CN103254184B - 5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物及其用途 - Google Patents

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唐绪福
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Jiashan Linhu Xincheng Industrial Co.,Ltd.
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Abstract

本发明提供一类如式（I）所示的新型的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物，式（I）中，取代基R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、C6H5-、3-CH3C6H4、 2-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-CH3OC6H4、4-CH3OC6H4、2-ClC6H4、4-ClC6H4、3-ClC6H4，3-BrC6H4、4-BrC6H4、3-FC6H4、4-FC6H4、3-NO2C6H4、4-NO2C6H4、3-CNC6H4、4-CNC6H4、3-F3CC6H4和4-F3CC6H4中的一种。本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性，并且其合成方法简单，材料易得。可用于制备抑制黑色素生成或美白的化妆品或药品。

Description

5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类新型的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物，为新的酪氨酸酶抑制剂，作为黑色素抑制剂或美白剂应用于医药、食品、日用化工领域。
背景技术
人类皮肤的颜色与皮肤中存在的色素的种类和数量有关，黑素对皮肤颜色影响最大。黑素在表皮基底部的黑素细胞中形成。其过程为黑素细胞中的酪氨酸在酪氨酸酶的作用下生成多巴、多巴醌最终形成黑素。酪氨酸酶是黑素生成的关键酶，它控制着黑素的形成过程，其活性程度对色素的沉积起主要作用[1]，抑制酪氨酸酶的催化活性可以抑制黑色素的生成。因此寻找有效且对人体无不良反应的酪氨酸酶抑制剂已成为医药和化妆品行业研究发展趋势。
    目前已有多种酪氨酸酶抑制剂用于改善或治疗皮肤色斑，并已商品化，但尚不能满足消费市场的需要。其中，L-抗坏血酸的稳定性不佳，曲酸的效果较弱。氢醌虽然有一定的效果，但其在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的半醌基物质，使黑色素细胞脂质发生氧化，导至细胞膜结构被破坏，引起细胞死亡。因此许多国家禁止在化妆品中使用。熊果苷，作为一种氢醌的糖苷衍生物，因在活性剂量下不具有细胞毒性，而被开发成商品，但其增白效果并不理想。所以，有效的黑色素抑制剂和增白剂有着广阔的消费市场。
发明内容
    本发明的目的在于提供一种新型的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物, 这类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性，可应用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着和美白。
本发明的目的也包括提供含有该类新化合物的组合物。
本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物, 其结构式为式（I）所示：
                                                                     
     式（I）中，取代基R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、C6H5-、3-CH3C6H4、 2-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-CH3OC6H4、4-CH3OC6H4、2-ClC6H4、4-ClC6H4、3-ClC6H4，3-BrC6H4、4-BrC6H4、3-FC6H4、4-FC6H4、3-NO2C6H4、4-NO2C6H4、3-CNC6H4、4-CNC6H4、3-F3CC6H4和4-F3CC6H4中的一种。
     更具体的说，本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物，具体为：
5-甲基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
                      ，
  5-乙基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
                   ，
 5-丙基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                   ，
 5-苯基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
                  ，
5-(3-甲苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
                 ，
  5-(2-甲苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
               ，
  5-(4-甲苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
              ，
  5-(2-甲氧苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
             ，
 5-(4-甲氧苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
              ，
 5-(2-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，结构式为：
                 ，
 5-(4-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                。
5-(3-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                  
 5-(3-溴苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                     
  5-(4-溴苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                      
  5-(3-氟苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                      
  5-(4-氟苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                       
  5-(3-硝基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                       
  5-(4-硝基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                        
  5-(3-腈基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                        
  5-(4-腈基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                        
 5-(3-三氟甲基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                        
 5-(4-三氟甲基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的结构式为：
                        
