CN101925300A - 作为大麻素受体配体的新化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，或药用盐，前药，前药的盐，或其组合，
Figure 200880125267.6_AB_0
其中R1、R2、R3、R4和L1在说明书中定义，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。本发明还涉及式(II)化合物，或药用盐，前药，前药的盐，或其组合，
Figure 200880125267.6_AB_1
其中R1a、R2a、Rx和n在说明书中定义，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

Description

作为大麻素受体配体的新化合物和其用途
本申请要求2007年11月21日申请的美国申请60/989,492的优先权并且将其全盘引入本文作为参考。本申请也是2007年5月30日申请的美国申请11/755,434的部分继续申请，后者又寻求2006年5月31日申请的美国申请60/809,712的优先权，全部这些申请全盘引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及大麻素受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
背景
(-)-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2相互作用发挥各种治疗作用。CB1受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB2受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞。
由Δ9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，CB2调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。
疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。
伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为″急性″伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，″慢性″伤害性疼痛是由某些病症所致的持续6个月以上的疼痛。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。
国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为″由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛″。尽管最终感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。
控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。
免疫细胞表面上的CB2受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎性质。
因此，需要进一步研究和开发显示出免疫调节和抗炎性能的CB2受体配体。这些CB2受体配体将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。
概述
本发明总体提供为CB2受体配体的化合物和药用组合物，以及用这些化合物和药用组合物治疗病症的方法。
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物，或药用盐，前药，前药的盐，或其组合，
Figure BPA00001185143300021
R1是烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟烷基，A，或A-亚烷基-；
R2是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基-S(O)2-，芳基，芳基烷基，芳基烯基，叠氮基烷基，氰基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CR21R22)m-OH，RaRbN-，RaRbN-烷基-，RcRdNC(O)-，或R8-R7-；
R3是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，烷基-S(O)2-，芳基，芳基烷基，芳基烯基，氰基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CR31R32)m-OH，RaRbN-，RaRbN-烷基-，或R8-R7-；或
R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环，任选地稠合至苯并或噁二唑，所述单环环包含零或一个另外的双键，零或一个氧原子，和零或一个氮原子作为环原子；所述单环环的两个非相邻的原子任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的；前提是当R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成如由式(viii)、(ix)或(xi)表示的环时，
Figure BPA00001185143300031
那么R1是A或A-亚烷基-；
并且进一步地前提是当R2和R3没有与它们所连接的碳原子形成环时，那么R1是烷氧基烷氧基烷基，A或A-亚烷基-；
R4是烷基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，杂环，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，或R10-L2-R9-；其中烷基是任选被一个选自烷氧基，烷氧羰基，羧基，卤素，-OH，和ReRfN-的取代基取代的；
R7，R8，和R9，每一个独立地是芳基，环烷基，环烯基，杂芳基，或杂环；
R10是芳基，环烷基，环烯基，杂芳基，杂环，或环烷基烷基；
Ra和Rb，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基-S(O)2-，或芳基烷基；
Rc和Rd，每一个独立地是氢或烷基；
Re和Rf，每一个独立地是氢，烷基，或烷基羰基；
A是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；或A是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；每一个环A任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环环稠合；和每一个A独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；
L1是单键或-NRg-；
L2是单键，亚烷基，或-O-；
Rg是氢或烷基；
作为取代基或取代基一部分的，如由R2，R3，R4，Ra，Rb，R7，R8，R9和R10表示的，芳基，环烷基，环烯基，杂环，或杂芳基部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷基亚磺酰，烷基亚磺酰烷基，烷基-S(O)2-，烷基-S(O)2-(CR41R42)p＝C(R41)-，烷基-S(O)2-(CR41R42)p-，烷基-S-，烷基-S-(CR41R42)p-，炔基，羧基，羧烷基，氰基，氰基烷基，甲酰，甲酰烷基，卤素，卤代烷基，卤烷氧基，羟基，羟烷基，氧代，-SH，N(O)2，-C(R41)＝N-O(R42)，-(CR41R42)p-C(R41)＝N-O(R42)，＝N-O(烷基)，＝N-OH，NZ1Z2-(CR41R42)p-O-，-O-(CR41R42)p-G1，G1，-NZ1Z2，-(CR41R42)p-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基的取代基取代的；
G1是在环中包含一个氮原子和任选地1或2个另外的杂原子的4-、5-、6-或7-元单环的杂环，其中所述环通过氮原子连接到母体部分，并且所述环是任选被1、2、3、4或5个选自烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，＝N-CN，＝N-OR51，-CN，氧代，-OR51，-OC(O)R51，-OC(O)N(R51)2，-S(O)2R52，-S(O)2N(R51)2，-C(O)R51，-C(O)OR51，-C(O)N(R51)2，-N(R51)2，-N(R51)C(O)R51，-N(R51)S(O)2R52，-N(R51)C(O)O(R52)，-N(R51)C(O)N(R51)2，-(CR1cR1d)q-OR51，-(CR1cR1d)q-OC(O)R51，-(CR1cR1d)q-OC(O)N(R51)2，-(CR1cR1d)q-S(O)2R52，-(CR1cR1d)q-S(O)2N(R51)2，-(CR1cR1d)q-C(O)R51，-(CR1cR1d)q-C(O)OR51，-(CR1cR1d)q-C(O)N(R51)2，-(CR1cR1d)q-N(R51)2，-(CR1cR1d)q-N(R51)C(O)R51，-(CR1cR1d)q-N(R51)S(O)2R52，-(CR1cR1d)q-N(R51)C(O)O(R52)，-(CR1cR1d)q-N(R51)C(O)N(R51)2，和-(CR1cR1d)q-CN的取代基取代的；
R51，在每一次出现时，独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-(CR2cR2d)u-OR53，单环的环烷基，或-(CR2cR2d)u-(单环的环烷基)；其中R53是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2cR2d)u-(单环的环烷基)；
R52，在每一次出现时，独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2cR2d)u-(单环的环烷基)；
作为取代基或取代基一部分的，如由R51，R52和R53表示的，单环的环烷基部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷氧基和C1-C4卤代烷基的取代基取代的；
R21，R22，R31，R32，R41，R42，R1c，R1d，R2c和R2d，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，卤代烷基，或卤素；
m，p，q和u，在每一次出现时，每一个独立地是1、2、3或4；
Z1和Z2每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，卤代烷基，或甲酰；和
Z3和Z4每一个独立地是氢，烷基，卤代烷基，苯基或苄基，其中苯基部分是任选被1、2、3或4个选自烷基，羟基和卤代烷基的取代基取代的。
本发明的另一个方面涉及式(II)化合物，或药用盐，前药，前药的盐，或其组合，
Figure BPA00001185143300051
其中
R1a是烷氧基烷基，羟烷基，烷基，卤代烷基，或环烷基烷基，其中环烷基部分是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；
R2a是氢或烷基；
Rx是苯基的任选的取代基，选自烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，甲酰，卤素，卤烷氧基，羟基，羟烷基，卤代烷基，＝N-OH，NZ1aZ2a-(CR41aR42a)v-O-，-O-(CR41aR42a)v-G1a，-(CR41aR42a)v-G1a，-(CR41aR42a)v-NZ1aZ2a和NZ1aZ2a；
G1a是在环中包含一个氮原子和任选地1或2个另外的杂原子的4-、5-、6-或7-元单环的杂环，其中所述环通过氮原子连接到母体部分，并且所述环是任选被1、2、3、4或5个选自烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，＝N-CN，＝N-OR51a，-CN，氧代，-OR51a，-OC(O)R51a，-OC(O)N(R51a)2，-S(O)2R52a，-S(O)2N(R51a)2，-C(O)R51a，-C(O)OR51a，-C(O)N(R51a)2，-N(R51a)2，-N(R51a)C(O)R51a，-N(R51a)S(O)2R52a，-N(R51a)C(O)O(R52a)，-N(R51a)C(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-OR51，-(CR1eR1f)w-OC(O)R51a，-(CR1eR1f)w-OC(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-S(O)2R52a，-(CR1eR1f)w-S(O)2N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-C(O)R51a，-(CR1eR1f)w-C(O)OR51a，-(CR1eR1f)w-C(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)R51a，-(CR1eR1f)w-N(R51a)S(O)2R52a，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)O(R52a)，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)N(R51a)2和-(CR1eR1f)w-CN的取代基取代的；
R51a，在每一次出现时，独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-(CR2eR2f)y-OR53，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；其中R53a是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；
R52a，在每一次出现时，独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；
作为取代基或取代基一部分的，如由R51a，R52a和R53a表示的，单环的环烷基部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷氧基和C1-C4卤代烷基的取代基取代的；
R41a，R42a，R1e，R1f，R2e和R2f，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，卤代烷基，或卤素；
v，w和y，在每一次出现时，每一个独立地是1、2、3或4；
Z1a和Z2a每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，卤代烷基，或甲酰；和
n是1、2、3、4或5。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物或其药用可接受的盐以及一种或多种药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型，CB2相关的状况和病症的治疗方式的一部分。更具体地说，所述方法可用于治疗与神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症相关的状况或用于提供神经保护(neuroprotection)。
进一步地，本发明提供了单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的本发明化合物或其药用可接受的盐在制造用于治疗上述疾病状况，特别地用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、或其组合的药物中的用途。
在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物治疗或预防状况和病症的方法。
在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。
详细说明
本发明中公开了式(I)和(II)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、L1、R1a、R2a、Rx和n是如以上发明概述中和以下详细说明中限定的。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
在各种实施方案中，本发明提供在任何取代基或在本发明化合物或本文中任何其它式中出现大于一次的至少一个变量。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。
a.定义
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：
如本文中使用的术语″烯基″表示直链或支链烃，该烃含2-10个碳，并含有至少一个碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语″亚烯基″表示由2、3或4个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团，并含至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
如本文中使用的术语“烷氧基”表示通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。术语“C1-C4烷氧基”是通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中限定的C1-C4烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文中使用的术语“烷氧基烷氧基”表示通过如本文中限定的另一个烷氧基连接到母体分子部分的本文中限定的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基-3-甲基丁氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
如本文中使用的术语“烷氧基烷氧基烷基”表示通过本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
如本文中使用的术语“烷氧基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基-2-甲基丙基和3-甲氧基丙基。
如本文中使用的术语“烷氧基羰基”表示通过如本文中限定的羰基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
如本文中使用的术语“烷氧基羰基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括但不限于乙氧基羰基甲基、3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
如本文中使用的术语“烷基”是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”是指含1-6个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语“C1-C4烷基”是指含1-4个碳原子的直或支链的饱和烃链。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、1-甲基乙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1，1-二甲丙基、1，2-二甲丙基、2，2-二甲丙基、1，2，2-三甲基丙基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文中使用的术语“烷基羰基”表示通过如本文中限定的羰基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧丙基、2，2-二甲基-1-氧丙基、1-氧丁基和1-氧戊基。
如本文中使用的术语“烷基羰基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-氧丙基、3，3-二甲基-2-氧丙基、3-氧丁基和3-氧戊基。
如本文中使用的术语“烷基羰基氧基”表示通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
术语“亚烷基”是指源自1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链的二价基团。术语“C1-C6亚烷基”是指源自1-6个碳原子的直或支链的饱和烃链的二价基团。术语“C1-C3亚烷基”是指源自1-3个碳原子的直或支链的饱和烃链的二价基团。术语“C1-C2亚烷基”是指源自1至2个碳原子的直或支链的饱和烃链的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-，-CH(CH3)-，-CH(C2H5)，-CH(CH(CH3)(C2H5))-，-C(H)(CH3)CH2CH2-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文中使用的术语“烷基亚磺酰基”表示通过如本文中限定的亚磺酰基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
如本文中使用的术语“烷基亚磺酰基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。
如本文中使用的术语“炔基”表示含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丙基-戊-3-炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文中使用的术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环的环烷基的苯基，或稠合至单环的环烯基的苯基。双环芳基的代表性实例包括但不局限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。三环芳基例证为稠合至单环的环烷基的双环芳基，或稠合至单环的环烯基的双环芳基，或稠合至苯基的双环芳基。三环芳基环的代表性实例包括但不局限于蒽、菲、二氢蒽基、芴基、1，2-二氢苊基(包括1，2-二氢苊-5-基)、和四氢菲基。苯基、双环和三环芳基分别通过苯基、双环和三环芳基中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语“芳基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯乙基、1-甲基-3-苯丙基、2-甲基-1-苯丁基、1-苯丙基、3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。
如本文中使用的术语“叠氮基”表示-N3基团。
如本文中使用的术语“叠氮基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的叠氮基。
如本文中使用的术语“羰基”表示-C(O)-基团。
如本文中使用的术语“羧基”表示-CO2H基团。
如本文中使用的术语“羧基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧甲基、2-羧乙基和3-羧丙基。
如本文中使用的术语“氰基”表示-CN基团。
如本文中使用的术语“氰基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基、和3-氰基丙基。
如本文中使用的术语“环烯基”表示环中含0个杂原子的单环或双环环系统。单环的环烯基具有3、4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。3元或4元环系统具有一个双键，5元或6元环系统具有1或2个双键，7元或8元环系统具有1、2或3个双键。单环环系统的代表性实例包括但不限于2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。双环环系统例证为稠合至单环的环烷基环的单环的环烯基环，或稠合至单环的环烯基环的单环的环烯基环。双环环系统的代表性实例包括但不限于3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基、4，5，6，7-四氢-3aH-茚和八氢萘基。单环或双环环烯基环可通过单环或双环环烯基内的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语“环烯基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的环烯基。
如本文中使用的术语“环烷基”表示单环或双环环系统或螺环环烷基。单环环烷基是含3、4、5、6、7或8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环环系统。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系统例证为稠合至单环的环烷基环的单环的环烷基环。双环环系统的代表性实例包括但不限于双环[4.1.0]庚烷、双环[6.1.0]壬烷、八氢茚和十氢萘。螺环环烷基例证为单环环烷基环，其中环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成4-、5-或6-元单环环烷基。螺环环烷基的实例为螺[2.5]辛烷。本发明的单环、双环和螺环环烷基可通过基团的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。本发明的单环和双环环烷基，除R4外，可含一个或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥将基团的两个不相邻碳原子连接。这种桥接系统的实例包括但不限于金刚烷(三环[3.3.1.13，7]癸烷)和双环[2.2.1]庚烷。
如本文中使用的术语“环烷基烷基”是指通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不局限于环戊基甲基、环己基甲基、环丙基甲基和1-环丙基乙基。
如本文中使用的术语“甲酰基”表示-C(O)H基团。
如本文中使用的术语“甲酰基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
如本文中使用的术语“卤”或“卤素”表示-Cl、-Br、-I或-F。
如本文中使用的术语“卤烷氧基”表示如本文中限定的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。如本文中使用的术语“C1-C4卤烷氧基”表示如本文中限定的C1-C4烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基。
如本文中使用的术语“卤代烷基”表示如本文中限定的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子被卤素取代。如本文中使用的术语“C1-C4卤代烷基”表示如本文中限定的C1-C4烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和2-碘乙基。
如本文中使用的术语“杂芳基”表示单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基为含至少一个杂原子的5或6元环，所述杂原子独立选自O、N和S。5元环含两个双键和1、2、3或4个作为环原子的杂原子。6元环含3个双键和1、2、3或4个作为环原子的杂原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基(包括呋喃-3-基、呋喃-2-基)、咪唑基、异噁唑基(包括异噁唑-5-基)、异噻唑基、噁二唑基(包括1，2，4-噁二唑-3-基)、噁唑基(包括1，3-噁唑-2-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基(包括吡唑-5-基)、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(包括噻吩-2-基)、三唑基和三嗪基。双环杂芳基例证为稠合至苯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烷基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂芳基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并呋喃基(包括苯并呋喃-5-基)、苯并噁二唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二噁茂基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基(包括异喹啉-5-基)、1，5-二氮杂萘基、噁唑并吡啶、喹啉基(包括喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基)、噻吩并吡啶基和噻吩并吡啶基。单环和双环杂芳基通过基团内所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环的氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且预期在本发明的范围内。
如本文中使用的术语“杂芳基烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的杂芳基。杂芳基烷基的实例是3-噻吩基丙基。
如本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”是指含至少一个杂原子的单环、双环、三环或螺环环系统。单环杂环为含至少一个杂原子的3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述杂原子独立选自O、N和S。3元或4元环含1个选自O、N和S的杂原子和任选地一个双键。5元环含0或1个双键和1、2或3个环中的杂原子，所述杂原子选自O、N和S。6元、7元或8元环含0、1或2个双键和1、2或3个环中的杂原子，所述杂原子选自O、N和S。单环的杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-3-基)、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊烷基、4，5-二氢异噁唑-5-基、二氢吡喃基(包括3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基(吡咯烷-3-基)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基四氢呋喃-3-基)、四氢吡喃基(包括四氢-2H-吡喃-4-基)、四氢吡啶基(包括1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。本发明的二环的杂环例证为稠合至苯基的单环的杂环，或稠合至单环的环烷基的单环的杂环，或稠合至单环的环烯基的单环的杂环，或稠合至单环的杂环的单环的杂环。双环杂环的代表性实例包括但不局限于1，3-苯并二噁茂基(包括1，3-苯并二噁茂-4-基)、1，3-苯并二硫杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基、二氢苯并呋喃基(包括2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基和1，2，3，4-四氢喹啉基。螺环杂环是指4-、5-、6-、7-或8-元单环的杂环环，其中在相同碳原子上的两个取代基形成4-、5-或6-元单环的环烷基，其中环烷基是任选被1、2、3、4或5个烷基取代的。螺杂环的一个实例是5-氧杂螺[3，4]辛烷。三环杂环是稠合至苯基的双环杂环，或稠合至单环的环烷基的双环杂环，或稠合至单环的环烯基的双环杂环，或稠合至单环的杂环的双环杂环。三环杂环的代表性实例包括但不局限于2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。单环、双环、三环和螺环杂环基团通过基团内所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂环环中的氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。
如本文中使用的术语“杂环烷基”表示通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的杂环基团。实例包括但不局限于四氢吡喃甲基(包括四氢-2H-吡喃-4-基甲基)。
如本文中使用的术语“羟基”表示-OH基团。
如本文中使用的术语“羟烷基”表示至少一个通过如本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的羟基。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
术语“羟基保护基团”或“O-保护基团”表示将羟基保护避免其在合成操作期间发生不需要的反应的取代基。羟基保护基团的实例包括但不限于取代的甲醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯基甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙醚例如2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩醛和缩酮例如亚甲基缩醛、丙酮化合物(acetonide)和亚苄基缩醛；环状原酸酯例如甲氧基亚甲基(methoxymethylene)；环状碳酸酯；和环状硼酸酯(boronate)。在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)中公开了常用的羟基保护基团。
如本文中使用的术语“氮保护基团”表示意图氨基保护避免其在合成操作期间发生不需要的反应的那些基团。优选的氮保护基团为乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基(三苯甲基)。
如本文中使用的术语“氧(代)”表示＝O部分。
如本文中使用的术语“亚磺酰基”表示-S(O)-基团。
如本文中使用的术语“互变异构体”是指质子从化合物的一个原子移动到相同化合物的另一个原子，其中两种或更多种在结构上不同的化合物彼此相互处于平衡状态。
b.化合物
如上所述，本发明的化合物具有式(I)。
式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。在式(I)的化合物中，R1是烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟烷基，A，或A-亚烷基-，其中A是如概述中公开的。本发明的实施方案包括这样的化合物，其中R1是A或A-亚烷基-和A是含零或一个双键、和一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，每一个环A任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环环稠合，并且每一个环A是任选被取代的，如概述中所描述的。环A的一些实例是由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)和(viia)表示的那些，其中每一个环独立地是未被取代的或被取代的，如概述中所描述的。环A的任选的取代基的某些实例包括但不局限于烷基如C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，卤代烷基(例如三氟甲基)，和氧代。
Figure BPA00001185143300141
本发明的化合物的实例包括但不局限于其中R1是氧杂环丁烷-2-基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、2-1，3-二氧戊环-2-基乙基、1，3-二氧戊环-4-基甲基、4，5-二氢异噁唑-5-基甲基、1，4-二噁烷-2-基甲基、2-吗啉-4-基乙基、四氢-2H-吡喃-4-基和1，3-噁唑烷-4-基甲基的那些，其中氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1，3-二氧戊烷-2-基、1，3-二氧戊环-4-基、4，5-二氢异噁唑-5-基、1，4-二噁烷-2-基、吗啉-4-基和1，3-噁唑烷-4-基中的每一个，各自独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自烷基(例如，甲基、乙基)，卤代烷基(例如三氟甲基)，和氧代的取代基取代的。
式(I)的化合物的其它实例包括其中R1是A-亚烷基-和A是呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，其每个是任选被取代的，如概述中所描述的，的那些。例如R1是呋喃基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基或噁二唑基甲基，其中每一个呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基是任选被由烷基(例如甲基、乙基)，卤素和卤代烷基(例如三氟甲基)组成的基团取代的。
A-亚烷基-的亚烷基部分，例如，是C1-C6亚烷基。A-亚烷基-的亚烷基部分的进一步的实例是C1-C3亚烷基。A-亚烷基-的亚烷基部分的进一步的实例是C1-C2亚烷基。
式(I)的化合物的其它实例包括其中R1是烷氧基烷基(例如2-乙氧基乙基，2-甲氧基甲基，2-甲氧基2-甲基丙基，3-甲氧基丙基)，烷氧基烷氧基烷基(例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)，或羟烷基(例如3-羟基-3-甲基丁基)的那些。
R2是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基-S(O)2-，芳基，芳基烷基，芳基烯基，叠氮基烷基，氰基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CR21R22)m-OH，RaRbN-，RaRbN-烷基-，RcRdNC(O)-，或R8-R7-；其中R21，R22，m，Ra，Rb，Rc，Rd，R7和R8，和芳基，环烷基，杂芳基和杂环部分的任选的取代基是如概述中所描述的。式(I)的化合物的某些实例包括其中R2是氢，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)，芳基(例如，任选被取代的苯基)，卤素，卤代烷基(例如三氟甲基)，或-(CR21R22)m-OH的那些；其中R21，R22，和m，和芳基部分的任选的取代基是如概述中公开的。例如，芳基部分的任选的取代基选自烷基和卤素。包括但不限于的是式(I)的化合物，其中R21和R22是相同的或不同的，并且每一个独立地是氢，甲基或乙基，并且m是1。本发明的实施方案包括其中R2是氢或烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)的化合物。
R3是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，烷基-S(O)2-，芳基，芳基烷基，芳基烯基，氰基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CR31R32)m-OH，RaRbN-，RaRbN-烷基-或R8-R7-；其中R31，R32，m，Ra，Rb，R7，和R8，和芳基，环烷基，杂芳基和杂环部分的任选的取代基是如概述中公开的。式(I)的化合物的实例包括但不局限于其中R3是氢，烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、叔丁基)，烷基羰基(例如乙酰基)，芳基(例如，任选被取代的苯基)，环烷基(例如，环丙基，环己基，其每个是任选被取代的)，卤素，卤代烷基(例如三氟甲基)，杂环(例如，吗啉基)，或-(CR31R32)m-OH的那些，其中R31，R32，和m是如概述中公开的。芳基，环烷基，和杂环部分的任选的取代基是如概述中公开的，例如，任选的取代基选自烷基(例如甲基)，卤代烷基(例如三氟甲基)，和卤素。R31和R32(R31和R32可以是相同的或不同的)的非限制性实例是烷基(例如，甲基)或卤代烷基(例如，2-碘乙基，三氟甲基)。m，例如，是1。本发明的实施方案包括其中R3是烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或叔丁基)或-(CR31R32)m-OH的化合物。其它实例包括其中R3是-(CR31R32)m-OH的那些，其中m是1，和R31和R32是烷基(如但不限于，甲基)或卤代烷基(如但不限于，三氟甲基)。
在另一实施方案中，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环，如概述中所描述的。本发明的实施方案包括式(I)的化合物，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成单环环，如概述中所描述的，其在所述单环环中包含零个杂原子。式(viii)、(ix)、(ixa)、(xi)、(xii)、(xiii)和(xiv)，其每个是任选被取代的，如概述中所描述的，代表了由R2、R3和它们所连接的碳原子形成的这些环中的一些，前提是当所述环由(viii)、(ix)或(xi)表示时，那么R1是A或A-亚烷基，其中A是如概述和详细说明部分中所描述的。
Figure BPA00001185143300171
本发明的其它化合物包括其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环(任选地稠合至苯并或噁二唑)的那些，所述单环环包含零或一个另外的双键、零个氧原子和零个氮原子作为环原子；和所述单环环的两个非相邻的原子通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或者通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。实例包括但不局限于式(xii)、(xiii)和(xiv)，其每个是任选被取代的。
式(I)的化合物的进一步的实例包括但不局限于其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成包含零个另外的双键、零个氧和零个氮原子的单环环(如由(viii)、(ix)或(xi)表示的那些)的那些。
本发明的其它化合物包括其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环(任选地稠合至苯并或噁二唑)的那些，所述单环环包含零或一个另外的双键，和一个氧原子和零或一个氮原子作为环原子；和所述单环环的两个非相邻的原子任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或者任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。实例包括但不局限于式(xv)-(xxix)，特别地，(xv)，(xviii)，((xxix)。
Figure BPA00001185143300172
由R2、R3和它们所连接的碳原子形成的每一个环独立地是未被取代的或被取代的，如概述中所描述的，例如，这些环可以独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基如C1-6烷基(例如，甲基)，羟基，和氧代的取代基取代的。这样的环任选地稠合以苯并或噁二唑。这样的任选被取代的稠合环的实例由式(x)和(xa)表示。
R4是烷基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，杂环，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，或R10-L2-R9-；其中烷基是任选被一个选自烷氧基，烷氧基羰基，羧基，卤素，-OH，和ReRfN-的取代基取代的；R9，R10，Re，和Rf，和芳基部分，环烷基部分，环烯基部分，杂芳基部分和杂环部分独立地是未被取代的或被取代的，如概述中所描述的。在一种实施方案中，R4是任选被取代的芳基。在另一实施方案中，R4是苯基或萘基，其每个是任选被取代的。式(I)的化合物的其它实例是其中R4是芳基烷基的那些，其中芳基部分是任选被取代的。式(I)的化合物的其它实例是其中R4是杂芳基(例如，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，噻吩基，吡唑基，吡啶基)，杂环(四氢吡喃基，二氢吡喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二噁茂基)，杂芳基烷基(例如3-噻吩-2-基丙基)，或杂环烷基(例如，四氢-2H-吡喃基甲基)的那些，杂环基和杂芳基部分的每一个是任选被取代的，如概述中所描述的。其它实例是其中R4是炔基的那些。其它实例是其中R4是任选被ReRfN-、-OH或烷氧基羰基取代的烷基的那些，其中Re和Rf是如概述中公开的。进一步的实例是其中R4是环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，螺[2.5]辛烷)或环烷基烷基(例如环戊基甲基，环己基甲基)的那些，其中环烷基部分是任选被取代的。
式(I)的化合物的其它实例是其中R4是R10-L2-R9-的那些，其中R9是芳基(例如，苯基、萘基)或杂芳基(例如吡唑基)，L2是亚烷基(例如CH2，CH2CH2)，和R10是杂环(例如四氢呋喃基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基)或芳基(例如苯基)；在其它实施方案中，R9是芳基(例如，苯基、萘基)或杂芳基(例如吡唑基)，L2是O，和R10是环烷基(环丙基)，环烷基烷基(例如环丙基甲基，环戊基甲基)，或杂环(例如四氢呋喃基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基)。每一个R9和R10是任选被取代的，如本文中概述和实施方案中所描述的。
R4和R10的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基(例如，甲基，乙基)，烷基羰基(例如，乙酰基)，烷基羰基烷基(例如乙酰基甲基)，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基)，烷氧基烷氧基(例如，2-甲氧基乙氧基，3-甲基-3-甲氧基丁氧基)，烷氧基羰基(例如甲氧羰基)，氰基，甲酰，卤素(例如，Cl，Br，I，F)，卤烷氧基(例如，三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基)，羟基，卤代烷基(例如三氟甲基)，烷基-S(O)2-(CR41R42)p＝C(R41)-，烷基-S(O)2-(CR41R42)p-，烷基-S-(例如CH3-S-)，烯基(例如乙烯基)，氧代，-C(R41)＝N-O(R42)，-(CR41R42)p-C(R41)＝N-O(R42)，＝N-O(烷基)，NZ1Z2-(CR41R42)p-O-，-O-(CR41R42)p-G1，G1，-NZ1Z2，和-(CR41R42)p-NZ1Z2，其中Z1，Z2，R41，R42，p，和G1是如概述中所描述的。例如，R41和R42是相同的或不同的，并且在每一次出现时，每一个独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)。p，例如，是1，2或3。Z1和Z2，是相同的或不同的，并且在每一次出现时，各自独立地是，例如，氢，烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)，氰基烷基(例如氰甲基)，或烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙基)。G1，例如，是吗啉基，1，2，3，6-四氢吡啶基，哌啶基，或硫代吗啉基，其每个是任选被取代的，如概述中所描述的，例如，任选被1、2或3个选自烷基(例如甲基)，氧代，烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)的取代基取代的。R9的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基(例如甲基，叔丁基，乙基)，卤代烷基(例如三氟甲基)，和卤素。
L1是单键或-NRg-，其中Rg是氢或烷基。本发明的某些化合物包括其中L1是单键的那些。其他的是其中L1是-NRg-的那些，其中Rg是氢或烷基。其它实例包括其中L1是-NH-的那些。
要理解的是结合上述实施方案，包括特别的、更特别的和优选的实施方案，本发明预期了式(I)的化合物。
因此，本发明的一个方面涉及一组式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1是A或A-亚烷基-，R2是氢，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)，芳基(例如，任选被取代的苯基)，卤素，卤代烷基(例如三氟甲基)，或-(CR21R22)m-OH；R3是氢，烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、叔丁基)，烷基羰基(例如乙酰基)，芳基(例如，任选被取代的苯基)，环烷基(例如，环丙基，环己基，其每个是任选被取代的)，卤素，卤代烷基(例如三氟甲基)，杂环(例如，吗啉基)，或-(CR31R32)m-OH；A是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环的杂环；每一个A的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；每一个环A任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环环稠合；和每一个A独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；和L1，R4，R21，R22，R31，R32，m；和芳基，环烷基，和杂环部分的任选的取代基是如概述和详细说明中公开的。环A，例如，是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)或(viia)，其中每一个环独立地是未被取代的或被取代的，如概述和详细说明中所描述的。A-亚烷基-的亚烷基部分，例如，是C1-C6亚烷基。A-亚烷基-的亚烷基部分的进一步的实例是C1-C3亚烷基。A-亚烷基-的亚烷基部分的进一步的实例是C1-C2亚烷基。作为A或A-亚烷基的R1的进一步的实例包括但不局限于氧杂环丁烷-2-基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、2-1，3-二氧戊环-2-基乙基、1，3-二氧戊环-4-基甲基、4，5-二氢异噁唑-5-基甲基、1，4-二噁烷-2-基甲基、2-吗啉-4-基乙基、四氢-2H-吡喃-4-基和1，3-噁唑烷-4-基甲基，其中氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1，3-二氧戊烷-2-基、1，3-二氧戊环-4-基、4，5-二氢异噁唑-5-基、1，4-二噁烷-2-基、吗啉-4-基和1，3-噁唑烷-4-基中的每一个各自独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自烷基(例如，甲基、乙基)，卤代烷基(例如三氟甲基)，和氧代的取代基取代的。
本发明的另一个方面涉及一组式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1是A-亚烷基-和环A是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基，其每个是任选被取代的，如概述和详细说明中所描述的；R2是氢，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)，芳基(例如，任选被取代的苯基)，卤素，卤代烷基(例如三氟甲基)，或-(CR21R22)m-OH；R3是氢，烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、叔丁基)，烷基羰基(例如乙酰基)，芳基(例如，任选被取代的苯基)，环烷基(例如，环丙基，环己基，其每个是任选被取代的)，卤素，卤代烷基(例如三氟甲基)，杂环(例如，吗啉基)，或-(CR31R32)m-OH，并且L1，R4，R21，R22，R31，R32，m，和芳基，环烷基，和杂环部分的任选的取代基是如概述和详细说明中公开的。例如R1是呋喃基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基或噁二唑基甲基，其中每一个呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基是任选被由烷基(例如甲基、乙基)，卤素和卤代烷基(例如三氟甲基)组成的基团取代的。
对于前面两组的式(I)的化合物，R21和R22是相同的或不同的，并且每一个独立地是氢，甲基或乙基。m，例如，是1。R31和R32(R31和R32可以是相同的或不同的)是，例如，烷基(例如，甲基)或卤代烷基(例如，2-碘乙基，三氟甲基)。
在一种实施方案中，R3是烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或叔丁基)或-(CR31R32)m-OH，并且R2是氢或烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)；其中R31，R32和m是如上文中所述的概述和实施方案中所描述的。实例包括其中R2是氢或烷基(例如，甲基)，和R3是-(CR31R32)m-OH的那些，其中m是1，并且R31和R32是烷基(如但不限于，甲基)或卤代烷基(如但不限于，三氟甲基)。其它实例包括其中R2是氢或烷基(例如，甲基)，和R3是烷基(例如，叔丁基)的那些。其它实例包括其中R2是氢或烷基(例如，甲基)，和R3是-(CR31R32)m-OH的那些，其中R31和R32是烷基(例如，甲基)，和m是1。
本发明的另一个方面提供一组式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1是A或A-亚烷基-，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起形成单环环，并且A，R4，L1，和所述单环环是如概述中所描述的。环A的一些实例是如上文中所述的。由R2、R3和它们所连接的碳原子形成的单环环的某些实例由式(viii)、(ix)、(ixa)和(xi)-(xxix)代表，其每个是任选被如概述和详细说明中所描述的取代基取代的，和其每个任选地稠合以苯并或噁二唑。这样的稠合环的一个实例是由式(x)或(xa)表示的。由R2、R3和它们所连接的碳原子形成的环上的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基如C1-6烷基，羟基，和氧代。
本发明的又一个方面涉及一组式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中R1是烷氧基烷基(例如2-乙氧基乙基，2-甲氧基甲基，2-甲氧基2-甲基丙基，3-甲氧基丙基)，烷氧基烷氧基烷基(例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)，或羟烷基(例如3-羟基-3-甲基丁基)，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环，任选地稠合至苯并或噁二唑，所述单环环包含零或一个另外的双键，零个氧原子和零个氮原子作为环原子；所述单环环的两个非相邻的原子通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的；和R4和L1是如概述和详细说明中所描述的。由R2、R3和它们所连接的碳原子形成的述环的一些实例由式(xii)、(xiii)和(xiv)代表，其每个是任选被取代的，如概述中所描述的。任选的取代基的实例包括但不局限于烷基如C1-6烷基(例如甲基)，羟基，和氧代。
本发明的进一步的方面提供一组式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中R1是烷氧基烷基(例如2-乙氧基乙基，2-甲氧基甲基，2-甲氧基2-甲基丙基，3-甲氧基丙基)，烷氧基烷氧基烷基(例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)，或羟烷基(例如3-羟基-3-甲基丁基)，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环，任选地稠合至苯并或噁二唑，包含零或一个另外的双键，和一个氧原子，和零或一个氮原子作为环原子；和R4和L1是如概述和详细说明中所描述的。由R2、R3和它们所连接的碳原子形成的环的一些实例由式(xv)-(xxix)代表，其每个是任选被取代的，如概述和详细说明中所描述的。在一种实施方案中，由R2、R3和它们所连接的碳原子形成的环由式(xv)、(xviii)或(xxix)代表，其每个是任选被取代的，如概述和详细说明中所描述的。这些环的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基如C1-6烷基(例如甲基)，羟基，和氧代。
本发明的进一步的方面提供一组式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中R1是烷氧基烷基(例如2-乙氧基乙基，2-甲氧基甲基，2-甲氧基2-甲基丙基，3-甲氧基丙基)，烷氧基烷氧基烷基(例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)，或羟烷基(例如3-羟基-3-甲基丁基)，和R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成如由式(x)或(xa)表示的环，和式(x)和(xa)的R4，L1，和任选的取代基是如概述和详细说明中所描述的。
在如前面段落中所述的式(I)的化合物的每一组中，L1和R4具有如概述和详细说明中所述的值。
因此，在如前面段落中所述的化合物的每一组中，亚组的实例包括其中R4是芳基(例如苯基，萘基，1，2-二氢苊基)，杂芳基(例如，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，噻吩基，吡唑基，吡啶基)，环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，螺[2.5]辛烷)，杂环(四氢吡喃基，二氢吡喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二噁茂基)，芳基烷基，杂芳基烷基(例如3-噻吩-2-基丙基)，杂环烷基(例如，四氢-2H-吡喃基甲基)，环烷基烷基(例如环戊基甲基，环己基甲基)，R9-L2-R10，炔基，或烷基的那些，其中烷基是任选被ReRfN-，-OH，或者烷氧基羰基取代的，其中R9，L2，R10，Re和Rf，和芳基，杂芳基，环烷基，和杂环部分的任选的取代基是如概述和详细说明中所描述的。
式(I)的化合物的另一个亚组的实例包括其中L1是键，和R4是芳基(例如苯基，萘基，1，2-二氢苊基)，杂芳基(例如，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，噻吩基，吡唑基，吡啶基)，环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，螺[2.5]辛烷)，杂环(四氢吡喃基，二氢吡喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二噁茂基)，芳基烷基，杂芳基烷基(例如3-噻吩-2-基丙基)，杂环烷基(例如，四氢-2H-吡喃基甲基)，环烷基烷基(例如环戊基甲基，环己基甲基)，R9-L2-R10，炔基，或烷基的那些，其中烷基是任选被ReRfN-，-OH，或者烷氧基羰基取代的，其中R9，L2，R10，Re和Rf，和芳基，杂芳基，环烷基，和杂环部分的任选的取代基是如概述和详细说明中所描述的。
亚组的其它实例包括其中L1是键，和R4是任选被取代的苯基或R10-L2-R9-的那些，其中R9是芳基(例如，苯基、萘基)或杂芳基(例如吡唑基)，L2是亚烷基(例如CH2，CH2CH2)，和R10是如概述中所描述的。例如，R10是杂环(例如四氢呋喃基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基)或芳基(例如苯基)；其中R4、R9和R10的苯基、芳基、杂芳基和杂环部分每一个是任选被取代的，如概述和详细说明中所描述的。
亚组的其它实例包括其中L1是键，和R4是任选被取代的苯基或R10-L2-R9-的那些，其中R9是芳基(例如，苯基、萘基)或杂芳基(例如吡唑基)，L2是O，和R10是如概述中所描述的。例如，R10是环烷基(环丙基)，环烷基烷基(例如环丙基甲基，环戊基甲基)，或杂环(例如四氢呋喃基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基)；其中R4、R9和R10的苯基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环部分每一个是任选被取代的，如概述和详细说明中所描述的。
在上述亚组的某些实施方案中，R9任选地是芳基(例如，苯基)，任选地进一步被取代，如概述和详细说明中所描述的。
式(I)的化合物的另一个亚组的实例包括其中L1是NRg，和R4是芳基烷基、环烷基、环烷基烷基或烷基的那些，其中烷基是任选被ReRfN-，-OH，或者烷氧基羰基取代的，和Re、Rg和Rf，和芳基和环烷基部分的任选的取代基是如概述和详细说明中所描述的。
本发明的进一步的方面提供了式(II)化合物或其药用可接受的盐，
Figure BPA00001185143300241
其中
R1a是烷氧基烷基，羟烷基，烷基，卤代烷基，或环烷基烷基，其中环烷基部分是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；
R2a是氢或烷基；
Rx是苯基的任选的取代基，选自烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，甲酰，卤素，卤烷氧基，羟基，羟烷基，卤代烷基，＝N-OH，NZ1aZ2a-(CR41aR42a)v-O-，-O-(CR41aR42a)v-G1a，-(CR41aR42a)v-G1a，-(CR41aR42a)v-NZ1aZ2a和NZ1aZ2a；
G1a是在环中包含一个氮原子和任选地1或2个另外的杂原子的4-、5-、6-或7-元单环的杂环，其中所述环通过氮原子连接到母体部分，并且所述环是任选被1、2、3、4或5个选自烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，＝N-CN，＝N-OR51a，-CN，氧代，-OR51a，-OC(O)R51a，-OC(O)N(R51a)2，-S(O)2R52a，-S(O)2N(R51a)2，-C(O)R51a，-C(O)OR51a，-C(O)N(R51a)2，-N(R51a)2，-N(R51a)C(O)R51a，-N(R51a)S(O)2R52a，-N(R51a)C(O)O(R52a)，-N(R51a)C(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-OR51，-(CR1eR1f)w-OC(O)R51a，-(CR1eR1f)w-OC(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-S(O)2R52a，-(CR1eR1f)w-S(O)2N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-C(O)R51a，-(CR1eR1f)w-C(O)OR51a，-(CR1eR1f)w-C(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)R51a，-(CR1eR1f)w-N(R51a)S(O)2R52a，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)O(R52a)，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)N(R51a)2和-(CR1eR1f)w-CN的取代基取代的；
R51a，在每一次出现时，独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-(CR2eR2f)y-OR53，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；其中R53a是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；
R52a，在每一次出现时，独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；
作为取代基或取代基一部分的，如由R51a，R52a和R53a表示的，单环的环烷基部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷氧基和C1-C4卤代烷基的取代基取代的；
R41a，R42a，R1e，R1f，R2e和R2f，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，卤代烷基，或卤素；
v，w和y，在每一次出现时，每一个独立地是1、2、3或4；
Z1a和Z2a每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，卤代烷基，或甲酰；和
n是1、2、3、4或5。
在式(II)化合物中，R2a是氢或烷基如C1-6烷基。在一种实施方案中，R2a是氢。在另一实施方案中，R2a是C1-6烷基如但不限于，甲基或叔丁基。R1a的实例包括但不局限于环烷基烷基，其中环烷基部分包括但不局限于环丙基，环丁基，环戊基和环己基，其每个独立地是未被取代的或被取代的，如概述中所描述的。环烷基部分的一个实例是环丁基。环烷基部分的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基，卤代烷基，羟基，氧代，烷氧基和卤烷氧基。在其它实施方案中，R1a是烷基(如但不限于，丁基)。在又一实施方案中，R1a是卤烷基。在进一步的实施方案中，R1a，例如，是烷氧基烷基(例如，2-甲氧基乙基)。
本发明化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体为″R″或″S″。本文中使用的术语″R″和″S″为按照IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中定义的构型。本发明考虑各种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其各种比例的混合物并且被包括在本发明范围内。本发明化合物的单一立体异构体可由含不对称或手性中心的市售可得的原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后用本领域普通技术人员已知的方法拆分来制备。这些拆分方法的实例为例如：(i)使对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对映体混合物分离，从助剂中释放光学纯产物；或(ii)在手性色谱柱上使光学对映体混合物直接分离。
几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明预期了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
在本发明中，应将理解的是，本文中公开的化合物可显示互变异构现象。
本说明书中的所画结构式可能代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的仅仅一种。应将理解的是，本发明包括任何互变异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。
c.生物学数据
(i)体外方法--人CB2和CB1放射性配体结合测定：
用本文中所述CB1和CB2放射性配体结合测定来测定相对于CB1受体，本发明化合物与CB2结合的选择性。
让稳定表达人CB2受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mMTris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2X10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于人CB2，蛋白浓度为5μg/孔)加入含([3H]CP-55,940(120Ci/mmol，由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂)/测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下培养90min后，通过加入300μl/孔冷测定缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[3H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5nM[3H]CP-55,940和选自0.01nM-10mM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10mM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。
让稳定表达大鼠CB2受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mMTris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2X10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于大鼠CB2，蛋白浓度为20μg/孔)加入含([3H]CP-55,940(120Ci/mmol，由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂)/测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下培养45min后，通过加入300μl/孔冷测定缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[3H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5nM[3H]CP-55,940和选自0.01nM-10mM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10mM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。
典型的本发明化合物以Ki小于约1,000nM，优选小于400nM，更优选小于200nM，最优选低于100nM与CB2受体结合。
HEK293人CB1膜购自Perkin Elmer。通过将膜(8-12mg/孔)加入含[3H]CP-55,940(120Ci/mmol，Perkin Elmer，Boston，MA)和足够体积的测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的各孔(Scienceware 96-孔深孔板，VWR，West Chester，PA)至总体积250mL，引发结合。培养后(在30℃保持90分钟)，通过加入300mL/孔冷测定缓冲液使结合终止，通过UniFilter-96GF/C滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(在0.3％PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMateCell Harvester，Perkin Elmer，Boston，MA)，然后用冷测定缓冲液洗涤5次。在TopCount中，用Microscint-20(均出自Perkin Elmer，Boston，MA)进行结合活性计数。用1nM[3H]CP-55,940和5个浓度(1nM至10mM)的置换配体进行竞争实验。加入10mM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。典型的本发明化合物，以与CB2受体结合的约10倍-约1000倍或更高的Ki与CB1受体结合。这些结果表明，本发明化合物优选与CB2受体结合，因此为CB2受体的选择性配体。
ii)体内数据
动物
使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles River Laboratories，Portage，MI)。由Abbott Laboratories的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)批准动物处理和实验方案。对于所有手术操作，将动物维持在异氟烷麻醉下(4-5％诱导，1-3％维持)，手术前后，将切口部位用10％聚维酮碘溶液消毒。
手术后疼痛的切口模型
用Brennan等，1996，Pain，64，493中所述程序，可以产生手术后疼痛的皮肤切口模型。通过鼻锥(nose cone)递送异氟烷将所有大鼠麻醉。消毒操作后，将右后爪切开。将左后爪的趾面通过孔放入无菌塑料铺巾。A制备通过皮肤和后爪趾面的筋膜的1-cm纵向切口，该切口从距离脚后跟的近边0.5cm开始，向脚趾延伸，将跖肌抬起，沿纵向切开，保留肌肉起端和保持插入点完整。然后用两条床垫线(5-0尼龙)将皮肤缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，按下述评价触觉异常性疼痛。为评价抗感受伤害的效果，皮肤切开90分钟后，通过i.p.给予动物溶媒或试验化合物，给予化合物30分钟后评价触觉异常性疼痛。
按Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Porgrel，J.M.Chung and T.L.Yaksh，1994，在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用校准的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，IL)可以测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独塑料笼(20x12.5x20cm)中，该塑料笼位于悬线网格的顶部，让大鼠适应试验箱20分钟。将von Frey长丝从笼的下部通过线网板的开口直接垂直到达切口1-3mm(直接相邻)内的区域，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用上下(up-down)方法(Dixon，W.J.，1980，试验观察结果的效力分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，20，441)可以测定50％缩回阀值。
典型的本发明化合物在手术后疼痛的皮肤切口模型中在小于约300微摩尔/kg下显示出效力。在更优选的实施方案中，本文中所述的化合物在手术后疼痛的皮肤切口模型中在小于约100微摩尔/kg下显示出效力。
炎性疼痛的完全弗氏佐剂(CFA)模型
通过将150μl的CFA/磷酸盐缓冲盐水(PBS)的50％溶液注入大鼠的右后爪的趾面中诱发慢性的炎性热痛觉过敏；对照动物只接收PBS处理。在CFA注入后48小时评价热痛觉过敏。使用由Hargreaves等(Hargreaves，et.al.，1988，Pain 32，77)描述的市售可得的热爪刺激物(UniversityAnesthesiology Research and Development Group(UARDG)，University of California，San Diego，CA)测定热痛觉过敏。将大鼠放入置于玻璃表面上的单独塑料箱中，被维持在30℃并且提供20分钟的适应期间。热刺激，以由聚焦投射灯射出的辐射热的形式，然后被施加到每一个后爪的趾面。刺激电流被维持在4.50±0.05安培，并且最大暴露时间被设置为20.48秒以限制可能的组织损伤。使用光电二极管运动传感器记录由热刺激引起的直到后爪的敏捷缩回的实耗时间。在大约5-分钟时间间隔，在三个序贯试验中测试每一个大鼠的左右后爪。以两个最短的潜伏时间的平均值，计算爪缩回潜伏时间(PWL，Paw withdrawal latency)。
在炎性疼痛的完全弗氏佐剂(CFA)模型中在小于约300微摩尔/kg下，相比于盐水溶媒，典型的本发明化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。
神经性疼痛的脊神经结扎模型
用最初在Kim，S.H.and J.M.Chung，1992，在大鼠中通过分段脊神经结扎产生的周围神经病的试验模型，Pain，50，355中所述方法，产生脊神经结扎诱发的神经性疼痛模型(SNL模型)。将大鼠的左L5和L6脊神经与邻近的脊柱分离，用5-0丝线远端牢固地结扎到DRG，注意避免损伤L4脊神经。使假的大鼠经历相同过程，但不结扎神经。在评价触觉异常性疼痛前，让所有动物恢复至少1周，但不超过3周。
按Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Porgrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用校准的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，IL)测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独塑料容器(20×12.5×20cm)中，该塑料容器位于悬线网格的顶部，让大鼠适应试验箱20分钟。使von Frey长丝与选择的后爪的趾面垂直设置，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用Dixon，W.J.，1980，试验观察结果的效力分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，20，441)中所述上下方法测定50％缩回阀值。只有基线阀值分数小于4.25g的大鼠用于该研究，排除显示运动缺陷的动物。也在几个对照组中评价触觉异常性疼痛阀值，包括未试验过的、假性手术的和输注盐水的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪。
在神经性疼痛的脊神经结扎模型中在小于约300微摩尔/kg下，典型的本发明化合物显示出效力。在更优选的实施方案中，在神经性疼痛的脊神经结扎模型中在小于约100微摩尔/kg下，典型的本发明化合物显示出效力。
辣椒素诱发的继发性机械性过敏：
让大鼠适应研究室环境1小时。然后将它们暂时限制，通过足跖内注射至右后爪中心，将辣椒素以10μg/10μL溶媒(10％乙醇和2-羟基丙基环糊精)给予。给予辣椒素180min后，在远离注射部位的足跟部测量继发性机械性痛觉过敏(Joshi等2006，Neuroscience 143，587-596)。在试验前30min(给予辣椒素150min后)，注射(i.p.)化合物。
按上述测量触觉异常性疼痛。
