ES2344790T3 - Compuesto 2-aminoariloxazoles como inhibidores de tirosinas quinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** donde los sustituyentes R1 - R7 y X se definen de la manera siguiente: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un radical nitrógeno básico; así como trifluorometil, C1-6alquiloxi, amino, C1-6alquilamino, di(C1-6alquil) amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi y COR, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico. R1 es uno de los siguientes: (i)hidrógeno o (ii)un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (iii)CO-R8 o COOR8 o CONHR8 o SO2R8 donde R8 puede ser - un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o - un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C1-6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C1-6alquilamino, di(C1-6alquíl)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o - un grupo heteroarilo como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, teírazolilo, indolilo, benzimidazol, quinolinilo, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C1-6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C1-6alquilamino, di(C1-6alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o R6 es seleccionado entre: (i)hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o (ii)un grupo alquilo1 definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico), así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)un grupo arilo1 definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br); - un grupo alquilo1; - un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico; - trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil1, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos opcionalmente sustituyentes del nitrógeno en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, aril o heteroaril, o (iv)un grupo heteroarilo1 definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolil, triazolilo, tetrazolil, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I); - un grupo alquilo; - un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico; - trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH- alquil1, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, o (v)un grupo O-arilo1, o NH-arilo1, o O-heteroarilo1 o NH-heteroarilo1 (vi)trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (vii)NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, aril o heteroaril. R7 es seleccionado entre: (i)hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o (ii)un grupo alquilo1 definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico); así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)un grupo arilo1 definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br); - un grupo alquilo1bis que es un grupo alquilo definido como grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por un heteroátomo como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno; - un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico; - trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil1, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, aril o heteroaril, o (iv)un grupo heteroarilo1 definido como grupo piridilo, pirimidínilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazoliio, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I); - un grupo alquilo1; - un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico; - trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil1, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, o (v)un grupo O-arilo1, o NH-arilo1, o O-heteroarilo1 o NH-heteroarilo1 (vi)trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (vii)NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil
Description
Compuesto 2-aminoariloxazoles
como inhibidores de tirosonas quinasas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos seleccionados entre
2-aminoariloxazoles que selectivamente
modulan, regulan y/o inhiben la transducción de señales mediadas por
determinadas tirosinas quinasas nativas y/o mutantes implicadas en
una serie de enfermedades humanas y animales como los trastornos de
proliferación celular, metabólicos, alérgicos y degenerativos. Más
particularmente, esos compuestos son potentes y selectivos
inhibidores de c-kit, bcr-abl, FGFR3
y/o Flt-3.
Las tirosinas quinasas son proteínas de tipo
receptor o no receptor, que transfieren el fosfato terminal del ATP
a los residuos de tirosina de las proteínas, con lo cual activan o
desactivan los trayectos de transducción de las señales. Se sabe que
estas proteínas intervienen en numerosos mecanismos celulares, que
si resultan alterados provocan trastornos como la proliferación y la
migración celular anormal, así como inflamación.
Hasta la fecha se conoce la existencia de
aproximadamente 58 tirosinas quinasas receptoras. Se incluyen las
bien conocidas receptoras del VEGF (Kim et al, Nature 362,
pp. 841-844, 1993), los receptores PDGF,
c-kit, Flt3 y la familia FLK. Estos receptores
pueden transmitir las señales a otras tirosinas quinasas, incluidas
Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, etc.
Entre los receptores de la tirosina quinasa, el
c-kit es de especial interés. En realidad, el
c-kit es un receptor clave que activa los
mastocitos, que han demostrado estar directa o indirectamente
implicados en numerosas patologías
según las Solicitudes de Licencia registradas WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004,
WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550,
WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090, WO 03/072106 y IB2004/000907, así como la US 60/495.088.
según las Solicitudes de Licencia registradas WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004,
WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550,
WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090, WO 03/072106 y IB2004/000907, así como la US 60/495.088.
Se descubrió que los mastocitos presentes en
tejidos de pacientes están implicados en o contribuyen a la génesis
de enfermedades como las enfermedades autoinmunes (artritis
reumatoide, enfermedades inflamatorias de los intestinos (IBD)),
enfermedades alérgicas, pérdida ósea, cánceres como los tumores
sólidos, leucemia y GIST, angiogénesis tumoral, enfermedades
inflamatorias, cistitis intersticial, mastocitosis, enfermedades de
reacción de injerto contra huésped, enfermedades infecciosas,
trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y enfermedades del SNC.
En esas enfermedades se ha demostrado que los mastocitos participan
en la destrucción de los tejidos mediante la liberación de un cóctel
de diferentes proteasas y mediadores como la histamina, las
proteasas neutras, los. mediadores derivados de lípidos
(prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), y varias citoqulnas
(IL-1, IL-2, IL-3,
IL-4, IL-5, IL-6,
IL-8, TNF-á, GM-CSF,
MIP-1a, MIP-1b,
MIP-2 y IFN-\tilde{a}).
Es receptor de c-kit también
puede activarse constitutivamente mediante mutaciones que provocan
proliferación celular anormal y desarrollo de enfermedades como
mastocitosis (mutación D816V) y diversos cánceres como el GIST
(c-kitÄ27; una supresión yuxtamembrana).
Además, del 60% al 70% de pacientes que
presentan AML tienen blastos que expresan el c-kit,
el receptor del factor de células madre (SFC) (Broudy. 1997). El SCF
estimula el desarrollo de progenitores hematopoyéticos y actúa como
un factor de supervivencia para los blastos de AML. En algunos casos
(1 a 20%) de AML. se ha descrito una mutación en un residuo
conservado del dominio quinasa (Kit816) que produjo una activación
constitutiva del c-kit (Beghini et al, 2000;
Longtey et al., 2001). Este aumento de la mutación funcional
(Asp a sustitución Val/Tir) se ha identificado en líneas celulares
de mastocitos leucémicos y en muestras obtenidas de pacientes con
mastocitosis (Longley et al. 1996).
Hemos estudiado aproximadamente 300 pacientes
afectados de mastocitosis sistémica y hemos demostrado que la
mutación en Kit816 se expresó en alrededor del 60% de casos. A este
respecto, hemos registrado la IB 2004/000907 que se relaciona con es
tratamiento específico de tas diferentes formas de mastocitosis
dependiendo de la presencia o ausencia de la mutación en Kit816.
A la vista de lo anterior, hemos propuesto
elegir como objetivo al c-kit para reducir a los
mastocitos responsables de esos trastornos.
Además, del 60 al 80% de los blastos de AML
expresa un receptor similar Flt-3, el receptor para
el ligando Flt-3 y en un elevado porcentaje de ALL.
El ligando y el receptor fueron identificados por Hannum et
al., 1994 y Rosnet et al., 1991. Como el
c-Kit, el Flt-3 actúa como mediador
en la diferenciación y proliferación de las células madre
hematopoyéticas normales y en las señales de proliferación y
supervivencia en los blastos de AML. Aunque el Flt-3
se expresa más comúnmente en la forma de tipo nativo (salvaje), el
clon leucémico del 30 al 35% de pacientes con AML (Nakao et
al., 1996) expresa una forma mutada de Flt-3 que
contiene una Duplicación Interna en Tándem (Flt3lTD) de la secuencia
de codificación del dominio yuxtamembrana. Esta mutación provoca la
activación constitutiva del receptor y el crecimiento autónomo de
citoquinas independientes. También se ha informado que una cohorte
de pacientes de AML (\sim7%) contiene mutaciones en el bucle de
activación de Flt-3 en la posición de aminoácido
Asp835 (FLT-3835) (Yamamoto et al., 2001).
Esta mutación se produce en la posición correspondiente en el
c-kit (Kit816) descrita anteriormente, llevando a
las quinasas a adoptar una configuración activada. También se ha
informado de mutaciones Flt-3 en una frecuencia del
15% en AML secundario y puede estar asociada al avance de la
enfermedad o a la recidiva de AML.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Aquí proponemos por primera vez inhibidores de
Flt-3lTD para el tratamiento, por ejemplo, del 30 al
35% de pacientes con AML que presentan esta mutación.
Entre nuestros compuestos, también hemos
descubierto inhibidores de FGFR3 que es responsable de varios
cánceres letales.
