CN102036984A - 作为大麻素受体配体的新化合物 - Google Patents
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Abstract
本文中公开了式(I)的化合物
其中R1，R2，R3，R25a，R26a，X，和n是如说明书中定义的。还描述了含这样的化合物的药物组合物，使用这样的化合物和药物组合物治疗状况和病症的方法。
Description
技术领域
本发明公开了作为CB2受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和其药用组合物治疗状况和病症的方法。
背景
(-)-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2相互作用发挥各种生物作用。CB1受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB2受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，后者包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞。
由Δ9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，CB2调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。
疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。
伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为″急性″伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，″慢性″伤害性疼痛是由某些病症所致的持续6个月以上的疼痛。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。
国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为″由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛″。尽管最终感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。
控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本文中所述的化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。
概述
本文一般性地提供为CB2受体配体的化合物和药用组合物，以及用这些化合物和药用组合物治疗病症的方法。
本文中提供了式(I)的化合物
和药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或其任何组合，其中
X是CR4或N；
R1是苯基或喹啉-8-基，其中所述苯基被一个由R10表示的基团取代和任选地进一步被1、2或3个由R11a表示的基团取代；和其中所述喹啉-8-基任选地被1或2个由R11b表示的基团取代；
R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bCOR105b，-NR23bCO(O)R105b，-NR23cCONR101aR102a，-NR23dSO2NR101bR102b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，-OC(O)NR101aR102a，A1，A2，或A3；前提是当X是CR4，R1是被取代的苯基，和R2是-OC(O)NR101aR102a，其中R101a和R102a每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基或卤烷氧基烷基时，那么R10不是卤烷氧基烷氧基，-O-NR23fR23g，-O-(CR25bR26b)u-A4，-O-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-C(O)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，和-O-(CR25bR26b)q-NR103R104；
A1是含1或2个氮原子和0或1个硫原子的单环杂环，其中每个A1独立地是未被取代的或是被1、2或3个由R21a表示的取代基取代的；
A2是含1或2个氮原子和0或1个硫原子的二环螺杂环，其中每个A2独立地是未被取代的或是被1、2或3个由R21b表示的取代基取代的；
A3是咪唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，三唑基或吡啶基，其中每个A3独立地是未被取代的或是被1、2或3个由R22a表示的取代基取代的；
R3是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，羟烷基，卤代烷基，卤代，氰基或氰基烷基；前提是当n是1，R1是被取代的苯基，X是CR4，其中R4是氢，R2是A3，A3是吡啶基或1，3-噻唑基时，那么R3不是氢；
R4是烷基，烯基，炔基，环烷基，氢或卤代烷基；
R10是烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，环烷基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，卤代，卤烷氧基，卤烷氧基烷氧基，卤代烷基，-CR106a(＝N-OR106b)，-O-NR23fR23g，-O-(CR25bR26b)u-A4，-O-(CR25bR26b)u-C(＝O)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)q-NR103R104，-NR23fR23g，-NR23f-(CR25bR26b)u-A4，-NR23f-(CR25bR26b)u-C(＝O)NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)q-NR103R104，或A4；
R11a和R11b，在每一次出现时，每一个独立地是烷氧基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，环烷基，环烷氧基，氰基，氰基烷基，甲酰基，卤代，卤烷氧基，卤烷氧基烷氧基，卤代烷基，-CR106a(＝N-OR106b)，呋喃基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，噻唑基，氧杂环丁基，四氢呋喃基或吡喃基；
R21a，R21b，R21c和R21d，在每一次出现时，每一个独立地是烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，卤代，卤代烷基，卤烷氧基，卤烷氧基烷基，氧，＝S，羟基，氰基，氰基烷基，＝N-CN，＝N-OR106b，-CR106a(＝N-OR106b)，-CONR101dR102d，-SO2NR101dR102d，-COR105d，-C(O)OR105c，或-SO2R105c；
R22a和R22b，在每一次出现时，每一个独立地是烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，卤代，卤代烷基，卤烷氧基，卤烷氧基烷基，羟基，氰基，氰基烷基，-CR106a(＝N-OR106b)，-CONR101dR102d，-SO2NR101dR102d，-COR105d，-C(O)OR105c，或-SO2R105c；
R23a，R23b，R23c，R23d，R23e，R23f，和R23g每一个独立地是氢，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基烷基或卤烷氧基烷基；
R24是烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤烷氧基烷基或A5；
A4和A5，在每一次出现时，每一个独立地是环烷基，任选被1、2或3个由R21c表示的取代基取代的单环的杂环；任选被1、2或3个由R21d表示的取代基取代的二环螺杂环；或任选被1、2或3个由R22b表示的取代基取代的单环杂芳基；
R25a和R26a，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，环丙基，环丁基，环戊基，卤代，卤代烷基或烷氧基；R25a和R26a与它们所连接的碳原子一起任选地形成选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基的单环环；其中环丙基，环丁基，环戊基和环己基中的每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，氧，羟基，氰基和卤烷氧基的取代基取代的；
R25b和R26b，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，环丙基，环丁基，环戊基，卤代，卤代烷基或烷氧基；
R101a，R101b，R101c，R102a，R102b，和R102c，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基或卤烷氧基烷基；R101a和R102a，或R101b和R102b，或R101c和R102c，与它们所连接到的相应的氮原子一起任选地形成4-7元单环的杂环；其中所述单环的杂环包含0或1个另外的杂原子，0或1个双键，和任选被1、2或3个独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代，羟基，和氧的取代基取代；
R101d和R102d，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基或卤烷氧基烷基；R101d和R102d，与它们所连接的氮原子一起，任选地形成4-7元单环的杂环；其中所述单环的杂环包含0或1个另外的杂原子，0或1个双键，和任选被1、2或3个独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代，羟基，和氧的取代基取代；
R103是氢，烷基，卤代烷基，或烷氧基烷基；
R104是氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基，或卤烷氧基烷基；
R105a，R105b，和R105c，在每一次出现时，每一个独立地是烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，或氰基烷基；
R105d，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，或氰基烷基；
R106a和R106b，在每一次出现时，每一个独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基；
n是1、2、3或4；
u是0、1、2、3或4；
q是2、3或4，和
每一次出现的环烷基，环烷基烷基和环烷基氧基的环烷基部分，环丙基，环丁基，和环戊基，由R3，R4，R10，R11a，R11b，R23a，R23b，R23c，R23d，R23e，R23f，R23g，A4，A5，R25a，R26a，R25b，R26b，R101a，R101b，R101c，R101d，R102a，R102b，R102c，R102d，R104，R105a，R105b，R105c，R105d，R106a，和R106b表示的，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，氧，羟基，氰基和卤烷氧基的取代基取代的。
另一方面涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的本文中所述的化合物或其药用可接受的盐以及一种或多种药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本文中所述的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型CB2相关的状况和病症的治疗方式的一部分。更具体地说，所述方法可用于治疗与神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症相关的状况或用于提供神经保护(neuroprotection)。
又一个方面涉及在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗如上所述的疾病或状况，或提供神经保护(neuroprotection)的方法。这些方法包括单独地或与一种或多种药用可接受的载体结合地给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐，前药，溶剂化物，或其组合。
进一步的方面涉及单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的本文中所述的化合物或其药用可接受的盐在制造用于治疗上述疾病状况，特别地用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、或其组合的药物中的用途。
在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物治疗或预防状况和病症的方法。
在以下段落中描述了这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。
详细说明
公开了式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、R25a、R26a、X和n是如以上概述中和以下详细说明中所定义的。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
在各种实施方案中，本文中所述的化合物可以包含这样的变量，其在任何取代基中或在所述的化合物或本文中任何其它式中出现大于一次。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。
a.定义
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：
如本文中使用的术语″烯基″表示直链或支链烃链，其例如含2-10个碳，并含有至少一个碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语″亚烯基(alkenylene)″表示由例如2、3或4个碳原子的直链或支链烃链衍生的二价基团，并含至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
如本文中使用的术语“烷氧基”表示通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文中使用的术语“烷氧基烷氧基”表示通过如本文中限定的另一个烷氧基连接到母体分子部分的本文中限定的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
如本文中使用的术语“烷氧基烷基”表示通过本文中限定的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
如本文中使用的术语“烷基”是指含例如1-10个碳原子的饱和直或支链的饱和烃链。如本文中使用的术语“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的饱和直或支链的饱和烃链。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲丙基、1，2-二甲丙基、2，2-二甲丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1，2，2-三甲基丙基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文中使用的术语“烷基羰基”表示通过C(＝O)基团连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。
术语“亚烷基”是指源自例如1-10个碳原子的饱和直或支链的饱和烃链的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-，-CH(CH3)-，-CH(C2H5)，-CH(CH(CH3)(C2H5))-，-C(H)(CH3)CH2CH2-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文中使用的术语“炔基”表示含例如2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1，1-二甲基丙-2-炔基、1-丙基-戊-3-炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
如本文中使用的术语“二环螺杂环”或“二环螺杂环的”是指具有两个或更多个取代基的单环杂环，其中在相同的碳原子上的两个取代基，与所述碳原子一起，形成第二个选自单环的环烷基或单环的杂环的4、5或6元单环环。二环螺杂环的基团通过该基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。本文中所述的二环螺杂环的基团还可包含2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥，或1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接了基团中的两个非相邻的碳原子。二环螺杂环的实例包括但不局限于2-氮杂螺[双环[2.2.1]庚烷-6，1′-环丙烷]，2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷，5-氮杂螺[2.4]庚烷，5-氧杂螺[3，4]辛烷和2，5-二氧杂螺[3.4]辛烷。
如本文中使用的术语“环烷基”表示含3，4，5，6，7，或8个碳原子和零个杂原子作为环原子和零个双键的碳环系统。环烷基的实例包括但不局限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。本文中所述的环烷基基团可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或一或两个2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥，其中所述桥中的每一个连接了环烷基中的两个非相邻的原子。这样的桥接的环烷基的实例包括但不局限于金刚烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[3.1.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷，双环[3.3.1]壬烷。本文中所述的环烷基基团可以通过任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语“环烷基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基基团连接到母体分子部分的如本文中定义的环烷基基团。环烷基烷基的代表性实例包括但不局限于环戊基甲基，环己基甲基，环丙基甲基和1-环丙基乙基。
如本文中使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的环烷基基团。
如本文中使用的术语“氰基”是指-CN基团。
如本文中使用的术语“氰基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基基团连接到母体分子部分的如本文中定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不局限于氰甲基，2-氰乙基和3-氰丙基。
如本文中使用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
如本文中使用的术语“卤代”或“卤(素)”是指-Cl，-Br，-I或-F。
如本文中使用的术语“卤烷氧基”是指如本文中定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代。卤烷氧基的代表性实例包括但不局限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基和五氟乙氧基。
如本文中使用的术语“卤烷氧基烷氧基”是指通过如本文中定义的烷氧基连接到母体分子部分的如本文中定义的卤烷氧基基团。
如本文中使用的术语“卤烷氧基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基基团连接到母体分子部分的如本文中定义的卤烷氧基基团。
如本文中使用的术语“卤代烷基”是指如本文中定义的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子被卤素替代。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基、二氟甲基、3，3，3-三氟丙基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和2-碘乙基。
如本文中使用的术语“单环杂芳基”是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元环。5元环包含两个双键和1、2、3或4个杂原子。6元环包含三个双键和1、2、3或4个杂原子。单环杂芳基的非限制性实例包括，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基(包括但不限于，吡啶-2-基、吡啶-3-基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡咯基(包括，但不局限于此，1H-吡咯-1-基)、四唑基、噻二唑基、噻唑基(包括，但不局限于此，1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-2-基和1，3-噻唑-5-基)、噻吩基、三唑基、三嗪基等。单环杂芳基基团通过基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。还预期了单环杂芳基基团中的任何氧化形式的氮或硫。
术语“杂原子”包括氧原子，氮原子和硫原子。
如本文中使用的术语“单环的杂环”或“单环杂环的”是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环环。3-或4-元环包含1个选自O、N和S的杂原子和任选地一个双键。5元环包含零或一个双键，和一个、两个或三个选自O、N和S的环中的杂原子。6-、7-或8-元环包含零、一个或两个双键，和一个、两个或三个选自O、N和S的环中的杂原子。单环杂环的非限制性实例包括，氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基)、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊烷基、4，5-二氢异噁唑-5-基、3，4-二氢吡喃-6-基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基(例如咪唑烷-1-基)、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基)、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基(包括，但不局限于此，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、三噻烷基等。本文中所述的单环杂环基团可以包含2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥，或一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接了基团中的两个非相邻的碳原子。这样的桥接杂环的实例包括但不局限于2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，氧杂金刚烷(2-氧杂三环辛烷[3.3.1.13，7]癸烷)、八氢-2，5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)，六氢-2H-2，5-甲撑(methano)环戊二烯并[b]呋喃，六氢-1H-1，4-甲撑(methano)环戊二烯并[c]呋喃，氧杂二环[2.2.1]庚烷和2，4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷。单环杂环基团通过基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。还预期了在单环杂环基团中的任何氧化形式的氮或硫，和季铵化(quarternized)形式的任何碱性氮。
如本文中使用的术语“羟基”表示-OH基团。
如本文中使用的术语“羟烷基”是指如本文中定义的至少一个羟基通过如本文中定义的亚烷基基团连接到母体分子部分。羟烷基的代表性实例包括但不局限于羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，2-羟基丙-2-基，2，3-二羟基戊基，和2-乙基-4-羟基庚基。
术语“羟基-保护基”或“O-保护基”是指保护羟基在合成过程中免遭不希望的反应的取代基。羟基-保护基的实例包括但不局限于被取代的甲基醚，例如，甲氧基甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，苄基，和三苯甲基；四氢吡喃基醚；被取代的乙醚，例如，2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩醛和缩酮，例如，亚甲基缩醛，丙酮化合物和亚苄基缩醛；环状的原酸酯，例如，甲氧基亚甲基；环状碳酸酯；和环状的硼酸酯类(boronates)。通常使用的羟基-保护基公开在以下文献中：T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)。
术语“氧/氧代”是指＝O。
术语“治疗”是指，并且包括，逆转、减轻、抑制疾病、病症或状况或其一种或多种症状的发展，或对其进行预防；和“治疗(行为)”是指如上定义的治疗的动作。
术语“哺乳动物”是指人及其他动物。
b.化合物
式(I)的化合物是如上所述的。
式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。
如上文一般性地对式(I)的化合物所述的，R1是被取代的苯基或任选被取代的喹啉-8-基。
在某些实施方案中，R1是如概述中所述被取代的苯基，例如，R1是式(i)
其中y是0、1、2或3，和R10和R11a一般来说是如概述和以下实施方案中所描述的。
因此，本文中包括式(I-A)的化合物
其中y是0、1、2或3，R2，R3，n，X，R10，R11a，R25a，和R26a各自是在概述中一般性地和在本文中所述的实施方案中所描述的。
连同任何以上或者以下实施方案，y是0或1。
本文中所述的某些化合物包括其中R1是式(i)的那些，其中y是1，例如，如由式(ii)表示的那些。
式(I)的化合物，其中R1是式(ii)，是由式(I-B)表示的
其中R2，R3，n，X，R10，R11a，R25a，和R26a各自是在概述中一般性地和在本文中所述的实施方案中所描述的。
在其它实施方案中，R1是式(iii)
含具有式(iii)的R1的化合物由式(I-C)表示
其中R2，R3，n，X，R10，R11a，R25a，和R26a各自是在概述中一般性地和在本文中所述的实施方案中所描述的。
在某些实施方案中，R1是喹啉-8-基，任选被1或2个R11b基团取代，如由式(iv)表示的那些
其中z是0、1或2，和R11b，在每一次出现时，是在喹啉环的可取代的碳原子中任一个上的任选的取代基。
因此，在本申请中包括了式(I)的化合物，其中R1是式(iv)，如由式(I-D)表示的
其中z是0、1或2，R2，R3，n，X，R11b，R25a，和R26a各自是在概述中一般性地和在本文中所述的实施方案中所描述的。
在某些实施方案中，R1是式(v)
因此，在本申请中包括式(I-E)的化合物
其中R2，R3，n，X，R11b，R25a，和R26a各自是在概述中一般性地和在本文中所述的实施方案中所描述的。
R10具有如概述中一般性地所述的值。在某些实施方案中，R10是，例如，卤烷氧基烷氧基，-O-NR23fR23g，-O-(CR25bR26b)u-A4，-O-(CR25bR26b)u-C(＝O)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，或-O-(CR25bR26b)q-NR103R104。在其它实施方案中，R10，例如，是烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，环烷基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，卤代，卤烷氧基，卤代烷基，-CR106a(＝N-OR106b)，-NR23fR23g，-NR23f-(CR25bR26b)u-A4，-NR23f-(CR25bR26b)u-C(＝O)NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)q-NR103R104，或A4。在其它实施方案中，R10，例如，是烷氧基(例如甲氧基，乙氧基等)，卤烷氧基，卤代烷基，卤(例如氯，氟等)，-O-NR23fR23g，-O-(CR25bR26b)u-A4，或A4。R23f，R23g，R25b，R26b，R101d，R102d，R103，R104，R106a，R106b，q，u，和A4是如概述和下文实施方案中所描述的。例如，R25b和R26b每一个独立地是氢或C1-6烷基(例如甲基)。R23f，例如，是氢。R23g，例如，是烷基(例如叔丁基)。A4，例如，是任选被1、2或3个由R21c表示的取代基取代的单环的杂环(例如氮杂环丁烷基如，氮杂环丁烷-1-基，氮杂环丁烷-2-基，氮杂环丁烷-3-基)，或任选被1、2或3个由R21d表示的取代基取代的单环杂芳基(例如吡啶基如吡啶-2-基等等)，其中R21c和R21d是如概述中所描述的。u，例如，是0或1。
在其它实施方案中，R10，例如，是
-O-NR23fR23g，其中R23f是氢和R23g，例如，是烷基(例如叔丁基)；
-O-(CR25bR26b)u-A4，其中R25b和R26b每一个独立地是氢或C1-6烷基(例如甲基)，u是0或1，和A4，例如，是任选被1、2或3个由R21c表示的取代基取代的单环的杂环(例如氮杂环丁烷基如，氮杂环丁烷-1-基，氮杂环丁烷-2-基，氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基)，或任选被1、2或3个由R21d表示的取代基取代的单环杂芳基(例如吡啶基如吡啶-2-基等等)；
烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)；
卤烷氧基(三氟乙氧基)；
卤(例如氯，溴，氟)；或
任选被取代的单环的杂环(例如任选被取代的氮杂环丁烷基)。
R11a和R11b具有如概述中一般性地所述的值。在某些实施方案中，R11a和R11b每一个独立地是氰基，卤代烷基(例如三氟甲基等等)或卤。在其它实施方案中，R11a和R11b每一个独立地是氟，氯，溴，氰基或三氟甲基。
如上文一般性地对式(I)的化合物所描述的，X是CR4或N。在某些实施方案中，X是CR4和R4是如概述中定义的。在其它实施方案中，X是CR4，和R4是C1-6烷基(例如，甲基)，卤代烷基，或氢。在其它实施方案中，X是CR4，和R4是C1-6烷基(例如，甲基)或氢。在其它实施方案中，X是CR4和R4是氢。在其它实施方案中，X是N。
如上文一般性地对式(I)的化合物所描述的，R3是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，羟烷基，卤代烷基，卤代，氰基或氰基烷基；前提是当n是1，R1是被取代的苯基，X是CR4，其中R4是氢，R2是A3，其中A3是吡啶基或1，3-噻唑基时，那么R3不是氢。在某些实施方案中，R3是C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)，卤(例如氯，溴)，任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，卤代烷基，或羟烷基(例如2-羟基丙-2-基等等)。在其它实施方案中，R3是C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)，卤，或环烷基。在其它实施方案中，R3是叔丁基。
如上文一般性地对式(I)的化合物所描述的，R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bCOR105b，-NR23bCO(O)R105b，-NR23cCONR101aR102a，-NR23dSO2NR101bR102b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，-OC(O)NR101aR102a，A1，A2，或A3；前提是当X是CR4，R1是被取代的苯基，和R2是-OC(O)NR101aR102a，其中R101a和R102a每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基，或卤烷氧基烷基时，那么R10不是卤烷氧基烷氧基，-O-NR23fR23g，-O-(CR25bR26b)u-A4，-O-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-C(O)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，和-O-(CR25bR26b)q-NR103R104。
