KR101164754B1 - 티로신 키나제 억제제로서의 2-아미노아릴옥사졸 화합물 - Google Patents

티로신 키나제 억제제로서의 2-아미노아릴옥사졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 인간 및 동물 질환, 예컨대 세포 증식성, 대사성, 알러지 및 퇴행성 질환과 관련된 특정의 선천 및/또는 돌연변이 티로신 키나제에 의하여 매개되는 신호 전달을 선택적으로 변조, 조절 및/또는 억제하는 2-아미노아릴옥사졸로부터 선택된 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 이러한 화합물은 유효하고 선택적인 c-kit, bcr-abl, FGFR3 및/또는 Flt-3 억제제이다.

Description

티로신 키나제 억제제로서의 2-아미노아릴옥사졸 화합물{2-AMINOARYLOXAZOLE COMPOUNDS AS TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 다양한 인간 및 동물 질환, 예컨대 세포 증식성, 대사성, 알러지 및 퇴행성 질환과 관련된 특정의 선천 및/또는 돌연변이 티로신 키나제에 의하여 매개되는 신호 전달을 선택적으로 변조, 조절 및/또는 억제하는 2-아미노아릴옥사졸로부터 선택된 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 이러한 화합물은 유효하고 선택적인 c-kit, bcr-abl, FGFR3 및/또는 Flt-3 억제제이다.
티로신 키나제는 ATP의 말단 포스페이트를 단백질의 티로신 잔기에 전달하여 신호 전달 경로를 활성화시키거나 또는 불활성화시키는, 수용체 타입 또는 비-수용체 타입 단백질이다. 이들 단백질은 파열의 경우 질환, 예컨대 비정상 세포 증식 및 이주뿐 아니라 감염을 초래하는 다수의 세포성 기전에 관련된 것으로 알려져 있다.
오늘날 현재, 약 58 개의 공지된 수용체 티로신 키나제가 있다. 주지된 VEGF 수용체 (Kim 등, Nature 362, pp. 841-844,1993), PDGF 수용체, c-kit, Flt-3 및 FLK 과 등이 포함된다. 이들 수용체는 Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 등을 비롯한 기타의 티로신 키나제에 신호를 전달할 수 있다.
티로신 키나제 수용체 중에서, c-kit는 중요하다. 사실상, c-kit는 수용체 activating 비만 세포를 활성화시키는 핵심 수용체이며, 이는 본 출원인 출원한 WO03/004007, WO03/004006, WO03/003006, WO03/003004, WO03/002114, WO03/002109, WO03/002108, WO03/002107, WO03/002106, WO03/002105, WO03/039550, WO03/035050, WO03/035049, WO03/0720090, WO03/072106 및 IB2004/000907뿐 아니라, US 60/495,088에서 다수의 병리학에 직접적으로 또는 간접적으로 연관되어 있는 것으로 입증되었다. 환자의 조직중에 존재하는 비만 세포는 질환, 예컨대 자가면역 질환 (류마티스양 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)) 알러지 질환, 골 손실, 암, 예컨대 고형 종양, 백혈병 및 GIST, 종양 혈관형성, 염증성 질환, 간질성 방광염, 비만세포증, 대숙주 이식편 질환, 감염 질환, 대사성 질환, 섬유증, 당뇨병 및 CNS 질환의 발생에 관련되거나 또는 기여하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 질환에서, 비만 세포는 상이한 프로테아제 및 매개체, 예컨대 히스타민, 중성 프로테아제, 지질 유도된 매개체 (프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔) 및 각종 시토킨 (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-CSF, MIP-la, MIP-lb, MIP-2 및 IFN-y)의 칵테일을 방출하여 조직의 파괴에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
또한, c-kit 수용체는 질환, 예컨대 비만세포증 (D816V 돌연변이) 및 각종 암, 예컨대 GIST (c-kitΔ27, 근접막 결실)의 비정상 세포 증식 및 발육을 초래하는 돌연변이에 의하여 구조적으로 활성화될 수 있다.
또한, AML을 나타내는 60% 내지 70%의 환자는 줄기 세포 인자 (SCF)에 대한 수용체인 c-kit를 발현시키는 모세포를 갖는다. (Broudy, 1997). SCF는 조혈 선조 의 성장을 촉진시키며, AML 모세포에 대한 생존 인자로서 작용한다. (1～2%)의 AML의 특정의 경우에서, c-kit의 구성 활성화를 초래하는 키나제 도메인 (Kit816)의 보존 잔기에서의 돌연변이가 기재되어 있다. (Beghini 등, 2000; Longley 등, 2001). 이러한 기능적 돌연변이 (Asp 내지 Val/Tyr 치환)의 이득은 비만 세포 백혈병 세포주에서 그리고 샘플에서 비만세포증을 갖는 환자로부터 유래한 샘플에서 구별된다. (Longley 등, 1996).
본 출원인은 전신성 비만세포증을 앓고 있는 약 300 명의 환자를 대상으로 연구하였으며, 약 60%의 케이스에서 Kit816 돌연변이가 발현된 것으로 밝혀졌다. 이에 대하여, 본 출원인은 Kit816 돌연변이의 존재 또는 부재에 의존하는 비만세포증의 여러 가지 형태의 조절된 치료에 관한 IB 2004/000907를 출원하였다.
이로부터, 본 출원인은 이들 질환에 관여하는 비만 세포를 감소시키는 c-kit를 표적화하는 것을 제안하였다.
또한, 60～80%의 AML 모세포는 유사 수용체 Flt3를 발현시키며, 이 수용체는 Flt3 리간드에 관한 것이며, 모두 높은 비율로 존재한다. 리간드 및 수용체 모두는 문헌 [Hannum 등, 1994 및 Rosnet 등, 1991]에서 확인된다. c-Kit와 마찬가지로, Flt3는 정상의 조혈 줄기 세포의 분화 및 증식을 배개하며, AML 모세포에서의 증식 및 생존 신호를 매개한다. Flt3가 야생형 타입의 형태에서 가장 흔하게 발현되기는 하나, AML (Nakao 등, 1996)을 지닌 30～35%의 환자의 백혈병 클론은 근접막 도메인 암호화 서열의 내부 탠덤(Internal Tandem) 중복 (Flt3ITD)을 포함하는 Flt3의 돌연변이된 형태를 발현시킨다. 이러한 돌연변이는 수용체의 구성 활성화 및 자율 시토킨-독립성 성장을 초래한다. 또한, AML 환자 (~7%)는 아미노산 위치 Asp835 (FLT3835)에서 Flt3의 활성화 루프에서의 돌연변이를 포함하는 것으로 보고되었다. (Yamamoto 등, 2001). 이러한 돌연변이는 전술한 c-kit (Kit816)에서의 해당 위치에서 발생하며, 이는 활성화된 구성을 채택하는 키나제를 산출한다. 또한, Flt3 돌연변이는 2차 AML에서 15%의 빈도수로 보고되었으며, 이는 AML의 질환 진행 또는 재발과 관련될 수 있는 것으로 보고되었다.
이에, 본 출원인은 이러한 돌연변이를 나타내는 AML을 지닌 예를 들면 30～35%의 환자를 치료하기 위한 Flt3ITD의 억제제를 최초로 제공한다.
본 출원인의 화합물 중에서도, 여러 가지의 치사 암에 관여하는 FGFR3의 억제제를 발견하였다
다수의 여러 가지 화합물은 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 비스 단일환, 이중환 또는 복소환 아릴 화합물 (WO92/20642), 비닐렌-아자인돌 유도체 (WO94/14808), 1-시클로프로필-4-피리딜-퀴놀론 (US 5,330,992), 스티릴 화합물 (US 5,217,999), 스티릴-치환된 피리딜 화합물 (US 5,302,606), 셀레노인돌 및 셀레니드 (WO94/03427), 삼중환 다가히드록실 화합물 (WO92/21660), 벤질포스폰산 화합물 (WO91/15495), 피리미딘 유도체 (US 5,521,184 및 WO99/03854), 인돌리논 유도체 및 피롤-치환된 인돌리논 (US 5,792,783, EP 934 931, US 5,834,504, US 5,883,116, US 5,883,113, US 5,886,020, WO96/40116 및 WO00/38519)뿐 아니라, 비스 단일환, 이중환 아릴 및 헤테로아릴 화합물 (EP 584 222, US 5,656,643 및 WO92/20642), 퀴나졸린 유도체 (EP 602 851, EP 520 722, US 3,772,295 및 US 4,343,940) 및 아릴 및 헤테로아릴 퀴나졸린 (US 5,721,237, US 5,714,493, US 5,710,158 및 WO95/15758)으로서 기재되어 있다.
