JP2007519711A - チロシンキナーゼ阻害薬としての2−(3−置換−アリール)アミノ−4−アリール−チアゾール - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、本発明は、2-(3-ケトアリールアミノ-4-アリールチアゾールに属する化合物に関する。これらの化合物は、チロシンホスホキナーゼc-kitおよびその変異形態が関係するシグナル伝達を選択的に阻害することができる。第1の態様では、本発明は、式Iの化合物を目的とする。式Iは物質の遊離塩基形態または薬学的に許容されるそれらの塩のいずれかを示してもよい。
式中、
R6およびR7は互いに独立して、下記の1つから選択される:
(i)水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、
(ii)1〜10の炭素原子、または2もしくは3〜10の炭素原子を含み(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル…)、かつ下記で置換されてもよい直鎖、分枝またはシクロアルキル基として規定されるアルキル1基:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;
(iii)フェニルとして規定されるアリール1基、またはいずれか1つの環位で、例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体:
- ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ(後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい);
(iv)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基として規定され、いずれか1つの環位で、例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、ヘテロアリール1基:
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ(後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい);
(v)トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、N(アルキル1)(アルキル1)およびアミノ(後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい)。
(i)水素、または
(ii)1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);または
(iii)CO-R8またはCOOR8またはCONHR8またはSO2R8、ここで、R8は下記であってもよい:
- 1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい)、または
- フェニルなどのアリール基、またはいずれか1つの環位で、例えば下記などの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ(後者の窒素置換基はペンダント窒素官能基の形態でもよい);ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい)、または
- ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基、これらはさらに、いずれか1つの環位で、例えば、下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ(後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい)。
Bは結合またはNH、NCH3、NR*、(CH2)n(nは0、1または2である)、O、S、SO2、CO、またはCOOであり、
B’は結合またはNH、NCH3、NR*、(CH2)n(nは0、1または2である)、O、S、SO2、CO、またはCOOであり、
R*はアルキル1、アリール1またはヘテロアリール1であり、
Wは結合またはNH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n(nは0、1または2である)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2およびSO2NHから選択されるリンカーである。
(a)1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル;
(b)ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキルまたはアリール基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基;
(c)アルキル1、アリール1またはヘテロアリール1。
A-B-B’はまた、下記を含むがそれらに限定されないことは理解されると思われる:CO-CH2、COO-CH2、CO-CH2-CH2、CO-NH、またはCO-NH-CH2、ならびにO-CH2。
BまたはB’中のNHはまたNCH3とすることができることも理解されると思われる。
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCO-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2-CO-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2-COであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2-NH-COであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2であり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6がW-(iv)であり、R4がC1-C2アルキルであり、A-B-B’がCO-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がC1-C2アルキルであり、A-B-B’がCH2-CO-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がC1-C2アルキルであり、A-B-B’がCH2-COであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)によるピリジルであり、R4がC1-C2アルキルであり、A-B-B’がCO-NH、CH2-CO-NH、CH2-CO、CH2-NH、CH2-NH-COであり、およびR1が上記で規定した通りである。
上記組み合わせでは、R1はアリール1とすることができる。
上記組み合わせでは、R1はヘテロアリール1とすることができる。
式中、RはHまたは有機基であり、ここで有機基は例えば下記から選択することができる:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基。
式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば下記から選択することができる:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、下記により置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基:
- ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択される、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するハロゲン;
- SO2-R基、ここでRはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
- CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば下記から選択することができる:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
-SO2-R基(式中、Rはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである);または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’は、H、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
式中、RはHまたは有機基であり、ここで有機基は例えば下記から選択することができる:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;
ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
-SO2-R基(式中、Rはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である);または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、Hまたは、アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
式中、