在某些实施方案中，R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bCO(O)R105b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a。在某些实施方案中，R2是-NR23aSO2R105a。在其它实施方案中，R2是-NR23bCO(O)R105b。在其它实施方案中，R2是-NR23eR24。在其它实施方案中，R2是-SO2NR101cR102c。在其它实施方案中，R2是-OC(O)NR101aR102a。R23a，R105a，R23b，R105b，R23e，R24，R101c，R102c，R101a，和R102a是如概述和本文实施方案中所描述的。连同任何以上或以下实施方案，R23a，R23b，R23e每一个独立地是，例如，但不局限于此，氢，C1-6烷基(例如甲基等等)，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，特别地氢或C1-6烷基(例如甲基等等)；R105a和R24每一个独立地是，例如，C1-6烷基(例如甲基，乙基等等)或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，特别地C1-6烷基(例如甲基，乙基等等)；R105b是，例如，C1-6烷基(例如叔丁基)；R101a，R102a，R101c，R102c的非限制性实例，彼此独立地，包括氢，C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等等)，和任选被取代的环丙基，R101a和R102a与它们所连接到的氮一起任选地形成4-7元单环的杂环，其中单环的杂环包含0或1个另外的杂原子，0或1个双键和任选被1、2或3个独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤，羟基和氧的取代基取代；这样的单环杂环的非限制性实例包括氮杂环丁烷基，哌啶基，和哌嗪基，其每个是如上所述任选被取代的。
在另一实施方案中，R2是-NR23dSO2NR101bR102b，其中R23d，R101b，和R102b是如式(I)中定义的。R101b和R102b，彼此独立地，可以选自氢，烷基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基和卤烷氧基烷基。备选地，R101b和R102b与它们所连接到的氮一起形成4-7元单环的杂环，其包含0或1个另外的杂原子，0或1个双键，和任选被1、2或3个独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代，羟基，和氧的取代基取代。
在某些实施方案中，R2是A1，A2，或A3。
在某些实施方案中，R2是A1。在其它实施方案中，R2是A2。在式(I)的某些实施方案中，R2是A3。
A1、A2和A3具有如概述和本文中所描述的含义。
连同任何以上或以下实施方案，A1的非限制性实例包括氮杂环丁烷基(包括但不限于，氮杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-2-基)，吡咯烷基(包括但不限于，吡咯烷-2-基和吡咯烷-1-基)，哌啶基(包括但不限于，哌啶-1-基，哌啶-2-基和哌啶-3-基)，和咪唑烷基(包括但不限于，咪唑烷-1-基)，其中氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，和咪唑烷基中的每一个独立地是未被取代的或是被1、2或3个由R21a表示的基团取代的，其中R21a是如概述和本文中所描述的。在A1的某些实例中，R21a是C1-6烷基(例如甲基、乙基、等等)，卤代烷基，氧，＝S，-C(O)OR105d，或-SO2R105c。在A1的某些实施方案中，R21a，例如，是C1-6烷基(例如甲基、乙基、等等)，卤代烷基(例如三氟甲基等等)，氧，＝S，-C(O)OR105d，或-SO2R105c，其中R105c是C1-6烷基(例如甲基、乙基、等等)或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，和R105d是甲基或乙基。在A1的其它实例中，R21a是甲基，乙基，氧，＝S，或-SO2R105c，其中R105c是甲基、乙基、或任选被取代的环丙基。
连同任何以上或以下实施方案，A3的非限制性实例包括吡咯基(包括但不限于，1H-吡咯-1-基)，噻唑基(包括但不限于，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-5-基，和1，3-噻唑-2-基)，吡唑基(包括但不限于，吡唑-5-基)，或吡啶基(包括但不限于，吡啶-3-基)，和每一个A3独立地是未被取代的或是被1、2或3个由R22a表示的基团取代的，其中R22a是如概述和本文中所描述的。在A3的某些实例中，R22a是卤，C1-6烷基(例如甲基、乙基、等等)，或卤代烷基(例如三氟甲基等等)。在A3的其它实例中，R22a是甲基、三氟甲基，氯，氟，溴，或碘。
如概述中一般性地描述的，R25a和R26a，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，环丙基，环丁基，环戊基，卤代，卤代烷基或烷氧基；R25a和R26a与它们所连接的碳原子一起任选地形成选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基的单环环；其中环丙基，环丁基，环戊基和环己基中的每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，氧，羟基，氰基和卤烷氧基的取代基取代的。在某些实施方案中，R25a或R26a，在每一次出现时，每一个独立地是氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、等等)。在其它实施方案中，R25a和R26a，在每一次出现时，每一个独立地是氢或甲基。
如概述中一般性地描述的，n是1、2、3或4。在某些实施方案中，n是1，2，或3。在其它实施方案中，n是1或2。
在某些实施方案中，R25a和R26a与它们连接到的碳一起形成选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基的单环环。将理解的是仅仅键合到相同的碳原子的R25a和R26a基团可以形成如上所述的环。
将理解的是当R25a和R26a与它们连接到的碳一起形成如上所述的单环环，和n是2、3或4时，那么仅仅一组的R25a和R26a可以与它们键合到的碳原子一起形成环。
通过结合上述实施方案，包括特别的、更特别的和优选的实施方案，本文中预期了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)的化合物。
例如，在具有式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)或(I-E)的前述化合物中的每一个中，一组的实例包括其中X是N的那些。
具有式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)或(I-E)的化合物的另一组的实例包括这些化合物，其中X是CR4，和R4是如以上一般性和上述和本文中的实施方案中所描述的，前提是在式(I)，(I-A)，(I-B)或(I-C)的化合物中，当R4是氢，n是1，R1是被取代的苯基，R2是A3，和A3是吡啶基或1，3-噻唑基时，那么R3不是氢。
在如前段中所述的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-E)的化合物的每一组中，y，z，R1，R2，R3，R4，n，R10，R11a，R11b，R25a，和R26a各自是如上文一般性和上述和本文中的实施方案中所描述的。
因此，在如前段中所述的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-E)的化合物的每一组中，子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bCOR105b，-NR23bCO(O)R105b，-NR23cCONR101aR102a，-NR23dSO2NR101bR102b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a。
另一子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bCO(O)R105b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a。
另一子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是-NR23aSO2R105a。
另一子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是-NR23bCO(O)R105b。
又一子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是-NR23eR24。
又一子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是-SO2NR101cR102c。
又一子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是-OC(O)NR101aR102a。
连同任何上述的组和子组，R23a，R23b，R23c，R23d，R23e，R24，R105a，R105b，R101a，R101b，R101c，R102a，R102b，和R102c，是如概述中一般性和上述实施方案或实例中所描述的。
子组的其它实例包括以下这些，其中R2是A1、A2或A3。
式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)或(I-E)的子组的其它实例包括但不局限于以下这些，其中R2是A1。
式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-E)的化合物的又一子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是A2。
式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-E)的化合物的又一子组的实例包括但不局限于以下这些，其中R2是A3。
连同三个前述子组中任一个，A1、A2和A3具有如概述中一般性地描述的和上述实施方案或实例中的含义。
在如以上本文中所讨论的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-E)的化合物的组和子组的全部实例中，y，z，n，R1，R3，R4，R25a，R26a，R10，R11a，和R11b是如概述中一般性和上述实施方案中所描述的。例如，R3是烷基(如但不限于，甲基，叔丁基)，卤(例如，氯，溴)，环烷基，卤代烷基或羟烷基。在某些实施方案中，R3是烷基(例如，甲基，叔丁基)，卤或环烷基。优选地，R3是叔丁基。R4，例如，是氢，烷基(例如，甲基)，或卤代烷基。
因此，式(I)，(I-A)-(I-E)的化合物的实例包括但不局限于以下这些，其中X是N，R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bCO(O)R105b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a，和R3是C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)，任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，卤(例如氯，溴)，卤代烷基或羟烷基(例如2-羟基丙-2-基等等)。R1，R10，R11a，R11b，n，y，z，R23a，R23b，R23e，R24，R25a，R26a，R101a，R102a，R101c，R102cR105a，和R105b具有如概述中一般性地描述的和上述实施方案中的含义。
式(I)，(I-A)-(I-E)的化合物的其它实例包括但不局限于以下这些，其中X是N，R2是A1，和R3是C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)，任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，卤(例如氯，溴)，卤代烷基或羟烷基(例如2-羟基丙-2-基等等)。A1，R1，R10，R11a，R11b，n，y，z，R25a，和R26a具有如概述中一般性地描述的和上述实施方案中的含义。
式(I)，(I-A)-(I-E)的化合物的其它实例包括但不局限于以下这些，其中X是N，R2是A3，R3是C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)，任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，卤(例如氯，溴)，卤代烷基，或羟烷基(例如2-羟基丙-2-基等等)。A3，R1，R10，R11a，R11b，n，y，z，R25a，和R26a具有如概述中一般性地描述的和上述实施方案中的含义。
式(I)，(I-A)-(I-E)的化合物的其它实例包括但不局限于以下这些，其中X是CR4，R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bCO(O)R105b，-NR23eR24，-SO2NR101R102c，或-OC(O)NR101aR102a，R3是C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)，任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，卤(例如氯，溴)，卤代烷基，或羟烷基(例如2-羟基丙-2-基等等)，和R4是氢，C1-6烷基(例如甲基等等)，或卤代烷基。R1，R10，R11a，R11b，n，y，z，R23a，R23b，R23e，R24，R25a，R26a，R101a，R102a，R101c，R102cR105a，和R105b具有如概述中一般性地描述的和上述实施方案中的含义。
式(I)，(I-A)-(I-E)的化合物的其它实例包括但不局限于以下这些，其中X是CR4，R2是A1，R3是C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)，任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，卤(例如氯，溴)，卤代烷基，或羟烷基(例如2-羟基丙-2-基等等)，和R4是氢，C1-6烷基(例如甲基等等)，或卤代烷基。A1，R1，R10，R11a，R11b，n，y，z，R25a，和R26a具有如概述中一般性地描述的和上述实施方案中的含义。
式(I)，(I-A)-(I-E)的化合物的其它实例包括但不局限于以下这些，其中X是CR4，R2是A3，和R3是C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)，任选被取代的环烷基(例如任选被取代的环丙基)，卤(例如氯，溴)，卤代烷基，或羟烷基(例如2-羟基丙-2-基等等)，和R4是氢，C1-6烷基(例如甲基等等)，或卤代烷基。A3，R1，R10，R11a，R11b，n，y，z，R25a，和R26a具有如概述中一般性地描述的和上述实施方案中的含义。
连同上述化合物的任何组或子组，A1，A3，R1，R10，R11a，R11b，n，y，z，R23a，R23b，R23c，R23d，R23e，R24，R25a，R26a，R101a，R101a，R101c，R102a，R102b，R102cR105a，和R105b具有如概述中一般性地描述的和上述实施方案中的含义。在某些实施方案中，R4是氢或烷基(例如，甲基)，或卤代烷基。在某些实施方案中，R4是氢或烷基(例如，甲基)。在其它实施方案中，R4是氢。R25a和R26a，例如，是氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、等等)，和n是1、2、3或4。在某些实施方案中，R25a和R26a，例如，是氢或甲基，和n是1或2。
示范性的化合物包括但不局限于：
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(乙磺酰)(甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2，5-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-1-乙基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-氨磺酰乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基氨基甲酸叔丁酯；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-硫代吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-硫代吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
氨基甲酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酯；和
氮杂环丁烷-1-甲酸2-[(2Z)-2-{[2-氮杂环丁烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]亚氨基}-5-叔丁基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酯。
本文中所述的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体为″R″或″S″。本文中使用的术语″R″和″S″为按照IUPAC 1974Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中定义的构型。
还考虑所述化合物的各种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物。所述的化合物的单一立体异构体可由含不对称或手性中心的市售可得的原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后用本领域普通技术人员已知的方法拆分单一立体异构体来制备。拆分的实例为例如：(i)使对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对映体混合物分离，随后释放光学纯产物；或(ii)在手性色谱柱上使对映体或非对映体混合物分离。
几何异构体可以存在于本发明的化合物中。预期了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的全部各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
应将理解的是，本文中公开的化合物可显示互变异构现象。
因此，本说明书中的所画结构式可能代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的仅仅一种。应将理解的是，本文中包括任何互变异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。
c.生物学数据
(i)体外方法--CB2和CB1放射性配体结合测定：
用本文中所述CB1和CB2放射性配体结合测定来测定相对于CB1受体，化合物与CB2结合的选择性。
让稳定表达人CB2受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mMTris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2X10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于人CB2，蛋白浓度为5μg/孔)加入含[3H]CP-55,940(120Ci/mmol，由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂)/测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下培养90min后，通过加入300μl/孔冷测定缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96GF/C滤板(在1mg/mLBSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[3H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5nM[3H]CP-55,940和选自0.01nM-10μM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。
让稳定表达大鼠CB2受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mMTris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2X10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于大鼠CB2，蛋白浓度为20μg/孔)加入含([3H]CP-55,940(120Ci/mmol，由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂)/测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mMMgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下培养45min后，通过加入300μl/孔冷测定缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[3H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5nM[3H]CP-55,940和选自0.01nM-10μM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。
发现所测试的化合物以Ki小于约1,000nM，优选小于400nM，更优选小于200nM，最优选低于100nM与CB2受体结合。
HEK293人CB1膜购自Perkin Elmer。通过将膜(8-12μg/孔)加入含[3H]CP-55,940(120Ci/mmol，Perkin Elmer，Boston，MA)和足够体积的测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的各孔(Scienceware 96-孔深孔板，VWR，WestChester，PA)至总体积250μL，引发结合。培养后(在30℃保持90分钟)，通过加入300μL/孔冷测定缓冲液使结合终止，通过UniFilter-96GF/C滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(在0.3％PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester，Perkin Elmer，Boston，MA)，然后用冷测定缓冲液洗涤5次。在TopCount中，用Microscint-20(均出自Perkin Elmer，Boston，MA)进行结合活性计数。用1nM[3H]CP-55,940和5个浓度(1nM至10μM)的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。发现所测试的化合物以与CB2受体结合的约10倍-约1000倍的Ki与CB1受体结合。这些结果表明，所测试的化合物优选与CB2 vs.CB1受体结合，因此为CB2受体的选择性配体。
ii)体内数据动物
使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles River Laboratories，Portage，MI)。由Abbott Laboratories的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)批准动物处理和实验方案。对于所有手术操作，将动物维持在氟烷(halothane)麻醉下(4％诱导，2％维持)，手术前后，将切口部位用10％聚维酮碘溶液消毒。
手术后疼痛的切口模型
用Brennan等，1996，Pain，64，493中所述程序，产生手术后疼痛的皮肤切口模型。通过鼻锥(nose cone)递送异氟烷将所有大鼠麻醉。消毒操作后，将右后爪切开。将左后爪的趾面通过孔放入无菌塑料铺巾。制备通过皮肤和后爪趾面的筋膜的1-cm纵向切口，该切口从距离脚后跟的近边0.5cm开始，向脚趾延伸，将跖肌抬起，沿纵向切开，保留肌肉起端和保持插入点完整。然后用两条床垫线(5-0尼龙)将皮肤缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，按下述评价触觉异常性疼痛。为评价抗感受伤害的效果，皮肤切开90分钟后，通过i.p.给予动物溶媒或试验化合物，给予化合物30分钟后评价触觉异常性疼痛。
按Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Porgrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用校准的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，IL)测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独塑料笼(20×12.5×20cm)中，该塑料容器位于悬线网格的顶部，让大鼠适应试验箱20分钟。将von Frey长丝从笼的下部通过线网板的开口直接垂直到达切口1-3mm(直接相邻)内的区域，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用Dixon，W.J.，1980，试验观察结果的效力分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，20，441)中所述上下方法测定50％缩回阀值。
在小于约300微摩尔/kg下，相比于盐水溶媒，在手术后疼痛的切口模型中所测试的某些化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。在更优选的实施方案中，在手术后疼痛的切口模型中，在小于约50微摩尔/kg下，所测试的化合物显示出效力。
辣椒素诱发的继发性机械性过敏：
让大鼠适应研究室环境1小时。然后将它们暂时限制，通过足跖内注射至右后爪中心，将辣椒素以10μg/10μL溶媒(10％乙醇和2-羟基丙基环糊精)给予。给予辣椒素180min后，在远离注射部位的足跟部测量继发性机械性痛觉过敏(Joshi等2006，Neuroscience 143，587-596)。在试验前30min(给予辣椒素150min后)，注射(i.p.)化合物。
按上述测量触觉异常性疼痛。
在小于约300微摩尔/kg下，相比于盐水溶媒，某些所测试的化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。在更优选的实施方案中，某些化合物显示出小于约50微摩尔/kg的效力。
MIA-诱发的膝关节骨关节炎疼痛模型
使用26G针在轻微异氟烷麻醉下通过将单碘乙酸钠(MIA，3mg，在0.05mL无菌等渗盐水中)单关节内(i.a.)注射到右膝关节腔中在大鼠中引发单侧膝关节骨关节炎。基于初步研究中获得的结果选择MIA的剂量(3mg/i.a.注射)，其中在该剂量下观察到最佳的疼痛行为。在市售可得的夹紧力测量系统(Columbus Instruments，Columbus，OH)中通过记录施加于后肢应变仪装置上的最大压缩力进行后肢夹紧力的疼痛行为评价。对每一个动物，将夹紧力数据转化为最大后肢累计压缩力(CFmax)(克力)/kg体重。在i.a.注射MIA的20天后，测定测试化合物的止痛作用。对于所测试的每一个化合物的溶媒对照组被指定为0％，然而年龄匹配的首次用作实验的组被指定为100％(正常)。然后，以相比于首次用作实验的组返回到常态的％来表示每一剂量组的效果％。化合物通过口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给予。通常，在口服后约1小时至约5小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。通常，在i.p.给予后约0.5小时至约2小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。用于测量测试化合物的止痛效果的优选的时点的选择基于测试化合物在大鼠中单独的药物动力学特性的考虑。已知的或被期待提供测试化合物的较高的血浆浓度的时点优选于已知的或被期待提供较低的浓度的那些。在单个剂量后或者在重复定量给予测试化合物后，其中定量给予的频率是每日1至2次，可以进行测试化合物的止痛效果的评价。这样的重复每日定量给予的持续时间可以持续大于1天的任何时间。重复的每日定量给予的典型的持续时间是约5天-约12天。
在单个口服剂量后在骨关节炎疼痛的MIA模型中，在小于约50微摩尔/kg下，相比于盐水溶媒，所测试的式(I)的典型的化合物显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。
d.使用化合物的方法
一种实施方案提供了在需要这样的治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如，炎性疼痛，骨关节炎性疼痛，神经性疼痛或伤害性疼痛)的方法。该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的任何如本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。该方法进一步包括以单一剂量给予本文中所述的化合物。该方法还包括在数天、数周、数月或更长的时间内反复或长期给予本发明化合物。本文中所述的化合物可以单独地给予，与一种或多种其它本文中所述的化合物结合地给予，或与一种或多种另外的药物结合地给予(即联合给予)。例如，一种或多种式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，可以与扑热息痛组合地，或者与一种或多种非类固醇类的抗炎药(NSAID)如但不限于阿斯匹林，双氯芬酸，二氟尼柳(diflusinal)，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)，奥沙拉秦，奥沙普秦，保泰松，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸组合地给予，或者以与扑热息痛和一种或多种NSAID的组合方式给予。在某些实施方案中，非类固醇类的抗炎药(NSAID)是布洛芬。
另一实施方案提供了在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自神经障碍，免疫系统的癌症，呼吸障碍，和心血管病症的病症的方法。该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
又一个实施方案涉及在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护(neuroprotection)的方法。这种方法包括给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
进一步的实施方案提供了通过在数天、数周或数月的时间内反复或长期的给予化合物或药物组合物来提高本文中所述的化合物的治疗效果或效力的方法。
除本文中所含的数据外，若干系列证据支持CB2受体在痛觉丧失中起作用的观点。HU-308是首次鉴定的高选择性CB2激动剂中的一个，它在大鼠福尔马林持续疼痛模型中引起抗感受伤害反应(Hanus，L.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB2选择性大麻素配体AM-1241在急性灼伤疼痛动物模型(Malan，T.P等.，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持续疼痛动物模型(Hohmann，A.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)、炎性疼痛动物模型(Nackley，A.G.等，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等，Anesthesiology，2003，99，955-60)和神经性疼痛动物模型(Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)中显示强的镇痛效力。CB2选择性部分激动剂GW405833又称为L768242，它在神经病性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中有效(Valenzano，K.J.等，Neuropharmacology，2005，48，658-672和Clayton，N.等，Pain，2002，96，253-260)。
