者，以及细胞内的蛋白质。在与SOD1的突变相关的ALS中，运动神经元的细胞毒性看似由毒性SOD1功能的增益引起的，而不是由歧化酶活性的损失引起。尽管构成毒性的起因的精确分子机理不清楚，但是已知突变诱发的SOD1构象变化导致错误折叠和随后的突变型SOD1在细胞体和轴突中的细胞毒素聚集。突变型SOD1的聚集体蓄积被认为破坏细胞功能并且通过损坏线粒体、蛋白酶体、蛋白折叠伴侣蛋白或其它蛋白质来促使神经元死亡。
突变型SOD1的转基因动物模型目前用于被认为广泛地构成ALS的起因的致病机理的研究，例如G93A SOD1突变型小鼠。为G93A-SOD1转基因半合子的小鼠表达18+/-2.6拷贝的在一些FALS患者中发现的SOD1形式(在密码子93，甘氨酸被取代为丙氨酸)。这是在小鼠中待表达的第一个SOD1突变形式，并且是最广泛使用的且良好表征的ALS小鼠模型。这些小鼠中的超氧化物歧化酶活性原封不动以使突变转基因的致病作用看似功能的增益，其被认为在人患者中发生。在这些小鼠中，运动神经元在脊髓腹侧角中的死亡和有髓轴突在腹侧运动根中的损失导致麻痹和肌萎缩。这些小鼠中的上皮质运动神经元也随疾病进展而死亡，并且仅在患病组织中发现突变型SOD1的蛋白质聚集，在运动神经元变性期间检测到更大量的蛋白质聚集。约100天龄的G93A-SOD1小鼠由于来自脊髓的运动神经元的损失使一个或更多个肢体麻痹而变得麻痹。该麻痹在整个身体快速扩散，最后当小鼠为128.9+/-9.1天龄时50％死亡。
与载剂相比较，使用每天i.p.施用10mg/kg P7C3两次的治疗范例向雌性G93A-SOD1转基因小鼠腹膜内施用P7C3，在40天龄开始。基于为了在这些小鼠中概念筛选初步证据的标准规程，选择这种治疗流程。为了控制转基因拷贝数，如按照标准规程，小鼠在治疗组之间同胞匹配。P7C3或载剂治疗启动后，通过峰值重量确定疾病发作日期，并且最初的疾病进展被定义为小鼠落入其最大重量以下10％时的那天。通过神经损伤严重度(neurological severity)评分的标准测定每天评估小鼠，其中连续两天为2或更差的评分充当疾病进展另的外标记。在对治疗组盲态的情况下利用附图的图例中所述的评分系统测定该评分。如图24A所示，P7C3治疗根据延迟小鼠落至其最大重量以下10％时的时间点来延缓G93A-SOD1小鼠的疾病进展。用P7C3的治疗也显著地延迟G93A-SOD1小鼠获得的神经损伤严重度评分为2时的年龄，另一种疾病进展的标记，如图24B所示。而且，当该疾病在这些小鼠中进展时，P7C3治疗显著提高在加速滚轮任务(accelerating rotarod task)中的表现，如图24C所示，表明延缓运动损伤在疾病过程中的进展。也在行走步态的墨水足迹分析中观察到P7C3对G93A-SOD1小鼠中的运动表现的保护有效性，如图24D所示。
本领域普通技术人员应理解，上述的ALS模型和其他动物模型也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例6a化合物(P7C3A20)在帕金森病的动物模型中提供治疗益处
帕金森病(PD)是进展性神经变性疾病，特征在于黑质中多巴胺能神经元的死亡，这投射至纹状体以控制正常运动。尽管其是老年人最常见的神经系统病症之一，但是PD病因仍未确定。疾病的早期症状是运动相关的，包括摇晃、僵硬、运动迟钝和行走步态困难。疾病的较晚期通常与认知和行为问题(包括痴呆)相关。早期运动症状通过施用增强多巴胺能信号传导的药物而部分得以控制。但是，当疾病进展并且黑质中的多巴胺能神经元继续死亡时，患者到达这些药物在治疗症状方面变得无效的时间点并且另外产生运动障碍的并发症。有效防止黑质中的多巴胺能神经元的死亡因此将是PD患者的理想治疗途径。
MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)是有效的神经毒素，其选择性杀死小鼠和猴两者的黑质中的多巴胺能神经元，导致与PD类似的临床现象。MPTP毒性模型因此可用于研究多巴胺能神经元的死亡，目的是基于被发现在这些神经元中有效的神经保护策略而开发PD新疗法。为了确定P7C3A20是否可能在黑质中具有神经保护作用，采用熟知且通俗的MPTP施用方案，如由Tatton和Kish(1997)，Neuroscience 77：1037-1048，和Jakson-Lewis等(2007)，Nature Protocols 2：141-151开发。此处，用P7C3A20(每天i.p.施用10mg/kg两次)或载剂治疗12周龄野生型雄性C57BL/6小鼠3天，并且在第4天启动30mg/kg/天i.p.施用游离碱MPTP的5天方案。在MPTP施用的这5天时间内，小鼠继续接受P7C3A20或载剂。小鼠每天继续接受相同剂量的P7C3A20或载剂，持续21天以上，此时通过心内灌注4％多聚甲醛将它们处死。将脑在4摄氏度下于4％多聚甲醛中后固定过夜，并且然后与30％蔗糖冷冻保存在磷酸盐缓冲的盐水中。用滑动切片机以30微米切割固定的脑，并且每4个切片(间隔120微米)用针对酪氨酸羟化酶(TH)的抗体(Abcam，兔抗-TH，1∶2500)染色。在黑质区域内对TH阳性的细胞计数。如图25A和图25B所示，用P7C3A20的治疗显著减少MPTP介导的黑质多巴胺能神经元死亡。这些观察表明，P7C3A20和相关化合物可形成用于预防或延缓帕金森病进展的新神经保护策略的基础。
本领域普通技术人员应理解，上述的PD模型和其他动物模型也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
实施例45化合物在亨廷顿病的动物模型中提供了治疗益处
亨廷顿病(HD)是常染色体显性神经变性疾病，其特征在于情绪障碍、行为改变、自发性舞蹈病样运动(四肢的不停的且复杂的扭体运动)和认知损害的隐伏性且进展性发展。HD在美国具有每10,000人约1人的患病率，并且由huntingtin(Htt)蛋白的N末端处超过36个重复的多聚谷氨酰胺扩增引起的。目前没有延缓该疾病的出现或进展的治疗。HD的病理学上的特征在于纹状体和大脑皮质中神经元的急剧损失，并且保护这些神经元免遭死亡的治疗策略可能为患者提供新治疗选择。HD的身体症状通常在35-44岁的年龄发作，尽管已报导发作在婴儿期至晚年的时间段出现。其中HD影响个体的精确方式可变化并且甚至在同一家族的成员之间可不同，但是症状在大多数情况下可预测地进展。最早症状包括协调和不稳步态的普遍缺少，并且当疾病推进时不协调的且不平稳的身体运动变得更明显。较晚期通常伴随有可观察到的心智能力的下降，与行为和精神病学问题相关，例如焦虑症、严重抑郁、情感迟钝、自我中心、攻击性和强迫行为例如酒精中毒、赌博或性欲亢进。随着时间流逝，身体能力逐渐地受阻直到协调的运动变得非常困难，并且心智能力通常降低成痴呆。并发症例如肺炎、心脏病、进食困难导致重量减轻和营养不良，以及跌落导致的物理性损伤在症状发作后使预期寿命减至约20年。没有HD的治愈方法，并且在疾病后期需要全职照顾。
Htt是较大的细胞质蛋白，其与超过100种其他蛋白相互作用，并且看似具有多种生物功能。突变的Htt(mHtt)蛋白的行为不被完全理解，但是已知对神经元具有毒性。损伤主要在纹状体中出现，但是在后期，脑的其他区域也被攻击，例如大脑皮质。当神经元细胞死亡进展时，与受影响的脑区域的功能相关的症状出现。例如，规划和调节运动是纹状体的主要功能，并且这些任务的困难是频繁的HD的初始症状。疾病引发和进展被认为大部分牵涉由于多谷氨酰胺扩增、改变的蛋白质间相互作用、异常蛋白质在细胞核和细胞质中的聚集以及蛋白质水解(其进而可导致转录失调、兴奋性中毒、线粒体功能障碍和神经元细胞凋亡)导致的mHtt蛋白构象变化。除HD病理学中mHtt的新毒性的增益的作用之外，还有渐增的证据表明野生型Htt功能损失也促成发病。例如，Htt在有丝分裂纺锤体形成和哺乳动物神经发生中的关键作用最近已被鉴定。
可用于筛选潜在治疗剂的一种HD动物模型是R6/2转基因小鼠。这些小鼠表达人huntingtin基因的突变体外显子1，其被工程化以包括约145-155CAG重复扩增。R6/2小鼠表型模拟临床HD的许多神经病理学(纹状体和皮质神经元细胞死亡)和行为表现。它们显示出进展性运动和认知损害、突变型Htt的泛素化细胞核和细胞质包涵体、重量减轻、纹状体和脑的大小下降、神经递质和其受体的水平改变以及过早死亡。它们早在5-6周龄时表现出运动缺陷，在8-9周显示出明显的行为异常，并且通常在11至13周龄之间死亡。R6/2小鼠也显著表现出比野生型同窝出生的小鼠低的成年海马神经发生水平，甚至在症状发作之前。
在一种假设中，P7C3(及其衍生物)可通过防止这些细胞的死亡而不是促进它们的增殖来增强神经元在成熟海马中的形成。因此，由于其神经保护活性，P7C3是“前神经原性”的。P7C3(及其衍生物)防止细胞死亡并且促进细胞增殖也是可能的。评价了P7C3是否可能在R6/2小鼠中提供治疗利益。将P7C3(每天i.p.施用10mg/kg两次，于6周龄开始)或载剂施用至40只雌性R6/2小鼠。如图26A所示，50％载剂治疗的R6/2小鼠在约15周龄时死亡，并且用P7C3的治疗延缓动物死亡约三周。在14周龄时，与载剂治疗的同窝出生小鼠相比，用P7C3治疗的R6/2小鼠显示出改善的总体状况评分和外观，如图26B所示。总体状况评分通过在对基因型和治疗组盲态的情况下进行的3分评分系统确定(0分＝毛皮看起来整洁，正常姿势(不驼背)，清澈的眼睛，警觉；1分＝毛皮开始竖立，略微驼背；2分＝立毛(毛皮竖立)，不整洁的毛皮，在背部或颈部区域驼背，易怒的眼睛)。每天两次监控死亡，并且死亡被定义为发现动物死亡的情况或使它们仰卧后，随后通过轻戳30秒来引发运动，它们不能自行直立的情况。通过毛皮状况的总体外观、理毛行为和在笼子中的自发活动，定性地说，用P7C3治疗的R6/2小鼠看似也比VEH治疗的R6/2突变型小鼠好(未示出)。
本领域普通技术人员应理解，上述的ID模型和其他动物模型也可用于测试目前公开的实施方案的其他化合物。
氨基丙基咔唑类在帕金森病小鼠模型中的神经保护功效
帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种主要起源于特发性来源的无法治愈的进行性神经变性疾病，其以黑质致密部(SNc)中的多巴胺能神经元死亡为特征，而黑质致密部为通过使多巴胺能轴突投射到纹状体来控制运动活性的脑区域(Lees A.J.，Hardy J.，Revesz T(2012)Parkinson'sdisease.Lancet 373：2055-2066)。PD的早期症状主要是与运动相关的，包括颤抖、僵硬、运动缓慢和运动障碍、震颤和行走困难。PD的更晚阶段与认知和行为问题相关，包括痴呆。目前，用于PD的治疗策略主要包括用增强多巴胺能信号传导的药物(例如L-DOPA或多巴胺受体激动剂)局部控制早期运动症状。遗憾的是，随着SNc中有更多的多巴胺能神经元死亡，这些药物不再能减轻症状，并且额外导致运动障碍。因此，对用于减慢PD进程的新药理学策略，例如能够阻断SNc多巴胺能神经元死亡的药物存在显著尚未满足的需求。