在小于约300微摩尔/kg下，相比于盐水溶媒，典型的本发明化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。在更优选的实施方案中，在小于约50微摩尔/kg下，典型的本发明化合物显示出效力。
MIA-诱发的膝关节骨关节炎疼痛模型
使用26G针在轻微异氟烷麻醉下通过将单碘乙酸钠(MIA，3mg，在0.5mL无菌等渗盐水中)单关节内(i.a.)注射到右膝关节腔中在大鼠中引发单侧膝关节骨关节炎。基于初步研究中获得的结果选择MIA的剂量(3mg/i.a.注射)，其中在该剂量下观察到最佳的疼痛行为。在市售可得的夹紧力测量系统(Columbus Instruments，Columbus，OH)中通过记录施加于后肢应变仪装置上的最大压缩力进行后肢夹紧力的疼痛行为评价。对每一个动物，将夹紧力数据转化为最大后肢累计压缩力(CFmax)(克力)/kg体重。在i.a.注射MIA的20天后，测定测试化合物的止痛作用。对于所测试的每一个化合物的溶媒对照组被指定为0％，然而年龄匹配的首次用作实验的组被指定为100％(正常)。然后，以相比于首次用作实验的组返回到常态的％来表示每一剂量组的效果％。化合物通过口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给予。通常，在口服后约1小时至约5小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。通常，在i.p.给予后约0.5小时至约2小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。用于测量测试化合物的止痛效果的优选的时点的选择基于测试化合物在大鼠中单独的药物动力学特性的考虑。已知的或被期待提供测试化合物的较高的血浆浓度的时点优选于已知的或被期待提供较低的浓度的那些。在单个剂量后或者在重复定量给予测试化合物后，其中定量给予的频率是每日1至2次，可以进行测试化合物的止痛效果的评价。这样的重复每日定量给予的持续时间可以持续大于或等于1天的任何时间。A重复的每日定量给予的典型的持续时间是约5天-约12天。
在单个剂量后在骨关节炎疼痛的MIA模型中，在小于约300微摩尔/kg下，相比于盐水溶媒，典型的本发明化合物显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。在更优选的实施方案中，在单个剂量后在骨关节炎疼痛的MIA模型中，在小于约50微摩尔/kg下，相比于盐水溶媒，典型的本发明化合物显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。
d.使用化合物的方法
上文中所记载的数据表明本发明化合物结合到CB2受体。本发明的某些化合物显示出在与神经性和伤害性疼痛有关的两种类型的动物疼痛模型中具有止痛效果。
本发明的一种实施方案提供了在需要这种治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如神经性疼痛或伤害性疼痛)的方法。该方法包括单独地或与一种或多种药用可接受的载体联合地给予哺乳动物治疗有效量的本文中所述的任何化合物或其药用可接受的盐。该方法进一步包括以单个剂量的形式给予本发明的化合物。该方法还包括在数天、数周、数月或更长时间内重复或长期地给予本发明的化合物。在某些实施方案中，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的如本文中所述的任何化合物或其药用可接受的盐，以及一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)或其它止痛药(例如扑热息痛)，或其组合。
本发明的另一个实施方案在需要这种治疗的哺乳动物(包括人)中提供治疗病症的方法，所述病症选自炎性疾病、免疫疾病、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管疾病。该方法包括单独或与一种或多种药用可接受的载体联合地给予哺乳动物治疗有效量的本文中所述的任何化合物或其药用可接受的盐。
本发明的又一实施方案涉及在需要这样的治疗的哺乳动物(包括人)中提供神经保护(neuroprotection)的方法。该方法包括单独地或与一种或多种药用可接受的载体联合地给予哺乳动物治疗有效量的本文中所述的任何化合物或其药用可接受的盐。
本发明的另一实施方案提供了通过在数天、数周或数月内重复或长期的给予来提高本发明化合物的疗效或效力的方法。
除本文中所含的数据外，若干系列证据支持CB2受体在痛觉丧失中起作用的观点。HU-308是首次鉴定的高选择性CB2激动剂中的一个，它在大鼠福尔马林持续疼痛模型中引起抗感受伤害反应(Hanus，L.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB2选择性大麻素配体AM-1241在急性灼伤疼痛动物模型(Malan，T.P等.，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持续疼痛动物模型(Hohmann，A.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)、炎性疼痛动物模型(Nackley，A.G.等，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等，Anesthesiology，2003，99，955-60)和神经性疼痛动物模型(Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)中显示强的镇痛效力。CB2选择性部分激动剂GW405833又称为L768242，它在神经病性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中有效(Valenzano，K.J.等，Neuropharmacology，2005，48，658-672和Clayton，N.等，Pain，2002，96，253-260)。
CB2调节剂存在具有阿片样缺乏(sparing)作用的潜力。已有吗啡和非选择性CB激动剂Δ9-THC之间的协同镇痛作用的记录(Cichewicz，D.L.，LifeSci.2004，74，1317-1324)。因此，当与低剂量吗啡或其它阿片样物质联用时，CB2配体具有加性或协同镇痛作用，提供减少有害类阿片事件例如耐受性、便秘和呼吸抑制但不丧失镇痛效力的策略。
CB2受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型，CB2受体mRNA通过人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、中性白细胞和T细胞表达(Galiegue等，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。对剔除CB2的小鼠的研究提示，CB2受体具有调节免疫系统的作用(Buckley，N.E.等，Eur.J.Pharmacol.2000，396，141-149)。尽管在剔除的动物中免疫细胞的发育和分化与野生型动物的相似，但在剔除CB2受体的小鼠中不存在Δ9-THC的免疫抑制作用，从而提供CB2受体涉及免疫调节的证据。同样，选择性CB2调节剂可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、过敏性肠综合征、银屑病、银屑病关节炎和肝炎；和免疫相关疾病，包括但不限于器官移植中组织排斥、非热带性口炎性过敏性腹泻(腹腔疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。
据认为，小神经胶质细胞为中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，其中它们控制免疫反应的起动和进行。在小神经胶质细胞上表达的CB2受体取决于炎性状态，发现，在接触过抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中的CB2水平比休眠或完全激活的小神经胶质细胞的高(Carlisle，S.J.等，Int.Immunopharmacol.，2002，2，69)。神经发炎引起小神经胶质细胞形态多种改变，存在CB2受体和内源性大麻素系统的其它元件的上调—在几种神经变性疾病中发生神经发炎，且观察到诱发出小神经胶质细胞CB2受体(Carrier，E.J.等，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，2005，4，657-665)。因此，CB2配体可用于临床上治疗神经发炎。
多发性硬化是常见的免疫介导的CNS疾病，其中神经元传导冲动的能力通过脱髓鞘作用和轴索损害受损。作为慢性炎症的结果发生脱髓鞘作用，最终导致无法预知变化的且通常随年龄增长恶化的多种临床症状。这些包括痛苦的肌肉痉挛、震颤、运动失调、运动原虚弱、括约肌功能障碍和语言表达困难(Pertwee，R.G.，Pharmacol.Ther.2002，95，165-174)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间，CB2受体在激活的小神经胶质细胞上被上调(Maresz，K.等，J.Neurochem.2005，95，437-445)。CB2受体激活阻止炎性细胞例如白细胞募集到CNS中(Ni，X.等，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在实验性进行性脱髓鞘作用中起保护作用(Arevalo-Martin，A.；等，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，该作用是多发性硬化发展中的关键特征。因此，CB2受体调节剂可提供用于脱髓鞘病的独特治疗。
早老性痴呆是慢性神经变性疾病，该疾病是最常见的老年痴呆形式。最新研究发现，CB2受体表达在早老性痴呆患者脑中的与小神经胶质细胞有关的神经炎蚀斑中被上调(Benito，C.等，J.Neurosci.，2003，23(35)，11136-11141)。在体外，用CB2激动剂JWH-133处理，可使β-淀粉样蛋白-诱发的小神经胶质细胞激活和神经毒性失效，此类作用可被CB2拮抗剂SR144528阻断(Ramirez，B.G.等，J.Neurosci.2005，25(8)，1904-1913)。CB2调节剂可具有抗炎和神经保护双重作用，因此具有治疗与早老性痴呆发展有关的神经发炎和提供神经保护的临床用途。
在人炎性肠病组织中观察到增加的上皮CB2受体表达水平(Wright，K.等，Gastroenterology，2005，129，437-453)。当在大鼠中诱发内源性毒性发炎后，CB2受体激活再建立正常肠胃转运(Mathison，R.等，Br.J.Pharmacol.2004，142，1247-1254)。在人结肠上皮细胞系中CB2受体激活可抑制TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等，Eur.J.Pharmacol.2003，458，207-215)。在炎性肠病中，由上皮细胞释放的趋化因子例如嗜中性趋化细胞因子IL-8被上调(Warhurst，A.C.等，Gut，1998，42，208-213)。因此，给予CB2受体调节剂可能代表治疗炎症和肠胃道疾病的新方法，肠胃道疾病包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃食管反流病(GERD)。
作为对慢性肝损伤的反应，发生肝纤维变性，最终导致肝硬化，由于严重的门静脉高血压、肝脏衰竭和肝细胞癌的伴随并发症，该硬化是重大的世界性健康问题(Lotersztajn，S.等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2005，45，605-628)。尽管在正常人肝脏中检测不出CB2受体，但CB2受体在硬化患者的肝活组织切片样品中表达。在培养的肝成肌纤维细胞中激活的CB2受体产生有效抗纤维发生作用(Julien，B.等，Gastroenterology，2005，128，742-755)。另外，长期给予四氯化碳后，相对于野生型小鼠，剔除CB2的小鼠发生恶化的肝纤维化。给予CB2受体调节剂可代表治疗肝纤维化的独特方法。
咳嗽是多种炎性肺病的主要的和持续症状，此类肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、病毒感染和肺纤维化(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268)。最新研究提供了神经原性CB2受体存在于气道的证据，证明CB2受体激活在咳嗽抑制中的作用(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268和Yoshihara，S.等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，2004，170，941-946)。外源性和内源性大麻素配体通过CB2受体抑制C-纤维激活，在气道组织中减少神经原性炎性反应(Yoshihara，S.等，J.Pharmacol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.等，Allergy and Immunology，2005，138，80-87)。因此，CB2选择性调节剂可具有作为镇咳药治疗肺部炎症、慢性咳嗽和各种气道炎性疾病的用途，气道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺纤维化。
遗传因素对骨质密度有重要影响，CB2受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak，M.等，Human Molecular Genetics，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过称为重建的过程主要负责维持骨结构和功能，该重建涉及骨的再吸收和合成(Boyle，W.J.等，Nature，2003，423，337-342)。破骨细胞和成骨前体细胞上检测到CB2受体表达，给予小鼠CB2激动剂后，造成剂量依赖性骨形成增加(Grotenhermen，F.and Muller-Vahl，K.，Expert Opin.Pharmacother.，2003，4(12)，2367-2371)。包括CB2选择性反向激动剂SR144528在内的大麻素反向激动剂在小鼠中显示抑制破骨细胞活性和翻转卵巢切除诱发的骨流失，该小鼠是绝经期后骨质疏松症模型(Ralston，S.H.等，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB2调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病。
动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和中风的主要原因。在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB2受体。给予剔除载脂蛋白E的小鼠低剂量THC后，显示动脉粥样硬化损害发展，而这些作用被CB2选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens，S.等，Nature，2005，434，782-786)。因此，对CB2受体有活性的化合物可在临床上用于治疗动脉粥样硬化。
CB2受体在免疫系统的癌细胞上表达，靶向CB2受体以诱导调亡可建立治疗免疫系统癌的新方法。选择性CB2激动剂诱导恶性神经胶质瘤消退(Sanchez，C.等，Cancer Res.，2001，61，5784-5789)、皮肤癌(Casanova，M.L.等，J.Clin.Invest.，2003，111，43-50)和淋巴瘤(McKallip，R.J.等，Blood，2002，15(2)，637-634)。因此，CB2调节剂可具有作为抗免疫源肿瘤的抗癌药的用途。
CB2受体激活证明可保护心脏防止缺血和再灌注有害作用(Lepicier，P.等，Brit.J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J.-F.等，Life Sci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D.等，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2调节剂可具有治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞发展的用途。
可改变在本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以得到有效达到需要的具体患者治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、治疗时间、所治疗的病症的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。但是，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。在某些医学状况的治疗中，可能需要本发明的化合物的重复或长期的给予以便实现期望的治疗响应。“重复或长期的给予”是指在数天、数周、数月或更长的时间内每日(即，每一天)或者时断时续地(即，不是每一天)给予本发明的化合物。特别地，长期疼痛状况的治疗被预期需要这样的重复或长期的给予本发明的化合物。当重复或长期的给予时本发明的化合物可以变得更有效，使得重复或长期的给予时治疗有效剂量可以低于来自单次给予的治疗有效剂量。
也可用药用组合物给予本发明化合物，该组合物含目的化合物和组合应用的一种或多种药用可接受的载体。本发明化合物的短语″治疗有效量″表示以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比，化合物治疗病症的足够量。但可以理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径，和使用的具体化合物的排泄速度；治疗疗程；与使用的具体化合物联用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。例如，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。
本发明的化合物可以单独地，或者与一种或多种本发明的其它化合物联合地，或者与一种或多种另外的药用药剂联合(即共同给药)地给予。例如，本发明的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，可以与下述联合给予：扑热息痛，或者一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)，如但不限于阿斯匹林，双氯芬酸，二氟尼柳(diflusinal)，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)，奥沙拉秦，奥沙普秦，保泰松，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸。在本发明的某些实施方案中，非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。联合治疗包括给予包含一种或多种本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂的单个药用剂量制剂，以及以其自己单独的药用剂量制剂形式给予本发明的化合物和每一个另外的药用药剂。例如，本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以以具有固定比率的每一活性成分的单个口服剂量组合物，如片剂或胶囊的形式一起给予患者；或者每一药剂可以以单独的口服剂量制剂的形式给予。
在使用单独的剂量制剂的情况下，本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以在基本上相同时间(例如同时)或者在分开地参差时间(例如顺序地)给予。
给予人或其它动物的本发明化合物的总日剂量为约0.01mg/kg体重-约100mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.03mg/kg体重-约30mg/kg体重。如果需要，有效日剂量可分为用于给药目的的多个剂量。因此，单个剂量组合物可含此类量或其组成日剂量的约数。当然有效的日剂量可以随着治疗的持续时间而变化。
e.药用组合物
本发明还提供含本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。该药用组合物含可与一种或多种无毒药用可接受的载体配制在一起的本发明化合物。
本发明的另一方面是药用组合物，该组合物含单独或与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)联合的式(I)化合物或其药用可接受的盐，和一种或多种药用可接受的载体。
可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服或口腔或鼻喷雾剂给予人和其它哺乳动物本发明药用组合物。如本文中使用的术语″肠胃外″是指给药模式，该模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
如本文中使用的术语″药用可接受的载体″表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊化材料或任何类型的制剂辅料。可用作药用可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；及其它无毒配伍润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，也可根据制剂师的判断，将着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。
用于肠胃外注射的本发明药用组合物含药用可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂；在分散体的情况中通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。
这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌素和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌素和抗真菌剂为例如尼伯金酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，得到延长吸收的注射药物形式。
在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶出速度，而溶出速度又可取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中，完成肠胃外给药形式延缓吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊骨架，制备注射储库制剂形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库注射制剂。
例如可通过细菌截留滤器过滤，或通过临用前将杀菌剂掺入无菌固体组合物形式，可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中，将注射制剂灭菌。
用于经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药用可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。
也可用此类载体如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。
可用包衣剂和壳例如肠溶衣和制剂领域中熟知的其它包衣剂，制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。
用于经口给药的液体剂型包括药用可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除活性化合物外，混悬液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将本发明化合物与合适的无刺激性的一种或多种载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，制备该栓剂，此类载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，释放活性化合物。
也可以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域中已知的那样，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到。通过分散在水介质中的单室或多室水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott，Ed.，Methods inCell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，第33页以及下列等等。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药用可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂混合。还考虑眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂在本发明范围内。
本发明化合物可以由无机或有机酸衍生的药用可接受的盐的形式使用。短语″药用可接受的盐″表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。
本领域中熟知药用可接受的盐。例如，S.M.Berge等在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1以及下列等等)中详细描述了药用可接受的盐。可在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备盐，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用此类试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和此类有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最后分离和纯化期间，原位制备碱加成盐。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子盐等，和无毒季氨和胺阳离子盐，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
如本文中使用的术语″药用可接受的前药″或″前药″代表在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触，无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称并在它们的预定用途中有效的本发明化合物的那些前药。
本发明考虑通过合成方法或通过前药在体内生物转化形成的式(I)化合物。
本发明化合物可存在非溶剂化和溶剂化形式，包括水合形式例如半水合物。一般而言，对于本发明的目的而言，含药用可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
f.通用合成
本发明意图包括当通过合成方法或通过代谢方法制备时的本发明化合物。通过代谢方法的化合物制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的方法。
可通过熟知的制备该类化合物的各种方法制备本发明化合物。例如，除另有说明外，可按方案1-15中所示，合成本发明化合物，其中基团Rg、R1、R2、R3、R4、R9、R10、R31、R32、R41、R42、Z1、Z2、G1和L1具有概述部分中给出的含义。
如用于方案和实施例的描述中的，某些缩写意图具有以下含义：aq.表示水溶液；DME表示二甲氧基乙烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；dppf表示，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁，EtOAc表示乙酸乙酯，EtOH表示乙醇，Et3N表示三乙胺，HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓，Et2O表示二乙醚，Et3N表示三乙胺，HPLC表示高效液相色谱，Ph表示苯基；甲磺酰基(mesyl)表示甲烷磺酸酯/盐；MeOH表示甲醇，min表示分钟或分钟；n-Bu表示正丁基；DMSO表示二甲基亚砜；dppf表示1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；Ts或甲苯磺酰(tosyl)表示对-CH3PhS(O)2O-；和Tf或三氟甲基磺酸盐/酯(triflate)表示CF3S(O)2O-。
方案1
Figure BPA00001185143300411
如方案1所示，含胺基的式(1)化合物，当在为本领域技术人员所知的偶联条件下用式(2)化合物(其中X是氯或-OH)处理时，将提供式(3)化合物。式(2)化合物(其中X是氯)和式(1)化合物的反应的典型条件包括但不限于在溶剂(如氯仿，二氯甲烷或THF)中在碱(如但不限于二异丙基乙胺)存在下在0-30℃搅拌化合物的等摩尔混合物8-24小时。式(2)化合物(其中X是-OH)和式(1)化合物的酸偶联条件包括在存在或不存在碱如但不限于N-甲基吗啉，二异丙基乙胺的情况下在溶剂(如但不限于THF，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，氯仿或其混合物)中搅拌化合物的等摩尔混合物以及偶联剂如但不限于双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物担载的1，3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和偶联助剂如但不限于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。典型的反应可以在0-65℃进行或者可以在微波反应器中进行以便促进偶联。
方案2
Figure BPA00001185143300412
如方案2所示，式(3)化合物可以被转化为式(4)化合物，其是典型的本发明化合物。典型的条件包括但不局限于在0℃在DMF中用氢化钠处理式(3)化合物，随后添加试剂如R1-Y，其中R1是如式(I)中定义的和Y是氯，溴，碘，甲苯磺酰，甲磺酰基或三氟甲基磺酸根。备选地，其它的碱如氢氧化钾或叔丁醇钾，在THF和DMF的混合物中，随后用R1-Y处理将也提供式(4)化合物。
方案3
Figure BPA00001185143300421
备选地，式(4)化合物还可根据方案3中所列的方法制备。式(1)化合物，当在0℃在DMF中用氢化钠处理，随后添加试剂如R1-Y(其中Y是氯，溴，碘，甲苯磺酰，甲磺酰基或三氟甲基磺酸根)时，提供了式(6)化合物。备选地，式(1)化合物可以在不存在或存在极小量溶剂的情况下加热以便促进与式R1-Y化合物混合，获得式(6)化合物。式(6)化合物可以以盐或游离碱的形式被分离。在如方案1中所列的偶联条件下用式(2)化合物(其中X是氯或-OH)处理式(6)化合物可以形成式(4)化合物。
方案4
Figure BPA00001185143300422
如方案4中所述，式(7)化合物，其中R100是卤素或三氟甲基磺酸根并且其可以根据方案1-3中所列的方法制备，当在溶剂的混合物(其包括但不限于DME、乙醇和水的各种混合物)中在加热条件下用式R3B(OH)2的硼酸(其中R3是芳基、芳基烯基、环烷基，杂环或杂芳基)、钯催化剂如二氯双(三苯基)膦)钯(II)和碳酸钠处理时，提供了式(4)化合物(其中R3是烯基、芳基、芳基烯基、环烷基，杂环或杂芳基)。
方案5
Figure BPA00001185143300423
如方案5中所述，式(9)化合物，其中R100是卤素或三氟甲基磺酸根并且其可以根据方案1-3中所列的方法制备，当用式R2B(OH)2的硼酸(其中R2是芳基、芳基烯基、环烷基，杂环或杂芳基)和钯催化剂处理时，根据方案4中所列的方法，可以提供式(4)化合物(其中R2是芳基、芳基烯基、环烷基，杂环或杂芳基)。
方案6
Figure BPA00001185143300431
方案6描述了制备式(4)化合物的另一备选方法。式(11)化合物，当在含催化数量的DMF的二氯甲烷中用草酰氯处理时，将提供式(12)酰基氯。式(12)酰基氯，当在丙酮中用硫氰酸钾处理时，可以提供式(13)化合物。式(13)化合物，当在溶剂(如但不限于THF)中用式R1-NH2胺处理时，可以提供式(14)化合物。式(14)化合物，当在乙醇或乙醇和甲苯的混合物中在加热条件下用式(15)被取代的α-溴-酮处理时，将提供式(4)化合物。
方案7
Figure BPA00001185143300432
式(I)的化合物，其中L1是-NH-，可以如方案7中所述来制备。式(16)化合物，当用式(17)胺(其中R4在式(I)中限定)处理时，将提供式(18)化合物。式(18)化合物，当用式(6)化合物处理时，可以提供式(19)化合物。
方案8
Figure BPA00001185143300433
备选地，式(6)化合物，当用式(20)异氰酸酯处理时，提供式(19)化合物。
方案9
Figure BPA00001185143300441
同样地，式(6)化合物，当用羰基二咪唑处理，随后用甲基碘处理时，可以提供式(21)咪唑化物化合物。式(21)化合物，当用式(22)胺处理时，可以提供式(19A)化合物。
方案10
Figure BPA00001185143300442
如方案10所示，式(23)化合物，当在低温用有机锂试剂如但不限于R32Li或格氏试剂如但不限于R32MgBr处理时，可以转化为式(24)化合物。反应典型地在溶剂(如但不限于二乙醚)中进行。
方案11
Figure BPA00001185143300443
如方案11所示，式(25)化合物，当在溶剂(如但不限于环己烷)中在回流下用吡咯烷和对甲苯磺酸一水合物处理，随后在溶剂(如但不限于甲醇)中在0-70℃的温度用硫和氨腈处理时，可以提供式(1)化合物。
方案12
Figure BPA00001185143300444
如方案12所示，式(25)化合物，当在分子筛的存在下，在溶剂(如但不限于乙腈)中，在约25℃-约80℃的温度，用式R1NH2胺处理，随后在40-80℃温度用硫氰酸钾和碘处理时，提供式(6)化合物。
某些式(I)的化合物，其中R4或R9是苯基并且所述苯基被基团-OR102取代，可以使用描述于方案13中的方法制备。
方案13
式(27)化合物，其中R101是式(I)的R4和R9的任选的取代基，z是0、1、2、3或4，和R102是R10、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、NZ1Z2-(CR41R42)p-或G1-(CR41R42)p-，可以由式(26)化合物通过在碱(如但不限于叔丁醇钾或叔丁醇钠)存在下在溶剂(如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中在约0℃-50℃的温度与醇HOR102的反应来制备。在某些情况中，保护基可以连接到存在于R102中的官能团。这样的保护基可以使用本领域技术人员众所周知的方法来除去。使用本领域技术人员众所周知的标准化学技术如烷基化，酰化和还原胺化，基团R102还可能进一步转化而提供本发明的其它化合物。
某些式(I)的化合物，其中R4或R9是苯基并且所述苯基被基团R103取代，可以根据描述于方案14中的碳-碳键形成反应制备。
方案14
式(29)化合物，其中R101是式(I)的R4和R9的任选的取代基，z是0、1、2、3或4，和R103选自烯基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基烷基，烷基亚磺酰烷基，烷基-S(O)2-(CR41R42)p＝C(R41)-，烷基-S(O)2-(CR41R42)p-，烷基S-(CR41R42)p-，炔基，羧烷基，氰基，氰基烷基，甲酰烷基，卤代烷基，羟烷基，-C(R41)＝N-O(R42)，和-(CR41R42)p-C(R41)＝N-O(R42)，可以由式(28)化合物制备。进行这些转化的化学文献中众所周知的反应包括Suzuki、Heck、Stille、Sonogashira和Negishi反应。典型的反应条件可见于以下参考文献中：Negishi，E.A.Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis；Wiley-Interscience：New York，2002；Miyaura，N.Cross-Coupling Reactions：A Practical Guide；Springer：New York，2002。更具体地说，在R103是烷基-S(O)2-(CR41R42)p＝C(R41)-或烯基的情况下，使用乙酸钯，三(o-甲苯基)膦(作为配体)，三乙胺(作为碱)与相应的乙烯砜或链烯，在微波条件下在140-180℃的温度，可以制备化合物。在(28)至(29)的转化中，(28)的-Br还可以是三氟甲基磺酸根，-I，-Cl，硼酸(或衍生物)，甲锡烷基等。
某些式(I)的化合物，其中R4或R9是苯基，可以根据方案15中所示的方法来制备。
方案15
Figure BPA00001185143300461
式(31)的本发明的化合物，其中R101是式(I)的R4和R9的任选的取代基，z是0、1、2、3或4，和NR104R105是NZ1Z2或G1，可以通过还原胺化反应由式(30)化合物制备。还原胺化反应是本领域技术人员众所周知的。例如，在溶剂(如但不限于乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷或二氯乙烷)中，在还原剂(如但不限于氰基硼氢钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，化合物(30)与胺HNR104R105的反应可以提供化合物(31)。反应可以在酸(例如乙酸)的存在下进行。
可认识到，实施例部分中举例说明的合成流程和具体实施例为示例性的，不应理解为对本发明范围的限制，本发明范围由权利要求限定。合成方法和具体实施例的所有替代、改进和等同物均包括在权利要求的范围中。
用于各单一步骤的优化的反应条件和反应时间可不相同，取决于使用的具体反应物和使用的反应物中的取代基。除另有说明外，溶剂、温度和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。在实施例部分中提供特定方法。可按常规方式例如将残渣中的溶剂除去和按本领域中通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析进一步纯化，对反应物进行后处理。除另有说明外，原料和试剂可购得，或本领域技术人员可用化学文献中所述方法由市售物质制备。
常规实验包括恰当应用反应条件、试剂和合成路线的顺序、保护不与反应条件相容的任何化学官能团，和在方法中反应顺序中的合适点脱保护均包括在本发明范围内。本领域技术人员熟知合适的保护基团和用此类合适的保护基团将不同取代基保护和脱保护的方法；它们的实例可在T.Greene and P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，该文献通过引用全文结合到本文中。可通过类似于上述合成流程和特定实施例中所述那些的方法，完成本发明化合物的合成。
如果无市售，可通过选自标准有机化学技术的方法、类似于已知的相似结构化合物的合成技术，或类似于上述流程或合成实施例部分中所述方法技术的方法制备原料。
当需要本发明化合物的旋光体时，可通过实施本文中所述方法之一，用旋光性原料(例如通过不对称引入合适的反应步骤制备)得到，或用标准方法将化合物或中间体的立体异构体混合物拆分(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)得到。
类似的，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可通过实施上述方法之一，用纯几何异构体作原料，或用标准方法例如色谱分离将化合物或中间体的几何异构体混合物拆分得到。
为举例说明的目的，可用以下实施例，但不应视为缩小本发明的范围。
实施例
实施例1
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例1A
2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氯。
在0℃向2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.50g，3.5mmol)/18ml的二氯甲烷溶液中添加草酰氯(0.61mL，7.0mmol)和催化量的二甲基甲酰胺(2滴)。在环境温度搅拌溶液1小时，然后在减压下浓缩而得到0.56g的标题化合物。
实施例1B
2，2，3，3-四甲基-N-1，3-噻唑-2-基环丙烷甲酰胺
在0℃向2-氨噻唑(0.39g，3.9mmol)/10mL的二氯甲烷溶液中添加实施例1A的产物/8ml的氯仿溶液，随后三乙胺(1.0mL，7.7mmol)。在35℃搅拌该混合物7小时，冷却至环境温度并且用水稀释。分离各相并且用二氯甲烷萃取水相。用水并随后用盐水洗涤合并的有机萃取物两次，用硫酸镁干燥，过滤，和在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.11g(14％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.18(s，1H)，1.25(s，6H)，1.35(s，6H)，6.92(d，J＝3.4Hz，1H)，7.39(d，J＝3.4Hz，1H)，10.7(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+.C11H16N2OS的计算值：C，58.90；H，7.19；N，12.49.实测值：C，59.03；H，7.34；N，12.34.
实施例1C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
在0℃向实施例1B(0.16g，0.71mmol)/3.5ml的4∶1四氢呋喃∶二甲基甲酰胺溶液中添加氢氧化钾(90mg，1.7mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加2-溴乙基甲基醚(73μL，7.1mmol)并且加热溶液至65℃14小时。使溶液冷却至环境温度并随后用乙酸乙酯稀释并且用水并随后用盐水洗涤两次。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，和在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)得到22mg(11％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(s，12H)，1.75(s，1H)，3.32(s，3H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(t，J＝5.4Hz，2H)，6.95(d，J＝3.4Hz，1H)，7.48(t，J＝3.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+.C14H22N2O2S的计算值：C，59.54；H，7.85；N，9.92.实测值：C，59.76；H，7.97；N，9.91.
实施例2
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例2A
3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
在85℃加热2-氨噻唑(15g，0.15mol)和2-溴乙基甲基醚(17mL，0.18mol)的混合物16小时。在冷却至环境温度后，用异丙醇研磨所得的固体两次，得到26g(72％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 3.27(s，3H)，3.63(t，J＝5.1Hz，2H)，4.23(t，J＝4.9Hz，2H)，7.02(d，J＝4.7Hz，1H)，7.38(d，J＝4.4Hz，1H)，9.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 159(M+H)+.
实施例2B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在0℃向实施例2A的产物(0.77g，3.2mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.50g，2.7mmol)/14ml的THF溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU，1.24g，3.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.2mmol)。加热混合物至65℃2.5小时，冷却至环境温度并随后用乙酸乙酯稀释。混合物洗涤两次，用水，然后饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水。有机萃取物用硫酸镁干燥，并且在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.38g(43％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 3.35(s，3H)，3.72-3.81(m，2H)，3.91(s，3H)，4.41-4.48(m，2H)，6.65(d，J＝4.7Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝4.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+.C18H24N2O3S的计算值：C，62.04；H，6.94；N，8.04.实测值：C，62.24；H，7.08；N，8.04.
实施例3
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环庚烷甲酰胺
在二甲基乙酰胺(DMA，2.8ml)中合并环庚烷甲酸(29mg，0.20mmol)、3当量的聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，22mg，0.16mmol)、N，N-二异丙基乙胺(62mg，0.50mmol)、和实施例2A的产物(39mg，0.16mmol)并且在微波中加热至100℃420秒。使混合物滤过Si-Carbonate(6mL-1g筒，来自Silicycle Chemical Division)并随后浓缩至干燥。将残余物溶解在1∶1DMSO/MeOH中并且通过反相HPLC提纯，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.39-1.72(m，11H)1.83-1.95(m，2H)2.46-2.52(m，1H)3.23-3.26(m，3H)3.67(t，2H)4.29(t，2H)6.76-6.97(d，1H)7.30-7.43(d，1H)；MS(ESI)m/z 283(M+H)+.
实施例4
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例4A
3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
在85℃加热2-氨噻唑(1.0g，10mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(1.8g，12mmol)的混合物16小时。将固体冷却至环境温度，用乙醇研磨，然后通过过滤收集而得到1.2g(48％)的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+.
实施例4B
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例2B中的方法加工实施例4A的产物(0.60g，2.4mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.34g，2.4mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.33g(47％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.21(s，6H)，1.34(s，6H)，1.56(d，J＝5.4Hz，1H)，2.00-2.13(m，2H)，3.31-3.39(m，5H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，6.50(d，J＝4.7Hz，1H)，6.88(d，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+.C15H24N2O2S的计算值：C，60.78；H，8.27；N 9.45.实测值：C，60.78；H，8.27；N，9.34.
实施例5
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例5A
3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
在85℃加热4-甲基噻唑-2-基胺(0.75g，6.5mmol)和2-溴乙基甲基醚(730μL，7.8mmol)的混合物15小时。将混合物冷却至环境温度并且用异丙醇研磨所得的固体。由热乙醇重结晶得到0.56g(34％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 2.25(d，J＝1.4Hz，3H)3.25(s，3H)3.57(t，J＝5.1Hz，2H)4.15(t，J＝5.1Hz，2H)6.68(d，J＝1.4Hz，1H)9.40(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+.
实施例5B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例2B中的方法，处理实施例5A的产物(0.30g，1.2mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.19g，1.3mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.14g(41％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.21(s，6H)，1.34(s，6H)，1.59(s，1H)，2.30(s，3H)，3.30(s，3H)，3.70(t，J＝5.09Hz，2H)，4.25(t，J＝5.26Hz，2H)，6.09(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+.C15H24N2O2S的计算值：C，60.78；H，8.16；N，9.45.实测值：C，60.79；H，7.82；N，9.36.
实施例6
((2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]亚氨基}-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯
实施例6A
[2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐
使用描述于实施例2A中的方法处理(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(18.6g，100mmol)和2-溴乙基甲基醚(15.3g，110mmol)的混合物，得到14.1g(83％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.28(m，3H)3.24(s，3H)3.54(t，J＝5Hz，2H)3.91(s，2H)4.04-4.25(m，4H)6.92(s，1H)9.50(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+.
实施例6B
((2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]亚氨基}-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯
使用描述于实施例2B中的方法，如所描述的，处理实施例6A的产物(2.3g，10mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(1.6g，11mmol)，得到2.1g(54％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.33(m，15H)1.48(s，1H)3.22(s，3H)3.59(t，J＝5Hz，2H)3.91(s，2H)4.12(t，J＝7Hz，2H)4.14-4.24(m，2H)6.69(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+.的计算值C18H28N2O4S C，68.67；H，7.66；N，7.62.实测值：C，68.67；H，7.66；N，7.60.
实施例7
(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]亚氨基}-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
实施例7A
2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氢溴酸盐
使用描述于实施例2A中的方法，处理2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(17.2g，100mmol)和2-溴乙基甲基醚(15.3g，110mmol)的混合物，得到17.1g(83％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(t，J＝7Hz，3H)3.22(s，3H)3.60(t，J＝5Hz，2H)4.32(t，J＝7Hz，2H)4.35-4.61(m，2H)7.84(s，1H)9.76(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+.
实施例7B
(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]亚氨基}-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
使用描述于实施例2B中的方法，处理实施例7A的产物(2.3g，10mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(1.6g，11mmol)，得到1.9g(53％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.36(m，12H)1.53(s，1H)3.21(s，3H)3.31(s，3H)3.53-3.62(m，2H)4.30(q，J＝7Hz，2H)4.62-4.75(m，2H)7.77(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)；C17H26N2O4S的计算值：C，57.61；H，7.39；N，7.86.实测值：C，57.86；H，7.67N，7.85.
实施例8
N-[(2Z)-4-(羟甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
在0℃向实施例7B的产物(0.355g，1.00mmol)/100ml的THF溶液中添加硼氢化锂(10ml的2.0M在THF中的溶液)并且使所得的溶液升温至环境温度并且搅拌过夜。用水猝灭混合物并随后用饱和Na2CO3水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.278g(89％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，12H)1.47(s，1H)3.24(s，3H)3.64(t，J＝6Hz，2H)4.30(t，J＝6Hz，2H)4.50(d，J＝5Hz，2H)5.75(s，1H)6.68(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+；C15H24N2O3S·0.2H2O的计算值：C，57.01；H，7.78；N，8.86.实测值：C，56.90；H，7.61；N，8.86.
实施例9
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例9A
2-乙氧基-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
在0℃用草酰氯(0.44mL，4.9mmol)随后2滴的二甲基甲酰胺处理2-乙氧基苯甲酸(0.75g，4.5mmol)/23ml的二氯甲烷溶液。在环境温度搅拌溶液1小时并随后在减压下浓缩而得到0.83g的2-乙氧基苯甲酰氯。在0℃向4-三氟甲基噻唑-2-基胺(0.50g，3.0mmol)/10mL THF溶液中添加新制的酰基氯/5mL的THF和2mL的二氯甲烷溶液，随后三乙胺(1.0mL，6.6mmol)。将反应混合物升温至65℃并且搅拌8小时。混合物用乙酸乙酯稀释并且用水，随后用盐水洗涤两次。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，和在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.47g(50％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.66(t，J＝6.95Hz，3H)，4.38(q，J＝6.89Hz，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.17(d，J＝7.80Hz，1H)，7.42(s，1H)，8.29(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+.
实施例9B
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例1B中的方法，处理实施例9A的产物(0.47g，1.5mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.16mL，1.6mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.06g(11％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.24(t，J＝6.95Hz，3H)，3.02(s，3H)，3.36-3.63(m，2H)，3.86-4.02(m，1H)，4.13(q，J＝7.12Hz，2H)，4.21-4.33(m，1H)，7.08(t，J＝7.46Hz，1H)，7.17(d，J＝8.14Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H)，7.46-7.56(m，1H)，8.09(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+.C16H17F3N2O3S·0.2H2O的计算值：C，50.84；H，4.64；N，7.41.实测值：C，50.62；H，4.35；N，7.61.
实施例10
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例10A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
在85℃加热5-甲基-噻唑-2-基胺(1.0g，8.8mmol)和2-溴乙基甲基醚(1.0mL，11mmol)的混合物16小时。将混合物冷却至环境温度，用乙醇研磨和通过过滤收集固体，得到0.90g(40％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.25(d，J＝1.4Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.81(m，2H)，4.36-4.43(m，2H)，6.61(d，J＝1.7Hz，1H)，9.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+.
实施例10B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例2B中的方法，处理实施例10A的产物(0.40g，1.6mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.25g，1.8mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.30g(63％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.21(s，6H)，1.33(s，6H)，1.52(s，1H)，2.22(s，3H)，3.35(s，3H)，3.68(t，J＝5.09Hz，2H)，4.24(t，J＝4.92Hz，2H)，6.67(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+.C15H24N2O2S的计算值：C，60.78；H，8.16；N，9.45.实测值：C，60.69；H，8.31；N，9.19.
实施例11
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在0℃向实施例10A的产物(0.55g，2.2mmol)和2-乙氧基苯甲酰氯(0.33g，1.8mmol)/10mL的THF中添加三乙胺(0.55mL，4.0mmol)。在65℃搅拌溶液4小时，然后使其冷却至环境温度并且用乙酸乙酯稀释。溶液用水并随后用盐水洗涤两次。用乙酸乙酯萃取合并的含水洗涤物。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，和在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.28g(42％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，2.26(d，J＝1.4Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30(t，J＝5.3Hz，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.68(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+.C16H20N2O3S·0.2H2O的计算值：C，59.31；H，6.35；N，8.65.实测值：C，59.18；H，6.02；N，8.29.
实施例12
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
实施例12A
3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
在85℃加热4，5-二甲基噻唑-2-基胺(9.0g，70mmol)和2-溴乙基甲基醚(7.9mL，84mmol)的混合物12小时。将混合物冷却至环境温度并随后用异丙醇研磨。通过过滤收集固体并且在真空条件下干燥而得到10g(56％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，3.25(s，3H)3.56(t，J＝5.1Hz，2H)4.16(t，J＝5.1Hz，2H)9.41(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 129(M+H)+.
实施例12B
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和3-氟-2-甲基苯甲酸(31mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.24(m，3H)，2.26-2.28(m，3H)，2.44-2.47(m，3H)，3.24(s，3H)，3.66-3.71(m，2H)，4.35(t，2H)，7.21-7.31(m，2H)，7.76(d，1H)；MS(ESI)m/z 324(M+H)+.
实施例13
5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
实施例13A
5-氟-2-甲基-苯甲酰氯
加热5-氟-2-甲基苯甲酸(380mg，2.47mmol)/亚硫酰氯(5ml)溶液至回流3小时。将溶液冷却至环境温度并且在减压下除去挥发性组分。将残余物溶解在新鲜的甲苯(10ml)中并且在减压浓缩两次并随后置于高真空下，得到标题化合物(420mg)。
实施例13B
5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
向实施例12A的产物(549mg，2.05mmol)和三乙胺(0.859mL，6.16mmol)/THF(6ml)的悬浮液添加实施例13A的产物/THF(2ml)溶液。在回流下加热混合物14小时，然后冷却至环境温度并且用水和CH2Cl2稀释。分离各相，用水和盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残余物溶解在温EtOAc(10ml)中并且使其在室温下静置14小时。通过过滤分离晶体(EtOAc洗涤)，得到标题化合物(450mg，68％)。MS(ESI)m/z 324(M+H)+.
实施例14
3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-甲基苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(37mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(d，6H)，2.26(s，3H)，3.26(s，3H)，3.74(t，2H)，3.85(s，3H)，4.40(t，2H)，7.22(d，1H)，7.68-7.72(m，2H)；MS(ESI)m/z 335(M+H)+.
实施例15
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(0.35g，1.3mmol)和2-乙氧基苯甲酸(0.43g，2.6mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.078g(18％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，2.18-2.31(m，6H)，3.30(s，3H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，4.17(d，J＝7.1Hz，2H)，4.37(s，2H)，6.89-7.04(m，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+.C17H22N2O3S·0.1H2O的计算值：C，60.73；H，6.65；N，8.33.实测值：C，60.37；H，6.42；N，8.31.
实施例16
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和1-萘甲酸(39mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，3.26(s，3H)，3.72-3.77(m，2H)，4.37-4.43(m，2H)，7.52-7.60(m，3H)，7.95-7.99(m，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.28-8.31(m，1H)，9.03-9.07(m，1H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+.
实施例17
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-萘甲酸(39mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，3H)2.29(s，3H)3.28(s，3H)3.80(t，2H)4.49(t，2H)7.55-7.62(m，2H)7.95-7.99(m，2H)8.08(d，1H)8.26-8.29(m，1H)8.76(s，1H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+.
实施例18
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(41mg，0.22mmol)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z355(M+H)+.
实施例19
1-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和1-羟基-2-萘甲酸(41mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，3.28(s，3H)，3.80(t，2H)，4.44(t，2H)，7.36(d，1H)，7.53(t，1H)，7.61(t，1H)，7.86(d，1H)，8.06(d，1H)，8.28(d，1H)，14.38(s，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)+.
实施例20
4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和4-氟-1-萘甲酸(42mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)2.28(s，3H)3.26(s，3H)3.74(t，2H)4.41(t，2H)7.38-7.44(m，1H)7.65-7.72(m，2H)8.12(d，1H)8.37-8.41(m，1H)9.23(d，1H)MS(ESI)m/z 359(M+H)+.
实施例21
2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(甲硫基)苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲酸(44mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(s，3H)2.23(s，3H)2.53(s，3H)3.24(s，3H)3.68(t，2H)3.81(s，3H)4.29(t，2H)6.83-6.87(m，1H)6.87-6.90(m，1H)7.75(d，1H)MS(ESI)m/z 367(M+H)+.
实施例22
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(甲硫基)苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-氯-5-甲基硫烷基苯甲酸(44mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.23(s，3H)2.27(s，3H)3.24(s，3H)3.29(s，3H)3.69(t，2H)4.33(t，2H)7.30-7.33(m，1H)7.39-7.42(m，1H)7.67(d，1H)MS(ESI)m/z 371(M+H)+.
实施例23
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲基)烟酰胺
如实施例13的方法处理实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和4-三氟甲基烟酸(0.43g，2.2mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)得到0.23g(28％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.26(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，4.33(t，J＝5.1Hz，2H)，7.59(d，J＝5.1Hz，1H)，8.79(d，J＝5.1Hz，1H)，9.23(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 360(M+H)+.C15H16F3N3O2S的计算值：C，50.13；H，4.49；N，11.69.实测值：C，50.12；H，4.33；N，11.75.
实施例24
2-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例2B中的方法，处理实施例12A的产物(1.7g，9.4mmol)和2-羟基苯甲酸(1.6g，11mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.91g(32％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm2.26(d，J＝1.0Hz，3H)，2.29(d，J＝0.7Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.78-3.86(m，2H)，4.34(t，J＝5.1Hz，2H)，6.89(dt，J＝7.9，7.0，1.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.37(dt，J＝7.7，1.9Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+.C15H18N2O3S的计算值：C，58.80；H，5.92；N，9.14.实测值：C，58.60；H，5.86；N，9.01.
实施例25
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例25A
2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
在0℃向三苯膦(0.36g，1.40mmol)/10mL的THF溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(275μL，1.40mmol)。搅拌该混合物0.5小时并随后添加2-羟基苯甲酸甲酯(400mg，1.3mmol)和2-甲氧基乙醇(110μL，1.40mmol)。使混合物升温至环境温度并且搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，并且使用残余物而没有提纯。MS(DCI/NH3)m/z 211(M+H)+.
实施例25B
2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸
搅拌实施例25A的产物(0.27g，1.3mmol)/40％氢氧化钾水溶液的混合物6小时。然后用水稀释混合物，通过添加2N HCl水溶液使其变得略酸性，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，和在减压浓缩，得到0.25g的标题化合物。
实施例25C
2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-[3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚基]-苯甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例25B的产物(0.25g，1.3mmol)和实施例12A的产物(0.28g，1.5mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)得到35mg(7％)的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+.C18H24N2O4S·0.5H2O的计算值：C，57.89；H，6.75；N，7.50.实测值：C，57.77；H，6.59；N，7.44.
实施例26
5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(97mg，0.52mmol)和5-氯-2-乙氧基苯甲酸(95mg，0.47mmol)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.45(t，J＝6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J＝4.8Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.45(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+.C17H21ClN2O3S的计算值：C，55.35；H，5.74；N，7.59.实测值：C，55.13；H，5.59；N，7.54.
实施例27
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]烟酰胺
使用描述于实施例2B中的方法，处理实施例12A的产物(0.40g，2.2mmol)和2-乙氧基烟酸(0.40g，2.4mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，0-30％甲醇/二氯甲烷梯度)得到0.34g(45％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(d，J＝4.7Hz，2H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+.C16H21N3O3S·0.2H2O的计算值：C，56.68；H，6.36；N，12.39.实测值：C，56.65；H，6.32；N，12.38.
实施例28
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]烟酰胺
在环境温度搅拌2-氯烟酸(0.42g，2.7mmol)和1，1′-羰二咪唑(0.43g，2.7mmol)/3mL的乙酸乙酯的混合物4小时。用水(3ml)和实施例12A的产物(0.45g，2.4mmol)处理混合物并随后在65℃加热13小时。将混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释并且分离各层。将有机相用水并随后用盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并且在减压浓缩。从二氯甲烷中再结晶残余物并且得到0.14g(18％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.30(s，3H)，3.76(t，J＝5.1Hz，2H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，7.28-7.32(m，1H)，8.28(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.C14H16ClN3O2S的计算值：C，51.61；H，4.95；N，12.90.实测值：C，51.57；H，4.76；N，12.74.