Se han descrito muchos compuestos diferentes
como inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, los compuestos
de arilo bis monocíclicos, bicíclicos o heterocíclicos (WO
92/20642), derivados de vinileno-azaindol (WO
94/14808) y
1-ciciopropil1-4-piridil-quinolonas
(US 5.330.992), compuestos de estirilo (US 5.217.999), compuestos de
piridilo sustituido con un estirilo (US 5.302.606), selenoindoles y
selenidas (WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (WO
92/21660), compuestos de ácido bencilfosfónico (WO 91/15495),
derivados de pirimidina (US 5.521.184 y WO 99/03854), derivados de
indolinona e indolinonas sustituidas con pirrol (US 5.792.783, EP
934 931, US 5.834.504, US 5.883.116, US 5.883.113, US 5.886.020, WO
96/40116 y WO 00/38519), así como compuestos de arilo bis
monocíclicos, bicíclicos y de heteroarilo (EP 584 222, US 5.656.643
y WO 92/20642), derivados de quinazoiina (EP 602 851, EP 520 722, US
3.772.295 y US 4.343.940) y quinazoiina arilo y heteroarilo (US
5.721.237, US 5.714.493, US 5.710.158 y WO 95/15758).
En US 6.596.747 se describen
N-{2-[2-(3-Acetilamino-fenilamino)-oxazol-5-il]-bensil}-2
amino-N-metil-acetamida
y
3-[5-(2-{[2-amino-acetil)-metil-amino]-metil}-fenil)-oxazol-2-ilamino]-N-metil-benzamida.
Otros compuestos de tirosina quinasa se
describen en WO 02/45652, EP0949242, US 5.000.775, EP 02542259, WO
2005/000298, WO 2004/032882 y WO 2004/001059, así como en Organic
Letters, Vol. 4, nº12, 2002, p 2091-2093, Indian
Journal of Chemistry Vol. 20 (B), nº9, 1981, p
827-829 y Journal of the Indian Chemical Society,
vol. 58, nº9,1981, p 925-926.
Hay centenares de tirosina quinasas en las
células de los mamíferos más o menos proclives a ser moduladas por
los compuestos citados anteriormente. El problema es que un
inhibidor de la tirosina quinasa debe ser muy específico para una o
algunas quinasas a fin de evitar la toxicidad y los efectos
secundarios a largo plazo. Ninguno de los inhibidores de la tirosina
quinasa conocidos hasta la fecha ofrece una solución a este
problema. Además, ninguno de esos compuestos fueron descritos como
inhibidores potentes y selectivos del c-kit o del
trayecto del c-kit, ni como inhibidores altamente
específicos de bcr-abl, FGFR y/o
Flt-3.
La presente invención ofrece compuestos potentes
y selectivos capaces de inhibir el c-kit de tipo
nativo y/o mutado, así como subconjuntos de compuestos inhibidores
de c-kit, bcr-abl, FGFR3 y/o
Flt-3.
En conexión con la presente invención, hemos
descubierto que compuestos correspondientes a los
2-aminoariloxazoles son potentes y selectivos
inhibidores de c-kit, bcr-abl, FGFR3
y/o Flt-3. Estos compuestos son buenas propuestas
para el tratamiento de enfermedades como las enfermedades
autoinmunes, las enfermedades inflamatorias, los cánceres y las
mastocitosis. Los compuestos de la invención que muestran acción
inhibidora sobre el Flt-3 son particularmente aptos
para el tratamiento de diferentes formas de leucemia, como AML. Los
compuestos de la invención que muestran acción inhibidora sobre
FGFR3 constituyen un gran adelanto para el tratamiento de cánceres
letales, como el cáncer de vejiga, el mieloma 414 y los cánceres de
las vías respiratorias.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a compuestos que pertenecen a los
2-aminoariloxazoles. Estos compuestos son
capaces de inhibir selectivamente la transducción de la señal que
implica al c-kit, bcr-abl y
Flt-3 de la tirosina fosfoquinasa y a las formas
mutantes de la misma.
En una primera aplicación, la invención se
orienta hacia los compuestos de Fórmula I, que pueden representar
formas básicas libres de las sustancias o sales de las mismas
farmacéuticamente aceptables:
Los sustituyentes R1 - R7 y X de la Fórmula I se
definen de la manera siguiente:
\global\parskip0.930000\baselineskip
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F,
Cl, Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1
a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más
heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I),
oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un
radical nitrógeno básico; así como trifluorometil,
C_{1-6}alquiloxi, amino,
C_{1-6}alquilamino,
di(C_{1-6}alquil) amino, carboxil, ciano,
nitro, formil, hidroxi y COR, COO-R,
CONH-R, SO2-R y
SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o
ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido
opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno
(seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último
opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico.
R1 es uno de los siguientes:
- (i)
- Hidrógeno o
- (ii)
- un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- (iii)
- CO-R8 o COOR8 o CONHR8 o SO2R8 donde R8 puede ser
- \bullet
- un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- \bullet
- un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- \bullet
- un grupo heteroarilo como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolílo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazolo, quinolinilo, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C-_{1-6}alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
R6 es seleccionado entre:
- (i)
- hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o
- (ii)
- un grupo alquilo^{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico), así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o
- (iii)
- un grupo arilo^{1} definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- \bullet
- halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- un grupo alquilo^{1};
- \bullet
- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
- \bullet
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
- \bullet
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril, o
- (iv)
- un grupo heteroarilo^{1} definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- \bullet
- halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);
- \bullet
- un grupo alquilo^{1};
- \bullet
- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
- \bullet
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, o
- (v)
- un grupo O-arilo^{1}, o NH-arilo^{1}, o O-heteroarilo^{1} o NH-heteroarilo^{1}
- (vi)
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- (vii)
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril.
R7 es seleccionado entre:
- (i)
- hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o
- (ii)
- un grupo alquilo^{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico); así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o
- (iii)
- un grupo arilo^{1} definido como fenilo o una vahante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- \bullet
- halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);
- \bullet
- un grupo alquilo^{1bis} es un grupo alquilo definido como grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por un heteroátomo como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, un grupo cicloalquilo, arilo o heteroaxilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
- \bullet
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
- \bullet
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril, o
\newpage
- (iv)
- un grupo heteroarilo definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- \bullet
- halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);
- \bullet
- un grupo alquilo^{1};
- \bullet
- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
- \bullet
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, o
- (v)
- un grupo O-arilo^{1}, o NH-arilo^{1}, o O-heteroarilo^{1} o NH-heteroarilo^{1}
- (vi)
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- (vii)
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril.
X es:
- NR9R10, donde R9 y/o R10 son hidrógeno o:
- (i)
- un grupo alquilo^{1}, CF3 o
- (ii)
- un grupo arilo^{1}, heteroarilo^{1} o cicloalquilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o
- (iii)
- un CO-R, COO-R, CON-RR' o SO2-R, donde R y R' son un hidrógeno, alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
\vskip1.000000\baselineskip
o:
- CO-NR9R10, donde R9 y/o R10
son hidrógeno o:
- (i)
- un grupo alquilo^{1}, CF3 o
- (ii)
- un grupo arilo^{1}, heteroarilo^{1} o cicloalquilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico.
Entre los compuestos preferentes tal como se
definieron anteriormente, X es NR9R10, R9 es H y R10 es
alquil^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se representa un ejemplo de
compuestos preferentes de la Fórmula mencionada anteriormente:
001: éster metílico del ácido
4-{[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenilamino]metil}-benzoico
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) d = 2,15 (s,
3H); 3,81 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 6,19 (d,J = 6,0 Hz, 1H);
6,70 (br s, 1H); 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H): 7,23 (m, 1H); 7,38
(d, J = 9,0, 2H); 7,41 (br s, 1H); 7,93 (d, J = 9,0,
2H) 8,88 (br s, 1H); 8,42 (br s, 1H); 8,70 (brs, 1H).
\newpage
014:
4-Metil-N1-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. >
265ºC
\vskip1.000000\baselineskip
015:
4-Metil-N1-(5-fenil-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
161ºC
\vskip1.000000\baselineskip
016:
4-Metil-N1-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. >
265ºC
\vskip1.000000\baselineskip
017:
N1-Benzooxazol-2-il-4-metil-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
235ºC
\newpage
Entre los compuestos de Fórmula l, la invención
se aplica específicamente mediante los compuestos en los que R5 = H,
X es el grupo NHSO2R y R es independientemente alquil^{1},
aril^{1} o heteroaril^{1}, correspondiente a la familia
[3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-sulfonamida
y a la siguiente Fórmula 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7
tienen el significado definido anteriormente en la Fórmula
I.
057:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-C-fenil
metanosulfonamida
m.p. =
190-192ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula I, la invención
se aplica específicamente mediante los compuestos de la siguiente
fórmula II:
Donde R5 = H, Y se selecciona de O
y Z corresponde a H, alquil^{1} o NRR', donde R y R' se eligen
independientemente de H o alquil^{1} o aril^{1} o
heteroaril^{1} sustituidos opcionalmente por un radical nitrógeno
básico. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado descrito
anteriormente en la Fórmula
I.