CB2调节剂存在具有阿片样缺乏(sparing)作用的潜力。已有吗啡和非选择性CB激动剂Δ9-THC之间的协同镇痛作用的记录(Cichewicz，D.L.，Life Sci.2004，74，1317-1324)。因此，当与低剂量吗啡或其它阿片样物质联用时，CB2配体具有加性或协同镇痛作用，提供减少有害类阿片事件例如耐受性、便秘和呼吸抑制但不丧失镇痛效力的策略。
CB2受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型，CB2受体mRNA通过人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、中性白细胞和T细胞表达(Galiegue等，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。对剔除CB2的小鼠的研究提示，CB2受体具有调节免疫系统的作用(Buckley，N.E.等，Eur.J.Pharmacol.2000，396，141-149)。尽管在剔除的动物中免疫细胞的发育和分化与野生型动物的相似，但在剔除CB2受体的小鼠中不存在Δ9-THC的免疫抑制作用，从而提供CB2受体涉及免疫调节的证据。同样，选择性CB2调节剂可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、过敏性肠综合征、银屑病、银屑病关节炎和肝炎；和免疫相关疾病，包括但不限于器官移植中组织排斥、非热带性口炎性过敏性腹泻(腹腔疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。
据认为，小神经胶质细胞为中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，其中它们控制免疫反应的起动和进行。在小神经胶质细胞上表达的CB2受体取决于炎性状态，发现，在接触过抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中的CB2水平比休眠或完全激活的小神经胶质细胞的高(Carlisle，S.J.等，Int.Immunopharmacol.，2002，2，69)。神经发炎引起小神经胶质细胞形态多种改变，存在CB2受体和内源性大麻素系统的其它元件的上调—在几种神经变性疾病中发生神经发炎，且观察到诱发出小神经胶质细胞CB2受体(Carrier，E.J.等，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，2005，4，657-665)。因此，CB2配体可用于临床上治疗神经发炎。
多发性硬化是常见的免疫介导的CNS疾病，其中神经元传导冲动的能力通过脱髓鞘作用和轴索损害受损。作为慢性炎症的结果发生脱髓鞘作用，最终导致无法预知变化的且通常随年龄增长恶化的多种临床症状。这些包括痛苦的肌肉痉挛、震颤、运动失调、运动原虚弱、括约肌功能障碍和语言表达困难(Pertwee，R.G.，Pharmacol.Ther.2002，95，165-174)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间，CB2受体在激活的小神经胶质细胞上被上调(Maresz，K.等，J.Neurochem.2005，95，437-445)。CB2受体激活阻止炎性细胞例如白细胞募集到CNS中(Ni，X.等，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在实验性进行性脱髓鞘作用中起保护作用(Arevalo-Martin，A.；等，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，该作用是多发性硬化发展中的关键特征。因此，CB2受体调节剂可提供用于脱髓鞘病的独特治疗。
早老性痴呆是慢性神经变性疾病，该疾病是最常见的老年痴呆形式。最新研究发现，CB2受体表达在早老性痴呆患者脑中的与小神经胶质细胞有关的神经炎蚀斑中被上调(Benito，C.等，J.Neurosci.，2003，23(35)，11136-11141)。在体外，用CB2激动剂JWH-133处理，可使β-淀粉样蛋白-诱发的小神经胶质细胞激活和神经毒性失效，此类作用可被CB2拮抗剂SR144528阻断(Ramirez，B.G.等，J.Neurosci.2005，25(8)，1904-1913)。CB2调节剂可具有抗炎和神经保护双重作用，因此具有治疗与早老性痴呆发展有关的神经发炎和提供神经保护的临床用途。
在人炎性肠病组织中观察到增加的上皮CB2受体表达水平(Wright，K.等，Gastroenterology，2005，129，437-453)。当在大鼠中诱发内源性毒性发炎后，CB2受体激活再建立正常肠胃转运(Mathison，R.等，Br.J.Pharmacol.2004，142，1247-1254)。在人结肠上皮细胞系中CB2受体激活可抑制TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等，Eur.J.Pharmacol.2003，458，207-215)。在炎性肠病中，由上皮细胞释放的趋化因子例如嗜中性趋化细胞因子IL-8被上调(Warhurst，A.C.等，Gut，1998，42，208-213)。因此，给予CB2受体调节剂可能代表治疗炎症和肠胃道疾病的新方法，肠胃道疾病包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃食管反流病(GERD)。
作为对慢性肝损伤的反应，发生肝纤维变性，最终导致肝硬化，由于严重的门静脉高血压、肝脏衰竭和肝细胞癌的伴随并发症，该硬化是重大的世界性健康问题(Lotersztajn，S.等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2005，45，605-628)。尽管在正常人肝脏中检测不出CB2受体，但CB2受体在硬化患者的肝活组织切片样品中表达。在培养的肝成肌纤维细胞中激活的CB2受体产生有效抗纤维发生作用(Julien，B.等，Gastroenterology，2005，128，742-755)。另外，长期给予四氯化碳后，相对于野生型小鼠，剔除CB2的小鼠发生恶化的肝纤维化。给予CB2受体调节剂可代表治疗肝纤维化的独特方法。
咳嗽是多种炎性肺病的主要的和持续症状，此类肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、病毒感染和肺纤维化(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268)。最新研究提供了神经原性CB2受体存在于气道的证据，证明CB2受体激活在咳嗽抑制中的作用(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268和Yoshihara，S.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2004，170，941-946)。外源性和内源性大麻素配体通过CB2受体抑制C-纤维激活，在气道组织中减少神经原性炎性反应(Yoshihara，S.等，J.Pharmacol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.等，Allergy and Immunology，2005，138，80-87)。因此，CB2选择性调节剂可具有作为镇咳药治疗肺部炎症、慢性咳嗽和各种气道炎性疾病的用途，气道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺纤维化。
遗传因素对骨质密度有重要影响，CB2受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak，M.等，Human Molecular Genetics，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过称为重建的过程主要负责维持骨结构和功能，该重建涉及骨的再吸收和合成(Boyle，W.J.等，Nature，2003，423，337-342)。破骨细胞和成骨前体细胞上检测到CB2受体表达，给予小鼠CB2激动剂后，造成剂量依赖性骨形成增加(Grotenhermen，F.and Muller-Vahl，K.，Expert Opin.Pharmacother.，2003，4(12)，2367-2371)。包括CB2选择性反向激动剂SR144528在内的大麻素反向激动剂在小鼠中显示抑制破骨细胞活性和翻转卵巢切除诱发的骨流失，该小鼠是绝经期后骨质疏松症模型(Ralston，S.H.等，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB2调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病。
动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和中风的主要原因。在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB2受体。给予剔除载脂蛋白E的小鼠低剂量THC后，显示动脉粥样硬化损害发展，而这些作用被CB2选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens，S.等，Nature，2005，434，782-786)。因此，对CB2受体有活性的化合物可在临床上用于治疗动脉粥样硬化。
CB2受体在免疫系统的癌细胞上表达，靶向CB2受体以诱导调亡可建立治疗免疫系统癌的新方法。选择性CB2激动剂诱导恶性神经胶质瘤消退(Sanchez，C.等，Cancer Res.，2001，61，5784-5789)、皮肤癌(Casanova，M.L.等，J.Clin.Invest.，2003，111，43-50)和淋巴瘤(McKallip，R.J.等，Blood，2002，15(2)，637-634)。因此，CB2调节剂可具有作为抗免疫源肿瘤的抗癌药的用途。
CB2受体激活证明可保护心脏防止缺血和再灌注有害作用(Lepicier，P.等，Brit.J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J.-F.等，Life Sci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D.等，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2调节剂可具有治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞发展的用途。
可改变在药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以得到有效达到需要的具体患者治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、治疗时间、所治疗的病症的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。但是，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。在某些医学状况的治疗中，可能需要化合物的重复或长期的给予以便实现期望的治疗响应。″重复或长期的给予″是指在数天、数周、数月或更长的时间内每日(即，每一天)或者时断时续地(即，不是每一天)给予化合物。特别地，长期疼痛状况的治疗被预期需要这样的重复或长期的给予化合物。当重复或长期的给予时本文中所述的化合物可以变得更有效，使得重复或长期的给予时治疗有效剂量可以低于来自单次给予的治疗有效剂量。
联合治疗包括给予包含一种或多种本文中所述的化合物和一种或多种另外的药用药剂的单个药用剂量制剂，以及以其自己单独的药用剂量制剂形式给予该化合物和每一个另外的药用药剂。例如，本文中所述的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以以具有固定比率的每一活性成分的单个口服剂量组合物，如片剂或胶囊的形式一起给予患者；或者每一药剂可以以单独的口服剂量制剂的形式给予。
在使用单独的剂量制剂的情况下，本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以在基本上相同时间(例如同时)或者在分开地参差时间(例如顺序地)给予。
也可用药用组合物给予本文中所述的化合物，该组合物含目的化合物和组合应用的一种或多种药用可接受的载体。本发明化合物的短语″治疗有效量″表示以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比，化合物治疗病症的足够量。但可以理解，化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径，和使用的具体化合物的排泄速度；治疗疗程；与使用的具体化合物联用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。例如，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。
给予人或其它动物的本发明化合物的总日剂量为约0.01mg/kg体重-约100mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.03mg/kg体重-约30mg/kg体重。如果需要，有效日剂量可分为用于给药目的的多个剂量。因此，单个剂量组合物可含此类量或其组成日剂量的约数。当然有效的日剂量可以随着治疗的持续时间而变化。
e.药用组合物
药用组合物包括本文中所述的化合物或者还描述了其药用可接受的盐或溶剂合物。含本文中所述的化合物的药用组合物可与一种或多种无毒药用可接受的载体配制在一起。
另一方面涉及药物组合物，其包括本发明化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体，单独地或与一种或多种非类固醇类的抗炎药(NSAID)或其它镇痛药(例如，扑热息痛)结合地，或者其组合。
可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服或口腔或鼻喷雾剂给予人和其它哺乳动物药用组合物。如本文中使用的术语″肠胃外″是指给药模式，该模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
如本文中使用的术语″药用可接受的载体″表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊化材料或任何类型的制剂辅料。可用作药用可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；及其它无毒配伍润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，也可根据制剂师的判断，将着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。
用于肠胃外注射的药用组合物含药用可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂，在分散体的情况中通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。
这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌素和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌素和抗真菌剂为例如尼伯金酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，得到延长吸收的注射药物形式。
在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶出速度，而溶出速度又可取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中，完成肠胃外给药形式延缓吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊骨架，制备注射储库制剂形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库注射制剂。
例如可通过细菌截留滤器过滤，或通过临用前将杀菌剂掺入无菌固体组合物形式，可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中，将注射制剂灭菌。
用于经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药用可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。
也可用此类载体如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。
可用包衣剂和壳例如肠溶衣和制剂领域中熟知的其它包衣剂，制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。
用于经口给药的液体剂型包括药用可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除活性化合物外，混悬液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将化合物与合适的无刺激性的一种或多种载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，制备该栓剂，此类载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，释放活性化合物。
也可以脂质体形式给予化合物。如本领域中已知的那样，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到。通过分散在水介质中的单或多片水合液晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除本文中所述的化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，第33页以及下列等等。
用于局部给予本文中所述的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药用可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂混合。还考虑眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂在该范围内。
化合物可以由无机或有机酸衍生的药用可接受的盐的形式使用。短语″药用可接受的盐″表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。
本领域中熟知药用可接受的盐。例如，S.M.Berge等在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1以及下列等等)中详细描述了药用可接受的盐。可在化合物的最后分离和纯化期间原位制备盐，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用此类试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和此类有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在化合物的最后分离和纯化期间，原位制备碱加成盐。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等的阳离子，和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
如本文中使用的术语″药用可接受的前药″或″前药″代表在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触，无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称并在它们的预定用途中有效的化合物的那些前药。
还考虑通过合成方法或通过前药在体内生物转化形成的化合物。
本文中所述的化合物可以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合形式例如半水合物。一般而言，含药用可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
f.通用合成
本文中包括通过合成方法或通过代谢方法制备的化合物。通过代谢方法的化合物制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的方法。
可通过熟知的制备该类化合物的各种方法制备本文中所述的化合物。例如，式(I)的化合物，其中基团X，n，R1，R2，R3，R4，R21a，R25a，R26a，R101a，R102a，R101d，R102d，R105a，R105b，和R105c具有如概述部分中所述的含义，除非另作说明，可以通过一般程序如但不限于方案1-9中所列的那些来制备。
如方案和实施例的描述中使用的，某些缩写意图具有以下含义：HPLC是指高效液相色谱或高压液相色谱，Boc是指叔丁氧羰基，DBU是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMSO是指二甲基亚砜，OMs或mesylate是指甲烷磺酸盐/酯/根，和OTs或tosylate是指对甲苯磺酸盐/酯/根。
方案1
式(3)化合物可以根据方案1中所列的工序来制备。在脱水剂(如但不限于，4埃分子筛)的存在下，羰基化合物(1)可以与氨基化合物(2)在室温下在合适的溶剂(如但不限于，乙腈，四氢呋喃，或二氯甲烷)中反应达约1小时-约24小时的时间；随后添加硫氰酸钾和碘，并在大约50℃加热达约4小时-约24小时的时间，而得到化合物(3)。
方案2
通过在适当的条件下与酰基氯(R1COCl)或羧酸(R1CO2H)反应，如方案2中所述的，通式(4)的化合物可以转化为式(I)的化合物。例如，在溶剂(如但不限于，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，或二氯甲烷)中在约25℃-约50℃的温度在碱(如但不限于三乙胺，二异丙基乙胺，或碳酸钾)存在下，和任选地在催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)的存在下，中间体(4)可以与R1COCl反应。备选地，在溶剂(如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，在偶联剂如1，1′-羰二咪唑(CDI)，双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物担载的1，3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，或1-丙烷膦酸环酐的存在下，和在存在或不存在偶联助剂如但不限于，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)，或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的情况下，中间体(4)可以与R1CO2H反应。反应通常在存在或不存在碱如但不限于，N-甲基吗啉，三乙胺，或二异丙基乙胺的情况下进行。
方案3
使用方案3中所述的工序，可以制备化合物(4)。式(5)的氨基化合物可以与下式的化合物反应：R2-(CR25aR26a)n-X201，其中X201是Cl，Br，I，OTs，或OMs，而形成化合物(4)。该反应可以不在或在溶剂(如但不限于，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或二噁烷)中，在大约室温或高达约150℃，和任选地在催化剂(如，但不限于，碘化四丁铵或者碘化钠)的存在下进行。在某些情况下，也许有益的是在碱(如但不限于，三乙胺，碳酸钾，叔丁醇钾，或氢化钠)存在下进行该反应。
方案4
式(7)化合物，其中n′是0、1、2、3或4，可以根据方案4中所述的工序来制备。使用方案1中为(1)至(3)的转化所述的反应条件，羰基化合物(1)可以在室温下与氨基化合物(6)反应，而得到中间体(7)。
方案5
使用以上在方案2中为中间体(4)至式(I)的化合物的转化所提供的方法，中间体(8)，其中n′是0、1、2、3或4，可以如方案5中所述的，转化为化合物(9)。
方案6
根据方案6中所述的工序，可以制备式(10)和(11)的胺化合物。在溶剂(如但不限于二氯甲烷)中，在约0℃-约室温的温度范围，通过用酸(如但不限于，三氟乙酸或氢氯酸)处理，化合物(9)，其中n′是0、1、2、3或4，可以转化为化合物(10)。通过本领域已知的反应，胺化合物(10)可以转化为胺化合物(11)，其中R21a是烷基。例如，在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢钠)的存在下，在溶剂如乙腈等中，使用合适的醛或酮通过还原胺化反应，可以实现转化。当在溶剂(如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷)中，和在碱(如三乙胺，二异丙基乙胺，或DBU)存在下，在约0℃-约室温的温度范围，用式ClSO2R105c的试剂处理时，化合物(10)可以转化为化合物(11)，其中R21a是SO2R105c。
同样，化合物(10)可以与试剂如ClCOR105d(其中R105d不是氢)，ClC(O)OR105c，ClCONR101dR102d，和O＝C＝NR101d反应而得到化合物(11)，其中R21a分别是COR105d(其中R105d不是氢)，C(O)OR105c，和CONR101dR102d。
方案7
式(I)的化合物也可根据方案7中所述的工序来制备。使用方案2中为化合物(4)至式(I)的化合物的转化所述的条件，化合物(5)可以转化为化合物(12)。使用类似于方案3中为化合物(5)至化合物(4)的转化所述的那些的条件，化合物(12)可以转化为式(I)的化合物。使用相转移条件，例如：在甲苯中，在碱如碳酸钾存在下，回流化合物(12)与式R2(CR25aR26a)n-X201的化合物，其中X201是Cl，Br，I，OTs，或OMs，化合物(12)还可能被转化为式(I)的化合物。相转移剂的实例包括但不局限于碘化四丁铵，四丁基硫酸氢铵，碘化四乙铵等。
方案8
根据方案8中所述的工序，可以制备式(15)，(16)，(17)和(18)的化合物。在溶剂(如但不限于四氢呋喃，或二甲基甲酰胺)中，和在碱(如但不限于氢化钠，碳酸钾，或叔丁醇钾)存在下，通过与试剂R201-X201反应，其中R201是R23a、R23b或R23c(其每个独立地是烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，或卤烷氧基烷基)，和X201是Cl，Br，I，OTs，或OMs，化合物(13)可以被转化为化合物(14)。在溶剂如但不限于二氯甲烷中，在约0℃-约室温的温度范围，通过用酸(如但不限于，三氟乙酸或氢氯酸)处理，化合物(14)可以被转化为化合物(15)。
使用类似于为化合物(14)至化合物(15)的转化所述的那些的条件，通过除去Boc保护基，化合物(13)可以被转化为化合物(17)。
在溶剂(如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷)中，在碱(如三乙胺，二异丙基乙胺，或DBU)存在下，在约0℃-约室温的温度范围，通过用试剂ClSO2R105a处理，化合物(15)和(17)可以分别地被转化为化合物(16)和(18)，其中R202是-SO2R105a。
同样，通过与试剂如ClCOR105b、ClC(O)OR105b、ClCONR101aR102a或O＝C＝NR101a反应，化合物(15)和(17)可以分别被转化为化合物(16)和(18)，其中R202是-COR105b、-C(O)OR105b或-CONR101aR102a。
方案9
式(I-a)的化合物，其中y是0、1或2；R2，R3，R25a，R26a，R11a，X，和n是如式(I)中定义的；和R10是烷氧基，烷氧基烷氧基，卤烷氧基，卤烷氧基烷氧基，-O-NR23fR23g，-O-(CR25bR26b)u-A4，-O-(CR25bR26b)u-C(＝O)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)q-NR103R104，-NR23fR23g，-NR23f-(CR25bR26b)u-A4，-NR23f-(CR25bR26b)u-C(＝O)NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，或-NR23f-(CR25bR26b)q-NR103R104，可以由式(19)化合物制备。在碱(如但不限于三乙胺，叔丁醇钾，叔丁醇钠或氢化钠)存在下，在溶剂(如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，在0℃至150℃的温度，通过化合物(19)与适当的胺或醇试剂的反应，可以进行反应。该反应可以辅助以微波辐照。
可认识到，实施例部分中举例说明的合成流程和具体实施例为示例性的，不应理解为对范围的限制，范围由权利要求限定。合成方法和具体实施例的所有替代、改进和等同物均包括在权利要求的范围中。
用于各单一步骤的优化的反应条件和反应时间可不相同，取决于使用的具体反应物和使用的反应物中的取代基。除另有说明外，溶剂、温度和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。在实施例部分中提供特定方法。可按常规方式例如将残渣中的溶剂除去和按本领域中通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析进一步纯化，对反应物进行后处理。除另有说明外，原料和试剂可购得，或本领域技术人员可用化学文献中所述方法由市售物质制备。
本领域技术人员还会理解并非全部式(I)的化合物中的取代基将允许合成化合物所用的某些反应条件。在(本发明)范围内包括常规实验，包括适当操作反应条件、试剂和合成路线的工序、保护未必与反应条件相容的任何化学官能团，和在方法的反应工序中的合适点脱保护，随后使用本领域技术人员熟知的标准化学技术如烷基化，酰化，还原胺化，磺酰化，氧化，还原等来进一步转化分子。合适的保护基和使用这样的合适的保护基保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可见于以下文献中：T.Greene and P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)，其全盘引入本文作为参考。
此外，本领域技术人员将理解在许多情况中，其中各部分被引入的顺序未必是关键的。产生式(I)的化合物所要求的步骤的特别顺序取决于被合成的特别的化合物，原料化合物，和被取代的部分的相对不稳定性。因此，本发明的化合物的合成可以通过类似于上文所描述的合成方案中和特定实施例中所述的那些的方法完成，并且常规实验，包括适当操作反应条件，试剂和合成路线的工序在(本发明的)范围之内。
如果无市售，可通过选自标准有机化学技术的方法、类似于已知的相似结构化合物的合成技术，或类似于上述流程或合成实施例部分中所述方法技术的方法制备原料。
当需要化合物的旋光体时，可通过实施本文中所述方法之一，用旋光性原料(例如通过不对称引入合适的反应步骤制备)得到，或用标准方法将化合物或中间体的立体异构体混合物拆分(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)得到。
类似的，当需要化合物的纯几何异构体时，可通过实施上述方法之一，用纯几何异构体作原料，或用标准方法例如色谱分离将化合物或中间体的几何异构体混合物拆分得到。
为举例说明的目的，可用以下实施例，但不应视为缩小范围。
g.实施例
实施例1
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例1A
3-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度搅拌3，3-二甲基丁醛(3.71ml，29.5mmol)，3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Astatech，5g，26.8mmol)，和8g的4埃分子筛(8-12目珠粒)/乙腈(50ml)的混合物72小时。用乙腈(另外的25ml)将该材料滤过硅藻土，然后添加硫氰酸钾(3.47g，35.7mmol)并且使混合物升温至50℃。添加碘(6.81g，26.8mmol)并且在50℃搅拌混合物16小时，然后冷却至环境温度。用75ml的20％焦亚硫酸钠水溶液搅拌该混合物1小时，然后分离各层并且用3X10mL CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到粗制的标题化合物(6.3g，19.4mmol，72％收率)，其直接使用而无需进一步提纯。
MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.