实施例29
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理2-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.59g，2.6mmol)和实施例12A的产物的混合物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.29(s，3H)，3.76(t，J＝4.9Hz，2H)，4.45(t，J＝4.7Hz，2H)，7.27-7.39(m，2H)，7.46(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；C16H17F3N2O3S的计算值：C，51.33；H，4.58；N，7.48.实测值：C，51.29；H，4.40；N，7.37.
实施例30
5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和5-溴-2-乙氧基苯甲酰氯(0.28g，1.1mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)得到149mg(38％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，3.31(s，3H)，3.79(t，J＝4.6Hz，2H)，4.09-4.23(m，2H)，4.44-4.61(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.48(m，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+.C17H21BrN2O3S的计算值：C，49.40；H，5.12；N，6.78.实测值：C，49.68；H，5.03；N，6.71.
实施例31
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.50g，2.7mmol)和2-三氟甲基苯甲酰氯(0.62g，3.0mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.43g(44％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.29(s，3H)，3.72(t，J＝4.7Hz，2H)，4.41(t，J＝4.6Hz，2H)，7.45-7.62(m，2H)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+.C16H17F3N2O2S的计算值：C，53.62；H，4.78；N，7.82.实测值：C，53.58；H，4.51；N，7.70.
实施例32
2-碘-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.25g，1.3mmol)和2-碘苯甲酰氯(0.37g，1.4mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在Waters SymmetryC8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到0.12g(23％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，3.29(s，3H)，3.72(t，J＝4.7Hz，2H)，4.41(t，J＝4.6Hz，2H)，7.45-7.62(m，2H)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)+.
实施例33
2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.25g，1.3mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(0.32g，1.4mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到70mg(14％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.29(s，3H)，2.31(s，3H)，3.33(s，3H)，3.73-3.89(m，2H)，4.44-4.57(m，2H)，7.18-7.24(m，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，8.38(d，J＝6.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+.C16H16F4N2O2S·0.1H2O的计算值：C，51.06；H，4.28；N，7.44.实测值：C，50.54；H，4.05；N，7.27.
实施例34
2-溴-5-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2-溴-5-甲氧基苯甲酸(0.25g，1.1mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到0.13g(29％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)，3.80(t，J＝4.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.50-4.59(m，2H)，6.82(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.44(d，J＝3.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+.C16H19BrN2O3S的计算值：C，48.13；H，4.80；N，7.02.实测值：C，47.88；H，4.55；N，6.89.
实施例35
5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯(0.18mL，1.2mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在Waters Symmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到43mg(11％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)，3.65-3.76(m，2H)，4.37-4.48(m，2H)，7.13-7.20(m，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.2，5.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+.C16H16F4N2O2S·0.3H2O的计算值：C，50.34；H，4.38；N，7.34.实测值：C，49.95；H，4.02；N，7.09.
实施例36
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2，5-双三氟甲基苯甲酰氯(0.33g，1.2mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到0.14g(31％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)3.71(t，J＝4.9Hz，2H)4.36(t，J＝5.1Hz，2H)7.72-7.77(m，1H)7.82-7.87(m，1H)8.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+.C17H16F6N2O2S的计算值：C，47.89；H，3.78；N，6.57.实测值：C，47.49；H，3.42；N，6.38.
实施例37
2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2-氟-6-三氟甲基苯甲酰氯(0.17mL，1.2mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在Waters Symmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到0.13g(32％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，3.27(s，3H)，3.69(t，J＝4.9Hz，2H)，4.37(t，J＝4.6Hz，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.38-7.50(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+.C16H16F4N2O2S的计算值：C，51.06；H，4.28；N，7.44.实测值：C，50.98；H，4.07；N，7.36.
实施例38
2-氯-6-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.23g，1.2mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到66mg(18％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，3.28(s，3H)，3.73(t，J＝4.9Hz，2H)，4.35(t，J＝4.7Hz，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+.C15H16ClFN2O2S·0.2C2HF3O2的计算值：C，50.59；H，4.47；N，7.66.实测值：C，50.70；H，4.34；N，7.55.
实施例39
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.335g，1.9mmol)和3-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯(0.47g，2.1mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到0.14g(20％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.25(d，J＝0.7Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.28(s，3H)，3.68(t，J＝5.1Hz，2H)，4.31(t，J＝5.1Hz，2H)，7.18(dd，J＝11.0，8.3Hz，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.52(td，J＝8.0，5.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+.C16H16F4N2O2S的计算值：C，51.06；H，4.28；N，7.44.实测值：C，51.15；H，3.96；N，7.38.
实施例40
2-氯-5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例11中的方法处理实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2-氯-5-氟苯甲酰氯(0.23g，1.2mmol)。以70ml/min的流速在12分钟内(15分钟运行时间)使用20％至95％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上由制备HPLC提纯得到17mg(4％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.22(s，3H)，3.68(t，J＝5.3Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，2H)，7.30(td，J＝8.4，3.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.1，3.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+.C15H16ClFN2O2S·0.1C2HF3O2的计算值：C，51.54；H，4.58；N，7.91.实测值：C，51.68；H，4.35；N，7.95.
实施例41
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(1.5g，8.0mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.77g，5.4mmol)。由乙酸乙酯重结晶得到0.99g(60％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.16(s，6H)，1.23(s，6H)，1.44(s，1H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，3.24(s，3H)，3.61(t，J＝5.4Hz，2H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+.C16H26N2O2S的计算值：C，61.92；H，8.44；N，9.02.实测值：C，61.89；H，8.38；N，8.81.
实施例42
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基戊酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-甲基戊酸(26mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 0.85(t，3H)1.09(d，3H)1.20-1.28(m，2H)1.32-1.40(m，1H)1.59-1.67(m，1H)2.19(s，3H)2.22(s，3H)2.52-2.57(m，1H)3.24(s，3H)3.63(t，2H)4.26-4.33(m，2H)MS(ESI)m/z 285(M+H)+.
实施例43
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丁酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2，2-二甲基丁酸(26mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 0.72(t，3H)1.11(s，6H)1.53-1.59(m，2H)2.15(s，3H)2.19(s，3H)3.24(s，3H)3.63(t，2H)4.22(t，2H)MS(ESI)m/z 285(M+H)+.
实施例44
2-乙基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丁酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-乙基丁酸(26mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 0.80(t，6H)1.48(s，2H)1.56-1.65(m，2H)2.19(s，3H)2.23(s，3H)2.27-2.33(m，1H)3.23(s，3H)3.63(t，2H)4.24-4.33(m，2H)MS(ESI)m/z 285(M+H)+.
实施例45
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环己烷甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和环己烷甲酸(28mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.23-1.32(m，2H)1.34-1.43(m，2H)1.58-1.65(m，1H)1.67-1.74(m，2H)1.83-1.89(m，2H)2.19(s，3H)2.23(s，3H)2.35-2.42(m，1H)3.24(s，3H)3.64(t，2H)4.31(t，3H)MS(ESI)m/z 297(M+H)+.
实施例46
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-甲基环己烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和1-甲基环己烷-甲酸(0.32g，2.2mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)得到80mg(23％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.16(s，3H)，1.19-1.58(m，10H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，3.30(s，3H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，4.19-4.31(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+.C16H26N2O2S的计算值：C，61.90；H，8.44；N，9.02.实测值：C，61.86；H，8.80；N，9.02.
实施例47
顺-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基环己烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和(顺)-2-甲基-环己烷甲酸(0.32g，2.2mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.24g(68％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.85(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.84(m，8H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，2.31-2.42(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，3.29(s，3H)，3.69(t，J＝4.2Hz，2H)，4.17-4.29(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+.C16H26N2O2S的计算值：C，61.90；H，8.44；N，9.02.实测值：C，62.15；H，8.70；N，8.73.
实施例48
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-甲基环己烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和4-甲基环己烷甲酸(31mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 0.84-0.89(m，3H)1.15-1.23(m，2H)1.47-1.56(m，4H)1.95-2.03(m，2H)2.19(s，3H)2.23(s，3H)3.24(s，3H)3.60-3.67(m，2H)4.26-4.36(m，4H)MS(ESI)m/z 311(M+H)+.
实施例49
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环庚烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和环庚烷甲酸(31mg，0.22mmol)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.45-1.52(m，4H)1.54-1.56(m，2H)1.60-1.70(m，4H)1.85-1.92(m，2H)2.19(s，3H)2.23(s，3H)2.55-2.61(m，1H)3.24(s，3H)3.61-3.66(m，2H)4.27-4.34(m，2H)MS(ESI)m/z 311(M+H)+.
实施例50
(1S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物和(1S)-螺[2.5]辛烷-1-甲酸(Bennani，Y.L.等US 20042043961)，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+.
实施例51
(2R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-丙基己-4-炔酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和(2R)-丙基-己-4-炔酸(0.35g，2.2mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.30g(82％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，1.27-1.39(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.75(t，J＝2.4Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，2.31-2.74(m，3H)，3.29(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，4.16-4.33(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+.C17H26N2O2S的计算值：C，63.32；H，8.13；N，8.69.实测值：C，63.12；H，8.35；N，8.51.
实施例52
(1S，3R，5S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3，5-二甲基环己烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和(1S，3R，5S)-二甲基环己烷甲酸(0.35g，2.2mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.12g(33％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.91(s，3H)，0.92-0.94(m，3H)，1.01-1.13(m，2H)，1.61-1.69(m，3H)，1.90-2.00(m，3H)，2.19(s，3H)，2.21-2.25(m，3H)，2.26-2.30(m，1H)，3.30(s，3H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，4.19-4.44(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+.C17H28N2O2S的计算值：C，62.93；H，8.70；N，8.63.实测值：C，63.29；H，8.91；N，8.71.
实施例53
(9R，1R，8S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二环[6.1.0]壬烷-9-甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理(内型)-二环[6.1.0]壬烷-9-甲酸(0.38g，2.2mmol，Bennani，Y.L.等，US2004077617)和实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.27g(72％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.03-1.20(m，1H)，1.29-1.51(m，6H)，1.52-1.77(m，6H)，2.07(dd，J＝14.1，2.9Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，3.31(s，3H)，3.70(t，J＝4.9Hz，2H)，4.20-4.30(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+.C18H28N2O2S的计算值：C，64.25；H，8.39；N，8.32.实测值：C，64.06；H，8.54；N，8.22.
实施例54
(9S，1R，8S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二环[6.1.0]壬烷-9-甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理(外型)-二环[6.1.0]壬烷-9-甲酸(0.38g，2.2mmol，Bennani，Y.L.等，US2004077617)和实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)得到70mg(19％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.17-1.29(m，2H)，1.34-1.49(m，6H)，1.57-1.76(m，6H)，1.95-2.04(m，1H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，3.30(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+.C18H28N2O2S的计算值：C，64.25；H，8.39；N，8.32.实测值：C，64.33；H，8.52；N，8.23.
实施例55
(1R，6R，7R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-甲基双环[4.1.0]庚烷-7-甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和1-甲基双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸(0.35g，2.2mmol，Bennani，Y.L.等，US2004077617)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度)得到40mg(11％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.15-1.42(m，7H)，1.58-1.72(m，3H)，1.77(d，J＝5.4Hz，1H)，1.84-2.04(m，2H)，2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，3.28-3.33(m，3H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，4.12-4.39(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+.C17H26N2O2S的计算值：C，63.32；H，8.13；N，8.69.实测值：C，63.35；H，8.3；N，8.56.
实施例57
[4，5-二甲基-3-(2-苯氧基乙基)-3H-噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例57A
4，5-二甲基-3-(2-苯氧基-乙基)-3H-噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
净加热4，5-二甲基噻唑-2-基胺(1.0g，7.8mmol)和(2-溴-乙氧基)苯(1.9g，9.4mmol)的混合物至85℃19小时。将混合物冷却至环境温度并且从异丙醇中结晶残余物。通过过滤收集固体并且在真空条件下干燥，得到1.3g(50％)的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+.
实施例57B
[4，5-二甲基-3-(2-苯氧基乙基)-3H-噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例57A的产物(0.40g，1.2mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.19g，1.3mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.14g(34％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 1.22(s，6H)，1.32-1.35(m，6H)，1.56(s，1H)，2.15(s，3H)，2.27(s，3H)，4.32(t，J＝5.5Hz，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(t，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+.C21H28N2O2S的计算值：C，67.71；H，7.58；N，7.52.实测值：C，67.31；H，7.70；N，7.30.
实施例58
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
在室温下搅拌实施例12A的产物(150mg，0.56mmol)、2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-甲酸(127mg，0.56mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(133mg，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑(94.5mg，0.70mmol)和三乙胺(312μL，2.24mmol)/5mL的THF的混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用1M NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过色层分离法提纯残余物得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001185143300681
1.13(s，3H)1.16(s，3H)1.33-1.53(m，2H)1.67-1.77(m，2H)2.16(s，3H)2.20(s，3H)2.59-2.72(m，1H)3.24(s，3H)3.53-3.61(m，2H)3.63(t，J＝5.1Hz，2H)4.24(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 327(M+H)+.
实施例59
2，2，3，3-四氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-甲基环丁烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理12A的产物(0.30g，1.6mmol)和2，2，3，3-四氟-1-甲基-环丁烷甲酸(carborboxylic acid)(0.37g，1.8mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.15g(27％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.59(s，3H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，2.29-2.43(m，1H)，3.29(s，3H)，3.31-3.46(m，1H)，3.70(t，J＝5.1Hz，2H)，4.26-4.48(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+.C14H18F4N2O2S的计算值：C，47.45；H，5.12；N，7.91.实测值：C，47.41；H，5.04；N，7.81.
实施例60
1-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环己烷甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理市售可得的1-羟基-环己烷甲酸和实施例12A的产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.32(m，1H)，1.36-1.68(m，7H)，1.72-1.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，3.23(s，3H)，3.64(t，J＝5.3Hz，2H)，4.29(t，J＝5.4Hz，2H)，4.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 335(M+Na)+；C15H24N2O3S的计算值：C，57.66；H，7.74；N，8.97.实测值：C，57.76；H，7.80；N，8.88.
实施例61
丙酸1-({[(2Z)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)环己基酯
使用描述于实施例58中的方法处理丙酰氧基-环己烷甲酸(Hartmann，Willy等，Synthesis(1989)，4，272-4)和实施例12A的产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，1.15-1.34(m，1H)，1.36-1.66(m，5H)，1.75(td，J＝13.1，4.1Hz，2H)，2.01-2.13(m，2H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.32(q，J＝7.5Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H)，4.19(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 369(M+H)+；C18H28N2O4S的计算值：C，58.67；H，7.66；N，7.60.实测值：C，58.46；H，7.64；N，7.75.
实施例62
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例62A
苯并噻唑-2-基-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
如实施例9A，处理2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.50g，3.5mmol)和苯并噻唑-2-基胺(0.58g，3.9mmol)的混合物。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.26g(27％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.22-1.27(m，6H)，1.36(s，6H)，1.67(s，1H)，2.07-2.18(m，2H)，3.34(s，3H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，4.39-4.53(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 275(M+H)+.
实施例62B
[3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例1B中的方法处理实施例62A的产物(0.12g，0.43mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.44mL，4.7mmol)和氢氧化钾(56mg，1.0mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-50％乙酸乙酯/己烷梯度)得到12mg(8％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.25(s，6H)，1.36(s，6H)，1.66(s，1H)，3.34(s，3H)，3.79(t，J＝5.6Hz，2H)，4.53(t，J＝5.6Hz，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+.C18H24N2O2S的计算值：C，65.03；H，7.28；N，8.43.实测值：C，64.94；H，7.10；N，8.40.
实施例63
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例63A
3-(3-甲氧基-丙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
使用描述于实施例12A中的方法处理苯并噻唑-2-基胺(1.0g，6.6mmol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷(1.2g，7.9mmol)。由乙酸乙酯重结晶提供1.7g(89％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.90-2.02(m，2H)，3.18(s，3H)，3.39(t，J＝5.9Hz，2H)，4.31(t，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.48(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，8.00(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，10.08(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 233(M+H)+.
实施例63B
[3-(3-甲氧基-丙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例63A的产物(0.40g，1.3mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.19g，1.3mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.32g(70％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.26(s，6H)，1.36(s，6H)，1.64(br s，1H)，1.71(s，1H)，3.87(s，3H)，7.27-7.32(m，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+.C16H20N2O2S的计算值：C，65.86；H，7.56；N，8.08.实测值：C，65.54；H，7.65；N，7.81.
实施例64
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3-苯基丙酰胺
实施例64A
3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
合并苯并噻唑-2-基胺(10.0g，66.6mmol)和2-溴乙基甲基醚(9.39mL，99.9mmol)并且在85℃加热6小时。用EtOH研磨深色固体，然后过滤并且在真空条件下干燥，得到标题化合物(15.8g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 3.23(s，3H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，4.51(t，J＝5.1Hz，2H)，7.42(dt，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)，10.16(br s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+.
实施例64B
N-[3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基]-3-苯基丙酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和氢化肉桂酸(26mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.77-2.85(m，2H)2.92-3.05(m，2H)3.19-3.25(m，3H)3.76(t，2H)4.52(t，2H)7.08-7.19(m，1H)7.22-7.37(m，5H)7.41-7.53(m，1H)7.59-7.74(m，1H)7.75-8.03(m，1H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+.
实施例65
(2S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-苯基丁酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和(S)-(+)-2-苯基丁酸(26mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(t，3H)1.69-1.89(m，1H)2.04-2.23(m，1H)3.11-3.20(m，3H)3.57-3.76(m，3H)4.54(t，2H)7.17-7.23(m，1H)7.27-7.41(m，5H)7.43-7.53(m，1H)7.61-7.71(m，1H)7.74-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+.
实施例66
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-噻吩-2-基丁酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-(2-噻吩基)丁酸(29mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.86-2.08(m，2H)2.55(t，2H)2.87(t，2H)3.17-3.24(m，3H)3.72(t，2H)4.54(t，2H)6.83-6.89(m，1H)6.90-7.01(m，1H)7.22-7.37(m，2H)7.42-7.55(m，1H)7.64-7.72(m，1H)7.75-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)+.
实施例67
N2-乙酰-N1-[3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-L-亮氨酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和N-乙酰-L-亮氨酸(29mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.78-1.07(m，6H)1.43-1.57(m，1H)1.57-1.75(m，2H)1.81-1.92(m，3H)3.22-3.26(m，3H)3.72(t，2H)4.44-4.55(m，1H)4.55-4.67(m，2H)7.24-7.40(m，1H)7.43-7.54(m，1H)7.62-7.73(m，1H)7.79-7.92(m，1H)7.95-8.07(m，1H)；MS(ESI)m/z 364(M+H)+.
实施例68
3-(2-氯苯基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-(2-氯苯基)丙酸(31mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(t，2H)3.08(t，2H)3.18-3.25(m，3H)3.79(t，2H)4.54(t，2H)7.17-7.29(m，2H)7.30-7.44(m，3H)7.45-7.54(m，1H)7.59-7.75(m，1H)7.76-7.93(m，1H).
实施例69
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲基-2-苯基戊酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-甲基-2-苯基戊酸(33mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.59-0.68(m，2H)0.72-0.82(m，2H)0.84-0.98(m，3H)1.08-1.27(m，1H)2.21-2.39(m，1H)3.11-3.24(m，3H)3.38-3.50(m，1H)3.65-3.82(m，2H)4.57(t，2H)7.16-7.23(m，1H)7.25-7.36(m，3H)7.37-7.54(m，3H)7.60-7.73(m，1H)7.75-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z383(M+H)+.
实施例70
4-乙基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-乙基苯甲酸(26mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，3H)2.66-2.72(m，2H)3.25-3.26(m，3H)3.85(t，2H)4.75(t，2H)7.31-7.42(m，3H)7.47-7.60(m，1H)7.68-7.79(m，1H)7.85-7.94(m，1H)8.12-8.23(m，2H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+.
实施例71
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-氟-2-甲基苯甲酸(26mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.51-2.53(m，3H)3.22-3.25(m，3H)3.80(t，2H)4.69(t，2H)7.26-7.43(m，3H)7.50-7.61(m，1H)7.70-7.79(m，1H)7.86-7.99(m，2H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+.
实施例72
5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-氟-2-甲基苯甲酸(26mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.51-2.53(m，3H)3.22-3.25(m，3H)3.80(t，2H)4.69(t，2H)7.26-7.43(m，3H)7.50-7.61(m，1H)7.70-7.79(m，1H)7.86-7.99(m，2H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+.
实施例73
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-甲基苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-氟-4-甲基苯甲酸(26mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.31-2.34(m，3H)3.23-3.26(m，3H)3.83(t，2H)4.77(t，2H)7.33-7.40(m，1H)7.41-7.49(m，1H)7.49-7.59(m，1H)7.69-7.78(m，1H)7.86-7.95(m，2H)7.97-8.02(m，1H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+.
实施例74
2，3-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2，3-二氟苯甲酸(27mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.20-3.26(m，3H)3.82(t，2H)4.72(t，2H)7.28-7.36(m，1H)7.37-7.43(m，1H)7.51-7.59(m，1H)7.59-7.67(m，1H)7.73-7.81(m，1H)7.90-8.00(m，2H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+.
实施例75
2，5-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2，5-二氟苯甲酸(27mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.23(s，3H)3.82(t，2H)4.72(t，2H)7.38(s，2H)7.46(s，1H)7.54(s，1H)7.77(s，1H)7.89(s，1H)7.92-7.98(m，1H)；MS(ESI)m/z349(M+H)+.
实施例76
2-乙酰-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-乙酰基苯甲酸(28mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.44-2.48(m，3H)3.21-3.25(m，3H)3.77(t，2H)4.67(t，2H)7.30-7.44(m，2H)7.51-7.66(m，3H)7.70-7.82(m，1H)7.89-8.00(m，1H)8.11-8.25(m，1H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+.
实施例77
3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-甲基苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(28mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.26(m，3H)3.25-3.28(m，3H)3.85(t，2H)3.88-3.90(m，3H)4.76(t，2H)7.26-7.31(m，1H)7.32-7.39(m，1H)7.47-7.57(m，1H)7.71-7.78(m，2H)7.79-7.84(m，1H)7.88-7.93(m，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)+.
实施例78
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-乙氧基苯甲酸(28mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.26(m，3H)3.25-3.28(m，3H)3.85(t，2H)3.88-3.90(m，3H)4.76(t，2H)7.26-7.31(m，1H)7.32-7.39(m，1H)7.47-7.57(m，1H)7.71-7.78(m，2H)7.79-7.84(m，1H)7.88-7.93(m，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)+.
实施例79
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-(甲硫基)苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-甲基硫烷基苯甲酸(29mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.53-2.58(m，3H)3.22-3.27(m，3H)3.84(t，2H)4.73(t，2H)7.31-7.44(m，3H)7.47-7.61(m，1H)7.67-7.79(m，1H)7.82-8.02(m，1H)8.08-8.22(m，2H)；MS(ESI)m/z 359(M+H)+.
实施例80
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和1-萘甲酸(29mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.23-3.27(m，3H)3.90(t，2H)4.71(t，2H)7.32-7.42(m，1H)7.45-7.68(m，4H)7.71-7.79(m，1H)7.83-8.22(m，3H)8.40-8.56(m，1H)9.05-9.17(m，1H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+.
实施例81
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-萘甲酸(29mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.28-3.29(m，3H)3.91(t，2H)4.78(t，2H)7.25-7.44(m，1H)7.50-7.58(m，1H)7.58-7.67(m，2H)7.71-7.82(m，1H)7.88-7.97(m，1H)7.99-8.07(m，2H)8.08-8.21(m，1H)8.26-8.40(m，1H)8.72-8.93(m，1H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+.
实施例82
5-氯-2-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-氯-2-羟基苯甲酸(29mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.22-3.25(m，3H)3.85(t，2H)4.73(t，2H)6.94-7.08(m，2H)7.36-7.53(m，2H)7.57-7.67(m，1H)7.79-7.92(m，1H)7.96-8.09(m，2H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+.
实施例83
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(32mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.22-3.26(m，3H)3.80(t，2H)3.83-3.88(m，3H)4.62(t，2H)7.13-7.23(m，1H)7.32-7.43(m，1H)7.46-7.59(m，2H)7.69-7.77(m，1H)7.79-7.88(m，1H)7.88-7.98(m，1H)；MS(ESI)m/z 377(M+H)+.
实施例84
1-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和1-羟基-2-萘甲酸(32mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.25-3.28(m，3H)3.89(t，2H)4.75(t，2H)7.35-7.47(m，2H)7.53-7.63(m，2H)7.63-7.70(m，1H)7.79-7.93(m，2H)7.96-8.06(m，1H)8.04-8.19(m，1H)8.23-8.40(m，1H)；MS(ESI)m/z 379(M+H)+.
实施例85
4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-氟-1-萘甲酸(32mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.22-3.26(m，3H)3.83(t，2H)4.67(t，2H)7.35-7.59(m，3H)7.65-7.82(m，3H)7.83-8.03(m，1H)8.09-8.28(m，1H)8.46-8.71(m，1H)9.08-9.38(m，1H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+.
实施例86
2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-(甲硫基)苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲酸(34mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.53-2.61(m，3H)3.21-3.25(m，3H)3.79(t，2H)3.82-3.89(m，3H)4.58(t，2H)6.73-7.05(m，2H)7.25-7.38(m，1H)7.47-7.61(m，1H)7.60-7.78(m，1H)7.80-7.91(m，1H)7.89-8.09(m，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H)+.
实施例87
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-5-(甲硫基)苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-氯-5-甲基硫烷基苯甲酸(34mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.52-2.56(m，3H)3.20-3.26(m，3H)3.82(t，2H)4.68(t，2H)7.33-7.43(m，2H)7.44-7.51(m，1H)7.51-7.58(m，1H)7.71-7.86(m，2H)7.91-8.00(m，1H)；MS(ESI)m/z 393(M+H)+.
实施例88
2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯甲酸(34mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.23-3.26(m，3H)3.84(t，2H)4.67(t，2H)7.30-7.47(m，1H)7.52-7.64(m，2H)7.72-7.89(m，1H)7.91-8.07(m，2H)8.34-8.58(m，1H)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+.
实施例89
2-苄基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和α-苯基-o-甲苯甲酸(36mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.18-3.20(m，3H)3.72(t，2H)4.48-4.52(m，2H)4.63(t，2H)7.07-7.30(m，6H)7.30-7.41(m，2H)7.40-7.47(m，1H)7.49-7.57(m，1H)7.67-7.79(m，1H)7.85-7.96(m，1H)8.02-8.12(m，1H)；MS(ESI)m/z403(M+H)+.
实施例90
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯甲酸(38mg，0.17mmol)，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.20-3.25(s，3H)3.80(t，2H)4.70(t，2H)7.35-7.45(m，1H)7.50-7.65(m，1H)7.76-7.83(m，2H)7.84-7.91(m，1H)7.94-8.03(m，1H)8.22-8.32(m，1H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+.
实施例91
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-苯乙基)苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-苯乙基苯甲酸(38mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.78-2.95(m，2H)3.16-3.22(m，3H)3.32-3.37(m，2H)3.76(t，2H)4.65(t，2H)6.99-7.46(m，9H)7.49-7.57(m，1H)7.67-7.80(m，1H)7.82-7.97(m，1H)7.97-8.15(m，1H)；MS(ESI)m/z 417(M+H)+.
实施例92
2-溴-5-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-溴-5-甲氧基苯甲酸(39mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.20-3.26(m，3H)3.72-3.87(m，5H)4.67(t，2H)6.91-7.08(m，1H)7.30-7.43(m，1H)7.45-7.51(m，1H)7.51-7.65(m，2H)7.70-7.83(m，1H)7.86-7.98(m，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.
实施例93
2-碘-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-碘苯甲酸(42mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.20-3.24(m，3H)3.81(t，2H)4.69(t，2H)7.15-7.25(m，1H)7.34-7.41(m，1H)7.47-7.62(m，2H)7.70-7.81(m，1H)7.87-7.97(m，2H)7.97-8.03(m，1H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+.
实施例94
3-碘-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-碘苯甲酸(42mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.26-3.27(m，3H)3.79(t，2H)4.76(t，2H)7.26-7.43(m，2H)7.48-7.61(m，1H)7.69-7.81(m，1H)7.89-8.00(m，2H)8.18-8.31(m，1H)8.49-8.59(m，1H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+.
实施例95
4-碘-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-碘苯甲酸(42mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.23-3.25(m，3H)3.80(t，2H)4.75(t，2H)7.29-7.45(m，1H)7.47-7.62(m，1H)7.70-7.80(m，1H)7.85-7.96(m，3H)7.98-8.05(m，2H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+.
实施例96
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲基丁酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和异戊酸(17mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(d，6H)2.10-2.23(m，1H)2.37(d，2H)3.21-3.25(m，3H)3.74(t，2H)4.57(t，2H)7.31(m，1H)7.48(m，1H)7.66(m，1H)7.83(m，1H)；MS(ESI)m/z 393(M+H)+.
实施例97
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基戊酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-甲基戊酸(20mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，3H)1.14(d，3H)1.21-1.34(m，2H)1.35-1.47(m，1H)1.63-1.76(m，1H)2.53-2.62(m，1H)3.22-3.26(m，3H)3.75(t，2H)4.58(t，2H)7.31(m，1H)7.49(m，1H)7.66(m，1H)7.83(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+.
实施例98
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲基戊酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-甲基戊酸(20mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.82-0.96(m，6H)1.14-1.27(m，1H)1.31-1.44(m，1H)1.87-2.05(m，1H)2.25-2.34(m，1H)2.43-2.49(m，1H)3.21-3.26(m，3H)3.74(t，2H)4.56(t，2H)7.31(m，1H)7.48(m，1H)7.66(m，1H)7.84(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+.
实施例99
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-甲基戊酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-甲基戊酸(20mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，6H)1.49-1.61(m，3H)2.45-2.50(m，2H)3.21-3.26(m，3H)3.74(t，2H)4.58(t，2H)7.32(m，1H)7.48(m，1H)7.66(m，1H)7.84(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+.
实施例100
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丁酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2，2-二甲基丁酸(20mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.76(t，3H)1.11-1.23(m，6H)1.62(t，2H)3.18-3.27(m，3H)3.75(t，2H)4.58(t，2H)7.26(m，1H)7.46(m，1H)7.66(m，1H)7.84(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+.
实施例101
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3，3-二甲基丁酰胺
使用描述于实施例3中的方法处理实施例64A的产物(0.64g，2.2mmol)和3，3-二甲基-丁酸(0.26mL，2.0mmol)。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.44g(71％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.03(s，9H)，2.36-2.43(s，2H)，3.22(s，3H)，3.73(t，J＝5.4Hz，2H)，4.56(t，J＝5.4Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.49(td，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+.C16H22N2O2S的计算值：C，62.71；H，7.24；N，9.14.实测值：C，62.79；H，7.41；N，9.06.
实施例102
2-乙基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]丁酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-乙基丁酸(20mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，6H)1.47-1.59(m，2H)1.60-1.72(m，2H)2.27-2.39(m，1H)3.21-3.26(m，3H)3.75(t，2H)4.58(t，2H)7.32(m，1H)7.48(m，1H)7.65(m，1H)7.82(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+.
实施例103
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]环戊烷甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环戊烷甲酸(19mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.50-1.62(m，2H)1.62-1.72(m，2H)1.76-1.95(m，4H)2.85-2.98(m，1H)3.22-3.26(m，3H)3.74(t，2H)4.56(m，2H)7.31(m，1H)7.48(m，1H)7.66(m，1H)7.83(d，1H)；MS(ESI)m/z 305(M+H)+.
实施例104
2-环戊基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环戊基乙酸(22mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.25(m，2H)1.44-1.56(m，2H)1.55-1.65(m，2H)1.70-1.84(m，2H)2.20-2.38(m，1H)2.46-2.49(m，1H)3.21-3.24(m，3H)3.24-3.29(m，1H)3.74(t，2H)4.56(t，2H)7.32(m，1H)7.49(m，1H)7.65(m，1H)7.83(m，1H)；MS(ESI)m/z 319(M+H)+.
实施例105
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]环己烷甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环己烷甲酸(22mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.36(m，3H)1.37-1.52(m，2H)1.58-1.67(m，1H)1.66-1.80(m，2H)1.84-2.00(m，2H)2.32-2.46(m，1H)3.22-3.25(m，3H)3.75(t，2H)4.56(t，2H)7.30(m，1H)7.48(m，1H)7.65(m，1H)7.83(m，1H)；MS(ESI)m/z 319(M+H)+.
实施例106
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-1-甲基环己烷甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和1-甲基环己烷-甲酸(24mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.16(m，3H)1.21-1.39(m，5H)1.40-1.48(m，1H)1.48-1.58(m，2H)2.06-2.21(m，2H)3.21-3.25(m，3H)3.76(t，2H)4.58(t，2H)7.30(m，1H)7.47(m，1H)7.65(m，1H)7.82(m，1H)；MS(ESI)m/z 333(M+H)+.
实施例107
顺-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基环己烷甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和(顺)-2-甲基环己烷甲酸(24mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(d，3H)1.14-1.87(m，8H)2.24-2.39(m，1H)2.56-2.65(m，1H)3.19-3.23(m，3H)3.72(t，2H)4.54(t，2H)7.22-7.37(m，1H)7.42-7.50(m，1H)7.58-7.67(m，1H)7.75-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z333(M+H)+.
实施例108
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-甲基环己烷甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-甲基环己烷甲酸(24mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.78-0.91(m，3H)0.94-1.26(m，2H)1.38-1.63(m，4H)1.69-2.01(m，1H)2.04-2.40(m，2H)2.53-2.65(m，1H)3.19-3.26(m，3H)3.76(t，2H)4.56(t，2H)7.23-7.37(m，1H)7.40-7.56(m，1H)7.59-7.70(m，1H)7.76-7.86(m，1H)；MS(ESI)m/z 333(M+H)+.
实施例109
2-环己基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环己基乙酸(24mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-1.05(m，2H)1.06-1.35(m，3H)1.54-1.75(m，5H)1.77-1.92(m，1H)2.36(d，2H)3.19-3.25(m，3H)3.75(t，2H)4.54(t，2H)7.25-7.36(m，1H)7.43-7.56(m，1H)7.60-7.69(m，1H)7.77-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 333(M+H)+.
实施例110
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]环庚烷甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环庚基乙酸(24mg，0.17mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.42-1.62(m，6H)1.63-1.82(m，4H)1.85-2.05(m，2H)2.54-2.72(m，1H)3.18-3.26(m，3H)3.72(t，2H)4.55(t，2H)7.23-7.40(m，1H)7.42-7.55(m，1H)7.60-7.72(m，1H)7.75-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z333(M+H)+.
实施例111
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
使用描述于实施例3中的方法，处理实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-甲基噻吩-2-甲酸(28mg，0.20mmol)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.51(s，3H)3.26(s，3H)3.82(t，2H)4.66(t，2H)6.91-6.93(m，1H)7.35(t，1H)7.51(t，1H)7.68-7.72(m，2H)7.89(d，1H)；MS(ESI)m/z 332(M+H)+.
实施例112
N-[(2E)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例112A
N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
6-氟-苯并噻唑-2-基胺(1当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1当量)、1-羟基苯并三唑、三乙胺(1.1当量)和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.8当量)/3∶1THF/Et3N(1M)的混合物(并且)在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，用1M NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法提纯得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 293(M+H)+.
实施例112B
[6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
向实施例112A的产物(1当量)/1∶1DMF/THF(0.1M)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的分散体，1.2当量)和2-溴乙基甲基醚(1.2当量)。在65℃搅拌该混合物过夜然后冷却至环境温度并且用EtOAc稀释。将混合物用1M饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(s，6H)，1.27(s，6H)，1.60(s，1H)，3.23(s，3H)，3.72(t，J＝5.4Hz，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，2H)，7.33(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+.
实施例113
2-环戊基-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
实施例113A
6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
如对于实施例12A所述的，处理市售可得的6-氟-苯并噻唑-2-基胺和2-溴乙基甲基醚，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 227(M+H)+.
实施例113B
2-环戊基-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
如对于实施例11所述的，处理实施例113A的产物和环戊基乙酰氯，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.54(d，J＝5.76Hz，2H)7.65(t，J＝8.14Hz，1H)7.75(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.83(dd，J＝7.97，1.53Hz，2H)7.97(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)8.41(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(ESI+)m/z337(M+H)+；C17H21FN2O2S的计算值：C，60.69；H，6.29；N，8.33.实测值：C，60.67；H，6.41；N，8.25.
实施例114
N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-四氢-2H-吡喃-4-基乙酰胺
实施例114A
(四氢-吡喃-4-基)-乙酰氯
如对于实施例9A所述的，处理市售可得的(四氢-吡喃-4-基)-乙酸和草酰氯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 159(M+H)+.
实施例114B
N-[6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
如对于实施例11所述的，处理实施例113A的产物和实施例114A的产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.35(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，2.05(d，1H)，2.43(d，J＝7.1Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.72(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78-3.88(m，4H)，4.56(t，J＝5.3Hz，2H)，7.36(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 353(M+H)+；C17H21FN2O3S的计算值：C，57.94；H，6.01；N，7.95.实测值：C，58.03；H，5.97；N，7.87.
实施例115
5-氟-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例113A的产物和5-氟-2-甲氧基-苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.23(s，3H)，3.72-3.87(m，5H)，4.65(t，J＝5.4Hz，2H)，7.15(dd，J＝9.3，4.2Hz，1H)，7.37(dd，2H)，7.64(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+；C18H16F2N2O3S的计算值：C，57.13；H，4.26；N，7.40.实测值：C，57.05；H，4.08；N，7.35.
实施例116
5-氯-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例13中的方法处理实施例113A的产物和5-氯-2-甲氧基苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.24(s，3H)，3.79(t，J＝5.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.65(t，J＝5.3Hz，2H)，7.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(td，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+；C18H16ClFN2O3S的计算值：C，54.75；H，4.08；N，7.09.实测值：C，54.29；H，3.94；N，6.99.
实施例117
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-吗啉-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例117A
(4-甲基-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理4-甲基-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基胺(使用描述于Christopher等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004，14(22)，5521-5525中的方法制备的)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、三乙胺和2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸的混合物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 324(M+H)+.
实施例117B
[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-吗啉-4-基-3H-噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
使用描述于实施例112B中的方法处理实施例117A的产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，6H)，1.23(s，6H)，1.44(s，1H)，2.22(s，3H)，2.70-2.79(m，4H)，3.24(s，3H)，3.62(t，J＝5.3Hz，2H)，3.66-3.72(m，4H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 382(M+H)+.
实施例118
N-[(2Z)-5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例118A
(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
在回流下加热2-氨基-5-氯-2-甲基-噻唑(Matsuo，Masaaki；Ogino，Takashi；Igari，Norihiro；Seno，Hachiro；Shimomura，Kyoichi.，EP 412404)(150mg，0.81mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氯(143mg，0.89mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50.0mg，0.41mmol)和三乙胺(226μL，1.62mmol)/15ml的THF的混合物48小时。将混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。分离各层并且用EtOAc(2X)萃取水相。合并的有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法提纯得到标题化合物：MS(LC/MS)m/z 273(M+H)+.
实施例118B
(5-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-3H-噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
根据实施例112B中描述的方法处理实施例118A的产物(150mg，0.55mmol)、NaH(60％在矿物油中的分散体、29.0mg，0.71mmol)和2-溴乙基甲基醚(57μL，0.61mmol)/20ml的2∶1THF/DMF的混合物，而得到标题化合物：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(s，6H)1.23(s，6H)1.50(s，1H)2.29(s，3H)3.25(s，3H)3.63(t，J＝5.3Hz，2H)4.27(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+.
实施例119
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例119A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-苯基-3H-噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
使用描述于实施例12A中的方法处理5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基胺(300mg，1.58mmol)和2-溴乙基甲基醚(300μL，3.20mmol)的混合物，得到标题化合物。
实施例119B
[3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-4-苯基-3H-噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
根据实施例2B的方法处理实施例119A的产物(290mg，1.16mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(182mg，1.28mmol)、HATU(661mg，1.74mmol)和三乙胺(0.97mL，6.96mmol)/15ml的DMF的混合物，而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(s，6H)1.26(s，6H)1.49(s，1H)2.01(s，3H)3.02(s，3H)3.43(t，J＝6.0Hz，2H)4.06(t，J＝5.8Hz，2H)7.39-7.43(m，2H)7.50-7.57(m，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+.
实施例120
N-[(2Z)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例120A
4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
根据实施例12A的方法处理4-(4-氯苯基)-5-甲基-噻唑-2-基胺(420mg，1.87mmol)和2-溴乙基甲基醚(600μL，6.40mmol)的混合物，而得到标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+.
实施例120B
[4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
根据实施例2B的方法处理实施例120A的产物(156mg，0.55mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(94mg，0.66mmol)、HATU(479mg，0.83mmol)和三乙胺(0.46mL，3.30mmol)/10mL的DMF的混合物，而得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.17(s，6H)1.25(s，6H)1.49(s，1H)2.00(s，3H)3.04(s，3H)3.44(t，J＝5.8Hz，2H)4.04(t，J＝5.8Hz，2H)7.45(d，J＝8.2Hz，2H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+.
实施例121
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例121A
3-(2-甲氧基-乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-苯并噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
根据实施例12A的方法处理4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基胺(300mg，1.94mmol)和2-溴乙基甲基醚(600μL，6.40mmol)的混合物，而得到粗产物形式的标题化合物：MS(LC/MS)m/z 213(M+H)+.
实施例121B
[3-(2-甲氧基-乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-苯并噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
根据实施例2B的方法处理实施例121A的产物(156mg，0.55mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(94mg，0.66mmol)、HATU(479mg，0.83mmol)和三乙胺(0.46mL，3.30mmol)/10mL的DMF的混合物，而得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.16(s，6H)1.23(s，6H)1.45(s，1H)1.69-1.82(m，4H)2.43-2.48(m，2H)2.54-2.59(m，2H)3.24(s，3H)3.60(t，J＝5.3Hz，2H)4.16(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+.
实施例122
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例122A
(5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-2-基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
根据实施例118A的方法处理5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-2-基胺(177mg，1.26mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(244mg，1.52mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50.0mg，0.41mmol)和三乙胺(351μL，2.52mmol)/20ml的THF的混合物，而得到标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 265(M+H)+.
实施例122B
[3-(2-甲氧基-乙基)-(3，4，5，6-四氢-环戊二烯并噻唑-2-亚基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
根据实施例112B的方法处理实施例122A的产物(254mg，0.95mmol)、NaH(60％在矿物油中的分散体，50.0mg，1.22mmol)和2-溴乙基甲基醚(100μL，1.07mmol)/30ml的THF/DMF(2/1)的混合物，而得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001185143300871
1.16(s，6H)1.23(s，6H)1.45(s，1H)2.31-2.38(m，2H)2.72(t，J＝7.0Hz，2H)2.78(t，J＝7.2Hz，2H)3.24(s，3H)3.61(t，J＝5.3Hz，2H)4.15(t，J＝5.2Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+.
实施例123
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7(4H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例123A
4，5-二氢[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7-胺氢溴酸盐
向市售可得的5-溴-6，7-二氢-5H-苯并[1，2，5]噁二唑-4-酮(1.1g，5.1mmol)/无水乙醇(60ml)溶液中添加硫脲。在60℃搅拌反应混合物过夜并且然后浓缩。在己烷中研磨残余物，得到1.3g(90％)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 195(M+H)+.
实施例123B
N-4，5-二氢[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7-基-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
如实施例118A所述的，处理实施例123A和2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 319(M+H)+.
实施例123C
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7(4H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
在DMF(0.1M)中合并实施例123B的产物(1当量)、叔丁醇钾(1.1当量)和2-溴乙基甲基醚(1当量)并且在SmithSynthesizerTM微波中在250℃加热15分钟。用EtOAc稀释混合物并且用1M NaHCO3水溶液洗涤。分离各相并且水相用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法提纯得到标题化合物和实施例124的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(s，6H)，1.26(s，6H)，1.57(s，1H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.26(t，J＝7.4Hz，2H)，3.71(t，J＝5.8Hz，2H)，4.67(t，J＝5.8Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 377(M+H)+.
实施例124
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7(8H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
在实施例123C的合成期间获得作为副产物的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，1H)，3.24(s，3H)，3.85(t，J＝5.7Hz，2H)，4.96(t，J＝5.5Hz，2H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 374(M+H)+.
实施例125
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)-亚基]-苯甲酰胺
实施例125A
4-溴-二氢呋喃-3-酮
根据使用描述于Baker，Tracy J，Wiemer，David F，J.Org.Chem.，1998，63(8)，2613-2618中的方法的程序制备标题化合物并且使用描述于实施例125B中的方法被直接地使用。
实施例125B
3a-乙氧基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-基胺
使用描述于实施例123A中的方法处理实施例125A的产物和硫脲，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 189(M+H)+.
实施例125C
3a-乙氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-四氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-亚基胺
使用描述于实施例12A中的方法处理实施例125B的产物和1-溴-2-甲氧基乙烷，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 247(M+H)+.
实施例125D
2-乙氧基-N-[3a-乙氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-四氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-亚基]-苯甲酰胺
如对于实施例118A所述的，处理实施例125B的产物和2-乙氧基苯甲酰氯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 395(M+H)+.
实施例125E
2-乙氧基N-[3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢-3H-呋喃并[3，4-d]噻唑-2-亚基]-苯甲酰胺
向实施例125D的产物(15mg，0.04mmol)/甲苯(10ml)溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(2mg)。使混合物回流3小时并随后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。在Waters SymmetryC8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶乙酸铵(10mM)的梯度在15min内以70ml/min的流速由制备HPLC提纯得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3.24(s，3H)，3.65(t，J＝4.9Hz，2H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，4.25(t，J＝5.1Hz，2H)，4.96(s，4H)，6.92-7.01(m，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.74(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+.
实施例126
3-氯-2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例126A
3-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚基胺
通过快速柱色谱(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯实施例12A的产物，而得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.18(s，6H)3.32(s，3H)3.78(t，J＝5.10Hz，2H)4.39(t，J＝4.70Hz，2H)9.45(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 187(M+H)+.
实施例126B
3-氯-2-氟-N-[3-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚基]-6-三氟甲基-苯甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)/35mL THF的悬浮液添加Et3N(0.37mL，2.7mmol)。将该混合物冷却至0℃并且经由注射器滴加3-氯-2-氟-6-三氟甲基苯甲酰氯(Alfa Aesar，0.35g，1.3mmol)/5mL THF。在环境温度搅拌混合物1小时，然后升温至回流并且搅拌8小时。然后冷却混合物至环境温度并且过滤。在减压下浓缩该滤液并且通过快速柱色谱(SiO2，7∶3己烷∶EtOAc)提纯，而得到标题化合物(0.20g，0.50mmol，46％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，3.27(s，3H)，3.68(t，J＝4.7Hz，2H)，4.28-4.37(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+；C16H15ClF4N2O2S的计算值：C，46.78；H，3.68；N，6.82.实测值：C，46.83；H，3.30；N，6.65.
实施例127
5-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)/35mL THF中在0℃经由注射器滴加Et3N(0.37mL，2.7mmol)，随后5-氯-2-三氟甲基-苯甲酰氯(Matrix，0.26g，1.3mmol)/5mL THF。在环境温度搅拌该混合物1小时，然后升温至回流并且对其搅拌8小时。然后冷却混合物至环境温度并且过滤。在减压下浓缩该滤液并且通过快速柱色谱(SiO2，4∶1己烷∶EtOAc)提纯残余物，而得到标题化合物(0.23g，0.57mmol，53％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.30(s，3H)，3.71(t，J＝4.9Hz，2H)，4.36(t，J＝4.9Hz，2H)，7.45(ddd，J＝8.5，2.0，0.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+；C16H16ClF3N2O2S的计算值：C，48.92；H，4.11；N，7.13.实测值：C，48.66；H，3.81；N，7.01.
实施例128
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)/35mL THF中添加Et3N(0.37mL，2.7mmol)。将该混合物冷却至0℃并且经由注射器滴加2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster，0.27g，1.3mmol)/5mL THF。在环境温度搅拌该混合物1小时，然后升温至回流并且搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度并且用5mL饱和NH4Cl水溶液猝灭并且用10mL EtOAc稀释。分离各层并且萃取水层(2X5mLEtOAc和2X5mL CH2Cl2)。合并的有机层用1X5mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱(SiO2，10％CH3OH∶EtOAc)提纯。该材料仍然不纯，因此其再次通过快速柱色谱(SiO2，1∶1己烷∶EtOAc)提纯，而得到标题化合物(0.105g，0.29mmol，27％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.30(s，3H)，3.76(t，J＝4.6Hz，2H)，4.40(t，J＝4.2Hz，2H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+；C15H16Cl2N2O2S的计算值：C，50.15；H，4.49；N，7.80.实测值：C，50.17；H，4.26；N，7.69.