此前，我们已报道氨基丙基咔唑(P7C3)的鉴定通过对能够增强后天海马神经发生的小分子进行无偏倚体内筛选发现。P7C3对线粒体膜电位表现出对映体选择性稳定作用，并且通过阻断齿状回中的新生神经元凋亡来增强神经发生(Pieper A.A.，等(2010)Discovery of a Proneurogenic，Neuroprotective Chemical.Cell 142：39-51)。经口或腹膜内(i.p.)向啮齿目动物延长施用P7C3安全地提高了海马的功能。例如，向患有齿状回中具有病理学高水平神经元凋亡的小鼠，即神经元PAS结构域蛋白3(NPAS3)缺陷的小鼠(Pieper A.A.，等(2005)The neuronal PAS domain protein 3transcription factor controls FGF-mediated adult hippocampalneurogenesis in mice.Proc Natl Acad Sci USA 102：14052-14057)施用P7C3使海马的结构和功能恢复而无明显的生理学副作用(Pieper A.A.，等(2010)Discovery of a Proneurogenic，Neuroprotective Chemical.Cell142：39-51)。此外，向年老大鼠延长施用P7C3阻止海马细胞死亡并维持作为晚期衰老函数的认知能力(Pieper A.A.，等(2010)Discovery of aProneurogenic，Neuroprotective Chemical.Cell 142：39-51)。
通过体内结构-活性关系(SAR)研究，我们已鉴定出P7C3的类似物，这些类似物表现出提高或降低的活性。特别地，观察到称为P7C3A20的化学变体具有比P7C3高的效力和功效。P7C3A20与P7C3的不同之处在于用氟取代了接头手性中心处的羟基并向苯胺环添加了甲氧基。该类似物表现出比P7C3更有利的毒性谱，并且对HeLa细胞无hERG通道结合作用、组胺受体结合作用或毒性。我们还发现Dimebon，即一种在俄罗斯得到长期应用并且声称具有抗凋亡和线粒体保护特性的抗组胺能药物在用于发现并表征P7C3和P7C3A20的相同生物测定中表现出适中的功效。Dimebon的化学结构与P7C3类的氨基丙基咔唑相关，而其相对于P7C3化学衍生物的活性等级非常低。在此，我们报道这些药剂的神经保护活性延伸到促进成熟海马中的新生细胞长期存活之外。特别地，我们表明大多数P7C3活性变体在神经变性小鼠和蠕虫模型两者中均对成熟多巴胺能神经元表现出强保护作用，并且提出经取代的咔唑可代表用于优化用于治疗帕金森病的治疗剂的有吸引力的化学支架。
结果
P7C3、P7C3A20和Dimebon对新生海马神经元的神经保护功效。
小鼠中的成熟海马神经发生大致是一个月长的过程，在此期间，大多数新生细胞在其经历“分化考验”转化时死亡，持续约1个月，之后存活的细胞在功能上被连接到中枢神经系统中。此前，我们已发现约40％的这些新生细胞在其在齿状回的亚粒状区中产生后的第一周内死亡。P7C3最初通过一周长的体内筛选得以发现，这种筛选被设计用来鉴定可能增强新生海马神经前体细胞增殖或存活的小分子。之后，溴脱氧鸟苷(BrdU)脉冲追踪标记研究揭示P7C3不影响神经前体的增殖，但作为替代其通过阻断细胞凋亡来增强新生细胞的存活。在该7天体内测定中发现，P7C3A20在较低剂量下具有活性并且具有比P7C3高的最强功效(CoE)，而显示Dimebon则具有显著低于P7C3的效力和功效。
我们在30天BrdU脉冲追踪存活测定中进行了剂量响应研究以更仔细地比较这些化合物在促使海马神经发生中的神经保护功效(图28)。简单地，用单独腹膜内(i.p.)注射的BrdU(150mg/kg)标记新生细胞，然后用三种测试化合物每日进行处理，从第2天开始。在施用化合物30天后，将小鼠经心脏灌注4％多聚甲醛、将脑解剖并对BrdU进行免疫组织化学检测，随后用标准显微成像和标准化的齿状回体积来量化存活细胞的数目。如图28所示，P7C3A20在最低测试剂量(5mg/kg/天)下使神经元存活增加几乎100％。相比之下，P7C3和Dimebon两者在该剂量下均未表现出任何效果。在下一更高剂量(10mg/kg/天)下，P7C3和Dimebon分别表现出65％和15％的神经保护功效，而P7C3A20表现出约175％的神经保护最强功效(CoE)。这三种化合物全部在两个最高测试剂量(20mg/kg/天或40mg/kg/天)下表现出其最大的单独CoE，其中P7C3A20的CoE最高(存活增加约230％)、P7C3的CoE居中(存活增加约130％)而Dimebon的CoE最低(存活增加约30％)。
P7C3、P7C3A20和Dimebon用于在小鼠中保护多巴胺能神经元免受MPTP毒性的功效测定.
这三种测试化合物在30天存活测定中对新生海马神经元的保护功效促使我们研究他们是否还可能对海马外部的成熟神经元具有神经保护功效。我们使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)神经元细胞死亡模型来研究该假设。MPTP是一种有效毒素，其在啮齿目动物和灵长目动物中选择性地杀伤黑质中的神经元，从而导致与PD类似的临床变现(Fukuda T.(2001)Neurotoxicity of MPTP.Neuropathology 21：323-332)。MPTP是亲脂性的并且容易穿入脑中，在此其通过神经胶质细胞中的单胺氧化酶B代谢成高毒性的阳离子1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)。MPP+通过其对质膜多巴胺转运蛋白的高亲和力选择性地聚集在SNc多巴胺能神经元中，而MPP+与这些细胞中的黑色素的结合进一步增强了毒性，从而产生储库机制，即维持长时间的高MPP+细胞内浓度。MPTP毒性通常用于研究多巴胺能神经元的死亡，其作为一种可能的手段用于在发现在该模型中有效的神经保护策略的基础上发现新的PD治疗。
我们比较了我们的药剂在Tatton和Kish MPTP施用模型中的保护功效，在经历短疗程的日MPTP施用之后，MPTP施用诱导SNc多巴胺能神经元发生延长的凋亡，持续约3周。用30mg/kg/天游离碱MPTP每日处理小鼠，持续5天。在第6天，即在接受第五次和最后一次剂量的MPTP后24小时，开始每日用P7C3、P7C3A20、Dimebon或载剂进行处理。该测试模式确保了P7C3或其类似物的任何观察到的活性可归因于神经保护效果而不是MPTP摄取或代谢的破坏。进行了剂量响应研究，在该研究中小鼠接受每日两次剂量的每种化合物(或载剂)，持续随后的21天(图29A)。每个处理组由15只动物组成。在第21天处理期结束时，将小鼠通过经心脏灌注4％多聚甲醛处死，并将固定的脑经由纹状体和SNc以30μM的间距切片。将每第四个切片(间隔120μM)用对酪氨酸氢化酶(TH)具有特异性的抗体(Abcam，兔抗-TH，1：2500)染色。TH酶催化氨基酸L-酪胺酸转化成作为多巴胺前体的L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)。因此，TH染色提供了一种通过免疫组织化学方法鉴定多巴胺能神经元的方法。通过计算SNc中TH+细胞的数目，我们能够评估这三种化合物在MPTP暴露之后的神经保护功效。所有的显微镜分析均由对处理组盲态的两位研究人员进行。
如其他人已观察到的，施用MPTP使SNc中TH+神经元的数目减少约50％(VEH)(图29A)。P7C3和P7C3A20两者均可将该神经毒性阻断至不同的程度。P7C3在5mg/kg/天剂量下使存活增加约40％，高于VEH，而相对于载剂而言，最高剂量的P7C3(20mg/kg/day)提供了约60％的保护。相比之下，20mg/kg/天剂量的P7C3A20使SNc中多巴胺能神经元的数目维持到在未暴露于MPTP的正常小鼠中观察到的多巴胺能神经元数目的约85％。在每个测试剂量下，P7C3A20均提供优于P7C3的保护。从1mg/kg/天剂量下的P7C3A20效力(30％高于VEH)开始，P7C3A20的CoE和效力两者均大于P7C3。Dimebon在任何剂量下在免受MPTP方面均未能赋予任何可测量程度的保护。
除能够量化SNc中的多巴胺能细胞之外，TH染色还通常用于使多巴胺能轴突保护从SNc细胞体到纹状体中的完整性可视化。图29B表明最高剂量的P7C3A20(20mg/kg/天)在MPTP暴露后几乎完全阻断纹状体中多巴胺能轴突的减少。最高剂量的P7C3还揭示了质上显著的保护。相比之下，Dimebon则不对纹状体中的多巴胺能轴突提供保护，对应于其在SNc中缺乏神经保护功效。如图30所示，对P7C3A20和P7C3的脑水平和血液水平的LC/MS/MS量化证明每种化合物的神经保护功效均与其脑水平和血液水平相关。值得注意的是，与P7C3相比，P7C3A20表现出显著更高的保护功效，尽管事实上P7C3A20在脑组织中的累积浓度不到P7C3的十分之一。在MPTP多巴胺能神经元细胞死亡模型中未表现出神经保护功效的Dimebon表现出与P7C3A20相当的脑累积水平。
P7C3、P7C3A20和Dimebon用于在秀丽隐杆线虫中保护多巴胺能神经元免受MPP+毒性的功效测定。
基因、代谢信号传导途径、神经递质和受体药理学在秀丽隐杆线虫与脊椎动物之间是高度保守的，并且据报道，秀丽隐杆线虫对MPP+的暴露选择性地杀伤多巴胺能神经元同时损害运动性。为了研究P7C3A20、P7C3和Dimebon使秀丽隐杆线虫中免受MPP+毒性的神经保护功效，我们对蠕虫转基因品系中的多巴胺能细胞死亡进行了监测，其中多巴胺能神经元通过由多巴胺能神经元特异性启动子dat-1驱动的GFP表达而发出绿色荧光。如图31所示，用5mM MPP+孵育同步化的L1幼虫40小时几乎导致所有四个头感器(cephalic sensilla)多巴胺能树突发生完全破坏。在该评估中，在每组20只蠕虫中观察GFP荧光，并且一式三份地进行。按照已建立的方案，在40X放大倍数(AMG，Evos荧光显微镜)下观察头感器多巴胺能树突，并且追踪从神经环到鼻尖的GFP信号。如果树突的任何部分缺失(如显示GFP信号丢失)，则将其记为退化。所有分析在对处理组盲态的情况下进行。
用10μM P7C3A20共处理暴露于MPP+的蠕虫提供80％的保护。相比之下，相同剂量的P7C3的神经保护功效仅约50％。两种药剂的神经保护功效随化学剂量逐渐减少而降低。通过这些量度，P7C3A20表现出比P7C3高的效力，从0.1μM剂量下的30％神经保护功效开始。相比之下，在以1.0μM施用之前，P7C3未表现出效力(35％)。Dimebon在最高剂量(10μM)下的施用未能保护蠕虫中的多巴胺能神经元免受MPP+诱导的毒性。
P7C3、P7C3A20和Dimebon用于保护秀丽隐杆线虫中免受MPP+诱导的活动性不足的功效测定.