전술한 화합물에 의하여 매개되는 경향을 갖는 포유동물 세포에서의 수백종의 티로신 키나제가 존재한다. 문제는 티로신 키나제 억제제가 장기간 동안 독성 및 부작용을 배제시키기 위하여 1 또는 수개의 키나제에 대하여 특이성이 높아야만 한다. 이들 종래의 티로신 키나제 억제제는 어느 것도 이러한 문제점에 대한 해결책을 제시하지 못하였다. 게다가, 이들 화합물 어느 것도 c-kit 또는 c-kit 경로의 유효하고 선택적인 억제제로서 기재되어 있지 않으며, 또한 특이성이 높은 bcr-abl, FGFR 및/또는 Flt-3 억제제로서도 기재되어 있지 않다.
본 발명은 야생형 타입 및/또는 돌연변이된 c-kit를 억제할 수 있는 유효하고 선택적인 화합물뿐 아니라, c-kit, bcr-abl, FGFR3 및/또는 Flt-3를 억제하는 하위 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명과 관련하여, 2-아미노아릴옥사졸에 해당하는 화합물은 c-kit, bcr-abl, FGFR3 및/또는 Flt-3의 유효하고 선택적인 억제제라는 것을 발견하였다. 이러한 화합물은 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 암 및 비만세포증과 같은 질환의 치료를 위한 좋은 후보자들이다. Flt3 에 대해 억제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물은 AML과 같은 백혈병의 다른 형태를 치료하는데 특히 적절하다.
FGFR3 에 대한 억제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물은 치사 암, 예컨대 방광암, 골수종 및 기도암의 치료에 있어서 큰 발전을 가져온 것이다.
따라서, 본 발명은 화합물은 2-아미노아릴옥사졸에 속하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 티로신 포스포키나제 c-kit, bcr-abl, Flt-3 및 이의 돌연변이 형태가 관련된 신호 전달을 선택적으로 억제할 수 있다.
제1 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서, 이들 화합물은 물질의 유리 염기 형태로 또는 이의 약학적 허용염으로 존재할 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112006036032240-pct00001
화학식 I의 치환체 R1-R7 및 X 는 하기와 같이 정의된다:
R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이종원자, 예컨대 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기; 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬옥시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, 및 CO-R, COO-R, CONH-R, S02-R 및 S02NH-R [여기서 R은 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이종원자, 특히 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기임]로부터 선택되며;
R5 는
(i) 수소, 또는
(ii) 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이종원자, 예컨대 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 또는
(iii) CO-R8 또는 COOR8 또는 CONHR8 또는 S02R8
중 하나이고, 여기서 R8은
- 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이종원자, 예컨대 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 또는
- 임의의 하나의 고리 위치에서 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이종원자, 예컨대 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환되는 알킬기; 트리플루오로메틸, C1-6알킬옥시, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 및 아미노 (여기서 질소 치환체는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임); CO-R, COO-R, CONH-R, S02-R 및 S02NH-R [여기서 R은 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이종원자, 특히 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기임]의 임의의 조합을 포함하는 페닐의 치환된 변형체 또는 페닐과 같은 아릴기, 또는
- 임의의 하나의 고리 위치에서 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이종원자, 예컨대 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환되는 알킬기; 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬옥시, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 및 아미노 (여기서 질소 치환체는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임); CO-R, COO-R, CONH-R, S02-R 및 S02NH-R [여기서 R은 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이종원자, 특히 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기임]의 임의의 조합을 추가로 가질 수 있는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐기와 같은 헤테로아릴기일 수 있으며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로
i) 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 또는
ii) 1～10 개의 탄소 원자, 또는 2 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고(예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 ...), 하나 이상의 이종원자, 예컨대 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임); 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀; CO-R, COO-R, CONH-R, S02-R 및 S02NH-R [여기서 R은 1～10 개의 탄소 원자, 또는 2 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고(예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 ...), 하나 이상의 이종원자, 특히 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소 및 질소 (질소는 임의로 펜던트 염기성 질소 작용기의 형태임)로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기임]; 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴1, 아릴1 또는 시클로알킬 기로 임의로 치환되는, 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클로알킬기로서 정의된 알킬1기, 또는
iii) 임의의 하나의 고리 위치에서
- 할로겐 (I, F, Cl 또는 Br로부터 선택됨);
- 알킬1기;
- 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
- 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노 (여기서 질소 치환체는 임의로 염기성 질소 작용기의 형태임);
- NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1, 아릴 또는 헤테로아릴에 해당함)
와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 갖는 페닐의 치환된 변형체 또는 페닐로서 정의된 아릴1기, 또는
(iv) 임의의 하나의 고리 위치에서
- 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨);
- 알킬1기;
- 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
- 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노 (여기서 질소 치환체는 임의로 염기성 질소 작용기의 형태임);
- NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1에 해당함)
와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐기로서 정의된 헤테로아릴1기, 또는
(v) 0-아릴1, 또는 NH-아릴1, 또는 O-헤테로아릴1 또는 NH-헤테로아릴1기,
(vi) 트리플루오로메틸, 0-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노 (여기서 질소 치환체는 임의로 염기성 질소 작용기의 형태임), 또는
(vii) NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1, 아릴 또는 헤테로아릴에 해당함)로부터 선택되며;
치환체 X는
- NR9R10 {여기서 R9 및/또는 R10은 수소이거나 또는
i) 알킬1기, CF3 또는
ii) 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 시클로알킬기,아릴1 또는 헤테로아릴1, 또는
iii) CO-R, COO-R, CON-RR' 또는 S02-R (여기서 R 및 R'은 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴1, 아릴1, 알킬1 또는 수소임)임}, 또는:
- CO-NR9R10 {여기서 R9 및/또는 R10은 수소이거나 또는
i) 알킬1기, CF3 또는
ii) 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴1 또는 아릴1 기임}, 또는
X도 알킬1일 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물들 중에서, 본 발명은 하기 화학식 I-2의 옥사졸-2-일-벤젠-1,3-디아민 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006036032240-pct00002
식 중, R5 = H 이고, Y 및 Z는 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴1기, 아릴1 기, 또는 수소를 나타낸다. R1, R2, R3, R4, R6 및 R7 은 상기 기술된 의미를 가진다.
상기 화학식의 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
001: 4-{[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006036032240-pct00003
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 2.15 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.35 (s, 2H); 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 6.70 (br s, 1H); 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.23 (m, 1H); 7. 38 (d, J = 9.0, 2H); 7.41 (br s, 1H); 7.93 (d, J = 9.0, 2H) 8.88 (br s, 1H); 8. 42 (br s, 1H); 8.70 (br s, 1H).
014: 4-메틸-N1-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-N3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민
Figure 112006036032240-pct00004
m.p. > 265℃
015: 4-메틸-N1-(5-페닐-옥사졸-2-일)-N3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민
Figure 112006036032240-pct00005
m.p. = 161℃
016: 4-메틸-N1-(5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-N3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민
Figure 112006036032240-pct00006
m.p. > 265℃
017: N1-벤조옥사졸-2-일-4-메틸-N3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민
Figure 112006036032240-pct00007
m.p. = 235℃
화학식 I의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 [3-(옥사졸-2-일아미노)-페닐]-설폰아미드 부류에 해당하는 R5 = H 이고, X 는 NHS02R 기이고, R 은 독립적으로 알킬1, 아릴1 또는 헤테로아릴1 인 화합물 및 하기 화학식 I-3에 의해 구체화된다.
[화학식 I-3]
Figure 112006036032240-pct00008
식 중, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7 은 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
예
057: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-C-페닐-메탄설폰아미드
Figure 112006036032240-pct00009
m.p. = 190-192℃
화학식 I의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 II의 화합물에 의해 구체화된다:
[화학식 II]
Figure 112006036032240-pct00010
식 중, R5 = H 이고, Y 는 O, S 로부터 선택되며 Z 는 H, 알킬1, 또는 NRR' (여기서 R 및 R'는 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴1 또는 아릴1 또는 알킬1 또는 H 로부터 독립적으로 선택됨) 이다. R1, R2, R3, R4, R6 및 R7 은 화학식 I에 대해 상기 기술된 바와 같은 의미를 가진다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물 [여기서 Y 는 O, S 로부터 선택되며 Z 는 H, NRaRb, 알킬1, 아릴1, O-알킬1, 또는 O-아릴1 (여기서 Ra 및 Rb 는 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴1 또는 아릴1 또는 알킬1 또는 H 로부터 독립적으로 선택됨)임]에 관한 것이다. R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 화학식 I에 대해 상기 기술된 의미를 가진다.
예:
002: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00011
m.p. = 240-242℃
018: 2-시아노-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00012
m.p. = 163℃
019: 2-에톡시-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00013
m.p. = 246-250℃
020: 3-메톡시-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-프로피온아미드
Figure 112006036032240-pct00014
m.p. = 175-177℃
화학식 I의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 [3-(옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아 또는 [3-(옥사졸-2-일아미노)-페닐]-티오우레아 부류에 해당하는 R5 = H 이고, Y = O 또는 S 이고, Z 는 NRaRb 기인 화합물 및 하기 화학식 II-1에 의해 구체화된다:
[화학식 II-1]
Figure 112006036032240-pct00015
식 중, Ra, Rb 는 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴1 또는 아릴1 또는 알킬1 또는 H 로부터 독립적으로 선택된다. R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 상기 기술된 의미를 가진다.