实施例129
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)和Et3N(0.45mL，3.2mmol)/30mLTHF溶液中添加2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-碳酰氯(Acros，0.34g，1.6mmol)。将该混合物升温至回流并且使其搅拌2小时。然后冷却混合物至环境温度并且在减压浓缩。残余物用10mL EtOAc稀释并且用5mL饱和NH4Cl水溶液洗涤。分离各层并且水层用2X5mL EtOAc萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压浓缩并且通过快速柱色谱(SiO2，4∶1己烷∶EtOAc)提纯，而得到标题化合物(0.21mmol，0.57mmol，53％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.55(s，6H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，3.02(s，2H)，3.31(s，3H)，3.77-3.89(m，2H)，4.33-4.50(m，2H)，6.85(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+；C19H24N2O3S的计算值：C，63.31；H，6.71；N，7.77.实测值：C，63.19；H，6.50；N，7.66.
实施例130
2，2-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1，3-苯并二噁茂-4-甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)/30mL THF中添加Et3N(0.37mL，2.7mmol)，随后2，2-二氟-1，3-苯并二噁茂-4-碳酰氯(Lancaster，0.29g，1.3mmol)。在环境温度搅拌该混合物17小时，然后升温至回流并且使其搅拌另外的4小时。然后冷却混合物至环境温度，并且添加另外的2，2-二氟-1，3-苯并二噁茂-4-碳酰氯(73mg，0.33mmol)和Et3N(0.37mL，2.7mmol)。将该混合物升温至回流，在该温度搅拌其2小时。然后冷却混合物至环境温度，用10mLEtOAc稀释并且用5mL饱和NH4Cl水溶液洗涤。分离各层并且水层用2X5mLEtOAc萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压浓缩并且通过快速柱色谱(SiO2，50％己烷∶EtOAc)提纯，得到标题化合物(0.22g，0.59mmol，55％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.32(s，3H)，3.83(t，J＝5.1Hz，2H)，4.44(t，J＝5.1Hz，2H)，7.12(d，J＝4.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.89(dd，J＝6.6，2.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+；C16H16F2N2O4S的计算值：C，51.89；H，4.35；N，7.56.实测值：C，52.27；H，4.24；N，7.53.
实施例131
5-溴-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
如实施例126B中的，处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.45mL，3.2mmol)和5-溴-2，3-二氢苯并[b]-呋喃-7-碳酰氯(Maybridge，0.42g，1.6mmol)/35mL THF。所得的粗制材料通过快速柱色谱(SiO2，7∶3己烷∶EtOAc)提纯，得到标题化合物(0.16g，0.39mmol，36％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.23(t，J＝8.5Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.78-3.87(m，2H)，4.45-4.56(m，2H)，4.70-4.81(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411，413(M+H)+；C17H19BrN2O3S·0.3H2O的计算值：C，49.00；H，4.74；N，6.72.实测值：C，48.91；H，4.36；N，6.57.
实施例132
2-溴-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)和Et3N(0.3mL，2.2mmol)/25mLTHF溶液中添加2-溴苯甲酰氯(Aldrich，0.18mL，1.4mmol)。在环境温度搅拌该混合物20小时，然后在减压浓缩，残余物用10mL EtOAc稀释并且用5mLNH4Cl洗涤。分离各层并且萃取水层(2X5mL EtOAc)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压浓缩并且用50％己烷/EtOAc通过重结晶提纯，得到0.18g的标题化合物(0.49mmol，46％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.30(s，3H)，3.78(t，J＝5.1Hz，2H)，4.42(t，J＝5.1Hz，2H)，7.22(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.34(dt，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 369，371(M+H)+；C15H17BrN2O2S的计算值：C，48.79；H，4.64；N，7.59.实测值：C，48.84；H，4.49；N，7.40.
实施例133
2，6-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例132处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.3mL，2.2mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(Aldrich，0.2mL，1.4mmol)/25mL THF，得到标题化合物(0.12g，0.32mmol，30％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.28(s，6H)，3.27(s，3H)，3.74(t，J＝4.6Hz，2H)，4.34-4.44(m，2H)，7.19(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+.
实施例134
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-4-甲酰胺
实施例134A
喹啉-4-碳酰氯
将4-喹啉甲酸(Aldrich，0.25g，1.4mmol)/5mL的亚硫酰氯溶液升温至回流并且使其搅拌1小时。然后冷却混合物至环境温度并且在减压浓缩。将该材料溶于10mL甲苯并且在减压浓缩(3X)，得到标题化合物。
实施例134B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-4-甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)/25mL THF的悬浮液添加Et3N(0.3mL，2.2mmol)随后新制的喹啉-4-碳酰氯。将该混合物升温至回流并且使其搅拌18小时。该材料然后在减压下浓缩并且添加10mL EtOAc，5mLH2O和5mL NH4OH。分离各层并且水层用2X5mL EtOAc萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压浓缩并且通过快速柱色谱(SiO2，5％CH3OH/EtOAc)提纯，得到标题化合物(0.12g，0.35mmol，33％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.32(d，J＝0.7Hz，3H)，2.35(d，J＝0.7Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，4.48(t，J＝5.1Hz，2H)，7.65(ddd，J＝8.5，7.0，1.2Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，8.00(d，J＝4.4Hz，1H)，8.06-8.11(m，1H)，8.84(ddd，J＝8.5，1.4，0.7Hz，1H)，8.93(d，J＝4.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 342(M+H)+；C18H19N3O2S的计算值：C，63.32；H，5.61；N，12.31.实测值：C，63.23；H，5.46；N，12.10.
实施例135
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-5-甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，使用5mL SOCl2，将喹啉-5-甲酸(Lancaster，0.25g，1.4mmol)转化为喹啉-5-碳酰氯。如实施例134B处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.3mL，2.2mmol)和喹啉-5-碳酰氯/30mLTHF，得到标题化合物(0.18g，0.53mmol，49％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.30(d，J＝0.7Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.31(s，3H)，3.80(t，J＝5.1Hz，2H)，4.49(t，J＝5.3Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)，8.15(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，8.87(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，9.55(ddd，J＝8.8，1.7，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z342(M+H)+；C18H19N3O2S的计算值：C，63.32；H，5.61；N，12.31.实测值：C，63.44；H，5.05；N，12.10.
实施例136
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]异喹啉-5-甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将异喹啉-5-甲酸(Lancaster，0.25g，1.4mmol)转化为相应的酰基氯。如实施例134B处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.3ml，2.2mmol)和酰基氯/30mLTHF，得到标题化合物(98mg，0.29mmol，27％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.31(s，3H)，2.35(s，3H)，3.31(s，3H)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，4.50(t，J＝5.3Hz，2H)，7.76(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，1H)，8.48(d，J＝6.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H)，9.03(d，J＝6.1Hz，1H)，9.27(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 342(M+H)+；C18H19N3O2S的计算值：C，63.32；H，5.61；N，12.31.实测值：C，62.97；H，5.54；N，12.07.
实施例137
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(TCI-US，0.25g，1.4mmol)转化为2，3-二氢苯并呋喃-7-碳酰氯。如实施例134B处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.3ml，2.2mmol)和新制的2，3-二氢苯并呋喃-7-碳酰氯/30mL THF。用50％己烷∶EtOAc通过重结晶提纯粗制材料得到标题化合物(0.12g，0.36mmol，34％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，3.22(t，J＝8.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，4.64(t，J＝8.8Hz，2H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+；C17H20N2O3S·0.1H2O的计算值：C，61.09；H，6.09；N，8.38.实测值：C，60.99；H，5.91；N，8.25.
实施例138
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-4-甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将2-氯喹啉-4-甲酸(TCI-JP，0.29g，1.4mmol)转化为2-氯喹啉-4-碳酰氯。如实施例134B处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.3ml，2.2mmol)和2-氯喹啉-4-碳酰氯/30mL THF，得到标题化合物(0.14g，0.37mmol，35％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，4.49(t，J＝5.3Hz，2H)，7.66(ddd，J＝8.5，7.1，1.4Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.5，7.1，1.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.99(dt，J＝8.5，0.7Hz，1H)，8.83(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 376(M+H)+；C18H18ClN3O2S的计算值：C，57.52；H，4.83；N，11.18.实测值：C，57.44；H，4.59；N，10.97.
实施例139
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1，2-二氢苊-5-甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，将苊-5-甲酸(Aldrich，0.29g，1.4mmol)/5mL的亚硫酰氯转化为苊-5-碳酰氯。如实施例134B处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.3ml，2.2mmol)和苊-5-碳酰氯/30mLTHF，得到标题化合物(87mg，0.24mmol，22％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.28(d，J＝0.7Hz，3H)，2.33(d，J＝0.7Hz，3H)，3.33(s，3H)，3.42(s，4H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，4.51(t，J＝5.3Hz，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.52(dd，J＝8.6，7.0Hz，1H)，8.43(d，J＝7.5Hz，1H)，8.81(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；C21H22N2O2S的计算值：C，68.82；H，6.05；N，7.64.实测值：C，68.63；H，5.72；N，7.40.
实施例140
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例140A
3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-亚基胺
用约50mL20％K2CO3水溶液处理实施例10A的产物(17.6g，70mmol)，然后用EtOAc(3X25ml)萃取混合物。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物(5.9g，34mmol，49％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.03(d，J＝1.70Hz，3H)3.36(s，3H)3.62(t，J＝5.10Hz，2H)3.83(t，J＝4.80Hz，2H)6.15-6.21(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+.
实施例140B
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例140A的产物(0.20g，1.2mmol)/15mL THF中添加Et3N(0.48ml，3.5mmol)，随后2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster，0.31g，1.5mmol)/5mL THF溶液。在环境温度搅拌该混合物1小时，然后在减压浓缩，用5mL饱和NH4Cl水溶液猝灭并且用EtOAc(3X5mL)萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。所得的固体从50％己烷/EtOAc中再结晶，得到标题化合物(0.27g，0.78mmol，68％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.71(t，J＝5.1Hz，2H)，4.34(t，J＝4.8Hz，2H)，6.82-6.86(m，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+；C14H14Cl2N2O2S的计算值：C，48.70；H，4.09；N，8.11.实测值：C，48.39；H，3.70；N，7.94.
实施例141
5-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例140B中的方法处理实施例140A的产物(0.20g，1.2mmol)，Et3N(0.48ml，3.5mmol)和5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(Matrix，0.31g，1.5mmol)/20mL THF，得到标题化合物(0.16g，0.42mmol，36％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.33(d，J＝0.7Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，4.34(t，J＝4.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z  379(M+H)+；C15H14ClF3N2O2S的计算值：C，47.56；H，3.73；N，7.40.实测值：C，47.31；H，3.30；N，7.33.
实施例142
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例132处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.45ml，3.2mmol)和2-氯苯甲酰氯(Aldrich，0.26g，1.4mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.13g，0.40mmol，37％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.28(s，3H)，2.32(s，3H)，3.31(s，3H)，3.76(t，J＝5.3Hz，2H)，4.42(t，J＝5.1Hz，2H)，7.30-7.46(m，3H)，7.77-7.83(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+；C15H17ClN2O2S的计算值：C，55.46；H，5.28；N，8.62.实测值：C，55.59；H，4.81；N，8.47.
实施例143
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺
实施例143A
5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺
使5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基胺(1.5g，8.8mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.91ml，9.7mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。粗制材料溶于约5mL的CH2Cl2和CH3OH的1∶1混合物并且添加少量的硅胶。将该混合物浓缩至干燥并且通过快速柱色谱(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯残余物，得到标题化合物(1.0g，4.4mmol，50％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.41(s，9H)2.38(s，3H)3.35(s，3H)3.66(t，J＝4.70Hz，2H)4.16(t，J＝4.70Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+.
实施例143B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例129中的方法处理实施例143A的产物(0.15g，0.66mmol)，Et3N(0.28ml，2.0mmol)和2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich，0.16g，0.86mmol)/15mL THF的混合物，得到标题化合物(0.12g，0.33mmol，50％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.47(s，3H)，3.31(s，3H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，4.43(t，J＝5.3Hz，2H)，6.95(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.7，6.9，1.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+；C20H28N2O3S的计算值：C，63.80；H，7.50；N，7.44.实测值：C，64.19；H，7.44；N，7.19.
实施例144
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二氯苯甲酰胺
使用描述于实施例129中的方法处理实施例143A的产物(0.15g，0.66mmol)，Et3N(0.28ml，2.0mmol)和2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster，0.18g，0.86mmol)/15mL THF的混合物，得到标题化合物(0.11g，0.27mmol，42％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，2.43(s，3H)，3.30(s，3H)，3.74(t，J＝5.3Hz，2H)，4.36(t，J＝5.3Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z401(M+H)+；C18H22Cl2N2O2S的计算值：C，53.87；H，5.53；N，6.98.实测值：C，53.86；H，5.37；N，6.76.
实施例145
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯基2-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例129中的方法处理实施例143A的产物(0.15g，0.66mmol)，Et3N(0.28ml，2.0mmol)和5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯(Matrix，0.17g，0.86mmol)/15mL THF的混合物，得到标题化合物(0.16g，0.37mmol，56％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.46(s，9H)，2.49(s，3H)，3.31(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，4.41(t，J＝5.3Hz，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+；C19H22ClF3N2O2S的计算值：C，52.47；H，5.10；N，6.44.实测值：C，52.52；H，4.94；N，6.05.
实施例146
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
使用描述于实施例140B中的方法处理实施例140A的产物(0.20g，1.2mmol)，Et3N(0.48ml，3.5mmol)和1-萘甲酰氯(Aldrich，0.22g，1.5mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.23g，0.69mmol，60％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.36(d，J＝1.0Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，4.45(t，J＝5.1Hz，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.46-7.58(m，3H)，7.88-7.94(m，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，8.83-8.90(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+；C18H18N2O2S的计算值：C，66.23；H，5.56；N，8.58.实测值：C，66.10；H，5.64；N，8.51.
实施例147
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯基2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.21g，1.1mmol)转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于实施例129中的方法处理实施例143A的产物(0.20g，0.88mmol)，Et3N(0.48ml，3.4mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯/15mL THF的混合物，得到标题化合物(0.13g，0.32mmol，37％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.41(s，9H)，2.42(s，3H)，3.32(s，3H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；C19H25ClN2O3S的计算值：C，57.49；H，6.35；N，7.06.实测值：C，57.51；H，6.30；N，6.85.
实施例148
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
使用描述于实施例140B中的方法处理实施例140A的产物(0.20g，1.2mmol)，Et3N(0.48ml，3.5mmol)和o-甲苯甲酰氯(Aldrich，0.23g，1.2mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.26g，0.90mmol，78％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.30(s，3H)，2.70(s，3H)，3.35(s，3H)，3.74(t，J＝5.1Hz，2H)，4.36(t，J＝4.8Hz，2H)，6.77-6.81(m，1H)，7.23(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28-7.35(m，1H)，8.08-8.13(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+；C15H18N2O2S的计算值：C，62.04；H，6.25；N，9.65.实测值：C，62.40；H，6.11；N，9.70.
实施例149
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例149A
5-甲基-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3H-噻唑-2-亚基胺
使2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.7mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(Maybridge，1.1ml，10mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。然后冷却混合物至环境温度并且通过柱色谱法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯，得到标题化合物(1.5g，7.5mmol，86％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.55-1.70(m，1H)1.89-2.01(m，2H)2.07-2.20(m，1H)2.28(d，J＝1.36Hz，3H)3.72-3.82(m，1H)3.86-4.00(m，2H)4.08-4.24(m，2H)6.98-7.04(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+.
实施例149B
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例149A的产物(0.17g，0.86mmol)/10mLTHF和1mLDMF溶液中添加Et3N(0.36ml，2.6mmol)随后2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster，0.27g，1.3mmol)。使该混合物升温至50℃并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，用10mL EtOAc稀释，并且用10mL NH4Cl猝灭。分离各层并且水层用2X5mL EtOAc萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法(SiO2，20％己烷/EtOAc)提纯，得到标题化合物(0.24g，0.64mmol，75％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.58-1.68(m，1H)，1.78-1.94(m，2H)，2.00-2.13(m，1H)，2.32(s，3H)，3.72-3.91(m，2H)，4.06-4.15(m，1H)，4.24(ddd，J＝14.0，7.0，2.7Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.6，2.7Hz，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+；C16H16Cl2N2O2S的计算值：C，51.76；H，4.34；N，7.55.实测值：C，51.66；H，4.17；N，7.46.
实施例150
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
使用描述于实施例129中的方法处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.45ml，3.2mmol)和o-甲苯甲酰氯(Aldrich，0.22g，1.4mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.15g，0.49mmol，46％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.23(d，J＝0.7Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.70(s，3H)，3.31(s，3H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，4.35(t，J＝5.3Hz，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.35(m，1H)，8.08-8.14(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+；C16H20N2O2S的计算值：C，63.13；H，6.62；N，9.20.实测值：C，63.43；H，6.53；N，9.14.
实施例151
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例129中的方法处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.45ml，3.2mmol)和苯甲酰氯(Aldrich，0.16ml，1.4mmol)/15mLTHF，得到标题化合物(0.11g，0.38mmol，35％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.24(s，3H)，2.27(d，J＝0.7Hz，3H)，3.32(s，3H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，4.41(t，J＝5.3Hz，2H)，7.38-7.51(m，3H)，8.27-8.34(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+；C15H18N2O2S的分析计算值：C，62.04；H，6.25；N，9.65.实测值：C，62.02；H，6.05；N，9.56.
实施例152
2-氯-4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例132中的方法处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.37ml，2.7mmol)和2-氯-4-氟苯-1-碳酰氯(Acros，0.25g，1.3mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.19g，0.56mmol，52％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.24(s，3H)，2.27(s，3H)，3.30(s，3H)，3.76(t，J＝5.1Hz，2H)，4.35(t，J＝5.1Hz，2H)，7.00(ddd，J＝8.5，7.8，2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+；C15H16ClFN2O2S的计算值：C，52.55；H，4.70；N，8.17.实测值：C，52.60；H，4.38；N，8.06.
实施例153
2-氯-4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例140B中的方法处理实施例140A的产物(0.17g，1.0mmol)，Et3N(0.35ml，2.5mmol)和2-氯-4-氟苯-1-碳酰氯(Acros，0.23g，1.2mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.15g，0.46mmol，46％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.73(t，J＝5.4Hz，2H)，4.36(t，J＝4.7Hz，2H)，6.80-6.84(m，1H)，7.00(ddd，J＝8.6，7.8，2.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 329(M+H)+；C14H14ClFN2O2S的计算值：C，51.15；H，4.29；N，8.52.实测值：C，51.11；H，3.90；N，8.43.
实施例154
2，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将2，5-二氯苯甲酸(Aldrich，0.28g，1.4mmol)转化为2，5-二氯苯甲酰氯。使用描述于实施例132中的方法处理实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.45ml，3.2mmol)和2，5-二氯苯甲酰氯/15mL THF，得到标题化合物(0.10g，0.28mmol，26％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.25(d，J＝1.0Hz，3H)，2.28(d，J＝1.0Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.76(t，J＝5.3Hz，2H)，4.36(t，J＝5.3Hz，2H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z359(M+H)+；C15H16Cl2N2O2S的计算值：C，50.15；H，4.49；N，7.80.实测值：C，50.22；H，4.15；N，7.63.
实施例155
2，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将2，5-二氯苯甲酸(Aldrich，0.28g，1.4mmol)转化为2，5-二氯苯甲酰氯。使用描述于实施例129中的方法处理实施例140A的产物(0.20g，1.1mmol)，Et3N(0.45ml，3.2mmol)和2，5-二氯苯甲酰氯/15mL THF，得到标题化合物(0.24g，0.70mmol，65％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.73(t，J＝5.1Hz，2H)，4.37(t，J＝4.7Hz，2H)，6.83-6.86(m，1H)，7.28(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+；C14H14Cl2N2O2S的计算值：C，48.70；H，4.09；N，8.11.实测值：C，48.60；H，3.78；N，8.02.
实施例156
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.28g，1.5mmol)转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于实施例129中的方法处理实施例140A的产物(0.19g，1.1mmol)，Et3N(0.45ml，3.2mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯/15mL THF，得到标题化合物(0.25g，0.72mmol，67％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.74(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.36(t，J＝4.7Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+H)+；C15H17ClN2O3S的计算值：C，52.86；H，5.03；N，8.22.实测值：C，52.84；H，4.72；N，8.13.
实施例157
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例157A
5-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基甲基)-3H-噻唑-2-亚基胺
使2-氨基-5-甲基噻唑(1.2g，10.5mmol)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(Aldrich，1.5ml，11.6mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度并且通过快速柱色谱(SiO2，首先10％CH3OH∶EtOAc然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯，得到标题化合物(1.1g，5.2mmol，49％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.12-1.32(m，1H)1.44-1.63(m，2H)1.79-1.95(m，2H)2.06(d，J＝12.89Hz，1H)2.25(d，J＝1.36Hz，3H)3.33-3.45(m，1H)3.65-3.78(m，1H)3.86-4.01(m，2H)4.44(dd，J＝14.92，2.03Hz，1H)6.56-6.65(m，1H)9.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+.
实施例157B
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例129处理实施例157A的产物(0.15g，0.71mmol)，Et3N(0.30ml，2.1mmol)和2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster，0.19g，0.92mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.14g，0.36mmol，51％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.16-1.33(m，1H)，1.46-1.56(m，3H)，1.64-1.73(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.30-3.43(m，1H)，3.69(qt，J＝11.5，8.8，2.0Hz，1H)，3.91-4.01(m，2H)，4.41(dd，J＝13.9，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 385(M+H)+；C17H18Cl2N2O2S的计算值：C，52.99；H，4.71；N，7.27.实测值：C，53.15；H，4.72；N，7.14.
实施例158
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例129处理实施例157A的产物(0.15g，0.71mmol)，Et3N(0.30ml，2.1mmol)和2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich，0.18g，0.92mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.14g，0.39mmol，55％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.20-1.32(m，1H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.54(m，3H)，1.63-1.79(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.29(s，3H)，3.32-3.43(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，3.92-4.00(m，2H)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H)，4.37-4.47(m，1H)，6.76-6.84(m，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+；C19H24N2O3S的计算值：C，63.61；H，6.71；N，7.77.实测值：C，63.56；H，6.73；N，7.26.
实施例159
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.66g，3.5mmol)转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于实施例149B中的方法处理实施例149A的产物(0.35g，0.18mmol)，Et3N(0.74ml，5.3mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯/20mL THF，得到标题化合物(0.25g，0.68mmol，20％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.67-1.78(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.13(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86-3.93(m，1H)，4.20-4.42(m，3H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；C17H19ClN2O3S·0.2H2O的计算值：C，55.12；H，5.28；N，7.56.实测值：C，54.90；H，4.95；N，7.55.
实施例160
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.17g，0.92mmol)转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于实施例129中的方法处理实施例157A的产物(0.15g，0.71mmol)，Et3N(0.30ml，2.1mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯/15mL THF的混合物，得到标题化合物(0.11g，0.29mmol，41％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.20-1.36(m，1H)，1.48-1.61(m，3H)，1.66-1.76(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，3.33-3.44(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.90(s，3H)，3.93-4.05(m，2H)，4.40(dd，J＝13.9，2.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+；C18H21ClN2O3S·0.15H2O的计算值：C，56.36；H，5.60；N，7.30.实测值：C，56.70；H，5.41；N，6.91.
实施例161
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例149B中的方法处理实施例149A的产物(0.20g，1.0mmol)，Et3N(0.42ml，3.0mmol)和2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich，0.23ml，1.5mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.18g，0.52mmol，52％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.64-1.75(m，1H)，1.83-1.94(m，2H)，2.00-2.12(m，1H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.80(m，1H)，3.83-3.93(m，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18-4.27(m，1H)，4.28-4.42(m，2H)，6.96(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.4，7.4，1.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+；C18H22N2O3S·0.1H2O的计算值：C，62.40；H，6.40；N，8.09.实测值：C，63.49；H，5.90；N，7.84.
实施例162
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例162A
甲苯-4-磺酸四氢-呋喃-3-基甲基酯
按份地在15分钟内向四氢-3-呋喃甲醇(Aldrich，1.0ml，10.4mmol)/5mLCH2Cl2和5mL吡啶溶液中添加对甲苯磺酰氯(3.0g，15.6mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时，然后添加5mL H2O。分离各层并且萃取水层2X5mL CH2Cl2。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，在减压浓缩并且在真空条件(约1mmHg)下干燥，得到标题化合物(2.62g，10.2mmol，98％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.49-1.63(m，1H)1.94-2.08(m，1H)2.46(s，3H)2.52-2.68(m，1H)3.49(dd，J＝9.16，5.09Hz，1H)3.64-3.84(m，3H)3.88-4.03(m，2H)7.36(d，J＝8.14Hz，2H)7.76-7.82(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+.
实施例162B
5-甲基-3-(四氢-呋喃-3-基甲基)-3H-噻唑-2-亚基胺
使实施例162A的产物(1.62g，6.3mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.72g，6.3mmol)和LiBr(55mg，0.63mmol)/2mL DMF的混合物升温至85℃并且使其搅拌16小时。然后使混合物冷却至环境温度，用10mL CH2Cl2稀释并且用1X5mL 10％Na2CO3水溶液洗涤。分离各层并且萃取水层2X5mL CH2Cl2。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯，得到标题化合物(0.31g，1.6mmol，25％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61-1.74(m，1H)1.96-2.04(m，1H)2.05(d，J＝1.36Hz，3H)2.69-2.84(m，1H)3.53(dd，J＝8.82，5.76Hz，1H)3.63(dd，J＝7.63，2.20Hz，2H)3.69-3.81(m，2H)3.89(ddd，J＝8.31，5.42Hz，1H)6.36-6.42(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+.
实施例162C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.40g，2.1mmol)转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于实施例149B中的方法处理实施例162B的产物(0.21g，1.1mmol)，Et3N(0.44ml，3.2mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯/15mL THF，得到标题化合物(0.28g，0.76mmol，72％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.69-1.83(m，1H)，1.96-2.09(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，2.84-3.00(m，1H)，3.64(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，3.72-3.81(m，2H)，3.85(s，3H)，3.89-3.99(m，1H)，4.17-4.33(m，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；C17H19ClN2O3S的计算值：C，55.66；H，5.22；N，7.64.实测值：C，55.77；H，4.85；N，7.26.
实施例163
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例149B中的方法处理实施例162B的产物(0.17g，0.86mmol)，Et3N(0.36ml，2.6mmol)和2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich，0.15ml，0.94mmol)/10mL THF，得到标题化合物(0.26g，0.74mmol，86％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.82(m，1H)，1.92-2.05(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，2.85-3.02(m，1H)，3.63(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.88-3.97(m，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.17-4.33(m，2H)，6.96(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.6，7.0，1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+；C18H22N2O3S的计算值：C，62.40；H，6.40；N，8.09.实测值：C，62.43；H，6.29；N，7.96.
实施例164
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例164A
3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺
如实施例157A处理2-氨基-5-甲基噻唑(1.5g，13.0mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(Aldrich，2.0ml，14.5mmol)的混合物，得到标题化合物(2.2g，10.9mmol，78％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.29(d，J＝1.36Hz，3H)3.34(s，3H)3.49-3.54(m，2H)3.60-3.66(m，2H)3.80(t，J＝5.10Hz，2H)4.13(t，J＝4.80Hz，2H)6.99-7.04(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+.
实施例164B
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例129处理实施例164A的产物(0.22g，1.0mmol)，Et3N(0.23ml，2.0mmol)和2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich，0.25g，1.3mmol)/15mL THF，得到标题化合物(0.15g，0.40mmol，40％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3.85(t，J＝5.3Hz，2H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，4.40(t，J＝5.3Hz，2H)，6.96(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.4，7.4，1.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+；C18H24N2O4S的计算值：C，59.88；H，6.86；N，7.51.实测值：C，60.05；H，6.81；N，7.60.
实施例166
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例129处理实施例164A的产物(0.22g，1.0mmol)，Et3N(0.23ml，2.0mmol)和2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster，0.27g，1.3mmol)/15mL THF，得到标题化合物(95mg，0.24mmol，24％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm2.36(d，J＝1.4Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.46-3.50(m，2H)，3.57-3.62(m，2H)，3.83(t，J＝5.4Hz，2H)，4.40(t，J＝5.1Hz，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+；C16H18Cl2N2O3S的计算值：C，49.36；H，4.66；N，7.20.实测值：C，48.98；H，4.60；N，6.99.
实施例167
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例134A中的方法，用5mL的亚硫酰氯，将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.24g，1.3mmol)转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于实施例129中的方法处理实施例164A的产物(0.22g，1.0mmol)，Et3N(0.42ml，3.0mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯/15mL THF，得到标题化合物(0.21g，0.55mmol，55％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，3.59-3.64(m，2H)，3.86(s，3H)，3.88(t，J＝5.4Hz，2H)，4.41(t，J＝4.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z385(M+H)+；C17H21ClN2O4S的计算值：C，53.05；H，5.50；N，7.28.实测值：C，52.93；H，5.61；N，7.26.
实施例168
2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例149B中的方法处理实施例149A的产物(0.15g，0.76mmol)，Et3N(0.32ml，2.3mmol)和o-茴香酰氯(Aldrich，0.15ml，1.1mmol)/10mL THF，得到标题化合物(88mg，0.26mmol，35％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.66-1.76(m，1H)，1.84-1.95(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.79(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84-3.92(m，1H)，4.22-4.28(m，1H)，4.29-4.41(m，2H)，6.98(dt，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.10-7.12(m，1H)，7.42(ddd，J＝9.2，7.5，2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+；C17H20N2O3S的计算值：C，61.42；H，6.06；N，8.43.实测值：C，61.35；H，6.10；N，8.28.
实施例169
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲盐酸盐
实施例169A
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
向1，1-二甲基丙胺(174mg，2.0mmol)/19ml的THF和1ml的N，N-二异丙基乙胺溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(403mg，2.0mmol)。在搅拌下在置于单结点微波中的密封管中在70℃辐照溶液300秒(最高功率300W)。冷却所得的溶液至室温并且添加实施例12A的3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐(587mg，2.2mmol)。在搅拌下在120℃辐照密封管1800秒。冷却混合物并且在减压下除去挥发性组分。在水和乙酸乙酯之间分配残余物。分离各相，有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.76(t，J＝7Hz，3H)1.20(s，6H)1.66(d，J＝7Hz，2H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)3.30(s，3H)3.55(t，J＝5Hz，2H)4.06(t，J＝5Hz，2H)6.13(s，1H))，MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+.
实施例169B
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲盐酸盐
向实施例169A的产物/MeOH溶液中添加HCl/Et2O溶液。通过过滤分离标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝7Hz，3H)1.26(s，6H)1.65(q，J＝7Hz，2H)2.24(s，6H)3.24(s，3H)3.64(t，J＝5Hz，2H)4.45(s，2H)，MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+.C14H25ClN3O2S的计算值：C，50.06H，7.80；N，12.51.实测值：C，50.11；H，7.87；N，12.35.
实施例170
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]脲
在0℃向1，1-二甲基丙胺(0.60ml，5.2mmol)和三乙胺(0.40ml，2.9mmol)/12ml的THF∶DMF的1∶1混合物溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(0.58g，2.9mmol)。30分钟后，添加实施例64A的产物(0.75g，2.6mmol)和另一等分的三乙胺(0.40ml，2.9mmol)并且在环境温度搅拌溶液9小时。混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤两次。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，和在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.06g(8％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.91(t，J＝7.46Hz，3H)，1.39(s，6H)，1.78(q，J＝7.46Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.86(t，J＝4.92Hz，2H)，4.82(t，J＝4.58Hz，2H)，7.46(t，J＝7.63Hz，1H)，7.58(t，J＝7.63Hz，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.75(d，J＝7.80Hz，1H)，9.06(s，1H).MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+.
实施例171
1-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例12A的产物和3，3，5，5-四甲基环己胺，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(s，6H)1.02(s，6H)1.17-1.27(m，1H)1.61(d，J＝12Hz，1H)2.18-2.27(m，6H)3.24(s，3H)3.62(t，J＝5Hz，2H)3.76-3.87(m，J＝5Hz，2H)3.98(s，2H)4.40(s，2H)，MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+.C19H14ClN3O2S·0.7CH4O的计算值：C，55.49，H，8.7N，9.85.实测值C，55.81H，8.37N，9.52.
实施例172
1-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(1-甲基-3-苯丙基)脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例12A的产物和1-甲基-3-苯基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6Hz，3H)1.60-1.82(m，2H)2.18(s，3H)2.20(s，3H)2.55-2.68(m，2H)3.25(s，3H)3.53-3.80(m，3H)4.31(s，2H)7.08-7.35(m，5H)，MS(DCI/NH3)m/z 362(M+H)+.
实施例173
N-({[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-亮氨酸乙酯
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例12A的产物和(2S)-2-氨基-4-甲基戊酸乙酯，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(dd，J＝9，6Hz，6H)1.37-1.50(m，1H)1.51-1.65(m，2H)1.84(s，3H)2.17(s，3H)2.21(s，3H)3.22-3.23(m，3H)3.62(t，J＝5Hz，2H)4.18-4.33(m，2H)4.37-4.48(m，1H)7.88(d，J＝9Hz，1H))，MS(DCI/NH3)m/z 342(M+H)+.C16H27N3O3S的计算值：C，56.26H，7.97N，12.31.实测值C，56.20H，8.04N，12.31.
实施例174
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例157A的产物和2，2-二甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.76(t，3H)1.12-1.17(m，1H)1.20(s，6H)1.38-1.49(m，J＝3Hz，3H)1.50-1.59(m，1H)1.66(q，J＝7Hz，2H)1.75-1.82(m，1H)2.12(s，3H)3.22-3.30(m，1H)3.54-3.65(m，1H)3.80-3.93(m，3H)6.19(s，1H)6.79(s，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.C16H27N3O2S的计算值：C，59.04H，8.36N，12.91.实测值C，59.06H，8.36N，12.91.
实施例175
1-(1，2-二甲基丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲盐酸盐
根据描述于实施例169A中的方法处理实施例157A的产物和1，2-二甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(dd，J＝7，3Hz，1H)0.84-0.96(m，6H)1.06(d，J＝7Hz，3H)1.20(t，1H)1.34-1.54(m，3H)1.60-1.76(m，1H)1.69-1.95(m，2H)2.28(s，3H)3.22-3.37(m，1H)3.84(d，J＝11Hz，2H)4.10-4.30(m，1H)4.31-4.47(m，1H)7.23-7.41(m，1H)7.83-8.06(m，1H)，)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.C16H28ClN3O2S的计算值：C，53.10H，7.80N，11.16.实测值C，52.73H，7.96N，10.82.
实施例176
1-环己基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例176A
4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺氢溴酸盐
使用描述于实施例12A中的方法处理2-氨基-4，5-二甲基噻唑和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃的混合物，得到标题化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.31(m，1H)1.36-1.52(m，3H)1.64-1.85(m，2H)2.18(d，J＝4Hz，6H)3.19-3.33(m，1H)3.49-3.63(m，1H)3.77-3.89(m，1H)3.94-4.02(m，2H)9.34(s，2H)，)，MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+.
实施例176B
1-环己基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例176A的产物和环己胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.29(m，6H)1.37-1.49(m，3H)1.51-1.63(m，2H)1.76(m，5H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)3.19-3.30(m，1H)3.56-3.68(m，1H)3.70-3.88(m，3H)3.99(dd，J＝14，3Hz，1H)6.59(d，J＝8Hz，1H)，)，MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+.C18H29N3O2S·0.1H2O的计算值：C，61.19H，8.33N，11.89.实测值C，61.03H，8.45N，11.69.
实施例177
1-(4-甲基环己基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例157A的产物和4-甲基环己胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(dd，J＝12，7Hz，3H)0.96(d，J＝3Hz，1H)1.09-1.31(m，3H)1.31-1.70(m，9H)1.69-1.85(m，2H)2.12(s，3H)3.21-3.29(m，1H)3.55-3.64(m，J＝3Hz，2H)3.79-3.95(m，3H)6.62(t，J＝8Hz，1H)6.77-6.81(m，J＝1Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+
实施例178
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例178A
3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺氢溴酸盐
使用描述于实施例12A中的方法处理2-氨基噻唑和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃的混合物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+
实施例178B
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例178A的产物和1，1-二甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77(t，J＝7Hz，3H)1.14-1.19(m，1H)1.21(s，6H)1.39-1.49(m，3H)1.50-1.59(m，1H)1.61-1.72(m，2H)1.79(s，1H)3.19-3.28(m，1H)3.56-3.68(m，1H)3.78-3.89(m，1H)3.92-4.02(m，2H)6.23(s，1H)6.55(d，J＝5Hz，1H)7.08(d，J＝5Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 312(M+H)+.C15H25N3O2S的计算值：C，57.85H，8.09N，13.49实测值C，58.01H，8.23N，13.30.
实施例179
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例176A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(s，9H)0.98(d，J＝7Hz，3H)1.12-1.28(m，1H)1.40-1.49(m，3H)1.47-1.64(m，J＝13Hz，1H)1.73-1.84(m，1H)2.12(s，3H)3.23-3.30(m，1H)3.50-3.68(m，2H)3.80-4.03(m，3H)6.46(dd，J＝9，3Hz，1H)6.80(dd，J＝5，2Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+.C18H31N3O2S的计算值C，61.15H，8.84N，11.69.实测值C，60.80H，8.88N，11.69.
实施例180
1-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例176A的产物和2，2-二甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(s，9H)1.16-1.28(m，1H)1.45(s，3H)1.56-1.68(m，1H)1.76-1.87(m，1H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)2.77-2.87(m，1H)2.90-3.02(m，1H)3.15-3.28(m，1H)3.60-3.70(m，1H)3.72-3.86(m，2H)3.94-4.11(m，1H)6.58-6.78(m，1H)，)，MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+.C17H29N3O2S的计算值：C，60.14H，8.61N，12.38.实测值C，60.22H，8.71N，12.35.
实施例181
N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例178A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(s，9H)0.99(d，J＝7Hz，3H)1.14-1.26(m，J＝11Hz，1H)1.36-1.49(m，3H)1.52-1.59(m，1H)1.74-1.82(m，1H)3.20-3.28(m，1H)3.52-3.70(m，2H)3.78-4.08(m，3H)6.46-6.60(m，2H)7.10(t，J＝5Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.C16H27N3O2S的计算值：C，59.04H，8.36N，12.91.实测值C，59.08H，8.28N，12.80.
实施例182
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例157A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(s，9H)0.98(d，J＝7Hz，3H)1.11-1.30(m，1H)1.45(s，3H)1.51(d，2H)2.12(s，4H)3.21-3.30(m，1H)3.48-3.70(m，2H)3.78-4.05(m，3H)6.46(dd，J＝9，3Hz，1H)6.80(dd，J＝5，2Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+.C17H29N3O2S的计算值C，60.14H，8.61N，12.38.实测值C，60.10H，8.81N，12.02.
实施例183
1-(4-甲基环己基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例176A的产物和4-甲基环己胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.82-1.02(m，4H)1.15-1.29(m，3H)1.38-1.51(m，4H)1.52-1.70(m，4H)1.78(s，3H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)3.19-3.28(m，1H)3.61(s，1H)3.69-3.86(m，3H)3.98(dd，J＝14，3Hz，1H)6.57(d，J＝8Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+.C18H23N3O2S的计算值：C，62.45H，8.55N，11.50.实测值C，62.77H，8.86N，1150.
实施例184
1-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例157A的产物和2，2-二甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(s，9H)1.09-1.26(m，1H)1.34-1.59(m，4H)1.69-1.87(m，1H)2.12(d，J＝1Hz，3H)2.80-2.98(m，2H)3.08-3.27(m，1H)3.52-3.67(m，1H)3.80-4.06(m，3H)6.68-6.76(m，1H)6.78-6.90(m，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.C16H27N3O2S的计算值：C，59.04H，8.36N，12.91.实测值C，58.89H，8.56N，12.71.
实施例185
1-叔丁基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例176A的产物和叔丁胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.22(m，1H)1.27(s，9H)1.44(d，J＝4Hz，3H)1.60(d，J＝12Hz，1H)1.77(s，1H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)3.16-3.28(m，1H)3.55-3.68(m，1H)3.68-3.87(m，2H)4.00(dd，J＝14，3Hz，1H)6.90(d，J＝9Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.C16H27N3O2S·0.3H2O的计算值：C，58.02H，8.41N，12.70.实测值C，58.44H，8.12N，12.41.
实施例186
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例186A
4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺氢溴酸盐
使用描述于实施例12A中的方法处理2-氨基-4，5-二甲基噻唑和2-(溴甲基)四氢呋喃的混合物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43-1.64(m，1H)1.73-2.00(m，3H)2.17(s，3H)2.19(s，3H)3.53-3.68(m，1H)3.71-3.85(m，1H)3.91-4.17(m，3H)9.34(s，1H)，)，MS(DCI/NH3)m/z 212(M+H)+.
实施例186B
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例186A的产物和1，1-二甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝7Hz，3H)1.22-1.31(m，6H)1.53-1.72(m，3H)1.75-1.86(m，1H)1.91-2.05(m，1H)2.08-2.20(m，1H)2.24(s，6H)3.55-3.71(m，1H)3.76-3.88(m，1H)4.09-4.20(m，1H)4.30(s，1H)4.40-4.54(m，1H)6.94(d，J＝9Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.
实施例187
1-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例186A的产物和2，2-二甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(s，9H)1.54-1.65(m，1H)1.77-1.97(m，3H)2.07(s，3H)2.10-2.14(m，3H)2.78-2.97(m，2H)3.54-3.65(m，1H)3.71-3.85(m，2H)3.98-4.11(m，1H)4.14-4.31(m，1H)6.66(t，J＝7Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.C16H27N3O2S的计算值：C，59.04H，8.36N，12.91.实测值C，58.91H，8.64N，12.77.
实施例188
1-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例176A的产物和3，3，5，5-四甲基环己胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(s，6H)0.91-1.01(m，2H)1.01-1.05(m，6H)1.20(d，J＝14Hz，2H)1.37-1.62(m，7H)1.77(d，J＝4Hz，1H)2.04-2.09(m，3H)2.09-2.15(m，3H)3.09-3.28(m，1H)3.55-3.87(m，4H)3.98(dd，J＝14，3Hz，1H)6.56(d，J＝8Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 408(M+H)+.C22H37N3O2S·0.4H2O的计算值：C，63.7H，89.18N，10.13.实测值C，63.49H，8.93N，10.12.
实施例189
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例186A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(s，9H)0.98(dd，J＝7，2Hz，3H)1.53-1.64(m，1H)1.76-1.99(m，3H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)3.53-3.65(m，2H)3.73-3.84(m，2H)4.05-4.14(m，1H)4.17-4.22(m，1H)6.34-6.42(m，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+.C17H29N3O2S的计算值：C，60.14H，8.61N，12.38.实测值C，60.06H，8.95N，12.29.
实施例190
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例176A的产物和(1R)-1，2，2-三甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(s，9H)0.99(dd，J＝7，5Hz，3H)1.13-1.30(m，1H)1.38-1.50(m，3H)1.54-1.68(m，J＝11Hz，1H)1.74-1.85(m，1H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)3.19-3.27(m，1H)3.53-3.66(m，1H)3.71-3.88(m，3H)3.95-4.12(m，1H)6.37(d，J＝9Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+.C18H31N3O2S的计算值：C，61.15H，9.04N，11.89.实测值C，61.36H，9.08N，11.80.
实施例191
1-叔丁基-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例157A的产物和叔丁胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.22(m，1H)1.27(s，9H)1.42-1.47(m，J＝1Hz，3H)1.47-1.60(m，1H)1.78(d，J＝5Hz，1H)2.12(s，3H)3.17-3.26(m，1H)3.55-3.66(m，J＝6Hz，1H)3.80-3.95(m，3H)6.34(s，1H)6.79(s，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.C16H27N3O2S·0.3H2O的计算值：C，58.08H，8.41N，12.70.实测值C，58.44H，8.12N，12.41.
实施例192
1-(2，3-二氯苯基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例186A的产物和2，3-二氯苯胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.50-1.67(m，1H)1.75-2.06(m，3H)2.15(s，3H)2.18(s，3H)3.57-3.69(m，1H)3.72-3.83(m，1H)3.83-3.96(m，1H)4.10-4.30(m，2H)7.30(s，1H)7.32(d，J＝1Hz，1H)7.97-8.03(m，1H)8.22(s，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 400，401(M+H)+.C13H23Cl3N3O2S·0.3MeOH的计算值：C，54.15H，8.23N，14.20.实测值C，54.47H，7.91N，13.99.
实施例193
1-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例5A的产物和2，2-二甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77(t，J＝7Hz，3H)1.21(s，6H)1.66(q，J＝7Hz，2H)2.21(s，3H)3.23(s，3H)3.57(t，J＝5Hz，2H)4.07(t，J＝5Hz，2H)6.21(s，1H)8.10(d，J＝9Hz，1H)，)，MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+.C13H23N3O2S·0.1MeOH的计算值：C，54.70H，8.15N，14.26.实测值C，54.47H，7.91N，13.99.
实施例194
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例186A的产物和(1R)-1，2，2-三甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(s，9H)0.98(dd，J＝7，2Hz，3H)1.49-1.66(m，1H)1.74-1.99(m，3H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)3.52-3.67(m，2H)3.72-3.88(m，2H)4.10(dt，J＝14，4Hz，1H)4.16-4.27(m，1H)6.37(dd，J＝10，4Hz，1H)，m/z 339(M+H)+.C17H29N3O2S的计算值：C，60.14H，8.61N，12.38.实测值C，60.18H，8.88N，12.33.
实施例195
N-[(1S)-1，2-二甲丙基]-N′-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例186A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(s，9H)0.98(dd，J＝7，2Hz，3H)1.52-1.66(m，1H)1.75-1.97(m，3H)2.06(s，3H)2.11(s，3H)3.51-3.66(m，2H)3.72-3.86(m，2H)4.10(dt，J＝14，4Hz，1H)4.19(s，1H)6.37(dd，J＝10，4Hz，1H)，m/z 339(M+H)+.C17H29N3O2S的计算值：C，60.14H，8.61N，12.38.实测值C，60.06H，8.95N，12.29.
实施例196
1-(1-氯丙基乙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例12A的产物和1-环丙基乙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.05-0.15(m，1H)0.18-0.55(m，3H)0.78-0.92(m，1H)1.11(dd，J＝7，2Hz，3H)1.51-1.64(m，1H)1.75-1.99(m，3H)2.07(s，3H)2.12(s，3H)3.06-3.22(m，1H)3.61(dd，1H)3.73-3.85(m，2H)4.02-4.14(m，1H)4.15-4.25(m，1H)6.57-6.70(m，1H)；m/z 324(M+H)+.C16H25N3O2S的计算值：C，59.41H，7.79N，12.99.实测值C，59.13H，7.78N，12.88.
实施例197
1-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(1，1-二甲丙基)脲
实施例197A
N-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
烧瓶装有2-乙酰氨基5-氯噻唑(Lancaster，19.3g，110mmol)/200ml的2∶1THF/DMF。向溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，5.44g，142mmol)。在室温搅拌该混合物15分钟，然后添加2-溴乙基甲基醚(18.3g，131mmol)。使反应混合物升温至85℃并且搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机萃取物被干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。使用0％至100％乙酸乙酯∶己烷的梯度在SiO2上通过快速色谱法提纯残余物而得到10.3g(42％)的标题化合物，更极性的区域异构体(regioisomer)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(s，3H)3.35(s，3H)3.65-3.71(m，2H)4.28-4.36(m，2H)7.00(s，1H)；MS(ESI+)m/z 235(M+H)+.
实施例197B
N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
烧瓶装有实施例197A的产物(10.2g，42.6mmol)，2，6-二氟苯基硼酸(boronic acid)(8.08g，51.1mmol)，Na2CO3(64.0ml的2M水溶液，128mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.5g，2.13mmol)/100ml的DME/H2O/乙醇(7∶3∶2)。使混合物升温至85℃并且搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机萃取物被干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯∶己烷的梯度通过快速色谱法提纯残余物而得到11.5g(86％)的标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)3.27(s，3H)3.71(t，J＝5.3Hz，2H)4.37(t，J＝5.4Hz，2H)7.17-7.24(m，1H)7.38-7.48(m，1H)7.64-7.74(m，1H)7.88(s，1H)；MS(ES I+)m/z 313(M+H)+.
实施例197C
N-5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺
向实施例197B的产物(11.5g，36.8mmol)/100ml的THF溶液中添加25ml的5N HCl水溶液。使混合物升温至40℃并且搅拌过夜。在冷却至室温后，除去溶剂在减压下并且残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7，然后用水洗涤。有机萃取物被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯∶己烷的梯度通过快速色谱法提纯残余物而得到8.5g(85％)的标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.27(s，3H)3.57(t，J＝5.3Hz，2H)3.86(t，J＝5.4Hz，2H)7.06-7.14(m，Hz，1H)7.25(s，1H)7.29(dd，J＝9.2，2.7Hz，2H)7.34(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)7.94(s，1H)；MS(ES I+)m/z 271(M+H)+.