在暴露于MPP+后32小时对蠕虫之作为毒性行为量度的活动性进行评估。在4X放大倍数下用Nikon Eclipse 80i显微镜记录录像10秒，以用于量化蠕虫的移动。每个录像片段由160个画面组成，并且用Imera软件在每个画面中对每只蠕虫(每组10-20只蠕虫，一式三份地重复)的头部进行追踪。还通过Imera软件测量每只蠕虫的体长。如此前已建立的，用行进距离与体长的比例确定运动指数，并将其定义为移动(Wang J.，等(2009)An ALS-linked mutant SOD1 produces a locomotor defectassociated with aggregation and synaptic dysfunction when expressed inneurons of Caenorhabditis elegans.PLoS Genetics e10003350)。如图32所示，在暴露于5mM MPP+32小时后，秀丽隐杆线虫的运动力降低50％。将暴露于MPP+的蠕虫与10μM P7C3A20共孵育使运动力保留80％，而10μM P7C3保护至正常水平的约60％。Dimebon在该行为测定中不提供保护功效。
新P7C3类似物在体内海马神经发生测定中的功效与在MPTP介导的多巴胺能细胞死亡中的神经保护功效相关。
在过去两年内，我们已进行了全面的结构-活性关系(SAR)研究，目的是提高P7C3系列分子的效力、功效和物理特性，同时消除实际的或设想的化学不利因素。至今，我们已合成了300多种P7C3类似物，并且已在体内海马神经发生测定中通过初步筛选对所有这些类似物进行了评价。我们的研究包括但不限于去除溴和苯胺环、提高生物活性、降低亲脂性、去除毒性例如hERG通道结合作用、提高溶解性和降低分子量。在此，我们示出了这些新类似物(图33A)中的8个在海马神经发生测定(每种化合物4只小鼠)和MPTP保护测定(每种化合物10只小鼠)(图33B)中的评价结果。所有分析在对处理组盲态的情况下进行。
相对于原始的P7C3支架，P7C3-S7的不同之处在于用硫化物接头替换了苯胺NH、P7C3-S8的不同之处在于用嘧啶替换了苯胺苯环，而P7C3-S25的不同之处在于用二甲基吡唑替换了苯胺部分(图33A)。如图33B所示，这八个测试分子全部穿过血脑屏障。P7C3-S7和P7C3-S25在海马神经发生测定和MPTP保护测定两者中均具有活性。相比之下，P7C3-S8在两个测定中均无活性。在这些测定中，我们还对新对映体对成员的功效进行了比较。P7C3-S40和P7C3-S41与P7C3的不同之处在于用氧接头替换了苯胺NH(图33A)。P7C3-S40和P7C3-S41分别是R和S单一对映体，并且图33B表明两个测定中的神经保护活性仅存在于S对映体中。P7C3-S54与P7C3的不同之处在于向丙基接头的中心碳添加了甲基，并且额外在苯胺环上具有OMe基团(图33A)。观察到该类似物在两个测定中均保留神经保护活性。P7C3-S165与P7C3的不同之处在于用羧酸替换了苯胺和甲醇区段，这一改变显著提高极性(图33A)。令人鼓舞的是，在两个测定中均观察到神经保护(图33B)。
最后，P7C3-S184与P7C3的不同之处在于用氯替换了咔唑上的溴，并且用萘胺替换了苯胺(图33A)。该分子在两个体内测定中均无活性。据报道，P7C3-S184是一种β-分泌酶(BACE1)抑制剂(Asso V.，etal.(2008)alpha-naphthylaminopropan-2-ol derivatives as BACE1inhibitors.ChemMedChem 3：1530-1534)。BACE1是一种天冬氨酸蛋白水解酶，其催化淀粉样前体蛋白的Aβ肽的形成，而淀粉样前体蛋白已被建议作为用于帕金森病的治疗靶标。通过用我们P7C3系列中的多种分子对BACE1抑制作用进行分析，我们已发现我们体内模型中的神经保护功效与BACE1抑制作用之间不相关(数据未示出)。
过论
对1,000个化学上不同的药物样化合物进行靶标不可知的无偏倚筛选的结果导致鉴定出能够增强成年神经发生的氨基丙基咔唑。发现命名为P7C3的这种化合物通过阻断成年小鼠齿状回中新生神经元的死亡来发挥作用。在此，我们试图回答一个简单的问题。如果P7C3能够在成年小鼠海马神经发生期间防止新生神经元死亡，则该化合物还可在神经变性疾病动物模型中防止现有神经元死亡。更特别地，我们已向小鼠施用MPTP，作为杀伤多巴胺神经元的一种方法。在去除毒素后整24小时，用不同剂量的三种化合物之一处理小鼠，持续三周的时间。此后，将小鼠处死，并进行测定以获得神经保护功效的证据。第二，用MPP+以及不同剂量的P7C3、P7C3A20和Dimebon共处理神经元死亡相关动物模型秀丽隐杆线虫蠕虫，作为评估神经保护活性的一种方法。
被选定用于进行大范围测试的三种化合物(P7C3、其结构上相关的类似物P7C3A20和Dimebon)通过知道他们证明具有不同的前神经原性活性来选取。在P7C3的多种化学类似物中，P7C3A20表现出最高的功效和最强前神经原功效，其中P7C3在最早报道这类前神经原性化合物的研究中已得到评价。除P7C3和P7C3A20化合物之外，我们出于两个原因将Dimebon包括在研究中。第一，尽管P7C3和Dimebon两者都含有三环杂环，但是发现，在我们的初始研究中，Dimebon相对于P7C3表现出显著降低的效力和功效水平。仅在相对高的剂量下观察到其在成熟小鼠海马中具有前神经原性活性，而相对于P7C3和P7C3A20两者，其最强效力明显降低。而且，当测试其在培养细胞暴露于钙离子载体之后保护线粒体膜完整性的能力时，Dimebon表现出比P7C3低100-1,000倍的保护效力。第二，Dimebon一直是阿尔茨海默病和亨廷顿病两者大范围临床研究的对象。尽管早期已指示Dimebon在2期试验中对阿尔茨海默病有效(Doody R.S.，等(2008)Effect of Dimebon on cognition，activities of dailyliving.behaviour，and global function in patients with mild-to-moderateAlzheimer′s disease：a randomised，double-blind，placebo-controlled study.Lancet 372：207-215)，但是其在两个独立的3期试验中均无效力。通过测试本研究中的这三种化合物的神经保护功效特性，一种化合物具有非常有利的功效性作为前神经原性化合物(P7C3A20)，另一种化合物具有中等功效性(P7C3)，而第三种化合物具有最适中的功效特征(Dimebon)，我们试图确定该活性等级是否能够得以保留。
令人鼓舞的是，我们观察到P7C3的A20化学变体在MPTP多巴胺能神经元细胞死亡的啮齿目动物和蠕虫两者的模型中均表现出显著的神经保护功效。P7C3，即在因前神经原性活性而对1,000个药物样化合物进行无偏倚筛选中发现的原始化合物，在多巴胺神经元死亡小鼠和蠕虫模型中均表现出比P7C3A20低的神经保护水平。相比之下，Dimebon在任何测定中均未表现出保护活性。尽管，最近其他人已证明用Dimebon处理阿尔茨海默病小鼠模型(TgCRND8小鼠)提高记忆力并降低不溶性Aβ42在脑中的累积，但是Dimebon表现出太弱的活性以至于不能在我们使用的帕金森病模型中提供神经保护。
我们推断P7C3和P7C3A20保护多巴胺能神经元免受MPTP诱导的细胞死亡的活性等级与其保护新生海马神经元免受细胞死亡的能力类似。如果正确，则该解释提供了以下可能性：我们用来监测数百种P7C3化学变体之活性的相对直接测定(其中在向成年小鼠脑中直接施用测试化合物后7天的时间内监测成年神经发生)可代表一种可信的替代方法以用于改进具有广泛神经保护活性的药物样化合物。实际上，在此我们观察到对9种P7C3类似物的无偏倚盲法分析证实了这一相关性。这些分子中有5种在我们的标准体内海马神经发生测定中表现出显著的功效，并且这同样的五种分子还在使多巴胺能神经元免受MPTP介导的神经毒性方面表现出显著的神经保护功效。在体内神经发生中无活性的4种类似物在体内MPTP神经毒性测定中也未表现出功效。总而言之，这些结果表明在体内神经发生测定中对新分子进行相对迅速的评价能够预测其在MPTP测定中的神经保护功效。
因我们的P7C3系列分子而使用体内神经发生测定正在进行的SAR努力似乎可以称之为一种迅速且精确的方法，以用于指导将该系列分子改进成用于帕金森病的神经保护药物。在该背景下，图33中所示的几种类似物代表对P7C3的潜在改进。一直以来，我们主要考虑苯胺环的存在，因为该官能团可能与毒性相关。令人鼓舞的是，三种类似物(P7C3S7、-S41和-S165)均无苯胺环并且在两个体内测定中表现出等于或高于P7C3的效力。我们还注意到，P7C3最初被鉴定为一种外消旋混合物而外消旋混合物可需要额外的特征以用于临床研发。P7C3S41和P7C3S165完全解决了这一限制，因为前者是一种单一对映体，而后者无立体化学。最后，我们已试图降低这些神经保护化合物的极性和分子量。P7C3S165显著轻于P7C3(mw＝383Da，相对于P7C3：474Da)，但是由于羧酸的原因而具有显著更大的极性。这些结果表明应当能够对这些类似物的物理性质进行进一步改善从而优化适用于进行临床测试的衍生物。
P7C3、P7C3A20和Dimebon在肌萎缩侧索硬化小鼠模型中的测定结果与以下解释一致：P7C3类似物在体内神经发生测定中的活性与在成熟神经元中的神经保护活性相关。在该模型中，通过使用表达高水平编码基因编码人Cu、Zn超氧化物歧化酶之突变变体的人转基因的小鼠，我们已观察到相同的活性等级，其中P7C3A20是有活性的、P7C3具有中等活性而Dimebon无活性。如果此类化合物的活性较高的变体确实具有神经保护特性并且如果我们能够依靠增强的神经发生的相对迅速体内测定来根据结构-活性关系(SAR)得分将化合物划分等级，则应当能够对这些变体进行优化从而选择适当合格的化合物以进一步用于人测试。至今，仍然无安全耐受的神经保护性化合物可用于治疗广泛神经变性疾病中的任一种，包括帕金森病、阿尔兹海默病和肌萎缩侧索硬化。基于本文报道的观察结果，我们提议P7C3类前神经原性、神经保护性化合物的经适当优化的变体可有望用于治疗神经变性疾病。
材料和方法
对本文所述的动物实验的批准获自University of TexasSouthwestern Medical Center Institutional Animal Care and UseCommittee。
统计学：p值全部通过Student′s t检验获得。
新生海马神经元的30天存活测定：由于社会活动和自主运动两者均增强海马神经发生，因此从用溴脱氧尿苷(BrdU、Sigma-Aldrich)标记新生细胞前1周开始，在整个操作期间将小鼠单独圈养而不使用运转轮。在整个研究期间，小鼠可自由获取食物和水。将BrdU以150mg/kg腹膜内注射并在24小时后开始施用测试化合物或载剂。将P7C3和P7C3A20溶于含有2.5％DMSO和10％Cremaphor EL(Sigma，C5135的5％葡萄糖(pH 7.0)中。将Dimebon溶于生理盐水中。将化合物与其各自的对照进行比较，并在30天每日两次(腹膜内)2.5、5、10和20mg/kg下进行测试。注射位点在右侧和左侧之间交替变化。每组有6只12周大的成年雄性C57Bl/6小鼠组成。每日监测动物的总体健康状况和体重减轻。按照常规方案改变笼子。在施用化合物30天后，将小鼠通过经心脏灌注4％pH 7.4多聚甲醛处死，并对其脑进行处理以用于对齿状回中引入的BrdU进行免疫组织化学检测。将解剖的脑在4摄氏度下浸没在4％多聚甲醛中过夜，然后将其冷冻保藏在蔗糖中，之后用Leica SM2000R滑动式刀片机将其按冠状方向切成40μM厚的自由浮动切片。如下使BrdU抗原暴露：将组织切片在65摄氏度下在50％甲酰胺/2X SSC中孵育2小时，接着用2XSSC洗涤5分钟，随后在37摄氏度下在2M HCl中孵育30分钟。用小鼠单克隆抗BrdU抗体(1：100，Roche)对切片进行免疫组织化学染色处理。使用二氨基联苯作为发色团，并将组织切片用苏木精复染以有助于使神经解剖可视化。用具有与Metamorph图像采集软件(Nikon)耦合的Plan Apo透镜的Nikon Eclipse 90i电动研究显微镜对图像进行分析。对所有染色的量化在对处理组盲态的情况下进行。如下量化整个齿状回中的BrdU+细胞数：在整个海马神经发生期间计数每第五个切片中齿状回中的BrdU+细胞，然后使齿状回体积归一化。
P7C3-S7、-S8、-S40、-S41、-S54、-S165和-A20的合成如前所述。
P7C3-S184的合成如前文中Asso等(2008)alpha-naphthylaminopropan-2-ol derivatives as BACE1 inhibitors.ChemMedChem 3：1530-1534所述。
药代动力学分析：用经MPTP处理并随后经化合物腹膜内给药21天的C57BL/6小鼠对血浆和脑中的总P7C3、P7C3A20和Dimebon水平进行药代动力学(PK)分析。在被设计来测试新P7C3类似物穿过血脑屏障的能力的单独实验组中，将C57BL/6小鼠用化合物以10mg/kg腹膜内单次给药，将P7C3、P7C3A20和Dimebon配制成用于按照上述方式施用。在含有5％DMSO和10％Cremophor EL的5％葡萄糖，pH 7.4中配制类似物，但除P7C3-S8之外，P7C3-S8的递送需要在5％葡萄糖中溶解10％DMSO和20％Cremophor EL。在最终的化合物剂量后6小时，通过吸入给予动物过剂量的CO2并收集血液和脑。由血液制备血浆，并将其与脑组织一起储存于-80℃下直至进行分析。通过在3倍体积的PBS中均化组织来制备脑匀浆。总脑匀浆的体积估计为加入的PBS的体积加脑体积(mL)。通过加入2倍或4倍过量的含有甲酸和内标物(IS)N-苄基苯甲酰胺(Sigma-Aldrich，批号#02914LH)的甲醇或乙腈来对100mL的血浆或脑匀浆进行处理，从而使血浆或组织蛋白沉淀并释放结合的药物。甲酸的终浓度为0.1％，而IS的终浓度为25ng/ml。在进行PK分析之前，对萃取条件进行优化以在三个对数浓度范围内获得有效且可再现的回收。将样品涡旋15秒、在室温下孵育10'并在标准冷冻微量离心机中以2×16，100g离心。然后，通过LC/MS/MS对上清液进行分析。通过向血浆或脑血浆添加适当化合物来制备标准曲线。将高于在空白血浆或脑匀浆中获得的信号的3x值指定为检测限(LOD)。将定量限(LOQ)定义为当反算得到的浓度在理论值的20％内并且高于LOD信号时的最低浓度。血浆和脑的LOQ值为0.5至500ng/ml，但是明显低于在6小时时测量的所有化合物的浓度。化合物水平通过LC/MS/MS用与Shimadzu(Columbia，MD)Prominence LC耦合的AB/Sciex(Framingham，MA)3200Qtrap质谱仪监测。用质谱仪在MRM(多反应监测)模式下通过追踪以下前驱离子至碎片离子的跃迁检测化合物：474.9→337.8针对P7C3(pos.模式；M+H+)、507.0→204.1针对P7C3A20(pos.模式；M+H+)、320.3→277.3针对Dimebon(pos.模式；M+H+)、381.9→80.7针对P7C3-S165(neg.模式；M-H+)、519.0→338.0针对P7C3-S54(pos.模式；M+H+)、536.0→536.0(冗余MRM)针对P7C3-S7(neg模式；M+HCOO-)、520.0→520.0针对P7C3-S41(neg模式；M+HCOO-)；520.1→520.1针对P7C3-S40(neg模式；M+HCOO-)、477.1→138.2针对P7C3-S8(pos.模式；M+H+)、478.0→153.2针对P7C3-S25(pos.模式；M+H+)和435.2→248.2针对P7C3-S184(pos.模式；M+H+)。用212.1→91.1跃迁(pos.模式；M+H+)监测IS，N-苄基苯甲酰胺。使用Agilent(Santa Clara，CA)XDB C18柱(50X 4.6mm，5微米填充物)在以下条件下进行色谱：缓冲液A：dH20+0.1％甲酸、缓冲液B：甲醇+0.1％甲酸、0-1.5分钟0％B、1.5-2.5分钟梯度至100％B、2.5-3.5分钟100％B、3.5-3.6分钟梯度至0％B、3.6-4.5分钟0％B。所有化合物的色谱条件是相同的，除缓冲液B的初始浓度和最终浓度之外：对于P7C3和P7C3A20，其被设定为0％；对于Dimebon和其他所有的P7C3类似物其被设定为3％。