Yは単結合、1〜10の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基、特にCH2またはCH2-CH2;またはNHであり;
Zは、1つまたは複数の環位で、下記官能基の任意の置換により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を示し:
- F、Cl、Br、Iなどのハロゲン;
- 1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- O-R、ここでRは直鎖または分枝アルキル基、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である;
- NRaRb、ここでRaおよびRbは、水素、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基もしくは環を有する;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を示す;
R2は、水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、シアン基、またはアルコキシであり;
R3は、水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、シアン基、またはアルコキシであり;
R4は、水素、ハロゲン、シアン基、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R5は、水素、ハロゲン、シアン基、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は、下記のうちの1つであり:
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン;NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である);
およびR7は、下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン;NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である)
式中、
XはRまたはNRR’であり、かつRおよびR’はそれぞれ、H、または少なくとも1つのヘテロ原子、例えばF、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、およびペンダント塩基性窒素官能基を有していてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基;または少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、F、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、およびペンダント塩基性窒素官能基を有していてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル基により置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル基から選択され;
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は、下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン;NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
基a〜gおよびg〜mの中で、式IのR1および式IIのXは選択的に基dである。また、g〜mに関して、矢印はフェニル基を介したコア構造への付着点を含む。
1- 上記式IIの化合物(式中、Xは基dであり、R6は3-ピリジル基である)
2- 上記式IIの化合物(式中、Xは基dであり、R4はメチル基である)
3- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R2はHである)
4- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R3はHである)
5- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R2および/またはR3および/またはR5はHである)
6- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R6は3-ピリジル基であり、R3はメチル基である)
7- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R6は3-ピリジル基であり、R2はHである)
8- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R2および/またはR3および/またはR5はHであり、R4はメチル基である)
9- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R2および/またはR3および/またはR5はHであり、R4はメチル基であり、R6は3-ピリジル基である)
式中、
XはRまたはNRR’であり、かつRおよびR’はH、または、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は、下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン;NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrまたはFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
002:N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
003:N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
092:N-シクロヘキシル-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
093:4-メチル-N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
094:N-(2-メトキシ-エチル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
096:N-(2-シアノ-エチル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
式中、
Ra、Rb、Rc、Rd、ReはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば下記から選択することができる:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
SO2-R基、ここでRは1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’はH、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;
Ra、Rb、Rc、Rd、Reはまた、
- I、Cl、BrおよびFなどのハロゲン、
- NRR’基、ここでRおよびR’は以下である:H、直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である);
OR基、ここでRは以下である:H、直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはSO2-R’基(式中、R’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である);
NRaCORb基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である);
NRaCORbRc基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である);
COOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である);
CONRaRb(式中、RaおよびRbは水素、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である);
NHCOOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である);
OSO2R(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である);
NRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり;Ra水素でもよく;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる);
- CN基、
- トリフルオロメチル基
であってもよく;
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は、下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン;NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である)
028:N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
