CN103319467B - 一种4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑化合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类新型的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物，其结构式如式（I）所示， 式 (I)中，取代基R是-CH3、-CF3、-CH2CH3、 C6H5-、3-CH3OC6H4-、4-CH3OC6H4-、4-HOC6H4-、2-CH3C6H4-、3-CH3C6H4-、4-CH3C6H4-、4-ClC6H4-、3-ClC6H4-、 4-BrC6H4-、3-BrC6H4-或3,5二叔丁基-4-羟基苯基。苯发明的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性，可用于制备美白化妆品和药品。并且其合成方法简单，材料易得。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物，为新的酪氨酸酶抑制剂，作为黑色素抑制剂或美白剂应用于医药、食品、日用化工领域。更具体而言，本发明提供作为酪氨酸酶抑制剂的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物的制备方法和包含它们的药物组合物。
背景技术
进人90 年代以来, 具有防止由太阳光线或其它原因引起的色斑色素沉着的美白类化妆品以及皮肤美白剂的研究与开发正日益受到各国生产商和研究者的重视。美白化妆品目前不仅在欧洲及北美受到关注, 而且在亚太地区、非洲、南美的许多国家也受到青睐。以日、韩两国为例, 他们在美白化妆品方面的研究、生产、销售投人已达到3 亿美元, 并不断稳步增长。研究表明, 这类化妆品能有效地抑制黑色素形成, 长期使用不仅可以使皮肤变得白哲细腻,而且对由痤疮等皮肤疾病引起的色斑、黑色素沉着如雀斑、妊面斑及老年斑具有较好的疗效。
皮肤的颜色主要取决于皮肤中黑色素的含量,黑色素通常是由存在于人体表皮基底层的黑素细胞合成的。对黑色素形成机理的研究表明, 黑色素主要由黑素细胞内的酪氨酸酶、多巴异构酶、过氧化物酶和DHICA 氧化酶这4种酶催化形成, 其中酪氨酸酶是主要限速酶。因此, 目前美白剂的开发主要是围绕着寻找安全、高效的酪氨酸酶抑制剂进行的。
曲酸(kojic Acid )又叫做曲菌酸,化学名称为5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮。近十多年来国外许多研究及试验结果证实, 曲酸对人体皮肤黑色素的生成有很强的抑制作用而且安全、无毒, 不会产生白斑后遗症。因而, 配入化妆水、面膜、乳液、霜中, 制得了能有效治疗雀斑、老人斑、色素沉着、粉刺的美白化妆品, 并成为国际时兴的高级美容品, 深受消费者, 特别是有色斑患疾年青女性的喜爱。但是,由于曲酸不稳定, 对光、热敏感, 在空气中易被氧化,另外, 曲酸易与很多金属离子鳌合, 尤其是与Fe 鳌合会产生黄色复合物, 这使得用曲酸配制的皮肤美白产品在放置使用过程中常逐渐变为黄棕色。而许多研究结果表明, 一些曲酸的衍生物不仅具有较好的稳定性, 不易发生氧化变色, 而且其抑制酪氨酸酶活性的能力比曲酸更为显著。因此各种曲酸衍生物的研究开发便成为了科学家们的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物, 这类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性，应用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着和美白。本发明的目的也包括提供含有该类新化合物的组合物。
本发明的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物, 其结构式如式（I）所示：
式 (I) 中，取代基R是-CH3, -CF3, -CH2CH3, C6H5-， 3-CH3OC6H4-, 4-CH3OC6H4-, 4-HOC6H4-, 2-CH3C6H4-, 3-CH3C6H4-, 4-CH3C6H4-, 4-ClC6H4-, 3-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 3-BrC6H4-或 。
更具体的说，本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物, 具体是：
5-甲基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-三氟甲基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-乙基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-苯基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-(3-甲氧基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-(4-甲氧基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-(4-羟基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-(2-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-(3-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-(4-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-(4-氯苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：
，
5-(3-氯苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的结构式为：
，
5-(4-溴苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的结构式为：
，
5-(3-溴苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的结构式为：
，
5-(3,5二叔丁基-4-羟基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的结构式为：
。
通过实验证明，本发明的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物具有一定的酪氨酸酶抑制活性，它们中的一种或组合物可用于制备美白化妆品和药品。并且合成方法简单，材料易得，为解决美白的化妆品和医药品提供了一种新的开发途径。
具体实施方式
下面通过合成实验实例及活性实验实例对本发明作进一步详细的描述。
为了更好的理解本发明，现给出制备5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物的实施例，本发明包括但不仅限于此制备方法。
实施例1：
5-甲基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-甲基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流，有黄色沉淀产生。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-甲基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：72.8% 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.35(s, 3H), 7.06(s, 1H), 8.25(s, 1H), 9.66(s, 1H), 10.35(s, 1H), 13.91(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 10.77, 117.03, 140.55, 147.50, 149.14, 151.47, 156.03, 161.42, 173.43; IR(KBr)ν: 3357, 3077, 2857, 2754, 1617, 1503, 1456, 1413, 1386, 1365, 1330, 1215, 1144, 1180, 1094, 1039, 1018, 980cm-1;ESI MS m/z: 253(M+H)+ .