예:
003: 1-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-p-톨릴-우레아
Figure 112006036032240-pct00016
m.p. = 214℃
004: 1-(4-시아노-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112006036032240-pct00017
m.p. = 266℃
005: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112006036032240-pct00018
m.p. = 240℃
006: 1-(2-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112006036032240-pct00019
m.p. = 227℃
007: 1-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112006036032240-pct00020
m.p. = 241℃
008: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아
Figure 112006036032240-pct00021
m.p. = 220℃
021: 1-[4-메틸-3-(5-페닐-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112006036032240-pct00022
m.p. = 243℃
022: 1-(4-시아노-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-티오우레아
Figure 112006036032240-pct00023
m.p. = 205℃
023: 1-(4-시아노-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-티오우레아
m.p. = 169-171℃
024: (2-{2-메틸-5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-옥사졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112006036032240-pct00025
m.p. = 185℃
025: 1-벤질-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-티오우레아
Figure 112006036032240-pct00026
m.p. = 219℃
화학식 I의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 N-[3-(옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아미드 부류에 해당하는 R5 = H 이고, Y 는 산소이고 Z 는 아릴1기인 화합물 및 하기 화학식 11-2에 의해 구체화된다:
[화학식 II-2]
Figure 112006036032240-pct00027
식 중, A 는 아릴1 또는 헤테로아릴1 이고
여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R7, 아릴1, 헤테로아릴1 은 화학식 I에 정의된 바와 같은 페이지 상에 기술된 의미를 가진다.
예
009: 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00028
m.p. = 218℃
010: 3-디메틸아미노-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00029
m.p. = 215℃
011 : 3-브로모-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00030
m.p. = 244℃
026: N-[4-메톡시-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00031
m.p. = 229℃
027: 4-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00032
m.p. = 247℃
028: N-[4-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00033
m.p. > 265 ℃
029: 1H-인돌-6-카르복실산 [4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112006036032240-pct00034
m.p. = 230-240℃
030: 3-이소프로폭시-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00035
m.p. = 179-181℃
031: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-2-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00036
m.p. = 259℃
032: 3,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00037
m.p. = 209℃
033: N-[3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00038
m.p. > 265℃
034: N-[4-메틸-3-(5-페닐-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00039
m.p. = 212℃
035: 3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00040
m.p. = 209℃
036: N-[4-클로로-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00041
m.p. = 206℃
037: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-테레프탈아미드
Figure 112006036032240-pct00042
m.p. > 265℃
038: 5-메틸-이속사졸-4-카르복실산 [4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112006036032240-pct00043
m.p. = 218℃
039: 4-시아노-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00044
m.p. > 265℃
040: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드
Figure 112006036032240-pct00045
m.p. = 249℃
041: N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00046
m.p. = 245℃
화학식 I의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 [3-(옥사졸-2-일아미노)-페닐]-카르바메이트 부류인 Y = O 이고 Z 는 OR 기인 화합물 및 하기 화학식 II-3에 의해 구체화된다.
[화학식 II-3]
Figure 112006036032240-pct00047
식 중, R은 독립적으로 알킬1, 아릴1 또는 헤테로아릴1이다. R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 상기 기술된 의미를 가진다.
예
012: [4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르
Figure 112006036032240-pct00048
m.p. = 186℃
013: (5-이소부톡시카르보닐아미노-2-메틸-페닐)-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-카르밤산 이소부틸 에스테르
Figure 112006036032240-pct00049
m.p. = 194℃
042: [4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르
Figure 112006036032240-pct00050
m.p. = 170℃
화학식 I의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 [3-(옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드 부류인 R5 = H 이고, Y 는 산소이고 Z 는 알킬1기인 화합물 및 하기 화학식 II-4 에 의해 구체화된다.
[화학식 II-4]
Figure 112006036032240-pct00051
R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 알킬1 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
예
043: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-2-m-톨릴-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00052
m.p. = 212℃
044: 2-(4-플루오로-페닐)-N-[4-메톡시-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00053
m.p. = 222℃
045: 2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-페닐-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00054
m.p. = 230℃
046: 2-(3-브로모-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-2-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00055
m.p. = 211℃
047: 3-(4-플루오로-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-프로피온아미드
Figure 112006036032240-pct00056
m.p. = 224℃
048: 2-(4-플루오로-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00057
m.p. = 231-233℃
049: N-{3-[5-(4-시아노-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-2-(2,4-디플루오로-페닐)-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00058
m.p. = 240℃
050: 4-메틸-펜탄산 [4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112006036032240-pct00059
m.p. = 211℃
051: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-2-피페라진-1-일-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00060
m.p. = 176-178℃
052: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-피페라진-1-일-프로피온아미드
Figure 112006036032240-pct00061
m.p. = 118-120℃
053: 2-(2,6-디클로로-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00062
m.p. > 265℃
054: N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-피롤리딘-1-일-프로피온아미드
Figure 112006036032240-pct00063
m.p. = 186℃
055: N-[4-메톡시-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00064
m.p. = 225℃
056: 2-(4-메톡시-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00065
m.p. = 187℃
화학식 I의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 III의 화합물에 의해 구체화된다:
[화학식 III]
Figure 112006036032240-pct00066
식 중, Y 는 NRaRb, NHNRaRb, 알킬1, 아릴1, 또는 O-Ra (여기서 Ra 및 Rb는 펜던트 염기성 질소 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴1 또는 아릴1 또는 알킬1 또는 H로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택된다. R1, R2, R3, R4, R6 및 R7 은 화학식 I에 대해 상기 기술된 의미를 가진다.
예:
058: N-(4-시아노-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00067
m.p. > 265℃
059: N-(3-디메틸아미노-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00068
m.p. = 230℃
060: N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00069
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 2.21 (s, 6H); 2.33 (s, 3H); 2.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.47 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 6.82 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.20 (m, 2H); 7.25 (m, 1H); 7.40 (dd, J = 7.6-1.5 Hz, 1H); 7.74 (dt, J = 8.0-1.8 Hz, 1H); 8.41 (dd, J = 6.9-1.3 Hz, 2H); 8. 76 (d, J = 1.8, 1H).
061: N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00070
m.p. = 203℃
062: N-(3-클로로-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00071
m.p. = 247℃
063: N-벤질-4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00072
m.p. = 212℃
064: N-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006036032240-pct00073
m.p. = 212-214℃
065: [4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112006036032240-pct00074
m.p. = 155℃
066: [4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-피페라진-1-일-메타논
Figure 112006036032240-pct00075
m.p. = 171℃
화학식 I의 화합물들 중에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 IV의 화합물에 의해 구체화된다:
[화학식 IV]
Figure 112006036032240-pct00076
식 중, 알킬1, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
예:
067: N-(4-플루오로-페닐)-2-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006036032240-pct00077
m.p. = 220-222℃
화학식 I, 1-2, I-3, II, II-2, II-3, II-4, III 및 IV의 상기 기술된 바와 같은 화합물들 중에서, 본 발명은 보다 특히 R6이 수소이고 R7이 피리딜인 기들에 관한 것이다; 여기서 피리딜은 임의의 하나의 고리 위치에서 하나, 두개 또는 세개 또는 네개의 하기와 같은 치환체의 임의의 조합을 추가적으로 함유할 수 있다;
- 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨);
- 알킬1기;
- 아릴1기;
- 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노 (질소 치환체는 임의로 염기성 질소 작용기의 형태임);
- NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R 은 수소, 알킬1 또는 아릴1기임).
제2 구체예에서, 본 발명은 상기 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이는 타입 11의 이소시아네이트 또는 타입 12의 이소티오시아네이트와 화학식 10의 아지드의 축합을 수반한다.
Figure 112006036032240-pct00078
화학식 11 및 12 의 B 기는 화학식 I에 기술된 바와 같은 X기 또는 N02, C02 및 CH3 에 해당한다. R1, R2, R3, R4, R6 및 R7 은 상기 화학식 I에 대해 기술된 의미를 가진다.
트리페닐포스핀의 존재하에 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 디옥산 중에서 10 과 11 또는 12 의 반응은, 화학식 13의 옥사졸-타입 생성물을 초래한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 의도이다.
화합물 합성의 예
일반: 사용되는 모든 화합물은 시판되는 시약급 제품이었다. 용매는 무수의 시판 등급이었고 추가의 정제 없이 사용하였다. 디클로로메탄 및 디옥산은 사용 전에 아르곤 스트림하에 새로 증류하였다. 미리코팅된 실리카겔 60F 254, Merck TLC 플레이트를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의하여 반응의 진행을 모니터링하였는데, 이것은 UV광 하에 시각화하였다. 1H NMR 스펙트럼의 다중도는 단일선(s), 광역 단일선(br s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q) 및 다중선(m)으로 지시되고, NMR 스펙트럼은 300 MHz Bruker 분광기 상에서 수득하였다.