秀丽隐杆线虫的培养：根据标准方案，使秀丽隐杆线虫在20摄氏度下生长在60mm培养皿中的线虫生长培养基(NGM)琼脂上。给蠕虫喂以大肠杆菌(Escherichia coli)富营养菌株HB101。使用获自University ofMinnesota，USA之Ceanorhabditis Genetics Center的BZ555[Pdat-1：：GFP]进行所有的实验。BZ555是一种整合的转基因虫株(染色体IV)，其在多巴胺神经元特异性启动子dat-1的控制下表达GFP。根据标准方案，将妊娠的成虫用碱性次氯酸盐溶液处理、在M9缓冲液中清洗3次、混悬于6ml M9中并在室温下摇动12-14小时，从而获得第一期同步幼虫。在PBS、化合物和在20摄氏度下在OD600下的细菌密度为2的HB101在12孔板(BD Falcon；Thermo Fisher Scientific Inc.)中的500μl溶液中进行化合物测试。
评估对小鼠SNc神经元的MPTP介导的神经毒性：将15只成年雄性C57Bl/6小鼠单独圈养1周，随后每日注射30mg/kg/天(腹膜内)游离碱MPTP(Sigma)，持续5天。在第6天，即在接受第五次和最后一次剂量的MPTP后24小时，开始每日用P7C3、P7C3A20、Dimebon或载剂处理。将小鼠圈养在可任意处理的笼中，并根据UT Southwestern MedicalCenter policy在处理MPTP时采取保护装置和预防措施。如下进行剂量响应研究：小鼠通过腹膜内注射接受每日两次剂量的每种化合物(或载剂)，持续随后的21天，在此之后，将小鼠通过经心脏灌注4％多聚甲醛处死。按照标准操作，将脑解剖、固定在4％多聚甲醛中过夜并冷冻保藏在用于冷冻的蔗糖中。将冷冻的脑经由纹状体和SNc以30μM的间距切片，并且将每第四个切片(间隔120μM)用针对酪氨酸羟化酶(TH)的抗体(Abcam，兔抗-TH，1：2500)染色。使用二氨基联苯作为发色团，并将组织切片用苏木精复染以有助于使神经解剖可视化。用具有与Metamorph图像采集软件(Nikon)耦合的Plan Apo透镜的Nikon Eclipse 90i电动研究显微镜对图像进行分析。每个切片中的TH+神经元通过2名盲态的研究人员用Image J软件(NIH)计数，计算结果的平均值并乘以切割间距，由此确定每SNc中的总TH+神经元数目。
评估秀丽隐杆线虫中的MPP+多巴胺能神经元毒性：将同步化的L1幼虫接种到12孔板中的每个孔(每孔约400只幼虫)中，这些孔含有PBS、载剂或化合物，含或不含在PBS中新鲜稀释的5mM MPP+碘化物(Sigma)。使用DMSO作为载剂(VEH)，并将处理组中的浓度维持在1％以下。将测定溶液(500ml)在20摄氏度下孵育40小时。然后，将蠕虫在dH2O中洗涤，并将上清液吸出。将蠕虫麻醉(0.1％三卡因、0.01％四咪唑)5分钟，随后将其转移至显微镜的载玻片并盖上盖玻片以检测多巴胺能神经毒性。在40X放大倍数(AMG，Evos荧光显微镜)下拍摄照片。以一式三份的方式进行每个实验，其中每种条件计数10-20只蠕虫。关于量化，研究人员对处理条件盲态。每个标准方案的量化通过观察所有四个头感器(CEP)树突来进行。简言之，GFP从神经环到鼻尖均是可见的，但是如果树突的任何部分缺失，则将其记为退化。
秀丽隐杆线虫的运动力(locomotion)分析：使用基于录像的测定来评估蠕虫的游动速度、行进距离和长度。在暴露于MPP+后32小时，将蠕虫洗涤、重悬在M9缓冲液(500μl)中并转移至显微镜的载玻片。用Nikon Eclipse 80i显微镜在4X放大倍数下记录10秒的影片。每个影片由160个画面组成，并用Imera软件以手工方式追踪每个画面中每只蠕虫头部行进的距离。该软件还用于测量蠕虫的体长。将移动距离与体长的比值用作运动指数并定义为每标准方案的运动力。
氨基丙基咔唑类在肌萎缩侧索硬化小鼠模型中的神经保护功效
肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)(也称为LouGehrig病)是一种相对罕见的、成年发生型的快速进行性致命疾病，其涉及脊髓运动神经元的变性(Tandan R，Bradley W.G.(1985)Amyotrophiclateral sclerosis.Part 1.Clinical features，pathology，and ethical issuesin management.Ann Neurol 18：271-280)。这种疾病导致整个身体肌无力和萎缩，并且患有ALS的患者最后丧失所有的自主运动。最早被ALS影响的身体部位反映出最先受到损伤的这些神经元。不管发病区域，但是肌无力和萎缩总是随着疾病发展而扩散至身体的其他部位。尽管疾病进程在个体间有所不同，但是最后，大多数患者不能够站立或行走、独立上床或下床或者使用自己的手和胳膊。咀嚼、吞咽和呼吸困难导致进行性体重减轻并且提高窒息和吸入性肺炎的风险。当接近疾病末期时，由于膈肌和肋间肌无力，大多数患者需要呼吸机支持。患有ALS的个体大多数在诊断后2-5年内死于呼吸衰竭或肺炎。目前，仍然没有用于ALS的治疗。
约20％的ALS遗传病例和3％的突发病例与21号染色体上SOD1基因的常染色体显性突变相关，并且到目前为止已鉴定出约150种不同的突变分散在整个基因中。SOD1编码细胞溶质Cu/Zn超氧化物歧化酶，其是一种通过将超氧化物转化成过氧化氢(经线粒体的正常代谢活动产生的一种毒性自由基)来保护细胞的抗氧化酶。未受到抑制的自由基损害线粒体和核DNA两者，以及细胞内的蛋白质。在与SOD1突变相关的ALS中，运动神经元的细胞毒性似乎由毒性SOD1的功能增加导致而非由歧化酶活性丧失导致。尽管毒性潜在的确切分子机制不清楚，但是SOD1中突变诱导的构象改变导致细胞体和轴突中的突变SOD1发生错误折叠并随后聚集。突变SOD1的聚集体累积被认为破坏细胞功能并通过损害线粒体、蛋白酶体、蛋白折叠分子伴侣或其他蛋白质来使神经元沉淀死亡。
目前，突变SOD1的转基因动物模型(例如G93A-SOD1突变小鼠)被用于研究认为广泛地构成ALS基础的致病机制。G93A-SOD1转基因半合子小鼠表达18+/-2.6拷贝的在患有遗传ALS的一些患者中发现的SOD1形式(第93位密码子处的甘氨酸被丙氨酸替换)。这是SOD1的第一突变形式，并且是ALS的使用最广泛且经充分表征的小鼠模型。这些小鼠中的产氧化物歧化酶活性是未受损伤的，并且所述突变基因的致病作用似乎是增加功能，如同被认为发生在人患者中。这些小鼠中运动神经元的死亡发生在脊髓的灰质前角中，并且与麻痹和肌肉萎缩相关。在100日龄左右，G93A-SOD1特征性地在一个或更多个肢体中经历麻痹发作，这归因于脊髓运动神经元的损失。麻痹迅速扩散至整个身体，最终50％的小鼠在疾病发作7周内死亡。
此前，我们已对前神经原性、神经保护性氨基丙基咔唑(P7C3)的鉴定进行了报道，其通过对出生后神经发生进行目标不可知的体内筛选发现(Pieper等(2010)Discovery of a Proneurogenic，NeuroprotectiveChemical.Cell 142：39-51)。向患有齿状回中具有病理学高水平神经元凋亡的小鼠延长施用P7C3使海马的结构和功能得以安全恢复而观察不到生理学副作用。此外，向年老大鼠延长施用P7C3阻止海马细胞死亡并维持作为晚期衰老函数的认知能力。
我们已合成并表征了一种称作P7C3A20的P7C3变体，其比母体化合物具有更高的效力和前神经原功效。P7C3A20在结构上的不同之处在于用氟替换了接头手性中心处的羟基，并向苯胺环添加了甲氧基。P7C3A20还表现出比P7C3更有利的毒性特性，并且对HeLa细胞无hERG通道结合作用、组胺受体结合作用或毒性。我们还已发现Dimebon在被用来发现并表征P7C3和P7C3A20的相同生物测定中表现出适中的功效，Dimebon是一种与P7C3在化学上相关的抗组胺能药物，并且据报道，其具有抗凋亡和线粒体保护特性。然而，其具有明显较低的功效和最强功效(CoE)。
由于具备了三种相关化合物，一种具有非常高的前神经元活性(P7C3A)，一种具有中等活性而一种仅具有适中活性(P7C3)，我们开始在两种神经变性疾病动物模型中进行功效研究。在上文，我们报道了P7C3A20在帕金森病(PD)啮齿目动物模型中具有显著神经保护活性的证据。P7C3在PD动物模型中表现出中等活性而Dimebon未表现出功效的证据。将在神经发生和PD测定中测试的化合物的相关活性延伸至另外8个P7C3类似物。在每种情况下，在神经发生测定中具有活性的P7C3衍生物在PD动物模型中也具有活性，而无活性的变体在两种测定中均无活性。
在此，我们已采用相同的方法对P7C3A20、P7C3和Dimebon在脑外部的神经元死亡模型中的活性评分。我们使用G93A-SOD1突变小鼠来解决这一问题，G93A-SOD1突变小鼠是一种以与运动功能降低相关的脊髓运动神经元死亡为特征的肌萎缩侧索硬化(ALS)模型。如在PD啮齿目动物模型中所观察到的，在此我们报道P7C3A20在ALS的G93A-SOD1小鼠动物模型中具有强活性，P7C3具有中间活性，而Dimebon无活性。
结果
在疾病发作前向G93A-SOD1突变小鼠提前施用P7C3的功效.
作为在该疾病模型中的初始功效测试，从40日龄开始，我们以20mg/kg/天P7C3的治疗方案腹膜内向雌性G93A-SOD1转基因小鼠施用P7C3，同时向其同胞施用载剂。该治疗方案基于用于在G93A-SOD1突变小鼠中初始检验概念筛选的标准方案而选择。按照标准方案，小鼠在处理组间是同胞匹配的并进行定量PCR以确保拷贝数维持在正常范围内，由此控制转基因的拷贝数。在开始P7C3或载剂处理之后，通过峰值体重确定疾病的发作时间并将疾病的初始进程定义为小鼠下降至10％低于其最大体重的那天。还每日通过标准量度，即0-4范围的神经病学严重度评分来评估小鼠，其中数值越高反映神经功能缺损越严重。除体重减轻之外，还用连续两天评分为2或更高来指示疾病进程。
P7C3处理减慢G93A-SOD1小鼠中的疾病进程，如延迟小鼠下降至低于其最大体重10％时的时间点所示。P7C3处理还延迟了G93A-SOD1小鼠发展至神经病学严重度评分为2时的年龄。此外，P7C3处理提高了作为疾病进程之函数的在加速滚轮任务中的表现，表明运动损伤进程减慢。这种减慢疾病进程的效果并不转化成提高的动物存活，这与已在ALS啮齿目动物模型中改善疾病症状但并未提高存活的其他介入一致。
在G93A-SOD1突变小鼠中，在疾病发作时施用P7C3A20、P7C3和Dimebon用于阻断脊髓运动神经元细胞死亡的功效比较。
基于向G93A-SOD1突变小鼠提前(第40天)施用P7C3之有希望的结果，接下来我们试图确定P7C3A20、P7C3或Dimebon是否能够在于预期的疾病发作时间(第80天)施用时保护灰质前角运动神经元。我们开始以每种20mg/kg/天的剂量施用P7C3、P7C3A20或Dimebon，并通过染色腰脊髓切片中的胆碱乙酰转移酶(ChAT)来对运动神经元细胞存活进行分析。ChAT，即合成神经递质乙酰胆碱的酶，起用于脊髓运动神经元的标志物作用。在对处理组盲态的情况下计数所有切片以量化运动神经元存活，并在第90、100、110和120天对各处理组中的5只小鼠进行分析。将各处理组与其自己的接受相应载剂的同胞匹配组进行比较。
如图34所示，野生型条带表示110日龄大的经载剂处理的野生型同窝出生小鼠中的脊髓运动神经元的平均数目。由于运动神经元的存活在给定的时间点内在不同载剂处理组间无差异，因此为了便于说明将这些结果合并。对于表达G93A-SOD1转基因的动物，脊髓运动神经元的数目在第92天至第120天稳定下降(图34)。在每个时间点，P7C3A20处理在免受脊髓运动神经元细胞死亡方面均提供了显著的保护(图34)。Dimebon处理揭示了与载剂处理难以区分的运动神经元损失率。相比之下，P7C3在第100天(p＝.048)和第110天均提供了中间的保护(p＝.01)。但到小鼠达到120龄的时间，P7C3处理组表现出与载剂处理组和Dimebon处理组相同的运动神经元细胞损失度。对来自在第110天进行检查的5只小鼠中的每一只之脊髓切片的代表性免疫组织染色示于图34中。总而言之，这些结果证明在G93A-SOD1突变小鼠中，从疾病发作时开始每日施用P7C3A20有效阻断脊髓运动神经元细胞死亡。由这些测量可知，P7C3是有活性的，但程度比小P7C3A20，而Dimebon则完全无神经保护活性。
在G93A-SOD1突变小鼠中，在疾病发作时施用P7C3A20、P7C3和Dimebon用于维持滚轮表现的功效比较。
在已观察到脊髓运动神经元之化合物介导的保护的证据后，接下来我们试图确定运动表现是否还可在这些小鼠中得到保护。通过标准用于评价ALS啮齿目动物模型的加速滚轮任务监测运动表现。我们重新开始在第80天以20mg/kg/天施用P7C3、P7C3A20或Dimebon，以每处理组不少于20只小鼠开始。各组中的每只动物均具有其自己的同胞匹配的载剂对照并且在对处理组盲态的情况下进行测试。在第50天开始滚轮训练，持续2天，并且此后，每隔7天进行周重复测试。对每只小鼠进行4次试验，每次实验600秒，其中在各次实验之间具有20分钟的恢复休息。在所有4次实验中，计算掉落等待时间的平均值。
如图35所示，所有处理组在第10周和第11周的表现是相当的。在第11周与第12周之间的中间，即第80天开始用测试化合物处理，并且在第12周时，各组之间无显著的差异。但到第13周，经P7C3A20处理的小鼠的表现显著(p＝.019)优于其相应的载剂处理组。在随后的几周内，P7C3和Dimebon两者以及载剂组在该任务中的表现均继续以稳定的速度下降，其中经P7C3A20处理的小鼠在每个时间点都表现的显著更优。不收集超过第16周的滚轮数据，因为很少的动物存活到该时间点来用于进行有效的跨组比较。