También se refiere a compuestos de Fórmula II,
donde Y se selecciona de O y Z corresponde a H, NRaRb,
alquilo^{1}, arilo^{1}, O-alquilo^{1}, o
O-arilo^{1} donde Ra y Rb se eligen
independientemente de H o alquilo^{1} o arilo^{1} o
heteroarilo^{1}, sustituidos opcionalmente por un radical
nitrógeno básico. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado
descrito anteriormente para la Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
002:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
240-242ºC
\vskip1.000000\baselineskip
018:
2-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
163ºC
\vskip1.000000\baselineskip
019:
2-Etoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
246-250ºC
\vskip1.000000\baselineskip
020:
3-Metoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
175-177ºC
\newpage
Entre los compuestos de Fórmula II, la invención
se aplica específicamente mediante los compuestos donde R5 = H, Y =
O o S, Z es un grupo NRaRb, correspondiente a la familia
[3-(oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea
o
[3-(oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea
y la siguiente Fórmula II-1:
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ra y Rb se eligen
independientemente de H o alquilo^{1} o arilo^{1} o
heteroarilo^{1}, sustituidos opcionalmente por un radical
nitrógeno básico. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado
descrito
anteriormente.
003:
1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-urea
m.p. =
214ºC
\vskip1.000000\baselineskip
004:
1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea
m.p. =
266ºC
\vskip1.000000\baselineskip
005:
1-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea
m.p. =
240ºC
\newpage
006:
1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
227ºC
\vskip1.000000\baselineskip
007:
1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
241ºC
\vskip1.000000\baselineskip
008:
1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
220ºC
\vskip1.000000\baselineskip
021:
1-[4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
243ºC
\newpage
022:
1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
205ºC
\vskip1.000000\baselineskip
023:
1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
169-171ºC
\vskip1.000000\baselineskip
024: éster etílico de ácido
(2-{2-Metil-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenilamino}-oxazol-5-il)-acético
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
185ºC
\vskip1.000000\baselineskip
025:
1-Bencil-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
219ºC
\newpage
Entre los compuestos de Fórmula II, la invención
se aplica específicamente mediante los compuestos en los que R5 = H,
Y es un oxígeno y Z es un grupo arilo^{1}, correspondiente a la
familia
N-[3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida
y la siguiente fórmula II-2:
Donde A es arilo^{1} o
heteroarilo^{1}
y
donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, aril^{1} y
heteroaril^{1} tienen el mismo significado descrito en las páginas
en que se definió la Fórmula I.
009:
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
m.p. =
218ºC
\vskip1.000000\baselineskip
010:
3-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
m.p. =
215ºC
011:
3-Bromo-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
m.p. =
244ºC
\vskip1.000000\baselineskip
026:
N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
m.p. =
229ºC
\vskip1.000000\baselineskip
027:
4-(3-Dimetilamino-propilamino)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-trifluorometil-benzamida
m.p. =
247ºC
\vskip1.000000\baselineskip
028:
N-[4-Fluoro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
m.p. >
265ºC
\vskip1.000000\baselineskip
029: 1HIndol-6-ácido
carboxílico
[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida
m.p. =
230-240ºC
\vskip1.000000\baselineskip
030:
3-Isopropoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
m.p. =
179-181ºC
\vskip1.000000\baselineskip
031:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
m.p. =
259ºC
\vskip1.000000\baselineskip
032:
3,5-Dimetoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
m.p. =
209ºC
\vskip1.000000\baselineskip
033:
N-[3-(5-Piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
m.p. >
265ºC
\newpage
034:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
m.p. =
212ºC
\vskip1.000000\baselineskip
035:
3-Fluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
m.p. =
209ºC
\vskip1.000000\baselineskip
036:
N-[4-Cloro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
m.p. =
206ºC
\vskip1.000000\baselineskip
037:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tereftalamida
m.p. >
265ºC
\newpage
038:
5-Metil-isoxazol-4-ácido
carboxílico
[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
218ºC
\vskip1.000000\baselineskip
039:
4-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. >
265ºC
\vskip1.000000\baselineskip
040:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
249ºC
\vskip1.000000\baselineskip
041:
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
245ºC
\newpage
Entre los compuestos de Fórmula II, la invención
se aplica específicamente mediante los compuestos en los que
Y = O y Z es un grupo OR, correspondiente a la familia [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbamato y la siguiente Fórmula II-3:
Y = O y Z es un grupo OR, correspondiente a la familia [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbamato y la siguiente Fórmula II-3:
donde R es independientemente
alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}. R1, R2, R3, R4, R5, R6
y R7 tienen el significado descrito anteriormente para la Fórmula
I.
012: Éster isobutílico del ácido
[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico
m.p. =
186ºC
013: Éster isobutílico del ácido
(5-lsobutoxicarbonilamino-2-metil-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-carbámico
m.p. =
194ºC
042: Éster isobutílico del ácido
[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico
m.p. =
170ºC
Entre los compuestos de Fórmula II, la invención
se aplica específicamente mediante los compuestos en los que
R5 = H, Y es un oxígeno y Z es un grupo alquilo^{1}, correspondiente a la familia [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida y la siguiente Fórmula II-4:
R5 = H, Y es un oxígeno y Z es un grupo alquilo^{1}, correspondiente a la familia [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida y la siguiente Fórmula II-4:
R1, R2, R3, R4, R6, R7 y alquil^{1} tienen el
significado descrito anteriormente.
043:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-m-tolil-acetamida
m.p. =
212ºC
044:
2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
m.p. =
222ºC
045:
2-(2,4-Difluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
m.p. =
230ºC
046:
2-(3-Bromo-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
211ºC
\vskip1.000000\baselineskip
047:
3-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
224ºC
\vskip1.000000\baselineskip
048:
2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
231-233ºC
\vskip1.000000\baselineskip
049;
N-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-oxazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-2-(2,4-difluorofenil)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
240ºC
\newpage
050: 4-Metil-ácido pentanoico
[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
211ºC
\vskip1.000000\baselineskip
051:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-piperacín-1-il-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
176-178ºC
\vskip1.000000\baselineskip
052:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperacín-1-il-propionamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
118-120ºC
\vskip1.000000\baselineskip
053:
2-(2,6-Dicloro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. >
265ºC
\newpage
054:
N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-pirrolidín-1-il-propionamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
186ºC
\vskip1.000000\baselineskip
055:
N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-4-N-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida
m.p. =
225ºC
\vskip1.000000\baselineskip
056:
2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
m.p. =
187ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula I, la invención
se aplica específicamente mediante los compuestos de la siguiente
Fórmula III:
Donde Y se selecciona de NRaRb, alquil^{1},
aril^{1} o O-Ra donde Ra y Rb se eligen
independientemente de H o alquil^{1} o aril^{1} o
heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno
básico. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado descrito
anteriormente para la Fórmula I.
058: N-(4-Ciano
fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida
m.p. >
265ºC
\vskip1.000000\baselineskip
059:
N-(3-Dimetilamino-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida
m.p. =
230ºC
\vskip1.000000\baselineskip
060:
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) d = 2,21 (s,
6H); 2,33 (s, 3H); 2,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,47 (q,
J = 5,6 Hz. 2H); 6,82 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,20 (m, 2H);
7,25 (m, 1H); 7,40 (dd, J = 7,6-1.,5 Hz, 1H);
7,74 (dt, J = 8,0-1,8 Hz, 1H); 8,41 (dd,
J 6,9-1,3 Hz, 2H); 8,76 (d, J = 1,8.
1H).
061:
N-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida
m.p. =
203ºC
\newpage
062: N-(3-Cloro
fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
247ºC
\vskip1.000000\baselineskip
063:
N-Bencil-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
212ºC
\vskip1.000000\baselineskip
064:
N-(4-Metoxi-bencil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
212-214ºC
\vskip1.000000\baselineskip
065:
[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-morfolín-4-il-metanona
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
155ºC
\newpage
066:
[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-piperacín-1-il-metanona
\vskip1.000000\baselineskip
m.p. =
171ºC
\vskip1.000000\baselineskip
067:
N-(4-Fluoro-fenil)-2-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida
m.p. =
220-222ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos descritos anteriormente de
Fórmula I, 1-2. 1-3, II,
II-2. II-3, II-4,
III y IV, la invención considera más específicamente los grupos
donde R6 es hidrógeno y R7 es piridilo; dicho piridilo puede llevar
adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del
anillo, de uno, dos, tres o cuatro sustituyentes como
- \bullet
- halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);
- \bullet
- un grupo alquilo^{1};
- \bullet
- un grupo arilo^{1};
- \bullet
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos opcionalmente sustituyentes del nitrógeno en la forma de un radical nitrógeno básico;
NHCO-R o NHCOO-R
o NHCONH-R o NHSO2-R o
NHSO2NH-R o CO-R o
CCO-R o CONH-R o
SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde
a un grupo hidrógeno, alquilo^{1} o arilo^{1}.