实施例2：
5-三氟甲基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-三氟甲基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-三氟甲基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：78.3% 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 7.08(s, 1H), 8.28(s, 1H), 9.72(s, 1H), 10.26(s, 1H), 15.02(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 118.38, 140.83, 147.65, 154.18, 155.02, 163.93, 173.30; IR(KBr) ν: 3363, 3087,3030, 2863, 2736, 1646, 1603, 1560, 1496, 1468, 1386, 1359, 1337, 1286, 1266, 1189, 1096, 972cm-1; ESI MS m/z: 307(M+H)+.
实施例3：
5-乙基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-乙基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：71.5 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.21(t, 3H), 2.74(q, 2H), 7.04(s, 1H), 8.24(s, 1H), 9.65(s, 1H), 10.35(s, 1H), 13.93（s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 10.02, 18.20, 116.82, 140.55, 147.50, 151.45, 152.92, 156.08, 161.57, 173.40; IR(KBr) ν:3286, 3061, 1643, 1606, 1525, 1478, 1443, 1391, 1362, 1335, 1300, 1281, 1238, 1202, 1174, 1069, 978cm-1; ESI MS m/z: 267(M+H)+.
实施例4：
5-苯基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-苯基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-苯基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：60.7 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 7.02(s, 1H), 7.55(m, 3H), 7.85(d, 2H), 8.22(s, 1H), 9.63(s, 1H), 10.04(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 117.18, 125.04, 128.64, 128.70, 130.89, 140.60, 147.52, 149.18, 155.22, 155.75, 162.30, 173.30; IR(KBr) ν:3063, 2542, 1641, 1621, 1584, 1544, 1521, 1463, 1424, 1392, 1332, 1315, 1273, 1261, 1235, 1218, 1190, 1071, 975cm-1; ESI MS m/z: 315(M+H)+.
实施例5：
5-(3-甲氧基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(3-甲氧基苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(3-甲氧基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：66.4 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 3.79(s, 3H), 7.04(s, 1H), 7.13(m, 1H), 7.43(m, 3H), 8.24(s, 1H), 9.70(s, 1H), 10.00(s, 1H), 14.42(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 55.35, 113.76, 116.90, 117.50, 120.89, 126.21, 129.99, 140.68, 147.60, 148.88, 155.36, 155.74, 159.14, 162.30, 173.39; IR(KBr) ν:3234, 2997, 2943, 1637, 1612, 1576, 1553, 1496, 1453, 1371, 1324, 1300, 1279, 1266, 1247, 1223, 1208, 1178, 1161, 1137, 1050, 978, 930cm-1; ESI MS m/z: 343(M-H)-.
实施例6：
5-(4-甲氧基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(4-甲氧基苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(4-甲氧基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：68.3 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 3.81(s, 3H), 7.04(s, 1H), 7.08(d, 2H), 7.79(d, 2H), 8.25(s, 1H), 9.72(s, 1H), 9.99(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 55.49, 114.26, 117.28, 117.30, 130.32(2C), 140.71, 147.61, 149.14, 155.24, 155.86, 161.24, 162.02, 173.43; IR(KBr) ν: 3263, 3101, 3007, 2948, 1633, 1609, 1574, 1513, 1454, 1422, 1402, 1376, 1310, 1270, 1220, 1204, 1190, 1181, 1156, 1131, 1030, 965cm-1; ESI MS m/z: 343(M-H)-.