如提前开始施用(第40天)P7C3所指出的，该介入改善了滚轮表现但未延长小鼠的存活。此外，尽管当在第80天开始日处理时经P7C3A20处理小鼠的滚轮表现得到改善，但我们未观察到疾病进程的其他量度(神经病学得分或体重减轻)有任何的延迟。该观察结果可反映出功效挑战增加与在疾病发作时施用化合物相关。总而言之，我们的结果表明在疾病发作时施用P7C3系列神经保护性药物的最有效成员P7C3A20显著改善G93A-SOD1小鼠在加速滚轮测试中的表现。当在疾病发作时开始以20mg/kg/天施用时，P7C3和Dimebon两者的活性不足以在加速滚轮任务中维持运动功能。
在G93A-SOD1突变小鼠中，在疾病发作时施用P7C3A20、P7C3和Dimebon用于维持行走步态的功效比较
对行走步态的分析提供了用于在ALS啮齿目动物模型中评估运动肢体强度和协调性的第二种方法。我们在以下三个时间点在用于进行加速滚轮任务的同一小鼠中进行该分析：第90天、第118天和第132天。简言之，将每只测试小鼠的前爪浸在橙色颜料中并将后爪浸在蓝色颜料中。然后，将小鼠引到放置在艺术家画框纸上部的等分的PVC管中，以促使小鼠穿过30英寸距离的管道，从而在纸上留下爪印的痕迹。然后，按照方法中所述，人工测量爪印的关键参数。这些参数包括前步长和后步长、前宽度和后宽度以及前爪到后爪的距离(图36A)。
对每只小鼠的每个参数记录总共20个测量值(每侧10个)，并在第90天和第118天时间点每组的20只小鼠进行评价。所有测量均在对处理组盲态的情况下进行。前后宽度作为处理组或疾病进程的函数未显示出差异，直至第132天，在此点观察到P7C3A20处理维持后宽度。三个测量参数(后步幅、前后距离和前步幅)作为在疾病进程早期用P7C3A20处理的函数显示出显著改善，而在用P7C3或Dimebon处理的情况下，行走步态分析中的这些参数均未得到显著改善(图36B)。
将后步幅定义为单侧上各个连续后爪印间的距离，并且G93ASOD1突变小鼠疾病的第一特征之一是后肢肌无力发作。随着疾病的发展，小鼠不能够使其后肢每步移动一样多，并且后步幅距离减小。在第118天，这种情况很明显，其中P7C3、Dimebon和所有载剂处理组的后步长均减小(图36B)。经P7C3A20处理小鼠的后步幅量度被显著(p＝.0016)维持在近正常水平(图36B)。以类似的方式将前步幅定义为单侧上各个连续前爪印间的距离，并且随着疾病的发展，该量度也因后肢步幅减小而缩短，从而使小鼠每步的移动距离不一样大。因此，前步长受到影响证明缺陷与后步长相关，并且我们观察到，在第118天，该量度在P7C3、Dimebon和所有载剂处理组中确实都减小，而经P7C3A20处理的小鼠的该量度被维持到接近正常水平(图36B)。
在第132天，P7C3-VEH和Dimebon-VEH组中均已无足够数量的小鼠可参与任务，因为在大部分初始测试组中，一个或更多个肢体完全麻痹。然而，在A20-VEH组中，仍然还有10只P7C3A20小鼠能够走过纸。在此，我们观察到后步幅和前步幅的改善得以保留，但是前后距离间不再存在差异。将前后距离定义为同一侧上后爪印和前爪印之间的距离。在该ALS动物模型中，早期随着疾病的发展，前后距离稳定增加，因为前肢能够正常伸展，而后肢的强度不足以形成合适的步子，从而可能导致后爪落在前爪印上面。在图36B中明显可见，在第118天测定时，P7C3A20处理使前后距离的这种增加减弱。在第132天，经VEH处理的小鼠和经P7CA20处理的小鼠之间在前后距离方面的差异消失。在此阶段，疾病足够晚期以致于该量度反映出前肢无力的额外并发症，因此小鼠不能够正常伸展其前肢。因此，前后距离减小，并且P7C3A20与其同胞匹配的载剂组之间无差异。总而言之，我们的步态分析结果证明在ALS的G93A-SOD1小鼠模型中，在疾病发作时用P7C3A20处理有助于维持行走步态。
P7C3、P7C3A20和Dimebon的血浆、脑和脊髓水平分析。
对P7C3、P7C3A20和Dimebon的脑水平和血液水平的LC/MS/MS量化证明这三种化合物全部能够进入脑和脊髓两者(图37)。特别地，与其他两种化合物相比，P7C3A20表现出显著更高的保护功效，尽管事实上P7C3A20在脊髓组织中的累积浓度为P7C3的不到十二分之一。在G93A-SOD1小鼠中未表现出保护功效的Dimebon表现出与P7C3A20相当的脊髓累积水平。这些结果与在评价这同样的三种化合物在MPTP处理小鼠中的神经保护功效中观察到发现相当。
讨论
对1,000个化学上不同的药物样化合物的无偏倚筛选结果导致鉴定出能够增强成年神经发生的氨基丙基咔唑。发现命名为P7C3的这种化合物通过阻断成年小鼠齿状回中的新生神经元死亡发挥作用。我们还发现，P7C3、P73A20及其它活性类似物保护黑质中的多巴胺能神经元免受MPTP诱导的神经毒性。在此，我们试图确定这类前神经原性化物是否还能够阻断脑外部的神经细胞死亡。
我们选取了P7C3、P7C3A20和Dimebon用于进行测试，因为当测定他们在使新生海马神经元免受凋亡细胞死亡或随后的使成熟多巴胺能神经元免受MPTP毒性方面的保护时，其表现出不同的前神经原性、神经保护活性水平。在这三种分子中，P7C3A20表现出最高的效力和最强功效。我们对Dimebon进行评价是因为其在人类临床试验中得到广泛研究并且其与P7C3在化学结构方面具有相对类似性。当测试其在培养细胞暴露于钙离子载体后保护线粒体膜完整性的能力时，Dimebon表现出比P7C3低100倍至1000倍的保护效力。当在我们的海马神经发生标准模型中测定Dimebon时，观察到类似的适中活性。Dimebon的效力和功效降低进一步表现在其不能够保护黑质中的多巴胺能神经元免受MPTP毒性方面。最后，Dimebon在阿尔兹海默氏病和亨廷顿病两者的人类临床试验中都已得到广泛研究。尽管2期试验的早期迹象表明Dimebon可能对阿尔兹海默氏病有效，但是该药物在两个独立的3期试验中均无效力。通过测试本研究中的这三种相关化合物在ALS动物模型中的神经保护功效特性，我们试图确这三种分子中的活性等级是否能够得到保留。
令人鼓舞的是，我们观察到P7C3A20在ALS动物模型中显著阻断脊髓运动神经元的死亡。重要的是，这种保护作用是在于疾病发作时开始施用这种化合物时观察到的，并且其与通过加速滚轮测试和行走步态分析评估的肌肉强度和协调性的维持相关。P7C3在于疾病发作时施用时在免受细胞死亡方面提供中等保护。通过较早地(第40天)开始处理来使P7C3施用延长的时间确实使运动功能得以维持，如通过加速滚轮任务所测定的那样。Dimebon在这些测量中的任一项中均不提供保护。尽管最近已报道Dimebon在阿尔兹海默病小鼠动物模型(TGCRND8)中具有功效，但是该药物在ALS的G93A-SOD1突变小鼠模型中表现出太低的活性以至于不能提供任何保护。
我们推断出：P7C3A20和P7C3表现出的活性等级与其在G93A-SOD1突变小鼠中保护新生海马神经元免受细胞死亡、阻断黑质中的成熟多巴胺能神经原发生MPTP介导的杀伤以及保护脊髓运动神经元免受死亡的能力类似。这些结果共同证明用于在向成年小鼠脑中直接施用新P7C3类似物后7天时间内检测成年海马神经发生的相对直接测定可表示一种可信的替代方法以用于改进具有神经保护活性的药物样化合物。在过去两年内，我们已进行了全面的结构-活性关系(SAR)研究，目的是改进P7C3系列分子化学结构。至今，我们已合成了250多种P7C3类似物，并且已在体内海马神经发生测定中对所有这些类似物进行了评价。我们努力发现神经保护性药物的目的是使神经保护功效最大化并减轻化学结构之实际的或认为的脆弱性。这些努力包括但不局限于去除溴、去除苯胺环、提高生物活性、降低亲脂性、去除任何毒性(包括bERG通道结合作用)、提高溶解性和降低分子量。通过使用体内海马神经发生测定，对P7C3类似物进行的这些不间断的SAR努力可为指导该系列分子朝神经保护药物候选物方向优化提供一种有效的方法。
无安全耐受的神经保护性化合物可用于治疗任何形式的神经变性疾病中，包括帕金森病、阿尔兹海默病和肌萎缩侧索硬化。基于本文报道的观察结果，我们提议P7C3类前神经原性、神经保护性化合物之经适当优化的变体可代表一种用于治疗神经变性疾病的可行候选物。
材料和方法
对本文所述的动物实验的批准获自University of TexasSouthwestern Medical Center Institutional Animal Care and UseCommittee。
统计学：p值全部用Student′s t检验通过比较处理组与其各自的同胞匹配的载剂处理组获得。
分析脊髓中的运动神经元存活：在经心脏灌注4％多聚甲醛(PFA)后，将腰脊髓解剖并后固定在4％PFA中过夜、冷冻保藏在4摄氏度下在30％蔗糖中，然后包埋在OCT中并在Thermo-Fisher低温恒温器(HMS50)上以30μM的厚度切片。将每第7个切片用山羊抗-胆碱乙酰转移酶(ChAT)抗体免疫组织化学染色。简言之，将切片在室温下在1％H2O2中孵育45分钟、在tris缓冲盐水(TBS)中清洗、用0.1％Triton-TBS处理，然后封闭在TBS中的3％BSA、5％驴血清、0.3％triton-100中60分钟。然后，将切片在4摄氏度下在相同封闭液中的山羊抗-ChAT抗体(1：100)中孵育过夜。第二天，将切片在TBS中清洗并与驴抗-山羊生物素(1：200，JacksonImmune)一起孵育。用来自Vector Labs的ABC试剂盒放大信号并将二氨基联苯用作发色团。然后，将经免疫染色的组织用Nikon Eclipse 90i电动显微镜在4X下拍照，并以盲法由两名研究人员计算ChAT阳性神经元的数目，随后标准化灰质前角的体积。
滚轮：从第50天开始，在使用Colombia Instruments Rotamex-5的加速滚轮上训练小鼠。训练包括将小鼠放置在以5rpm转动的滚轮上300秒。将小鼠训练停留在滚轮上整300秒。如果小鼠掉落，则将其放回滚轮上并重新开始300秒试验。训练连续发生两天。在第52天，小鼠完成其第一个完成滚轮测试，如Current Protocols for Neuroscience中所述。滚轮以4rpm开始，将在600秒内加速至40rpm，每20秒增加1.25rpm。自动记录掉落的时间。各次试验相隔20分钟以允许小鼠休息，每只小鼠参与4次试验。每隔7天对小鼠进行试验，直至他们在3次试验中均不能在滚轮上停留10秒以上。
爪印分析：如Current Protocols for Neuroscience中所述，采用5个量度：前步幅和后步幅、前宽度和后宽度以及前后距离。对每个量度进行总共20次测量。将前步幅和后步幅收集为从爪印到随后的爪印的直线。将前后距离收集为从后爪印到对应的前爪印的直线。对应基于最近的前脚印。如下测量爪印的宽度：画一条与连接前步幅的线成90度角的线并对爪进行分析。将该距离记录为从爪到与爪印相对的步幅线的线长度。将得分为3的小鼠从分析中去除，因为不能对不用于向前运动的脚进行测量。
在第90、118和132天龄时记录爪印。将沿纵向切成两半的6英尺×42英尺PVC管放置在画架纸张(27”×301/4”)的上面。每只小鼠的爪都已在无毒颜料中浸泡过(橙色前爪、蓝色后爪)，将这些小鼠放置在管的一端。小鼠在释放后迅速跑到管的另一端，重复该操作直至在对象跑的过程中产生10个清晰的后爪印和前爪印。用手动扫描仪扫描爪印，然后在NikonMetamorph软件中使测量可视化。测量以已建立的指导方针为基础。
神经病学评分：从在第80天用化合物处理开始，每天进行神经病学评分，并如下进行确定：‘0’＝当测试小鼠由其尾部悬挂，并且可保持这种状态达2秒钟，悬挂2-3次时后肢远离横向中线的完全伸展；‘1’＝尾部悬挂期间对横向中线的下肢伸展的衰退或部分衰退(无力)或后肢的震颤；‘2’＝行走12英寸期间脚趾弯曲至少两次，或足的任意部分沿着笼底部/桌子拖曳；‘3’＝硬性麻痹或极微关节移动，足不用于向前运动；且’4’＝小鼠从任一侧在30秒内不能自行直立。在到达评分2时，每日给予小鼠新鲜的培养皿，其中培养皿中含有湿润的食物。当小鼠连续2天的得分为4时，将其安乐死。
体重数据：从开始施用化合物的当天开始将小鼠每日称重，以评估疾病进程并重新调整化合物剂量。使用间隔为.01g的电子称，并在称重时将小鼠置于在所述电子称上的小塑料容器中。每天在11am与1pm之间进行称重。
定量PCR：根据Jackson Laboratory规程针对SOD1-G93小鼠建立的指导方针进行定量PCR。
合成和制务P7C3A20：制备如上所述化合物。
P7C3，P7C3A20和Dimebon的药代动力学分析：对化合物的分析如上所述。
另一些实施方案
本申请要求美国临时申请No.61/143,755的利益，该申请的全部内容通过引用并入本文。美国临时申请No.61/143,755的公开内容包括但不限于：
用于在被确定有需要的患者中促进出生后哺乳动物神经营养性的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的式1的神经营养性咔唑化合物：
其中：
R1-R8各自是独立选择的氢、杂原子、杂原子官能团和任选取代的、任选杂原子取代的低级(C1-C6)烷基；
R9是氢或任选取代的、任选杂原子取代的低级(C1-C6)烷基；且
R10和R11各自是独立选择的氢，任选取代的、任选杂原子取代的C1-C6烷基，任选取代的、任选杂原子取代的C2-C6烯基，任选取代的、任选杂原子取代的C2-C6炔基和任选取代的、任选杂原子取代的C6-C14芳基，包括互变异构体、立体异构体和其可药用盐。
除非另有说明，本文所述的所有结构包括可转化的互变异构体，如同单独地描述各个互变异构体。
目前公开的实施方案包括特定实施方案的所有备选组合：
-其中R1-R8各自是独立选择的氢和卤素；
-其中R1、R2、R4、R5、R7和R8是氢，且R3和R6是卤素，例如Cl、Br、I和F；
-其中R9是氢；
-其中R10是氢且R11是任选取代的、任选杂原子取代的C6-C14芳基；
-其中R10和R11连在一起形成5-7元、任选取代的杂环；
-其中R10和R11连在一起形成任选取代的吡咯烷或哌啶；
-其中R10是氢且R11是取代的苯基，例如卤素-或C1-C6烷氧基-苯基，包括对位、间位或邻位；
-其中R10是氢且R11是萘基；
-其中该化合物具有表1(本文)或表2(本文)的式；
-其中该化合物具有式2：
-其中(a)R1-R8中的至少一个是杂原子、任选取代的或任选杂原子取代的低级(C1-C6)烷基，并且R1-R4中的至少一个或R5-R8中的至少一个是不同的；或(b)R9是任选取代的、任选杂原子取代的低级(C1-C6)烷基；
-还包括检测产生的神经营养性、特别是神经发生的步骤；和/或
-还包括确定该患者具有异常神经营养性、特别是异常神经发生(特别是异常海马和/或下丘脑神经发生)或与这些相关的疾病或病症(特别是通过检测和/或诊断它们)的在先步骤。
目前公开的实施方案还提供了包含先前未知或未显示提供药理学(特别是神经原性)活性的公开的神经营养性咔唑或其可药用盐和可药用赋形剂的单位剂量的新型药物组合物，特别是新型神经原性组合物。
目前公开的实施方案还提供公开的新型神经营养性咔唑和其可药用盐。
美国临时申请No.61/143,755还公开了：
本文使用的术语“杂原子”通常是指除了碳、氢或氧以外的任何原子。优选的杂原子包括氧(O)、磷(P)、硫(S)、氮(N)、硅(Si)，砷(As)、硒(Se)和卤素，并且优选的杂环基团为卤甲酰基、羟基、醛、胺、偶氮、羧基、氰基(cyanyl)、硫代氰基(thocyanyl)、羰基、卤素、过氧羟基、亚胺、醛亚胺、异氰、异氰酸酯(iscyante)、硝酸盐、腈、亚硝酸盐、硝基、亚硝基、磷酸酯、磷酰基、硫化物、磺酰基、磺基和巯基。