实施例1B
2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯
将2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.68g，3.1mmol)/亚硫酰氯(10ml)溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，在减压下浓缩并且用10mL的甲苯稀释。将这种材料再在减压下浓缩并且再用10mL的甲苯稀释。重复这种浓缩和稀释另外一次并且粗制的酰基氯被直接用于下一步。
实施例1C
(Z)-3-((5-叔丁基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实施例1A的产物(1g，3.1mmol)/四氢呋喃(20ml)溶液中添加三乙胺(1.3ml，9.2mmol)。通过套管添加实施例1B(3mmol)/5mL四氢呋喃。将该混合物升温至50℃并且使其搅拌4小时。然后在环境温度搅拌混合物72小时。用10mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并且分离各层。用3X10mL乙酸乙酯萃取水层并且合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/乙酸乙酯)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.55g，1.04mmol，34％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 528(M+H)+.
实施例1D
(Z)-N-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在15min内在0℃向实施例1C的产物(1.79g，3.4mmol)/CH2Cl2(25mL)溶液中滴加三氟乙酸(12ml，156mmol)。使混合物升温至环境温度并且使其搅拌3小时。在减压下浓缩混合物，并且通过柱色谱法(SiO2，100％CH2Cl2，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)提纯而得到标题化合物(1.76g，3.29mmol，97％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 428(M+H)+.
实施例1E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃向实施例1D的产物(0.35g，0.66mmol)和三乙基胺(0.27ml，2.0mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加甲磺酰氯(0.061ml，0.79mmol)。在0℃搅拌该混合物10分钟并且然后使其升温至环境温度和搅拌1小时。用5mL饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，分离各层并且用3X5mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/乙酸乙酯)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.22g，0.44mmol，66％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)，2.83(s，3H)，3.15-3.34(m，1H)，3.84(dd，J＝8.1，5.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.04(t，J＝8.3Hz，2H)，4.42(d，J＝7.5Hz，2H)，6.64(s，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 506(M+H)+；C21H26F3N3O4S2的分析计算值：C，49.89；H，5.18；N，8.31；实测值：C，49.93；H，5.16；N，8.05.
实施例2
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃向实施例1D的产物(0.35g，0.66mmol)和三乙基胺(0.27ml，2.0mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加环丙烷磺酰氯(0.080ml，0.79mmol)。在0℃搅拌该混合物10分钟并且然后使其升温至环境温度并且搅拌2小时。用5mL饱和NaHCO3水溶液猝灭混合物，分离各层并且用3X5mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/乙酸乙酯)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.25g，0.47mmol，72％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-1.00(m，2H)，1.06-1.17(m，2H)，1.35(s，9H)，2.22-2.36(m，1H)，3.17-3.33(m，1H)，3.85(dd，J＝8.1，5.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.06(t，J＝8.1Hz，2H)，4.42(d，J＝7.1Hz，2H)，6.64(s，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H))；
MS(DCI/NH3)m/z 532(M+H)+；C23H28F3N3O4S2·0.1C4H8O2的分析计算值：C，52.01；H，5.37；N，7.78；实测值：C，52.01；H，4.98；N，7.43.
实施例3
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例3A
3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-10℃向1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(Astatech，1.0g，4.97mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加4-甲基吗啉(0.55ml，5.0mmol)。搅拌该混合物1分钟并且然后滴加氯甲酸乙酯(0.47ml，4.97mmol)。在-10℃搅拌该混合物15分钟，然后滤过硅藻土并且在5℃经由注射器将该滤液滴加到NaBH4(0.42g，11.2mmol)/H2O(5ml)的混合物中。使混合物升温至环境温度并且有力地搅拌3小时。用5mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，分离各层并且用3X5mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩和通过柱色谱法(SiO2，30％己烷/乙酸乙酯)提纯而得到标题化合物(0.62g，3.3mmol，66％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 188(M+H)+.
实施例3B
3-(甲苯磺酰氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在5min内按份地向实施例3A的产物(0.62g，3.3mmol)/CH2Cl2(7ml)和吡啶(7ml)溶液中添加对甲苯磺酰氯(0.63g，3.3mmol)。在环境温度搅拌该混合物24小时，然后用10mL 5％HCl水溶液猝灭。分离各层并且萃取水层(3X5mL CH2Cl2)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过柱色谱法(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)提纯而得到标题化合物(0.95g，2.8mmol，84％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 359(M+NH4)+.
实施例3C
3-((2-亚氨基-5-甲基噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2-氨基-5-甲基噻唑(0.32g，2.8mmol)，实施例3B的产物(0.95g，2.8mmol)和碘化四丁铵(0.51g，1.4mmol)/1mLN，N-二甲基甲酰胺的混合物升温至85℃并且使其搅拌16小时。使混合物冷却至环境温度，用CH2Cl2(10ml)稀释并且用5mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各层并且用3X5mL CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过柱色谱法(SiO2，10％CH3OH/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯而得到标题化合物(0.55g，1.9mmol，69％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 284(M+NH4)+.
实施例3D
5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.37g，2.0mmol)/10mL的SOCl2溶液升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并且在减压下浓缩。粗制材料用5mL的甲苯稀释并且在减压下浓缩。这种用甲苯稀释和浓缩被重复另外两次，从而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 3.82(s，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H).
实施例3E
(Z)-3-((2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)-5-甲基噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实施例3C的产物(0.55g，1.9mmol)/四氢呋喃(15mL)溶液中添加三乙基胺(0.81ml，5.8mmol)，随后实施例3D(1.9mmol)/3mL四氢呋喃。将该混合物升温至50℃并且搅拌4小时。将混合物冷却至环境温度，用10mL NH4Cl猝灭并且分离所得的层。用3X5mL乙酸乙酯萃取水层并且合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过柱色谱法(SiO2，40％己烷/乙酸乙酯)提纯而得到标题化合物(0.56g，1.2mmol，64％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 452(M+NH4)+.
实施例3F
(Z)-N-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
经由注射器在0℃向实施例3E的产物(0.52g，1.15mmol)/CH2Cl2(10ml)溶液中滴加三氟乙酸(5ml)。使混合物升温至环境温度并且搅拌2小时。在减压下浓缩混合物，并且通过柱色谱法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提纯而得到标题化合物(0.36g，1.0mmol，89％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 352(M+NH4)+.
实施例3G
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在环境温度向实施例3F的产物(0.15g，0.43mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加三乙基胺(0.18ml，1.3mmol)随后甲磺酰氯(40μL，0.51mmol)。在环境温度搅拌这种混合物24小时，然后用5mL饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层并且萃取水层(3X5mL乙酸乙酯)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过柱色谱法(SiO2，20％己烷/乙酸乙酯)提纯而得到标题化合物(0.13g，0.30mmol，70％收率)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，2.89(s，3H)，3.11-3.26(m，1H)，3.87(dd，J＝8.3，5.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.00(t，J＝8.3Hz，2H)，4.50(d，J＝7.1Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 430(M+H)+；C17H20ClN3O4S2的分析计算值：C，47.49；H，4.69；N，9.77；实测值：C，47.64；H，4.65；N，9.46.
实施例4
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例4A
(R)-4-甲苯磺酸(5-氧吡咯烷-2-基)甲酯
在50℃向(R)-5-氧吡咯烷-2-甲酸乙酯(Aldrich，3g，19mmol)和氢化硼钠(1.89g，50mmol)/四氢呋喃(30ml)的混合物中滴加甲醇(10ml)30分钟。然后继续反应另外的15min并且冷却至室温。用1N HCl处理混合物至pH＝3并且在减压下浓缩。残余物用无水甲醇研磨并且滤出固体并且用甲醇洗涤。合并滤液和洗液并且在减压下浓缩。浓缩物然后用无水四氢呋喃研磨并且过滤。在减压下浓缩该滤液并且浓缩物溶于无水CH2Cl2(20ml)。添加对甲苯磺酰氯(3.64g，19mmol)，将混合物冷却至0℃并且滴加三乙胺(2.66ml，19mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌12小时。混合物然后用水，盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并且在减压下浓缩。色谱分离残余物(SiO2，乙酸乙酯-乙醇9∶1)，得到3.5g的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62(m 1H)，2.06(m，3H)，2.42(s，3H)，3.71(m，1H)，3.87(dd，J＝10Hz，4Hz，1H)，3.97(dd，J＝10Hz，4Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.75(宽s，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)；
MS(DCI/NH3)m/z 270(M+H)+，287(M+NH4)+.
实施例4B
5-叔丁基噻唑-2-胺
向3，3-二甲基丁醛(10g，99.8mmol)/200ml的环己烷溶液中添加吡咯烷(8.7ml，0.11mol)随后对甲苯磺酸一水合物(0.95g，5.0mmol)。该反应烧瓶装备有迪安-斯达克分水器并且使混合物升温至回流并且使其搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度，过滤，和在减压下浓缩。将残余物溶解在75ml的CH3OH中，添加硫(3.2g，99.8mmol)，并且将混合物冷却至0℃。在10分钟内按份地添加氰胺(cyanamide)(4.2g，99.8mmol)并且使混合物升温至环境温度并且搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物并且通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯，然后10％甲醇/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 157(M+H)+.
实施例4C
N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例4B(0.94g，6.0mmol)/四氢呋喃(40ml)溶液中添加实施例3D(1.23g，6.0mmol)，三乙胺(2.4ml，18mmol)，和4-二甲基氨基吡啶(7.5mg，0.06mmol)。在60℃搅拌反应混合物14小时并且然后冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)稀释和用乙酸乙酯(3X30ml)萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 325(M+H)+.
实施例4D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例4C(650mg，2mmol)，实施例4A(700mg，2.6mmol)，碳酸钾(653mg，4mmol)，碘化四丁铵(20mg，0.05mmol)，四丁基硫酸氢铵(20mg，0.06mmol)和碘化四乙铵(20mg，0.07mmol)/无水甲苯(60ml)的混合物回流15小时。混合物然后用水，盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。色谱分离残余物(SiO2，乙酸乙酯-乙醇9∶1)，得到490mg的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，1.83(m，1H)，2.07(m，3H)，3.78(s，3H)，4.09(m，2H)，4.30(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.45(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.62(d，J＝3Hz，1H)，7.85(宽s，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.
实施例5
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例4C(810mg，2.49mmol)，(S)-4-甲苯磺酸(5-氧吡咯烷-2-基)甲酯(Aldrich，807mg，3mmol)，碳酸钾(828mg，6mmol)，碘化四丁铵(20mg，0.05mmol)，四丁基硫酸氢铵(20mg，0.06mmol)和碘化四乙铵(20mg，0.07mmol)/无水甲苯(100ml)的混合物回流15小时。混合物冷却至室温，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。色谱分离残余物(SiO2，乙酸乙酯-乙醇9∶1)，得到510mg的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(s，9H)，1.83(m，1H)，2.07(m，3H)，3.78(s，3H)，4.09(m，2H)，4.30(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.45(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.62(d，J＝3Hz，1H)，7.82(宽s，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.C20H24ClN3O3S·0.25H2O的分析计算值：C，56.33；H，5.79；N，9.85.实测值：C，56.42；H，5.55；N，9.25.
实施例6
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例6A
N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃向5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺(Aldrich，1.57g，10mmol)和实施例3D(2.05g，10mmol)/无水CH2Cl2(45ml)溶液中滴加三乙胺(1.67ml，12mmol)和使反应混合物升温至室温并且搅拌12小时。混合物然后用水，盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩，得到3.2g的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，3.87(s，3H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，7.60(m，2H)，12.40(宽s，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.
实施例6B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例6A(325mg，1mmol)，(S)-4-甲苯磺酸(5-氧吡咯烷-2-基)甲酯(Aldrich，400mg，1.5mmol)，碳酸钾(276mg，2mmol)，碘化四丁铵(15mg，0.04mmol)，四丁基硫酸氢铵(15mg，0.04mmol)和碘化四乙铵(15mg，0.06mmol)/无水甲苯(50ml)的混合物回流15小时。然后使混合物冷却至室温，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，乙酸乙酯-乙醇9∶1)提纯残余物，得到260mg的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.90(m，1H)，2.12(m，3H)，3.80(s，3H)，4.10(m，1H)，4.27(dd，J＝13Hz，6Hz，1H)，4.44(dd，J＝13Hz，6Hz)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，7.50(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.71(d，J＝3Hz，1H)，7.80(宽s，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+.C19H23ClN4O3S·0.25H2O的分析计算值：C，53.39；H，5.54；N，13.11.实测值：C，53.59；H，5.41；N，12.79.
实施例7
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例6A(650mg，2mmol)，实施例4A(807mg，3mmol)，碳酸钾(522mg，3.8.mmol)，碘化四丁铵(20mg，0.05mmol)，四丁基硫酸氢铵(20mg，0.06mmol)和碘化四乙铵(15mg，0.06mmol)/无水甲苯(80ml)的混合物回流15小时。然后使混合物冷却至室温，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，乙酸乙酯-乙醇9∶1)提纯残余物，得到540mg的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.90(m，1H)，2.12(m，3H)，3.80(s，3H)，4.10(m，1H)，4.27(dd，J＝13Hz，6Hz，1H)，4.44(dd，J＝13Hz，6Hz)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，7.50(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.71(d，J＝3Hz，1H)，7.85(宽s，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+.C19H23ClN4O3S的分析计算值：C，53.96；H，5.48；N，13.25.实测值：C，54.35；H，5.60；N，12.88.
实施例8
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例8A
(5S)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
在0℃向(S)-5-氧-吡咯烷-2-甲酸甲酯(Aldrich，2.86g，20mmol)/四氢呋喃(50ml)溶液中按份地添加60％油分散体NaH(720mg，30mmol)。添加甲基碘(1.88ml，30mmol)并且使混合物升温至环境温度并且搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，并且残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水，盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。在50℃，残余物再溶于无水四氢呋喃(50ml)，添加氢化硼钠(946mg，25mmol)随后滴加(约20min)甲醇(20ml)。在45℃至50℃搅拌反应混合物另外的1小时，然后冷却至室温并且在减压下浓缩。添加柠檬酸(10％)并且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水，盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，乙酸乙酯-乙醇4∶1)提纯残余物，得到1.3g的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.77(m 1H)，1.95(m，1H)，2.18(m，2H)，2.69(s，3H)，3.43(m，2H)，3.55(m，1H)，4.77(t，J＝6Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 130(M+H)+，147(M+NH4)+.
实施例8B
[(2S)-4-甲苯磺酸1-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]甲酯
实施例8A(1.29g，10mmol)溶于无水CH2Cl2(60ml)，添加对甲苯磺酰氯(2.1g(11mmol)，随后滴加三乙胺(在0℃)。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌16小时，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，乙酸乙酯-乙醇9∶1)提纯残余物，得到1.5g的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62(m 1H)，2.06(m，3H)，2.42(s，3H)，2.57(s，3H)，3.72(sextet，J＝4Hz，1H)，4.06(dd，J＝10Hz，4Hz，1H)，4.22(dd，J＝10Hz，4Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)；
MS(DCI/NH3)m/z 284(M+H)+，301(M+NH4)+.
实施例8C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例6A(325mg，1mmol)，实施例8B(300mg，1.1mmol)，碳酸钾(300mg，2.2.mmol)，碘化四丁铵(15mg(0.04mmol)，四丁基硫酸氢铵(15mg，0.04mmol)和碘化四乙铵(15mg，0.05mmol)/无水甲苯(50ml)的混合物回流15小时。然后使混合物冷却至室温，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，乙酸乙酯)提纯残余物，得到317mg的期望的产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.75(m，1H)，2.00(m，3H)，2.77(s，3H)，3.80(s，3H)，4.05(m，1H)，4.46(dd，J＝13Hz，6Hz，1H)，4.65(dd，J＝13Hz，6Hz)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.50(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.77(d，J＝3Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 437(M+H)+.C20H25ClN4O3S的分析计算值：C，54.97；H，5.77；N，12.82.实测值：C，54.90；H，5.80；N，12.63.