实施例7：
5-(4-羟基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(4-羟基苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(4-羟基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：67.2 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 6.90(d, 2H), 7.03(s, 1H), 7.68(d, 2H), 8.25(s, 1H), 9.98(s,1H), 10.15(s, 1H),14.23(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 115.57, 117.28, 130.40, 140.69, 147.56, 149.43, 155.23, 155.86, 159.87, 161.90, 173.40; IR(KBr) ν: 3061,1507,1391,1335,1300,1277,1237,1174 cm-1; ESI MS m/z:329.04(M-H)- .
实施例8：
5-(2-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(2-甲苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(2-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：55.6 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.26(s, 3H), 6.89(s,1H), 7.31-7.39(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.17(s, 1H), 9.69(s, 1H), 10.15(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 19.76, 117.19, 124.76, 125.88, 130.61, 130.97, 131.12, 138.02, 140.65, 147.56, 149.70, 154.26, 155.78, 161.79, 173.34; IR(KBr) ν: 3434, 3179, 2930, 1640, 1615, 1577, 1499, 1485, 1456, 1400, 1373, 1278, 1228, 1208, 1191, 1157, 1131cm-1; ESI MS m/z:327(M-H)-.
实施例9：
5-(3-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(3-甲苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(3-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：53.4 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.36(s, 3H), 7.02(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.417(t, 1H), 7.626(d, 1H), 7.66(s, 1H), 8.24(s, 1H), 9.68(s, 1H), 10.02(s, 1H), 14.38(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 21.00, 117.34, 124.98, 125.90, 128.64, 129.05, 131.57, 138.12, 140.68, 147.57, 149.26, 155.13, 155.80, 162.23, 173.38; IR(KBr) ν:3226, 3057, 2471, 1636, 1615, 1596, 1583, 1555, 1509, 1459, 1419, 1391, 1331, 1272, 1250, 1226, 1185, 1168, 961, 875cm-1; ESI MS m/z: 329(M+H)+.
实施例10：
5-(4-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(4-甲苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(4-甲苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：57.2 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.37(s, 3H), 7.02(s,1H), 7.34(d, 2H), 7.72(d, 2H), 8.24(s, 1H), 9.69(s, 1H), 10.01(s, 1H), 14.35(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ; 21.08, 117.22, 122.24, 128.59, 129.32, 140.66, 140.92, 147.58, 149.31, 155.22, 155.81, 162.16, 173.36; IR(KBr) ν:3175, 3053, 1640, 1620, 1585, 1521, 1457, 1333, 1271, 1252, 1231, 1217cm-1; ESI MS m/z:329.13(M+H)+.
实施例11：
5-(4-氯苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(4-氯苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(4-氯苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：45.2 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 7.03(s, 1H), 7.35-7.56(m, 4H), 8.23(s, 1H), 9.63(s, 1H), 10.06(s, 1H), 13.64(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 116.12, 126.02, 127.61, 128.68, 130.85, 140.61, 147.52, 149.28, 155.02, 156.70, 162.31, 1753.30; IR(KBr) ν:3063, 2542, 1641, 1621, 1584, 1544, 1521, 1463, 1424, 1392, 1332, 1315, 1273, 1261, 1235, 1218, 1071cm-1; ESI MS m/z: 349(M+H)+.
实施例12：
5-(3-氯苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(3-氯苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(3-氯苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：35.2 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 7.06(s, 1H), 7.45-7.85(m, 4H), 8.22(s, 1H), 9.65(s, 1H), 10.04(s, 1H), 13.65(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 117.38, 125.25, 127.60, 128.70, 131.85, 140.62, 147.52, 149.18, 155.22, 156.85, 162.39, 175.20; IR(KBr) ν:3062, 2543, 1640, 1621, 1586, 1545, 1521, 1463, 1424, 1392, 1330, 1315, 1276, 1260cm-1; ESI MS m/z: 349(M+H)+.