029:N-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
030:4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド
031:4-メチル-N-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
032:N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
033:N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
034:N-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
035:N-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
036:N-(4-tert-ブチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
038:N-(3-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
039:N-(3-シアノ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
040:N-(3-ブロモ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
041:N-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
042:N-(3,5-ジブロモ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
043:N-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
044:N-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
045:N-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
046:4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-m-トリル-ベンズアミド
047:N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
048:N-(3-ヨード-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
049:4-メチル-N-(3-ニトロ-フェニル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
050:4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-p-トリル-ベンズアミド
051:4-メチル-N-フェニル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
052:N-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
053:4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド
054:N-(3,4-ジシアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
055:N-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
056:N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
057:N-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
058:N-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
059:N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
060:N-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
061:N-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
062:N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
065:N-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
099:4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-m-トイル-ベンズアミド
100:4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド
101:4-メチル-N-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
102:N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
105:N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
106:N-(4-シアノ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
式中、
Xはヘテロ原子、例えばOまたはNであり、
Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、RhはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば下記からから選択することができる:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはNRR’、ここでRおよびR’は下記である:H、または直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはOR基、ここでRは以下である:H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;-SO2-R’基、ここでR’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
またはNRaCORb基、ここでRaおよびRbは以下である:H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはNRaCONRbRc基、ここでRaおよびRbは下記である:H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはCOOR、ここでRは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはCONRaRb、ここでRaおよびRbは下記である:水素、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはNHCOOR、ここでRは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
OSO2R、ここでRは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはNRaOSO2Rb、ここでRaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり;Raは水素でもよく;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる;
またはSO2-R、ここでRは下記である:1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール;または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’はH、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;
Ra、Rb、Rd、Reはまた、Cl、F、Br、Iなどのハロゲンまたはトリフルオロメチルとすることができ;
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は、下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン;NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
004:4-メチル-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
005:4-メチル-N-{4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
式中、
Ra、Rb、Rc、Re、Rf、RgはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば下記から選択することができる:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはNRR’基、ここでRおよびR’は下記である:H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはOR基、ここでRは下記である:H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;SO2-R’基、ここでR’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