实施例9
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例9A
3-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下在5mL的无水乙腈中混合3，3-二甲基丁醛(0.7ml，5.4mmol)，3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Astatech，1.0g，5.4mmol)和2g的4埃分子筛20小时。反应滤过硅藻土，用5mL的乙腈洗涤并且使用滤液而无需进一步提纯。添加硫氰酸钾(0.7g，7.1mmol)并且将混合物加热到50℃达10分钟。添加碘(1.4g，5.4mmol)并且在50℃使反应混合物继续搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，添加10mL的乙腈，随后10mL的20％Na2S2O5。分离各相并且有机相用Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂，得到标题化合物。LC/MS m/z 326.3(M+H)+。使用产物而无需进一步提纯。
实施例9B
(Z)-3-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.0g，5.4mmol)溶于3mL的CH2Cl2并且添加8ml的草酰氯(2M，在CH2Cl2中)，随后20μL的N，N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌反应混合物1小时。除去溶剂并且残余物用甲苯处理并且在真空条件下除去溶剂。将残余物悬浮在6ml的四氢呋喃中，添加实施例9A(1.7g，5.4mmol)，随后三乙胺(2.2ml，16.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在SiO2上用0至50％乙酸乙酯/己烷(1000mL)、然后等浓度(1000mL)的梯度洗脱通过快速色谱法提纯浓缩物，而得到标题化合物(1.1g，2.2mmol，41％)。
MS(DCI/NH3)m/z 494.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)1.44(s，9H)3.10-3.26(m，1H)3.77(dd，J＝8.82，5.43Hz，2H)3.90(s，3H)4.05(t，J＝8.48Hz，2H)4.36(s，2H)6.62(s，1H)6.90(d，J＝8.82Hz，1H)7.33(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.89(d，J＝3.05Hz，1H).
实施例9C
(Z)-N-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例9B(1.1g，2.2mmol)溶于8ml的CH2Cl2，添加2mL的三氟乙酸，在室温下搅拌反应混合物4小时。除去溶剂并且在SiO2上使用0％甲醇/CH2Cl2至10％甲醇/CH2Cl2(0.1％NH4OH)(300mL)、然后等浓度(240mL)的梯度通过快速色谱法提纯浓缩物，而得到标题化合物(0.7g，1.9mmol，82％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 394.1(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.33(s，9H)3.52-3.66(m，1H)3.87(s，3H)3.92-4.02(m，2H)4.14(t，J＝9.32Hz，2H)4.47(d，J＝7.12Hz，2H)6.78(s，1H)6.89(d，J＝8.82Hz，1H)7.32(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.82(d，J＝2.71Hz，1H)9.84(s，1H).
实施例9D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例9C(0.6g，1.5mmol)溶于15ml的四氢呋喃，添加三乙胺(0.64ml，4.6mmol)随后甲磺酰氯(0.14ml，1.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，和用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在SiO2上用CH2Cl2至10％B/CH2Cl2(B＝10％甲醇/CH2Cl2 0.1％NH4OH)(450mL)、然后等浓度(300mL)的梯度洗脱通过快速色谱法提纯浓缩物，而得到标题化合物(0.36g，0.76mmol，50％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 472.1(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)2.85(s，3H)3.17-3.31(m，1H)3.84(dd，J＝8.31，5.59Hz，2H)3.90(s，3H)4.04(t，J＝8.31Hz，2H)4.42(d，J＝7.46Hz，2H)6.63(s，1H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)7.34(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.91(d，J＝2.71Hz，1H).
实施例10
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例10A
2-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在无水乙腈(30ml)中混合2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(5.9g，37mmol)和3，3-二甲基丁醛(4.9mL 95％，37mmol)与4g的4埃(8-12目珠粒)分子筛并且在室温下搅拌24小时。反应混合物滤过硅藻土并且用乙腈(5ml)洗涤。添加硫氰酸钾(4.8g，49mmol)并且将混合物升温至50℃达10分钟。添加碘(9.3g，37mmol)并且在50℃搅拌反应混合物6小时。添加乙腈(30ml)，随后10mL的20％Na2S2O5。分离各层并且有机层用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。在SiO2上，用CH2Cl2使柱平衡，加载样品，和用5％甲醇/CH2Cl2(0.1％NH4OH)等浓度地洗脱，通过快速色谱法提纯浓缩物，而得到标题化合物(3.5g，11.7mmol，32％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 300.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，9H)1.42(s，9H)3.57(q，J＝6.78Hz，2H)4.26(t，J＝6.95Hz，2H)5.63(t，J＝5.76Hz，1H)6.58(s，1H).
实施例10B
(Z)-2-(5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.8g，4.3mmol)溶于8ml的CH2Cl2，添加草酰氯(2M，在CH2Cl2中，6.5ml，13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20μl)。在室温下搅拌反应混合物1小时。除去溶剂并且由甲苯干燥残余物两次。将残余物悬浮在5mL的四氢呋喃中，用实施例10A(1.3g，4.3mmol)、然后三乙胺(1.8ml，12.9mmol)处理和在室温下搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释，和分离。将有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在SiO2上，用0至75％乙酸乙酯/己烷(750mL)、然后等浓度(600mL)的梯度洗脱通过快速色谱法提纯残余物，而得到标题化合物(1.7g，3.6mmol，85％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 468.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.39(s，9H)3.57(q，J＝5.82Hz，2H)3.90(s，3H)4.33(t，J＝5.75Hz，2H)5.41(s，1H)6.64(s，1H)6.91(d，J＝9.12Hz，1H)7.34(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.93(d，J＝2.78Hz，1H).
实施例10C
(Z)-2-(5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
实施例10B(0.5g，1.1mmol)溶于4mL的N，N-二甲基甲酰胺并且冷却至0℃，用碘甲烷(0.33ml，2.2mmol)、随后NaH(60％，0.056g，1.4mmol)处理。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌1小时。添加乙酸乙酯(100ml)并且将有机相用20％NH4Cl、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩，而得到标题化合物(0.45g，0.9mmol，87％收率)。
LCMS m/z 482.2(M+H)+.
实施例10D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-(甲基氨基)乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例10C(0.45g，0.9mmol)溶于10mL的CH2Cl2，用2mL的三氟乙酸处理，和在室温搅拌90分钟。除去溶剂并且用CH2Cl2处理残余物并且浓缩。将残余物溶解在5％甲醇/CH2Cl2(0.1％NH4OH)中，滤过二氧化硅并且用5％甲醇/CH2Cl2(0.1％NH4OH)洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物。
LCMS m/z 382.2(M+H)+.
实施例10E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例10D(0.36g，0.9mmol)溶于13ml的四氢呋喃，用甲磺酰氯(0.073ml，0.9mmol)和三乙胺(0.39ml，0.29mmol)处理，并且在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过快速色谱法提纯残余物(SiO2，0至75％乙酸乙酯/己烷(750mL)，然后等浓度(300mL))，而得到标题化合物(0.3g，0.65mmol，69％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 460.1(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)2.79(s，3H)2.83(s，3H)3.61(t，J＝6.44Hz，2H)3.91(s，3H)4.38(t，J＝6.27Hz，2H)6.74(s，1H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)7.34(dd，J＝8.99，2.88Hz，1H)8.00(d，J＝2.71Hz，1H).
实施例11
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
混合实施例10B(0.35g，0.75mmol)与5mL的37％甲醛水溶液和10mL的88％甲酸。在100℃使混合物回流3小时。冷却反应混合物，浓缩，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用2N NaOH、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过快速色谱法提纯浓缩物(SiO2，用0至15％甲醇/CH2Cl2(0.1％NH4OH)(240mL)、然后等浓度(300mL)的梯度洗脱)，而得到标题化合物(0.15g，0.38mmol，50％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 396.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)2.63(s，6H)3.16-3.24(m，2H)3.91(s，3H)4.50-4.59(m，2H)6.88(s，1H)6.92(d，J＝8.73Hz，1H)7.35(dd，J＝8.73，2.78Hz，1H)7.98(d，J＝2.78Hz，1H).
实施例12
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例12A
(Z)-N-(3-(2-氨乙基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用1ml的三氟乙酸处理实施例10B(0.38g，0.8mmol)/CH2Cl2(5ml)溶液并且在室温下搅拌3小时。除去溶剂并且通过快速色谱法提纯浓缩物(SiO2，用0至15％甲醇/CH2Cl2(0.1％NH4OH)(240mL)、然后等浓度(300mL)的梯度洗脱)，而得到标题化合物(0.29g，0.79mmol，97％收率)。ESIm/z368.0(M+H)+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)3.23-3.38(m，J＝5.09Hz，2H)3.79(s，3H)4.27-4.47(m，J＝5.76，5.76Hz，2H)7.13(d，J＝8.81Hz，1H)7.26(s，1H)7.47(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.64(d，J＝2.71Hz，1H)7.95(s，2H).
实施例12B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例12A(0.29g，0.79mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液用甲磺酰氯(0.6ml，0.79mmol)和三乙胺(0.33ml，0.24mmol)处理和在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过快速色谱法提纯残余物(SiO2，用0至100％乙酸乙酯/己烷(600mL)、然后等浓度(300mL)的梯度洗脱)，而得到标题化合物(0.28g，0.63mmol，80％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 446.1(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)2.78(s，3H)3.62(ddd，J＝6.94，5.55，4.16Hz，2H)3.92(s，3H)4.33-4.39(m，2H)5.80(t，J＝5.35Hz，1H)6.70(s，1H)6.93(d，J＝9.12Hz，1H)7.35(dd，J＝9.12，2.78Hz，1H)7.89(d，J＝2.78Hz，1H).
实施例13
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(乙磺酰)(甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在5mL的四氢呋喃中混合实施例10D(0.17g，0.45mmol)，乙基磺酰氯(98％0.043ml，0.45mmol)，和三乙胺(0.19ml，1.35mmol)并且在室温下搅拌1小时。反应用100mL乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过快速色谱法提纯浓缩物(SiO2，用0至60％乙酸乙酯/己烷(600mL)、然后等浓度(300mL)的梯度洗脱)，而得到标题化合物(0.12g，0.25mmol，57％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 474.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.46Hz，3H)1.35(s，9H)2.85(s，3H)2.96(q，J＝7.46Hz，2H)3.62-3.68(m，2H)3.91(s，3H)4.37(t，J＝6.44Hz，2H)6.75(s，1H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)7.34(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)8.00(d，J＝2.71Hz，1H).
实施例14
5-氯-N-[(2Z)-3-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例14A
2-氟-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶
在0℃以滴加方式用甲磺酰氯(291mg，2.54mmol)处理含三乙胺(354μl，2.54mmol)的(6-氟吡啶-3-基)甲醇(215mg，1.69mmol)/CH2Cl2(10ml)，在0℃搅拌30分钟，用水稀释，和用CH2Cl2萃取(2x10mL)。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，和浓缩，得到粗制油。
实施例14B
5-氯-N-[(2Z)-3-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
用NaH(60％，35mg，0.88mmol)处理实施例18A的产物(125mg，0.44mmol)/四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(1∶2)(5mL)，在室温下搅拌10分钟，和然后用实施例14A(318mg，1.69mmol)处理。在75℃加热混合物12小时。在冷却后，混合物用水稀释，和用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10％至100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速)通过反相HPLC提纯浓缩物，得到24mg(14％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)3.80(s，3H)5.38(s，2H)7.12(d，J＝8.85Hz，1H)7.21(dd，J＝8.54，2.75Hz，1H)7.46(dd，J＝8.85，2.75Hz，2H)7.64(d，J＝2.75Hz，1H)8.03(td，J＝8.24，2.75Hz，1H)8.37(d，J＝2.14Hz，1H)；MS(ESI)m/z 392(M+H)+.
实施例15
N-[(2Z)-3-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例15A
(R)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
用对甲苯磺酰氯(1.83g，9.61mmol)处理市售可得的(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，9.61mmol)/吡啶。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水(3X75ml)洗涤和然后干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，得到标题化合物。
MS(DCI)m/z 342(M+H)+.
实施例15B
(S，Z)-2-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向实施例4C(0.4g，1.23mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.049g，10.3mmol)。搅拌反应混合物30分钟并且然后用实施例15A(0.42g，1.23mmol)处理。在室温下搅拌所得的混合物18小时，倒入水(100ml)并且用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。将有机层用水和盐水(2x100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物(345mg，56％收率)。
MS(DCI)m/z 494(M+H)+.
实施例15C
N-[(2Z)-3-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用三氟乙酸(1ml)处理实施例15B(295mg，0.6mmol)/CH2Cl2(5ml)溶液和在室温下搅拌反应混合物48小时，在旋转蒸发器上浓缩和在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配残余物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-15％甲醇/CH2Cl2)通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物(160mg，68％收率)。
MS(DCI)m/z 394(M+H)+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.27(m，2H)，1.28-1.35(s，9H)，2.05-2.19(m，1H)，2.19-2.34(m，1H)，3.45-3.61(m，1H)，3.72-3.82(m，3H)，4.20-4.35(m，3H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.61(d，J＝2.8Hz，1H).
MS(DCI)m/z 394(M+H)+.
实施例16
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例16A
N-(5-氯噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用为实施例4C所述的方法处理市售可得的5-氯噻唑-2-胺和实施例3D，得到标题化合物。
MS(DCI)m/z 304(M+H)+.
实施例16B
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例16A(1001mg，3.33mmol)，市售可得的4-(氯甲基)噻唑(574mg，3.33mmol)，叔丁醇钾(354mg，3.33mmol)和碘化四丁铵(492mg，1.33mmol)/无水甲苯(30ml)/二噁烷(10ml)的混合物回流15小时。然后使混合物冷却至室温，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，得到标题化合物。800mg，60％收率。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.79(s，3H)，5.54(s，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝16.3，2.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H).
MS(DCI)m/z 401(M+H)+；C15H11Cl2N3O2S2的分析计算值：C，45.01；H，2.77；N，10.50；实测值：C，44.83；H，2.71；N，10.16.
实施例17
N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例17A
N-(5-溴噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用为实施例4C所述的方法处理市售可得的5-溴噻唑-2-胺和实施例3D，得到标题化合物。
MS(DCI)m/z 348(M+H)+.
实施例17B
N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使用为实施例16B所述的方法处理实施例17A(1001mg，3.33mmol)和市售可得的4-(溴甲基)噻唑的混合物，得到标题化合物(660mg，52％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.78(s，3H)，5.54(s，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝15.9，2.4Hz，2H)，7.93(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)
MS(DCI)m/z 445(M+H)+；C15H11BrClN3O2S2的分析计算值：C，40.51；H，2.49；N，9.45；实测值：C，40.85；H，2.90；N，9.62.
实施例18
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例18A
5-氯-2-甲氧基-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺
使用为实施例4C所述的方法处理市售可得的5-甲基噻唑-2-胺和实施例3D，得到标题化合物。
MS(DCI)m/z 283(M+H)+.
实施例18B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在0℃向实施例18A(2.65g，9.4mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.247g，10.3mmol)。搅拌反应混合物30分钟并且然后用市售可得的4-(氯甲基)噻唑(1.25g，9.4mmol)处理。在室温下搅拌所得的混合物18小时，倒入水(100ml)和用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。将有机层用水、盐水(2x100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，得到标题化合物(2.56g，72％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)，3.77(s，3H)，5.50(s，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38-7.52(m，2H)，7.63(dd，J＝14.5，2.6Hz，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H).
MS(DCI)m/z 398(M+H)+；
MS(DCI)m/z 380(M+H)+.C16H14ClN3O2S2的分析计算值：C，50.59；H，3.71；N，11.06；实测值：C，50.57；H，3.02；N，11.03.
实施例19
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
使实施例6A(489mg，1.5mmol)，市售可得的4-(氯甲基)噻唑(200mg，1.5mmol)，碳酸钾(415mg，3.0mmol)，碘化四丁铵(15mg，0.04mmol)，四丁基硫酸氢铵(15mg，0.04mmol)和碘化四乙铵(15mg，0.05mmol)/无水甲苯(50ml)的混合物回流15小时。然后使混合物冷却至室温，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-60％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，得到标题化合物(300mg，47％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9H)，3.78(s，3H)，5.69(s，2H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝3.1Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)
MS(DCI)m/z 423(M+H)+.C18H19ClN4O2S2的分析计算值：C，51.12；H，4.53；N，13.25；实测值：C，50.85；H，4.32；N，13.11.
实施例20
2，5-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例20A
2，5-二氯-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺
向5-甲基噻唑-2-胺(Aldrich，1.0g，8.76mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加2，5-二氯苯甲酸(Aldrich)(2.01g，10.51mmol)，三乙胺(2.93ml，21.02mmol)，和1-丙烷膦酸环酐(Aldrich，50％在乙酸乙酯中的溶液，6.19ml，10.51mmol)。在22℃搅拌反应混合物14小时，冷却，和用饱和NaHCO3水溶液(20ml)猝灭。用乙酸乙酯(2x40ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。使用AnalogixIntelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到1.99g的标题化合物。
MS(ESI+)m/z 287(M+H)+.
实施例20B
2，5-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例20A(0.6g，2.1mmol)/N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1∶4，20ml)溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.1g，2.5mmol)，碘化四丁铵(0.09，0.23mmol)和市售可得的4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(Maybridge，0.37g，2.5mmol)。在80℃搅拌反应混合物16小时，冷却，用乙酸乙酯(20ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(20ml)猝灭。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层用水(1X25ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H)，2.63(s，3H)，5.42(s，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.51(s，1H)，7.52(s，1H)，7.88(t，J＝1.5Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 398(M+H)+；C16H13Cl2N3OS2·0.75H2O的分析计算值：C，48.24；H，3.29；N，10.55；实测值：C，46.35；H，3.46；N，9.97.
实施例21
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例20B中的方法处理实施例18A，氢化钠(在矿物油中的60％分散体)，碘化四丁铵和市售可得的4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(Maybridge)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 2.28(s，3H)，2.63(s，3H)，3.78(s，3H)，5.38(s，2H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.29(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 394(M+H)+.
实施例22
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例20B中的方法处理实施例18A，氢化钠(在矿物油中的60％分散体)，碘化四丁铵和市售可得的2-(氯甲基)噻唑(Chembridge)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)，3.77(s，3H)，5.68(s，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝1.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.71-7.76(m，2H)，7.76-7.85(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 380(M+H)+；C16H14ClN3O2S2的分析计算值：C，50.59；H，3.71；N，11.06；实测值：C，50.40；H，3.45；N，11.00.
实施例23
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例20B中的方法处理实施例18A，氢化钠(在矿物油中的60％分散体)，碘化四丁铵和市售可得的2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(Chembridge)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，3.77(s，3H)，5.61(s，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 394(M+H)+；C17H16ClN3O2S2的分析计算值：C，51.83；H，4.09；N，10.67；实测值：C，51.88；H，3.80；N，10.53.
实施例24
5-氯-N-[(2Z)-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
使用描述于实施例20B中的方法处理实施例18A，氢化钠(在矿物油中的60％分散体)，和市售可得的2-氯-5-氯甲基吡啶，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)，3.79(s，3H)，5.38(s，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.51-7.58(m，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝3.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，8.46-8.58(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 408(M+H)+
实施例25
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
使用描述于实施例20B中的方法处理实施例18A，氢化钠(在矿物油中的60％分散体)，和市售可得的3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)，3.76(s，3H)，5.48(s，2H)，7.08(s，1H)，7.34(d，J＝1.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.57-7.67(m，2H)，8.41-8.62(m，2H)；
MS(ESI+)m/z 442(M+H)+
实施例26
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例4C(0.75g，2.31mmol)/N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1∶4，20ml)溶液中添加叔丁醇钾(0.77g，6.93mmol)，碘化四丁铵(0.09，0.23mmol)和市售可得的4-(氯甲基)噻唑的HCl盐(TCI-US，0.59g，3.46mmol)。在80℃搅拌反应混合物16小时，冷却，用乙酸乙酯(20ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(20ml)猝灭。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层用水(1X25ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，3.76(s，3H)，5.49(s，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝3.1Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 422(M+H)+；C19H20ClN3O2S2的分析计算值：C，54.08；H，4.78；N，9.96；实测值：C，54.10；H，4.62；N，9.81.