除另有说明外，不论指其本身或作为另一取代基的一部分，术语“烷基”指完全饱和的、具有指定碳原子数目(即C1-C8指含1至8个碳原子)的直链或支链或环状烃基或其组合。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基及其同系物或异构体，如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
不论指其本身或作为另一取代基的一部分，术语“烯基”指单不饱和或多不饱和的、具有指定碳原子数目(即C2-C8指含2至8个碳原子)和一个或更多个双键的直链或支链或环状烃基或其组合。烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯)基、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)及其高级同系物或异构体。
不论指其本身或作为另一取代基的一部分，术语“炔基”指单不饱和或多不饱和的，具有指定碳原子数目(即C2-C8指含2至8个碳原子)和一个或更多个三键的直链或支链烃基或其组合。炔基的实例包括乙炔基、1-或3-丙炔基、3-丁炔基及其高级同系物或异构体。
不论指其本身或作为另一取代基的一部分，术语“亚烷基”指源自烷基的二价基团，如通过-CH2-CH2-CH2-CH2-所例证。通常，在目前公开的实施方案中，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，具有10个或更少的碳原子的那些基团是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”指短链的烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其他部分连接的那些烷基。
除另有说明外，不论指其本身或与另一术语组合，术语“杂烷基”指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，由指定数目的碳原子和1至3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可以被任选地季铵化。杂原子O、N和S可以位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可位于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其他部分连接的位置。其实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3以及-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以相邻，如-CH2-NH-OCH3和CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，不论指其本身或作为另一取代基的一部分，术语“杂亚烷基”指源自杂烷基的二价基团，如通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例证。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链的一端或两端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，未暗示连接基团的取向。
除另有说明外，不论指其本身或与其他术语组合，术语“环烷基”和“杂环烷基”分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。因此，环烷基含有指定数目的碳原子(即，C3-C8指3至8个碳原子)，且也可以具有一个或二个双键。杂环烷基由指定数目的碳原子和1至3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，且氮原子可以任选地被季铵化。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子其他部分连接的位置。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除另有说明外，不论指其本身或作为另一取代基的一部分，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语例如“卤代烷基”指被卤素原子取代的烷基，卤素原子可以相同或不同，数目为1至(2m’+1)个，其中m’为烷基中碳原子的总数。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(被一个卤素原子取代的烷基)和多卤代烷基(被2至(2m’+1)个卤素原子取代的烷基，其中m’为烷基中碳原子的总数)。除另有说明外，术语“全卤代烷基”是指被(2m’+1)个卤素原子取代的烷基，其中m’为烷基中碳原子的总数。例如，术语“全卤代(C1-C4)烷基”指包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2氯乙基等。
术语“酰基”指将酸中的羟基部分除去所衍生的基团。因此，酰基意指包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、癸酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。
除另有说明外，术语“芳基”指多不饱和的、通常为芳香族的烃取代基，其可以是单环或多环(至多三个环)，环之间是稠合的或共价连接的。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基和1，2，3，4-四氢萘基。
术语“杂芳基”指含有0至4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子可任选地被氧化，且氮原子可任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的其他部分相连接。杂芳基的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、2-苯基-4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
为简明起见，术语“芳基”当与其他术语联合使用时(例如，芳氧基、硫代芳氧基、芳烷基)，包括以上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意指包括其中芳基与烷基连接的基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶甲基等)的那些基团，包括其中碳原子(例如，亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个意指包括指定基团的取代和未取代的形式。每种基团类型的优选取代基列举如下。
烷基和杂烷基(以及被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自以下的多种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR′-SO2NR″′、-NR″CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2，取代基的数目为0至3个，其中特别优选具有0、1或2个取代基的那些基团。R′、R″和R″′各自独立地指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1至3个卤素原子取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基-(C1-C4)烷基。当R′和R″与相同的氮原子连接时，它们可与氮原子组合形成5元、6元或7元环。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。通常，烷基或杂烷基将具有0至3个取代基，而目前公开的实施方案中优选为具有2个或更少的取代基的那些基团。更优选地，烷基或杂烷基未被取代或被单取代。最优选地，烷基或杂烷基未被取代。根据以上取代基的讨论，本领域技术人员应理解，“烷基”意指包括基团，如三卤代烷基(如-CF3和-CH2CF3)。
优选的烷基或杂烷基的取代基选自-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R″′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2，其中R′和R″如上所述。进一步优选的取代基选自-OR′、＝O、-NR′R″、卤素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R″′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2。
类似地，优选的芳基或杂芳基的取代基种类多样，并且选自卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR′-SO2NR″R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，取代基的数目为0至芳环体系中未成键化合价的总数；并且其中R′、R″和R″′独立地选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。当该芳基为1，2，3，4-四氢化萘时，它可以被取代或未取代的(C3-C7)螺环烷基取代。(C3-C7)螺环烷基可以被取代，其取代方式与本文对“环烷基”所定义的相同。通常，芳基或杂芳基将具有0至3个取代基，而目前公开的实施方案中优选具有2个或更少的取代基的那些基团。在一个实施方案中，芳基或杂芳基未被取代或被单取代。在另一个实施方案中，芳基或杂芳基未被取代。
优选的芳基或杂芳基的取代基选自卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′，-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其中R′和R″如上所定义。更优选的取代基选自卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基。
本文使用的取代基-CO2H包括其生物电子等排取代，例如参见：The Practice of Medicinal Chemistry；Wermuth，C.G.编辑；AcademicPress：New York，1996；第203页。
芳基或芳杂基环中相邻原子上的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，q为选自0至2的整数。可选地，芳基或杂芳基环中相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，其中r为1至3的整数。所形成的新环中的一个单键可任选地被双键替代。可选地，芳基或杂芳基环中相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中s和t独立地为选自0至3的整数，且X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。

Claims (20)

1.具有式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’根据下面(1)、(2)、(3)或(4)来定义：
(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’各自与C2和C3一起形成含有6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个独立选择的环原子为N；并且其中所述杂芳基环任选地被1-2个独立选择的Rb取代；或
(3)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(4)R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代之C1-C3烷基的OR9或在A与L1和L2之一之间形成的双键；或
(ii)C＝O；或
(iii)C3-C5亚环烷基，其(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；或
(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2；或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(viii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(1)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
(g)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代；且
(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
前提是：R10和R11中的一个一定选自(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)；
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个被1-3个Rd取代；或
(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或
(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或
(iii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中描述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；
或其可药用盐；
前提是：当A是CH2，且R和R’根据定义(1)来定义时，R3和R6不能均为氢；
前提是：当A是CH2，且R和R’根据定义(2)来定义时，R3不能为氢；
前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12，且R12是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氯；
前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12，且R12是被经1-3个Re取代的吡啶基或烷基取代的苯基时，R3和R6不能均为溴；