En una segunda aplicación, la invención se
orienta hacia un proceso destinado a la elaboración de un compuesto
de Fórmula I descrito anteriormente. Esto implica la condensación de
una azida de Fórmula general 10 con un isocianato del tipo 11 o un
isotiocianato del tipo 12.
El Grupo B en las Fórmulas 11 y 12 corresponde
al grupo X como se describió en la Fórmula I, así como NO2, CO2 y
CH3. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado descrito
anteriormente para la Fórmula I.
La reacción de 10 con 11 o 12 en un disolvente
como cloruro de metileno o dioxano en presencia de trifenilfosfina
da como resultado un producto de Fórmula 13 del tipo oxazol.
Los siguientes ejemplos se proponen ilustrar la
presente invención.
General: Todas las sustancias químicas
utilizadas fueron productos de calidad comercial reactivo. Los
disolventes fueron de calidad comercial anhidro y se utilizaron sin
purificación adicional. El diclorometano y el dioxano se destilaron
in situ en una corriente de argón antes de ser usados. El
desarrollo de las reacciones se controló mediante cromatografía en
capa fina realizada con placas con revestimiento de gel de sílice
60F 254 y placas TLC Merck, que se visualizaron bajo luz UV. Las
multiplicidades en los espectros RMN ^{1}H se indicaron como
singlete (s), singlete ancho (br s), doblete (d), triplete (t),
cuadruplete (c) y multiplete (m) y el espectro RMN se realizó en un
espectrómetro Bruker 300 MHz.
Se añadió gota a gota bromo (24 g, 150 mmol) en
4 ml de HBr al 45% a una solución bien agitada a 70ºC de
3-acetil-piridina (18 g, 148 mmol)
en ácido acético conteniendo 45% de HBr (165 ml). La mezcla bien
agitada se mantuvo a 70ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el
precipitado se recogió mediante filtración y fue lavado con
metanol/éter de petróleo (l/l, 100 ml) para obtener 35,8 g de
cristales blancos, m.p. =189ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 5,09 (s,
2H, CH_{2}Br); 7,78-7,96 (m. 1H,
piridil-H); 8,42-8,70 (m, 1H,
piridil-H); 8,79-8,99 (m, 1H,
piridil-H); 9,29 (m, 1H, piridil-H);
12,77 (brs, 1H, HBr).
Se añadió azida sódica (1,16 g, 17,8 mmol) a una
solución de bromhidrato de 3-bromoacetilpiridina (5
g, 17,8 mmol) en 20 ml de agua y el contenido se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se neutralizó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x30
ml); las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}.
Después de la eliminación del disolvente el residuo crudo se
cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/etanol
/ 98/2). Se obtuvo un sólido amarillo (2,17 g, 71%) de
3-Azidoacetil-piridina.
m.p. = 69-71ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}) d = 4,50 (s, 2H,
CH_{2}N_{3}); 7,38 (dd, J = 7,9-4,9, 1 H.
piridil-H); 8,11 (d, J = 7,9, 1H,
piridil-H); 8,71 (d, J= 7,9, 1H,
piridil-H); 8,99 (s, 1H,
piridil-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-metii-5-nitrofenil
isocianato (880 mg, 4,94 mmol) (disponible comercialmente), y
trifenilfosfina (1,29 g, 4,94 mmol) a una solución de
3-azidoacetil-piridina (800 mg, 4,94
mmol) en dioxano 10 ml. La mezcla resultante se colocó en un baño de
aceite precalentado a 100ºC y se agitó durante 30 minutos. Después
de la evaporación del disolvente a presión reducida el residuo se
dividió entre HCI (20 ml) 4N y diclorometano (20 ml). La capa acuosa
se neutralizó con NaOH al 15% y se extrajo con diclorometano (3x20
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml)
y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro concentrado. El residuo se
cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/etanol:
97/3) para obtener el compuesto del título en forma de
microcristales de color amarillo (1,14 g, 78%).
m.p. = 252ºC
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 2,46 (s,
3H, ArCH3): 7,47-7,50 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,81
(dd, J = 8,2-2,4, 1H); 7,98 (d, J =
7,6, 1H); 8,48 (d, J = 4,6, 1H); 8,88 (br s, 1H); 9,07 (br s,
1H); 9,62 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de estaño dihidratado (2,50 g,
10 mmol) a una solución de
(2-metil-5-nitro-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina
(600 mg, 2,02 mmol) en etanol (20 ml). La mezcla resultante se
calentó bajo reflujo durante 6 horas. Luego se añadió a la mezcla
NaHCO_{3} acuoso saturado concentrado y se extrajo la suspensión
resultante con acetato de etilo (3x20 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro concentrado. El residuo se cromatografió en una
columna de gel de sílice (diclorometano/etanol: 97/3). se obtuvieron
350 mg (65%) de
(2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina
en forma de polvo de color amarillo pálido, m.p. = 166ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) d = 2,17 (s. 3H,
ArCH_{3}); 6,28-6.31 (m, 1H); 6,63 (br s, 1H);
6,90 (d, J = 8,1, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,24 (dd. J =
8,0-5,0, 1H); 7,44 (d, J = 2,1, 1H);
7,72-7,75 (m, 1H); 8,41-8,43 (m,
1H); 8,76 (brs. 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida
(136 mg, 0,824 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (84 mg,
0,622 mmol) y trietiiamina (0,98 ml, 0,710 mmol) a una solución de
(2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridin-3-il-oxazol-2-il)-amina
(120 mg, 0,451 mmol) y 3-ácido dimetilaminobenzoico (86 mg, 0,521
mmol) en DMF (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. Después de la eliminación del disolvente, el
residuo se trató con NaHCO_{3} (20 mL) acuoso saturado y se
extrajo con diclorometano (3x10 ml). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}
concentrado. Después de la cromatografía en columna de gel de sílice
(diclorometano/etanol: 98/2) (113 mg, 58%) se obtuvo
3-dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenyl]-benzamida
en forma de sólido de color amarillo.
m.p. = 228ºC
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 2,27 (s,
3H,ArCH_{3}); 2,96 (s, 6H, 2X NCH_{3}); 6,90 (d, J = 8,0,
1H); 7,14-7,33 (m. 4H); 7,40-7,46
(m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,95 (d. J =8,0. 1H); 8,23 (brs, 1H);
8,43(d. J = 4,7, 1H); 8,83 (brs, 1H); 9,39 (s, 1H);
10,04(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(2-metil-5-amino-fenyl)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina
(170 mg, 0,639 mmol) en THF seco (7 ml) en atmósfera de argón y se
añadió cloroformiato de isobutilo (1,1 eq.) gota a gota a 0ºC. La
mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante
3 horas. La evaporación a sequedad dejó un residuo sólido que se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de alúmina
(diclorometano/etanol: 98/2) para obtener un sólido de color blanco
(62%).
m.p. = 186ºC
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 0,93 (d,
J = 6,2, 6H); 1,92 (m, 1H); 2,21 (s, 3H); 3,86 (d, J =
6,2, 2H); 7,10 (s, 2H); 7,44 (br s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,95 (s, 1H);
8,44 (s, 2H); 8,85 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,57 (s, 1H).
Se añadió gota a gota una solución de trimetil
aluminio 2M en hexano (4 ml) a una solución fría (0ºC) de
4-amino-benzonitrilo (236 mg, 2
mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) bajo atmósfera de argón. Se
calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se añadió lentamente una solución de éster
metílico de ácido
4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzoico
(620 mg, 2 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Se procedió a
enfriar la mezcla a 0ºC y a apagarla añadiendo gota a gota una
solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (10 ml). Se extrajo la
mezcla con diclorometano (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera (3x40 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro. Se obtuvo
N-(4-ciano-fenilH-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida
en 78% después de la purificación mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (diclorometano/etanol: 98/2).
m.p. = 203ºC
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 2,39 (s,
3H); 7,39 (d, J = 8,0, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,61 (s, 1H): 7,64
(s, 1H); 7,82 (d. J = 8,6, 2H); 7,95 (d, J = 8,1, 1H);
7,99 (d, J = 8,6, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,84 (s,
1H); 9,61 (s, 1H); 10,59 (s, 1H).
Se disolvió
(2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina
(500 mg, 1,88 mmol) en acetona (200 ml) bajo una atmósfera de argón.
Se añadió K_{2}CO_{3} (1,2 eq) y se enfrió la suspensión a 0ºC.
Se añadió cloruro de cloroacetilo (1,2 eq.) gota gota y se llevó la
mezcla a temperatura ambiente bajo agitación durante 10 horas. Se
filtró la suspensión resultante de color amarillo y se lavó el
K_{2}CO_{3} con metanol. Se evaporó a sequedad la solución
orgánica resultante. Se recogió el producto previsto de Et_{2}O
para obtener un polvo (90%) de color amarillo. A este cloroderivado
(200 mg, 0,583 mmol) disuelto en etanol absoluto se añadió Nal (0,7
eq.). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se añadió
piperazina (12 eq). La mezcla se agitó durante 10 horas a
temperatura de reflujo. Después se diluyó la solución con
diclorometano y se lavó con una solución saturada acuosa de
NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x25 ml).
Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron a sequedad bajo presión reducida. Mediante una
cromatografía en columna sobre alúmina (diclorometano/etanol: 98/2)
se obtuvo el producto previsto en la forma de un sólido de color
beige (70%).
m.p. = 176-178ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}) d = 3,73 (s. 3H); 4,15
(br s, 4H); 4,50 (br s, 4H); 4,68 (s, 2H); 8,61 (d, J = 8,3.
1H); 8,78 (d, J = 7,2, 1H); 8,93 (m, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,43
(d, J = 7,8. 1H); 9,58 (s, 1H); 9,93 (dd. J =
4,6-1,2, 1H); 10,33 (s, 1H); 10,87 (s, 1H); 11,22
(s, 1H).
En una tercera aplicación, la invención se
relaciona con una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha descrito anteriormente.
Dicho medicamento puede adoptar la forma de una
composición farmacéutica adaptada para administración oral, que
puede formularse usando vehículos farmacéuticamente aceptables
conocidos en la especialidad en las dosis adecuadas. Dichos
vehículos permiten la formulación de las composiciones farmacéuticas
como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles,
jarabes, suspensiones espesas y suspensiones, y similares, para que
sean ingeridos por el paciente. Además de los ingredientes activos,
estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos
adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y
sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los
compuestos activos en las preparaciones que pueden utilizarse
farmacéuticamente. En la última edición de Pharmaceutical Sciences
de Remington (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) puede encontrarse
mayor información sobre las técnicas para la formulación y la
administración.
La composición de la invención también puede
adoptar la forma de una composición farmacéutica o cosmética para
administración tópica.
Dichas composiciones pueden presentarse en forma
de gel, pasta, ungüento, crema, loción, soluciones acuosas en
suspensiones líquidas, acuoso-alcohólicas o
soluciones oleosas o dispersiones de la loción o tipo suero, o geles
anhidro o lipofílicos o emulsiones de consistencia líquida o
semilíquida del tipo leche, obtenidas mediante dispersión de una
fase adiposa en una fase acuosa o viceversa, o de suspensiones o
emulsiones de consistencia blanda y semisólida de la crema o tipo
gel, o alternativamente de microemulsiones, microcápsulas,
micropartículas o dispersiones vesiculares para el tipo iónico y/o
no iónico. Estas composiciones se preparan según métodos
estándar.
La composición según la invención comprende
cualquier ingrediente comúnmente utilizado en dermatología y
cosmética. Puede comprender al menos un ingrediente seleccionado
entre agentes gelificantes hidrofílicos o lipofílicos, agentes
activos hidrofílicos o lipofílicos, conservantes, emolientes,
polímeros que aumentan la viscosidad, humectantes, tensioactivos,
conservantes, antioxidantes, disolventes, y sustancias de relleno,
antioxidantes, disolventes, perfumes, sustancias de relleno, agentes
filtrantes, bactericidas, absorbentes de olor y sustancias
colorantes.
En cuanto a los aceites que es posible utilizar
en la invención, podemos mencionar los aceites minerales (parafina
líquida), aceites vegetales (fracción líquida de la mantequilla de
karité, aceite de girasol), aceites animales, aceites sintéticos,
aceites de silicona (ciclometicona) y aceites fluorados. Como
sustancias grasas también pueden usarse alcoholes grasos, ácidos
grasos (ácido esteárico) y ceras (parafina, carnauba, cera de
abeja).
Entre los emulsificadores que pueden usarse en
la invención se incluyen el estearato de glicerol, el polisorbato 60
y la mezcla de estearatos de
PEG-6/PEG-32/glicol.
Como agentes gelificantes hidrofílicos pueden
mencionarse los polímeros carboxivinílicos (carbómero), copolímeros
acrílicos como los copolímeros acrilato/alquilacrilato,
poliacrilamidas, polisacáridos como la hidroxipropilcelulosa,
arcillas y gomas naturales; como agentes gelificantes lipofílicos
pueden mencionarse las arcillas modificadas como la bentonita, las
sales metálicas de ácidos grasos como los estearatos de aluminio y
la sílice hidrofóba, o alternativamente etilcelulosa y
polietileno.
Como agentes activos hidrofílicos pueden usarse
proteínas o hidrosilatos de proteína, aminoácidos, polioles, urea,
alantoína, azúcares y derivados del azúcar, vitaminas, almidón y
extractos vegetales, en particular los de Aloe vera.
Como agentes activos lipofílicos pueden usarse
retinol (vitamina A) y sus derivados, tocoferol (vitamina E) y sus
derivados, aceites grasos esenciales, ceramidas y aceites
esenciales. La utilización de estos agentes potencia las propiedades
que aportan humectación o suavidad a la piel.
Además, puede incluirse un tensioactivo en la
composición para profundizar la penetración del compuesto capaz de
acabar con los mastocitos, como por ejemplo un inhibidor de la
tirosina quinasa, preferentemente un inhibidor del receptor
c-kit y/o bcr-abl.
Entre los ingredientes considerados, la
invención contiene agentes que aumentan la penetración seleccionados
por ejemplo entre el grupo compuesto por aceite mineral, agua,
etanol, triacetina, glicerina y propilenglicol; agentes de cohesión
seleccionados por ejemplo entre el grupo compuesto por
poliisobutileno, acetato de polivinilo y alcohol de polivinilo, y
agentes espesantes.
Los métodos químicos para aumentar la absorción
tópica de los medicamentos son bien conocidos en la especialidad.
Por ejemplo, entre los compuestos con propiedades potenciadoras de
la penetración se incluyen el lauril sulfato sódico (Dugard, P. H. y
Sheuplein, R. J., "Effects of lonic Surfactants on the
Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J.
Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), óxido de
lauril amino (Johnson et. al., US 4 411 893), ozono
(Rajadhyaksha, US 4 405 616 y 3 989 816) y decilmetil sulfóxido
(Sekura, D. L. y Scala, J., "The Percutaneous Absorption of
Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances In
Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp.
257-69, 1972). Se ha observado que el aumento de la
polaridad del grupo principal en las moléculas anfotéricas potencia
sus propiedades de intensificación de la penetración pero a expensas
del aumento de sus propiedades irritantes para la piel (Cooper, E.
R. y Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal
Tissues: Physíochemical Aspects," Surfactant Science Series, V.
16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp.
195-210, 1987).
Una segunda clase de potenciadores químicos se
refiere generalmente a los co-disolventes. Estas
sustancias se absorben tópicamente con relativa facilidad y,
mediante una serie de mecanismos, logran aumentar la permeabilidad
en algunos medicamentos. El etanol (Gale et. al., Pat. US 4
615 699 y Campbell et. al., Pat. US Nos. 4 460 372 y 4 379
454), el dimetil sulfóxido (US 3 740 420 y 3 743 727, y US 4 575
515) y los derivados de glicerina (US 4 322 433) son algunos
ejemplos de compuestos que han demostrado su capacidad de aumentar
la absorción de diversos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden destinarse a la administración con formulación en
aerosol para llegar a zonas del tracto respiratorio del
paciente.
Los dispositivos y métodos para la
administración en aerosol de una formulación de un medicamento se
describen en US 5.906.202. Las formulaciones son preferentemente
soluciones, por ejemplo soluciones acuosas, soluciones etanoicas,
soluciones acuosas/etanoicas, soluciones salinas, suspensiones
coloidales y suspensiones microcristalinas. Por ejemplo, las
partículas aerosolizadas comprenden el ingrediente activo mencionado
anteriormente y un vehículo (por ejemplo, un medicamento
respiratorio farmacéuticamente activo y un vehículo), y se forman
haciendo salir la formulación a través de una boquilla, que
preferentemente tiene la forma de una membrana porosa flexible. Las
partículas son de un tamaño lo suficientemente pequeño a fin de que
cuando se formen permanezcan suspendidas en el aire durante el
tiempo necesario para que sean inhaladas y lleguen a los pulmones
del paciente.
La invención comprende los sistemas descritos en
US 5.556.611:
- \bullet
- sistemas de gas líquido (como gas propulsor se emplea un gas licuado, por ejemplo FCHC o propano, butano con bajo punto de ebullición) en un recipiente a presión,
- \bullet
- aerosol en suspensión (en la fase de propulsión del líquido las partículas de la sustancia activa están suspendidas en forma sólida),
- \bullet
- sistema de gas a presión (se emplea un gas comprimido como nitrógeno, dióxido de carbono, monóxido de dinitrógeno o aire).