またはNRaCORb基、ここでRaおよびRbは下記である:H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはNRaCONRbRc基、ここでRaおよびRbは下記である:H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはCOOR、ここでRは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはCONRaRb、ここでRaおよびRbは下記である:水素、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはNHCOOR、ここでRは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
OSO2R、ここでRは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
またはNRaOSO2Rb、ここでRaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり;Raは水素でもよく;少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる;
または-SO2-R、ここでRは下記である:1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール;または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;
Ra、Rb、Rc、Reはまた、Cl、F、BrもしくはIなどのハロゲン、またはトリフルオロメチルとすることができ;
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は、下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの;
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン;NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
089:N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
090:N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
一般:使用した全ての薬品は市販の試薬グレードの製品とした。ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール(MeOH)は無水市販グレードであり、さらに精製せずに使用した。ジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン(THF)は使用前にアルゴンストリーム下で新たに蒸留した。反応の進行を、プレコートシリカゲル60F 254、フルカ(Fluka)TLCプレートを使用する薄層クロマトグラフィによりモニタリングした。このプレートはUV光下で可視化した。1H NMRスペクトルにおける多重度は、一重項(s)、ブロード一重項(br s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、および多重項(m)として示し、NMRスペクトルは、300MHzブルーカー(Bruker)分光計で実現した。
二臭素(17.2g、108mmol)を、激しく撹拌しながら、33%のHBrを含む酢酸(165mL)に溶解した4-アセチル-ピリジン(12g、99mmol)の冷溶液(0℃)に滴下した。激しく撹拌した混合物を40℃で2時間温め、その後75℃とした。75℃で2時間後、混合物を冷却し、エーテル(400mL)で希釈し、生成物を沈澱させた。この生成物を濾過により回収し、エーテルおよびアセトンで洗浄すると白色結晶が得られた(100%)。この物質をメタノールおよびエーテルから再結晶化させてもよい。
塩化ベンゾイル(5.64g、80mmol)を、アセトン(50mL)に溶解したチオシアン酸アンモニウム(3.54g、88mmol)のよく撹拌した溶液に滴下した。混合物を15分間還流させ、その後、3-アミノ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(13.2g、80mmol)を徐々に少しずつ滴下した。1時間後、反応混合物を水(350mL)に注ぎ入れ、明るい黄色沈澱を濾過により単離した。この粗固体を室温で過剰の無水炭酸カリウムと、200mLのメタノール中で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、白色固体が得られた。固体をエーテル中で15分間撹拌し、濾過すると最終生成物が白色固体として得られた。
エタノール(10mL)に溶解した4-ブロモアセチル-ピリジンHBr塩(0.40g、1.43mmol)、4-メチル-3-チオウレイド-安息香酸メチルエステル(0.32g、1.43mmol)およびKHCO3(〜0.4g)の混合物を75℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し(KHCO3の除去)および減圧下で蒸発させた。残渣をCHCl3(40mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を少量の酢酸エチル中で倍散させ、濾過すると、最終生成物が橙色の固体として得られた。
N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
ヘキサン(1.9mL)に溶解した2Mトリメチルアルミニウム溶液を、無水ジクロロメタン(30mL)に溶解した4-アミノ-ベンゾニトリル(0.29g、2.46mmol)の冷溶液(0℃)に、アルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を室温まで温め、室温で30分間撹拌した。無水ジクロロメタン(30mL)に溶解した4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(0.80g、2.46mmol)の溶液を徐々に添加し、得られた混合物を5時間、加熱し、還流させた。混合物を0℃まで冷却し、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を滴下することによりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(3×20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物をメタノールに倍散させた後、N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミドが98%で得られる。
圧力容器中の液体ガス系(液化ガスを噴霧ガスとして使用する(例えば、低沸点FCHCまたはプロパン、ブタン)、
懸濁エアロゾル(活性物質粒子を液体噴射相中に固体形態で懸濁させる)
加圧ガス系(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気などの圧縮ガスが使用される)。
腫瘍性疾患、例えば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、ヒト消化管間質腫瘍(GIST)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、睾丸癌、グリア芽腫、充実性腫瘍および星状細胞腫;
腫瘍血管新生;
代謝性疾患、例えば、真性糖尿病およびその慢性合併症;肥満;II型糖尿病;高脂血症および高コレステロール血症;アテローム性動脈硬化症;高血圧症;および心血管疾患;
アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎ならびに虫刺されによる皮膚の炎症および吸血寄生虫外寄生;
間質性膀胱炎;
骨量減少(骨粗鬆症);
炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態;
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円盤状紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎;
腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶;
本発明に含まれる他の自己免疫疾患である活動性慢性肝炎および慢性疲労症候群;
表皮下水疱形成疾患、例えば天疱瘡;
脈管炎;
メラニン細胞不全関連疾患、例えばメラニン細胞不全の結果生じるハイパーメラノーシス、例えば黒子、日光黒子および老年性黒子、Dubreuilhメラノーシス、黒あざならびに悪性メラノーマ;この点については、本発明は上記化合物を使用して、ヒトの皮膚を白くするための薬剤または化粧用組成物を製造すること含む;