3- 브로모아세틸피리딘 , HBr 염의 제조
Figure 112006036032240-pct00079
4 ㎖의 45% HBr 중 브롬 (24 g, 150 mmol)을 격렬한 교반 하에 45%의 HBr (165 ㎖)을 함유하는 아세트산 중 3-아세틸-피리딘 (18 g, 148 mmol)의 70℃의 용액에 적가하였다. 격렬하게 교반된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과로 수집하고, 페트롤륨 에테르/메탄올 (1/1, 100 ㎖)로 세척하여 35.8 g의 백색 결정 (85%)을 수득하였다. m.p. = 189℃
1H NMR (DMSO-d6) δ = 5.09 (s, 2H, CH2Br); 7.78-7.96 (m, 1H, 피리딜-H); 8.42-8.70 (m, 1H, 피리딜-H); 8.79-8.99 (m, 1H, 피리딜-H); 9.29 (m, 1H, 피리딜-H); 12.77 (br s, 1H, HBr)
3- 아지도아세틸피리딘의 제조
Figure 112006036032240-pct00080
20 ㎖의 물 중 3-브로모아세틸피리딘 히드로브로마이드 (5 g, 17.8 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (1.16 g, 17.8 mmol)를 첨가하고 내용물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 로 중화될 때까지 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×30 ㎖)로 추출하여 혼합된 유기상을 MgS04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올/98/2)하였다. 3-아지도아세틸-피리딘을 황색 고체로서 수득하였다 (2.17 g, 71%). m.p. = 69-71℃
1H NMR (CDCl3) δ = 4.50 (s, 2H, CH2N3); 7.38 (dd, J = 7.9-4. 9, 1H, 피리딜-H); 8.11 (d, J=7. 9, 1H, 피리딜-H); 8.71 (d, J = 7.9, 1H, 피리딜-H); 8.99 (s, 1H, 피리딜-H).
(2- 메틸 -5-니트로- 페닐 )-(5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2-일)- 아민의 제조
Figure 112006036032240-pct00081
디옥산 10 ㎖ 중 3-아지도아세틸피리딘 (800 mg, 4.94 mmol)의 용액에 2-메틸-5-니트로페닐 이소시아네이트 (880 mg, 4.94 mmol) (시판됨) 및 트리페닐포스핀 (1.29 g, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 미리 가열된 오일조에 넣고 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 4N HCl (20 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 15% NaOH로 중화시키고디클로로메탄 (3×20 ㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 : 97/3)하여 표제 화합물을 황색 미세결정으로서 수득하였다 (1.14 g, 78%). m.p. = 252℃
1H NMR (DMSO-d6) δ = 2.46 (s, 3H, ArCH3); 7.47-7.50 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.81 (dd, J = 8.2-2. 4, 1H); 7.98 (d, J = 7.6, 1H); 8.48 (d, J = 4.6, 1H); 8.88 (br s, 1H); 9.07 (br s, 1H); 9.62 (s, 1H, NH).
(2- 메틸 -5-아미노- 페닐 )-(5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2-일)- 아민의 제조
Figure 112006036032240-pct00082
에탄올 (20 ㎖) 중 (2-메틸-5-니트로-페닐)-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-아민 (600 mg, 2.02 mmol)의 용액에 염화주석(II) 이수화물 (2.50 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 농축시키고, 포화된 수성 NaHCO3 을 첨가하고 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 97/3)하였다. 350 mg (65%)의 (2-메틸-5-아미노-페닐)-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-아민을 담황색 분말로서 수득하였다. m.p. = 166℃
1H NMR (CDCl3) δ = 2.17 (s, 3H, ArCH3); 6.28-6.31 (m, 1H); 6.63 (br s, 1H); 6.90 (d, J = 8.1, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.24 (dd, J = 8,0-5.0, 1H); 7.44 (d, J = 2. 1, 1H); 7.72-7.75 (m, 1H); 8.41-8.43 (m, 1H); 8.76 (br s, 1H).
3-디메틸아미노-N-[4- 메틸 -3-(5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈 아미드의 제조
Figure 112006036032240-pct00083
DMF (6 ㎖) 중 (2-메틸-5-아미노-페닐)-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-아민 (120 mg, 0.451 mmol) 및 3-디메틸아미노벤조산 (86 mg, 0.521 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (136 mg, 0.824 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (84 mg, 0.622 mmol) 및 트리에틸아민 (0.98 ㎖, 0.710 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화된 수성 NaHCO3 (20 ㎖)로 처리하고 디클로로메탄 (3×10 ㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgS04 로 건조시키고 농축시켰다. 3-디메틸아미노-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드(113 mg, 58%)를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 : 98/2) 후에 황색 고체로서 수득하였다. m.p. = 228℃
1H NMR (DMSO-d6) δ = 2.27 (s, 3H, ArCH3); 2.96 (s, 6H, 2xNCH3); 6.90 (d, J = 8.0, 1H); 7.14-7.33 (m, 4H); 7.40-7.46 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.95 (d, J = 8.0, 1H); 8.23 (br s, 1H); 8.43 (d, J = 4.7, 1H); 8.83 (br s, 1H); 9.39 (s, 1H); 10.04 (s, 1H).
[4- 메틸 -3-(5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2- 일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 이소부틸 에스테르의 제조
Figure 112006036032240-pct00084
(2-메틸-5-아미노-페닐)-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-아민 (170 mg, 0.639 mmol)을 아르곤 대기 하에 무수 THF (7 ㎖)에 용해시키고, 클로로포르메이트 이소부틸 (1.1 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조상태로 하여 고체 잔류물을 수득하고 이를 알루미나 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 : 98/2)로 정제하여 백색 고체(62%). m.p. = 186℃
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0.93 (d, J = 6.2, 6H); 1.92 (m, 1H); 2.21 (s, 3H); 3.86 (d, J = 6.2, 2H); 7.10 (s, 2H); 7.44 (br s, 1H); 7. 57 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.44 (s, 2H); 8. 85 (s, 1H); 9. 35 (s, 1H); 9. 57 (s, 1H).
N-(4- 시아노 - 페닐 )-4- 메틸 -3-(5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2- 일아미노 )- 벤즈아미드 의 제조
Figure 112006036032240-pct00085
헥산 (4 ㎖) 중 트리메틸 알루미늄의 용액 2M을 아르곤 대기 하에 무수 디클로로메탄 (20 ㎖) 중 4-아미노-벤조니트릴 (236 mg, 2 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (620 mg, 2 mmol)를 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 4N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖)을 적가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×30 ㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (3×40 ㎖)로 세척하고 무수 MgS04로 건조시켰다. N-(4-시아노-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올: 98/2)로 정제 후에 78%로 수득하였다. m.p. = 203℃
1H NMR (DMSO-d6) δ = 2.39 (s, 3H); 7.39 (d, J = 8.0, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.82 (d, J = 8.6, 2H); 7.95 (d, J = 8.1, 1H); 7.99 (d, J = 8.6, 2H); 8.45 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 9.61 (s, 1H); 10.59 (s, 1H).
N -[4- 메틸 -3-(5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2- 일아미노 )- 페닐 ]-2-피페라진- 1-일-아세트아미드의 제조
Figure 112006036032240-pct00086
(2-메틸-5-아미노-페닐)-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-아민 (500 mg, 1.88 mmol)을 아르곤 대기 하에 아세톤 (200 ㎖) 중에 용해시켰다. K2CO3 (1.2 당량) 을 첨가하고 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로-아세틸 클로라이드 (1.2 당량)을 적가하고 혼합물을 10시간 동안 교반 하에 실온으로 하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, K2CO3 을 메탄올로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 증발시켜 무수 상태로 하였다. 예측된 생성물을 Et2O로부터 취하여 황색 분말을 수득하였다 (90%). 상기 무수 에탄올 중에 용해된 클로로 유도체 (200 mg, 0.583 mmol)에 NaI (0.7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류까지 가열하고 피페라진 (12 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 이후 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 NaHCO3의 포화된 수용액으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3×25 ㎖)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 MgS04로 건조시키고 여과하고, 감압하에 농축시켜 무수 상태로 하였다. 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올: 98/2)를 통해 베이지 색상의 예측된 생성물을 수득하였다 (70%). m.p. = 176-178℃
1H NMR (CDCl3) δ = 3.73 (s, 3H); 4.15 (br s, 4H); 4.50 (br s, 4H); 4.68 (s, 2H); 8.61 (d, J = 8.3, 1H); 8. 78 (d, J = 7.2, 1H); 8.93 (m, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.43 (d, J = 7.8, 1H); 9. 58 (s, 1H); 9.93 (dd, J = 4.6-1.2, 1H); 10.33 (s, 1H); 10.87 (s, 1H); 11.22 (s, 1H).