前提是：当A是CH(CH3)，R和R’根据定义(1)来定义，Z是NR10R11，R10是CH3，且R11是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氢；及
前提是：当A是CRA1RA2，且RA1和RA2中的一个是OH时，那么RA1和RA2中的另一个是C1-C3烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基的OR9和在A与L1和L2之一之间形成的双键；或
(ii)C＝O。
3.权利要求1所述的化合物，其中A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤素、C1-C3烷基、OR9或在A与L1和L2之一之间形成的双键。
4.权利要求1所述的化合物，其中A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；并且RA1和RA2中的另一个是卤素、C1-C3烷基或OR9。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中与RA1和RA2连接的碳被四个不同的取代基取代。
6.权利要求5所述的化合物，其中与RA1和RA2连接的碳为(R)或(S)构型。
7.权利要求6所述的化合物，其中所述(R)构型的化合物基本上不含在与RA1和RA连接的碳原子处为(S)构型的化合物，并且其中所述(S)构型的化合物基本上不含在与RA1和RA2连接的碳原子处为(R)构型的化合物。
8.权利要求5所述的化合物，其中所述化合物为(+)(右旋)或(-)(左旋)。
9.权利要求8所述的化合物，其中所述(+)(右旋)化合物基本上不含为(-)(左旋)的化合物，并且其中所述(-)(左旋)化合物基本上不含为(+)(右旋)的化合物。
10.权利要求1所述的化合物，其中R3选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R3是卤代或C1-C6烷基。
12.权利要求1所述的化合物，其中R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
13.权利要求12所述的化合物，其中R6选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。
14.权利要求12所述的化合物，其中R6是卤代或C1-C6烷基。
15.权利要求1所述的化合物，其中Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2；
其中R10、R11、R12和R13中的每一个独立地选自：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
其中Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中描述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
16.权利要求1所述的化合物，其选自：
(R)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；
(S)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-亚氨基吡啶-1(2H)-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基硫基)丙-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-唑烷-2-酮；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-酮；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-甲氧基丙基)-3-甲氧基苯胺；
1-(3，6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；
1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3-叠氮基苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1，3-二(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺；
5-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙基)-8-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯；
4-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(苯基氨基)丁-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)苯胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-(苯基氨基)丁-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)-氨基)丙-2-醇；
3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(3-甲氧基苯基氨基)-1-(甲基硫基)丙-2-酮；
3-氨基-1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)吡啶；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-甲氧基丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-苯基丁-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
3-(1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙-1-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基亚磺酰基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；
1-(3-溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
N-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基)-2-(7-(二甲基氨基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
N-(2-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)乙基)-乙酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-3-基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-4-基氨基)丙-2-醇；
1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2，2-二氟丙基)-3-甲氧基苯胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(邻甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(萘-1-基氨基)丙-2-醇；
1-(4-溴苯基氨基)-3-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(4-溴苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(4-氯苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯乙基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-羟基乙基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，4-二甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，3-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2-氯苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(叔丁基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，5-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(4-溴苯基氨基)-3-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(4-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇草酸盐；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇盐酸盐；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇草酸盐；
1-(3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；
N-(4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯基)乙酰胺；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(苄基氨基)-3-(9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯；
1-(9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；
1-氨基-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
(S)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
(R)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基丙-2-醇；
1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(4-叠氮基苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3-叠氮基-6-溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；
1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑；
(S)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；
(R)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；
1-(3，6-二环丙基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二碘-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二乙炔基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
9-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)苯胺；
3，6-二溴-9-(2，2-二氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-4-甲氧基苯胺；
N-(2-溴-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺；
2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)乙酸乙酯；和
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯胺；
N-(2-(2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)乙酰氨基)乙基)-5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺；
2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基氨基)苯氧基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
(E)-3，6-二溴-9-(3-苯氧基烯丙基)-9H-咔唑；
(E)-3，6-二溴-9-(3-苯氧基丙-1-烯-1-基)-9H-咔唑；
1-(3，6-二(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基硫基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基硫基)丙-2-醇；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(3-甲氧基苯基硫基)丙基)-9H-咔唑；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(4-甲氧基苯基硫基)丙基)-9H-咔唑；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)丙-2-醇；
3，6-二溴-9-(2-氟-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙基)-9H-咔唑；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙-2-醇；
3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)苯酚；
4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)苯酚；
3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)苯酚；
4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)苯酚；
1-(3-氨基苯基硫基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(4-氨基苯基硫基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-胺；