实施例197D
1-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-亚基]-3-(1，1-二甲丙基)脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例197C的产物和1，1-二甲基丙胺的混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.78(t，J＝7.06Hz，3H)1.24(s，6H)1.68(q，J＝7.67Hz，2H)3.27(s，3H)3.66(t，J＝5.52Hz，2H)4.20(t，J＝5.22Hz，2H)6.49(m，1H)7.16(td，J＝7.98，1.84Hz，1H)7.38(m，1H)7.58(m，1H)7.61(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 384(M+H)+.
实施例198
1-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-亚基]-3-(1-甲基丙基)脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例197C的产物和仲丁胺的混合物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝7.32Hz，3H)1.05(d，J＝6.41Hz，3H)1.42(m，2H)3.27(s，3H)3.59(m，1H)3.66(t，J＝5.49Hz，2H)4.21(t，J＝5.80Hz，2H)6.93(d，J＝8.54Hz，1H)7.18(td，J＝8.24，2.44Hz，1H)7.39(m，1H)7.57(td，J＝8.85，6.41Hz，1H)7.62(brs，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+.
实施例199
1-环戊基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例197C的产物和环戊胺的混合物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(m，4H)1.65(m，2H)1.80(m，2H)3.27(s，3H)3.66(t，J＝5.49Hz，2H)3.95(m，1H)4.20(t，J＝5.19Hz，2H)7.10(d，J＝7.63Hz，1H)7.18(td，J＝8.24，2.44Hz，1H)7.39(m，1H)7.57(m，1H)7.63(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+.
实施例200
1-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(4-甲基环己基)脲
使用描述于实施例169A中的方法处理实施例197C的产物和4-甲基环己胺的混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(m，3H)0.98(m，2H)1.49(m，8H)3.27(s，3H)3.66(m，2H)4.21(m，2H)6.93(t，J＝8.90Hz，1H)7.17(td，J＝7.06，2.45Hz，1H)7.38(m，1H)7.56(m，1H)7.62(m，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+.
实施例202
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺
实施例202A
5-叔丁基噻唑-2-胺
向装备有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中添加3，3-二甲基丁醛(Aldrich，5.0g，50mmol)，吡咯烷(Aldrich，4.4ml，52mmol)和对甲苯磺酸一水合物(10mg)/环己烷(70ml)。加热混合物至回流3小时，除去水并且有机相在减压浓缩。将残余物溶解在甲醇(20ml)中并且冷却至0℃。添加硫(Aldrich，1.6g，50mmol)和氨腈(Aldrich，2.1g，50mmol)/甲醇(5ml)溶液。使反应混合物升温至环境温度，搅拌12小时，并且在减压浓缩。通过柱色谱法提纯残余物(SiO2，2％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+.
实施例202B
5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
根据实施例12A描述的方法处理实施例202A和市售可得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 215(M+H)+.
实施例202C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理市售可得的2-乙氧基苯甲酸(Aldrich)和实施例202B，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm1.28-1.36(m，12H)，3.26(s，3H)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，4.31(t，J＝5.4Hz，2H)，6.95(td，J＝7.4，0.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.32-7.42(m，1H)，7.67(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H))；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+.
实施例203
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例203A
4-甲苯磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
在15分钟内按份地向四氢-2H-吡喃-4-基甲醇(Combi-Blocks，2.0g，17.2mmol)/10mL的的CH2Cl2和10mL的的吡啶溶液中添加对甲苯磺酰氯(3.5g，18.1mmol)。在环境温度搅拌混合物16小时并且用10mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且用三个10mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.05-1.25(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.73-1.94(m，1H)，2.43(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.71-3.84(m，2H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+.
实施例203B
5-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例203A(1.9g，7.0mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.80g，7.0mmol)和碘化四丁铵(1.3g，3.5mmol)/3mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。混合物用10mL的CH2Cl2稀释，用10％NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+.
实施例203C
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在环境温度向实施例203B(0.11g，0.52mmol)/10mL的四氢呋喃和1ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中添加三乙胺(0.22ml，1.6mmol)，随后2-乙氧基苯甲酰氯(0.11g，0.57mmol)。将该混合物是升温至50℃，搅拌3小时，用10mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用10mL的CH2Cl2稀释。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.52-1.61(m，1H)，1.57(s，3H)，2.14-2.26(m，1H)，2.29(d，J＝1.4Hz，3H)，3.36(dt，J＝11.7，2.4Hz，2H)，3.98(ddd，J＝11.4，4.1，1.5Hz，2H)，4.06(d，J＝7.5Hz，2H)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H)，6.59-6.62(m，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.36(ddd，J＝8.3，7.5，1.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z361(M+H)+.C19H24N2O3S的计算值：C，63.31；H，6.71；N，7.77.实测值：C，63.27；H，6.57；N，7.48.
实施例204
2，4-二甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例204A
5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使2-氨基-5-甲基噻唑(1g，8.7mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(1.1ml，10mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。将混合物冷却至环境温度并且通过快速柱色谱(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+.
实施例204B
2，4-二甲氧基苯甲酰氯
使2，4-二甲氧基苯甲酸(0.25g，1.4mmol)/5mL的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓缩被重复另外两次，从而得到粗制的标题化合物，其被使用而没有另外的提纯或表征。
实施例204C
2，4-二甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在环境温度向实施例204A(0.18g，0.91mmol)/10mL的四氢呋喃溶液中添加三乙胺(0.38ml，2.7mmol)，随后通过套管添加实施例204B(1.4mmol)/3mL的四氢呋喃。将该混合物是升温至50℃，搅拌3小时，然后用10mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用10mL的CH2Cl2稀释。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.65-1.79(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，1.99-2.15(m，1H)，2.31(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，4.19-4.42(m，3H)，6.51-6.62(m，2H)，7.05-7.10(m，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+.C18H22N2O4S的计算值：C，59.65；H，6.12；N，7.73.实测值：C，59.47；H，6.01；N，7.62.
实施例205
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例205A
4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使2-氨基-4-甲基噻唑(1.0g，8.8mmol)和2-(溴甲基)四氢吡喃(1.1ml，8.8mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。将混合物冷却至环境温度，通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯粗制材料，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+.
实施例205B
5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
使2-甲氧基-5-氯苯甲酸(0.37g，2.0mmol)/10mL的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓缩被重复另外两次，从而得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 3.82(s，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H).
实施例205C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在环境温度向实施例205A(0.21g，1.0mmol)/10mL的四氢呋喃溶液中添加三乙胺(0.41ml，3.0mmol)，随后通过套管添加实施例205B(2.0mmol)/5mL的四氢呋喃。将该混合物是升温至50℃，搅拌2小时，然后用10mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用10mL的CH2Cl2稀释。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.31-1.48(m，1H)，1.47-1.67(m，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.84-1.98(m，1H)，2.40(d，J＝1.0Hz，3H)，3.26-3.40(m，1H)，3.82-3.94(m，2H)，3.87(s，3H)，4.00-4.11(m，1H)，4.42(dd，J＝13.9，2.7Hz，1H)，6.55(d，J＝1.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+.C18H21ClN2O3S的计算值：C，56.76；H，5.56；N，7.35.实测值：C，56.58；H，5.43；N，7.19.
实施例206
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例203B(0.11g，0.52mmol)和三乙胺(0.22ml，1.6mmol)/10mL的四氢呋喃和1ml的N，N-二甲基甲酰胺中添加实施例205B(0.68mmol)/2mL的四氢呋喃。将该混合物是升温至50℃，搅拌2小时，然后用10mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用10mL的CH2Cl2稀释。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.34-1.60(m，4H)，2.18-2.32(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.38(dt，J＝11.6，2.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.94(ddd，J＝11.6，4.2，1.9Hz，2H)，4.14(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+.C18H21ClN2O3S的计算值：C，56.76；H，5.56；N，7.35.实测值：C，56.48；H，5.46；N，7.23.
实施例207
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例207A
3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使2-氨基噻唑(1.0g，10mmol)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.3ml，10mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。将混合物冷却至环境温度，通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯粗制材料，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+.
实施例207B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在环境温度向实施例207A(0.19g，0.96mmol)/10mL的四氢呋喃溶液中添加三乙胺(0.40ml，2.9mmol)，随后通过套管添加实施例205B(2.0mmol)/5mL的四氢呋喃。将该混合物是升温至50℃，搅拌2小时，然后用10mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用10mL的CH2Cl2稀释。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.20-1.41(m，1H)，1.46-1.63(m，3H)，1.67-1.77(m，1H)，1.82-1.96(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.89-4.00(m，1H)，4.19-4.27(m，1H)，4.38-4.46(m，1H)，6.91(d，J＝4.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.85(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+.C17H19ClN2O3S的计算值：C，55.66；H，5.22；N，7.64.实测值：C，55.72；H，5.08；N，7.55.
实施例208
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例208A
4-甲苯磺酸(R)-(四氢呋喃-2-基)甲酯
按份地在15分钟内向(R)-四氢糖醇(Lancaster，1.0g，9.8mmol)/5mL的CH2Cl2和5mL的吡啶溶液中添加对甲苯磺酰氯(2.8g，14.7mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时并且用10mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+，274(M+NH4)+.
实施例208B
(R)-5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例208A(1.5g，5.9mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.68g，5.9mmol)和碘化四丁铵(1.1g，3.0mmol)/3mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至85℃并且使其搅拌48小时。混合物用10mL的CH2Cl2稀释并且溶液用10mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且水层用10mL部份的CH2Cl2萃取两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+.
实施例208C
5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
使2-甲氧基-5-氯苯甲酸(0.22g，1.2mmol)/10mL的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓缩被重复另外两次，从而得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 3.82(s，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H).
实施例208D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在环境温度向实施例208B(0.23g，1.2mmol)/10mL的四氢呋喃溶液中添加三乙胺(0.49ml，3.5mmol)，随后通过套管添加实施例208C(1.2mmol)/5mL的四氢呋喃。将该混合物是升温至50℃并且使其搅拌3小时，用10mL的NH4Cl猝灭，用10mL的CH2Cl2稀释。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，1∶1∶1己烷∶乙酸乙酯∶CH2Cl2)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.64-1.79(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.85(s，3H)，4.20-4.43(m，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+.C17H19ClN2O3S的计算值：C，55.66；H，5.22；N，7.64.实测值：C，55.42；H，5.08；N，7.58.
实施例209
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例209A
4-甲苯磺酸(S)-(四氢呋喃-2-基)甲酯
按份地在15分钟内向(S)-四氢糖醇(Codexis，1.6g，15.2mmol)/5mL的CH2Cl2和5mL的吡啶溶液中添加对甲苯磺酰氯(4.3g，22.8mmol)。在环境温度搅拌混合物3小时并且用10mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+，274(M+NH4)+.
实施例209B
(S)-5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例209A(1.6g，6.1mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.7g，6.1mmol)和碘化四丁铵(2.3g，6.1mmol)/5mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至85℃并且使其搅拌18小时。混合物用10mL的CH2Cl2稀释，用10％NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+.
实施例209C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例209B(0.32g，1.6mmol)，三乙胺(0.67ml，4.8mmol)和实施例205B(1.9mmol)/20ml的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.64-1.79(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.13(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.85(s，3H)，4.20-4.43(m，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+.C17H19ClN2O3S的计算值：C，55.66；H，5.22；N，7.64.实测值：C，55.48；H，4.96；N，7.52.
实施例210
2，2，3，3-四氟-1-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺
如实施例208D处理实施例204A(0.20g，1.0mmol)，三乙胺(0.42ml，3.0mmol)和2，2，3，3-四氟-1-(甲基)环丁烷碳酰氯(ABCR，0.27g，1.3mmol)/15ml的四氢呋喃，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.53(s，3H)，1.62-1.73(m，1H)，1.81-1.93(m，2H)，1.95-2.10(m，1H)，2.27-2.44(m，1H)，2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.33-3.43(m，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.20-4.36(m，3H)，7.11(dd，J＝1.4，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+.C15H18F4N2O2S的计算值：C，49.17；H，4.95；N，7.65.实测值：C，49.27；H，4.88；N，7.58.
实施例211
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例211A
4-甲苯磺酸氧杂环丁烷-2-基甲酯
按份地在15分钟内向2-羟甲基氧杂环丁烷(TCI-US，2.0g，23mmol)/10mL的CH2Cl2和10mL的吡啶溶液中添加对甲苯磺酰氯(6.5g，34mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时并且用10mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，70％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 243(M+H)+，260(M+NH4)+.
实施例211B
5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例211A(1.1g，4.6mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.53g，4.6mmol)和碘化四丁铵(0.85g，2.3mmol)/5mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至85℃并且使其搅拌18小时。混合物用10mL的CH2Cl2稀释，用10％NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 185(M+H)+.
实施例211C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例211B(0.26g，1.4mmol)，三乙胺(0.59ml，4.2mmol)和实施例205B(1.7mmol)/15ml的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.35(d，J＝1.4Hz，3H)，2.43-2.59(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，3.85(s，3H)，4.37-4.51(m，2H)，4.57-4.71(m，2H)，5.15-5.25(m，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.18(q，J＝1.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+.C16H17ClN2O3S的计算值：C，54.46；H，4.86；N，7.94.实测值：C，54.41；H，4.88；N，7.80.
实施例212
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例212A
3-((1，3-二氧戊烷-2-基)甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
使2-氨基-5-甲基噻唑(1g，8.7mmol)和2-溴甲基-1，3-二氧戊烷(0.98ml，9.6mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度并且通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+.
实施例212B
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例212A(0.25g，1.3mmol)，三乙胺(0.52ml，3.8mmol)和实施例205B(1.5mmol)/15ml的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.86(s，3H)，3.87-3.99(m，4H)，4.41(d，J＝4.1Hz，2H)，5.27(t，J＝4.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+.C16H17ClN2O4S的计算值：C，52.10；H，4.65；N，7.60.实测值：C，52.15；H，4.42；N，7.44.
实施例213
5-氯-N-[(2Z)-3-[2-(1，3-二氧戊烷-2-基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例213A
3-(2-(1，3-二氧戊烷-2-基)乙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
使2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.7mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊烷(1.1ml，8.7mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度并且通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+.
实施例213B
5-氯-N-[(2Z)-3-[2-(1，3-二氧戊烷-2-基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例213A(0.25g，1.2mmol)，三乙胺(0.49ml，3.5mmol)和实施例205B(1.3mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.18-2.25(m，2H)，2.33(d，J＝1.0Hz，3H)，3.82-3.87(m，2H)，3.86(s，3H)，3.93-4.01(m，2H)，4.36(dd，J＝7.1Hz，2H)，4.93(t，J＝4.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+.C17H19ClN2O4S的计算值：C，53.33；H，5.00；N，7.32.实测值：C，53.02；H，4.52；N，7.22.
实施例214
N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例212A(0.20g，1.0mmol)，三乙胺(0.42ml，3.0mmol)和2-乙氧基苯甲酰氯(0.17g，1.1mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.82-4.01(m，4H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.40(d，J＝4.4Hz，2H)，5.27(t，J＝4.2Hz，1H)，6.96(dt，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(q，J＝1.4Hz，1H)，7.39(ddd，J＝8.7，6.9，1.7Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+.C17H20N2O4S的计算值：C，58.60；H，5.79；N，8.04.实测值：C，58.22；H，5.32；N，7.93.
实施例215
5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例215A
5-溴-2-乙氧基苯甲酸
在0℃向2-乙氧基苯甲酸(3.3g，20.0mmol)/75ml的乙腈溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.7g，21mmol)/15ml的乙腈。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌混合物48小时。用20ml的H2O猝灭混合物并且分离各层。用三个15mL部份的CH2Cl2萃取水层并且合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 262，264(M+NH4)+.
实施例215B
5-溴-2-乙氧基苯甲酰氯
使实施例215A(0.21g，0.86mmol)/5mL的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓度被重复另外两次，从而得到粗制的标题化合物，其被使用而没有另外的提纯或表征。
实施例215C
5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例208B(0.17g，0.86mmol)，三乙胺(0.36ml，2.6mmol)和实施例215B(0.86mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.63-1.78(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.84-3.95(m，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.19-4.43(m，3H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 425，427(M+H)+.C18H21BrN2O3S的计算值：C，50.83；H，4.98；N，6.59.实测值：C，50.89；H，4.87；N，6.51.
实施例216
5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例216A
5-氯-2-乙氧基苯甲酸
在30分钟内在0℃向2-乙氧基苯甲酸(4.4g，26.6mmol)/80ml的乙腈溶液中滴加N-氯琥珀酰亚胺(3.7g，28mmol)/20ml的乙腈。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌混合物70小时。用20ml的H2O猝灭混合物并且分离各层。用三个15mL部份的CH2Cl2萃取水层并且合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。用乙醚和己烷通过重结晶提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+，218(M+NH4)+.
实施例216B
5-氯-2-乙氧基苯甲酰氯
使实施例216A(0.25g，1.0mmol)/5mL的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓度被重复另外两次，从而得到粗制的标题化合物，其被使用而没有另外的提纯或表征。
实施例216C
5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例208B(0.20g，1.0mmol)，三乙胺(0.42ml，3.0mmol)和实施例216B(1.0mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.62-1.77(m，1H)，1.83-1.97(m，2H)，1.99-2.14(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.80(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，4.20-4.44(m，3H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+.C18H21ClN2O3S的计算值：C，56.76；H，5.56；N，7.35.实测值：C，56.36；H，5.28；N，7.25.
实施例217
4-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例217A
4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
使4-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.24g，1.3mmol)/7ml的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓度被重复另外两次，从而得到粗制的标题化合物，其被使用而没有另外的提纯或表征。
实施例217B
4-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例204A(0.20g，1.0mmol)，三乙胺(0.42ml，3.0mmol)和实施例217A(1.3mmol)/15ml的四氢呋喃和1ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.61-1.74(m，1H)，1.77-1.98(m，2H)，1.99-2.14(m，1H)，2.30(d，J＝1.4Hz，3H)，3.72-3.82(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，3.91(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.27(ddd，J＝13.7，6.8，2.9Hz，1H)，4.41-4.51(m，1H)，6.87-6.91(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+.C17H19ClN2O3S的计算值：C，55.66；H，5.22；N，7.64.实测值：C，55.40；H，5.31；N，7.48.
实施例218
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
实施例218A
6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺
向四氢-4H-吡喃-4-酮(Aldrich)(7.22g，72.11mmol)/环己烷(70ml)溶液中添加吡咯烷(6.26ml，7.57mmol)和对甲苯磺酸一水合物(13.72mg，0.07mmol)。用迪安-斯达克榻分水器使反应混合物回流3小时，冷却和浓缩。将残余物溶解在甲醇(20ml)中，然后添加硫(2.31g，72.11mmol)，随后添加氨腈(3.03g，72.11mmol)/甲醇(5ml)溶液(在0℃)。在室温下搅拌反应混合物过夜，过滤，浓缩并且使用Analogix
Figure BPA00001185143301301
Intelliflash280TM(SiO2，0-5％甲醇/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+.
实施例218B
1-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2(4H)-亚胺氢溴酸盐
根据实施例2A的方法处理实施例218A的产物(1.0g，6.4mmol)和2-溴乙基甲基醚(3.0ml，32.0mmol)的混合物，得到标题化合物：MS(LC/MS)m/z 213(M+H)+.
实施例218C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
向实施例218B(150.0mg，0.51mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(97.0mg，0.51mmol)，1-羟基苯并三唑(69.0mg，0.51mmol)，三乙胺(178.0μL，1.28mmol)，和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)(95.0mg，0.51mmol)。在80℃搅拌该混合物过夜，并且然后用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。在15分钟内以70mL/分钟的流速在Waters Symmetry C8柱(40mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶乙酸铵(10mM)的梯度通过制备HPLC提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ2.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.95(t，J＝5.4Hz，1H)，4.27(t，J＝5.3Hz，2H)，4.58(s，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 383(M+H)+.C17H19ClN2O4S的计算值：C，53.33；H，5.00；N，7.32.实测值：C，53.21；H，4.80；N，7.27.
实施例219
5-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例219A
5-溴-2-甲氧基苯甲酸
向2-甲氧基苯甲酸(6g，39.4mmol)/80ml的乙腈溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(7.4g，41.4mmol)/20ml的乙腈。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌混合物16小时。添加另外的N-溴代琥珀酰亚胺(14.8g，82.8mmol)并且搅拌反应混合物另外的48小时。用25ml的H2O猝灭混合物并且分离各层。用三个15ml部份的CH2Cl2萃取水层并且合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 248，250(M+NH4)+.
实施例219B
5-溴-2-甲氧基苯甲酰氯
使实施例219A(0.28g，1.4mmol)/5mL的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓度被重复另外两次，从而得到粗制的标题化合物，其被使用而没有另外的提纯或表征。
实施例219C
5-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例208B(0.25g，1.3mmol)，三乙胺(0.53ml，3.8mmol)和实施例219B(1.4mmol)/15ml的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.65-1.80(m，1H)，1.85-1.96(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.85-3.93(m，1H)，4.21-4.41(m，3H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.14(q，J＝1.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z411，413(M+H)+.C17H19BrN2O3S的计算值：C，49.64；H，4.66；N，6.81.实测值：C，49.48；H，4.53；N，6.72.
实施例220
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例220A
4-甲苯磺酸2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酯
按份地在15分钟内向2-(四氢吡喃-4-基)-乙醇(1.5g，11.5mmol)/10mL的CH2Cl2和7ml的吡啶溶液中添加对甲苯磺酰氯(2.4g，12.7mmol)。在环境温度搅拌混合物3小时并且用10mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，70％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 302(M+NH4)+.
实施例220B
5-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例220A(1.9g，6.7mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.77g，6.7mmol)和碘化四丁铵(1.1g，3.3mmol)/2mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至85℃并且使其搅拌18小时。混合物用10mL的CH2Cl2稀释，用10mL的10％NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+.
实施例220C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例220B(0.20g，0.9mmol)，三乙胺(0.37ml，0.26mmol)和实施例205B(0.9mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.26-1.44(m，2H)，1.47-1.65(m，1H)，1.71-1.89(m，4H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.32-3.41(m，2H)，3.86(s，3H)，3.86-3.94(m，2H)，4.26-4.35(m，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.89(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+.C19H23ClN2O3S的计算值：C，57.79；H，5.87；N，7.09.实测值：C，57.54；H，5.67；N，7.07.
实施例221
5-氯-N-[(2Z)-5-乙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例221A
5-乙基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使用描述于实施例2A中的方法处理5-乙基噻唑-2-胺和2-(溴甲基)四氢呋喃的混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 213(M+H)+.
实施例221B
5-氯-N-[(2Z)-5-乙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例2B中的方法处理实施例221A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.21(t，J＝7.63Hz，3H)1.59-1.68(m，1H)1.77-1.85(m，2H)1.89-1.97(m，1H)2.67(dd，J＝15.56，7.63Hz，2H)3.65(dd，J＝14.95，7.02Hz，1H)3.75-3.82(m，1H)3.78(s，3H)4.13-4.24(m，2H)4.24-4.30(m，1H)7.10(d，J＝8.85Hz，1H)7.26(t，J＝1.22Hz，1H)7.44(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.64(d，J＝2.75Hz，1H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+.
实施例222
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例222A
5-丙基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使用描述于实施例2A中的方法处理5-丙基噻唑-2-胺和2-(溴甲基)四氢呋喃的混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 227(M+H)+.
实施例222B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例2B中的方法处理实施例222A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.93(t，J＝7.32Hz，3H)1.56-1.67(m，3H)1.77-1.85(m，2H)1.93(dt，J＝19.22，7.02Hz，1H)2.62(t，J＝7.02Hz，2H)3.65(dd，J＝14.95，6.71Hz，1H)3.74-3.80(m，1H)3.77-3.79(m，3H)4.15-4.24(m，2H)4.24-4.30(m，1H)7.10(d，J＝8.85Hz，1H)7.25-7.28(m，1H)7.44(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.64(d，J＝2.75Hz，1H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)+.
实施例223
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例223A
5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
在搅拌下在室温下5-氯噻唑-2-胺盐酸盐(513mg，3mmol)，5-氯-2-甲氧基苯甲酸(670mg，3.6mmol)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(1.15g，6mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(810mg，6mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(73mg，0.6mmol)/吡啶的混合物2小时。在真空条件下除去挥发物，并且所得的混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残余物用少量的乙酸乙酯洗涤，并且过滤，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 303(M+H)+.
实施例223B
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
用NaH(60％)(40mg，1.0mmol)处理实施例223A(250mg，0.83mmol)/四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(1∶2)(9ml)10分钟，然后添加2-(溴甲基)四氢呋喃(164mg，1.0mmol)。在150℃加热混合物2小时。在冷却至环境温度后，混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过反相HPLC提纯得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.60-1.70(m，1H)1.79-1.89(m，2H)1.92-2.01(m，1H)3.66(dd，J＝15.04，7.06Hz，1H)3.76-3.83(m，1H)3.79-3.81(m，3H)4.15-4.23(m，1H)4.24-4.33(m，2H)7.14(d，J＝8.90Hz，1H)7.49(dd，J＝8.90，2.76Hz，1H)7.74(d，J＝3.07Hz，1H)7.77(s，1H).MS(ESI)m/z 387(M+H)+.
实施例224
4，5-二氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例224A
4，5-二氯-2-甲氧基苯甲酸
向4-氯-2-甲氧基苯甲酸(5g，26.8mmol)/200ml的乙腈溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(17.9g，134mmol)。在环境温度搅拌混合物72小时并且用50ml的H2O猝灭。分离各层并且用三个25mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，25％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+NH4)+.
实施例224B
4，5-二氯-2-甲氧基苯甲酰氯
使实施例224A(0.18g，0.81mmol)/5mL的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓缩被重复另外两次，从而得到标题化合物，其被使用而没有另外的提纯或表征。
实施例224C
4，5-二氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例208B(0.16g，0.81mmol)，三乙胺(0.34ml，2.4mmol)和实施例224B(0.81mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.64-1.79(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，2.03-2.15(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.80(m，1H)，3.83-3.93(m，1H)，3.87(s，3H)，4.20-4.44(m，3H)，7.15(q，J＝1.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.99(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+.C17H18Cl2N2O3S的计算值：C，50.88；H，4.52；N，6.98.实测值：C，50.63；H，4.41；N，6.83.
实施例225
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例225A
4-甲苯磺酸(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酯
按份地在10分钟内向(四氢吡喃-3-基)-甲醇(Matrix，1.67g，14.4mmol)/15ml的CH2Cl2和15ml的吡啶溶液中添加对甲苯磺酰氯(2.9g，15.1mmol)。在环境温度搅拌混合物18小时并且用10mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，70％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+.
实施例225B
5-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例225A(1.0g，3.7mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.42g，3.7mmol)和碘化四丁铵(0.68g，1.85mmol)/1ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至85℃并且使其搅拌16小时。混合物用10mL的CH2Cl2稀释，用10mL的10％NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+.
实施例225C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例225B(0.19g，0.89mmol)，三乙胺(0.29ml，2.1mmol)和实施例205B(0.63mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.33-1.49(m，1H)，1.50-1.67(m，1H)，1.69-1.86(m，2H)，2.20-2.32(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.32-3.38(m，1H)，3.50(ddd，J＝11.5，9.5，3.1Hz，1H)，3.72-3.82(m，2H)，3.86(s，3H)，4.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+.C18H21ClN2O3S的计算值：C，56.76；H，5.56；N，7.35.实测值：C，56.84；H，5.32；N，7.29.
实施例226
2-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]烟酰胺
在室温下搅拌实施例186A(0.15g)，2-氯烟酸(99mg)，1-羟基苯并三唑水合物(80mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(120mg)和三乙胺(0.15mL)/N，N-二甲基甲酰胺的混合物过夜，倒入水中并且用乙醚(3X)萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤和溶剂蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶4至1∶1)洗脱通过梯度快速色谱法提纯粗制材料，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.65(m，1H)，1.85(m，2H)，2.0(m，1H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.77(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.28(m，1H)，4.38(dd，1H)，7.50(dd，1H)，8.24(dd，1H)，8.45(dd，1H)；MS(ESI+)m/z 352(M+H)+.
实施例227
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例227A
3-烯丙基-4，5-二甲基噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
加热4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-胺(1g)和烯丙基溴(0.95g)/甲苯(5ml)的混合物至85℃达12小时，冷却，用乙醚稀释，过滤和蒸发溶剂，得到粗制品，其被直接用于下一步而没有其它表征。
实施例227B
(Z)-N-(3-烯丙基-4，5-二甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
加热实施例227A(1.3g)，实施例205B(1.36g)和三乙胺(1.0g)/四氢呋喃(40ml)的混合物至60℃达4小时，冷却，溶剂蒸发。粗制材料用乙醚研磨，过滤和溶剂蒸发。粗制品在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(2∶3至3∶2)梯度洗脱快速色谱分离，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，3.78(s，3H)，4.85(m，2H)，4.96，(dq，J＝17.3，1.3Hz，1H)，5.19(dq，J＝10.5，1.3Hz，1H)，5.92-6.05(m，1H)，7.10(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.66(d，1H)；MS(ESI+)m/z 337(M+H)+.
实施例227C
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在N2下向乙醛肟(56mg，1.48mmol)/CHCl3(10ml)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(200mg)和吡啶(10μL)。在室温下4.5小时后，添加实施例227B(100mg)，随后添加三乙胺(0.15g)，继续反应，在室温下搅拌21小时。用水洗涤反应混合物并且进行分配。此外用CH2Cl2萃取水层并且合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和溶剂蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱通过快速色谱法提纯粗制品，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm1.93(s，3H)，2.23(s，6H)，2.90(dd，1H)，3.14(dd，1H)，3.79(s，3H)，4.11(dd，1H)，4.27，(dd，1H)，4.98(m，1H)，7.11(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.67(d，1H).MS(ESI+)m/z 394(M+H)+.
实施例228
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲基)烟酰胺
根据实施例226的方法处理实施例186A(0.15g)和4-(三氟甲基)烟酸(0.12g)。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯粗制品，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.63(m，1H)，1.85(m，2H)，1.96(m，1H)，2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.77(dd，1H)，4.07(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.38(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.89(d，1H)，9.12(s，1H).MS(ESI+)m/z 386(M+H)+.
实施例229
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基烟酰胺
根据实施例226的方法处理实施例186A(0.15g)和2-乙氧基烟酸(0.1g)。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯粗制品，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.32(t，3H)，1.66(m，1H)，1.85(m，2H)，1.97(m，1H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.06(dd，1H)，4.3-4.42(m，3H)，7.02(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.22(dd，1H).MS(ESI+)m/z 362(M+H)+.
实施例230
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3，6-三氟异烟酰胺
根据实施例226的方法处理实施例186A(0.15g)和2，3，6-三氟异烟酸(0.11g)。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯粗制品，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.67(m，1H)，1.86(m，2H)，2.00(m，1H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.28(m，1H)，4.43(dd，1H)，7.57(t，1H).MS(ESI+)m/z 372(M+H)+
实施例231
6-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲基)烟酰胺
根据实施例226的方法处理实施例186A(0.15g)和6-氯-4-(三氟甲基)烟酸(0.17g)。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯粗制品，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.62(m，1H)，1.85(m，2H)，1.96(m，1H)，2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.77(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.38(dd，1H)，7.99(s，1H)，9.00(s，1H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+.
实施例232
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例232A
3-烯丙基-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
根据实施例227A的方法处理2-氨基-5-甲基噻唑(2.5g)和烯丙基溴(3.31g)的混合物，得到标题化合物，其直接用于下一步。MS(ESI+)m/z 155(M+H)+.
实施例232B
(Z)-N-(3-烯丙基-5-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
根据227B的方法处理实施例实施例232A(0.5g)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(0.57g)的混合物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 2.28(d，J＝1.4Hz，3H)，3.78(s，3H)，4.77(d，2H)，5.13(dq，J＝16.9，1.3Hz，1H)，5.24(dq，J＝10.5，1.4Hz，2H)，5.94-6.07(m，1H)，7.11(d，1H)，7.23(q，J＝1.4Hz，1H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，1H)；MS(ESI+)m/z 323(M+H)+.
实施例232C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
根据实施例227C的方法处理实施例232B，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.90(s，3H)，2.28(s，3H)，2.87(dd，1H)，3.11(dd，1H)，4.23(d，2H)，4.94(m，1H)，7.11(d，1H)，7.25(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.67(d，1H)；MS(ESI+)m/z 380(M+H)+.
实施例233
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(乙基氨基)苯甲酰胺
根据实施例226的方法处理实施例186A(0.15g)和2-乙基氨基苯甲酸(Pellon Syn.Lett.2005，10，1606)(0.1g)。在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶9至1∶3)梯度洗脱通过快速色谱法提纯粗制品，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.25(t，3H)，1.70(m，1H)，1.87(m，2H)，2.01(m，1H)，2.20(s，3H)，2.26(s，3H)，3.20(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.79(dd，1H)，4.12(dd，1H)，4.28(m，1H)，4.38(dd，1H)，6.55(t，1H)，6.67(d，1H)，7.27(t，1H)，8.22(dd，1H)，8.52(t，1H)；MS(ESI+)m/z 360(M+H)+.
实施例234
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-碘-2-(甲基氨基)苯甲酰胺
根据实施例226的方法处理实施例186A(0.15g)和5-碘-2-甲基氨基苯甲酸(0.17g)。在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶19至1∶10)梯度洗脱通过快速色谱法提纯粗制品，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm1.7-1.82(m，1H)，1.84-1.95(m，2H)，1.95-2.08(m，1H)，2.22 9s，3H)，2.27(s，3H)，2.84(d，3H)，3.65(dd，1H)，3.82(dd，1H)，4.12(dd，1H)，4.28(m，1H)，4.36(dd，1H)，6.52(d，1H)，7.53(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.52(q，1H)；MS(ESI+)m/z472(M+H)+.
实施例235
5-溴-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向3，3-二甲基丁醛(Aldrich)(5ml，39.8mmol)和实施例278A(641.0mg，4.0mmol)的混合物中添加二甲亚砜(560μL，8mmol)和12N HCl水溶液(667μL，8mmol)的混合物。在40℃加热反应混合物过夜。浓缩混合物并且残余物在真空条件下干燥2小时。残余物(252mg，0.9mmol)溶于四氢呋喃(10ml)。向该溶液中添加5-溴-2-甲氧基-苯甲酸(209.0mg，0.9mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(carbodimide)盐酸盐(73mg，0.9mmol)，1-羟基苯并三唑(122.0mg，0.9mmol)和三乙胺(315.0μL，2.3mmol)。在80℃搅拌该混合物过夜，并且冷却至室温。混合物用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使用Analogix
Figure BPA00001185143301401
Intelliflash280TM(SiO2，0-75％乙酸乙酯/己烷)通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ1.32(s，9H)，1.58-1.71(m，1H)，1.75-1.86(m，2H)，1.87-2.00(m，1H)，3.64(dd，J＝15，6.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.79-3.83(m，1H)，4.19(d，J＝5.8Hz，2H)，4.23-4.35(m，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H.
实施例236
5-氯-2-(环丙氧基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例236A
5-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯
使5-氯水杨酸甲酯(19.5g，105mmol)，对-甲苯磺酸2-氯乙酯(19.3ml，107mmol)和K2CO3(28.9g，210mmol)/105ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至50℃并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度，用25ml的乙酸乙酯和25ml的H2O稀释。分离各层并且有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，75％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+，266(M+NH4)+.
实施例236B
5-氯-2-(乙烯基氧基)苯甲酸
按份地在0℃向实施例236A(15g，60mmol)/100ml的四氢呋喃中添加叔丁醇钾(8.9g，75.6mmol)，其中内反应温度被维持低于5℃。在添加完成后，使混合物升温至环境温度并且使其搅拌18小时。混合物用25ml的H2O和25ml的乙酸乙酯稀释并且分离各层。用1N HCl水溶液酸化水层至pH 7并且用三个15mL部份的乙酸乙酯萃取。这些有机萃取物(不包括在酸化前的原始的有机层)被合并并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 216(M+NH4)+.
实施例236C
5-氯-2-(乙烯基氧基)苯甲酸甲酯
向实施例236B(5.1g，26mmol)/30ml的N，N-二甲基甲酰胺中添加K2CO3(10.7g，78mmol)，随后CH3I(1.8ml，29mmol)。在环境温度搅拌混合物3小时并且用20ml的H2O和20ml的乙醚稀释。分离各层并且用10mL的乙醚萃取水层两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，75％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+，230(M+NH4)+.
实施例236D
5-氯-2-环丙氧基苯甲酸甲酯
在-5℃向实施例236C(1.29g，6.1mmol)/15ml的二氯乙烷溶液中添加氯-碘甲烷(1.4ml，19.4mmol)。在1小时内使用注射泵滴加二乙基锌(1M己烷溶液，9.7ml，9.7mmol)溶液。在添加完成后，使混合物升温至环境温度并且使其搅拌45分钟。冷却混合物至0℃并且用5mL的饱和NH4Cl水溶液和1ml的浓NH4OH猝灭。该混合物用10mL的乙酸乙酯稀释并且分离各层。用10mL的乙酸乙酯萃取水层两次并且合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，75％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+，244(M+NH4)+.
实施例236E
5-氯-2-环丙氧基苯甲酸
在环境温度向实施例236D(1.24g，5.5mmol)/10mL的乙醇溶液中添加5mL的40％KOH水溶液。在环境温度搅拌该混合物2小时并且部分地浓缩而除去乙醇。残余物水溶液用三个10mL部份的CH2Cl2萃取。用10％HCl水溶液酸化水层至约pH 1，然后用三个10mL部份的CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物(来自两次萃取)用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+，230(M+NH4)+.
实施例236F
5-氯-2-(环丙氧基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在环境温度搅拌实施例236E(0.30g，1.4mmol)和1，1’-羰二咪唑(0.27g，1.7mmol)/10mL的乙酸乙酯的混合物4小时。添加实施例208B(0.28g，1.4mmol)/2mL的乙酸乙酯和2mL的四氢呋喃并且使混合物升温至回流16小时。将混合物冷却至环境温度并且用10mL的H2O和5mL 5％HCl水溶液猝灭和用10mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用5mL的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，40％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.76-0.82(m，2H)，1.63-1.77(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.93(m，4H)，4.18-4.43(m，4H)，7.13(q，J＝1.4Hz，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.74(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+.C19H21ClN2O3S的计算值：C，58.08；H，5.39；N，7.13.实测值：C，57.77；H，5.45；N，7.09.
实施例237
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例237A
3-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
使2-氨基-5-甲基噻唑(0.77g，6.7mmol)和2-碘甲基-1，4-二噁烷(Synchem-OHG，1.5g，6.7mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度，通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯粗制材料，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+.
实施例237B
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D所述处理实施例237A(0.20g，0.93mmol)，三乙胺(0.39ml，2.8mmol)和实施例205B(0.93mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.34(dd，J＝11.5，9.5Hz，1H)，3.50-3.71(m，3H)，3.82(dt，J＝10.5，3.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.99-4.09(m，1H)，4.19-4.36(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(q，J＝1.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z383(M+H)+.C17H19ClN2O4S的计算值：C，53.33；H，5.00；N，7.32.实测值：C，53.51；H，4.93；N，7.29.
实施例238
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例238A
N-(5-乙酰-4-甲基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向5-乙酰-2-氨基-4-甲基噻唑(5.0g，32mmol)/50ml的四氢呋喃溶液中添加三乙胺(13.4ml，96mmol)，随后通过套管添加实施例205B(32mmol)/10mL的四氢呋喃。使混合物升温至50℃并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度，用15ml的NH4Cl猝灭并且用15ml的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用三个10mL部份的乙酸乙酯萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤并且剩余的固体是纯的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+.
实施例238B
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例238A(1.1g，3.2mmol)，实施例208A(1.0g，3.9mmol)，碘化四丁铵(0.36g，0.98mmol)和叔丁醇钾(0.58g，4.9mmol)/12ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至65℃并且使其搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，用10mL的NH4Cl猝灭并且用10mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用10mL的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，30％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.73-1.87(m，1H)，1.89-2.05(m，2H)，2.09-2.22(m，1H)，2.52(s，3H)，2.79(s，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，3.88(s，3H)，4.21-4.31(m，1H)，4.38-4.49(m，1H)，4.59(dd，J＝13.9，3.1Hz，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+.C19H21ClN2O4S·0.12H2O的计算值：C，55.52；H，5.21；N，6.81.实测值：C，55.83；H，5.21；N，6.41.
实施例239
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在5分钟内在-78℃向实施例238B(0.11g，0.27mmol)/5mL的四氢呋喃中滴加甲基锂(1.6M，在乙醚中，0.50ml，0.81mmol)溶液。在-78℃搅拌混合物1小时并且慢慢地升温至环境温度并且使其搅拌18小时。混合物用5mL的NH4Cl猝灭并且用5mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用5mL的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，20％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.26(none，1H)，1.61(s，6H)，1.73-1.85(m，1H)，1.88-2.01(m，2H)，2.05-2.19(m，1H)，2.52(s，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.85(s，3H)，3.87-3.93(m，1H)，4.02-4.19(m，2H)，4.36-4.45(m，1H)，4.50(dd，J＝13.9，3.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 425(M+H)+.C20H25ClN2O4S·0.1H2O的计算值：C，56.29；H，5.95；N，6.56.实测值：C，55.95；H，5.87；N，6.47.
实施例240
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例240A
5-叔丁基噻唑-2-胺
向3，3-二甲基丁醛(10g，99.8mmol)/200ml的环己烷溶液中添加吡咯烷(8.7ml，0.11mol)，随后添加对甲苯磺酸一水合物(0.95g，5.0mmol)。该反应烧瓶装备有迪安-斯达克分水器并且使混合物升温至回流并且使其搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度，过滤并且在减压浓缩。将残余物溶解在75ml的CH3OH中，添加硫(3.2g，99.8mmol)，并且将混合物冷却至0℃。在10分钟内按份地添加氨腈(4.2g，99.8mmol)并且使混合物升温至环境温度和搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物并且通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯，然后10％甲醇/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 157(M+H)+.
实施例240B
4-甲苯磺酸(R)-(四氢呋喃-2-基)甲酯
按份地在15分钟内向(R)-四氢糖醇(Lancaster，1.0g，9.8mmol)/5mL的CH2Cl2和5mL的吡啶溶液中添加对甲苯磺酰氯(2.8g，14.7mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时并且用5mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+，274(M+NH4)+.
实施例240C
噻唑-2(3H)-亚胺4-甲苯磺酸(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)酯
使实施例240A(9.8g，62.7mmol)，实施例240B(23.5g，91.7mmol)和碘化四丁铵(11.6g，31.4mmol)/35ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至85℃并且使其搅拌72小时。混合物用50ml的CH2Cl2稀释并且分离各层。将有机层用15ml的饱和NaHCO3水溶液洗涤并且合并的水层用三个10mL部份的CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+.
实施例240D
5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
使2-甲氧基-5-氯苯甲酸(6.9g，37mmol)/15ml的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压浓缩。这种用甲苯稀释和浓缩被重复另外两次，从而得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 3.82(s，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H).
实施例240E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在环境温度向实施例240C(13.9g，34mmol)/120ml的四氢呋喃溶液中添加三乙胺(19ml，135mmol)，随后通过套管添加实施例240D(7.6g，37mmol)/30ml的四氢呋喃。将该混合物是升温至60℃并且使其搅拌3小时，用30ml的NH4Cl猝灭并且用50ml的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用三个5mL部份的乙酸乙酯萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，50％己烷∶乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)，1.64-1.92(m，3H)，2.00-2.14(m，1H)，3.72-3.88(m，2H)，3.90(s，3H)，4.19-4.34(m，2H)，4.40(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+.C20H25ClN2O3S的计算值：C，58.74；H，6.16；N，6.85.实测值：C，58.74；H，6.27；N，6.81.
实施例241
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例241A
3-((1，3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例240A(0.17g，1.1mmol)和2-溴甲基-1，3-二氧戊环(0.21g，1.2mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度并且粗制材料通过快速柱色谱(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 243(M+H)+.
实施例241B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例241A(64mg，0.26mmol)，三乙胺(0.11ml，0.79mmol)和实施例205B(0.26mmol)/2mL的四氢呋喃和0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38(s，9H)，3.86(s，3H)，3.88-3.98(m，4H)，4.42(d，J＝4.1Hz，2H)，5.29(dd，J＝4.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+.C19H23ClN2O4S的计算值：C，55.54；H，5.64；N，6.82.实测值：C，55.43；H，5.60；N，6.62.
实施例242
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例242A
5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
在环境温度搅拌2-氨基-5-氯噻唑氢氯酸(1.0g，5.9mmol)，5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.3g，7.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(Chem-Impex International，2.2g，12mmol)，1-羟基苯并三唑(0.95g，7.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.2mmol)/6ml的吡啶的混合物72小时。在减压下浓缩反应混合物并且添加10mL的H2O。通过过滤分离所得的固体，用5mL的H2O洗涤并且用5mL的乙酸乙酯洗涤两次，干燥，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+.
实施例242B
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃向氢化钠(40mg的60％分散体，1.0mmol)/4mL的N，N-二甲基甲酰胺的浆液中添加实施例242A(0.20g，0.66mmol)。使该混合物升温至环境温度并且搅拌1小时。冷却混合物至0℃并且添加实施例208A(0.19g，0.73mmol)。使混合物升温至80℃并且使其搅拌24小时并且冷却至环境温度。用冰和5mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并且用5mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用三个5mL部份的乙酸乙酯萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，50％己烷∶乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.65-1.80(m，1H)，1.85-1.97(m，2H)，2.02-2.18(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.84-3.94(m，1H)，3.87(s，3H)，4.21-4.38(m，2H)，4.40-4.48(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+.C16H16Cl2N2O3S的计算值：C，49.62；H，4.16；N，7.23.实测值：C，50.49；H，4.03；N，6.70.
实施例243
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例242B处理实施例242A(0.20g，0.66mmol)，实施例203A(0.20，0.73mmol)和NaH(40mg，1mmol)/4mL的四氢呋喃和1ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.36-1.52(m，2H)，1.53-1.61(m，2H)，2.19-2.38(m，1H)，3.40(dt，J＝11.7，2.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.92-4.00(m，2H)，4.19(d，J＝7.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+.
实施例244
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A
N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例202A(0.94g，6.0mmol)/四氢呋喃(40ml)溶液中添加实施例205B(1.23g，6.0mmol)，三乙胺(2.4ml，18mmol)，和4-二甲基氨基吡啶(7.5mg，0.06mmol)。在60℃搅拌反应混合物14小时，然后冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)稀释并且用乙酸乙酯萃取(3X30ml)。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix
Figure BPA00001185143301471
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+
实施例244B
N-[(2Z)-3-烯丙基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃向实施例244A(410mg，1.3mmol)/5mL的四氢呋喃∶N，N-二甲基甲酰胺(4/1)溶液中添加叔丁醇钾(230mg，1.9mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后添加烯丙基溴(0.16ml，1.9mmol)。使混合物升温至65℃并且搅拌过夜。将混合物冷却至环境温度，浓缩，用CH2Cl2稀释和用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，和在减压浓缩。色谱提纯(20-50％乙酸乙酯(ethylccetate)/己烷梯度)得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.34(s，9H)，3.90(s，3H)，4.78-4.85(m，3H)，5.22-5.36(m，2H)，5.90-6.09(m，J＝17.0，10.17Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，8.00(d，J＝2.7Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+.
实施例244C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
根据实施例227C的方法处理实施例244B，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.
实施例245
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺
向实施例240C的产物(300mg，0.94mmol)和2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸(180mg，1.0mmol)/5mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中添加1-羟基苯并三唑水合物(190mg，1.4mmol)，三乙胺(0.30ml，2.1mmol)，和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(260mg，1.4mmol)。使混合物升温至65℃并且搅拌过夜。将混合物冷却至环境温度，用CH2Cl2稀释和用水和盐水洗涤。有机萃取物被干燥(MgSO4)，过滤，和在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)，1.57(s，6H)，1.72-1.84，(m，1H)，1.83-1.94(m，1H)，2.00-2.12(m，2H)，2.55(s，2H)，3.73-3.88(m，2H)，4.10-4.27(m，2H)，4.39(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.91(s，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+.
实施例246
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例244A(1.0g，3.1mmol)/4∶1N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(20ml)溶液中添加叔丁醇钾(Aldrch，0.42g，3.7mmol)和4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(Maybridge，0.97g，4.3mmol)。在80℃搅拌反应混合物16小时，冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)猝灭和用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix
Figure BPA00001185143301491
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.21-1.51(m，4H)，1.32(s，9H)，2.06-2.35(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，3.79(s，3H)，3.80-3.91(m，J＝9.3，2.2，2.0Hz，2H)，4.06(d，J＝7.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.45(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z423(M+H)+；C21H27ClN2O3S的计算值：C，59.63；H，6.43；N，6.62.实测值：C，59.66；H，6.36；N，6.56.