제3 구체예에서, 본 발명은 상기한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제는 적당한 용량의 업계에 공지된 약학적 허용 담체를 사용하여 제조할 수 있는 경구 투여용 약학 조성물의 형태를 취할 수 있다. 이러한 담체로 약학 조성물을 환자에의 흡수를 위하여 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로서 제조할 수 있다. 활성 성분 외에, 이들 약학 조성물은 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진시키는 보조제 및 부형제를 포함하는 적당한 약학적 허용 담체를 함유할 수 있다. 제조 및 투약 기술에 대한 더 상세한 사항은 Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., 미국 펜실베이나주 이스톤 소재)의 최신판에서 찾아볼 수 있다.
본 발명 조성물은 국소 투여용 약학 또는 화장품 조성물의 형태를 취할 수도 있다.
이러한 조성물은 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로숀, 액체 수성 현탁액, 수성 알콜 용액, 오일 용액 또는 로숀 또는 시럽 타입의 분산액 또는 수성 상에 지방 상을 분산시켜(또는 그 반대) 얻어지는 무수 또는 친지성 겔 또는 액체 또는 반고체 컨시스턴시의 에멀션 또는 크림 또는 겔 타입의 연질, 반고체 컨시스턴시의 현탁액 또는 에멀션, 또는 이와는 다르게 마이크로에멀션, 마이크로캡슐 또는 이온성 및/또는 비이온성 타입에 소포성 분산액의 에멀션 또는 현탁액의 형태로 될 수 있다.
본 발명 조성물은 피부제제 및 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 성분을 포함한다. 이것은 친수성 또는 친지성 겔화제, 친수성 또는 친지성 활성제, 보존제, 연화제, 점도 개선 중합체, 습윤제, 계면활성제, 보존제, 항산화제, 용매 및 충전재, 항산화제, 용매, 향수, 충전재, 스크리닝제, 살균제, 냄새 흡수제 및 컬러링 물질로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 오일로서, 무기유(액체 파라핀), 식물성 오일(셰어 버터, 해바라기유의 액체 유분), 동물성 오일, 합성 오일, 실리콘 오일(시클로메티오콘) 및 불소화 오일을 언급할 수 있다. 지방산 알콜, 지방산(스테아르산) 및 왁스(파라핀, 카르나우바, 밀랍)도 지방 물질로서 사용할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 유화제로서, 글리세롤 스테아레이트, 폴리소르베이트 60 및 PEG-6/PEG-32/글리콜 스테아레이트 혼합물이 포함된다.
친수성 겔화제로서, 카르복시비닐 중합체(카보머), 아크릴산 공중합체, 예를 들어 아크릴레이트/알킬아크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴아미드, 다당류, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로즈, 점토 및 천연 고무를 들 수 있으며, 친지성 겔화제로서, 벤토나이트와 같은 점토, 알루미늄 스테아레이트와 같은 지방산의 금속염 및 소수성 실리카, 또는 대안적으로 에틸셀룰로즈 및 폴리에틸렌을 들 수 있다.
친수성 활성제로서, 단백질 또는 단백질 가수분해 산물, 아미노산, 폴리올, 우레아, 알란토인, 슈거 및 슈거 유도체, 비타민, 전분 및 식물(특히 알로에 베라) 추출물을 사용할 수 있다.
친지성 활성제로서, 레티놀(비타민 A) 및 이의 유도체, 토코페롤(비타민 E) 및 이의 유도체, 필수 지방산, 세라미드 및 필수 오일을 사용할 수 있다. 이들 제제는 사용시 보습 또는 피부 연화 특징을 더해준다.
또한, 계면활성제를 조성물에 포함시켜 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 c-kit 및/또는 bcr-abl 억제제와 같이 비만세포를 제거시킬 수 있는 화합물을 더 깊이 침투시킬 수 있다.
포함되는 성분 중에서, 본 발명은 예를 들어 무기유, 물, 에탄올, 트리아세틴, 글리세린 및 프로필렌 글리콜로 구성된 군에서 선택되는 침투 개선제, 예를 들어 폴리이소부틸렌, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 알콜로 구성된 군에서 선택되는 점착제 및 증량제를 포함한다.
약물의 국소 흡수를 증대시키는 화학적 방법은 업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 침투 증대 특성을 갖는 화합물에는 황산라우릴나트륨(Dugard, P.H. 및 Sheuplein, R.J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study, "J. Ivest. Dermatol., 60권, 263-69 페이지, 1973), 산화라우릴아민(Johnson 등, 미국 제4,411,893호), 아존(Rajadhyaksha, 미국 제4,405,616호 및 제3,989,816호) 및 데실메틸 설폭사이드(Sekura, D.L. 및 Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides, "Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin,(Appleton-Century Craft) 12권, 257-69 페이지, 1972)가 포함된다. 양성 분자에서 헤드기의 극성 증가는 그 투과-증대 특성을 증가시키나, 그 대신 피부 자극 특성이 증가된다(Cooper, E.R. 및 Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects, "Surfactant Science Series, 16권, Reiger, M.M.출판(Marcel Dekker,Inc.) 195-210 페이지, 1987).
제2 부류 화학적 증대제는 일반적으로 공용매로 불린다. 이들 물질은 비교적 용이하게 국소적으로 흡수되며 여러가지 기전에 의하여 일부 약물에 대하여 침투를 증대시킨다. 에탄올(Gale 등, 미국 특허 제4,615,699호 및 Campbell 등, 미국 특허 제4,460,372호 및 제4,379,454호), 디메틸 설폭사이드(미국 제3,740,420호 및 제3,743,727호 및 미국 제4,575,515호), 및 글리세린 유도체(미국 제4,322,433호)는 여러가지 화합물에 대하여 흡수 증대능을 나타내는 화합물의 몇가지 예이다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 환자의 호흡기의 목표 영역에 에어로졸 제제를 투약하는 것으로 의도될 수 있다.
약물 제제의 에어로졸 분출 전달 장치 및 방법은 미국 제5,906,202호에 개시되어 있다. 제제는 바람직하게는 용액, 예를 들어 수용액, 에탄 용액, 수성/에탄 용액, 염용액, 콜로이드 현탁액 및 미세정질 현탁액이다. 예를 들어, 바람직하게는 가요성 다공막의 형태인 노즐에 제제를 압송하여 형성되는 에어로졸 입자들은 상기 언급한 활성 성분 및 담체(예를 들어, 약학적으로 활성인 호흡기 약물 및 담체)를 포함한다. 입자들은, 형성시 환자가 폐로 입자들을 흡입할 수 있는 충분한 시간 동안 공기 중에 현탁된 채로 남아 있도록 충분히 작은 크기이다.
본 발명은 미국 제5,556,611호에 개시된 하기 계를 포함한다:
- 전구체 용기 중의 액체 기체 계[액화 기체는 추진 기체(예를 들어, 저비점 FCHC 또는 프로판, 부탄)로 사용됨],
- 현탁액 에어로졸(활성 물질 입자들은 액체 추진 상 중에 고체 형태로 현탁됨),
- 가압 기체계(질소, 이산화탄소, 일산화이질소, 공기와 같은 압축 기체가 사용됨).
따라서, 본 발명에 따라, 활성 물질을 적당한 비독성 매질에 용해 또는 분산시킨 약학 조성물이 제조되며, 상기 용액 또는 약학 분산액은 에어로졸로 분무, 즉 담체 기체중 매우 미세하게 분산된다. 이것은 기술적으로 예를 들어 에어로졸 펠릿 기체 팩, 펌프 에어로졸 또는 정확한 개별 용량을 구체적으로 가능하게 하는 기타 액체 분무 및 고체 미분용으로 원래 공지되어 있는 기타 소자의 형태를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 이러한 제제를 포함하는 에어로졸 장치(바람직하게는 용량 계량 밸브 포함)에 관한 것이다.
본 발명 약학 조성물은 또한 비강내 투여로 의도될 수 있다.
이러한 점에서, 비강 점막에 화합물을 투여하기 위한 약학적 허용 담체는 당업자가 용이하게 이해할 것이다. 이들 담체는 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 Remington's Pharmaceutical Sciences" 16판(1980, Arthur Osol 편집)에 개시되어 있다. 적절한 담체의 선택은 고려되는 구체적인 투여 유형에 따라 달라진다. 상부 호흡기를 통한 투여의 경우, 조성물은 예를 들어 완충되거나 되지 않은 물 또는 등장 염수와 같은 용액으로, 또는 점비액 또는 분무액으로 비강내로 투여되는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 용액은 코 분비물에 대하여 등장성이며, pH가, 예를 들어 약 4.0～7.4 또는 6.0～7.0 범위로 거의 동일하다. 완충액은 생리학적으로 허용가능하여야 하며 단순히 예로써 포스페이트 완충액이 포함된다. 예를 들어, 대표적인 코막힘 해소제는 약 pH 6.2로 완충되는 것으로 개시된다(Remington's, Id. 1445 페이지). 물론, 당업자는 코 및/또는 상부 호흡기 투여용 무독성 수성 담체에 대하여 pH 및 적당한 염수 함량 및 pH를 용이하게 결정할 수 있다.