通过实验证明，本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物具有一定的酪氨酸酶抑制活性，它们中的一种或其组合物可用于制备抑制黑色素生成或美白的化妆品和药品。并且合成方法简单，材料易得，为解决美白的化妆品和医药品提供了一种新的开发途径。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，现给出制备5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物的实施例，本发明包括但不好限于此制备方法。
实施例1：5-甲基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-甲基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流20h,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到白色粉末5-甲基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：69.2% 。
 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.29(s, 3H, CH3), 4.26(s, 2H, CH2), 5.59(s, 2H, NH2), 6.37(s, 1H, CH), 8.03(s, 1H, CH), 9.12(s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 9.86, 31.96, 112.76, 139.82, 145.77, 149.16, 153.85, 163.47, 173.71; IR(KBr) ν: 3178, 2981, 1612, 1584, 1461, 1383, 1266, 1179, 1143, 1105, 1064, 1019, 958, 944, 877, 828, 764, 726, 623, 553cm-1; ESI MS m/z: 255(M+H)+.
实施例2：5-乙基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流20h,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到白色晶体5-乙基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：58.7% 。
  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.19~1.23(s, 3H, CH3), 2.50~2.69(m, 2H, CH2), 4.26(s, 2H, CH2), 5.90(s, 2H, NH2), 6.37(s, 1H, CH), 8.03(s, 1H, CH), 9.13(s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 10.88, 17.25, 31.97, 112.71, 139.76, 145.75, 149.23, 157.67, 163.43, 173.64; IR(KBr) ν: 3309, 3190, 2970, 2914, 2873, 2457, 1635, 1606, 1581, 1530, 1424, 1388, 1323, 1286, 1246, 1207, 1183, 1131, 1048, 963, 942, 893, 850, 828, 745, 730, 522, 479cm-1; ESI MS m/z: 269(M+H)+.
实施例3：5-丙基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-丙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流20h,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到白色晶体5-乙基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：50.3% 。
  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 0.92(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), 1.65(m, 2H, CH2), 2.63(t, J=7.5Hz, 2H, CH2), 4.26(s, 2H, CH2), 5.88(s, 2H, NH2), 6.37(s, 1H, CH), 8.02(s, 1H, CH), 9.11(s, 1      H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 13.68, 19.60, 25.56, 32.08, 39.02, 112.71, 139.77, 145.79, 149.14, 156.56, 163.43, 173.66; IR(KBr) ν: 3317, 3189, 2965, 2932, 2873, 2667, 2507, 1636, 1606, 1582, 1527, 1459, 1421, 1384, 1322, 1286, 1206, 1155, 1132, 942, 892, 852, 827, 729cm-1; ESI MS m/z: 283(M+H)+.
实施例4：5-苯基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-苯基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流20h,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到黑色晶体5-苯基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：44.8% 。
  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 4.36(s, 2H, CH2), 6.20(s, 2H, NH2), 6.46(s, 1H,CH), 7.51(d, J=5.5Hz, 2H, PhH), 7.99(m, 3H, PhH), 8.06(s, 1H, CH), 9.15(s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 32.06, 112.84, 126.73, 127.78, 128.53, 129.78, 139.85, 145.82, 151.85, 154.43, 163.36, 173.69; IR(KBr) ν: 3318, 3179, 3035, 2939, 2860, 2762, 2690, 2526, 1649, 1583, 1508, 1475, 1455, 1436, 1413, 1339, 1285, 1236, 1214, 1169, 1158, 1135, 985, 945, 895, 845, 773cm-1; ESI MS m/z: 317(M+H)+.
实施例5：5-(3-甲基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-(3-甲基苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流20h,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到黑色晶体5-(3-甲基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：51.8% 。
  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.32(s, 3H, CH3) 4.02(s, 2H, CH2), 6.13(s, 2H, NH2), 6.36(s, 1H,CH), 7.51-7.82(m, 4H, PhH), 8.05(s, 1H, CH), 9.25(s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 24.72, 33.16, 112.61, 126.59, 127.28, 128.27, 129.63, 139.65, 145.82, 150.80, 154.43, 163.15, 173.58; IR(KBr) ν: 3318, 3175, 3032, 2936, 2864, 2760, 2692, 2523, 1648, 1583, 1507, 1471, 1455, 1436, 1413, 1339, 1285, 1236, 1214, 1169cm-1; ESI MS m/z: 331(M+H)+。
实施例6：5-(2-甲基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-(2-甲基苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流20h,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到黑色晶体5-(2-甲基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：60.2% 。