实施例247
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例247A
5-氯-2-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理市售可得的4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺(Aldrich)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 323(M+H)+
实施例247B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例203A和实施例247A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.25-1.55(m，4H)，1.69-1.94(m，4H)，2.07-2.30(m，1H)，2.52-2.59(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，3.18-3.30(m，2H)，3.80(s，3H)，3.81-3.89(m，2H)，4.03(d，J＝7.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+.
实施例248
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例248A
4-溴-2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮
在室温下向市售可得的2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(Aldrich，10.0g，0.07mol)/CH2Cl2(100ml)溶液中滴加溴(Aldrich，3.6ml，0.07mol，)。搅拌反应混合物2小时，在此时间内反应混合物变澄清。然后，将反应混合物冷却至0℃，以小部分地用NaHCO3粉末猝灭，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，1.30(s，3H)，1.39(s，3H)，5.22(s，1H).
实施例248B
4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-胺
向实施例248A(10.0g，0.045mol)/乙醇(100ml)溶液中添加硫脲(3.8g，0.05mol)和三乙胺(6.3ml，0.045mol)。在回流下加热反应混合物过夜，然后冷却，和在减压浓缩。残余物用水(25mL)稀释和用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有机萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-5％甲醇/CH2Cl2)提纯残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 199(M+H)+.
实施例248C
5-氯-2-甲氧基-N-(4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
使用描述于实施例244A中的方法处理实施例248B和实施例205B，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 367(M+H)+.
实施例248D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例248C和市售可得的2-溴乙基甲醚(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm1.48(s，6H)，1.55(s，6H)，3.25(s，3H)，3.71-3.90(m，2H)，3.81(s，3H)，4.20(t，J＝5.6Hz，2H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+
实施例249
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-4-氧-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例249A
6，6-二甲基-4-氧-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在-78℃向二异丙胺(23.5ml，165mmol)/四氢呋喃(200ml)溶液中滴加丁基锂(103ml，1.6M，在己烷中，165mmol)。在-78℃搅拌溶液30分钟，然后在-78℃通过套管转移到2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(Combi-Blocks，14.2g，55mmol)/四氢呋喃(300mL)溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，滴加无水丙酮(Acros，16.2ml，220mmol)，使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(200ml)猝灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取水层(4X200ml)。合并的有机萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z285(M+H)+.
实施例249B
2-氨基-6，6-二甲基呋喃并[3，4-d]噻唑-4(6H)-酮
在0℃向实施例249A(7.4g，26.0mmol)/CH2Cl2(20ml)溶液中慢慢地添加三氟乙酸(20.0ml，260mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，和然后在真空条件下浓缩。残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释和用饱和NaHCO3水溶液中和。分离各层并且用乙酸乙酯萃取水相(5X100ml)。合并的有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+
实施例249C
2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-2，3-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-4(6H)-酮氢溴酸盐
在120℃使用描述于实施例12A中的方法处理实施例249B和市售可得的2-溴乙基甲醚(Aldrich)的混合物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 243(M+H)+
实施例249D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-4-氧-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例244A中的方法处理实施例249C和实施例205B，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.71(s，6H)，3.26(s，3H)，3.78(t，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.46(t，J＝5.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.77(d，J＝2.7Hz，1H))；MS(ESI+)m/z411(M+H)+；C18H19ClN2O5S的计算值：C，52.62；H，4.66；N，6.82.实测值：C，52.72；H，4.49；N，6.90.
实施例250
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例238A和实施例211A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.49(s，3H)，2.54-2.67(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.84(s，3H)，3.93(s，3H)，4.45-4.74(m，4H)，5.30(d，1H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+；C18H19ClN2O4S的计算值：C，54.75；H，4.85；N，7.09.实测值：C，54.68；H，4.70；N，7.07.
实施例251
5-氯-N-[(2Z)-4，4-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例251A
2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
按照描述于JP 06345736中的程序由市售可得的2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(Aldrich)获得标题化合物。MS(ESI+)m/z 287(M+H)+.
实施例251B
4-(2-羟乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向实施例251A/四氢呋喃(100ml)的冷却溶液中添加硼氢化锂(Aldrich，100ml，2M溶液，在四氢呋喃中)。在回流下加热反应混合物过夜，然后冷却至0℃，用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。合并的有机萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-5％甲醇/CH2Cl2)提纯残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 245(M+H)+
实施例251C
4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
向实施例251B(6.3g，27.4mmol)/CH2Cl2(100ml)溶液中添加市售可得的3，4-二氢-2H-吡喃(Aldrich，21g，250mmol)和吡啶鎓-p-甲苯磺酸(Aldrich，3.5g，14.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并且用CH2Cl2稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 329(M+H)+
实施例251D
5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
如实施例249A所述的，处理实施例251C，二异丙胺，丁基锂，和无水丙酮(Acros)，获得标题化合物。MS(ESI+)m/z 387(M+H)+.
实施例251E
4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-胺
向实施例251D(4.6g，11mmol)/四氢呋喃溶液中添加浓HCl(6.9ml)。在回流下加热反应混合物过夜，然后冷却。混合物用5N NaOH(17ml)碱化并且用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并的有机萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-10％甲醇/CH2Cl2)提纯残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+.
实施例251F
5-氯-N-(4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例244A中的方法处理实施例251E和实施例205B，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H)+
实施例251G
5-氯-N-[(2Z)-4，4-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例251F和实施例211A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.45(s，3H)，1.46(s，3H)，2.67-2.75(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.79(s，3H)，3.90-4.01(m，2H)，4.32-4.44(m，2H)，4.45-4.58(m，2H)，5.06(d，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；C20H23ClN2O4S·0.2C4H8O2的计算值：C，56.71；H，5.63；N，6.36.实测值：C，56.33；H，5.39；N，6.41.
实施例252
5-氯-N-{(2Z)-4，4-二甲基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例251F和实施例208A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.45(s，6H)，1.61-2.04(m，4H)，2.71(t，J＝5.8Hz，2H)，3.56-3.70(m，1H)，3.73-3.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，4.00-4.05(m，1H)，4.20-4.38(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.66(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+；C21H25ClN2O4S的计算值：C，57.72；H，5.77；N，6.41.实测值：C，57.58；H，5.86；N，6.33.
实施例253
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理市售可得的2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(Aldrich)和实施例238A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.28-1.38(m，1H)，1.41-1.52(m，3H)，1.62-1.71(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，2.50(s，3H)，2.61-2.84(m，3H)，3.64-3.93(m，3H)，3.83(s，3H)，4.14(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)，4.37(dd，J＝14.2，3.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z423(M+H)+；C20H23ClN2O4S的计算值：C，56.80；H，5.48；N，6.62.实测值：C，56.53；H，5.27；N，6.55.
实施例254
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例225A和实施例238A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.47(s，6H)1.52(s，6H)3.72(s，3H)5.35(s，2H)7.07(d，3H)7.32(d，1H)7.37(d，J＝2.71Hz，1H)7.40-7.50(m，J＝8.81Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；C20H23ClN2O4S·0.2H2O的计算值：C，56.32；H，5.53；N，6.57.实测值：C，56.19；H，5.50；N，6.62.
实施例255
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在-78℃(向)甲基锂(Aldrich，1.6M，在二乙醚中，0.41ml，0.66mmol)溶液慢慢地添加实施例253(0.14g，0.33mmol)/四氢呋喃(3ml)溶液。在-78℃搅拌反应混合物30分钟并且使其到达室温。用水(6ml)猝灭反应混合物并且用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。使用AnalogixIntelliflash280TM(SiO2，0-5％甲醇/CH2Cl2)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm1.21-1.36(m，1H)，1.41-1.48(m，3H)，1.49(s，3H)，1.50(s，3H)，1.57-1.67(m，1H)，1.74-1.85(m，1H)，2.42(s，3H)，3.68-3.89(m，3H)，3.79(s，3H)，3.92-4.09(m，1H)，4.17-4.38(m，1H)，5.60(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)+；C21H27ClN2O4S的计算值：C，57.46；H，6.20；N，6.38.实测值：C，57.44；H，5.88；N，6.06.
实施例256
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例256A
2-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
使用描述于European Journal of Organic Chemistry，(21)，4286-4291；2003中的程序，由市售可得的4-甲基噻唑-2-胺(Aldrich)和三水六氟丙酮(Aldrich)制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 281(M+H)+.
实施例256B
5-氯-N-(5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理市售可得的5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)和实施例256A，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 449(M+H)+.
实施例256C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例256B和实施例208A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.62-1.76(m，1H)，1.78-1.93(m，2H)，1.93-2.09(m，1H)，2.57(s，3H)，3.57-3.70(m，1H)，3.74-3.88(m，1H)，3.80(s，3H)，4.12-4.26(m，1H)，4.39(d，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.74(d，J＝2.7Hz，1H)，9.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 533(M+H)+.
实施例257
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例255中的方法处理实施例254和市售可得的甲基锂(Aldrich，1.6M，在二乙醚中)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.32-1.48(m，2H)，1.51(s，6H)，1.57-1.80(m，2H)，2.02-2.23(m，1H)，2.41(s，3H)，3.19-3.28(m，1H)，3.35-3.43(m，1H)，3.55-3.73(m，2H)，3.79(s，3H)，3.95-4.29(m，2H)，5.60(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.67(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)+；C21H27ClN2O4S的计算值：C，57.46；H，6.20；N，6.38.实测值：C，57.14；H，6.23；N，6.53.
实施例258
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例258A
5-氯-N-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例255中的方法处理实施例238A和甲基锂(Aldrich，1.6M，在二乙醚中)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 341(M+H)+.
实施例258B
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例258A和市售可得的4-甲苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(Aldrich)，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.25(s，3H)，1.31(s，3H)，1.50(s，6H)，2.45(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，4.18-4.29(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，4.46-4.58(m，1H)，5.63(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)+；C21H27ClN2O5S的计算值：C，55.44；H，5.98；N，6.16.实测值：C，55.34；H，5.79；N，6.21.
实施例259
5-氯-N-[(2Z)-6，6-二甲基-4-氧-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例259A
5-氯-N-(6，6-二甲基-4-氧-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例244A所述的，处理实施例249B，三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，和实施例205B，获得标题化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H)+.
实施例259B
5-氯-N-[(2Z)-6，6-二甲基-4-氧-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例259A和实施例208A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.71(s，6H)，1.73-2.05(m，4H)，3.60-3.69(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.82(s，3H)，4.18-4.35(m，2H)，4.35-4.47(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+；C20H21ClN2O5S·0.4H2O的计算值：C，54.09；H，4.95；N，6.31.实测值：C，53.81；H，4.55；N，5.99.
实施例260
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例258A和市售可得的4-甲苯磺酸(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(Aldrich)，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.25(s，3H)，1.31(s，3H)，1.50(s，6H)，2.45(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84(dd，J＝8.5，6.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，4.14-4.30(m，1H)，4.32-4.43(m，1H)，4.43-4.63(m，1H)，5.63(s，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)+；C21H27ClN2O5S的计算值：C，55.44；H，5.98；N，6.16.实测值：C，55.73；H，6.07；N，6.07.
实施例261
N-[(2Z)-5-乙酰-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例238A和市售可得的2-(碘甲基)-1，4-二噁烷(Synchem)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 2.50(s，3H)，2.72(s，3H)，3.33-3.42(m，1H)，3.45-3.56(m，2H)，3.59-3.77(m，2H)，3.78-3.87(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00-4.11(m，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.31-4.43(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+；C19H21ClN2O5S的计算值：C，53.71；H，4.98；N，6.59.实测值：C，53.32；H，4.73；N，6.59.
实施例262
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例258A和实施例211A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.50(s，6H)，2.47(s，3H)，2.59-2.84(m，1H)，3.78(s，3H)，4.25-4.64(m，5H)，5.00-5.19(m，1H)，5.63(s，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.60(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 411(M+H)+；C19H23ClN2O4S的计算值：C，55.54；H，5.64；N，6.82.实测值：C，55.41；H，5.51；N，6.78.
实施例263
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例258A和实施例162A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.51(s，6H)，1.65-1.82(m，1H)，1.84-2.03(m，1H)，2.43(s，3H)，2.68-2.89(m，1H)，3.48-3.71(m，3H)，3.78(s，3H)，3.80-3.93(m，1H)，4.08-4.34(m，2H)，5.62(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.65(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+；C20H25ClN2O4S的计算值：C，56.53；H，5.93；N，6.59.实测值：C，56.35；H，5.55；N，6.56.
实施例264
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例258A和市售可得的2-(碘甲基)-1，4-二噁烷(Synchem)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.93(t，J＝7.46Hz，3H)1.28-1.38(m，2H)1.45(s，6H)1.63-1.78(m，2H)2.69(t，J＝5.42Hz，2H)3.79(s，3H)3.97(t，J＝5.42Hz，2H)4.07-4.17(m，2H)7.11(d，J＝8.81Hz，1H)7.46(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.69(d，J＝2.71Hz，1H)；LCMS(ESI+)m/z 441(M+H)+；C20H25ClN2O5S的计算值：C，54.48；H，5.71；N，6.35.实测值：C，54.54；H，5.38；N，6.43.
实施例265
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲氧基-2-萘甲酰胺
使用描述于实施例240E中的方法处理市售可得的3-甲氧基-2-萘甲酸(Aldrich)和实施例240C，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.58-1.74(m，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，3.60-3.71(m，1H)，3.74-3.85(m，1H)，3.88(s，3H)，4.15-4.26(m，2H)，4.27-4.41(m，1H)，7.24(s，1H)，7.31-7.43(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.86(dd，J＝13.6，8.5Hz，2H)，8.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+；C20H23ClN2O4S·0.2C4H8O2·0.2H2O的计算值：C，66.82；H，6.78；N，6.28.实测值：C，66.70；H，6.65；N，6.33.
实施例266
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例244A(0.75g，2.31mmol)/N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1∶4，20ml)溶液中添加叔丁醇钾(0.39g，3.46mmol)，碘化四丁铵(0.09mg，0.23mmol)和市售可得的3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(TCI，0.28g，2.31mmol)。在80℃搅拌反应混合物16小时，冷却，用乙酸乙酯(20ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(20ml)猝灭。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层用水(1X25ml)洗涤。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix
Figure BPA00001185143301581
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.24(s，3H)，1.33(s，9H)，3.77(s，3H)，4.19(d，J＝6.1Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.69(d，J＝6.1Hz，2H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；C20H25ClN2O3S的计算值：C，58.74；H，6.16；N，6.85.实测值：C，58.92；H，6.04；N，6.84.
实施例267
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
实施例267A
5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-胺
在70℃加热2-氯环戊酮(5.0g，40mmol)和硫脲(3.0g，40mmol)的混合物3小时。冷却后，固体用乙醇研磨并且通过过滤收集，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 141(M+H)+.
实施例267B
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例267A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 309(M+H)+.
实施例267C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
用NaH(60％)(24mg，0.58mmol)处理实施例267B(150mg，0.49mmol)/四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(2∶1)(10ml)。10分钟后，添加2-(溴甲基)四氢呋喃(96mg，0.58mmol)并且在95℃加热混合物12小时。冷却至环境温度后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。色谱提纯得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.62-1.73(m，1H)1.79-1.88(m，2H)1.91-2.02(m，1H)2.35-2.44(m，2H)2.77-2.91(m，4H)3.64(dd，J＝14.7，7.1Hz，1H)3.74-3.81(m，1H)3.79(s，3H)4.00(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)4.23(dd，J＝13.5，3.7Hz，1H)4.26-4.33(m，1H)7.11(d，J＝8.9Hz，1H)7.44(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.68(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 393(M+H)+.
实施例268
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例267C中的方法处理实施例267B和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.33(ddd，J＝24.7，11.90，4.3Hz，2H)1.40-1.54(m，2H)1.83-1.86(m，1H)2.15-2.26(m，1H)2.36-2.45(m，2H)2.82(dt，J＝20.8，6.7Hz，4H)3.26(td，J＝11.9，1.8Hz，1H)3.80(s，3H)3.84(dd，J＝11.6，2.4Hz，2H)3.99(d，J＝7.3Hz，2H)7.11(d，J＝8.9Hz，1H)7.45(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.70(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 407(M+H)+.
实施例269
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
实施例269A
使用描述于实施例223A中的方法处理4，5-二甲基噻唑-2-胺(Aldrich)和2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(Chembridge Building BlockLibrary(Chembridge结构单元库))的混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z269(M+H)+.
实施例269B
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
使用描述于实施例267C中的方法处理实施例269A和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜d6)δppm 1.11-1.14(m，3H)1.15-1.18(m，3H)1.30-1.43(m，4H)1.43-1.56(m，2H)1.68-1.80(m，2H)2.14-2.18(m，3H)2.19-2.23(m，3H)2.55-2.71(m，1H)3.16-3.26(m，2H)3.35-3.41(m，1H)3.60(dd，J＝11.9，2.4Hz，1H)3.63-3.68(m，1H)3.79-3.83(m，1H)3.83-3.87(m，1H)4.01-4.03(m，1H)4.03-4.06(m，1H)；MS(ESI)m/z 376(M+H)+.
实施例270
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例244B中的方法处理实施例244A和实施例的产物211A，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)2.39-2.56(m，1H)2.68-2.83(m，1H)3.86-3.90(s，3H)4.34-4.38(m，1H)4.37-4.43(m，1H)4.55(dd，J＝14.1，5.8Hz，1H)4.62-4.68(m，1H)5.15-5.22(m，1H)6.89(d，J＝8.9Hz，1H)6.93-6.94(m，1H)7.31(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.89(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)+.
实施例271
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.34(m，2H)1.34(s，9H)1.51-1.55(m，2H)1.71(dt，J＝12.8，1.8Hz，1H)1.85-1.92(m，1H)3.39(td，J＝14.3，11.3，3.4Hz，1H)3.70-3.77(m，1H)3.90(s，3H)3.94-4.00(m，2H)4.40(dd，J＝14.0，3.0Hz，1H)6.78(s，1H)6.90(d，J＝8.9Hz，1H)7.32(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.95(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.
实施例272
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和2-(碘甲基)-1，4-二噁烷使用描述于实施例246中的方法处理，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)3.32(dd，J＝11.60，10.1Hz，1H)3.52-3.62(m，1H)3.68-3.76(m，2H)3.80(dd，J＝11.0，2.8Hz，1H)3.85-3.91(m，1H)3.90(s，3H)4.00-4.06(m，1H)4.05(dd，J＝19.5，6.71Hz，1H)4.33(dd，J＝10.7，3.1Hz，1H)6.74(s，1H)6.90(d，J＝8.9Hz，1H)7.33(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.92(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+.
实施例273
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和4-甲苯磺酸(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)1.36(s，3H)1.37(s，3H)3.76(dd，J＝8.9，6.7Hz，1H)3.90(s，3H)4.11(dd，J＝8.9，6.4Hz，1H)4.31-4.42(m，2H)4.47-4.53(m，1H)6.80(s，1H)6.90(d，J＝8.9Hz，1H)7.32(dd，J＝8.9，2.75Hz，1H)7.90(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+.
实施例274
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和4-甲苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.36(s，3H)1.37(s，3H)3.76(dd，J＝8.9，6.71Hz，1H)3.90(s，3H)4.11(dd，J＝8.9，6.4Hz，1H)4.33-4.43(m，2H)4.48-4.54(m，1H)6.81(s，1H)6.90(d，J＝8.9Hz，1H)7.33(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.89(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+.
实施例275
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和实施例162A的产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.71-1.79(m，1H)1.98-2.10(m，1H)2.90-3.02(m，1H)3.64(dd，J＝9.15，5.19Hz，1H)3.76-3.83(m，2H)3.90(s，3H)3.95-4.01(m，1H)4.08(dd，J＝13.43，7.93Hz，1H)4.24(dd，J＝13.12，7.32Hz，1H)6.63(s，1H)6.91(d，J＝8.85Hz，1H)7.33(dd，J＝8.85，3.05Hz，1H)7.97(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(ESI)m/z 409(M+H)+.
实施例276
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和实施例225A的产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)1.39-1.48(m，1H)1.56-1.67(m，1H)1.69-1.77(m，1H)1.78-1.89(m，1H)2.23-2.34(m，1H)3.34(dd，J＝11.0，8.2Hz，1H)3.53(ddd，J＝9.2，3.1Hz，1H)3.74-3.85(m，2H)3.90(s，3H)4.04-4.16(m，2H)6.60(s，1H)6.90(d，J＝8.9Hz，1H)7.33(dd，J＝8.9，2.75Hz，1H)7.98(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.
实施例277
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例277A
4-甲苯磺酸(S)-(5-氧四氢呋喃-2-基)甲酯
使用描述于实施例162A中的方法处理(S)-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮，对甲苯磺酰氯和吡啶的混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 288(M+18)+.
实施例277B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和实施例277A的产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)2.07-2.20(m，1H)2.34-2.48(m，2H)2.49-2.61(m，1H)3.90(s，3H)4.39(dd，J＝14.4，6.1Hz，1H)4.55(dd，J＝14.4，3.1Hz，1H)4.92-5.01(m，1H)6.75(s，1H)6.92(d，J＝8.9Hz，1H)7.35(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.92(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.
实施例278
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
实施例278A
(R)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)硫脲
向(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(5.0g，49.5mmol)和三乙胺(690uL，4.95mmol)/四氢呋喃(100ml)的0℃溶液中添加二硫化碳(5.65g，74.3mmol)。继续搅拌0.5小时，随后滴加30％过氧化氢(5.6g，49.5mmol)，以便温度维持低于40℃。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到油。将残余物溶解在四氢呋喃中，用7N氨/甲醇(14.3ml，100mmol)处理。通过过滤收集沉淀物并且用水洗涤，得到标题化合物。
实施例278B
(R)-1-(2-亚氨基-4-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2，3-二氢噻唑-5-基)乙酮
向戊烷-2，4-二酮(451mg，4.5mmol)和实施例278A的产物(786mg，4.5mmol)/四氢呋喃(5ml)溶液中添加二甲基亚砜(0.64ml，9.0mmol)和浓HCl(0.75ml，9.0mmol)的混合物。在40℃加热反应混合物12小时。冷却至环境温度后，混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 241(M+H)+.
实施例278C
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例298B和苯并呋喃-5-甲酸，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.73-1.84(m，1H)1.91-2.03(m，2H)2.16-2.26(m，1H)2.50(s，3H)2.81(s，3H)3.75(dd，J＝14.12，6.44Hz，1H)3.90(dd，J＝14.1，7.4Hz，1H)4.16(dd，J＝13.8，8.0Hz，1H)4.41-4.51(m，1H)4.71(dd，J＝13.8，3.4Hz，1H)6.88(s，1H)7.55(d，J＝8.6Hz，1H)7.68(t，J＝2.2Hz，1H)8.30(dt，J＝8.6，1.5Hz，1H)8.57-8.59(m，1H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+.
实施例279
N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
在-78℃用甲基锂/二乙醚(1.56ml，1.56mmol)溶液处理实施例278C(300mg，0.78mmol)/四氢呋喃(20ml)。在-78℃搅拌反应混合物4小时并且用饱和NH4Cl水溶液猝灭，升温至环境温度并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过反相HPLC提纯得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.65(s，3H)1.67(s，3H)1.74-1.84(m，1H)1.89-2.00(m，2H)1.99-2.02(m，1H)2.12-2.22(m，1H)2.55(s，3H)3.76(dd，J＝14.3，7.6Hz，1H)3.90(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)4.06(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)4.40-4.49(m，1H)4.64(dd，J＝14.0，3.7Hz，1H)6.85(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)7.52(d，J＝8.5Hz，1H)7.66(d，J＝2.1Hz，1H)8.30(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)8.57(d，J＝1.5Hz，1H)；MS(ESI)m/z 401(M+H)+.
实施例280
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
实施例280A
N-((2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-(((2R)-四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-氟苯甲酰胺
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例278B和5-氯-2-氟苯甲酸，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 397(M+H)+.
实施例280B
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向实施例280A的产物(360mg，0.91mmol)/四氢呋喃(4ml)的溶液添加2，2，2-三氟乙醇(227mg，2.27mmol)和叔丁醇钾/四氢呋喃(2.27ml，2.27mmol)的1.0M溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时。混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过反相HPLC提纯得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.64-1.75(m，1H)1.90-2.00(m，2H)2.10-2.20(m，1H)2.51(s，3H)2.80(s，3H)3.73(dd，J＝15.9，7.3Hz，1H)3.88(dd，J＝15.3，6.7Hz，1H)4.07(dd，J＝13.7，8.2Hz，1H)4.33-4.41(m，1H)4.47(dd，J＝16.8，8.2Hz，2H)4.62(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)7.03(d，J＝8.5Hz，1H)7.39(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)8.02(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 477(M+H)+.
实施例281
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例281A
己-5-烯-2-醇
用氢化锂铝(4.0g，110mmol)处理己-5-烯-2-酮(10g，102mmol)/乙醚(60ml)溶液并且在室温搅拌该混合物1小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，并且用乙醚萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。
实施例281B
2-(溴甲基)-5-甲基四氢呋喃
用N-溴代琥珀酰亚胺(14.7，83mmol)处理实施例281A的产物(6.9g，69mmol)/CH2Cl2(100ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物48小时，倒入水中，并且用CH2Cl2萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 179(M+H)+.
实施例281C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和实施例281B的产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.22(d，J＝6.1Hz，3H)1.33-1.37(m，9H)1.46-1.54(m，2H)1.67-1.76(m，1H)1.91-2.00(m，1H)3.90(s，3H)4.01-4.08(m，1H)4.29-4.34(m，2H)4.39-4.46(m，1H)6.89-6.90(m，1H)6.90-6.91(m，1H)7.32(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)7.94(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.
实施例282
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例282A
2-甲基己-5-烯-2-醇
在20分钟内用甲基碘化镁/乙醚(102ml，306mmol)的3.0M溶液滴加处理己-5-烯-2-酮(10g，102mmol)/乙醚(200ml)的0℃溶液。反应混合物逐渐地升温至室温，并且搅拌1小时，用水猝灭，并且滤过硅藻土(乙醚洗涤)。浓缩滤液并且蒸馏所得的残余物(27-30℃，在5mmHg)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，6H)1.54-1.62(m，2H)2.11-2.19(m，2H)4.96(dq，J＝11.29，1.83，1.22Hz，1H)5.05(dq，J＝17.39，1.53Hz，1H)5.80-5.91(m，1H).
实施例282B
5-(溴甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃
使用描述于实施例281B中的方法处理282A产物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，3H)1.29(s，3H)1.73-1.82(m，2H)1.81-1.91(m，1H)2.10-2.22(m，1H)3.32(dd，J＝10.13，7.06Hz，1H)3.43(dd，J＝9.82，4.60Hz，1H)4.16-4.27(m，1H).
实施例282C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和实施例282B的产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.13(s，3H)1.17(s，3H)1.31(s，9H)1.54-1.62(m，1H)1.64-1.72(m，1H)1.72-1.80(m，1H)1.93-2.04(m，1H)3.78(s，3H)4.12(dd，J＝15.34，6.75Hz，1H)4.29-4.39(m，2H)7.10(d，J＝8.59Hz，1H)7.20(s，1H)7.44(dd，J＝8.59，2.76Hz，1H)7.64(d，J＝2.76Hz，1H)；MS(ESI)m/z 437(M+H)+.
实施例283
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
实施例283A
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例240C和5-氯-2-氟苯甲酸，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 397(M+H)+.
实施例283B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理实施例283A和2-甲氧基乙醇，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.62-1.71(m，1H)1.74-1.83(m，1H)1.84-1.93(m，1H)2.02-2.11(m，1H)3.42(s，3H)3.77(m，3H)3.84(dd，J＝15.0，6.71Hz，1H)4.21(t，J＝5.2Hz，2H)4.22-4.31(m，2H)4.43(dd，J＝10.4Hz，1H)6.90(s，1H)6.97(d，J＝8.9Hz，1H)7.30(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)7.89(d，J＝2.8Hz，1H)MS(ESI)m/z 477(M+H)+.
实施例284
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-6-氯喹啉-8-甲酰胺
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例240C和6-氯喹啉-8-甲酸，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，9H)1.63-1.74(m，1H)1.74-1.83(m，1H)1.82-1.93(m，1H)1.98-2.08(m，1H)3.72-3.88(m，2H)4.18-4.30(m，2H)4.40(dd，J＝13.2，2.5Hz，1H)6.90(s，1H)7.40(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)7.82(d，J＝2.5Hz，1H)7.99(d，J＝2.2Hz，1H)8.06(dd，J＝8.3，1.84Hz，1H)9.02(dd，J＝4.3，1.84Hz，1H)；MS(ESI)m/z 430(M+H)+.
实施例285
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例285A
2-(2-氨基噻唑-5-基)丙-2-醇
向噻唑-2-胺(7.0g，69.9mmol)/四氢呋喃(200ml)的-78℃溶液中添加丁基锂/己烷(14ml，140mmol)的10.0M溶液。在-78℃搅拌该混合物1小时并且滴加三甲基氯硅烷(15.2g，140mmol)。使混合物升温至-40℃，冷却至-78℃，添加丁基锂/己烷(7.0，70mmol)的10.0M溶液。10分钟后，添加丙-2-酮(8.12g，140mmol)并且搅拌该混合物12小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并且用乙醚萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使用Analogix
Figure BPA00001185143301671
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.61(s，6H)5.04-5.19(brs，2H)6.89(s，1H)；MS(ESI)m/z 159(M+H)+.
实施例285B
(R)-5-(丙-1-烯-2-基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使用描述于实施例240C中的方法处理实施例285A和实施例208A的产物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 225(M+H)+.
实施例285C
(R，Z)-5-氯-2-甲氧基-N-(5-(丙-1-烯-2-基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)苯甲酰胺
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例285B和实施例205B的产物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 393(M+H)+.
实施例285D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
20mL小瓶装有1ml的CH2Cl2和1，2-二甲氧基乙烷(110mg，1.22mmol)。溶液被冷却至-10℃并且添加二乙基锌(151mg，1.22mmol)。向该混合物滴加二碘甲烷(654mg，2.44mmol)。添加完成后，在-10℃搅拌所得的澄清溶液10分钟。添加实施例285C溶液(80mg，0.204mmol)。使混合物升温至室温，搅拌16小时，然后浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯得到实施例285D和实施例286。实施例285D的表征：1H NMR(400MH，CDCl3)δppm 0.97-1.02(m，2H)1.02-1.08(m，2H)1.50(s，3H)1.62-1.72(m，1H)1.82-1.91(m，1H)1.93-2.04(m，1H)2.21-2.31(m，1H)3.72-3.86(m，2H)4.04(s，3H)4.29-4.39(m，1H)4.48-4.61(m，1H)4.80-4.93(m，1H)7.02(d，J＝9.2Hz，1H)7.54(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.53-7.55(m，1H)8.04(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 407(M+H)+.
实施例286
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-3-碘-1-甲基丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实验细节参见实施例285D1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.61(d，J＝1.53Hz，3H)1.63-1.72(m，1H)1.79-1.96(m，2H)2.03-2.14(m，2H)2.40-2.47(m，2H)3.02-3.11(m，1H)3.19(dd，J＝17.4，9.2Hz，1H)3.78(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H)3.83-3.89(m，1H)3.91(s，3H)4.15-4.22(m，1H)4.25-4.31(m，1H)6.91(d，J＝8.9Hz，1H)7.11(d，J＝5.5Hz，1H)7.34(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)7.96(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 550(M+H)+.
实施例287
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理283A的产物和(1-甲基环丙基)甲醇，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.36(t，J＝4.8Hz，2H)0.55(t，J＝4.6Hz，2H)1.22(s，3H)1.36(s，9H)1.61-1.70(m，1H)1.74-1.83(m，1H)1.83-1.92(m，1H)2.01-2.10(m，1H)3.77(dd，J＝14.3，7.6Hz，1H)3.81(s，2H)3.84(dd，J＝15.9，8.2Hz，1H)4.21(dd，J＝13.4，6.41Hz，1H)4.23-4.29(m，1H)4.42(dd，J＝13.4，2.4Hz，1H)6.86(d，J＝9.5Hz，1H)6.87-6.88(m，1H)7.26(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)7.81(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 463(M+H)+.
实施例288
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-异丙氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理实施例283A和丙-2-醇，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.35(d，J＝5.8Hz，6H)1.63-1.71(m，1H)1.75-1.82(m，1H)1.83-1.92(m，1H)2.01-2.10(m，1H)3.77(dd，J＝14.65，7.32Hz，1H)3.85(dd，J＝14.7，6.7Hz，1H)4.20(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)4.24-4.30(m，1H)4.42(dd，J＝13.4，2.8Hz，1H)4.49-4.57(m，1H)6.86(s，1H)6.89(d，J＝8.9Hz，1H)7.26(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.84(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 437(M+H)+.
实施例289
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理实施例283A和乙醇，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.44(t，J＝7.02Hz，3H)1.62-1.73(m，1H)1.75-1.83(m，1H)1.84-1.92(m，1H)2.01-2.11(m，1H)3.77(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)3.84(dd，J＝14.7，6.7Hz，1H)4.13(dd，J＝14.0，7.2Hz，2H)4.22(dd，J＝13.4，6.0Hz，1H)4.25-4.31(m，1H)4.41(dd，J＝13.4，2.8Hz，1H)6.86(s，1H)6.89(d，J＝8.9Hz，1H)7.29(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.91(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.
实施例290
N-[(2z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理实施例283A和四氢呋喃-3-醇，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 136(s，9H)1.61-1.70(m，1H)1.76-1.83(m，1H)1.84-1.93(m，1H)2.03-2.10(m，1H)2.11-2.25(m，2H)3.77(dd，J＝14.0，7.3Hz，1H)3.82-3.91(m，2H)3.98(dd，J＝15.3，8.5Hz，1H)4.02(d，J＝3.7Hz，2H)4.20(ddd，J＝6.4，1.5Hz，1H)4.23-4.30(m，1H)4.41(dd，J＝13.7，3.1Hz，1H)4.88-5.00(m，1H)6.83(dd，J＝8.9，0.6Hz，1H)6.88(d，J＝0.9Hz，1H)7.28(dd，J＝8.9，2.75Hz，1H)7.87(t，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.
实施例291
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
在120℃在微波(CEM)中加热实施例283A的产物(120mg，0.3mmol)，2-甲氧基-N-甲基乙胺(54mg，0.6mmol)和三乙胺(127uL，0.91mmol)/四氢呋喃(1ml)的混合物2小时。用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯，得到标题化合物得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.62-1.71(m，1H)1.78-1.86(m，1H)1.86-1.93(m，1H)2.01-2.11(m，1H)2.89(s，3H)3.26(s，3H)3.29(t，J＝6.1Hz，2H)3.54(t，J＝6.4Hz，2H)3.78(dd，J＝14.7，7.3Hz，1H)3.85(dd，J＝15.0，8.2Hz，1H)4.18(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)4.23-4.30(m，1H)4.40(dd，J＝13.7，3.1Hz，1H)6.85(s，1H)6.92(d，J＝8.9Hz，1H)7.20(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.67(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 466(M+H)+.
实施例292
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例240C和5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.60-1.69(m，1H)1.76-1.84(m，1H)1.85-1.93(m，1H)2.02-2.12(m，1H)3.78(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)3.85(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)4.20(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)4.24-4.30(m，1H)4.44(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)6.73(t，J＝6.3Hz，1H)6.91(s，1H)7.17(d，J＝8.5Hz，1H)7.38(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)8.05(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+.
实施例293
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例240C和5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.58-1.67(m，1H)1.75-1.83(m，1H)1.84-1.93(m，1H)2.01-2.11(m，1H)3.77(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)3.84(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)4.18(dd，J＝13.7，6.7Hz，1H)4.22-4.29(m，1H)4.46(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)6.91(s，1H)7.23(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)7.40(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)8.06(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 463(M+H)+.
实施例294
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理283A的产物和2，2，2-三氟乙醇，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.37(s，9H)1.60-1.69(m，1H)1.76-1.84(m，1H)1.85-1.93(m，1H)2.02-2.11(m，1H)3.78(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)3.85(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H)4.21(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)4.24-4.29(m，1H)4.43(dd，J＝11.0，2.8Hz，1H)4.47(dd，J＝17.1，8.5Hz，2H)6.91(s，1H)7.01(d，J＝8.9Hz，1H)7.33(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)7.99(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 477(M+H)+.
实施例295
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理283A的产物和3-(二甲基氨基)丙-1-醇，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，9H)1.62-1.71(m，1H)1.84-1.91(m，1H)1.91-1.98(m，1H)2.09-2.19(m，1H)2.29-2.36(m，2H)3.04-3.09(m，J＝4.9Hz，2H)3.81(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)3.87(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H)4.25-4.34(m，4H)4.51(d，J＝12.8Hz，1H)6.93(d，J＝9.2Hz，1H)7.00-7.02(m，1H)7.44(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)8.20(d，J＝2.8Hz，1H)10.35-10.51(m，1H)；MS(ESI)m/z 480(M+H)+.
实施例296
5，6-二氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺
在70℃在振荡器上加热实施例186A(145mg)，5，6-二氯喹啉-8-甲酸(99.65mg)(Bailey J.Heterocycl.Chem.1974，11，229)，1-羟基苯并三唑水合物(55mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(79mg)和三乙胺(0.14ml)/四氢呋喃(3ml)的混合物过夜，冷却，在饱和NaHCO3中猝灭并且用乙酸乙酯萃取(2x)。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发溶剂。在WatersSymmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶10mM乙酸铵的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯粗制材料，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.62-1.75(m，1H)，1.85-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，3.70-3.77(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.97(dd，1H)，4.35-4.42(m，1H)，4.55(dd，1H)，7.53(dd，1H)，8.60(dd，1H)，9.07(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 436，438(M+H)+.
实施例297
6-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺
在振荡器上将实施例186A(106mg)，6-氯-喹啉-8-甲酸(73mg)(Weyer等，Arzneim.Forsch 1974，24，269)，1-羟基苯并三唑水合物(47mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(69mg)，和三乙胺(0.15mL)/四氢呋喃(2ml)的混合物加热到70℃过夜，冷却，倒入饱和NaHCO3中并且用乙酸乙酯萃取(2x)。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发溶剂。粗制材料溶于温甲醇中并且使其冷却过夜。固体沉淀物被丢弃，浓缩滤液至干燥，用冷甲醇研磨，并且收集，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.56-1.64(m，1H)，1.70-1.95(m，3H)，2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，3.57-3.65(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.97-4.05(m，1H)，4.24-4.35(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.15(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.91(dd，1H)；MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例298
6-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺
加热实施例149A(142mg)，6-氯-喹啉-8-甲酸(105mg)(Weyer等，Arzneim.Forsch 1974，24，269)，1-羟基苯并三唑水合物(67mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(94mg)，和三乙胺(0.15mL)/四氢呋喃(3ml)的混合物至70℃24小时，冷却，倒入饱和NaHCO3中并且用乙酸乙酯萃取(2x)。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发溶剂。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶10mM乙酸铵的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯粗制材料，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.65-1.72(m，1H)，1.80-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.74-3.90(m，2H)，4.14(dd，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.47(dd，1H)，6.95(q，J＝1.4Hz，1H)，7.42(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.03(d，1H)，8.08(dd，1H)，9.04(dd，1H)；MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+.
实施例299
5，6-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺
根据实施例298的方法处理和提纯实施例149A(117mg)，5，6-二氯喹啉-8-甲酸(71mg)，1-羟基苯并三唑水合物(51mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(79mg)和三乙胺(0.15mL)/四氢呋喃的混合物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.6-1.71(m，1H)，1.78-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.72-3.90(m，2H)，4.12(dd，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.46(dd，1H)，6.94(q，J＝1.4Hz，1H)，7.53(dd，1H)，8.60(dd，1H)，9.06(dd，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.
实施例300
3-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺
在室温下摇动实施例149A(113mg)，3-甲氧基-2-萘甲酸(Aldrich)(69mg)，1-羟基苯并三唑水合物(50mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(79mg)和三乙胺(0.15mL)/四氢呋喃(2ml)的混合物过周末，倒入饱和NaHCO3中并且用乙酸乙酯萃取(2x)。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发溶剂。在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脱通过快速色谱法提纯粗制材料，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.64-1.78(m，1H)，1.80-1.95(m，2H)，2.02-2.15(m，1H)，2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.74-3.92(m，2H)，4.01(s，3H)，4.2(dd，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.51(d，1H)，6.91(br s，1H)，7.20(s，1H)，7.33(m，1H)，7.46(m，1H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，8.42(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+.
实施例301
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺)-(3-甲氧基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例301A
顺-3-苄氧基甲基环丁醇甲基醚
在0℃向顺-3-苄氧基甲基环丁醇(Albany Molecular Research Institute，1.0g，5.2mmol)/10mL的四氢呋喃溶液中添加NaH(0.62g，15.6mmol)。搅拌混合物15分钟并且添加碘甲烷(0.49ml，7.8mmol)并且使混合物升温至环境温度和搅拌16小时。一些原材料由于TLC剩余，因此添加另外的NaH(0.21，5.2mmol)和碘甲烷(0.32ml，5.2mmol)并且搅拌混合物另外的2小时。混合物用10mL的NH4Cl猝灭并且用10mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用5mL部份的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，75％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+.
实施例301B
(顺-3-甲氧基环丁基)甲醇
使实施例301A(1.05g，5.2mmol)/10mL的乙醇溶液脱气并且填充烧瓶以N2。将其重复另外两次。添加Pd/C(0.1g，10wt％)并且此外使混合物脱气和用N2冲洗。将其重复另外的两次并且将烧瓶置于1大气压的H2下并且在环境温度搅拌混合物72小时。使混合物脱气并且填充烧瓶以N2。反应混合物被过滤，在减压下浓缩和通过柱色谱法(SiO2，25％己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 134(M+NH4)+.
实施例301C
4-甲苯磺酸(顺-3-甲氧基环丁基)甲酯
如实施例203A处理实施例301B(0.49g，4.2mmol)和对甲苯磺酰氯(0.80g，4.2mmol)/5mL的CH2Cl2和5mL的吡啶，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z288(M+NH4)+.
实施例301D
5-叔丁基-3-((顺-3-甲氧基环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
如实施例240C处理实施例240A(0.25g，1.6mmol)，实施例301C(0.44g，1.6mmol)和碘化四丁铵(0.30g，0.81mmol)/0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+.
实施例301E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺)-(3-甲氧基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例301D(0.19g，0.75mmol)，三乙胺(0.31ml，2.2mmol)和实施例205B(0.75mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物(0.105g，0.25mmol，33％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38(s，9H)，1.71-1.84(m，2H)，2.31-2.47(m，3H)，3.21(s，3H)，3.71-3.83(m，1H)，3.86(s，3H)，4.29(d，J＝6.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.40(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+.C21H27ClN2O3S的计算值：C，59.63；H，6.43；N，6.62.实测值：C，59.66；H，6.28；N，6.44.
实施例302
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺)-(3-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例302A
(顺-3-(苄氧基甲基)环丁氧基)(叔丁基)二甲甲硅烷
向顺-3-苄氧基甲基环丁醇(Albany Molecular Research Institute，1.0g，5.2mmol)/50ml的CH2Cl2溶液中添加咪唑(2.7g，39mmol)，随后叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.9g，26mmol)。在环境温度搅拌该混合物2小时并且用10mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭。分离各层并且用三个5mL部份的CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，75％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+.
实施例302B
(顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲醇
使实施例302A(3.7g，12mmol)/20ml的乙醇溶液脱气并且烧瓶用N2冲洗。将其重复另外的两次。添加Pd/C(0.37g，10wt％)并且此外使混合物脱气和用N2冲洗。将其重复另外的两次，然后将烧瓶置于1大气压的H2下并且在环境温度搅拌反应混合物48小时。使混合物脱气并且填充烧瓶以N2。然后，反应混合物被过滤，在减压下浓缩和通过柱色谱法(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+NH4)+.
实施例302C
4-甲苯磺酸(顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲酯
如实施例203A处理实施例302B(1.2g，5.5mmol)和对甲苯磺酰氯(1.1g，5.5mmol)/7ml的CH2Cl2和7ml的吡啶，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+，388(M+NH4)+.
实施例302D
5-叔丁基-3-((顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
如实施例240C处理实施例240A(0.72g，4.6mmol)，实施例302C(1.7g，4.6mmol)和碘化四丁铵(0.85g，2.3mmol)/1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+.
实施例302E
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例302D(0.57g，1.6mmol)，三乙胺(0.67ml，4.8mmol)和实施例205B(1.6mmol)/10mL的四氢呋喃，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 523(M+H)+.
实施例302F
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺)-(3-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
通过注射泵在30分钟内在环境温度向实施例302E(0.78g，1.5mmol)/10mL的四氢呋喃中滴加氟化四丁铵(1M，在四氢呋喃中，1.8ml，1.8mmol)。在环境温度搅拌反应混合物2小时并且在减压下浓缩和通过柱色谱法(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯，然后100％乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38(s，9H)，1.70-1.82(m，2H)，2.25-2.42(m，3H)，3.86(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.28(d，J＝6.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+.
实施例303
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[((顺)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例303A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((3-氧环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例302F(0.57g，1.4mmol)/15ml的CH2Cl2中添加4-甲基吗啉N-氧化物(0.82g，7.0mmol)，随后大约0.5g粉末化的4埃分子筛。在环境温度搅拌该混合物15分钟并且冷却至0℃和按份地在5分钟内添加四丙基高钌酸铵(49mg，0.14mmol)。在0℃搅拌该混合物5分钟并且使其升温至环境温度和搅拌另外90分钟。使混合物滤过硅藻土(Celite)，在减压下浓缩和通过柱色谱法(SiO2，20％己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+.
实施例303B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[((顺)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在5分钟内在-78℃向实施例302A(0.21g，0.52mmol)/10mL的四氢呋喃中滴加甲基锂/二乙醚(1.0ml，1.6mmol)的1.6M溶液。在-78℃搅拌该混合物2小时和慢慢地升温至环境温度并且使其搅拌18小时。混合物用5mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭并且用5mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用5mL的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，30％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.32(s，3H)，1.38(s，9H)，1.90-2.00(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.35-2.52(m，1H)，3.86(s，3H)，4.30(d，J＝7.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+.C21H27ClN2O3S·0.1H2O的计算值：C，59.38；H，6.45；N，6.59.实测值：C，59.17；H，6.62；N，6.28.
实施例304
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-[((顺)-3-甲氧基环丁基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例304A
(Z)-N-(5-乙酰-3-(((顺)-3-甲氧基环丁基)甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
如对实施例238B方法中所述处理实施例238A(0.57g，1.8mmol)，实施例301C(0.48g，1.8mmol)和叔丁醇钾(0.42g，3.5mmol)，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+.
实施例304B
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-[((顺)-3-甲氧基环丁基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例239中所述处理实施例304A(20mg，0.047mmol)和甲基锂(1.6M，在乙醚中，88μL，0.14mmol)/1ml的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61(s，6H)，1.80-1.87(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.49(s，3H)，3.20-3.24(m，1H)，3.20(s，3H)，3.34-3.41(m，1H)，3.68-3.78(m，1H)，3.86(s，3H)，4.38(d，J＝6.1Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝2.7Hz，1H)MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+.
实施例305
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例305A
5-叔丁基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
使实施例240A(0.20g，1.3mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.27g，1.4mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。将混合物冷却至环境温度并且粗制固体用乙醇和乙醚研磨，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z259(M+H)+.
实施例305B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D所述处理实施例305A(0.3g，0.88mmol)，三乙胺(0.49ml，3.5mmol)和实施例205B(0.88mmol)/10mL的四氢呋喃和1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38(s，9H)，3.31(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，3.59-3.65(m，2H)，3.87(dd，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.42(dd，J＝5.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+.C20H27ClN2O4S的计算值：C，56.26；H，6.37；N，6.56.实测值：C，56.06；H，5.50；N，6.43.
实施例306
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例306A
5-叔丁基-3-(3-甲氧基丙基)噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例240A(0.20g，1.3mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.22g，1.4mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。将混合物冷却至环境温度，在减压下浓缩和通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+.
实施例306B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例306A(0.25g，0.81mmol)，三乙胺(0.34ml，2.4mmol)和实施例205B(0.81mmol)/10mL的四氢呋喃和1ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38(s，9H)，2.05-2.17(m，2H)，3.32(s，3H)，3.41(t，J＝5.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.33(t，J＝7.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.89(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+.C19H25ClN2O3S的计算值：C，57.49；H，6.35；N，7.06.实测值：C，57.18；H，6.21；N，6.94.
实施例307
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例307A
5-叔丁基-3-(2-乙氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
使实施例240A(0.17g，1.1mmol)和2-(溴甲基)醚(0.20g，1.2mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌24小时。将混合物冷却至环境温度，浓缩和通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+.