实施例27
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例27A
3-(3-(1H-吡咯-1-基)丙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
使2-氨基-5-甲基噻唑(0.55g，4.8mmol)和1-(3-溴丙基)吡咯(TCI-US，1.0g，5.3mmol)的混合物升温至85℃并且搅拌2小时。然后冷却混合物至环境温度并且通过快速柱色谱提纯(SiO2，10％CH3OH/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)而得到标题化合物(0.86g，3.9mmol，81％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 222(M+NH4)+.
实施例27B
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例27A的产物(0.22g，1.0mmol)/四氢呋喃(15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中添加三乙基胺(0.42ml，3mmol)、随后2-乙氧基苯甲酰氯(0.25g，1.3mmol)。在环境温度搅拌这种混合物18小时，然后在减压下浓缩。残余物用5mL饱和NH4Cl水溶液、2mLH2O和5mL乙酸乙酯稀释。分离各层并且用3X5mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过柱色谱法提纯浓缩物(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)而得到标题化合物(0.22g，0.6mmol，60％收率)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，2.24-2.38(m，2H)，2.31(d，J＝1.4Hz，3H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.18(dd，J＝7.1Hz，2H)，6.03(t，J＝2.2Hz，2H)，6.70(t，J＝2.0Hz，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(ddd，J＝8.4，7.4，1.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+；C20H23N3O2S的分析计算值：C，65.01；H，6.27；N，11.37；实测值：C，64.66；H，6.35；N，11.35.
实施例28
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例27A的产物(0.25g，1.13mmol)/四氢呋喃(15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中添加三乙基胺(0.47ml，3.4mmol)、随后实施例3D(1.5mmol)。将该混合物是升温至45℃并且使其搅拌2小时，然后使其冷却至环境温度和搅拌另外的72小时。在减压下浓缩混合物，并且残余物用5mL饱和NH4Cl水溶液、2mLH2O和5mL乙酸乙酯稀释。分离各层并且用3X5mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法提纯浓缩物(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)而得到标题化合物(0.25g，0.64mmol，57％收率)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.26-2.38(m，2H)，2.32(d，J＝1.0Hz，3H)，3.83(s，3H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，4.18(dd，J＝7.1Hz，2H)，6.04(t，J＝2.2Hz，2H)，6.70(t，J＝2.2Hz，2H)，7.00(q，J＝1.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 390(M+H)+；C19H20ClN3O2S的分析计算值：C，58.53；H，5.17；N，10.78；实测值：C，58.28；H，5.13；N，10.59.
实施例29
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例29A
(S)-2-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3，3-二甲基丁醛(130mg，1.30mmol)/乙腈(8ml)溶液中添加分子筛(4A珠粒，8-12目，0.7g)和(S)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(260mg，1.30mmol)。在室温下搅拌该混合物12小时，过滤，和用乙腈(5ml)洗涤。向该溶液中添加硫氰酸钾(168mg，1.72mmol)和调节温度于50℃。搅拌反应直到全部固体溶解，然后添加碘(659mg，2.6mmol)。在50℃搅拌反应混合物另外的12小时，冷却至室温，和用20％焦亚硫酸钠搅拌1小时。分离有机层并且用二氯甲烷(3X10mL)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到标题化合物。使用该中间体而无需进一步提纯。
MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+.
实施例29B
(S，Z)-2-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向粗制的实施例29A(850mg，3.00mmol)/二氯甲烷(6ml)溶液中添加三乙胺(0.419ml，3.00mmol)，随后添加实施例3D(513mg，2.504mmol)。搅拌反应过夜并且用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。使用AnalogixIntelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.28(m，9H)1.29(s，9H)1.52-1.64(m，4H)3.33-3.38(m，2H)3.78(s，3H)3.83-3.89(m，1H)4.00-4.06(m，1H)4.30-4.40(m，1H)7.07-7.11(m，1H)7.16-7.22(m，1H)7.39-7.47(m，1H)7.65-7.71(m，1H)
MS(DCI)m/z 508(M+H)+.
实施例29C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例29B(140mg，0.28mmol)/甲醇(2ml)溶液中添加氯化氢/二噁烷(0.5ml，2.000mmol)和搅拌12小时。在减压下除去溶剂和残余物从甲醇∶二乙醚中再结晶，而得到标题化合物，氯化氢盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)1.68-1.79(m，1H)1.87-2.01(m，2H)2.03-2.12(m，1H)3.14-3.28(m，2H)3.81(s，3H)3.93-4.06(m，1H)4.47(d，J＝6.44Hz，2H)7.14(d，J＝9.16Hz，1H)7.45-7.50(m，2H)7.63(d，J＝2.71Hz，1H)9.29(d，J＝4.41Hz，2H)；
MS(DCI)m/z 408(M+H)+.C20H26ClN3O2S·2HCl·1.0H2O的分析计算值：C，48.15；H，6.06；N，8.42.实测值：C，48.00；H，6.04；N，8.27.
实施例30
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例30A
(S)-2-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用(S)-2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例29A中所述，制备并且分离标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+.
实施例30B
(S，Z)-2-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用实施例30A代替实施例29A，如实施例29B中所述，制备和提纯标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.28(m，9H)1.29(s，9H)1.52-1.64(m，4H)1.67-1.72(m，2H)3.33-3.38(m，1H)3.78(s，3H)3.83-3.90(m，1H)4.00-4.04(m，1H)4.57-4.61(m，1H)4.70-4.74(m，1H)7.07-7.11(m，1H)7.16-7.22(m，1H)7.41-7.45(m，1H)7.65-7.71(m，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 522(M+H)+.
实施例30C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例30B代替实施例29B，如实施例29C中所述，制备和提纯标题化合物的HCl盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.38(s，9H)1.48-1.64(m，3H)1.68-1.84(m，3H)2.85(m，1H)3.26(m，1H)3.39-3.54(m，1H)3.77-3.82(m，3H)4.30-4.45(m，2H)7.13(d，J＝9.12Hz，1H)7.33(s，1H)7.46(dd，J＝8.92，2.97Hz，1H)7.63(d，J＝2.78Hz，1H)8.89(m，1H)9.02(m，1H)；
MS(DCI)m/z 422(M+H)+.C21H28ClN3O2S·3 HCl的分析计算值：C，47.47；H，5.88；N，7.91.实测值：C，47.60；H，6.28；N，8.00.
实施例31
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例31A
(R)-2-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用(R)-2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例29A中所述，制备并且分离标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+.
实施例31B
(R，Z)-2-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用实施例31A代替实施例29A，如实施例29B中所述，制备和提纯标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.28(m，9H)1.29(s，9H)1.52-1.64(m，4H)1.67-1.72(m，2H)3.33-3.38(m，1H)3.78(s，3H)3.83-3.90(m，1H)4.00-4.04(m，1H)4.57-4.61(m，1H)4.70-4.74(m，1H)7.07-7.11(m，1H)7.16-7.22(m，1H)7.41-7.45(m，1H)7.65-7.71(m，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 522(M+H)+.
实施例31C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例31B代替实施例29B，如实施例29C中所述，制备和提纯标题化合物的HCl盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.38(s，9H)1.48-1.64(m，3H)1.68-1.84(m，3H)2.85(dm，1H)3.26(m，1H)3.39-3.54(m，1H)3.77-3.80(s，3H)4.30-4.45(m，2H)7.13(d，J＝9.12Hz，1H)7.33(s，1H)7.46(dd，J＝8.92，2.97Hz，1H)7.63(d，J＝2.78Hz，1H)8.89(m，1H)9.02(m，1H)；
MS(DCI)m/z 422(M+H)+.C21H28ClN3O2S·2HCl·0.5H2O的分析计算值：C，47.49；H，6.17；N，7.91.实测值：C，47.64；H，6.49；N，7.87.
实施例32
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例29C(100mg，0.208mmol)/二氯甲烷(2ml)和乙腈(2ml)溶液中添加仲甲醛(63mg，2.098mmol)，随后添加乙酸钠(42.6mg，0.520mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(264mg，1.248mmol)和在50℃搅拌12小时。将反应浓缩和将碳酸钠(10％，15ml)添加到残余物和用二氯甲烷(3X20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。通过Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-10％二氯甲烷/甲醇)提纯残余物，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37-1.42(s，9H)1.69-1.82(m，3H)1.89(m，1H)2.28-2.38(m，1H)2.42(s，3H)2.85-2.94(m，1H)3.04-3.12(m，1H)3.86(s，3H)4.07-4.16(m，1H)4.44(dd，J＝13.09，4.76Hz，1H)7.07(d，J＝8.72Hz，1H)7.20(s，1H)7.40(dd，J＝9.12，2.78Hz，1H)7.94(d，J＝2.78Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 422(M+H)+.C21H28ClN3O2S·0.5乙酸乙酯的分析计算值：C，60.21；H，6.98；N，9.32.实测值：C，60.08；H，6.77；N，9.16.
实施例33
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例30C代替实施例29C，如实施例32中所述，制备和提纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.25-1.35(m，1H)1.38(s，9H)1.43-1.47(m，1H)1.56-1.66(m，2H)1.72-1.80(m，2H)2.21-2.27(m，1H)2.47(s，3H)2.64-2.73(m，1H)2.86-2.94(m，1H)3.86(s，3H)4.06(dd，J＝13.22，8.81Hz，1H)4.71(dd，J＝13.22，4.75Hz，1H)7.05-7.10(m，1H)7.16(s，1H)7.41(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.97(d，J＝2.71Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 436(M+H)+.C22H30ClN3O2S·0.1 CH2Cl2的分析计算值：C，59.72；H，6.85；N，9.45.实测值：C，59.69；H，6.48；N，9.54.
实施例34
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例31C代替实施例29C，如实施例32中所述，制备和提纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.25-1.34(m，2H)1.37(s，9H)1.46(m，1H)1.55-1.67(m，2H)1.73-1.77(m，1H)2.20-2.29(m，1H)2.47(s，3H)2.64-2.73(m，1H)2.86-2.94(m，1H)3.87(s，3H)4.06(dd，J＝13.22，8.82Hz，1H)4.70(dd，J＝13.22，4.75Hz，1H)7.07(d，J＝8.81Hz，1H)7.15(s，1H)7.40(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.96(d，J＝2.71Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 436(M+H)+.C22H30ClN3O2S·0.1H2O的分析计算值：C，60.35H，6.95；N，9.60.实测值：C，60.38；H，6.87；N，9.22.
实施例35
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-1-乙基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例31C代替实施例29C和用乙醛代替仲甲醛，如实施例32中所述，制备和提纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15(t，J＝7.12Hz，3H)1.28-1.43(m，11H)1.53-1.67(m，3H)1.68-1.78(m，1H)2.38-2.47(m，1H)2.74-2.82(m，1H)2.88-2.96(m，2H)3.00-3.10(m，1H)3.90(s，3H)3.98(dd，J＝13.22，8.81Hz，1H)4.69(dd，J＝13.22，4.41Hz，1H)6.66(s，1H)6.90(d，J＝9.15Hz，1H)7.33(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)8.03(d，J＝3.05Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 450(M+H)+.
实施例36
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例36A
(R)-3-(甲苯磺酰氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.858mmol)和吡啶(1.10ml，13.60mmol)/四氢呋喃(5ml)的悬浮液中添加对甲苯磺酰氯(425mg，2.230mmol)和搅拌10小时。向反应中添加柠檬酸(4g)和水(10ml)和用乙酸乙酯(3X10mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。通过AnalogixIntelliflash280TM(SiO2，0-40％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.21(m，1H)1.23-1.31(m，1H)1.37(s，9H)1.46-1.55(m，1H)1.59-1.74(m，2H)2.43(s，3H)2.68-2.83(m，1H)3.28-3.32(m，1H)，3.67-3.73(m，2H)3.89(d，J＝6.10Hz，2H)7.49(m，2H)7.76-7.81(m，2H)；
MS(DCI)m/z 387(M+NH4)+.
实施例36B
(R，Z)-3-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例4C(220mg，0.677mmol)/甲苯(5ml)溶液中添加实施例36A，随后添加碘化四丁铵(100mg，0.271mmol)，叔丁醇钾(91mg，0.812mmol)和二噁烷(0.4ml)。使反应混合物回流过夜。将水(15mL)添加到冷却的反应混合物和用乙酸乙酯(3X15ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。通过Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，0-30％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.42(s，9H)1.43-1.49(m，1H)1.66-1.82(m，2H)2.12-2.20(m，3H)2.83-2.89(m，1H)3.79(dd，J＝13.05，3.56Hz，2H)3.90(s，3H)3.94-4.04(m，1H)4.11-4.15(m，1H)6.65(s，1H)6.90(d，J＝8.82Hz，1H)7.33(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.96(d，J＝2.71Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 522(M+H)+.
实施例36C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例36B代替实施例29B，如实施例29C中所述，制备和提纯标题化合物的HCl盐。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.44(s，9H)1.46-1.55(m，1H)1.71-1.83(m，1H)1.85-1.94(m，1H)1.97-2.08(m，1H)2.45-2.60(m，1H)2.85-3.01(m，2H)3.32-3.40(m，1H)3.63-3.76(m，1H)3.99(s，3H)4.37(dd，J＝7.54，3.97Hz，2H)7.21(d，J＝8.73Hz，1H)7.50(s，1H)7.55(dd，J＝8.73，2.78Hz，1H)7.90(d，J＝2.78Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 422(M+H)+.C21H28ClN3O2S·2HCl·2H2O的分析计算值：C，47.51；H，6.45；N，7.91.实测值：C，47.54；H，6.56；N，7.93.
实施例37
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例37A
(R)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用(R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(R)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如实施例36A中所述，制备和提纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.35(m，9H)1.65-1.98(m，4H)2.42(s，3H)3.09-3.24(m，2H)3.79-3.85(s，1H)3.93-4.07(m，2H)7.49(d，J＝8.14Hz，2H)7.77(d，J＝8.14Hz，2H)；
MS(DCI)m/z 373(M+NH4)+.
实施例37B
(R，Z)-2-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用实施例37A代替实施例36A，如实施例36B中所述，制备和提纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)1.38-1.44(m，1H)1.49(s，9H)1.75-1.91(m，2H)2.03-2.13(m，1H)3.31(d，J＝6.74Hz，2H)3.90(s，3H)4.11-4.25(m，1H)4.32-4.43(m，1H)4.43-4.56(m，1H)6.88-6.93(m，1H)7.33(dd，J＝8.73，2.78Hz，1H)7.99(s，1H)；
MS(DCI)m/z 508(M+H)+.
实施例37C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例37B代替实施例29B，如实施例29C中所述，制备和提纯标题化合物的HCl盐。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 1.42(s，9H)1.79-1.92(m，1H)1.98-2.13(m，2H)2.23-2.36(m，1H)3.33-3.36(m，2H)3.92(s，3H)4.04-4.16(m，1H)4.59-4.71(m，2H)7.39(s，1H)7.48(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.71(d，J＝2.78Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 408(M+H)+.
实施例38
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例38A
1-(2-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)乙基)吡咯烷-2-酮
用1-(2-氨乙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(Matrix Scientific)代替(S)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例29A中所述，制备并且分离标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 268(M+H)+.
实施例38B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例38A代替实施例29A，如实施例29B中所述，制备和提纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，9H)1.93-2.05(m，2H)2.37(t，J＝8.13Hz，2H)3.43(t，J＝6.94Hz，2H)3.77(t，J＝6.35Hz，2H)3.95(s，3H)4.54(t，J＝6.54Hz，2H)6.97(d，J＝8.72Hz，1H)7.04(s，1H)7.45(dd，J＝9.12，2.78Hz，1H)7.95(d，J＝2.78Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 436(M+H)+.C21H26ClN3O3S·1.7TFA的分析计算值：C，46.53；H，4.43；N，6.67.实测值：C，46.29；H，4.28；N，6.39.
实施例39
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例39A
1-(2-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)乙基)哌啶-2-酮
用1-(2-氨乙基)哌啶-2-酮盐酸盐(Matrix Scientific)代替(S)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例29A中所述，制备和提纯标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+.
实施例39B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例39A代替实施例29A，如实施例29B中所述，制备和提纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)1.64-1.77(m，4H)2.36(t，J＝6.27Hz，2H)3.15(t，J＝5.43Hz，2H)3.77(t，J＝6.44Hz，2H)3.91(s，3H)4.40(t，J＝6.27Hz，2H)6.92(d，J＝9.16Hz，1H)7.34(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)8.03(d，J＝3.05Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 450(M+H)+.C22H28ClN3O3S·0.8H2O的分析计算值：C，56.91；H，6.42；N，9.05.实测值：C，57.31；H，6.33；N，8.65.
实施例40
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例40A
1-(2-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)乙基)咪唑烷-2-酮
用1-(2-氨乙基)咪唑烷-2-酮(Matrix Scientific)代替(S)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例29A中所述，制备并且分离标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+.
实施例40B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例40A代替实施例29A，如实施例29B中所述，制备标题化合物，和使用Waters Sunfire C8柱(30x75mm)用乙腈和0.1％三氟乙酸/水的梯度洗脱以50ml/min的流速通过反相HPLC提纯。通过质谱选择级分和浓缩，而得到标题化合物，三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，9H)3.42-3.50(m，2H)3.54-3.63(m，2H)3.72(t，J＝6.27Hz，2H)3.96-4.00(m，3H)4.60(t，J＝6.10Hz，2H)6.99(d，J＝8.82Hz，1H)7.18(s，1H)7.49(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.96(d，J＝2.71Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 437(M+H)+.C20H25ClN4O3S·2.4TFA·1H2O的分析计算值：C，40.88；H，4.07；7.69.实测值：C，41.16；H，3.78；N，7.37.
实施例41
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-氨磺酰乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例41A
2-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)乙烷磺酰胺
在环境温度搅拌3，3-二甲基丁醛(2.15ml，17.1mmol)，三乙胺(2.2ml，15.6mmol)，2-氨基乙烷磺酰胺-氢氯酸(2.5g，15.6mmol)，和4g的4埃分子筛(8-12目珠粒)/乙腈(40ml)的混合物20小时。用乙腈(另外的25ml)，使该材料滤过硅藻土，然后添加硫氰酸钾(2.0g，20.7mmol)并且使混合物升温至50℃。添加碘(3.95g，15.6mmol)和在50℃搅拌该混合物16小时，然后冷却至环境温度。用50ml的20％焦亚硫酸钠水溶液搅拌该混合物1小时，然后分离各层并且用CH2Cl2(3X10mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到粗制的标题化合物(0.5g，1.9mmol，12.2％收率)，其直接使用而无需进一步提纯。
MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+.
实施例41B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-氨磺酰乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例41A(0.5g，1.9mmol)/四氢呋喃(20ml)溶液中添加三乙胺(0.80ml，5.7mmol)，随后实施例1B(0.48g，2.0mmol)。将该混合物升温至50℃并且使其搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度并且用饱和NH4Cl水溶液猝灭。分离各层并且用乙酸乙酯(3X5mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/乙酸乙酯)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.27g，0.58mmol，31％收率)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.39(s，9H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.66(t，J＝6.6Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.8，2.4，0.7Hz，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)+；C18H22F3N3O4S2的分析计算值：C，46.44；H，4.76；N，9.03；实测值：C，46.38；H，4.55；N，8.93.
实施例42
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例42A
3-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度搅拌3，3-二甲基丁醛(3.7ml，30mmol)，3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Astatech，5g，27mmol)，和8g的4埃分子筛(8-12目珠粒)/乙腈(50ml)的混合物72小时。用乙腈(另外的25ml)将该材料滤过硅藻土，然后添加硫氰酸钾(3.5g，35mmol)并且使混合物升温至50℃。添加碘(6.8g，26.8mmol)和在50℃搅拌混合物16小时，然后冷却至环境温度。用75ml的20％焦亚硫酸钠水溶液搅拌该混合物1小时，然后分离各层并且用3X10mL CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到粗制的标题化合物(6.3g，19mmol，72％收率)，其直接使用而无需进一步提纯。
MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.