  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.35(s, 3H, CH3) 4.31(s, 2H, CH2), 6.22(s, 2H, NH2), 6.35(s, 1H,CH), 7.58-7.92(m, 4H, PhH), 8.12(s, 1H, CH), 9.05(s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 23.85, 31.52, 111.89, 126.61, 127.58, 128.73, 129.80, 139.81, 145.86, 151.80, 154.43, 163.15, 173.78; IR(KBr) ν: 3320, 3176, 3032, 2936, 2861, 2760, 2692, 1647, 1580, 1507, 1471, 1436, 1413, 1339, 1285, 1236, 1152cm-1; ESI MS m/z: 331(M+H)+。
实施例7：5-(4-甲基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-(4-甲基苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流20h,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到黑色晶体5-(4-甲基苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：48.8% 。
  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.21(s, 3H, CH3) 4.12(s, 2H, CH2), 6.10(s, 2H, NH2), 6.46(s, 1H,CH), 7.50-7.85(m, 4H, PhH), 8.06(s, 1H, CH), 9.15(s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 24.92, 32.26, 112.64, 126.63, 127.68, 128.43, 129.82, 139.85, 145.82, 151.80, 154.43, 163.15, 173.62; IR(KBr) ν: 3318, 3179, 3035, 2939, 2860, 2760, 2692, 2523, 1648, 1583, 1507, 1471, 1455, 1436, 1413, 1339, 1285, 1236, 1214, 1169, 1158cm-1; ESI MS m/z: 331(M+H)+。
实施例8：5-(2-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-(2-氯苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到黑色晶体5-(2-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：57.6% 。
  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 4.38(s, 2H, CH2), 6.22(s, 2H, NH2), 6.51(s, 1H,CH), 7.61(d, J=5.5Hz, 2H, PhH), 8.11(m, 3H, PhH), 8.25(s, 1H, CH), 9.125(s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 32.01, 112.67, 125.70, 127.88, 128.83, 129.68, 139.82, 146.82, 151.65, 154.54, 163.33, 175.359; IR(KBr) ν: 3318, 3168, 3037, 2936, 2861, 27602, 2690, 2526, 1649, 1583, 1518, 1475, 1436, 1339, 1285, 1236, 1214, 1169, 1130, 985, 892, 847cm-1; ESI MS m/z: 351(M+H)+.
实施例9：5-(4-溴苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑的合成。
在10 ml DMF中加入5-(4-溴苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（1 mmol）和三乙胺（1.2 mmol）搅拌至完全溶解。然后在冰浴下，缓慢将2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol）加入到反应液中，搅拌10 min后移入80℃油浴回流20h,TLC跟踪反应，反应结束后直接拌样，通过柱层析提纯，得到黑色晶体5-(4-溴苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑，产率：42.2% 。
  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 4.40(s, 2H, CH2), 6.21(s, 2H, NH2), 6.45(s, 1H,CH), 7.58(d, J=5.5Hz, 2H, PhH), 7.96(m, 3H, PhH), 8.16(s, 1H, CH), 9.27(s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 32.26, 113.72, 126.73, 127.83, 128.62, 129.58, 139.88, 145.79, 151.91, 154.56, 163.48, 173.62; IR(KBr) ν: 3318, 3185, 3034, 2939, 2860, 2762, 2690, 1649, 1583, 1475, 1436, 1339, 1285, 1236, 1214, 1169, 1138cm-1; ESI MS m/z: 396(M+H)+.
下面通过合成实验实例及活性实验实例对本发明作进一步详细的描述。
将一定量活力为6680 U/mg的酪氨酸酶溶于pH=6.8的0.1 M的磷酸盐缓冲溶液中，加入不同浓度的化合物振荡约一分钟后，于30℃下恒温20分钟，加入底物L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)，即在890 ml的磷酸盐缓冲液中加入20 ml不同浓度的样品，10 ml 酪氨酸酶溶液，80 ml底物L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)。混合均匀后测试λ=475 nm处OD475时间进程曲线，由曲线计算酶活性：酶的相对活性=K/K0*100% .
利用专业数据处理软件Microcal Origin Professional处理实验数据，以反应进程线的直线斜率为反应速度，将该反应抑制率设为纵坐标，以抑制剂浓度为横坐标作图，可得到的抑制剂对酪氨酸酶的抑制IC50值，K0为不加抑制剂时的反应进程线的直线斜率。测试结果见表1。
从表1可以看出，曲酸硫醚类衍生物5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑对蘑菇酪氨酸酶均具有抑制活性，它们的IC50值均小于阳性对照物曲酸。其中5-(3-甲苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑对酪氨酸酶的活性抑制效果最好，其IC50值为5.82μM，该值远低于曲酸的IC50值21μM。同时从整个结果来看1,2,4-三唑环上5-位取代基为芳环时抑制效果明显好于烷基。

Claims (3)

1.通式（I）所示的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物，
                                                                      
      式（I）中，取代基R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、C6H5-、3-CH3C6H4、 2-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-CH3OC6H4、4-CH3OC6H4、2-ClC6H4、4-ClC6H4、3-ClC6H4，3-BrC6H4、4-BrC6H4、3-FC6H4、4-FC6H4、3-NO2C6H4、4-NO2C6H4、3-CNC6H4、4-CNC6H4、3-F3CC6H4和4-F3CC6H4中的一种。
2.如权利要求1所述的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物中的一种或它们的组合物在制备抑制黑色素生成或美白化妆品中的用途。
3.如权利要求1所述的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物中的一种或它们的组合物在制备抑制黑色素生成或美白药品中的用途。
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