实施例13：
5-(4-溴苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(4-溴苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(4-溴苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：42.5 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 7.10(s, 1H), 7.55-7.85(m, 4H), 8.26(s, 1H), 9.68(s, 1H), 10.05(s, 1H), 13.91(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 117.52, 125.34, 128.64, 128.80, 130.89, 141.60, 147.50, 150.18, 155.22, 158.71, 162.30, 175.25; IR(KBr) ν:3062, 2541, 1640, 1621, 1584, 1545, 1521, 1463, 1424, 1390, 1332, 1261, 1235, 1218, 1190, 1071, 975cm-1; ESI MS m/z: 392.9(M+H)+.
实施例14：
5-(3-溴苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(3-溴苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(3-溴苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：38.5 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 7.08(s, 1H), 7.56-7.80 (m, 4H), 8.25(s, 1H), 9.67(s, 1H), 10.01(s, 1H), 13.81(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 117.58, 125.54, 128.34, 128.71, 130.89, 140.60, 147.52, 149.08, 155.35, 155.75, 162.30, 175.55; IR(KBr) ν:3060, 2540, 1640, 1622, 1584, 1545, 1521, 1465, 1425, 1392, 1332, 1315, 1275, 1260, 1235, 1215, 1190cm-1; ESI MS m/z: 392.9(M+H)+.
实施例15：
5-(3,5二叔丁基-4-羟基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑的合成。
将5-羟基-2-甲酰基-4-吡喃酮（3 mmol）和5-(3,5二叔丁基-4-羟基苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（3.6 mmmol）溶于15ml乙醇中，滴入2滴浓盐酸，然后将反应液移到油浴中回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，反应液用乙醚稀释，析出黄色沉淀，过滤，将滤渣重结晶得到黄色晶体，5-(3,5二叔丁基-4-羟基苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，产率：43.7 % 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.38(s, 18H), 7.05(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.64(s, 2H), 8.19(s, 1H), 9.71(s, 1H), 10.01(s, 1H), 14.22(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 30.05, 34.66, 116.17, 117.70, 125.49, 138.86, 140.41, 147.56, 149.76, 154.85, 155.78, 156.48, 161.74, 173.36; IR(KBr) ν:3600, 3183, 2962, 1621, 1567, 1549, 1493, 1447, 1417, 1393, 1380, 1339, 1316, 1241, 1214, 1175, 1160, 1138, 1092cm-1; ESI MS m/z: 427(M+H)+.
下面给出上述化合物的活性实验方法和结果。
将一定量活力为6680 U/mg的酪氨酸酶溶于pH=6.8的0.1 M的磷酸盐缓冲溶液中，加入不同浓度的化合物振荡约一分钟后，于30℃下恒温20分钟，加入底物L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)，混合均匀后测试λ=475 nm处OD475时间进程曲线，由曲线计算酶活性：酶的相对活性=K/K0*100% .
利用专业数据处理软件Microcal Origin Professional处理实验数据，以反应进程线的直线斜率为反应速度，将该反应抑制率设为纵坐标，以抑制剂浓度为横坐标作图，可得到的抑制剂对酪氨酸酶的抑制IC50值，K0为不加抑制剂时的反应进程线的直线斜率。测试结果见表1。
表1 5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑对酪氨酸酶的抑制活性
从表1可以看出，曲酸硫醚类衍生物5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑对酪氨酸酶均具有一定的抑制活性。其中5-(4-氯苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，5-(3-氯苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，5-(4-溴苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑和5-(3-溴苯基)-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑对酪氨酸酶的活性抑制效果均好于阳性对照物曲酸，它们的IC50值分别为7.2μM，8.5μM，9.8μM，12.1μM。
Claims (3)
1.一种式（I）所示的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物,
式 (I) 中，取代基R是-CH3, -CF3, -CH2CH3, C6H5-， 3-CH3OC6H4-, 4-CH3OC6H4-, 4-HOC6H4-, 2-CH3C6H4-, 3-CH3C6H4-, 4-CH3C6H4-, 4-ClC6H4-， 3-ClC6H4-， 4-BrC6H4-, 3-BrC6H4-或 。
2.一种如权利要求1所述的 5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物或它们的组合物在制备美白化妆品方面的用途。
3.一种如权利要求1所述的 5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物或它们的组合物在制备美白药品方面的用途。
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| Wei Yi,等.Refinement of arylthiosemicarbazone pharmacophore in inhibition of mushroom tyrosinase.《European Journal of Medicinal Chemistry》.2011,第46卷(第9期),4330-4335. * |
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