实施例42B
(Z)-3-((5-叔丁基-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实施例42A的产物(4.1g，12.5mmol)/四氢呋喃(40ml)溶液中添加三乙胺(5.2ml，37.6mmol)，随后2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.0ml，13.2mmol)。将该混合物升温至50℃并且使其搅拌90分钟，然后将混合物冷却至环境温度并且搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)猝灭混合物并且用乙酸乙酯(20ml)稀释。分离各层并且用乙酸乙酯(3X10mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/乙酸乙酯)提纯粗制材料而得到标题化合物(5.2g，10.0mmol，80％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 516(M+H)+.
实施例42C
(Z)-N-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在环境温度搅拌实施例42B的产物(5.2g，10.0mmol)和三氟乙酸(15.4ml，200mmol)/CH2Cl2(20ml)的混合物2小时，然后在减压下浓缩而得到标题化合物的粗制的三氟乙酸盐。使用该材料而没有提纯。
MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+.
实施例42D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例42C的产物/四氢呋喃(20ml)溶液中添加三乙基胺(5.6ml，40.0mmol)、随后甲磺酰氯(1.6ml，20.0mmol)。在环境温度搅拌这种混合物16小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(5ml)猝灭并且用乙酸乙酯(5ml)稀释。分离各层并且用乙酸乙酯(3X5mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩和通过柱色谱法提纯(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯、然后100％乙酸乙酯、然后9∶1∶0.1乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)而得到标题化合物(3.2g，6.5mmol，65％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 494(M+H)+.
实施例42E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在环境温度向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.36ml，3.0mmol)/四氢呋喃(15mL)溶液中添加叔丁醇钾(0.51g，4.5mmol)。在环境温度搅拌该混合物20分钟，然后通过套管添加实施例42D的产物(0.74g，1.5mmol)/5mL四氢呋喃。在环境温度搅拌该混合物3小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(10ml)猝灭和用乙酸乙酯(10ml)稀释。分离各层并且用乙酸乙酯(3X10mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法SiO2(50％己烷/乙酸乙酯、然后100％乙酸乙酯、然后9∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.64g，1.1mmol，73％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)1.63-1.93(m，3H)2.18-2.37(m，1H)2.47(s，3H)2.74-2.86(m，1H)2.82(s，3H)3.02-3.14(m，1H)3.16-3.34(m，1H)3.81(dd，J＝8.1，5.8Hz，2H)3.93-4.19(m，5H)4.39(d，J＝7.5Hz，2H)6.62(s，1H)7.04(d，J＝8.7Hz，1H)7.60(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)8.10(d，J＝2.4Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 589(M+H)+；C26H35F3N4O4S2的分析计算值：C，53.04；H，5.99；N，9.52；实测值：53.13；H，5.96；N，9.42.
实施例43
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例43A
3-(2-亚氨基-5-甲基噻唑-3(2H)-基)丙基氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基-5-甲基噻唑(0.58g，5.0mmol)和3-(Boc-氨基)丙基溴(1.2g，5.0mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌4小时。将混合物冷却至环境温度和通过柱色谱法(SiO2，9∶1∶0.1CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)提纯而得到标题化合物(0.96g，3.5mmol，70％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 272(M+H)+.
实施例43B
(Z)-3-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)-5-甲基噻唑-3(2H)-基)丙基氨基甲酸叔丁酯
向实施例43A的产物(0.96g，3.5mmol)/四氢呋喃(25mL)溶液中通过套管添加三乙胺(1.5ml，10.6mmol)、随后实施例3D/四氢呋喃(5ml)。将该混合物升温至50℃并且使其搅拌4小时。将混合物冷却至环境温度并且用饱和NH4Cl水溶液(5ml)猝灭。分离各层并且用乙酸乙酯(3X5mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/乙酸乙酯)提纯粗制材料而得到标题化合物(1.0g，2.3mmol，65％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H)+.
实施例43C
(Z)-N-(3-(3-氨基丙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃向实施例43B的产物(0.95g，2.2mmol)/CH2Cl2中添加三氟乙酸(10ml)。在0℃搅拌该混合物5分钟，然后使其升温至环境温度并且搅拌1小时。在减压下浓缩该材料和通过柱色谱法(SiO2，9∶1∶0.1CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)提纯而得到标题化合物(0.40g，1.2mmol，54％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+.
实施例43D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例43C的产物(0.22g，0.65mmol)/四氢呋喃(7ml)中添加三乙基胺(0.27ml，1.9mmol)、随后甲磺酰氯(75μl，0.97mmol)。在环境温度搅拌这种混合物3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(5ml)猝灭并且用乙酸乙酯(5ml)稀释。分离各层并且用乙酸乙酯(3X5mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩和通过柱色谱法提纯(SiO2，10％己烷/乙酸乙酯)而得到标题化合物(0.12g，0.29mmol，44％收率)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.02-2.13(m，2H)2.34(d，J＝1.4Hz，3H)2.81(s，3H)3.08(t，J＝6.6Hz，2H)3.87(s，3H)4.34(t，J＝6.8Hz，2H)7.08(d，J＝9.2Hz，1H)7.15(q，J＝1.2Hz，1H)7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 418(M+H)+；C16H20ClN3O4S2的分析计算值：C，45.98；H，4.82；N，10.05；实测值：46.00；H，4.98；N，9.98.
实施例44
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例44A
5-甲基-3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
在15min内向4-甲基-5-噻唑乙醇(2ml，16.7mmol)/CH2Cl2(10ml)和吡啶(10ml)溶液中按份地添加对甲苯磺酰氯(3.5g，18.4mmol)。在环境温度搅拌这种混合物18小时，然后用5％HCl水溶液(15mL)猝灭。分离各层并且用CH2Cl2(3X10mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩和通过柱色谱法提纯(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)而得到4-甲苯磺酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯(3.24g，10.9mmol，65％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 298(M+H)+.
将4-甲苯磺酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯(3.23g，10.9mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(1.25g，10.9mmol)和四丁基碘化铵(2g，5.4mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物升温至85℃并且搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度，用CH2Cl2(10ml)稀释并且用10％NaOH(5ml)猝灭。分离各层并且用CH2Cl2(3X5mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩和通过柱色谱法提纯(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯、然后9∶1∶0.1CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)而得到标题化合物(1.34g，5.6mmol，51％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H)+.
实施例44B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例44A的产物(0.23g，0.97mmol)/四氢呋喃(5ml)溶液中通过套管添加三乙胺(0.40ml，2.9mmol)、随后实施例3D/四氢呋喃(5ml)。将该混合物升温至50℃并且使其搅拌4小时。将混合物冷却至环境温度并且用饱和NH4Cl水溶液(5ml)猝灭。分离各层并且用乙酸乙酯(3X5mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％己烷/乙酸乙酯)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.25g，0.61mmol，63％收率)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.27(s，3H)2.29(d，J＝1.4Hz，3H)3.40(t，J＝6.8Hz，2H)3.85(s，3H)4.43(t，J＝6.8Hz，2H)6.94-6.99(m，1H)7.07(d，J＝9.2Hz，1H)7.41(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)7.84(d，J＝3.1Hz，1H)8.73(s，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 408(M+H)+；C18H18ClN3O2S的分析计算值：C，53.00；H，4.45；N，10.30；实测值：52.92；H，4.32；N，10.15.
实施例45
2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例45A
N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃向5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.57g，10mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.27g，10mmol)/CH2Cl2(45ml)溶液中滴加三乙胺(1.7ml，12mmol)和使反应混合物升温至环境温度12小时。混合物然后用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且在减压下浓缩，得到3.2g的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 348(M+H)+.
实施例45B
(S，Z)-N-(5-叔丁基-3-((5-氧吡咯烷-2-基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例45A(348mg，1mmol)，(S)-4-甲苯磺酸(5-氧吡咯烷-2-基)甲酯(Aldrich，673mg，2.5mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)/甲苯(25mL)的混合物用碘化四丁铵(11mg，0.03mmol)，四丁基硫酸氢铵(10mg，0.03mmol)和碘化四乙铵(11mg，0.04mmol)处理和使所得的混合物回流14小时。将混合物冷却至环境温度，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。通过色谱法(己烷-乙酸乙酯2∶1)提纯残余物，得到400mg的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+.
实施例45C
2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向N-叔丁基羟基胺[由市售可得的叔丁基羟基胺乙酸盐(Aldrich)通过添加饱和碳酸氢钠溶液和用乙醚萃取该游离碱制备的)(461mg，5.2mmol)和实施例45B(1.15g，2.6mmol)/无水四氢呋喃(50ml)溶液中添加叔丁醇钾(1N溶液，在四氢呋喃中)(5.2ml，5.2mmol)和使反应处于40℃达15小时。在减压下除去溶剂和在水和乙酸乙酯之间分配残余物。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过色谱法(己烷-乙酸乙酯1∶1)提纯残余物而得到260mg的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.15(m，9H)，1.39(s，9H)，1.81-1.92(m，1H)，2.05-2.24(m，3H)，4.03-4.14(m，1H)，4.22-4.36(m，1H)，4.39-4.58(m，1H)，7.35(s，1H)，7.70-7.88(m，3H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 514(M+H)+.C23H30F3N5O3S·0.5乙酸乙酯的分析计算值：C，53.79H，5.89N，13.64.实测值：C，53.49H，6.15N，12.56.
实施例46
2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基氨基甲酸叔丁酯
实施例46A
2-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在环境温度搅拌2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(5.9g，37mmol)和3，3-二甲基丁醛(4.9mL 95％，37mmol)/30ml的无水乙腈的混合物与4g的4埃(8-12目珠粒)分子筛24小时。使混合物滤过硅藻土(Celite)和用5mL的乙腈洗涤。添加硫氰酸钾(4.8g，49mmol)并且使混合物升温至50℃达10分钟。添加碘(9.3g，37mmol)并且在50℃搅拌反应6小时。添加乙腈(30ml)，随后10mL的20％Na2S2O5。分离各层并且有机层用Na2SO4干燥，过滤，和除去溶剂。通过用CH2Cl2平衡柱，加载样品和用5％甲醇/CH2Cl2(0.1％NH4OH)等浓度地洗脱，色谱分离残余物，得到标题化合物(3.5g，11.7mmol，32％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 300.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，9H)1.42(s，9H)3.57(q，J＝6.78Hz，2H)4.26(t，J＝6.95Hz，2H)5.63(t，J＝5.76Hz，1H)6.58(s，1H).
实施例46B
2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基氨基甲酸叔丁酯
将草酰氯(6.5ml，2M，在CH2Cl2中)添加到5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.8g，4.3mmol)/8ml的CH2Cl2、随后20μL的N，N-二甲基甲酰胺。在环境温度搅拌反应1小时。除去溶剂并且由甲苯干燥残余物两次。将残余物悬浮在5mL的四氢呋喃中，添加实施例46A(1.3g，4.3mmol)、随后三乙胺(1.8ml，12.9mmol)和在环境温度搅拌反应1小时。用100ml的乙酸乙酯稀释反应混合物，将有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和除去溶剂。使用己烷至75％乙酸乙酯/己烷(750mL)、然后等浓度(600mL)的梯度，通过快速色谱法提纯最终产物，得到标题化合物(1.7g，3.6mmol，85％收率)。
MS(DCI/NH3)m/z 468.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.35(s，9H)1.39(s，9H)3.57(q，J＝5.82Hz，2H)3.90(s，3H)4.33(t，J＝5.75Hz，2H)5.41(s，1H)6.64(s，1H)6.91(d，J＝9.12Hz，1H)7.34(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.93(d，J＝2.78Hz，1H).
实施例47
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例47A
(Z)-2-(5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
实施例46B(0.5g，1.1mmol)溶于4mL的N，N-二甲基甲酰胺并且冷却至0℃，添加碘甲烷(0.33ml，2.2mmol)、随后NaH(60％，在矿物油中，0.056g，1.4mmol)。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌1小时。添加乙酸乙酯(100ml)并且将有机相用20％NH4Cl、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且除去溶剂，得到标题化合物(0.45g，0.9mmol，87％收率)。
LCMS m/z 482.2(M+H)+.
实施例47B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例47A(0.45g，0.9mmol)溶于10mL的CH2Cl2，添加2mL的三氟乙酸，在环境温度搅拌反应混合物90分钟。除去溶剂并且将残余物两次溶于CH2Cl2中并且蒸发溶剂。将残余物溶解在5％甲醇/CH2Cl2(0.1％NH4OH)中，滤过二氧化硅并且用5％甲醇/CH2Cl2(0.1％氢氧化铵)洗涤和蒸发溶剂，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 382.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.37(s，9H)，2.54(s，3H)，3.47(s，2H)，3.92(s，3H)，4.54-4.62(m，2H)，6.82(s，1H)，6.98(d，J＝8.82Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)，7.80(d，J＝2.71Hz，1H)，10.89(s，1H).
实施例48
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例48A
(Z)-3-(2-(5-叔丁基-3-((1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将叔丁醇钾(2.0ml，1M，在四氢呋喃中)添加到3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.37g，2.1mmol)/0.5ml的四氢呋喃并且搅拌10分钟。添加实施例42D(0.5g，1.0mmol)/2.0ml的四氢呋喃并且搅拌混合物1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。色谱分离残余物，得到标题化合物(0.58g，0.9mmol，89％收率)。(溶剂A＝己烷；溶剂B＝己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(1∶3∶0.2)；100％溶剂A至100％B(750mL)然后等浓度的(180ml))。
MS(DCI/NH3)m/z 647.2(M+H)+.
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(s，9H)，1.39(s，9H)，2.94(s，3H)，3.76-3.85(m，4H)，3.91(t，J＝8.3Hz，2H)，4.34(dd，J＝9.1，6.7Hz，2H)，4.40(d，J＝6.7Hz，2H)，5.14(ddd，J＝10.2，6.4，4.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.74(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例48B
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将三氟乙酸(1.4mL，18mmol)添加到实施例48A(0.58g，0.9mmol)/6.0ml的二氯甲烷并且搅拌1小时。在减压下除去溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤，并且在减压下除去溶剂。通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物。(溶剂A＝己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(1∶3∶0.2)；溶剂B＝己烷∶乙酸乙酯∶MeOH∶三乙胺(1∶3∶2∶0.2)；100％溶剂A至100％溶剂B(300mL)、然后等浓度(600mL))。浓缩收集的级分(0.14g，0.26mmol，29％收率)，将残余物溶解在3mL的乙酸乙酯中，添加溶于1ml的乙酸乙酯的65mg的对甲苯磺酸水合物，然后1ml的己烷。在冰箱中冷却溶液过夜。次日，过滤溶液，将沉淀物用己烷、二乙醚洗涤，然后在真空下干燥，而得到标题化合物，双-对甲苯磺酸盐(75mg)。
MS(ESI+)m/z 547.1(M+H)+.
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 1.27(s，9H)，3.11(s，3H)，3.23-3.35(m，1H)，4.06-4.18(m，4H)，4.66(d，J＝7.0Hz，2H)，4.73(dd，J＝11.9，4.9Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.1，6.6Hz，2H)，5.70-5.77(m，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H).C23H29F3N4O4S2·2C7H8O3S的分析计算值：C，49.87；H，5.09；N，6.29；实测值：C，49.52；H，5.21；N，6.31..
实施例49
5-氯-N-[(2Z)-3-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例49A
甲磺酸(2-氟吡啶-3-基)甲酯
向(2-氟吡啶-3-基)甲醇(200mg，1.57mmol)和三乙胺(658μL，4.72mmol)/CH2Cl2(10ml)溶液中添加甲磺酰氯(269mg，2.36mmol)。将反应混合物保持在0℃达30分钟，倒入水中，并且混合物用CH2Cl2(2x20mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。使用产物而无需进一步提纯。
实施例49B
5-氯-N-[(2Z)-3-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例18A(100mg，0.31mmol)/N，N-二甲基甲酰胺∶四氢呋喃(1∶2，20ml)溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，19mg，0.46mmol)。在室温搅拌该混合物15分钟。向该混合物中添加碘化四丁铵(5mg)和实施例49A(201mg，1mmol)。在75℃搅拌反应混合物12小时，冷却，用乙酸乙酯(20ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(20ml)猝灭。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层用水(1X25ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，10-100％乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到14.5mg(12％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 2.33(s，3H)3.91(s，3H)5.43(s，2H)6.89(s，1H)6.93(d，J＝8.85Hz，1H)7.24(ddd，J＝4.88，1.53Hz，1H)7.38(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.92(d，J＝2.75Hz，1H)8.00(t，J＝9.46，7.63Hz，1H)8.22(d，J＝4.88Hz，1H)；
MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H)+.
实施例50
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-硫代吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用Lawesson试剂(151mg，0.373mmol)处理实施例4D(263mg，0.62mmol)/甲苯溶液和在80℃加热反应混合物6小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠、盐水的10％溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法(1∶1己烷-乙酸乙酯)提纯残余物，得到标题化合物(73mg，26％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23-1.42(m，9H)，1.87-2.04(m，1H)，2.04-2.30(m，1H)，2.56-2.81(m，1H)，3.78(s，3H)，3.91-4.17(m，2H)，4.34-4.65(m，2H)，7.05-7.16(m，1H)，7.16-7.27(m，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.66(d，J＝2.7Hz，1H)，10.34(s，1H).MS(DCI+)m/z 438(M+H)+.
实施例51
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-硫代吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
根据描述于实施例50中的程序处理实施例7和Lawesson试剂，而得到标题化合物(215mg，63％收率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.37-1.51(m，9H)，2.06-2.22(m，1H)，2.37-2.60(m，1H)，2.82-2.99(m，2H)，3.94(s，3H)，4.29-4.51(m，1H)，4.66-4.82(m，2H)，6.87-7.00(m，1H)，7.38(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.93(d，J＝3.1Hz，1H)，8.53(s，1H).MS(DCI+)m/z 439(M+H)+.
实施例52
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用市售可得的5-三氟甲基-2-甲氧基苯甲酰氯代替实施例3D，根据描述于实施例6中的程序制备标题化合物(228mg，59％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.46(m，9H)，2.01-2.22(m，2H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.07-4.22(m，1H)，4.23-4.38(m，1H)，4.40-4.56(m，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71-7.93(m，2H)，8.57(d，J＝7.1Hz，1H).MS(DCI+)m/z 457(M+H)+C20H23F3N4O3S的分析计算值：C，52.62；H，5.08；N，12.27.实测值：C，52.71：H，5.07；N，11.71.
实施例53
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用市售可得的5-三氟甲基-2-甲氧基苯甲酰氯代替实施例3D，根据描述于实施例7中的程序制备标题化合物(230mg，60％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.36-1.46(m，9H)，1.99-2.21(m，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.05-4.19(m，1H)，4.24-4.38(m，1H)，4.40-4.61(m，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71-7.86(m，2H)，8.57(d，J＝7.1Hz，1H).MS(DCI+)m/z 457(M+H)+.C20H23F3N4O3S的分析计算值：C，52.62；H，5.08；N，12.27.实测值：C，52.73；H，5.07；N，11.86.
实施例54
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用市售可得的5-(氯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑代替实施例4A，根据描述于实施例4D中的程序制备标题化合物(165mg，45％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.35(m，9H)，2.08(s，3H)，3.78(d，J＝3.4Hz，6H)，5.36(s，2H)，6.02(s，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.45(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H).MS(DCI+)m/z 434(M+H)+.C21H25ClN4O2S的分析计算值：C，58.25；H，5.82；N，12.94.实测值：C，58.24；H，5.69；N，12.27.
实施例55
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用市售可得的(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮代替N-叔丁基羟基胺，根据描述于实施例45C中的程序制备标题化合物(130mg，56％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.77-1.94(m，2H)，2.01-2.22(m，5H)，2.22-2.39(m，1H)，3.91(dd，J＝8.0，3.9Hz，1H)，3.97-4.16(m，4H)，4.17-4.34(m，1H)，4.46(dd，J＝13.4，7.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.80(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.91-8.04(m，2H)MS(DCI+)m/z 538(M+H)+.C24H28F3N5O4S的分析计算值：C，52.37；H，5.35；N，12.72.实测值：C，52.29；H，5.17；N，12.41.