实施例307B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
如实施例208D处理实施例307A(0.24g，1.05mmol)，三乙胺(0.44ml，3.2mmol)和实施例205B(1.05mmol)/15ml的四氢呋喃，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(s，9H)，3.52(q，J＝6.9Hz，2H)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.41(t，J＝5.3Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+.C19H25ClN2O3S的计算值：C，57.49；H，6.35；N，7.06.实测值：C，57.34；H，6.04；N，6.94.
实施例308
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例308A
4-甲苯磺酸3-羟基-3-甲基丁酯
在15分钟内在0℃向3-甲基丁烷-1，3-二醇(2.13ml，20mmol)/吡啶(20ml)溶液中滴加对甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)/吡啶(10ml)。在环境温度搅拌该混合物3小时并且添加35mL H2O，混合物用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。将合并的有机层用H2O(2x50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，在真空(约1mmHg)条件下干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 276(M+18)+.
实施例308B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A(75mg，0.23mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液用NaH 60％在油中的分散体(9.5mg，0.23mmol)处理，随后用实施例308A(60mg，0.23mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物18小时，倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用H2O(2x50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩和在真空(约1mmHg)条件下干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.17(s，6H)，1.32(s，9H)，1.76-1.91(m，2H)，3.79(s，3H)，4.14-4.31(m，2H)，4.43(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.76(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+.C20H27ClN2O3S的计算值C，58.45H，6.62N，6.82.实测值C，58.30H，6.51N，6.71.
实施例309
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例309A
(Z)-N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
5-叔丁基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚胺(250mg，1.5mmol)/四氢呋喃(10ml)的混合物用三乙胺(0.25ml，1.8mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(307mg，1.5mmol)处理。在60℃搅拌反应混合物18小时然后在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯和H2O稀释。有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩和在真空条件下干燥，得到标题化合物(490mg，96％收率)。MS(ESI)m/z 339(M+H)+.
实施例309B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例308B中的方法处理实施例308A和实施例309A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.19(s，6H)，1.38(s，9H)，1.65-1.81(m，2H)，2.41(s，3H)，3.78(s，3H)，4.17-4.33(m，2H)，4.49(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H).MS(ESI)m/z 425(M+H)+.C21H29ClN2O3S的计算值C，59.35H，6.88N，6.55.实测值C，58.83H，7.13N，6.41.
实施例310
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理市售可得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)和实施例244A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.35(s，9H)，3.36(s，3H)，3.68-3.84(m，2H)，3.90(s，3H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 383(M+H)+；C18H23ClN2O3S的计算值：C，56.46；H，6.05；N，7.32.实测值：C，56.69；H，6.02；N，7.42.
实施例311
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例311A
(Z)-N-(5-乙酰-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理市售可得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)和实施例238A，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 383(M+H)+.
实施例311B
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例255中的方法处理实施例311A和市售可得的甲基锂(Aldrich，1.6M，在二乙醚中)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.50(s，6H)，2.42(s，3H)，3.25(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.30(t，J＝5.4Hz，2H)，5.62(s，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，1H)，7.63(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 399(M+H)+；C18H23ClN2O4S的计算值：C，54.20；H，5.81；N，7.02.实测值：C，54.30；H，5.68；N，6.91.
实施例312
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例244A和1-溴-2-甲氧基-2-甲基丙烷，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，6H)1.36(s，9H)3.22(s，3H)3.89(s，3H)4.32(s，2H)6.89(s，1H)6.91(s，1H)7.33(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)7.92(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+.
实施例313
N-[(2Z)-3-丁基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例313A
(Z)-N-(5-乙酰-3-丁基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例238A(0.40g，1.2mmol)，1-溴丁烷(0.16ml，1.5mmol)，和叔丁醇钾(0.22g，1.9mmol)/5mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至65℃并且搅拌20小时。将混合物冷却至环境温度，用5mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭并且用5mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用5mL的乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，40％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.04(t，J＝7.3Hz，3H)，1.42-1.55(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，2.51(s，3H)，2.76(s，3H)，3.88(s，3H)，4.32-4.41(m，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+.C18H21ClN2O3S的计算值：C，56.76；H，5.56；N，7.35.实测值：C，56.68；H，5.49；N，7.26.
实施例313B
N-[(2Z)-3-丁基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在5分钟内在-78℃向实施例313A的产物(90mg，0.24mmol)/5mL的THF中滴加甲基锂(1.6M，在二乙醚中，0.44ml，0.71mmol)溶液。在-78℃搅拌该混合物4小时并且慢慢地升温至环境温度并且使其搅拌12小时。混合物用3mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭并且用5mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用5mL乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，20％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39-1.54(m，2H)，1.61(s，6H)，1.71-1.84(m，2H)，2.51(s，3H)，3.85(s，3H)，4.23-4.31(m，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.87(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+.C19H25ClN2O3S的计算值：C，57.49；H，6.35；N，7.06.实测值：C，57.36；H，6.33；N，6.85.
实施例314
(5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例314A
(Z)-N-(5-乙酰-3-(环丁基甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例238A的产物(0.75g，2.3mmol)，(溴乙烷)环丁烷(0.31ml，2.8mmol)，和叔丁醇钾(0.41g，3.5mmol)/7mLN，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至65℃并且搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，用5mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭和用10mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用7ml的乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，40％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.88-2.15(m，6H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，2.83-2.96(m，1H)，3.89(s，3H)，4.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+.C19H21ClN2O3S的计算值：C，58.08；H，5.39；N，7.13.实测值：C，58.06；H，5.20；N，7.06.
实施例314B
(5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在5分钟内在-78℃向实施例314A的产物(0.13g，0.33mmol)/5mL的四氢呋喃中滴加甲基锂(1.6M，在二乙醚中，0.62ml，0.99mmol)溶液。在-78℃搅拌该混合物1小时，然后慢慢地升温至环境温度并且使其搅拌16小时。混合物用5mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭并且用5mL的乙酸乙酯稀释。分离各层并且用5mL乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，30％己烷/乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61(s，6H)，1.86-2.13(m，6H)，2.49(s，3H)，2.79-2.93(m，1H)，3.86(s，3H)，4.37(d，J＝7.1Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+.C20H25ClN2O3S的计算值：C，58.74；H，6.16；N，6.85.实测值：C，58.70；H，6.12；N，6.74.
实施例315
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例315A
5-叔丁基-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-3H-噻唑-2-亚基胺
向3，3-二甲基丁醛(Aldrich)(1.52ml，12.1mmol)和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)(1.00g，9.89mmol)/12ml的乙腈溶液中添加1.20g的分子筛(4埃珠粒，8-12目)。在22℃搅拌该混合物12小时。过滤混合物并且向该滤液中添加硫氰酸钾(1.42g，14.6mmol)。在50℃调节温度并且搅拌该混合物直到全部的固体被溶解，然后添加碘(5.58g，22.0mmol)。在50℃搅拌反应12小时。将反应冷却至室温并且用EtOAc稀释。将溶液用硫酸氢钠溶液洗涤。通过添加NaOH水溶液(25％)使水层变成pH＝9并且用EtOAc萃取。有机萃取物被合并，用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。由EtOAc/己烷结晶残余物而得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 241(M+H)+.
实施例315B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例300中的方法处理实施例315A的产物和5-氯-2-甲氧基-苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)，1.62-1.95(m，3H)，2.00-2.12(m，1H)，3.72-3.87(m，2H)，3.90(s，3H)，4.18-4.34(m，2H)，4.42(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H).MS(ESI+)m/z 409(M+H)+.
实施例316
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4，4，6，6-四甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例316A
4，4，6，6-四甲基-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-4，6-二氢-3H-呋喃并[3，4-d]噻唑-2-亚基胺
使用描述于实施例315A中的方法处理2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(Aldrich)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 283(M+H)+.
实施例316B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4，4，6，6-四甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例300中的方法处理实施例316A的产物和5-氯-2-甲氧基-苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.52(s，3H)，1.55(s，3H)，1.58(s，3H)，1.66(s，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.90-2.02(m，2H)，2.10-2.24(m，1H)，3.70-3.82(m，2H)，3.83-3.89(m，1H)，3.90(s，3H)，4.42(dd，J＝13.6，3.7Hz，1H)，4.54-4.66(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H).MS(ESI+)m/z 451(M+H)+.
实施例317
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例317A
5-叔丁基-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-3H-噻唑-2-亚基胺
使用描述于实施例315A中的方法处理3，3-二甲基丁醛(Aldrich)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 241(M+H)+.
实施例317B
5-氰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在60psi的CO2下加热高压容器中的3-溴-4-甲氧基苄腈(Aldrich)(10.0g，47.2mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(Aldrich)(1.00g，1.22mmol)和三乙胺(12.5ml，89.7mmol)/100ml的甲醇的混合物至100℃4小时。混合物被冷却至室温并且过滤。在减压下浓缩混合物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.91(s，3H)，3.98(s，3H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H).
实施例317C
5-氰基-2-甲氧基-苯甲酸
在22℃搅拌实施例317B(6.10g，31.9mmol)和氢氧化锂一水合物(5.36g，128mmol)/150ml的THF/水(2/1)的混合物3小时。有机溶剂在减压下蒸发并且用6N HCl酸化水溶液至pH 2。混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，和在减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.15(s，3H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，9.50-10.21(brs，1H).
实施例317D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例300中的方法处理实施例317A的产物和实施例317C，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)，1.60-1.97(m，3H)，2.01-2.16(m，1H)，3.73-3.89(m，2H)，3.97(s，3H)，4.18-4.34(m，2H)，4.39(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ESI+)m/z 400(M+H)+.
实施例318
N-[(2Z)-4-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例318A
4-叔丁基-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-3H-噻唑-2-亚基胺
使用描述于实施例315A中的方法处理3，3-二甲基丁-2-酮(Aldrich)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 241(M+H)+.
实施例318B
N-[(2Z)-4-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例300中的方法处理实施例318A的产物和5-氯-2-甲氧基-苯甲酸，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)-2.23(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，3.90(s，3H)，4.40(dd，J＝15.0，7.5Hz，1H)，4.57-4.68(m，2H)，6.35(s，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，8.04(d，J＝2.8Hz，1H).MS(ESI+)m/z 409(M+H)+.
实施例319
N-[(2Z)-5-叔丁基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例319A
N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃向5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-胺(Matrix，204mg，1.2mmol)/CH2Cl2(10ml)中添加实施例205B(246mg，1.2mmol)，随后添加三乙胺(0.2ml，1，44mmol)。在室温搅拌该混合物4小时并且用LC/MS检查。当原材料消失时，添加水(20ml)和CH2Cl2(20ml)。将有机层用盐水洗涤并且在减压浓缩。在硅胶筒上，用5-30％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱通过色谱法提纯残余物，得到标题化合物(305mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm11.64(s，1H)，7.47-7.77(m，2H)，7.22(d，J＝8.82Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.34(s，3H)，1.39(s，9H).MS(ESI)m/z 339[M+H]+，337{M-H]-.
实施例319B
N-[(2Z)-5-叔丁基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例319A(160mg，0.472mmol)，实施例208A(182mg，0.71mmol)和K2CO3(131mg，0.944mmol)/甲苯(6ml)的混合物中添加n-Bu4NI(5％)和n-Bu4NHSO4(5％)的相转移剂。在100℃加热反应混合物24小时，然后冷却至环境温度和过滤。将固体用乙酸乙酯(10mLX2)洗涤并且在减压下浓缩该滤液。使用10％至100％乙腈∶乙酸铵(10mM)的梯度通过制备反相HPLC提纯残余物，得到标题化合物(101mg，50.6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.64(d，J＝2.71Hz，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.09(d，J＝8.81Hz，1H)，4.23-4.38(m，2H)，4.03-4.13(m，1H)，3.74-3.83(m，4H)，3.59-3.68(m，1H)，2.41(s，3H)，1.63-2.02(m，4H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)m/z 423[M+H]+.
实施例320
5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-4，7-环氧环庚二烯并(cyclohepta)[d][1，3]噻唑-2-亚基}苯甲酰胺
实施例320A
3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-4，7-环氧环庚二烯并(cyclohepta)[d][1，3]噻唑-2-亚胺
在环境温度搅拌8-氧杂二环[3.2.1]辛-2-酮(如Vogel等Tetrahedron 1993，49(8)，1649-1664中所述获得的)(0.53g，4.2mmol)，(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(0.43ml，4.2mmol)和1g的4埃分子筛(8-12目珠粒)/乙腈(4ml)的混合物16小时。与乙腈(另外的10mL)一起，该材料滤过Celite(R)，然后添加用硫氰酸钾(0.54g，5.6mmol)处理的该滤液并且使混合物升温至50℃。添加碘(2.1g，8.4mmol)并且在50℃搅拌混合物72小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压下浓缩。粗制材料用20mL CH2Cl2稀释并且用焦亚硫酸钠(20ml的20％水溶液)搅拌15分钟。分离各层并且水层被萃取3X10mL CH2Cl2。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩而得到粗制材料(1.0g，3.8mmol，89％收率)，使用其而无需进一步提纯。MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+.
实施例320B
5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-4，7-环氧环庚二烯并(cyclohepta)[d][1，3]噻唑-2-亚基}苯甲酰胺
向实施例320A的产物(1.0g，3.8mmol)/THF(25mL)溶液中添加三乙胺(1.6ml，11.3mmol)。向该混合物中添加实施例205B(0.77g，3.8mmol)。使混合物升温至50℃并且使其搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。混合物通过柱色谱法(SiO2，40％己烷/EtOAc)提纯，然后通过HPLC(Waters XTerra RP18 5μ柱，30x100mm，40ml/min流速，5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度，在22min内，在254nm下UV检测)进一步提纯而得到标题化合物(0.40g，0.92mmol，25％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.64-2.02(m，4H)，2.08-2.33(m，5H)，3.19(dt，J＝10.9，5.4Hz，1H)，3.69-3.88(m，2H)，3.88-3.95(m，1H)，3.90(s，3H)，4.17-4.78(m，2H)，4.80-4.89(m，1H)，5.29(dd，J＝12.2，5.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(ddd，J＝8.8，2.7，1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+；C21H23ClN2O4S·0.5 CF3CO2H的计算值：C，53.71；H，4.81；N，5.69.实测值：C，53.95；H，4.95；N，5.80.
实施例321
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例321A
(R)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[3，4-d]噻唑-2-亚胺
使用描述于实施例315A中的方法处理市售可得的二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(Small Molecules Inc)，(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，硫氰酸钾(Aldrich)和碘(Aldrich)，得到标题化合物。LCMS(ESI+)m/z 241(M+H)+.
实施例321B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理实施例321A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.74(m，1H)，1.75-1.89(m，2H)，1.91-2.06(m，1H)，2.67(t，J＝5.4Hz，2H)，3.57-3.68(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.87-3.95(m，3H)，4.16-4.35(m，2H)，4.59-4.78(m，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；C19H21ClN2O4S的计算值：C，55.81；H，5.18；N，6.85.实测值：C，55.88；H，5.00；N，6.84.
实施例322
5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基}苯甲酰胺
实施例322A
6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-胺
使用描述于实施例240A中的方法处理市售可得的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(Aldrich)，吡咯烷(Aldrich)，对甲苯磺酸一水合物(Aldrich)硫(Aldrich)和氨腈(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+.
实施例322B
(Z)-5-氯-N-(6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2(4H)-亚基)-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理实施例322A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+.
实施例322C
5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基}苯甲酰胺
使用描述于实施例246中的方法处理实施例322B和实施例208A，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.60-2.05(m，4H)，2.64-2.88(m，2H)，3.56-3.69(m，1H)，3.73-3.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.97-4.12(m，1H)，4.19-4.34(m，2H)，4.58(s，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；C19H21ClN2O4S的计算值：C，55.81；H，5.18；N，6.85.实测值：C，55.77；H，4.93；N，6.72.
实施例323
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例323A
5-叔丁基-3-(2-吗啉代乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
使用描述于实施例315A中的方法处理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)，2-吗啉代乙胺(ethanamine)(Aldrich)，硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMDchemicals)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 270(M+H)+.
实施例323B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例244A中的方法处理实施例323A和实施例205B，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，2.39-2.49(m，4H)，2.69(t，J＝6.3Hz，2H)，3.46-3.58(m，4H)，3.78(s，3H)，4.25(t，J＝6.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.44(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.66(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 438(M+H)+.
实施例324
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理实施例317A和5-氯-2-羟基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，9H)，1.59-1.75(m，1H)，1.77-1.94(m，2H)，1.94-2.08(m，1H)，3.58-3.72(m，1H)，3.75-3.88(m，1H)，4.23-4.34(m，3H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.48(m，1H)，7.45(s，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，13.02(s，1H)；MS(ESI+)m/z395(M+H)+.
实施例325
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用描述于实施例244A中的方法处理实施例317A和2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(JRD Fluorochemicals Ltd)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.58-1.73(m，1H)，1.74-1.86(m，2H)，1.85-1.96(m，1H)，3.57-3.71(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，3.87(s，3H)，4.19(dd，J＝5.9，1.6Hz，2H)，4.31(dd，1H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，7.77(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 443(M+H)+.
实施例326
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例326A
5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2(3H)-亚胺
使用描述于实施例315A中的方法处理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)，四氢-2H-吡喃-4-胺(Matrix)，硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMDchemicals)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 241(M+H)+.
实施例326B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例244A中的方法处理实施例326A和实施例205B，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.86(dd，J＝12.0，2.5Hz，2H)，2.03-2.22(m，2H)，3.46(t，J＝11.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.93-4.03(m，2H)，4.81-5.16(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.62(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；C20H25ClN2O3S的计算值：C，58.74；H，6.16；N，6.85.实测值：C，58.59；H，6.24；N，6.76.
实施例327
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(顺)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例327A
5-叔丁基-3-(2-((顺)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
使用描述于实施例315A中的方法处理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)，4-(2-氨乙基)-顺-2，6-二甲基吗啉(Oakwood)，硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 298(M+H)+.
实施例327B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(顺)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理实施例327A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，1.31(s，9H)，1.68(t，J＝10.5Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.80(d，J＝10.2Hz，2H)，3.35-3.50(m，2H)，3.78(s，3H)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.67(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 466(M+H)+；C23H32ClN3O3S·0.5H2O·0.1C4H8O2的计算值：C，58.09；H，7.04；N，8.68.实测值：C，57.84；H，6.96；N，8.58.
实施例328
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例328A
(R)-5-(甲苯磺酰甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
使用描述于实施例162A中的方法处理(R)-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.0g，8.6mmol)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 288(M+18)+.
实施例328B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例238B中的方法处理实施例244A和实施例328A，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)2.08-2.19(m，1H)2.34-2.48(m，2H)2.49-2.61(m，1H)3.90(s，3H)4.39(dd，J＝14.34，6.10Hz，1H)4.55(dd，J＝14.65，3.05Hz，1H)4.92-4.99(m，1H)6.75(s，1H)6.91(d，J＝8.85Hz，1H)7.34(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.92(d，J＝2.75Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.
实施例329
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
使用描述于实施例255中的方法处理实施例280B，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.63-1.74(m，1H)1.66(d，J＝10.68Hz，6H)1.88-1.98(m，3H)2.08-2.16(m，1H)2.56(s，3H)3.74(dd，J＝14.04，7.32Hz，1H)3.88(dd，J＝15.26，7.02Hz，1H)3.97(dd，J＝14.04，7.93Hz，1H)4.33-4.40(m，1H)4.46(dd，J＝17.09，8.54Hz，2H)4.55(dd，J＝13.73，3.05Hz，1H)7.02(d，J＝8.85Hz，1H)7.33(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.99(d，J＝2.75Hz，1H)；MS(ESI)m/z 493(M+H)+.
实施例330
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]苯甲酰胺
在室温搅拌实施例331B(0.020g，0.054mmmol)和盐酸羟胺(0.004g，0.054mmol)/吡啶(5ml)的混合物8小时。在减压下浓缩混合物，并且在EtOAc和水之间分配残余物。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩，得到17mg的产物。.1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.62(m，1H)，1.84(m，2H)，1.99(m，1H)，3.65(m，1H)，3.80(m，1H)，4.26(m，3H)，7.36(s，1H)，7.55(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，8.04(d，J＝3Hz，1H)，8.87(s，1H)，11.27(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.
实施例331
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲酰苯甲酰胺
实施例331A
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯
用三乙胺(0.21ml，1.5mmol)处理实施例240C(0.361g，1.5mmol)和氰亚胺二硫代碳酸二甲酯(0.219g，1.5mmol)/THF(35mL)的混合物并且在45℃搅拌所得的混合物12小时。在减压下浓缩混合物，并且通过色谱法(己烷-EtOAc1∶1)提纯残余物，得到430mg的标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，1.60(m，1H)，1.82(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.95(m，1H)，2.53(s，3H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.26(m，3H)，7.43(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+.
实施例331B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲酰苯甲酰胺
向实施例331A(0.102g，0.3mmol)，5-氯-2-甲酰硼酸(0.184g，1mmol)，乙酸铜(l)(0.123g，1mmol)/DME(25mL)的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)0.045g，0.05mmol)和磷酸三乙酯(0.024mg，0.14mmol)和使混合物回流16小时。混合物然后在减压下浓缩并且色谱分离残余物(SiO2；己烷-EtOAc1∶1)，得到30mg的标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.62(m，1H)，1.84(m，2H)，1.99(m，1H)，3.65(m，1H)，3.80(m，1H)，4.26(m，3H)，7.36(s，1H)，7.70(m，2H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)，10.53(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+.
实施例332
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(1，1-二甲丙基)脲
实施例332A
5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基氨基甲酸(R，Z)-4-硝基苯酯
在20mL小瓶中，实施例317A溶于二氯甲烷(5ml)中。添加三乙胺(0.417g，4.12mmol)，随后添加4-硝基苯基碳酰氯(0.755g，3.74mmol)和搅拌反应2小时。将反应用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩。使用0-30％乙酸乙酯/己烷通过硅胶快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(s，9H)1.73-1.87(m，3H)1.87-1.96(m，1H)3.65(m，1H)3.75(m，1H)4.03(m，2H)4.19(m，1H)7.22(s，1H)7.41-7.49(m，2H)8.24-8.30(m，2H).MS(DCI)m/z 406(M+H)+.
实施例332B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(1，1-二甲丙基)脲
向10mL微波小瓶中，实施例332A(100mg，0.247mmol)溶于乙腈(1.5mL)，随后添加2-甲基丁-2-胺(32.2mg，0.370mmol)和在140℃在微波反应器中加热10分钟。将反应浓缩并且使用Waters Sunfire C8柱(30x75mm)用乙腈和0.1％三氟乙酸/水的梯度洗脱以50ml/min的流速通过反相HPLC提纯残余物。通过质谱选择级分，而得到标题化合物，TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.79(t，J＝7.34Hz，3H)1.23(s，6H)1.27(s，9H)1.54(m，1H)1.67(m，2H)1.77-1.88(m，2H)1.95(m，1H)3.61-3.69(m，1H)3.75-3.83(m，1H)3.98-4.11(m，2H)4.19(m，1H)6.65(s，1H)7.11(s，1H).MS(DCI)m/z 354(M+H)+.
实施例333
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基-1-苯乙基)脲
用枯基胺代替2-甲基丁-2-胺，如实施例332B中所述的，制备和提纯标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.30(m，9H)1.55(s，6H)1.65(s，2H)1.79-1.90(m，2H)3.72-3.86(m，2H)3.93(dd，J＝14.48，6.54Hz，1H)4.11(s，1H)4.19(s，1H)5.53(s，1H)6.56(s，1H)7.12-7.22(m，1H)7.27-7.35(m，2H)7.46(d，J＝7.54Hz，2H).MS(DCI)m/z 402(M+H)+.C16H16BrClN2O2S的计算值：C，65.41；H，7.74；N，10.23.实测值：C，65.8；H，7.78；N，10.46.
实施例334
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)脲
用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替2-甲基丁-2-胺，如实施例332B中所述的，制备和提纯标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.34(s，6H)1.38(s，9H)1.64(m，1H)1.88-1.98(m，2H)2.12(m，1H)3.58(s，2H)3.76(m，1H)3.90(m，1H)4.13(m，1H)4.26(m，2H)7.26(s，1H).MS(DCI)m/z 356(M+H)+.
实施例335
N-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}碳酰)-2-甲基丙胺酸甲酯
在20mL微波小瓶中，实施例332A(60mg，0.148mmol)溶于乙腈(1.5mL)，随后添加三乙胺(0.045ml，0.326mmol)和2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(45.5mg，0.296mmol)。在120℃微波处理反应混合物20分钟。将反应浓缩并且根据实施例332B提纯残余物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.34(s，9H)1.52(s，6H)1.63(m，1H)1.91(m，2H)2.09(m，1H)3.63-3.74(s，3H)3.77(m，1H)3.90(m，1H)4.07(m，1H)4.23(m，2H)，7.08(s，1H).MS(DCI)m/z384(M+H)+.C18H29N3O4S 0.75TFA的计算值：C，49.94；H，6.39；N，8.96.实测值：C，50.28；H，6.02；N，9.05.
实施例336
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噁唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A(0.125g，0.386mmol)/DMF(2mL)用NaH(11mg，0.462mmol)处理，然后用2-(氯甲基)-噁唑(54mg，0.46mmol)处理，随后在室温下搅拌过夜。在后处理后，通过硅胶色谱法提纯产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm1.33(s，9H)，3.75(s，3H)，5.51(s，2H)，7.08(d，1H)，7.21(d，1H)，7.42(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.57(d，1H)，8.11(d，1H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+.
实施例337
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例266中的方法处理实施例244A和市售可得的3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑(May bridge)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)，3.74(s，3H)，5.59(s，2H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39-7.49(m，1H)，7.43(s，1H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H)，9.63(s，1H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+；C18H19ClN4O3S的计算值：C，53.13；H，4.71；N，13.77.实测值：C，53.14；H，4.57；N，13.56.
实施例338
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例338A
5-叔丁基-3-(呋喃-2-基甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
使用描述于实施例315A中的方法处理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)，2-呋喃-2-基甲胺(Aldrich)，硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 237(M+H)+.
实施例338B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(呋喃-2-基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例244A中的方法处理实施例338A和实施例205B，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，9H)，3.79(s，3H)，5.37(s，2H)，6.22-6.59(m，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.46(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+.
实施例339
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例339A
4，5-二甲基-3-(丙-2-炔基)噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
向4，5-二甲基噻唑-2-胺(2.5g，19.5mmol)/10mL甲苯溶液中添加溴丙炔(2.78g，23.4mmol)。在85℃加热反应12小时，然后冷却。粗制材料用二乙醚稀释并且通过过滤收集固体而得到3.5g的标题化合物，其被使用而无需进一步提纯。m/z 167.1(M+H)+.
实施例339B
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-丙-2-炔-1-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例339A(0.5g，2.03mmol)/15mL乙腈溶液中添加实施例205B(0.54g，2.69mmol)和三乙胺(0.81g，8.12mmol)。在65℃加热反应6小时，然后在室温下过夜。用二氯甲烷/己烷研磨粗制反应并且收集所得的固体。在硅胶上(梯度洗脱，20-40％乙酸乙酯/己烷)对该滤液进行色谱分离并且与来自上述的研磨的材料合并而得到0.3g的标题化合物。m/z 334.9(M+H)+.
实施例339C
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向乙醛肟(0.085g，2.24mmol)/10mL氯仿溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.27g，2mmol)和一滴吡啶。在环境温度搅拌溶液4小时，此时添加实施例339B(0.15g，0.45mmol)和三乙胺(0.224g，2.24mmol)。保持反应在环境温度过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上(50％乙酸乙酯/己烷)通过快速色谱法提纯材料而得到0.075g的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(s，3H)2.23(s，3H)2.26(s，3H)3.77(s，3H)5.57(s，2H)6.28(s，1H)7.10(d，J＝9.15Hz，1H)7.34-7.59(m，1H)7.69(d，J＝2.71Hz，1H).m/z 392.0(M+H)+.
实施例340
5-氯-2-甲氧基-N-[(2z)-5-甲基-3-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例340A
5-氯-2-甲氧基-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺
向5-甲基噻唑-2-胺(0.25g，2.25mmol)/15mL乙腈溶液中添加实施例205B(0.5g，2.7mmol)和三乙胺(0.45g，4.5mmol)。在回流下加热反应4小时，然后65℃过夜。冷却反应，用乙酸乙酯稀释和用NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到0.4g的粗制标题化合物，其被使用而无需进一步提纯。m/z 282.9(M+H)+.
实施例340B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例340A(0.1g，0.36mmol)/5mL DMF溶液中添加氢化钠(0.01g，0.39mmol，95％)。在环境温度搅拌溶液30分钟，此时添加2-(溴乙烷)-5-(三氟甲基)呋喃(0.09g，0.39mmol)。保持反应在环境温度过夜，然后用水猝灭。用乙酸乙酯萃取粗制品，有机层用水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上(50％乙酸乙酯/己烷)快速色谱法得到0.05g的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(d，J＝1.36Hz，3H)3.78(s，3H)5.47(s，2H)6.66(d，J＝2.71Hz，1H)7.11(d，J＝8.81Hz，1H)7.22(dd，J＝3.39，1.36Hz，1H)7.31-7.39(m，J＝1.36Hz，1H)7.41-7.52(m，1H)7.72(d，J＝2.71Hz，1H).m/z 431.0(M+H)+.
实施例341
5-氯-N-[(2Z)-3-(2-呋喃基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例340A(0.15g，0.53mmol)/5mL DMF溶液中添加氢化钠(0.016g，0.67mmol，95％)。在环境温度搅拌溶液30分钟后，添加2-(氯甲基)呋喃(0.08g，0.67mmol)。保持反应在环境温度过夜，然后用水猝灭。用乙酸乙酯萃取粗制品，有机层用水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上(50％乙酸乙酯/己烷)快速色谱法得到0.075g的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(d，J＝1.36Hz，3H)3.80(s，3H)5.18(s，2H)6.54(s，1H)7.12(d，J＝8.81Hz，1H)7.29(d，J＝1.36Hz，1H)7.46(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.64(t，J＝1.70Hz，1H)7.67-7.76(m，2H).m/z 363.0(M+H)+.
实施例342
5-氯-N-[(2Z)-3-(3-呋喃基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例340A(0.15g，0.53mmol)/5mL DMF溶液中添加氢化钠(0.016g，0.67mmol，95％)。在环境温度搅拌溶液30分钟后，添加3-(氯甲基)呋喃(0.08g，0.67mmol)。保持反应在环境温度过夜，然后用水猝灭。用乙酸乙酯萃取粗制品，有机层用水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上(50％乙酸乙酯/己烷)快速色谱法得到0.035g的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(d，J＝1.36Hz，3H)3.80(s，3H)5.38(s，2H)6.39-6.55(m，2H)7.12(d，J＝8.82Hz，1H)7.26(d，J＝1.36Hz，1H)7.46(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.64(s，1H)7.75(d，J＝2.71Hz，1H).m/z 363.0(M+H)+.
实施例343
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例343A
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例240C的产物(0.62g，1.5mmol)/THF(15mL)中添加三乙胺(1.1ml，7.7mmol)，随后添加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.39ml，2.6mmol)。将该混合物是升温至50℃并且使其搅拌4小时。将混合物冷却至环境温度，然后用饱和NH4Cl水溶液(5ml)猝灭，和用EtOAc(5ml)稀释。分离各层并且用EtOAc萃取水层(3X5mL)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/EtOAc)提纯粗制材料，而得到标题化合物(0.44g，1.0mmol，66％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+.
实施例343B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向乙醇(0.13ml，2.15mmol)/5mL THF中添加叔丁醇钾(0.23g，2.0mmol)。在环境温度搅拌该混合物20分钟，然后通过套管添加实施例343A的产物(0.44g，1.0mmol)/THF(10ml)。在环境温度搅拌该混合物1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(5ml)猝灭，和用EtOAc(5ml)稀释。分离各层，用EtOAc(3X5mL)萃取水层，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/EtOAc)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.45g，0.99mmol，96％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，1.62-1.77(m，1H)，1.76-1.95(m，2H)，1.99-2.12(m，1H)，3.73-3.90(m，2H)，4.16-4.24(m，3H)，4.29(dt，J＝13.1，6.7，2.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝13.6，3.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)+.C22H27F3N2O3S；的计算值：C，57.88；H，5.96；N，6.14；实测值：C，57.91；H，5.91；N，6.10.
实施例344
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例344A
5-甲基-3-(2-吗啉代乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
使2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.8mmol)，4-(2-氯乙烷)-吗啉盐酸盐(1.7g，9.2mmol)和Et3N(3.7ml，26mmol)/DMF(5ml)的混合物升温至80℃并且使其搅拌24小时。然后冷却混合物至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)猝灭，和用CH2Cl2(5ml)稀释。分离各层并且用CH2Cl2(3X5mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，通过柱色谱法(SiO2，10％CH3OH/EtOAc，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯而得到标题化合物(0.88g，3.9mmol，44％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 228(M+H)+.
实施例344B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例344A的产物(0.15g，0.66mmol)/THF(10ml)溶液中添加Et3N(0.28ml，2.0mmol)，随后通过套管添加实施例205B(0.66mmol)/5mL THF。将该混合物是升温至50℃并且搅拌4小时。将混合物冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)猝灭并且用EtOAc(5ml)稀释。分离各层并且用EtOAc萃取水层(3X5mL)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，通过柱色谱法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯而得到标题化合物(0.16g，0.39mmol，59％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，2.59-2.65(m，4H)，2.86(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59-3.67(m，4H)，3.86(s，3H)，4.40(t，J＝6.3Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.85(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H)+.C18H22ClN3O3S·0.5H2O；的计算值：C，53.39；H，5.73；N，10.38；实测值：C，53.62；H，5.33；N，10.00.
实施例345
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2-氧-1，3-噁唑烷-4-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例244A(180mg，0.55mmol)，4-甲苯磺酸(S)-(2-氧-噁唑烷-4-基)甲酯(180mg，0.67mmol)，碳酸钾(153mg，1.1mmol)，碘化四丁铵(10mg，0.03mmol)，四丁铵硫酸氢盐(10mg，0.03mmol)和碘化四乙铵(10mg，0.04mmol)/甲苯(35mL)的混合物回流14小时。将混合物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。在硅胶上(EtOAc作为洗脱液)通过色谱法提纯残余物，得到100mg的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.36(s，9H)，3.92(s，3H)，4.11-4.26(m，2H)，4.30-4.41(m，2H)，4.57(t，J＝8.6Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.62(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H).
MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+.
实施例346
2-[(1-氨基环戊基)甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温搅拌实施例343A(215mg，0.5mmol)，(1-氨基环戊基)甲醇(115mg，1.0mmol)和叔丁醇钾(1N溶液，在THF中)(0.75ml，0.75mmol)/THF(15mL)的混合物2小时。然后用乙酸酸化混合物至pH 5并且在减压浓缩。用NaHCO3的饱和溶液处理残余物并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。在硅胶上通过色谱(EtOAc-MeOH4∶1作为洗脱液)分离提纯残余物，得到175mg的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.37-2.08(m，14H)，3.59-3.66(m，1H)，3.77(t，J＝7.3Hz，1H)，3.92(s，2H)，4.15-4.35(m，3H)，7.20-7.32(m，2H)，7.74(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 526(M+H)+.C26H34F3N3O3S的计算值：C，59.41H，6.52N，7.99.实测值：C，59.37H，6.74N，7.60.
实施例347
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-(2-氧丙基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例347A
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温搅拌实施例343A(860mg，2mmol)，(S)-吡咯烷-3-醇(348mg，4.0mmol)和叔丁醇钾(1N溶液，在THF中)(3ml，3mmol)/THF(15mL)的混合物1小时。然后用乙酸酸化混合物至pH 5并且在减压浓缩。用NaHCO3的饱和溶液处理残余物并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩，得到950mg的粗制的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 498(M+H)+.
实施例347B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-(2-氧丙基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在环境温度向实施例347A(400mg，0.8mmol)和K2CO3(222mg，1.6mmol)/乙腈(35mL)的混合物中添加1-氯丙-2-酮(91mg，1mmol)和在室温下搅拌所得的混合物15小时。在减压下浓缩混合物，将残余物溶解在EtOAc中，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。通过色谱法(EtOAc-MeOH9∶1作为洗脱液)提纯残余物，得到370mg的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.36(m，9H)，1.58-1.67(m，1H)，1.71-1.98(m，6H)，2.04(s，3H)，2.21-2.35(m，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.53-2.59(m，J＝6.4Hz，1H)，2.65-2.77(m，2H)，3.01(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，3.60-3.71(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，4.14-4.35(m，3H)，4.94-5.07(m，1H)，7.16-7.30(m，2H)，7.72(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 554(M+H)+.
实施例348
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({1-[2-(羟基亚氨基)丙基]氮杂环丁烷-3-基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例348A
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[1-(2-氧丙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在环境温度向实施例382B(485mg，1mmol)和K2CO3(348mg，2.5mmol)/乙腈(35mL)的混合物中添加1-氯丙-2-酮(139mg，1.5mmol)和在室温下搅拌所得的混合物16小时。在减压下浓缩混合物，将残余物溶解在EtOAc中，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。通过色谱法(CH2Cl2-MeOH9∶1作为洗脱液)提纯残余物，得到200mg的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 540(M+H)+.
实施例348B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({1-[2-(羟基亚氨基)丙基]氮杂环丁烷-3-基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温搅拌实施例348A(162mg，0.3mmol)和盐酸羟胺(31mg，0.45mmol)/吡啶(10ml)的混合物14小时，然后在减压下浓缩。A向残余物中添加碳酸氢钠的饱和溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。将乙酸乙酯萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯-MeOH9∶1)提纯得到60mg的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)，1.58-2.00(m，7H)，3.00-3.04(m，2H)，3.10(s，2H)，3.62-3.85(m，4H)，4.19-4.39(m，3H)，4.94(t，J＝5.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.33(m，1H)，7.70(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，10.52(s，1H).MS(DCI/NH3)m/z 555(M+H)+.
实施例349
5-氯-2-(4-氯苯氧基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例349A
5-氯-2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例223A中的方法处理实施例140A和5-氯-2-氟苯甲酸，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 329(M+H)+.
实施例349B
5-氯-2-(4-氯苯氧基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理实施例349A和4-氯酚，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)3.18(s，3H)3.44(t，J＝5.22Hz，2H)4.06(t，J＝5.22Hz，2H)6.87-6.94(m，2H)7.10(d，J＝8.90Hz，1H)7.18(d，J＝1.53Hz，1H)7.33-7.40(m，2H)7.56(dd，J＝8.59，2.76Hz，1H)7.91(d，J＝2.76Hz，1H)；MS(ESI)m/z 437(M+H)+.
实施例350
5-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺
使用描述于实施例280B中的方法处理实施例349A和四氢呋喃-3-醇，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.93-2.00(m，1H)2.12-2.21(m，1H)2.28(s，3H)3.26(s，3H)3.68(t，J＝5.19Hz，2H)3.70-3.75(m，1H)3.75-3.84(m，2H)3.88(dd，J＝10.07，4.88Hz，1H)4.32(t，J＝5.19Hz，2H)5.02-5.07(m，1H)7.09(d，J＝8.85Hz，1H)7.24(d，J＝1.22Hz，1H)7.42(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.68(d，J＝2.75Hz，1H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+.
实施例351
N-[(2Z)-5-叔丁基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯替换实施例205B，根据描述于实施例319A和319B中的程序制备标题化合物，67.7％收率。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.58-2.05(m，4H)，2.44(s，3H)，3.63(q，J＝7.54Hz，1H)，3.72-3.84(m，1H)，4.07-4.21(m，1H)，4.22-4.34(m，1H)，4.42(dd，J＝13.88，2.78Hz，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.19-8.34(m，1H)；MS(ESI)m/z 445[M+H]+，443[M-H].
实施例352
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向2-(二甲基氨基)乙醇(89mg，1.0mmol)/THF(2ml)溶液中添加叔丁醇钾/THF(1ml)的1.0M溶液。在室温搅拌该混合物10分钟，然后添加实施例372B(215mg，0.5mmol)并且在搅拌下在室温下另外2小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物并且通过乙酸乙酯(3X10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱法提纯，在乙酸乙酯中以5-30％梯度用NH3/MeOH(1∶9)洗脱，得到标题化合物(190mg，76％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.57-2.01(m，4H)，2.36-2.46(m，6H)，2.90(s，2H)，3.59-3.84(m，2H)，4.17-4.35(m，5H)，7.26-7.37(m，2H)，7.77(dd，J＝8.72，1.98Hz，1H)，8.00(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(ESI)m/z 500[M+H]+.
实施例353
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇替换2-(二甲基氨基)乙醇，根据描述于实施例352中的程序制备标题化合物，收率80％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(s，6H)，1.29-1.40(m，9H)，1.55-1.69(m，1H)，1.73-1.97(m，3H)，2.06-2.34(m，6H)，3.59-3.68(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，3.94(s，2H)，4.15-4.31(m，3H)，7.21-7.37(m，2H)，7.73(d，J＝9.12Hz，1H)，7.95(s，1H)；MS(ESI)m/z 528[M+H]+.
实施例354
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用2-吗啉代乙醇替换2-(二甲基氨基)乙醇，根据描述于实施例352中的程序制备标题化合物，收率85％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.57-1.69(m，1H)，1.73-1.94(m，3H)，2.36-2.48(m，4H)，2.69(t，J＝5.93Hz，2H)，3.45-3.57(m，4H)，3.58-3.71(m，1H)，3.72-3.85(m，1H)，4.12-4.37(m，5H)，7.22-7.34(m，2H)，7.73(dd，J＝8.82，2.03Hz，1H)，7.92(d，J＝2.37Hz，1H)；MS(ESI)m/z 542[M+H]+.
实施例355
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用2-(二乙基氨基)乙醇替换2-(二甲基氨基)乙醇，根据描述于实施例352中的程序制备标题化合物，收率82％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.73-1.19(m，6H)，1.32(s，9H)，1.55-2.02(m，4H)，2.49-2.67(m，4H)，2.69-2.98(m，2H)，3.58-3.84(m，2H)，3.92-4.55(m，5H)，7.14-7.41(m，2H)，7.75(s，1H)，7.95(s，1H)；MS(ESI)m/z 528[M+H]+.
实施例356
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用4-(2-羟乙基)硫代吗啉-1，1-二氧化物替换2-(二甲基氨基)乙醇，根据描述于实施例352中的程序制备标题化合物，收率80％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.55-2.01(m，4H)，2.93(t，J＝5.55Hz，2H)，2.96-3.10(m，8H)，3.60-3.68(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.11-4.36(m，5H)，7.24-7.33(m，2H)，7.75(dd，J＝8.92，2.58Hz，1H)，7.95(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(ESI)m/z 590[M+H]+.
实施例357
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用2-(哌啶-1-基)乙醇替换2-(二甲基氨基)乙醇，根据描述于实施例352中的程序制备标题化合物，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.32(s，9H)，1.33-1.39(m，2H)，1.39-1.49(m，4H)，1.57-1.70(m，1H)，1.74-1.86(m，2H)，1.86-1.98(m，1H)，2.36-2.46(m，4H，)2.65(t，J＝6.35Hz，2H)，3.61-3.70(m，1H)，3.74-3.83(m，1H)，4.15-4.23(m，4H)，4.24-4.33(m，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，J＝9.12Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.73，2.38Hz，1H)，7.92(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(+DCI)m/z 540[M+H]+.
实施例358
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇替换2-(二甲基氨基)乙醇，根据描述于实施例352中的程序制备标题化合物，收率55％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(s，6H)，1.32(s，9H)，1.58-1.70(m，1H)，1.75-1.98(m，5H)，3.10(s，3H)，3.60-3.70(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，4.10-4.35(m，5H)，7.23-7.32(m，2H)，7.73(dd，J＝8.72，2.38Hz，1H)，7.94(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(+DCI)m/z 529[M+H]+.
实施例359
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮替换2-(二甲基氨基)乙醇，根据描述于实施例352中的程序制备标题化合物，收率35％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm)δppm 1.32(s，9H)1.54-1.97(m，6H)2.11-2.22(m，2H)3.43(t，J＝6.95Hz，2H)3.52(t，J＝5.43Hz，2H)3.59-3.70(m，1H)3.72-3.83(m，1H)4.13-4.34(m，5H)7.23-7.33(m，2H)7.74(dd，J＝8.82，2.03Hz，1H)7.93(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(+DCI)m/z 540[M+H]+.
实施例360
1-苄基-3-叔丁基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
向实施例372A(737mg，2.0mmol)和三乙胺(1.4ml，10.0mmol)/二氯甲烷(10ml)溶液中滴加1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-碳酰氯(720mg，1.3mmol)。在室温搅拌该混合物2小时，然后添加水(10ml)。反应混合物用二氯甲烷萃取(10mLX2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。在硅胶上以5-30％梯度用乙酸乙酯/己烷洗脱通过柱色谱法提纯残余物，而得到标题化合物(680mg，70.7％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，9H)，1.29(s，9H)，1.46-1.60(m，1H)，1.70-1.92(m，3H)，3.57-3.66(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.12-4.24(m，3H)，5.79-5.92(m，2H)，6.77(s，1H)，7.06(d，J＝7.14Hz，2H)，7.18-7.33(m，4H)；MS(+ESI)m/z 526[M+H]+.
实施例361
2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向实施例386B(2.6g，5.29mmol)和MeOH(50ml)/250mL不锈钢耐压瓶中添加Pd-dppf(Heraeus)(0.194g，0.265mmol)和三乙胺(1.475ml，10.58mmol)。用一氧化碳(60psi)加压混合物和在95℃搅拌16小时。反应混合物浓缩至干燥并且在硅胶上以5-30％梯度用乙酸乙酯/己烷洗脱通过柱色谱法提纯，而得到标题化合物(2.3g，92％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)，1.52-2.02(m，4H)，3.60-3.69(m，1H)，3.73-3.83(m，4H)，4.14-4.34(m，3H)，7.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.96(d，J＝8.33Hz，1H)，8.16(d，J＝7.93Hz，1H)；MS(+ESI)m/z 526[M+H]+.
实施例362
3-叔丁基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
用3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯替换1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-碳酰氯，根据描述于实施例360中的程序制备标题化合物，收率79％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(s，9H)1.31(s，9H)1.56-2.04(m，4H)3.59-3.70(m，1H)3.73-3.84(m，1H)4.10(s，3H)4.19-4.33(m，3H)6.67(s，1H)7.26(s，1H)；MS(+ESI)m/z 417[M+H]+.
实施例363
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
在室温搅拌1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(234mg，1.2mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(383mg，1.5mmol)/DMF(4mL)的混合物10分钟，然后添加实施例372A(241mg，1.0mmol)，随后滴加三乙胺(0.14ml，0.1mmol)。搅拌该混合物另外2小时并且通过LC/MS监控。添加水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)并且将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤并且浓缩。在硅胶上以5-40％梯度用乙酸乙酯/己烷洗脱通过柱色谱法提纯得到标题化合物(340mg，82％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.55-2.05(m，4H)，3.58-3.71(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，4.26(s，3H)，4.27-4.33(m，3H)，7.23(s，1H)，7.33(s，1H)；MS(+ESI)m/z 417[M+H]+.
实施例364
2-[2-(叔丁氨基)乙氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用2-(叔丁氨基)乙醇替换2-(二甲基氨基)乙醇，根据描述于实施例352中的程序制备标题化合物，收率89％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.96-1.18(m，9H)，1.32(s，9H)，1.56-2.02(m，4H)，2.89(s，2H)，3.59-3.70(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，4.08-4.35(m，5H)，7.25-7.39(m，2H)，7.77(dd，J＝8.81，2.03Hz，1H)，8.01(s，1H)；MS(+ESI)m/z 528[M+H]+.
实施例365
3-{[3-叔丁基-5-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实施例365A
3-叔丁基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
向实施例360(600mg，1.248mmol)和乙醇(5ml)/20mL耐压瓶中添加20％Pd(OH)2/C，湿(300mg，2.135mmol)和氢氯酸(0.208ml，2.497mmol)。在氢气(60psi)下在50℃搅拌该混合物2.5天。HPLC分析显示转化完成。混合物被，过滤，和浓缩至干燥，得到标题化合物(450mg，92％收率)。LC/MS(TFA-方法)391[M+H]+.
实施例365B
3-{[3-叔丁基-5-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度使实施例365A(155mg，0.397mmol)，叔丁醇钾(89mg，0.794mmol)，和3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(142mg，0.476mmol)/二甲基乙酰胺(4ml)反应2小时。用饱和NaHCO3使反应猝灭并且用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取(10mLX2)。将合并的有机层用盐水洗涤并且用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷，以5-40％梯度)，得到标题化合物(145mg，65.3％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，9H)，1.35(s，9H)，1.43(s，9H)，1.61-2.14(m，4H)，3.06-3.23(m，1H)，3.70-3.98(m，6H)，4.14-4.45(m，3H)，4.88(t，J＝6.95Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.86(s，1H)；MS(+ESI)m/z 560[M+H]+.