De este modo, según la invención se elabora la
preparación farmacéutica en que la sustancia activa se disuelve o se
dispersa en un medio no tóxico apropiado y dicha solución o
dispersión se atomiza en forma de aerosol, o sea, distribuida en
partículas sumamente finas en un gas portador. Esto es técnicamente
posible por ejemplo en la forma de cápsulas de gas propulsor del
aerosol, aerosoles de bomba u otros dispositivos conocidos para la
pulverización de líquidos y la atomización de sólidos, que en
particular permiten administrar una dosis individual exacta. Por lo
tanto, la invención también está destinada a dispositivos en aerosol
que comprenden el compuesto tal como fue definido anteriormente y
dicha formulación, preferiblemente con válvulas de dosificación
controlada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden destinarse a la administración intranasal.
En este caso, el técnico especializado evaluará
fácilmente cuáles son los vehículos farmacéuticamente aceptables
para la administración del compuesto a las superficies de las
mucosas nasales. Estos vehículos se describen en "Pharmaceutical
Sciences" de Remington, 16ª edición, 1980, Ed. por Arthur Osol,
que aquí se incluye como referencia.
La selección de los vehículos apropiados depende
del tipo particular de administración que se considere. Para la
administración a través del tracto respiratorio superior la
composición puede formularse en una solución, por ejemplo acuosa o
salina isotónica, tamponada o sin tamponar, o como una suspensión,
para administración intranasal como gotas o pulverización.
Preferentemente, dichas soluciones o suspensiones son isotónicas
respecto de las secreciones nasales y de aproximadamente el mismo
pH, que varía por ejemplo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente
7,4, o de 6,0 a 7,0. Los tampones deben ser fisiológicamente
compatibles y a modo de ejemplo se incluyen los tampones de fosfato.
Por ejemplo, un descongestivo nasal representativo se describe como
tamponado para un pH de aproximadamente 6,2 (Remington, Id. en la
página 1.445). Naturalmente, el técnico especializado puede
determinar fácilmente un contenido salino y un pH apropiados para un
vehículo acuoso inocuo destinado a la administración nasal y/o al
tracto respiratorio superior.
También pueden usarse vehículos intranasales
comunes entre los que se incluyen geles, cremas, pastas o ungüentos
nasales con una viscosidad de, por ejemplo, aproximadamente 10 a
aproximadamente 3.000 cps, o de aproximadamente 2.500 a 6.500 cps, o
valores superiores, para brindar un contacto más prolongado con las
superficies de la mucosa nasal. Simplemente a modo de ejemplo,
dichas formulaciones viscosas del vehículo pueden basarse en
alquilcelulosas y/u otros vehículos biocompatibles de elevada
viscosidad conocidos en la especialidad (véase por ejemplo,
Remington's, mencionado anteriormente). Una alquilcelulosa
preferente es, por ejemplo, la metilcelulosa en una concentración
que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1.000 o más
mg por 100 ml de vehículo. Simplemente a modo ejemplo, es preferible
una concentración de metilcelulosa de alrededor de 25 a
aproximadamente mg por 100 ml de vehículo.
También pueden incluirse otros ingredientes
conocidos, como los conservantes, colorantes, aceites vegetales o
minerales lubricantes o viscosos, perfumes, extractos vegetales
naturales o sintéticos como los aceites aromáticos, y humectantes y
potenciadores de la viscosidad como, por ejemplo, el glicerol, para
brindar a la formulación mayor viscosidad y retención de la humedad
y conferirle una textura y un olor agradables. Para la
administración nasal de soluciones o suspensiones según la invención
se dispone en la técnica de diversos dispositivos para la generación
de gotas, gotitas y pulverizaciones.
Se dispone de un dispensador de dosis unitarias
premedidas que incluye un gotero o dispositivo pulverizador que
contiene una solución o suspensión para la administración en forma
de gotas o de pulverización que contiene una o más dosis del
medicamento que se debe administrar y es otro objeto de la
invención. La invención incluye también un kit que contiene una o
más dosis unitarias deshidratadas del compuesto, junto con las sales
y/o agentes tampón necesarios, conservantes, colorantes y similares,
listos para la preparación de una solución o suspensión mediante la
adición de la cantidad de agua adecuada.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de dicho compuesto para la elaboración de un medicamento. En otras
palabras, la invención comprende un método para el tratamiento de
una enfermedad relacionada con la transducción no controlada del
receptor c-kit que comprende la administración de
una cantidad efectiva de un compuesto como el definido anteriormente
a un mamífero que requiera dicho tratamiento. También se refiere a
un método para el tratamiento de una enfermedad relacionada con
bcr-abl y/o Flt-3 que comprende la
administración de una cantidad efectiva de un compuesto como el
definido anteriormente a un mamífero que requiera dicho
tratamiento.
Más específicamente, la invención se presenta en
los compuestos anteriormente mencionados para el tratamiento de una
enfermedad seleccionada entre enfermedades autoinmunes, enfermedades
alérgicas, pérdida ósea, cánceres como leucemia y GIST, angiogénesis
tumoral, enfermedades inflamatorias, enfermedades inflamatorias de
los intestinos (IBD), cistitis intersticial, mastocitosis,
enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes
y trastornos del SNC.
Los compuestos descritos anteriormente son
útiles para la elaboración de un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción no
controlada del receptor c-kit, incluyendo, aunque
sin limitarse a ellas, las siguientes enfermedades:
- \bullet
- enfermedades neoplásicas como mastocitosis, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor estromal gastrointestinal humano ("GIST"), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielogenosa crónica, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas, tumores sólidos y astrocitomas.
- \bullet
- angiogénesis tumoral.
- \bullet
- enfermedades metabólicas como diabetes mellitus y sus complicaciones crónicas; obesidad; diabetes tipo II; hiperlipidemias y dislipidemias; aterosclerosis; hipertensión; y enfermedad cardiovascular.
- \bullet
- enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos hematófagos.
- \bullet
- cistitis intersticial.
- \bullet
- pérdida ósea (osteoporosis).
- \bullet
- enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas, así como trastornos musculares inflamatorios.
- \bullet
- enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria de los intestinos, colitis ulcerativa. Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune, así como glomerulonefritis proliferativa.
- \bullet
- reacción injerto contra huésped o rechazo de injerto en cualquier trasplante de órgano, incluidos el riñón, el páncreas, el hígado, el corazón, el pulmón y la médula ósea.
- \bullet
- Otras enfermedades autoinmunes comprendidas por la invención como la hepatitis activa crónica y el síndrome de fatiga crónica, y los trastornos de ampollas subepidérmicas como el pénfigo.
- \bullet
- Vasculitis.
- \bullet
- Infección VIH.
- \bullet
- Infección del parásito de la malaria.
- \bullet
- Enfermedades asociadas a la disfunción de los melanocitos como la hipermelanosís resultante de la disfunción de los melanocitos, que incluye lentiginas, lentigo solar y senil, melanosis de Dubreuilh, lunares y melanomas malignos. A este respecto, la invención comprende el uso de los compuestos definidos anteriormente para la elaboración de un medicamento o de un compuesto cosmético para blanquear la piel humana.
- \bullet
- Trastornos del SNC como trastornos psiquiátricos, migraña, dolor, pérdida de memoria y degeneración de las células nerviosas. Más específicamente, el método según la invención es útil para el tratamiento de los siguientes trastornos: Depresión que incluye trastorno distímico, trastorno ciclotímico, depresión bipolar, depresión severa o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome posmenopáusico, otros síndromes como lentitud mental y pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación, autodesprecio, disminución de la libido, dolor que incluye dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor del cáncer, dolor neuropático, síndromes de dolores psicogénicos, trastornos de ansiedad que incluyen ansiedad asociada a la hiperventilación y las arritmias cardíacas, trastornos fóbicos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, emergencias psiquiátricas como ataques de pánico, que incluyen psicosis, trastornos imaginarios, trastornos de conversión, fobias, manía, delirio, episodios disociativos que incluyen amnesia disociativa, fuga disociativa y trastorno de identidad disociativo, despersonalización, catatonía, convulsiones, emergencias psiquiátricas severas que incluyen comportamiento suicida, autoabandono, comportamiento violento o agresivo, trauma, personalidad borderline y psicosis aguda, esquizofrenia que incluye esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada, enfermedades neurodegenerativas que incluyen mal de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades priónicas, trastorno neumotor (MND) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
- \bullet
- trastornos por uso de sustancias como las aquí mencionadas, incluidos, aunque sin limitarse a ellos, adicción a las drogas, abuso de medicamentos, acostumbramiento a los medicamentos, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis.
- \bullet
- Isquemia cerebral
- \bullet
- Fibrosis
- \bullet
- Distrofia muscular de Duchenne
- \bullet
- Fibrodisplasia
- \bullet
- ACNE
- \bullet
- como anticonceptivo masculino.