N-苄基-2-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)-苯氧基)乙酰胺；
N-苄基-2-(4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基硫基)-苯氧基)乙酰胺；
3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基磺酰基)苯酚；N-苄基-2-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基磺酰基)-苯氧基)乙酰胺；
4-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基磺酰基)苯酚；
5-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基甲酰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸；
1-(8-溴-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
1-(8-溴-2-环丙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲腈；
8-溴-5-(2-氟-3-苯氧基丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
1-(环己基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
(9-(2-羟基-3-(苯基硫基)丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
(R)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺
(S)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺
N-(2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙基)苯胺；
2-(6-氨基-3-亚氨基-3H-呫吨-9-基)-4-(6-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基)-6-氧代己基氨基甲酰基)苯甲酸和2-(6-氨基-3-亚氨基-3H-呫吨-9-基)-5-(6-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基氨基)-6-氧代己基氨基甲酰基)苯甲酸；
1-(8-溴-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
6-((4-溴苯基)(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基)烟腈；
1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)吡啶-2(1H)-酮；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈；
(5-(4-((3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)磺酰基)苯氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-甲酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙-2-醇；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-羧酸甲酯；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3-羧酸；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈；
3-(2-(2-(2-(3-((3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯；
1-(3，6-二溴-1，4-二甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-1，8-二甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酸；
1-(6-溴-3-甲氧基-1-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(4，6-二溴-3-甲氧基-1-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-4-甲氧基-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸；
6-溴-9-(2羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯；
9-(2-氟-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
9-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧基丙基)-9H-咔唑-3，6-二甲腈；
1-(环己基氧基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；
(E)-N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-1-烯-1-基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)丙-2-醇；
1-(8-溴-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-苯氧基丙-2-醇；
6-溴-9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺；
8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚2-氧化物；
8-溴-5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚1-氧化物；
(6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)甲醇；
6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯；
(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯；
2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N-甲基乙酰胺；
3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟代丙-1-胺盐酸盐；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)乙酰胺；
2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙酰胺；
6-溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲腈；
6-溴-3-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；
(2-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)乙酰基)氨基甲酸甲酯；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-6-甲氧基吡啶-2-胺；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1，1，1-三氟-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((4-甲氧基苄基)(3-甲氧基苯基)氨基)丙-2-醇；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯；
5-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-2-羧酸；
N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)乙酰胺；
(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸乙酯；
6-溴-9-(3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙基)-9H-咔唑-3-甲腈；
9-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；和
N-(3-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-6-甲氧基吡啶-2-胺；
或其可药用盐。
17.药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项所述的化合物或盐，和可药用载体。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物、盐或组合物，其用于治疗由不想要的神经元细胞死亡引起或与神经发生不充分相关的疾病、障碍或病症。
19.权利要求18所述的化合物、盐或组合物，其中所述疾病、障碍或病症是神经精神疾病和/或神经退行性疾病，其选自：精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、放射疗法、慢性应激、神经活性药物的滥用、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与多种病症相关的生理学重量减轻以及与正常衰老和化疗相关的认知衰退。
20.治疗与不想要的神经元细胞死亡或神经发生不充分相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐：
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’根据下面(1)、(2)、(3)或(4)来定义：
(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’各自与C2和C3一起形成含有6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个独立选择的环原子为N；并且其中所述杂芳基环任选地被1-2个独立选择的Rb取代；或
(3)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(4)R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、其中R9为氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代之C1-C3烷基的OR9或在A与L1和L2之一之间形成的双键；或
(ii)C＝O；或
(iii)C3-C5亚环烷基，其(a)任选地被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；或
(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2；或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或
(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或
(viii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或
(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(1)中共同描述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
(g)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代；且
(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
前提是：R10和R11中的一个一定选自(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)；
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；或
(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或
(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或
(iii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或
(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中描述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；
或其可药用盐；
前提是：当A是CH2，且R和R’根据定义(1)来定义时，R3和R6不能均为氢；
前提是：当A是CH2，且R和R’根据定义(2)来定义时，R3不能为氢；
前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12，且R12是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氯；
前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12，且R12是被经1-3个Re取代的吡啶基或烷基取代的苯基时，R3和R6不能均为溴；
前提是：当A是CH(CH3)，R和R’根据定义(1)来定义，Z是NR10R11，R10是CH3，且R11是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氢；及
前提是：当A是CRA1RA2，且RA1和RA2中的一个是OH时，那么RA1和RA2中的另一个是C1-C3烷基。
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