实施例366
1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-叔丁基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
在室温搅拌实施例365B(140mg，0.25mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.193ml，2.5mmol)/CH2Cl2(5ml)的混合物过夜。在减压下浓缩混合物，并且在WatersSymmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速通过HPLC提纯残余物，得到标题化合物(78mg，67.8％收率)，TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.29(m，9H)，1.32(s，9H)，1.62-1.70(m，1H)，1.79-1.88(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，3.20-3.34(m，1H)，3.66(q，J＝7.08Hz，1H)，3.76-3.83(m，1H)，3.84-4.01(m，4H)，4.18-4.43(m，3H)，4.81(d，J＝6.92Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.29-7.31(m，1H)，8.63(s，1H)；MS(+ESI)m/z 460[M+H]+.
实施例367
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃用60％NaH/矿物油(40mg，1.03mmol)处理实施例244A(275mg，0.84mmol)/DMF溶液。在气体逸出平息后，使反应混合物搅拌30分钟，然后用市售可得的3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(111mg，0.847mmol)处理。在室温下搅拌所得的混合物18小时，倒入盐水并且用EtOAc萃取。合并有机层并且用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。使用20％EtOAc/己烷在硅胶上通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物(165mg，37％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，2.38(s，3H)，3.77(s，3H)，5.39(s，2H)，6.23(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.45(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.65(d，J＝3.1Hz，1H).MS(DCI)m/z 420(M+H)+.C20H22ClN3O3S元素分析计算值：C，57.20；H，5.28；N，10.01.实测值：C，57.16；H，5.42；N，9.75.
实施例368
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({(3S)-1-[2-(羟基亚氨基)丙基]吡咯烷-3-基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用市售可得的盐酸羟胺(51mg，0.73mmol)处理实施例347B(340mg，0.614mmol)/吡啶(5ml)溶液和在搅拌下在室温下14小时。在减压下浓缩反应混合物和在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配残余物。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。在硅胶上使用EtOAc∶MeOH(9∶1)作为洗脱液，通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物(320mg，91％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.54-2.04(m，9H)，2.30(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，2.41-2.75(m，3H)，2.91(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)，3.06(s，1H)，3.52-3.90(m，2H)，4.11-4.45(m，3H)，5.00(s，1H)，7.10-7.32(m，2H)，7.71(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，10.45(s，1H).MS(DCI)m/z 569(M+H)+.C27H35F3N4O4S·0.4H2O的计算值：C，56.31；H，6.27；N，9.73；N.实测值：C，56.33；H，6.39；N，9.46.
实施例369
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例369A
2-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)乙醇
使用描述于实施例315A中的方法处理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)，乙醇胺(Aldrich)，硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 201(M+H)+.
实施例369B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理实施例369A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，3.71-3.83(m，2H)，3.78(s，3H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，4.95(t，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 369(M+H)+，C17H21ClN2O3S的计算值：C，55.35；H，5.74；N，7.59.实测值：C，55.02；H，6.16；N，7.28.
实施例370
5-氯-N-[(2Z)-5-(4，4-二氟环己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例370A
(4，4-二氟环己基)甲醇
向氢化锂铝(2.6g，69mmol)/二乙醚(160ml)的悬浮液中慢慢地添加市售可得的4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(Matrix，11.0g，57mmol)/二乙醚(20ml)溶液。回流反应混合物4小时，然后在冰浴中冷却，小心地顺次添加水(2.6ml)，15％NaOH(2.6ml)和水(7.8ml)进行猝灭，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。过滤混合物并且浓缩，得到标题化合物。
实施例370B
4-甲苯磺酸(4，4-二氟环己基)甲酯
向实施例370A(8.5g，57mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液中添加三乙胺(Aldrich，25ml，180mmol)和甲苯磺酰氯(Aldrich，11.4g，60mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时并且用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix
Figure BPA00001185143302081
Intelliflash280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.42(m，2H)，1.57-1.69(m，1H)，1.70-1.91(m，4H)，1.93-2.18(m，2H)，2.46(s，3H)，3.86(d，J＝6.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H).
实施例370C
2-(4，4-二氟环己基)乙腈
向实施例370B(4.5g，15mmol)/二甲基亚砜(100ml)溶液中添加氰化钠(Aldrich，2.2g，45mmol)。在80℃搅拌反应混合物14小时，冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)猝灭和用二乙醚(3X50mL)萃取。合并的有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix
Figure BPA00001185143302082
Intelliflash280TM(SiO2，50％戊烷/乙醚)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 177(M+NH4)+.
实施例370D
2-(4，4-二氟环己基)乙醛
向实施例370C(3.8g，24mmol)/二氯甲烷(50ml)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.6M，在环己烷中，22.5ml，36mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。用1M酒石酸(40ml)猝灭反应混合物，搅拌1小时并且分离各层。用二氯甲烷(3X50mL)萃取水层。合并的有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 162(M+NH4-H2O)+.
实施例370E
5-(4，4-二氟环己基)-2，3-二氢噻唑-2-胺
使用描述于实施例202A中的方法处理实施例370D，吡咯烷，对甲苯磺酸一水合物，硫和氨腈，获得标题化合物。MS(ESI+)m/z 219(M+H)+.
实施例370F
5-(4，4-二氟环己基)-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
使用描述于实施例12A中的方法处理实施例370E和市售可得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 277(M+H)+.
实施例370G
5-氯-N-[(2Z)-5-(4，4-二氟环己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例58中的方法处理实施例370F和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.44-1.76(m，2H)，1.80-2.21(m，6H)，2.80-2.99(m，1H)，3.26(s，3H)，3.72(t，J＝5.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.32(t，J＝5.3Hz，2H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.45(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.65(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 445(M+H)+，C20H23ClF2N2O3S的计算值：C，53.99；H，5.21；N，6.30.实测值：C，54.03；H，5.19；N，6.27.
实施例371
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在120℃加热实施例343A(180mg，0.42mmol)和氰化钠(41.0mg，0.84mmol)/0.4ml的DMSO的混合物2小时。将反应冷却至室温并且用乙醚稀释。将混合物用盐水洗涤并且分离各层。用乙醚(2x10mL)萃取水层。合并的有机萃取物被干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。使用Analogix
Figure BPA00001185143302091
Intelliflash280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，9H)，1.58-1.72(m，1H)，1.73-1.95(m，2H)，2.09-2.23(m，1H)，3.73-3.89(m，2H)，4.25-4.39(m，2H)，4.65-4.79(m，1H)，6.98(s，1H)，7.78(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 438(M+H)+.
实施例372
2-叔丁氧基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例372A
5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺氢碘酸盐
向3，3-二甲基丁醛(9.90g，99mmol)/乙腈(60ml)溶液中添加分子筛(8g)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(10g，99mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后过滤。向该滤液中添加硫氰酸钾(12.78g，131mmol)。调节温度至50℃并且搅拌该混合物直到固体溶解。然后，添加碘(25.09g，99mmol)至混合物并且在50℃搅拌24小时。反应混合物被冷却并且向混合物中添加焦亚硫酸钠(20％，100ml)并且搅拌30分钟。分离有机层。将水层用二氯甲烷(3X40ml)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得粗产物，黄色固体。将残余物放入二氯甲烷(20ml)中并且添加乙酸乙酯(80ml)，使混合物升温至40℃，声处理，在冰箱中静置过夜。收集固体并且用冷乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物，为白色固体(18.2g，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，9H)1.48-1.61(m，1H)1.78-1.93(m，2H)1.94-2.07(m，1H)3.62-3.71(m，1H)3.76-3.84(m，1H)3.92-4.08(m，2H)4.11-4.20(m，1H)7.19(s，1H)9.39(s，2H)；MS(DCI/NH3)；m/z 241(M+H)+.
实施例372B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在250mL圆底烧瓶中，将实施例372A(6g，24.96mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，添加三乙胺(8.70ml，62.4mmol)，随后滴加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(3.78ml，24.96mmol)并且搅拌2小时。将反应用水洗涤并且用硫酸钠干燥。溶液被过滤和浓缩，并且使用Analogix
Figure BPA00001185143302101
Intelliflash280TM(SiO2，0-30％乙酸乙酯/己烷，在25分钟内)通过柱色谱法提纯残余物。产物被浓缩，而得到标题化合物，粘性液体(7.14g，66.4％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.62-1.72(m，1H)1.78-1.88(m，2H)1.89-1.99(m，1H)3.62-3.70(m，1H)3.75-3.83(m，1H)4.22-4.29(m，2H)4.29-4.37(m，1H)7.34(s，1H)7.48-7.57(m，1H)7.86-7.97(m，1H)8.31(dd，J＝6.78，2.37Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+.
实施例372C
2-叔丁氧基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向叔丁醇钾/四氢呋喃(1M，2mL)溶液中添加实施例372B(163mg，0.38mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。用饱和氯化铵水溶液使反应猝灭并且通过乙酸乙酯(3X10mL)萃取。有机层被合并，用水洗涤，干燥，过滤，和浓缩，使用Analogix
Figure BPA00001185143302102
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(0.16g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)1.33(s，9H)1.57-1.68(m，1H)1.77-1.92(m，3H)3.60-3.68(m，1H)3.78(dt，J＝8.39，6.49Hz，1H)4.17-4.22(m，2H)4.24-4.33(m，1H)7.26(s，1H)7.32(d，J＝8.48Hz，1H)7.67(dd，J＝8.99，2.20Hz，1H)7.88(d，J＝2.37Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 485(M+H)+.
实施例373
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(162mg，1.6mmol)/四氢呋喃(2ml)溶液中添加叔丁醇钠(161mg，1.68mmol)。在室温搅拌该混合物20分钟，然后滴加实施例372B(344mg，0.8mmol)/四氢呋喃(1ml)溶液。在室温搅拌该混合物2小时，然后用饱和氯化铵水溶液将其猝灭并且通过乙酸乙酯(3X10ml)萃取。有机层被合并，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩和使用Analogix
Figure BPA00001185143302111
Intelliflash280TM(SiO2，在25分钟内用溶剂A∶B(100∶0至10∶90)梯度洗脱；溶剂A＝CH2Cl2；溶剂B＝7MNH3/MeOH(1)∶CH2Cl2(9))通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(150mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)1.57-1.70(m，1H)1.76-1.83(m，3H)1.88-1.96(m，1H)2.25(s，3H)2.29-2.44(m，2H)2.60-2.73(m，2H)2.78-2.84(m，1H)3.61-3.69(m，1H)3.74-3.83(m，1H)4.18-4.24(m，2H)4.25-4.33(m，1H)4.96-5.04(m，1H)7.18(d，J＝8.73Hz，1H)7.26(s，1H)7.72(dd，J＝8.73，2.78Hz，1H)7.96(d，J＝2.78Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 512(M+H)+.C24H31F3N2O3S分析计算值：C，58.69；H，6.3；N，8.21.实测值：C，58.58；H，6.29；N，8.18.
实施例374
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用(S)-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇，如实施例373中所述，制备并且分离标题化合物，收率42％1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.31(s，9H)1.58-1.69(m，1H)1.74-1.85(m，3H)1.87-1.98(m，1H)2.25(s，3H)2.29-2.41(m，2H)2.59-2.69(m，2H)2.78-2.84(m，1H)3.60-3.69(m，1H)3.74-3.83(m，1H)4.18-4.32(m，3H)4.95-5.04(m，1H)7.18(d，J＝8.73Hz，1H)7.26(s，1H)7.71(dd，J＝9.12，2.38Hz，1H)7.97(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 512(M+H)+.C24H31F3N2O3S·0.5H2O分析计算值：C，57.68；H，6.39；N，8.18.实测值：C，57.79；H，6.39；N，8.04.
实施例375
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例375A
2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酸
向250mL圆底烧瓶中，添加2.5M正丁基锂/己烷(8.92ml，22.30mmol)/四氢呋喃(40ml)并且冷却至-78℃，随后滴加2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(3g，11.15mmol)/四氢呋喃(20ml)。30分钟后，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.978g，13.38mmol)并且使溶液慢慢地升温至室温。向反应中添加饱和氯化铵溶液，随后添加饱和NaHCO3溶液，直至碱性。分离水层，添加2N HCl，直至酸性。混合物用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。有机层被合并，干燥，过滤，和浓缩。所得的固体被使用而无需进一步提纯。MS(DCI/NH3)m/z 512(M+NH4)+.
实施例375B
2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰氯
回流实施例375A(0.6g)和亚硫酰氯(3.27g，27.5mmol)溶液2小时。反应溶液被冷却至室温，浓缩，用甲苯共沸，和无需进一步提纯来使用。
实施例375C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用实施例375B代替2-氟-(5-三氟甲基)苯甲酰氯，如实施例372B所述，制备并且分离标题化合物，收率25％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，9H)1.58-1.70(m，1H)1.77-1.92(m，2H)1.93-2.04(m，1H)3.62-3.70(m，1H)3.76-3.84(m，1H)4.22-4.32(m，3H)7.39(s，1H)7.81(d，J＝8.14Hz，1H)8.00-8.03(m，1H)8.37-8.38(m，1H)10.62(s，1H)；MS(APCI)m/z441(M+H)+.
实施例376
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
由实施例375C作为副产物获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.64-1.76(m，1H)1.78-1.90(m，2H)1.91-2.04(m，1H)3.62-3.72(m，1H)3.76-3.85(m，1H)4.26-4.39(m，3H)7.32(s，1H)7.71-7.77(m，1H)7.89-7.92(m，1H)8.41-8.47(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 413(M+H)+.
实施例377
2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在20mL小瓶中，向实施例375C(52mg，0.118mmol)/二氯甲烷(2ml)溶液中添加氮杂环丁烷(20.22mg，0.354mmol)，随后添加乙酸(7.09mg，0.118mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(37.5mg，0.177mmol)和搅拌该混合物2小时。用饱和NaHCO3使反应猝灭并且用二氯甲烷萃取(3X5mL)。有机物被合并，干燥，过滤，浓缩和使用Analogix
Figure BPA00001185143302131
Intelliflash280TM(SiO2，在25分钟内用溶剂A∶B(100∶0至10∶90)梯度洗脱；溶剂A＝CH2Cl2；溶剂B＝7MNH3/MeOH(1)∶CH2Cl3(9))通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物，收率79％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，9H)1.61-1.76(m，1H)1.79-1.91(m，2H)1.91-2.06(m，3H)3.18(t，J＝6.94Hz，4H)3.60-3.71(m，1H)3.74-3.85(m，1H)4.06(s，2H)4.23-4.36(m，3H)7.32(s，1H)7.74-7.78(m，2H)8.21-8.25(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 482(M+H)+.C25H32F3N3O2S·0.3C6H6分析计算值：C，62.02；H，6.56；N，8.10.实测值：C，61.94；H，6.43；N，8.38.
实施例378
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用吡咯烷代替氮杂环丁烷，如实施例377中所述，制备并且分离标题化合物，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.62-1.72(m，5H)1.79-1.88(m，2H)1.90-1.98(m，1H)2.43-2.50(m，4H)3.62-3.70(m，1H)3.76-3.83(m，1H)4.10(s，2H)4.22-4.33(m，3H)7.30(s，1H)7.76-7.86(m，2H)8.16(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 496(M+H)+.
实施例379
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用(R)-吡咯烷-3-醇代替氮杂环丁烷，如实施例377所述，制备标题化合物，并且在Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2)柱(5μm，100埃，2.1mm×30mm)上，使用10-100％乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1min 10％A，0.1-2.6min 10-100％A，2.6-2.9min 100％A，2.9-3.0min 100-10％A.0.5min操作后延迟)由制备HPLC分离，收率70％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.53-1.69(m，2H)1.78-1.89(m，2H)1.92-2.04(m，2H)2.35(dd，J＝9.52，3.57Hz，1H)2.42-2.48(m，1H)2.58-2.74(m，2H)3.61-3.71(m，1H)3.75-3.84(m，1H)4.09-4.11(d，J＝5.95Hz，2H)4.16-4.27(m，3H)4.29-4.33(m，1H)4.67(d，J＝4.36Hz，1H)7.30(s，1H)7.76-7.81(m，1H)7.83-7.88(m，1H)8.17-8.18(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 512(M+H)+.
实施例380
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用(S)-吡咯烷-3-醇代替氮杂环丁烷，如实施例377所述，制备标题化合物，并且在Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2)柱(5μm，100埃，2.1mm×30mm)上，使用10-100％乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1min 10％A，0.1-2.6min 10-100％A，2.6-2.9min 100％A，2.9-3.0min 100-10％A.0.5min操作后延迟)由制备HPLC分离，收率60％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.53-1.60(m，1H)1.62-1.69(m，1H)1.77-1.89(m，2H)1.92-2.04(m，2H)2.32-2.47(m，2H)2.59-2.74(m，2H)3.62-3.70(m，1H)3.75-3.84(m，1H)4.02-4.13(m，2H)4.17-4.33(m，4H)4.67(d，J＝4.07Hz，1H)7.30(s，1H)7.76-7.81(m，1H)7.83-7.88(m，1H)8.17(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 512(M+H)+.
实施例381
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例381A
2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯
用2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸代替实施例375A，使用描述于实施例375B中的方法制备并且分离标题化合物。
实施例381B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用实施例381A代替2-氟-(5-三氟)苯甲酰氯，如实施例372B中所述，制备并且分离标题化合物，收率63％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.60-1.72(m，1H)1.78-1.86(m，2H)1.87-1.99(m，1H)2.67(s，3H)3.62-3.70(m，1H)3.75-3.83(m，1H)4.23-4.34(m，3H)7.31(s，1H)7.50(d，J＝8.14Hz，1H)7.70(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)8.28(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+.
实施例382
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例382A
3-[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4g，23.09mmol)/四氢呋喃(30ml)溶液中添加叔丁醇钠(2.330g，24.25mmol)。在室温搅拌该混合物20分钟，然后添加实施例372B(4.97g，11.55mmol)。在室温搅拌该混合物2小时，用饱和氯化铵水溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取(3X30ml)。有机层被合并，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩和使用AnalogixIntelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷，在25分钟内)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(6.32g，10.83mmol，94％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.39(s，9H)1.58-1.69(m，1H)1.76-1.87(m，2H)1.88-1.99(m，1H)3.60-3.70(m，1H)3.75-3.86(m，3H)4.20-4.22(m，2H)4.29-4.35(m，3H)5.09-5.17(m，1H)7.00(d，J＝8.48Hz，1H)7.73(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)8.04(d，J＝2.37Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 584(M+H)+.
实施例382B
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例382A(500mg，0.857mmol)/乙酸乙酯(1ml)溶液中添加硫酸(84mg，0.857mmol)/乙酸乙酯(0.5ml)。在室温搅拌该混合物6小时。添加更多硫酸(84mg，0.857mmol)并且在75℃加热反应过夜。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤。获得标题化合物，硫酸氢盐(175mg，30％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.44(s，9H)1.64-1.76(m，1H)1.83-2.00(m，2H)2.08-2.19(m，1H)3.74-3.90(m，2H)4.30-4.38(m，3H)4.39-4.48(m，1H)4.54-4.66(m，3H)5.34-5.41(m，1H)7.06(d，J＝8.72Hz，1H)7.47(s，1H)7.84(dd，J＝9.12，2.38Hz，1H)8.26(d，J＝2.38Hz，1H)；(DCI/NH3)m/z 484(M+H)+.C23H28F3N3O3S·2 H2SO4分析计算值：C，40.64；H，4.75；N，6.18；实测值：C，40.66；H，4.57；N，6.04.
实施例383
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例383A
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例382A(0.619g，1.06mmol)/二氯甲烷(2ml)溶液中添加2，2，2-三氟乙酸(1ml，10.60mmol)。在室温搅拌该混合物2小时并且然后浓缩，TFA盐。
实施例383B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例383A(317mg，0.53mmol)/二氯甲烷(5ml)中添加甲醛/水溶液(318μL，30％，95mg)，乙酸钠(130mg，1.590mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(674mg，3.18mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭和用二氯甲烷萃取(3x10ml)。合并的有机层被干燥，过滤，在减压下浓缩，使用Analogix
Figure BPA00001185143302161
Intelliflash280TM(SiO2，在25分钟内用溶剂A∶B(100∶0至10∶90)梯度洗脱；溶剂A＝CH2Cl2；溶剂B＝7M NH3/MeOH(1)∶CH2Cl2(9))通过柱色谱法提纯残余物，而得到标题化合物(105mg，0.211mmol，39.8％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm 1.33(s，9H)1.67-1.70(m，1H)1.76-1.85(m，2H)1.88-1.93(m，1H)2.29(s，3H)2.96-3.02(m，2H)3.63-3.67(m，1H)3.73-3.83(m，3H)4.21-4.23(m，2H)4.31-4.33(m，1H)4.87-4.89(m，1H)6.99-7.02(m，1H)，7.27(s，1H)7.70-7.73(m，1H)8.00-8.02(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 498(M+H)+.
实施例384
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例384A
(3R)-3-[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用3-羟基吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯代替(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇，如实施例373中所述制备并且分离标题化合物，收率88％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)1.38(s，9H)1.57-1.68(m，1H)1.75-1.84(m，2H)1.86-1.95(m，1H)2.10-2.16(m，2H)3.34-3.45(m，3H)3.53-3.68(m，2H)3.73-3.82(m，1H)4.15-4.22(m，2H)4.22-4.31(m，1H)5.13-5.20(m，1H)7.27(s，1H)7.30-7.34(m，1H)7.75(dd，J＝8.92，2.18Hz，1H)7.97-7.99(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 598(M+H)+.
实施例384B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例384A(1.223g，2.046mmol)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加2，2，2-三氟乙酸(2.333g，20.46mmol)。在室温搅拌该混合物2小时并且然后浓缩。混合物被吸收在二氯甲烷中并且用碳酸氢钠洗涤。有机层被合并，干燥和浓缩而得到标题化合物(0.92g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(s，9H)1.58-1.72(m，1H)1.79-1.94(m，2H)2.01-2.15(m，3H)2.96-3.06(m，2H)3.23-3.34(m，2H)3.74-3.89(m，2H)4.14-4.21(m，1H)4.24-4.32(m，1H)4.39-4.46(m，1H)4.97-5.03(m，1H)6.88(s，1H)7.05(d，J＝8.73Hz，1H)7.60(dd，J＝8.72，2.38Hz，1H)8.17(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 498(M+H)+.C24H30F3N3O3S·1.2 H2O分析计算值：C，55.52；H，6.29；N，8.09；实测值：C，55.39；H，6.63；N，8.01.
实施例385
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例385A
(3S)-3-[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用3-羟基吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯代替(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇，如实施例373中所述，制备并且分离标题化合物，收率84％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.45(s，9H)1.67-1.72(m，1H)1.75-1.91(m，2H)1.91-2.15(m，2H)2.23-2.29(m，1H)3.46-3.61(m，3H)3.65-3.69(m，1H)3.73-3.88(m，2H)4.13-4.29(m，2H)4.36-4.48(m，1H)4.99-5.03(m，1H)6.88(s，1H)6.97(d，J＝8.72Hz，1H)7.57-7.61(m，1H)8.18(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 598(M+H)+.
实施例385B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用实施例385A代替实施例384A，如实施例384B中所述，制备并且分离标题化合物，收率61％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)1.60-1.69(m，1H)1.77-1.86(m，2H)1.87-1.98(m，2H)2.03-2.15(m，1H)2.95-3.11(m，3H)3.20-3.26(m，2H)3.61-3.69(m，1H)3.75-3.83(m，1H)4.21-4.22(m，2H)4.24-4.33(m，1H)5.11-5.14(m，1H)7.28(s，1H)7.31(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(dd，J＝8.82，2.03Hz，1H)8.03(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 498(M+H)+.C24H30F3N3O3S·0.4EtOAc·0.3CH2Cl2分析计算值：C，53.18；H，5.79；N，7.27；实测值：C，53.33；H，5.47；N，6.94.
实施例386
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺
实施例386A
2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰氯
用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸代替实施例375A，使用描述于实施例375B中的方法制备标题化合物。
实施例386B
2-溴-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用实施例386A代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，如实施例372B中所述制备标题化合物，收率88％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.54-1.69(m，1H)1.77-1.86(m，2H)1.88-1.97(m，1H)3.61-3.69(m，1H)3.74-3.82(m，1H)4.21-4.34(m，3H)7.34(s，1H)7.71(dd，J＝8.33，2.38Hz，1H)7.93(d，J＝8.33Hz，1H)8.08(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 491(M+H)+.
实施例386C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺
向实施例386B(200mg，0.407mmol)和二丁基乙烯基硼酸酯(boronate)(150mg，0.814mmol)/1，2-二甲氧基乙烷(1ml)和甲醇(0.500ml)溶液中添加四(三苯膦)钯(47.0mg，0.041mmol)和氟化铯(185mg，1.22mmol)。在110℃在微波中加热该混合物15分钟。将反应混合物冷却至室温和浓缩，并且使用AnalogixIntelliflash280TM(SiO2，0-30％乙酸乙酯/己烷，在25分钟内)通过柱色谱法提纯残余物，获得标题化合物(150mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.61-1.73(m，1H)1.79-1.95(m，2H)2.02-2.13(m，1H)3.75-3.89(m，2H)4.14-4.24(m，1H)4.27-4.33(m，1H)4.42-4.48(m，1H)5.34-5.41(m，1H)5.64-5.72(m，1H)6.88(s，1H)7.60-7.73(m，3H)8.39(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+.
实施例387
4-[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
如实施例386C中所述，制备并且分离标题化合物，用1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基硼酸代替二丁基乙烯基硼酸酯(boronate)，收率93％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.48(s，9H)1.64-1.70(m，1H)1.79-1.90(m，2H)1.99-2.10(m，1H)2.42-2.46(m，1H)3.59-3.63(m，2H)3.70-3.88(m，3H)4.03-4.07(m，2H)4.10-4.17(m，1H)4.22-4.27(m，1H)4.39-4.45(m，1H)5.63-5.67(m，1H)6.88(s，1H)7.31(d，J＝7.93Hz，1H)7.60(dd，J＝7.73，1.78Hz，1H)8.21-8.24(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z594(M+H)+.
实施例388
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用实施例387代替实施例384A，使用实施例384B中的方法，制备并且分离标题化合物，收率61％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.64-1.68(m，1H)1.81-1.91(m，2H)2.03-2.11(m，2H)2.31-2.33(m，1H)3.10(t，J＝5.55Hz，2H)3.51-3.55(m，2H)3.75-3.90(m，2H)4.10-4.21(m，1H)4.25-4.32(m，1H)4.46(dd，J＝13.68，2.97Hz，1H)5.68-5.72(m，1H)6.88(s，1H)7.32(d，J＝7.93Hz，1H)7.60(dd，J＝8.13，1.78Hz，1H)8.20(d，J＝1.59Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 494(M+H)+.
实施例389
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在1atm H2下在20℃加氢实施例386C(120mg，0.274mmol)和氢氧化钯(19.22mg，0.137mmol)/甲醇(2.0mL)的混合物4小时。反应被过滤并且浓缩该滤液。在Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2)柱(5μm，100埃，2.1mm×30mm)上，使用10-100％乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1min 10％A，0.1-2.6min 10-100％A，2.6-2.9min 100％A，2.9-3.0min100-10％A.0.5min操作后延迟)由制备HPLC分离残余物，而得到标题化合物(92mg，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.29Hz，3H)1.33(s，9H)1.59-1.70(m，1H)1.78-1.87(m，2H)1.88-1.99(m，1H)3.09(q，J＝7.46Hz，2H)3.62-3.70(m，1H)3.75-3.83(m，1H)4.22-4.32(m，3H)7.30(s，1H)7.52(d，J＝8.14Hz，1H)7.72(d，J＝7.12Hz，1H)8.19(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+.C22H27F3N2O2S·0.3 H2O分析计算值：C，59.26；H，6.24；N，6.28.实测值：C，59.14；H，6.06；N，6.20.
实施例390
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(E)-2-(甲磺酰)乙烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例386B(172mg，0.350mmol)，三乙胺(53mg，0.525mmol)和甲基乙烯砜(55.7mg，0.525mmol)/乙腈(1ml)溶液中添加乙酸钯(4.72mg，0.021mmol)和三(o-甲苯基)膦(23.44mg，0.077mmol)。在140℃在微波中加热该混合物30分钟。在180℃加热反应另外30分钟。将反应混合物冷却至室温并且过滤。在Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2)柱(5μm，100埃，2.1mm×30mm)上，使用10-100％乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1min10％A，0.1-2.6min 10-100％A，2.6-2.9min 100％A，2.9-3.0min 100-10％A.0.5min操作后延迟)由制备HPLC纯化残余物，而得到标题化合物(85mg，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，9H)1.62-1.71(m，1H)1.76-1.92(m，2H)2.02-2.14(m，1H)3.08(s，3H)3.73-3.87(m，2H)4.22-4.34(m，2H)4.50(d，J＝11.10Hz，1H)6.80(d，J＝15.47Hz，1H)6.97(s，1H)7.59-7.72(m，2H)8.52(s，1H)8.83(d，J＝15.47Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 517(M+H)+.
实施例391
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(甲磺酰)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用实施例390代替实施例386C，使用描述于实施例389中的方法制备并且分离标题化合物，收率87％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(m，9H)1.64-1.74(m，1H)1.81-1.97(m，2H)2.04-2.15(m，1H)3.01(s，3H)3.40-3.47(m，2H)3.59-3.67(m，2H)3.75-3.90(m，2H)4.18-4.26(m，1H)4.27-4.34(m，1H)4.46(dd，J＝13.39，2.88Hz，1H)6.91(s，1H)7.43(d，J＝8.14Hz，1H)7.60-7.66(m，1H)8.51(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 519(M+H)+.
实施例392
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在小瓶(5ml)中，在轨道振荡器上摇动实施例375C(88mg，0.200mmol)，载体-结合的氰基氢硼化物树脂(0.256g，0.599mmol)，(S)-吡咯烷-2-基甲醇(60mg，0.593mmol)，和乙酸(18mg，0.300mmol)/二氯甲烷(1ml)和甲醇(1ml)的混合物2小时。反应被过滤，浓缩和在Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2)柱(5μm，100埃，2.1mm×30mm)上，使用10-100％乙腈(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1min 10％A，0.1-2.6min 10-100％A，2.6-2.9min100％A，2.9-3.0min 100-10％A.0.5min操作后延迟)由制备HPLC纯化残余物，收率38％，TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.41(s，9H)1.72-1.81(m，1H)1.88-1.99(m，2H)2.05-2.20(m，3H)2.27-2.41(m，1H)3.34-3.42(m，1H)3.52-3.66(m，1H)3.67-3.82(m，4H)3.85-3.96(m，1H)4.36-4.46(m，3H)4.57(d，J＝12.69Hz，1H)4.86-4.93(m，2H)7.28(s，1H)7.76-7.82(m，1H)7.87-7.94(m，1H)8.73-8.75(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 526(M+H)+.C26H34F3N3O3S·1.9 CF3CO2H分析计算值：C，48.22；H，4.87；N，5.66；实测值：C，48.28；H，4.63；N，5.67.
实施例393
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吗啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用吗啉代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如实施例392中所述，制备并且提纯标题化合物，收率42％，TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.41(s，9H)1.71-1.82(m，1H)1.88-1.98(m，2H)2.06-2.13(m，1H)3.36-3.40(m，2H)3.46-3.57(m，2H)3.75-3.91(m，4H)4.05-4.16(m，2H)4.37-4.47(m，3H)4.68(s，2H)7.29(s，1H)7.76(d，J＝7.93Hz，1H)7.92(dd，J＝7.93，1.98Hz，1H)8.79(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 512(M+H)+.C25H32F3N3O3S·1.9 CF3CO2H分析计算值：C，47.50；H，4.69；N，5.67；实测值：C，47.62；H，4.67；N，5.86.
实施例394
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(硫代吗啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用硫代吗啉代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如实施例392中所述制备并且提纯标题化合物的TFA盐，收率45％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40(s，9H)1.70-1.81(m，1H)1.88-1.98(m，2H)2.15-2.15(m，1H)2.93-3.02(m，2H)3.04-3.14(m，2H)3.40-3.48(m，2H)3.73-3.93(m，4H)4.37-4.47(m，3H)4.66(s，2H)7.29(s，1H)7.74-7.76(m，1H)7.90-7.92(m，1H)8.75-8.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 528(M+H)+.C25H32F3N3O2S2·1.1 CF3CO2H分析计算值：C，50.02；H，5.11；N，6.43；实测值：C，49.97；H，5.05；N，6.40.
实施例395
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用N-甲基哌啶代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如实施例392中所述制备并且提纯标题化合物的TFA盐，收率45％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40(s，9H)1.66-1.78(m，1H)1.87-1.97(m，2H)2.02-2.14(m，1H)2.81(s，3H)2.94-3.08(m，4H)3.18-3.28(m，4H)3.72-3.81(m，1H)3.85-3.93(m，1H)4.28-4.41(m，5H)7.23(s，1H)7.71-7.80(m，2H)8.33(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 525(M+H)+.C26H35F3N4O2S·2.0 CF3CO2H分析计算值：C，47.87；H，4.95；N，7.44；实测值：C，47.69；H，4.92；N，7.38.
实施例396
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(氰甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用2-(甲基氨基)乙腈代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如实施例392中所述，制备并且提纯标题化合物，收率45％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40(s，9H)1.69-1.75(m，1H)1.85-1.97(m，2H)2.04-2.17(m，1H)2.53(s，3H)3.73-3.80(m，1H)3.85-3.92(m，3H)4.29(s，2H)，4.30-4.42(m，3H)7.21(s，1H)7.71-7.80(m，2H)8.28-8.30(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 495(M+H)+.
实施例397
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用(R)-吡咯烷-2-基甲醇代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如实施例392中所述制备并且提纯标题化合物的TFA盐，收率60％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.41(s，9H)1.70-1.82(m，1H)1.88-1.98(m，2H)2.05-2.22(m，4H)2.33-2.37(m，1H)3.33-3.40(m，1H)3.51-3.59(m，1H)3.68-3.82(m，4H)3.86-3.94(m，1H)4.36-4.44(m，3H)4.53-4.61(m，1H)4.88-4.92(m，1H)7.28(s，1H)7.75-7.81(m，1H)7.90(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)8.74(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 526(M+H)+.C26H34F3N3O3S·2.0 CF3CO2H分析计算值：C，47.81；H，4.81；N，5.58；实测值：C，47.72；H，4.91；N，5.49.
实施例398
2-[(叔丁氨基)甲基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用叔丁胺代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如实施例392中所述制备并且提纯标题化合物的TFA盐，收率80％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40(s，9H)1.55(s，9H)1.71-1.82(m，1H)1.88-1.98(m，2H)2.04-2.15(m，1H)3.73-3.81(m，1H)3.86-3.94(m，1H)4.36-4.46(m，3H)，4.48(s，2H)7.27(s，1H)7.76(d，J＝8.14Hz，1H)7.88(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)8.69(d，J＝1.36Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 498(M+H)+.C25H34F3N3O2S·1.0 CF3CO2H分析计算值：C，53.02；H，5.77；N，6.87；实测值：C，52.92；H，5.71；N，6.80.
应当理解上述详细说明和所附实施例仅仅是说明性的并且不被认为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同物限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。

Claims (25)

1.根据式(I)的化合物，
Figure FPA00001185143200011
或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R1是烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟烷基，A，或A-亚烷基-；
R2是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基-S(O)2-，芳基，芳基烷基，芳基烯基，叠氮基烷基，氰基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CR21R22)m-OH，RaRbN-，RaRbN-烷基-，RcRdNC(O)-，或R8-R7-；
R3是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，烷基-S(O)2-，芳基，芳基烷基，芳基烯基，氰基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CR31R32)m-OH，RaRbN-，RaRbN-烷基-，或R8-R7-；或
R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环，任选地稠合至苯并或噁二唑，所述单环环包含零或一个另外的双键，零或一个氧原子，和零或一个氮原子作为环原子；所述单环环的两个非相邻的原子任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的；前提是当R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成如由式(viii)、(ix)或(xi)表示的环时，
那么R1是A或A-亚烷基-；
并且进一步地前提是当R2和R3没有与它们所连接的碳原子形成环时，那么R1是烷氧基烷氧基烷基，A或A-亚烷基-；
R4是烷基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，杂环，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，或R10-L2-R9-；其中烷基是任选被一个选自烷氧基，烷氧基羰基，羧基，卤素，-OH，和ReRfN-的取代基取代的；
R7，R8，和R9，每一个独立地是芳基，环烷基，环烯基，杂芳基，或杂环；
R10是芳基，环烷基，环烯基，杂芳基，杂环，或环烷基烷基；
Ra和Rb，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基-S(O)2-，或芳基烷基；
Rc和Rd，每一个独立地是氢或烷基；
Re和Rf，每一个独立地是氢，烷基，或烷基羰基；
A是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；或A是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；每一个环A任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环环稠合；和每一个A独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；
L1是单键或-NRg-；
L2是单键，亚烷基，或-O-；
Rg是氢或烷基；
作为取代基或取代基一部分的，如由R2，R3，R4，Ra，Rb，R7，R8，R9和R10表示的，芳基，环烷基，环烯基，杂环，或杂芳基部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷基亚磺酰，烷基亚磺酰烷基，烷基-S(O)2-，烷基-S(O)2-(CR41R42)p＝C(R41)-，烷基-S(O)2-(CR41R42)p-，烷基-S-，烷基-S-(CR41R42)p-，炔基，羧基，羧烷基，氰基，氰基烷基，甲酰，甲酰烷基，卤素，卤代烷基，卤烷氧基，羟基，羟烷基，氧代，-SH，N(O)2，-C(R41)＝N-O(R42)，-(CR41R42)p-C(R41)＝N-O(R42)，＝N-O(烷基)，＝N-OH，NZ1Z2-(CR41R42)p-O-，-O-(CR41R42)p-G1，G1，-NZ1Z2，-(CR41R42)p-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基的取代基取代的；
G1是在环中包含一个氮原子和任选地1或2个另外的杂原子的4-、5-、6-或7-元单环的杂环，其中所述环通过氮原子连接到母体部分，并且所述环是任选被1、2、3、4或5个选自烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，＝N-CN，＝N-OR51，-CN，氧代，-OR51，-OC(O)R51，-OC(O)N(R51)2，-S(O)2R52，-S(O)2N(R51)2，-C(O)R51，-C(O)OR51，-C(O)N(R51)2，-N(R51)2，-N(R51)C(O)R51，-N(R51)S(O)2R52，-N(R51)C(O)O(R52)，-N(R51)C(O)N(R51)2，-(CR1cR1d)q-OR51，-(CR1cR1d)q-OC(O)R51，-(CR1cR1d)q-OC(O)N(R51)2，-(CR1cR1d)q-S(O)2R52，-(CR1cR1d)q-S(O)2N(R51)2，-(CR1cR1d)q-C(O)R51，-(CR1cR1d)q-C(O)OR51，-(CR1cR1d)q-C(O)N(R51)2，-(CR1cR1d)q-N(R51)2，-(CR1cR1d)q-N(R51)C(O)R51，-(CR1cR1d)q-N(R51)S(O)2R52，-(CR1cR1d)q-N(R51)C(O)O(R52)，-(CR1cR1d)q-N(R51)C(O)N(R51)2，和-(CR1cR1d)q-CN的取代基取代的；
R51，在每一次出现时，独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-(CR2cR2d)u-OR53，单环的环烷基，或-(CR2cR2d)u-(单环的环烷基)；其中R53是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2cR2d)u-(单环的环烷基)；
R52，在每一次出现时，独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2cR2d)u-(单环的环烷基)；
作为取代基或取代基一部分的，如由R51，R52和R53表示的，单环的环烷基部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷氧基和C1-C4卤代烷基的取代基取代的；
R21，R22，R31，R32，R41，R42，R1c，R1d，R2c和R2d，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，卤代烷基，或卤素；
m，p，q和u，在每一次出现时，每一个独立地是1、2、3或4；
Z1和Z2每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，卤代烷基，或甲酰；和
Z3和Z4每一个独立地是氢，烷基，卤代烷基，苯基或苄基，其中苯基部分是任选被1、2、3或4个选自烷基，羟基和卤代烷基的取代基取代的。
2.权利要求1的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R1是A或A-亚烷基-，和
A是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；每一个环A任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环环稠合；和每一个A独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的。
3.权利要求2的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R2是氢，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，或-(CR21R22)m-OH；
R3是氢，烷基，烷基羰基，芳基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂环，或-(CR31R32)m-OH；
L1是键；和
R4是芳基，杂芳基，环烷基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，环烷基烷基，R10-L2-R9-，炔基，或烷基；其中烷基是任选被一个选自烷氧基羰基，-OH，或ReRfN-的取代基取代的。
4.权利要求3的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R4是任选被取代的苯基或R10-L2-R9-；
L2是O；和
R9是任选被取代的芳基。
5.权利要求2的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R2是氢或烷基；
R3是烷基或-(CR31R32)m-OH；
L1是键；
R4是任选被取代的苯基或R10-L2-R9-；
L2是O；和
R9是任选被取代的芳基。
6.权利要求3的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R4是任选被取代的苯基或R10-L2-R9-；
L2是亚烷基(alkyene)；和
R9是任选被取代的芳基。
7.权利要求2的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R2是氢，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，或-(CR21R22)m-OH；
R3是氢，烷基，烷基羰基，芳基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂环，或-(CR31R32)m-OH；
L1是NRg；和
R4是芳基烷基，环烷基(cyclolalkyl)，环烷基烷基，或烷基；其中烷基是任选被一个选自烷氧基羰基，-OH，或ReRfN-的取代基取代的。
8.权利要求1的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中R1是A-亚烷基-和A是呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，其每个是任选被取代的。
9.权利要求8的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R2是氢，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，或-(CR21R22)m-OH；
R3是氢，烷基，烷基羰基，芳基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂环，或-(CR31R32)m-OH；
L1是键；和
R4是芳基，杂芳基，环烷基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，环烷基烷基，R10-L2-R9-，炔基，或烷基；其中烷基是任选被一个选自烷氧基羰基，-OH，或ReRfN-的取代基取代的。
10.权利要求8的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R2是氢或烷基；
R3是烷基或-(CR31R32)m-OH；
L1是键；
R4是任选被取代的苯基或R10-L2-R9-；
L2是O；和
R9是任选被取代的芳基。
11.权利要求8的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R2是氢，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，或-(CR21R22)m-OH；
R3是氢，烷基，烷基羰基，芳基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂环，或-(CR31R32)m-OH；
L1是NRg；和
R4是芳基烷基，环烷基(cyclolalkyl)，环烷基烷基，或烷基；其中烷基是任选被一个选自烷氧基羰基，-OH，或ReRfN-的取代基取代的。
12.权利要求1的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环，其任选地稠合至苯并或噁二唑，所述单环环包含零或一个另外的双键，零个氧原子和零个氮原子作为环原子；所述单环环的两个非相邻的原子通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的。
13.权利要求12的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R4是芳基，杂芳基，环烷基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，环烷基烷基，R10-L2-R9-，炔基，或烷基；其中烷基是任选被一个选自烷氧基羰基，-OH，或ReRfN-的取代基取代的。
14.权利要求1的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成如由
Figure FPA00001185143200061
表示的任选被取代的环。
15.权利要求1的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6-或7-元单环环，其任选地稠合至苯并或噁二唑，所述单环环包含零或一个另外的双键，和一个氧原子和零或一个氮原子作为环原子；所述单环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的。
16.权利要求15的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R4是芳基，杂芳基，环烷基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，环烷基烷基，R10-L2-R9-，炔基，或烷基；其中烷基是任选被一个选自烷氧基羰基，-OH，或ReRfN-的取代基取代的。
17.权利要求1的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中
R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成如由表示的环，和
R1是A或A-亚烷基-。
18.权利要求1的化合物，选自：
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7(4H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺；
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7(8H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)-亚基]-苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(1，2-二甲基丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲盐酸盐；
1-环己基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(4-甲基环己基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
1-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
1-(4-甲基环己基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-叔丁基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)脲；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
1-叔丁基-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(2，3-二氯苯基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
N-[(1S)-1，2-二甲丙基]-N′-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(1-氯丙基乙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2，4-二甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2，2，3，3-四氟-1-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-[2-(1，3-二氧戊烷-2-基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
4-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺；
5-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-乙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4，5-二氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]烟酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲基)烟酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基烟酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3，6-三氟异烟酰胺；
6-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲基)烟酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(乙基氨基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-碘-2-(甲基氨基)苯甲酰胺；
5-溴-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-(环丙氧基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-4-氧-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-4，4-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-{(2Z)-4，4-二甲基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-6，6-二甲基-4-氧-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲氧基-2-萘甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-6-氯喹啉-8-甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-3-碘-1-甲基丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-异丙氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲酰胺；
5，6-二氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺；
6-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺；
6-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺；
5，6-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4，4，6，6-四甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-4，7-环氧环庚二烯并(cyclohepta)[d][1，3]噻唑-2-亚基}苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基}苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲酰苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(1，1-二甲丙基)脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基-1-苯乙基)脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)脲；
N-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}碳酰)-2-甲基丙胺酸甲酯；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噁唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(2-呋喃基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(3-呋喃基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2-氧-1，3-噁唑烷-4-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-[(1-氨基环戊基)甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-(2-氧丙基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[1-(2-氧丙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({1-[2-(羟基亚氨基)丙基]氮杂环丁烷-3-基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-氯苯氧基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-苄基-3-叔丁基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；
3-叔丁基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-[2-(叔丁氨基)乙氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-{[3-叔丁基-5-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-叔丁基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({(3S)-1-[2-(羟基亚氨基)丙基]吡咯烷-3-基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(4，4-二氟环己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-叔丁氧基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺；
4-[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(E)-2-(甲磺酰)乙烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(甲磺酰)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吗啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(硫代吗啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(氰甲基)(甲基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
2-[(叔丁氨基)甲基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
19.式(II)的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合
其中
R1a是烷氧基烷基，羟烷基，烷基，卤代烷基，或环烷基烷基，其中环烷基部分是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；
R2a是氢或烷基；
Rx是苯基的任选的取代基，选自烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，甲酰，卤素，卤烷氧基，羟基，羟烷基，卤代烷基，＝N-OH，NZ1aZ2a-(CR41aR42a)v-O-，-O-(CR41aR42a)v-G1a，-(CR41aR42a)v-G1a，-(CR41aR42a)v-NZ1aZ2a和NZ1aZ2a；
G1a是在环中包含一个氮原子和任选地1或2个另外的杂原子的4-、5-、6-或7-元单环的杂环，其中所述环通过氮原子连接到母体部分，并且所述环是任选被1、2、3、4或5个选自烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，＝N-CN，＝N-OR51a，-CN，氧代，-OR51a，-OC(O)R51a，-OC(O)N(R51a)2，-S(O)2R52a，-S(O)2N(R51a)2，-C(O)R51a，-C(O)OR51a，-C(O)N(R51a)2，-N(R51a)2，-N(R51a)C(O)R51a，-N(R51a)S(O)2R52a，-N(R51a)C(O)O(R52a)，-N(R51a)C(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-OR51，-(CR1eR1f)w-OC(O)R51a，-(CR1eR1f)w-OC(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-S(O)2R52a，-(CR1eR1f)w-S(O)2N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-C(O)R51a，-(CR1eR1f)w-C(O)OR51a，-(CR1eR1f)w-C(O)N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-N(R51a)2，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)R51a，-(CR1eR1f)w-N(R51a)S(O)2R52a，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)O(R52a)，-(CR1eR1f)w-N(R51a)C(O)N(R51a)2和-(CR1eR1f)w-CN的取代基取代的；
R51a，在每一次出现时，独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-(CR2eR2f)y-OR53，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；其中R53a是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；
R52a，在每一次出现时，独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR2eR2f)y-(单环的环烷基)；
作为取代基或取代基一部分的，如由R51a，R52a和R53a表示的，单环的环烷基部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷氧基和C1-C4卤代烷基的取代基取代的；
R41a，R42a，R1e，R1f，R2e和R2f，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，卤代烷基，或卤素；
v，w和y，在每一次出现时，每一个独立地是1、2、3或4；
Z1a和Z2a每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，卤代烷基，或甲酰；和
n是1、2、3、4或5。
20.权利要求19的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中R1a是环丁基甲基。
21.权利要求19的化合物，或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中R1a是烷基或烷氧基烷基。
22.权利要求19的化合物，其选自
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-[((顺)-3-甲氧基环丁基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；和
(5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
23.一种药物组合物，其包括治疗有效量的具有式(I)的权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，以及药用可接受的载体。
24.一种在需要下述治疗的哺乳动物中治疗神经性疼痛，伤害性疼痛和炎性疼痛的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的具有式(I)的权利要求1的化合物或其药用可接受的盐。
25.一种在需要下述治疗的哺乳动物中治疗神经性疼痛，伤害性疼痛和炎性疼痛的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的具有式(II)的权利要求19的化合物或其药用可接受的盐。
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