Con respecto a la mastocitosis, la invención
considera el uso de los compuestos descritos anteriormente para el
tratamiento de las diferentes categorías, que pueden clasificarse de
la manera siguiente:
La categoría I está compuesta por dos
subcategorías (IA y IB). La categoría IA está compuesta por las
enfermedades en las cuales la infiltración de mastocitos se limita
estrictamente a la piel. Esta categoría representa la forma más
frecuente de la enfermedad e incluye: i) urticaria pigmentosa, la
forma más común de mastocitosis cutánea, que afecta particularmente
a los niños, ii) mastocitosis cutánea difusa, iii) mastocitoma
solitario y iv) algunos subtipos raros como mastocitosis bulosa,
eritrodérmica y teleangiectática. Estas formas se caracterizan por
su excelente prognosis con remisiones espontáneas en niños y un
curso muy lento en adultos. La supervivencia a largo plazo de esta
forma de enfermedad es comparable generalmente a la de la población
normal y es rara la evolución hacia otra forma de mastocitosis. La
categoría IB está representada por la enfermedad sistémica de
progresión lenta con o sin implicación cutánea. Estas formas son
mucho más habituales en adultos que en niños. El curso de la
enfermedad suele ser lento, pero a veces pueden aparecer signos de
mastocitosis agresiva o maligna que provocan un trastorno funcional
orgánico progresivo.
La categoría II incluye la mastocitosis con
trastorno hematológico asociado, como el síndrome mieloproliferativo
o mielodisplásico o la leucemia aguda. Esta mastocitosis maligna no
suele afectar a la piel. La progresión de la enfermedad depende
generalmente del tipo de trastorno hematológico asociado que
condiciona la prognosis.
La categoría III está representada por la
mastocitosis sistémica agresiva en la cual es común la infiltración
masiva de múltiples órganos por mastocitos anormales. En pacientes
que evolucionan hacia este tipo de curso clínico agresivo es más
notoria la aparición de síntomas sanguíneos periféricos que indican
la presencia de un trastorno mieloproliferativo. La progresión de la
enfermedad puede ser muy rápida, similar a la leucemia aguda, o
algunos pacientes pueden presentar un tiempo de supervivencia más
prolongado.
Por último, la categoría IV de mastocitosis
incluye la leucemia de los mastocitos, que se caracteriza por la
presencia de mastocitos circulantes y progenitores de mastocitos que
representan más del 10% de los leucocitos. Esta categoría
probablemente representa el tipo más raro de leucemia en seres
humanos y tiene un diagnóstico muy deficiente, similar a la variante
de progresión rápida de la mastocitosis maligna. La leucemia de los
mastocitos puede presentarse de novo o como la fase terminal de la
urticaria pigmentosa o la mastocitosis sistémica.
La invención también considera los compuestos
tal como se describieron anteriormente para el tratamiento de las
infecciones bacterianas recurrentes, las infecciones que reaparecen
después de períodos asintomáticos como la cistitis bacteriana. Más
específicamente, la invención puede aplicarse al tratamiento de las
infecciones bacterianas de expresión FimH como las enterobacterias
gramnegativas, incluyendo E. coli, Klebsiella pneumoniae,
Serratia marcescens, Citrobactor freudii y Salmonella
typhimurium. A este respecto, se considera la administración
separada, secuencial o concomitante de al menos un antibiótico
seleccionado entre bacitracin, cefalosporinas, penicilinas,
aminoglicósidos, tetraciclinas, estreptomicinas y antibióticos
macrólidos como eritromicina, fluoroquinolonas, actinomicina,
sulfonamidas y trimetoprim.
En una aplicación preferente, la invención se
orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el
tratamiento de enfermedades neoplásicas como la mastocitosis, el
mastocitoma canino, los tumores sólidos, el tumor estromal
gastrointestinal humano ("GIST"), el cáncer pulmonar de células
pequeñas, el cáncer pulmonar de células no pequeñas, la leucemia
mielocítica aguda, la leucemia linfocítica aguda, el síndrome
mielodísplásico, la leucemia mielogenosa crónica, los carcinomas
colorrectales, los carcinomas gástricos, los tumores estromales
gastrointestinales, los cánceres testiculares, los glioblastomas y
los astrocitomas en humanos o mamíferos, especialmente perros y
gatos, que requieran dicho tratamiento.
En otra aplicación preferente, la invención se
orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el
tratamiento de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica,
sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema,
dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso,
eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación de la
piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos
hematófagos, comprendiendo la administración de un compuesto como el
aquí definido a humanos o mamíferos, especialmente perros y gatos,
que requieran dicho tratamiento.
En otra aplicación preferente, la invención se
orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide,
conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis
gotosa y otras dolencias artríticas comprendiendo la administración
de un compuesto como el aquí definido a un humano que requiera dicho
tratamiento.
En otra aplicación preferente, la invención se
orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el
tratamiento de enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple,
psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis,
escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus
eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis,
síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune,
así como glomerulonefritis proliferativa, comprendiendo la
administración de un compuesto como el aquí definido a un humano que
requiera dicho tratamiento.
En otra aplicación preferente, la invención se
orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el
tratamiento de la reacción injerto contra huésped o rechazo del
injerto en cualquier trasplante de órgano, incluidos riñón,
páncreas, hígado, corazón, pulmón y médula ósea, comprendiendo la
administración de un compuesto como el aquí definido a un humano que
requiera dicho tratamiento.
Antes de colocar por triplicado 5 x 10^{4}
células por pocillo en placas de 96 pocillos y estimularlas con o
sin factores de crecimiento hematopoyético (HGF en sus siglas en
inglés) se procedió a lavar las células dos veces en una solución
tampón de fosfatos (PBS en sus siglas en inglés). Después de 2 días
de cultivo, se añadió durante 6 horas 37 Bq (1,78 Tbq/mmol) de
[_{3}H] timidina (Amersham Life Science, Reino Unido). Se procedió
a recoger y filtrar las células a través de filtros de fibra de
vidrio y la incorporación de timidina [_{3}H] se midió con un
contador de centelleo.
Para el ensayo de proliferación, todos los
fármacos se prepararon como soluciones stock 20 mM en
dimetilsulfóxido (DMSO) y se conservaron a - 80ºC. Antes de cada
experimento se efectuaron disoluciones recientes en PBS. Los
fármacos disueltos en DMSO se añadieron al comienzo del cultivo. Se
efectuaron los cultivos de control con diluciones en DMSO
correspondientes. Los resultados se representaron en porcentaje
tomando como 100% la proliferación sin inhibidor. Las células del
kit murino y del kit humano Ba/F3, Ba/F3 mkitÄ27 (supresión
yuxtamembrana) y hkitD816V son derivados de las células linfoides
proB (progenitoras B) Ba/F3 dependientes de IL-3
murino. Las líneas celulares FMA3 y P815 son células de mastocitoma
que expresan formas mutadas endógenas del Kit, o sea, la supresión
de la estructura en la yuxtamembrana murina que codifica a la región
de receptor-codones 573 a 579. La línea del
mastocitoma de la leucemia humana HMC-1 expresa un
doble punto de mutación (o sea, mutaciones JM-V560G
y la mutación del dominio quinasa kitD816V), donde el subclon de
HMC1 á155 expresa sólo la mutación JM-V560G.
Ensayos de inmunoprecipitación y análisis
mediante técnica de Western blot Para cada ensayo se procedió a
desintegrar e inmunoprecipitar 5.10^{6} células Ba/F3 y células
Ba/F3 derivadas con varias mutaciones del c-kit tal
como se ha descrito (Beslu et al., 1996), excepto que las
células fueron estimuladas con 250 ng/ml de rmKL. Los fragmentos de
células se inmunoprecipitaron con suero inmunológico de conejo
dirigido contra el dominio citoplásmico KIT con un KIT antimurino
(Rottapel et al., 1991) o un KIT antihumano (Santa Cruz). El
inmuno-blot fue hibridizado con el anticuerpo
antifosfotirosina 4G10 (UBI) o con el KIT antimurino de suero
inmunológico de conejo apropiado o con diferentes anticuerpos
(descritos en el apartado de anticuerpos). Luego se procedió a
incubar la membrana con anticuerpo de cabra anti IgG de ratón
conjugado con HRP o con anticuerpo de cabra anti IgG de conejo
conjugado con HRP (Immunotech). Entonces se visualizaron proteínas
de interés mediante incubación con reactivo ECL (Amersham).
En la Tabla 1 se presentan los resultados
experimentales para diversos compuestos según la invención
utilizando los protocolos descritos anteriormente:
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Claims (21)
1. Un compuesto de Fórmula I:
donde los sustituyentes R1 - R7 y X
se definen de la manera
siguiente:
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl,
Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10
átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno más
heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I),
oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un
radical nitrógeno básico; así como trifluorometil,
C_{1-6}alquiloxi, amino,
C_{1-6}alquilamino,
di(C_{1-6}alquil) amino, carboxil, ciano,
nitro, formil, hidroxi y COR, COO-R,
CONH-R, SO2-R y
SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o
ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido
opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno
(seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último
opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico.