예를 들어 점도가 약 10～3000 cps, 또는 약 2500～6500 cps 이상인 코 젤, 크림, 페이스트 또는 연고를 포함하는 통상적인 비강내 담체는 코 점막과 더 지연 접촉하도록 사용될 수도 있다. 이러한 담체 점성 제제는 예를 들어 알킬셀룰로즈 및/또는 당업계에 널리 공지된 다른 고점도 생상용성 담체일 수 있다(예를 들어, 상기 인용된 Remington's 참조). 바람직한 알킬셀룰로즈는 예를 들어 담체 100 ml당 약 5～1000 mg 이상의 범위의 농도인 메틸 셀룰로즈이다. 더 바람직한 메틸 셀룰로즈의 농도는 예를 들어 담체 100 ml당 약 25 mg이다.
다른 성분들, 예를 들어 업계 공지된 보존제, 착색제, 윤활 또는 점성 무기물 또는 식물유, 향료, 천연 또는 합성 식물 추출물(예, 방향성 오일) 및 습윤제 및 점도 증강제(예, 글리세롤)도 포함되어 제제에 대하여 추가의 점성, 보습력 및 쾌적한 재질 및 향을 제공할 수 있다. 용액 또는 현탁액의 코 투여의 경우 드롭, 소적 및 분무의 생성을 위한 여러가지 장치를 이용할 수 있다.
점적 또는 분무 전달용 용액 또는 현탁액을 함유하는 점적기 또는 분무 장치를 비롯한 미리 측정된 단위 용량 분배기는 하나 이상의 투여 약물을 함유하도록 제조되며 본 발명의 또다른 양상이다. 본 발명은 또한 임의의 요구되는 염 및/또는 완충제, 보존제, 착색제 등과 더불어 1 단위 이상의 탈수 용량의 화합물을 함유하고, 적당한 양의 물의 부가에 의하여 용액 또는 현탁액을 제조하는 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은 약제의 제조에 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 c-kit 형질 도입 조절 이상과 관련된 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 bcr-abl 및/또는 Flt-3 과 관련된 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 자가면역 질환, 알레르기 질환, 골손실, 암(예, 백혈병 및 GIST), 종양 혈관 신생성, 염증 질환, 염증성 장 질환(IBD), 간질성 방광염, 비만세포증, 감염 질환, 대사 이상, 섬유증, 당뇨병 및 CNS 이상으로부터 선택되는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 상기 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
상기한 화합물은 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는 c-kit 형질 도입 조절 이상과 관련된 질환의 치료용 약제를 제조하는 데 유용하다:
- 비만세포증, 개의 비만세포종, 고형 종양, 인간 위장관 기질 종양("GIST"), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 만성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 위 암종, 악성 위장관 기질 종양, 고환암, 교아종, 고형 종양 및 성상세포종과 같은 종양 질환,
- 종양 혈관신생,
- 당뇨병 및 그 만성 합병증과 같은 대사 질환; 비만; II형 당뇨병; 고지혈증 및 이상지혈증; 죽상경화증; 고혈압 및 심혈관 질환,
- 천식, 알러지성 비염, 알러지성 부비동염, 아나필락시성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피부 괴사 세정맥염 및 벌레에게 물려 생긴 피부 염증과 흡혈 기생충 감염과 같은 알러지성 질환,
- 간질성 방광염,
- 골손실(골다공증),
- 류마티스양 관절염, 결막염, 류마티스양 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 병태와 같은 염증성 질환,
- 다발성 경화증, 건선, 장 염증성 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스양 관절염 및 다발성 관절염, 국소성 및 전신성 공피증, 전신성 홍반 루프스, 원반상 홍반 루프스, 피부 루프스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성 전층동맥염, 자가면역 장질환, 및 증식성 사구체신염과 같은 자가면역 질환,
- 신장, 췌장, 간, 심장, 폐 및 골수를 비롯한 임의의 이식 기관에서 이식편대 숙주 질환 및 이식편 거부반응,
- 활성 만성 간염 및 만성 피로 증후군과 같은 본 발명에 포함되는 기타 자가면역 질환,
- 천포장과 같은 표피하 물집 이상,
- 혈관염,
- HIV 감염,
- 말라리아 원충 감염,
- 흑자, 광노화성 및 노인성 흑자, 멜라닌세포계 악성흑자(Dubreuilh melanosis), 사마귀, 및 악성 흑색종을 포함하고 멜라닌 형성 세포 이상에서 유래하는 과다흑피증과 같은 멜라닌 세포 기능부전 관련 질환(이점에서, 본발명은 인간의 피부 미백용 화장품 조성물 또는 약제의 제조에 상기 정의한 화합물을 사용하는 것을 포함함),
- 정신 이상, 편두통, 통증, 기억 손실 및 신경 세포 퇴화와 같은 CNS 이상. [더 구체적으로는, 본 발명 방법은 우울증, 예를 들어, 감정부전증, 성격 장애, 양극성 우울증, 중증 또는 "불안성" 우울증, 비정형 우울증, 난치성 우울증, 계절성 우울증, 거식증, 폭식증, 월경전증후군, 월경후증후군, 기타 증후군(예를 들어, 정신 집중 기능의 저하 및 손실, 비관, 초조, 자기부인, 성욕 감소), 통증(급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 지각 통증, 암통, 신경병적 통증, 심인성 통증 증후군 포함), 불안 이상(과호흡 및 심부정맥과 관련된 불안 포함), 공포장애, 강박성격장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반 불안 장애, 정신과적 응급[예를 들어, 공포 발작, 정신병, 환각 장애, 전환 장애, 공포증, 편집증, 정신착란, 해리장애 에피소드(해리장애 건망증, 해리장애 피로 및 해리장애 정체성 장애 포함), 이인증, 긴장병, 발작을 포함], 중증 정신과적 응급(자살 행동, 자기-부정, 폭력 또는 공격적 행동, 외상성 장애, 경계선성격장애, 및 급성 정신병 포함), 정신분열증(편집성 정신분열증, 혼란형 정신분열증, 긴장형 정신분열증 및 미분화 정신분열증 포함),
- 신경퇴행성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 광우병, 운동 신경원 질환(MND), 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료에 유용함],
- 약물 중독, 약물 남용, 약물 상습 복용, 약물 의존, 금단 증상 및 약물 과다 복용을 포함하는 그러나 이에 한정되지 않는 물질 사용 장애,
- 뇌 허혈,
- 섬유증,
- Duchenne형 근이영양증,
- 섬유이형성증,
- 여드름,
- 남성 피임제.
비만세포증에 대하여, 본 발명은 하기와 같이 분류될 수 있는 상이한 카테고리의 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다:
카테고리 I은 두 하위-카테고리(IA 및 IB)로 구성된다. 카테고리 IA는 비만세포 침추가 엄격히 피부에 편재되는 질환으로 구성된다. 이 카테고리는 가장 빈번한 형태의 질환이며, i) 특히 어린이에서 발생하는 가장 통상적인 형태의 피부 비만세포증인 색소성 두드러기, ii) 미만성 피부 비만세포증, iii) 비만세포종 및 iv) 수포, 박탈성 및 텔레엔지에타틱(teleangiectatic) 비만세포증과 같은 몇가지 희귀한 하위 유형을 포함한다. 이들 형태는 어린이에서 우수한 예후와 자발적인 경감, 어른에서 매우 더딘 진행을 특징으로 한다. 이러한 형태의 질환의 장기 생존은 일반적으로 통상적인 인구의 생존에 필적하여 또다른 형태의 비만세포증으로 해석하는 경우는 드물다. 카테고리 IB는 피부 질환을 동반하거나 동반하지 않는 무통성 전신성 질환(SM)으로 대표된다. 이들 형태는 어린이보다 성인에서 훨씬 더 통상적이다. 질환의 경로는 종종 더디나 때때로 급성 또는 악성 비만세포증의 징후가 나타나 진행성 기관 작용 손상을 유발할 수 있다.
카테고리 II는 골수증식성 또는 골수이형성 증후군 또는 급성 백혈병과 같은 관련 혈액학적 이상을 동반하는 비만세포증을 포함한다. 질환의 진행은 일반적으로 예후에 영향을 주는 관련 혈액학적 이상의 유형에 따라 달라진다.
카테고리 III은 비정상적인 비만세포의 다중 기관에의 대량 침투가 통상적인 공격적 전신성 비만세포증으로 대표된다. 이러한 종류의 공격성 임상 경로를 따르는 환자에서, 말초 혈액은 골수증식성 이상이 더 지배적인 것이 특징이다. 질환의 진행은 급성 백혈병과 유사하여 매우 빠를 수 있고, 또는 일부 환자들에서 더 긴 생존을 관찰할 수 있다.