CNS疾患、例えば、精神疾患、片頭痛、痛み、記憶喪失および神経細胞変性;より特別には、本発明による方法は、下記疾患の治療に有益である:鬱病、例えば、情緒異常疾患、循環気質疾患、双極性鬱病、重篤なまたは“メランコリックな”鬱病、異型鬱病、難治性鬱病、季節性情動障害、食欲不振、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神の緩徐化および集中力の喪失などの他の症候群、悲観的な不安、動揺、自己非難、性欲減退、痛み、例えば急性の痛み、術後の痛み、慢性の痛み、侵害痛、癌の痛み、神経障害性の痛み、心因性疼痛症候群、不安症、例えば、過換気および心不整脈に関連する不安、恐怖性障害、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、精神の非常事態、例えばパニック発作、例えば、精神疾患、妄想性障害、転換性障害、恐怖症、そう病、精神錯乱、解離性発作、例えば、解離性健忘、解離性遁走および解離性同一性障害、離人症、緊張病、発作、重篤な精神の非常事態、例えば自殺行為、自己無視、凶暴症または攻撃的な行動、トラウマ、境界性人格、および急性精神病、統合失調症、例えば妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、および未分化統合失調症;
神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患(MND)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS);
本明細書で言及されている物質使用障害、例えば、麻薬の常用、薬物乱用、薬物習慣性、薬物依存症、禁断症候群および過剰摂取(これらに限定されない);
脳虚血;
線維症;
デュシェンヌ型筋ジストロフィー;
が挙げられるが、これらに限定されない。
手順
バキュロウイルスにおいて発現したc-kitの精製細胞内ドメインを用いて実験を実施した。キナーゼ活性の推定を、ELISAアッセイ法により評価した標的ペプチドを含むチロシンのホスホリル化により評価した。
表1の結果から、IC50<10μMであるc-kitの触媒活性の強力な阻害作用が示される。更なる実験により(図示せず)、少なくとも1つの化合物がATPの完全な競争阻害薬として作用することが示される。
手順
c-kit WTおよび変異c-kit(JM)アッセイ法
増殖アッセイ法
細胞を2度、PBS中で洗浄した後、96-ウエルプレートの1ウエルにつき5×104細胞で3通り蒔き、造血成長因子(HGF)で刺激し、または刺激無しとした。2日の培養後、37Bp(1.78Tbq/mmol)の[3H]チミジン(Amersham Life Science、英国)を6時間添加した。細胞を収穫し、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、[3H]チミジンの取り込みをシンチレーションカウンタで測定した。増殖アッセイ法では、全ての薬剤をDMSOに溶解した20mMストック溶液として調製し、-80℃で保存した。各実験前に、PBSに溶解した新たな溶液を作成した。DMSOに溶解した薬物を培養の開始時に添加した。対照培養を、対応するDMSO希釈液を用いて実施した。阻害薬が無い場合の増殖を100%として、結果を%で表した。
Ba/F3マウスkitおよびヒトkit、Ba/F3 mkitΔ27(膜近傍欠失)は、マウスIL-3依存性Ba/F3 proBリンパ球に由来する。FMA3およびP815細胞系は内因性変異型Kit、すなわち受容体コドン573〜579のマウス膜近傍コード領域におけるフレーム欠失を発現する肥満細胞症細胞である。ヒト白血病MC系HMC-1は突然変異JM-V560Gを発現する。
各アッセイ法では、様々なc-kit突然変異を有する5.106Ba/F3細胞およびBa/F3由来細胞を、細胞を250ng/mlのrmKLで刺激することを除き記述されているように(Besluら、1996)溶解、免疫沈降させた。KIT細胞質ドメインに対し誘導される(Rottapelら、1991)、ウサギ免疫血清抗マウスKITを用いて細胞ライセートを免疫沈降させた。ウエスタンブロットを4G10抗ホスホチロシン抗体(UBI)、ウサギ免疫血清抗マウスKIT、または異なる抗体(抗体の段落に記述)のいずれかとハイブリダイズさせた。その後、膜をHRP-コンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP-コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)のいずれかと共にインキュベートし、その後、ECL試薬(Amersham)とインキュベートすることにより、対象蛋白質を視認可能とした。
上記プロトコルを用いた、本発明による様々な化合物に対する実験結果を表2で示す。
Claims (14)
- 化学式Iの化合物:
式中、
R6およびR7は互いに独立して、下記の1つから選択され:
(i)水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、
(ii)1〜10の炭素原子、または2もしくは3〜10の炭素原子を含み(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル…)、かつ下記で置換されてもよい直鎖、分枝またはシクロアルキル基として規定されるアルキル1基:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子(後者は、ペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;
(iii)フェニルとして規定されるアリール1基、またはいずれか1つの環位で、例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体:
- ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ(後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい);
(iv)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基として規定され、いずれか1つの環位で、例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、ヘテロアリール1基:
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ(後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい);
(v)トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、N(アルキル1)(アルキル1)およびアミノ(後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい);
R8は下記の1つであり:
(i)水素、または
(ii)1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい、直鎖または分枝アルキル基(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);または
(iii)CO-R8またはCOOR8またはCONHR8またはSO2R8、ここで、R8は下記であってもよい:
- 1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい、直鎖または分枝アルキル基(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい)または
- フェニルなどのアリール基、またはいずれか1つの環位で、例えば下記などの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ(後者の窒素置換基はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい酸素および窒素で置換されてもよい)、または
- ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基、これらはさらに、いずれか1つの環位で、例えば、下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ(後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、下記から選択され:水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、直鎖または分枝アルキル基、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);
AはCH2、O、S、SO2、COまたはCOOであり;
Bは結合またはNH、NCH3、NR*、(CH2)n(nは0、1または2である)、O、S、SO2、CO、またはCOOであり;
B’は結合またはNH、NCH3、NR*、(CH2)n(nは0、1または2である)、O、S、SO2、CO、またはCOOであり;
R*はアルキル1、アリール1またはヘテロアリール1であり;
Wは結合またはNH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n(nは0、1または2である)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2およびSO2NHから選択されるリンカーであり;
R1は下記である:
(a)1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;
(b)ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキルまたはアリール基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基;