R1 es uno de los siguientes:
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- (iii)
- CO-R8 o COOR8 o CONHR8 o SO2R8 donde R8 puede ser
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- -
- un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquíl)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- -
- un grupo heteroarilo como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, teírazolilo, indolilo, benzimidazol, quinolinilo, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
R6 es seleccionado entre:
- (i)
- hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o
- (ii)
- un grupo alquilo^{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico), así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o
- (iii)
- un grupo arilo^{1} definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- -
- halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);
- -
- un grupo alquilo^{1};
- -
- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
- -
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos opcionalmente sustituyentes del nitrógeno en la forma de un radical nitrógeno básico;
- -
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril, o
- (iv)
- un grupo heteroarilo^{1} definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolil, triazolilo, tetrazolil, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- -
- halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);
- -
- un grupo alquilo;
- -
- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
- -
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH- alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
- -
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, o
- (v)
- un grupo O-arilo^{1}, o NH-arilo^{1}, o O-heteroarilo^{1} o NH-heteroarilo^{1}
- (vi)
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- (vii)
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
R7 es seleccionado entre:
- (i)
- hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o
- (ii)
- un grupo alquilo^{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico); así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o
- (iii)
- un grupo arilo^{1} definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- -
- halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);
- -
- un grupo alquilo^{1bis} que es un grupo alquilo definido como grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por un heteroátomo como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno;
- -
- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
- -
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
- -
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril, o
- (iv)
- un grupo heteroarilo^{1} definido como grupo piridilo, pirimidínilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazoliio, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- -
- halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);
- -
- un grupo alquilo^{1};
- -
- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
- -
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
- -
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, o
- (v)
- un grupo O-arilo^{1}, o NH-arilo^{1}, o O-heteroarilo^{1} o NH-heteroarilo^{1}
- (vi)
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
- (vii)
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril.
X es:
- NR9R10, donde R9 y / o R10 son hidrógeno
o:
- (i)
- un grupo alquilo^{1}, CF3 o
- (ii)
- un grupo arilo^{1}, heteroarilo^{1} o cicloalquilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o
- (iii)
- un CO-R, COO-R, CON-RR' o SO2-R, donde R y R' son un hidrógeno, alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
\global\parskip1.000000\baselineskip
-CO-NR9R10, donde R9 y/o R10 son
hidrógeno o:
- (i)
- un grupo alquilo^{1}, CF3 o
- (ii)
- un grupo arilo^{1}, heteroarilo^{1} o cicloalquilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde
X es NR9R10, R9 es H y R10 es alquil^{1}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la
fórmula II:
Donde Y se selecciona de O y Z
corresponde a H, NRaRb, alquil^{1}, aril^{1},
O-alquil^{1} o O-aril^{1} donde
Ra y Rb se eligen independientemente entre H, alquil^{1},
aril^{1} o heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un
radical nitrógeno básico y donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen
el significado definido en la reivindicación
1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 de la
fórmula II-1:
Donde R5 = H, Y = O o S y Ra y Rb
se eligen independientemente entre H, alquil^{1}, aril^{1} o
heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno
básico y donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado
definido en la reivindicación
1.
5. Un compuesto de Fórmula
II-2:
Donde A es arilo^{1} o
heteroarilo^{1}
y
donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, aril^{1} y
heteroaril^{1} tiene el significado definido en la reivindicación
1.
6. Un compuesto de Fórmula
II-3:
Donde R es independientemente
alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1} y donde R1, R2, R3, R4,
R5, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación
1.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 de la
fórmula II-4:
Donde R1, R2, R3, R4, R6, R7 y
alquil^{1} tienen el significado definido en la reivindicación
1.
8. Un compuesto de Fórmula
I-3:
\newpage
Donde X es un grupo NHSO2R, R es
independientemente alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1} y
donde alquil^{1}, aril^{1},
heteroaril^{1}, R1, R2, R3, R4, R6, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.
heteroaril^{1}, R1, R2, R3, R4, R6, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula III:
Donde Y se selecciona entre NRaRb,
alquil^{1}, aril^{1} o Ra, donde Ra y Rb se eligen
independientemente de H, alquil^{1}, aril^{1} o
heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno
básico y donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado
definido en la reivindicación
1.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2
seleccionado entre:
- \bullet
- éster metílico del ácido 4-{[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenilamino]metil}-benzoico;
- \bullet
- 4-Metil-N1-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;
- \bullet
- 4-Metil-N1-(5-fenil-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;
- \bullet
- 4-Metil-N1-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;
- \bullet
- N1 -Benzooxazol-2-il-4-metil-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- 2-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- 2-Etoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- 3-Metoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida;
- \bullet
- 1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-urea;
- \bullet
- 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;
- \bullet
- 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;
- \bullet
- 1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;
- \bullet
- 1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-trifluorometilfenil)-urea;
- \bullet
- 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;
- \bullet
- 1-[4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-(3-trifluorometilfenil)-urea;
- \bullet
- 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;
- \bullet
- 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;
- \bullet
- éster etílico del ácido (2-{2-Metil-5-[3-(4-trifluorometilfenil)-ureido]-fenilamino}-oxazol-5-il)-acético;
- \bullet
- 1-Bencil-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;
- \bullet
- 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
- \bullet
- Dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
- \bullet
- Bromo-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
- \bullet
- N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;
- \bullet
- 4-(3-Dimetilamino-propilamino)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-trifluorometil-ben- zamida;
- \bullet
- N-[4-Fluoro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;
- \bullet
- [4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida del ácido 1HIndol-6-carboxílico;
- \bullet
- 3-Isopropoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;
- \bullet
- 3,5-Dimetoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
- \bullet
- N-[3-(5-Piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;
- \bullet
- 3-Fluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
- \bullet
- N-[4-Fluoro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tereftalamida;
- \bullet
- 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida;
- \bullet
- 4-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;
- \bullet
- Éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico;
- \bullet
- Éster isobutílico del ácido (5-lsobutoxicarbonilamino-2-metil-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-carbámico;
- \bullet
- Éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-m-tolil-acetamida;
- \bullet
- 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- 2-(2)4-Difluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- 2-(3-Bromo-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-2-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- 3-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida;
- \bullet
- 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- N-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-oxazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-2-(2,4-difluorofenil)-acetamida;
- \bullet
- 4-Metil-ácido pentanoico [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-piperacín-1-il-acetamida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperacín-1-il-propionamida;
- \bullet
- 2-(2,6-Dicloro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-pirrolidín-1-il-propioamida;
- \bullet
- N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-acetamida;
- \bullet
- 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;
- \bullet
- N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-C-fenil-metanosulfonamida;
- \bullet
- N-(4-Ciano fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;
- \bullet
- N-(3-Dimetilamino-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;
- \bullet
- N-(2-Dimetilamino-etil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;
- \bullet
- N-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;
- \bullet
- N-( 3-Cloro fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;
- \bullet
- N-Bencil-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;
- \bullet
- N-(4-Metoxi-bencil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;
- \bullet
- [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-morfolín-4-il-metanona;
- \bullet
- [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-piperacín-1-il-metanona;
- \bullet
- N-(4-Fluoro-fenil)-2-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida.
11. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 10, donde R6 es hidrógeno y R7 es piridil, que
puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier
posición del anillo, de uno o más sustituyentes como
- -
- halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);
- -
- un grupo alquilo^{1};
- -
- un grupo arilo^{1};
- -
- trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formyl, hydroxy, NH-alquil, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
- -
- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a un grupo hidrógeno, alquilo^{1} o arilo^{1}.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12 que comprende además un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 13 formulada como comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas y
suspensiones.
15. Una composición cosmética para uso tópico
que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a
11.
16. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento.
17. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades neoplásicas como
mastocitosis, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor estromal
gastrointestinal humano ("GIST"), cáncer pulmonar de células
pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia
mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome
mielodisplásico, leucemia mielogenosa crónica, mieloma 414,
carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales
gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas,
astrocitomas, cáncer de vejiga y cáncer de las vías
respiratorias.
18. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades alérgicas como asma,
rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico,
urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de
contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante
cutánea, e inflamación de la piel por picadura de insectos e
infección causada por parásitos hematófagos.
19. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis
reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa y otras dolencias artríticas.
20. Uso de un compuesto según una de la
reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades autoinmunes como esclerosis
múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis,
escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus
eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis,
síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune,
así como glomerulonefritis proliferativa.
21. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento
destinado al tratamiento de la reacción injerto contra huésped o
rechazo del injerto en cualquier trasplante de órgano, incluido
riñón, páncreas, hígado, corazón, pulmón y médula ósea.
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