마지막으로, 비만세포종의 카테고리 IV는 10% 이상의 백혈 세포를 나타내는 순환 비만세포 및 비만세포 프로게니터의 존재를 특징으로 하는 비만세포 백혈병을 포함한다. 이것은 아마도 인간에서 가장 희귀한 유형의 백혈병을 나타내며 악성 비만세포증의 급성 진행성 변종과 비슷하게 예후는 매우 좋지 못하다. 비만세포 백혈병은 색소성 두드러기 또는 전신성 비만세포증의 말기 단계로서 또는 새로이 발생할 수 있다.
본 발명은 또한 세균성 방광염과 같이 무자각 기간후 감염이 나타나는 재발성 세균성 방광염의 치료에 대하여 설명한 바와 같은 방법을 포함한다. 더 구체적으로, 본 발명은 그람-음성 장균[대장균, 클레브시엘라 유모니아이(Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르케스켄스(Serratia marcescens), 시트로박토르 프레우디이(Citrobactor freudii) 및 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 포함]과 같은 세균감염을 발현시키는 FimH 치료를 위해 실시될 수 있다. 세균 감염의 치료 방법에서, 바시트라신, 세팔로스포린, 페니실린, 아미노글리코시드, 테트라싸이클린, 스트렙토마이신 및 마크롤리드 항체(예, 에리트로마이신)중에서 선택되는 하나 이상의 항체; 플루오로퀴놀론, 악티노마이신, 설폰아미드 및 트리메토프림을 별도, 순차 또는 동시 투여하는 것이 관심을 모으고 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명은 비만세포증, 개과 동물의 비만세포종,인간의 위장관 기저 종양("GIST"), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 위 암종, 위장관 기저 종양, 고환암, 교아종 및 성상세포종과 같은 신생물성 질환의 치료가 필요한 인간 또는 포유동물, 특히 개 및 고양이에게 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 천식, 알러지성 비염, 알러지성 부비동염, 아나필락시성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피부 괴사 세정맥염 및 곤충에게 물려 생긴 피부 염증과 혈액을 흡인하는 기생충 감염과 같은 알러지성 질환의 치료가 필요한 인간 또는 포유동물, 특히 개 및 고양이에게 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 류마티스양 관절염, 결막염, 류마티스양 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 병태와 같은 염증성 질환의 치료가 필요한 인간에게 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증, 건선, 장 염증성 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스양 관절염 및 다발성 관절염, 국소성 및 전신성 공피증, 전신성 홍반 루프스, 원반상 홍반 루프스, 피부 루프스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성 전층동맥염, 자가면역 장병증, 및 증식성 사구체신염과 같은 자가면역 질환의 치료가 필요한 인간에게 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 신장, 췌장, 간, 심장, 폐및 골수를비롯한 임의의 이식 기관에서 이식편대 숙주 질환 및 이식편 거부반응의 치료가 필요한 인간에게 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
실시예 : 시험관내 TK 억제 분석
ㆍ절차
o C- Kit WT 및 돌연변이화된 C- Kit ( JM 및 키나아제 도메인 816) 분석
증식 분식
세포를 2회 세척한 다음 96-웰 평판의 웰당 5 x 104개의 세포를 3회 평판배양하고 기 전에 PBS에서 2회 세포를 세척하고 조혈 성장 인자(HGF) 존재 또는 부재하에 자극하였다. 2일간 배양한 후, 37 Bq (1.78 Tbq/mmol)의 [3H] 티미딘 (Amersham Life Science, 영국)을 6시간 동안 첨가하였다. 세포를 수거하고 유리 섬유 필터로 여과하고 [3H] 티미딘 혼합을 신틸레이션 카운터로 측정하였다.
증식 분석을 위해, 모든 약물은 DMSO 중 20 mM의 스톡 용액으로 제조하고 -80℃에서 보존하였다. 각 실험 전에 PBS 중에서 새 희석물을 제조하였다. DMSO 용해된 약물을 배양 초기에 첨가하였다. 대조군 배양을 해당 DMSO 희석액으로 실시하였다. 결과는 억제제가 없는 증식을 100%로 취함으로써 백분율로 나타낸다.
세포
Ba/F3 설치류 kit 및 인간 kit, Ba/F3 mkit△27(세포막주변부 결실), 및 hkitD816V를 뮤린 IL-3 의존성 Ba/F3 proB 임파 세포로부터 유도한다. FMA3 및 P815 세포주는 KIT의 내인성 돌연변이형, 즉, 수용체-코돈 573 내지 579의 세포막주변부 암호화 영역에서의 프레임 결실을 발현시키는 비만세포종 세포이다. 인간 백혈병 MC 라인 HMC-1은 이중 점 돌연변이(즉, 돌연변이 JM-V560G 및 키나아제 도메인 돌연변이 kitD816V)를 발현하는 반면, HMC1 서브클론 α155 는 돌연변이 JM-V560G 만을 발현한다.
면역침전 분석 및 웨스턴 블롯 분석
각 분석에서, 5.106 Ba/F3 세포 및 Ba/F3-유도된 세포를 여러가지 c-kit 돌연변이로 용출시키고 개시된 바와 같이(Beslu 등, 1996) 면역침전시켰는데, 세포를 250 ng/ml의 rmKL로 자극한 것은 예외였다. 세포 용출액을 KIT 세포질 도메인(Rottapel 등, 1991)에 반대 배향인 래빗 면역혈청 항 뮤린 KIT 또는 항 인간 KIT(Santa Cruz)로 면역침전시켰다. 웨스턴 블롯을 4G10 항-포스포티로신 항체(UBI) 또는 적절한 래빗 면역혈청 항 KIT 또는 상이한 항체(항체 문단에 기술됨)로 하이브리드화하였다. 막을 HRP-컨주게이트 염소 항 마우스 IgG 항체 또는 HRP-컨주게이트 염소 항 래빗 IgG 항체(Immunotech)와 함께 항온처리하였다. 대상 단백질을 ECL 시약(Amersham)으로 항온처리하여 시각화하였다.
ㆍ실험 결과
상기한 프로토콜을 사용한 본 발명의 여러가지 화합물에 대한 실험 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
Figure 112006036032240-pct00087

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112011102268555-pct00088
    상기 화학식에서, 치환체 R1-R7 및 X는 하기에서 정의한 바와 같다:
    R1, R2, R4, R5 및 R6은 각각 수소 원자이고,
    R3은 수소; 할로겐; 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 F, Cl, Br, I, 산소 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기; 및 C1-6알킬옥시로부터 선택되며;
    R7은
    (i) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - I, F, Cl 또는 Br;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1, 아릴 또는 헤테로아릴에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 갖는 페닐의 치환된 변형체 또는 페닐로서 정의된 아릴1기, 및
    (ii) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - F, Cl, Br 또는 I;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 가질 수 있는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐기로서 정의된 헤테로아릴1기
    로부터 선택되며,
    X는
    - NR9R10 {여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는
    i) 알킬1기, CF3 또는
    ii) 아릴1, 헤테로아릴1 또는 시클로알킬기, 또는
    iii) CO-R, COO-R, CON-RR' 또는 S02-R (여기서 R 및 R'은 헤테로아릴1, 아릴1, 알킬1 또는 수소임)임}, 또는
    - CO-NR9R10 {여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는
    i) 알킬1기, CF3 또는
    ii) 시클로알킬, 헤테로아릴1 또는 아릴1 기임}이고,
    알킬1기는 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고, F, Cl, Br, I, 산소 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자; 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀; CO-R, COO-R, CONH-R, S02-R 및 S02NH-R [여기서 R은 1~10 개의 탄소 원자를 포함하고 F, Cl, Br, I, 산소 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기임]; 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기로 임의로 치환되는, 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클로알킬기로서 정의된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-2인 화합물:
    화학식 I-2
    Figure 712011003125654-pct00089
    상기 화학식에서, R5는 H이고, Y 및 Z 는 헤테로아릴1기, 아릴1기 또는 수소이고, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II인 화합물:
    화학식 II
    Figure 712011003125654-pct00090
    상기 화학식에서, Y는 0, S로부터 선택되고, Z는 H, NRaRb, 알킬1, 아릴1, O-알킬1 또는 O-아릴1 에 해당하며, 여기서 Ra 및 Rb는 헤테로아릴1, 아릴1 또는 알킬1, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되며, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 II-1인 화합물:
    화학식 II-1
    Figure 112011102268555-pct00091
    상기 화학식에서, Y는 O 또는 S이며, Ra 및 Rb는 헤테로아릴1, 아릴1 또는 알킬1, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고,
    R1, R2, R4 및 R6 은 각각 수소 원자이고,
    R3은 수소; 할로겐; 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 F, Cl, Br, I, 산소 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기; 및 C1-6알킬옥시로부터 선택되며;
    R7은
    (i) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - I, F, Cl 또는 Br;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1, 아릴 또는 헤테로아릴에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 갖는 페닐의 치환된 변형체 또는 페닐로서 정의된 아릴1기, 및
    (ii) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - F, Cl, Br 또는 I;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 가질 수 있는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐기로서 정의된 헤테로아릴1기
    로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 II-2인 화합물:
    화학식 II-2
    Figure 112011102268555-pct00092
    상기 화학식에서, A는 아릴1 또는 헤테로아릴1이고,
    R1, R2, R4 및 R6 은 각각 수소 원자이고,
    R3은 수소; 할로겐; 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 F, Cl, Br, I, 산소 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기; 및 C1-6알킬옥시로부터 선택되며;
    R7은
    (i) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - I, F, Cl 또는 Br;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1, 아릴 또는 헤테로아릴에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 갖는 페닐의 치환된 변형체 또는 페닐로서 정의된 아릴1기, 및
    (ii) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - F, Cl, Br 또는 I;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 가질 수 있는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐기로서 정의된 헤테로아릴1기
    로부터 선택된다.