(c)アルキル1、アリール1またはヘテロアリール1。 - R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCO-NHである、請求項1記載の化合物。
- 化学式IIの請求項1記載の化合物:
式中、
XはRまたはNRR’であり、ここで、RおよびR’は、下記から独立して選択され:H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基、ここでアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子、例えばF、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンで置換されてもよく、ペンダント塩基性窒素官能基を有してもよい;または、少なくとも1つのヘテロ原子、例えばF、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンで置換されてもよく、ペンダント塩基性窒素官能基を有してもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基で置換されるアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル基;
R2は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R3は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R4は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R5は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R6は下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、またはいずれか1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3または4-ピリジル基、これらはさらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、これらはさらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい;
(iv)H、次から選択されるハロゲン:I、F、ClまたはBr;NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。 - 矢印がフェニル基を介したコア構造への付着点である、請求項4記載の化合物。
- 化学式II-3の請求項3記載の化合物:
式中、
Ra、Rb、Rc、Rd、Reは独立してHまたは有機基から選択され、ここで有機基は例えば下記から選択することができる:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;-SO2-R基、ここでRはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されれ、ここでアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;
Ra、Rb、Rc、Rd、Reはまた下記であってもよく:
- I、Cl、BrおよびFなどのハロゲン;
- NRR’基、ここで、RおよびR’は、Hまたは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- OR基、ここで、RはHまたは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;-SO2-R’基、ここでR’はヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
- NRaCORb基、ここで、RaおよびRbはHまたは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- NRaCONRbRc基、ここで、RaおよびRbはHまたは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- COOR、ここで、Rは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- CONRaRb、ここで、RaおよびRbは水素または下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えはハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- NHCOOR、ここで、Rは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- OSO2R、ここで、Rは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- NRaOSO2Rb、ここで、RaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基とすることができ;Raはまた、下記とすることができる:水素;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- CN基
- トリフルオロメチル基;
R4は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R6は下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、またはいずれか1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するそれらの置換変形体;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3または4-ピリジル基、これらはさらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、これらはさらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい;
(iv)H、次から選択されるハロゲン:I、F、ClまたはBr;NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。 - 下記から選択される、請求項7記載の化合物:
N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド、4-メチル-N-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-tert-ブチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-シアノ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ブロモ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3,5-ジブロモ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-m-トリル-ベンズアミド、N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ヨード-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-N-(3-ニトロ-フェニル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-p-トリル-ベンズアミド、4-メチル-N-フェニル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド、N-(3,4-ジシアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-m-トイル-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド、4-メチル-N-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-N-{4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド。 - 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 経口投与に適した請求項9記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の局所投与のための皮膚薬学的(dermopharmaceutic)組成物または化粧用組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む、動物用組成物。
- 薬剤を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 下記から選択される疾患を治療するための薬剤を製造するための請求項13記載の使用:自己免疫疾患、アレルギー性疾患、骨量低下、白血病およびGISTなどの癌、腫瘍血管新生、炎症性疾患、例えば、関節炎、炎症性腸疾患(IBD)、間質性膀胱炎、肥満細胞症、感染症、代謝異常、線維症、糖尿病およびCNS疾患。
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