实施例56
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
根据实施例45C中所述的方法处理实施例57和市售可得的(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，而得到标题化合物(170mg，47％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，1.49-1.74(m，3H)，1.73-1.95(m，2H)，2.02-2.11(m，3H)，2.16(q，J＝8.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.57(dd，J＝8.6，5.9Hz，1H)，2.81-3.01(m，1H)，3.97-4.16(m，4H)，4.20-4.43(m，1H)，7.18-7.38(m，2H)，7.73(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.83-8.00(m，2H).MS(DCI+)m/z 538(M+H)+.C26H33F3N4O3S的分析计算值C，56.96；H，6.14；N，9.91.实测值：C，56.96；H，6.14；N，9.91.
实施例57
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用实施例4B代替5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺，根据描述于实施例45A和实施例45B中的程序制备标题化合物(300mg，62％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.42(m，9H)，1.75-1.92(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，4.04-4.23(m，2H)，4.23-4.46(m，1H)，7.35(s，1H)，7.44-7.62(m，1H)，7.81-8.00(m，2H)，8.29(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H).MS(DCI+)m/z 444(M+H)+.
实施例58
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
根据实施例45C中所述的方法处理实施例57和市售可得的吡啶-2-基甲醇，而得到标题化合物(185mg，38％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.42(m，9H)，1.66-1.84(m，1H)，1.88-2.13(m，3H)，3.93-4.14(m，2H)，4.16-4.37(m，1H)，5.36(s，2H)，7.22-7.40(m，3H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.92(m，3H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.57(d，J＝4.0Hz，1H).MS(DCI+)m/z533(M+H)+.C26H27F3N4O3S.0.5H2O的分析计算值：C，57.66；H，5.21；N，10.34.实测值：C，57.55；H，5.15；N，10.43.
实施例59
N-[(2Z)-3-[(2R)-2-氨基丙基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例59A
(R)-2-甲基氮杂环丙烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(756mg，4.31mmol)和4-甲苯-1-磺酰氯(905mg，4.75mmol)/乙醚(30ml)溶液中添加粉末氢氧化钾(968mg，17.26mmol)和使反应回流2小时。将反应混合物倒入含碎冰的分液漏斗并且用醚(2x20mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝5.43Hz，3H)1.38(s，9H)1.83(d，J＝3.73Hz，1H)2.17(d，J＝5.76Hz，1H)2.40(qd，J＝5.65，3.73Hz，1H).
实施例59B
(R，Z)-1-(5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在小瓶中，在85℃加热实施例4B(70mg，0.448mmol)和实施例59A(225mg，1.43mmol)的混合物24小时。将反应混合物用于下一步而无需进一步提纯。
上述混合物溶于CH2Cl2(3ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。添加N，N-二甲基吡啶-4-胺(109mg，0.896mmol)，随后添加实施例3D(92mg，0.448mmol)和搅拌该混合物24小时。向反应中添加水和混合物用CH2Cl2萃取(2x10mL)。合并有机层，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。残余物用CH2Cl2∶己烷(1∶2)研磨和过滤所得的固体(120mg，56％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.23-1.27(m，3H)1.33-1.35(m，18H)3.90(s，3H)4.02-4.16(m，2H)4.34-4.48(m，1H)5.73-5.75(m，1H)6.65-6.70(m，1H)6.89-6.93(m，1H)7.33(dt，J＝8.73，2.58Hz，1H)7.89-7.96(m，1H)；
MS(DCI)m/z 482(M+H)+.
实施例59C
N-[(2Z)-3-[(2R)-2-氨基丙基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在20mL小瓶中，向实施例59B(75mg，0.156mmol)/MeOH(1ml)溶液中添加氯化氢(0.039ml，0.156mmol)/二噁烷溶液和搅拌该混合物24小时。将反应浓缩和在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10-100％乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1min 10％A，0.1-2.6min 10-100％A，2.6-2.9min 100％A，2.9-3.0min 100-10％A.0.5min操作后的延迟)由制备HPLC提纯残余物，获得标题化合物(32mg，59％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 1.26(d，J＝6.78Hz，3H)1.40(s，9H)3.64-3.73(m，1H)3.86(s，3H)4.26-4.31(m，2H)7.09(d，J＝8.82Hz，1H)7.18(s，1H)7.41(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.74(d，J＝2.71Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 382(M+H)+.
实施例60
氨基甲酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酯
实施例60A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-羟乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向3，3-二甲基丁醛(5ml，39.8mmol)/乙腈(40ml)溶液中添加分子筛(1g)和2-氨基乙醇(2.433g，39.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物48小时并且然后过滤。向该滤液中添加硫氰酸钾(5.15g，53.0mmol)。将温度调节到50℃和搅拌该混合物直到固体溶解。然后，将碘(10.11g，39.8mmol)添加到混合物中并且在50℃搅拌48小时。冷却反应混合物，浓缩和溶于乙酸乙酯(50ml)中。通过混合各层30分钟，将溶液用焦亚硫酸钠(20％，50ml)洗涤。分离水层。用HCl(1N，50ml)洗涤有机层两次。水层被合并并且通过添加NH4OH调节到pH＝9。用乙酸乙酯(4x50ml)萃取产物。合并的有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，获得粗制的混合物，其被使用而无需进一步提纯。
向上述混合物(2.21g)/CH2Cl2(20ml)溶液中添加三乙胺(3.08ml，22.07mmol)，随后添加实施例3D(2.04g，9.93mmol)。搅拌反应过夜，用H2O洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩和使用Analogix
Intelliflash280TM(SiO2，90-30％己烷/乙酸乙酯，在25分钟内)提纯残余物，收率18％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)3.73-3.82(m，5H)4.20(t，J＝5.35Hz，2H)4.92-4.99(m，1H)7.10(d，J＝9.12Hz，1H)7.24(s，1H)7.44(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.62(d，J＝2.78Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 369(M+H)+.
实施例60B
氨基甲酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酯
向实施例60A(110mg，0.298mmol)/CH2Cl2(2ml)溶液中添加异氰酸三氯乙酰基酯(67.4mg，0.358mmol)和搅拌该混合物2小时。将反应浓缩和溶于甲醇(0.5ml)中。添加碳酸钾(140mg，1.013mmol)/水溶液并且搅拌该混合物24小时。将反应浓缩，在乙酸乙酯(3X10mL)和水(10ml)之间分配。合并有机层，干燥，过滤，浓缩和用CH2Cl2和己烷(1∶3)研磨残余物。通过过滤收集固体(80mg，70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)3.79(s，3H)4.29-4.38(m，4H)6.55(s，1H)7.10(d，J＝9.12Hz，1H)7.19(s，1H)7.44(dd，J＝9.12，2.78Hz，1H)7.67(d，J＝2.78Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 412(M+H)+.C18H22ClN3O4S·0.5H2O的分析计算值：C，51.36；H，5.51；N，9.98.实测值：C，51.23；H，5.33；N，9.92.
实施例61
氮杂环丁烷-1-甲酸2-[(2Z)-2-{[2-氮杂环丁烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]亚氨基}-5-叔丁基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酯
实施例61A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-羟乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
用2-氟-5-三氟苯甲酰氯代替实施例3D，如实施例60A中所述，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)3.80(q，J＝5.43Hz，2H)4.27(t，J＝5.59Hz，2H)4.94-4.98(m，1H)7.31(s，1H)7.48-7.55(m，1H)7.89-7.96(m，1H)8.27(dd，J＝6.78，2.71Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 391(M+H)+.
实施例61B
氯甲酸(Z)-2-(5-叔丁基-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基)噻唑-3(2H)-基)乙酯
向实施例61A(300mg，0.768mmol)和三乙胺(233mg，2.305mmol)/Et2O(5ml)溶液中添加活性炭(10mg，0.768mmol)，随后添加碳酸双(三氯甲基)酯(114mg，0.384mmol)和搅拌该混合物2小时。过滤反应，和浓缩而得到标题化合物，油(340mg，0.751mmol，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)3.80(t，J＝5.43Hz，2H)4.27(t，J＝5.43Hz，2H)7.32(s，1H)7.46-7.56(m，1H)7.88-7.97(m，1H)8.24-8.33(m，1H)；
MS(DCI)m/z 453(M+H)+.
实施例61C
氮杂环丁烷-1-甲酸2-[(2Z)-2-{[2-氮杂环丁烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]亚氨基}-5-叔丁基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酯
向实施例61B(174mg，0.384mmol)/CH2Cl2(1.4ml)溶液中添加氮杂环丁烷(110mg，1.920mmol)/甲醇(0.5ml)和搅拌该混合物2小时。将反应混合物浓缩和在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上使用10-100％乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1min 10％A，0.1-2.6min 10-100％A，2.6-2.9min 100％A，2.9-3.0min 100-10％A.0.5min操作后的延迟)由制备HPLC提纯残余物，获得标题化合物(38mg，0.074mmol，19.38％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(m，9H)1.99-2.12(m，2H)2.18-2.29(m，2H)3.78(t，J＝7.29Hz，4H)3.87(t，J＝7.46Hz，4H)4.35(dd，J＝14.24，4.75Hz，4H)6.57(d，J＝8.82Hz，1H)7.27(s，1H)7.51(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)7.87(d，J＝1.70Hz，1H)；
MS(DCI)m/z 511(M+H)+.
应当理解上述详细说明和所附实施例仅仅是说明性的并且不被认为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同物限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。
Claims (22)
1.式(I)的化合物，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
其中
X是CR4或N；
R1是苯基或喹啉-8-基，其中所述苯基被一个由R10表示的基团取代和任选地进一步被1、2或3个由R11a表示的基团取代；和其中所述喹啉-8-基任选地被1或2个由R11b表示的基团取代；
R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bCOR105b，-NR23bCO(O)R105b，-NR23cCONR101aR102a，-NR23dSO2NR101bR102b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，-OC(O)NR101aR102a，A1，A2，或A3；前提是当X是CR4，R1是被取代的苯基，和R2是-OC(O)NR101aR102a，其中R101a和R102a每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基或卤烷氧基烷基时，那么R10不是卤烷氧基烷氧基，-O-NR23fR23g，-O-(CR25bR26b)u-A4，-O-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-C(O)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，和-O-(CR25bR26b)q-NR103R104；
A1是含1或2个氮原子和0或1个硫原子的单环杂环，其中每个A1独立地是未被取代的或是被1、2或3个由R21a表示的取代基取代的；
A2是含1或2个氮原子和0或1个硫原子的二环螺杂环，其中每个A2独立地是未被取代的或是被1、2或3个由R21b表示的取代基取代的；
A3是咪唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，三唑基或吡啶基，其中每个A3独立地是未被取代的或是被1、2或3个由R22a表示的取代基取代的；
R3是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，羟烷基，卤代烷基，卤代，氰基或氰基烷基；前提是当n是1，R1是被取代的苯基，X是CR4，其中R4是氢，R2是A3，A3是吡啶基或1，3-噻唑基时，那么R3不是氢；
R4是烷基，烯基，炔基，环烷基，氢或卤代烷基；
R10是烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，环烷基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，卤代，卤烷氧基，卤烷氧基烷氧基，卤代烷基，-CR106a(＝N-OR106b)，-O-NR23fR23g，-O-(CR25bR26b)u-A4，-O-(CR25bR26b)u-C(＝O)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，-O-(CR25bR26b)q-NR103R104，-NR23fR23g，-NR23f-(CR25bR26b)u-A4，-NR23f-(CR25bR26b)u-C(＝O)NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)u-C(＝S)NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)u-SO2NR101dR102d，-NR23f-(CR25bR26b)q-NR103R104，或A4；
R11a和R11b，在每一次出现时，每一个独立地是烷氧基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，环烷基，环烷氧基，氰基，氰基烷基，甲酰基，卤代，卤烷氧基，卤烷氧基烷氧基，卤代烷基，-CR106a(＝N-OR106b)，呋喃基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，噻唑基，氧杂环丁基，四氢呋喃基或吡喃基；
R21a，R21b，R21c和R21d，在每一次出现时，每一个独立地是烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，卤代，卤代烷基，卤烷氧基，卤烷氧基烷基，氧，＝S，羟基，氰基，氰基烷基，＝N-CN，＝N-OR106b，-CR106a(＝N-OR106b)，-CONR101dR102d，-SO2NR101dR102d，-COR105d，-C(O)OR105c，或-SO2R105c；
R22a和R22b，在每一次出现时，每一个独立地是烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，卤代，卤代烷基，卤烷氧基，卤烷氧基烷基，羟基，氰基，氰基烷基，-CR106a(＝N-OR106b)，-CONR101dR102d，-SO2NR101dR102d，-COR105d，-C(O)OR105c，或-SO2R105c；
R23a，R23b，R23c，R23d，R23e，R23f，和R23g每一个独立地是氢，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基烷基或卤烷氧基烷基；
R24是烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤烷氧基烷基或A5；
A4和A5，在每一次出现时，每一个独立地是环烷基，任选被1、2或3个由R21c表示的取代基取代的单环的杂环；任选被1、2或3个由R21d表示的取代基取代的二环螺杂环；或任选被1、2或3个由R22b表示的取代基取代的单环杂芳基；
R25a和R26a，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，环丙基，环丁基，环戊基，卤代，卤代烷基或烷氧基；R25a和R26a与它们所连接的碳原子一起任选地形成选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基的单环环；其中环丙基，环丁基，环戊基和环己基中的每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，氧，羟基，氰基和卤烷氧基的取代基取代的；
R25b和R26b，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，环丙基，环丁基，环戊基，卤代，卤代烷基或烷氧基；
R101a，R101b，R101c，R102a，R102b，和R102c，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基或卤烷氧基烷基；R101a和R102a，或R101b和R102b，或R101c和R102c，与它们所连接到的相应的氮原子一起任选地形成4-7元单环的杂环；其中所述单环的杂环包含0或1个另外的杂原子，0或1个双键，和任选被1、2或3个独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代，羟基，和氧的取代基取代；
R101d和R102d，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基或卤烷氧基烷基；R101d和R102d，与它们所连接的氮原子一起，任选地形成4-7元单环的杂环；其中所述单环的杂环包含0或1个另外的杂原子，0或1个双键，和任选被1、2或3个独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代，羟基，和氧的取代基取代；
R103是氢，烷基，卤代烷基，或烷氧基烷基；
R104是氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧基烷基，环烷基，卤代烷基，或卤烷氧基烷基；
R105a，R105b，和R105c，在每一次出现时，每一个独立地是烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，或氰基烷基；
R105d，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，或氰基烷基；
R106a和R106b，在每一次出现时，每一个独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基；
n是1、2、3或4；
u是0、1、2、3或4；
q是2、3或4，和
每一次出现的环烷基，环烷基烷基和环烷基氧基的环烷基部分，环丙基，环丁基，和环戊基，由R3，R4，R10，R11a，R11b，R23a，R23b，R23c，R23d，R23e，R23f，R23g，A4，A5，R25a，R26a，R25b，R26b，R101a，R101b，R101c，R101d，R102a，R102b，R102c，R102d，R104，R105a，R105b，R105c，R105d，R106a，和R106b表示的，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，氧，羟基，氰基和卤烷氧基的取代基取代的。
2.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bC(O)OR105b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a。
3.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A1，A2，或A3。
4.具有式(I-A)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物
其中y是0、1、2或3。
5.具有式(I-A)的权利要求4的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X是N。
6.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bC(O)OR105b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a。
7.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bC(O)OR105b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a；和R3是C1-6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基，或羟烷基。
8.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A1、A2或A3。
9.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A1，和R3是C1-6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基或羟烷基。
10.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A3，和R3是C1-6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基或羟烷基。
11.具有式(I-A)的权利要求4的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X是CR4。
12.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bC(O)OR105b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a。
13.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-NR23aSO2R105a，-NR23bC(O)OR105b，-NR23eR24，-SO2NR101cR102c，或-OC(O)NR101aR102a；和R3是C1-6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基，或羟烷基。
14.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A1、A2或A3。
15.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A1，R3是C1-6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基，或羟烷基。
16.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A3，R3是C1-6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基，或羟烷基。
17.具有式(I-D)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物
其中z是0、1或2。
18.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，选自
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(乙磺酰)(甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2，5-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-1-乙基哌啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-氨磺酰乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基氨基甲酸叔丁酯；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-硫代吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-硫代吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2R)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
氨基甲酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酯；和
氮杂环丁烷-1-甲酸2-[(2Z)-2-{[2-氮杂环丁烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]亚氨基}-5-叔丁基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酯。
19.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体。
20.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
21.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自神经障碍，呼吸障碍，和心血管病症的病症的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
22.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
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| KR102006449B1 (ko) * | 2017-11-29 | 2019-08-01 | 네이버 주식회사 | 분산 트랜스코딩 방법 및 분산 트랜스코딩 시스템 |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3533331A1 (de) | 1985-09-18 | 1987-03-26 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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| US6559186B1 (en) | 1990-02-26 | 2003-05-06 | Arc 1, Inc. | Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain |
| CA2131191A1 (en) | 1992-03-03 | 1993-09-04 | Mitsuru Shibata | Pyrazole derivatives |
| DE69319956T2 (de) | 1992-04-30 | 1999-01-14 | Hodogaya Chemical Co Ltd | Benzothiazolederivate und diese enthaltende fungizide Zusammensetzungen für Landwirtschaft und Gartenbau |
| US5654322A (en) | 1992-08-11 | 1997-08-05 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| DE69631347T2 (de) | 1995-09-15 | 2004-10-07 | Upjohn Co | Aminoaryl oxazolidinone n-oxide |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| FR2796643B1 (fr) | 1999-07-22 | 2005-04-29 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique |
| GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| JP3936189B2 (ja) | 1999-09-14 | 2007-06-27 | 塩野義製薬株式会社 | ２−イミノ−１，３−チアジン誘導体 |
| WO2002102232A2 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | The Regents Of The University Of California | A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy |
| EP1437344A4 (en) | 2001-09-28 | 2006-09-20 | Takeda Pharmaceutical | BENZOL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE |
| JP4522850B2 (ja) | 2002-05-16 | 2010-08-11 | メリアル リミテッド | 農薬ピリジンカルボキサミド誘導体 |
| WO2005058887A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel thiazole derivates |
| EP1737850B1 (en) | 2004-04-19 | 2007-10-03 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
| ATE429423T1 (de) | 2004-07-20 | 2009-05-15 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
| US7511013B2 (en) | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| JPWO2006051704A1 (ja) | 2004-11-15 | 2008-05-29 | 大正製薬株式会社 | イミン化合物 |
| US7759337B2 (en) | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
| TW200700387A (en) | 2005-03-21 | 2007-01-01 | Akzo Nobel Nv | 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives |
| US7674912B2 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-09 | H. Lundbeck A/S | Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives |
| TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| US7514068B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
| US7872006B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-01-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (CB1) antagonizing activity |
| WO2007140385A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US8841334B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2007140439A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CN101479262A (zh) | 2006-06-27 | 2009-07-08 | 艾博特公司 | 噻唑啉和唑啉衍生物及其应用方法 |
| CN101547910A (zh) | 2006-07-28 | 2009-09-30 | 合成纤维有限公司 | 结晶埃罗替尼 |
| US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
| TW200831092A (en) * | 2006-12-21 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| WO2008079687A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| KR101335845B1 (ko) | 2007-02-15 | 2013-12-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린 |
| WO2008121558A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Abbott Laboratories | 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7872033B2 (en) | 2007-04-17 | 2011-01-18 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| WO2008131259A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated morpholinyl compounds |
| JP2010527929A (ja) | 2007-05-18 | 2010-08-19 | アボット・ラボラトリーズ | カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物 |
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| US20090131485A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-05-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
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| EP2212298B1 (en) | 2007-10-18 | 2013-03-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
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| EP2331516B1 (en) * | 2008-08-15 | 2013-03-13 | Abbott Laboratories | Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands |
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