  6. 제4항에 있어서, 하기 화학식 II-3인 화합물:
    화학식 II-3
    Figure 112011102268555-pct00093
    상기 화학식에서, R은 독립적으로 알킬1, 아릴1 또는 헤테로아릴1이고,
    R1, R2, R4, R5 및 R6 은 각각 수소 원자이고,
    R3은 수소; 할로겐; 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 F, Cl, Br, I, 산소 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기; 및 C1-6알킬옥시로부터 선택되며;
    R7은
    (i) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - I, F, Cl 또는 Br;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1, 아릴 또는 헤테로아릴에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 갖는 페닐의 치환된 변형체 또는 페닐로서 정의된 아릴1기, 및
    (ii) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - F, Cl, Br 또는 I;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 가질 수 있는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐기로서 정의된 헤테로아릴1기
    로부터 선택된다.
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식 II-4인 화합물:
    화학식 II-4
    Figure 112011102268555-pct00094
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R4 및 R6 은 각각 수소 원자이고,
    R3은 수소; 할로겐; 1～10 개의 탄소 원자를 포함하고 F, Cl, Br, I, 산소 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 임의로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기; 및 C1-6알킬옥시로부터 선택되며;
    R7은
    (i) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - I, F, Cl 또는 Br;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1, 아릴 또는 헤테로아릴에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 갖는 페닐의 치환된 변형체 또는 페닐로서 정의된 아릴1기, 및
    (ii) 임의의 하나의 고리 위치에서
    - F, Cl, Br 또는 I;
    - 알킬1기;
    - 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬 기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1에 해당함)
    와 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 가질 수 있는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐기로서 정의된 헤테로아릴1기
    로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-3인 화합물:
    화학식 I-3
    Figure 112011000531656-pct00095
    상기 화학식에서, R은 독립적으로 알킬1, 아릴1 또는 헤테로아릴1이고, 여기서 알킬1, 아릴1, 헤테로아릴1, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III인 화합물:
    화학식 III
    Figure 712011003125654-pct00096
    상기 화학식에서, Y는 NRaRb, NHNRaRb, 알킬1, 아릴1, Ra로부터 선택되며, Ra 및 Rb는 헤테로아릴1, 아릴1 또는 알킬1, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되며, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    ?4-{[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    ?4-메틸-N1-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-N3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민;
    ?4-메틸-N1-(5-페닐-옥사졸-2-일)-N3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민;
    ?4-메틸-N1-(5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-N3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민;
    ?N1-벤조옥사졸-2-일-4-메틸-N3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-벤젠-1,3-디아민;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?2-시아노-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?2-에톡시-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?3-메톡시-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-프로피온아미드;
    ?1-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-p-톨릴-우레아;
    ?1-(4-시아노-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아;
    ?1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아;
    ?1-(2-플루오로-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아;
    ?1-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
    ?1-(4-클로로-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-우레아;
    ?1-[4-메틸-3-(5-페닐-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
    ?1-(4-시아노-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-티오우레아;
    ?1-(4-시아노-페닐)-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-티오우레아;
    ?(2-{2-메틸-5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-옥사졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르;
    ?1-벤질-3-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-티오우레아;
    ?4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    ?3-디메틸아미노-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    ?3-브로모-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    ?N-[4-메톡시-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    ?4-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    ?N-[4-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    ?1H-인돌-6-카르복실산 [4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아미드;
    ?3-이소프로폭시-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-2-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    ?3,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    ?N-[3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(5-페닐-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    ?3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    ?N-[4-클로로-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-테레프탈아미드;
    ?5-메틸-이속사졸-4-카르복실산[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아미드;
    ?4-시아노-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    ?[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르;
    ?(5-이소부톡시카르보닐아미노-2-메틸-페닐)-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-카르밤산 이소부틸 에스테르;
    ?[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-2-m-톨릴-아세트아미드;
    ?2-(4-플루오로-페닐)-N-[4-메톡시-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-페닐-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?2-(3-브로모-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-2-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?3-(4-플루오로-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-프로피온아미드;
    ?2-(4-플루오로-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?N-{3-[5-(4-시아노-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-4-메틸-페닐}-2-(2,4-디플루오로-페닐)-아세트아미드;
    ?4-메틸-펜탄산 [4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-2-피페라진-1-일-아세트아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-피페라진-1-일-프로피온아미드;
    ?2-(2,6-디클로로-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-3-피롤리딘-1-일-프로피온아미드;
    ?N-[4-메톡시-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    ?2-(4-메톡시-페닐)-N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드;
    ?N-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-C-페닐-메탄설폰-아미드;
    ?N-(4-시아노-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드;
    ?N-(3-디메틸아미노-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드;
    ?N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드;
    ?N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드;
    ?N-(3-클로로-페닐)-4-메틸-3-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드;
    ?N-벤질-4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드;
    ?N-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-벤즈아미드;
    ?[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논;
    ?[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-피페라진-1-일-메타논;
    ?N-(4-플루오로-페닐)-2-[4-메틸-3-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일아미노)-페닐]-아세트아미드로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6은 수소이고, R7은 임의의 하나의 고리 위치에서
    - F, Cl, Br 또는 I;
    - 알킬1기;
    - 아릴1기;
    - 트리플루오로메틸, O-알킬1, 카르복실, 시아노, 니트로, 포르밀, 히드록시, NH-알킬1, N(알킬1)(알킬1) 및 아미노;
    - NHCO-R 또는 NHCOO-R 또는 NHCONH-R 또는 NHS02-R 또는 NHS02NH-R 또는 CO-R 또는 COO-R 또는 CONH-R 또는 S02-R 또는 S02NH-R (여기서 R은 수소, 알킬1기 또는 아릴1기에 해당함)
    과 같은 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 가질 수 있는, 피리딜인 것인 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하고, 종양 혈관신생, 당뇨병 및 이의 만성 합병증과 같은 대사 질환, 비만, II형 당뇨병, 고지혈증, 이상지혈증, 죽상경화증, 고혈압, 심혈관 질환, 간질성 방광염, 골손실(골다공증), 활성 만성 간염, 만성 피로 증후군, 천포장과 같은 표피하 물집 이상, 혈관염, HIV 감염, 말라리아 원충 감염, 멜라닌 세포 기능부전 관련 질환, 정신 이상, 편두통, 통증, 기억 손실 및 신경 세포 퇴화와 같은 CNS 이상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 광우병, 운동 신경원 질환(MND) 및 근위축성 측상 경화증(ALS)을 포함하는 신경퇴행성 질환, 약물 중독, 약물 남용, 약물 상습 복용, 약물 의존, 금단 증상 및 약물 과다 복용을 포함하는 물질 사용 장애, 뇌 허혈, 섬유증, 뒤시엔드(Duchenne)형 근이영양증, 섬유이형성증, 여드름으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약제.
  18. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하고, 종양 질환, 예컨대 비만세포증, 개의 비만세포종, 고형 종양, 인간 위장관 기질 종양 ("GIST"), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 만성 골수성 백혈병, 골수종, 결장직장 암종, 위 암종, 악성 위장관 기질 종양, 고환암, 교아종, 성상세포종, 방광암 및 기도관에서의 암을 치료하기 위한 약제.
  19. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하고, 알러지 질환, 예컨대 천식, 알러지성 비염, 알러지 부비동염, 아나필락시성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피부 괴사 세정맥염 및 벌레에게 물려 생긴 피부 염증 및 흡혈 기생충 감염을 치료하기 위한 약제.
  20. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하고, 염증성 질환, 예컨대 류마티스양 관절염, 결막염, 류마티스양 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 및 기타 관절염 증상을 치료하기 위한 약제.
  21. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하고, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선, 장 염증성 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스양 관절염 및 다발성 관절염, 국소성 및 전신성 공피증, 전신성 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루프스, 피부 루프스, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 결절성 전층동맥염, 자가면역 장질환뿐 아니라 증식성 사구체신염을 치료하기 위한 약제.
  22. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하고, 신장, 췌장, 간, 심장, 폐 및 골수를 비롯한 임의의 장기 이식에서의 이식편대 숙주 질환 또는 이식편 거부증을 치료하기 위한 약제.
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