ES2645995T3 - Compuestos como ligandos del receptor cannabinoide y sus usos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos en donde R1 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxialquilo o RaRbNalquilen-; R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están fijados, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente fusionado a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero o un doble enlace adicional, un átomo de oxígeno y cero o un átomo de nitrógeno como átomos de anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico pueden estar opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3 o 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico está independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquilsulfonilo, halo, -OH, -O(alquilo) y haloalquilo; dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están fijados, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo y haloal20 quilo; R4 es un cicloalquilo con puente o un heterociclo con puente; opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, -ORp, -NRcRd, oxo, halo, haloalquilo, carboxi y >=CH2; en donde el heterociclo con puente tiene la fórmula (xxxii), (xxxiii), (xxxiv), (xxxv), (xxxvi) o (xxxvii)**Fórmula** y en donde el cicloalquilo con puente tiene la fórmula (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi), (xxvii), (xxviii), (xxix), (xxx) o (xxxi)**Fórmula** Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo o heterociclosulfonilo; Rc y Rd, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo o arilalquilo; L2 es un enlace sencillo, alquileno, -NRg- o -NRg-alquilen- en donde el resto alquileno está fijado a R4 de fórmula (I); Rg es hidrógeno o alquilo, los restos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo, como sustituyentes o parte de un sustituyente, representados por R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc y Rd, están cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, hidroxi, hidroxialquilo, -SH, -NO2, -NZ1Z2 y (NZ3Z4)carbonilo; Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo o formilo; Z3 y Z4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y Rp, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo.
Description
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DESCRIPCION
Compuestos como ligandos del receptor cannabinoide y sus usos
Esta solicitud reivindica la prioridad del documento de solicitud provisional con n° de serie 60/809.615 presentada el 31 de mayo del 2006.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a compuestos que son ligandos del receptor de cannabinoide, a composiciones que comprenden tales compuestos y a metodos para tratar afecciones y trastornos utilizando tales compuestos y compo- siciones.
Antecedentes
(-)-A9-Tetrahidrocannabinol (A9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce una amplia esca- la de efectos biologicos a traves de sus interacciones con dos subtipos de receptor cannabinoide, CB1 y CB2. Los receptores CB1 se expresan ampliamente en el sistema nervioso central y en un grado menor en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. Por el contrario, los receptores CB2 se expresan mas abundantemente en multiples organos linfoides y celulas del sistema inmune, incluyendo bazo, timo, airng- dalas, medula osea, pancreas y celulas cebadas.
Los efectos psicotropicos causados por A9-THC y otros agonistas no selectivos de CB estan mediados por los receptores CB1. Estos efectos mediados por el receptor CB1 tales como euforia, sedacion, hipotermia, catalepsia y ansie- dad, han limitado el desarrollo y la utilidad clmica de los agonistas de CB no selectivos. Estudios recientes han de- mostrado que los moduladores de CB2 son analgesicos en modelos preclmicos de dolor nociceptivo y neuropatico sin ocasionar efectos secundarios adversos, asociados con la activacion del receptor CB1. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen selectivamente a receptores CB2 son un acercamiento atractivo para el desarrollo de nuevos anal- gesicos.
El dolor es el smtoma mas comun de enfermedad y la queja mas frecuente que presentan los pacientes a los medicos. El dolor esta segmentado comunmente por la duracion (agudo frente a cronico), la intensidad (suave, moderada y grave) y el tipo (nociceptivo frente a neuropatico).
El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido y esta causado por una lesion tisular detectada por los noci- ceptores en el sitio de la lesion. Despues de la lesion, el sitio se vuelve una fuente de dolor progresivo y sensibilidad. Este dolor y sensibilidad se consideran dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente a medida que progresa la curacion y desaparece cuando la curacion es completa. Ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen intervenciones quirurgicas (dolor postoperatorio) y fracturas oseas. Aunque puede no haber un dano nervioso permanente, el dolor nociceptivo "cronico" es el resultado de algunas afecciones cuando el dolor se extien- de mas alla de seis meses. Ejemplos de dolor nociceptivo cronico incluyen osteoartritis, artritis reumatoide y afecciones musculoesqueleticas (por ejemplo, dolor de espalda), dolor por cancer, etc.
El dolor neuropatico se ha definido como un "dolor iniciado o causado por una lesion primaria o una disfuncion en el sistema nervioso" por la International Association for the Study of Pain. El dolor neuropatico no esta asociado con una estimulacion nociceptiva, aunque el paso de impulsos nerviosos, que es finalmente percibido como dolor por el cerebro, es el mismo en el dolor nociceptivo y neuropatico. La expresion dolor neuropatico abarca una amplia gama de smdromes de dolor con diversas etiologfas. Los tres tipos de dolor mas comunmente diagnosticados de naturale- za neuropatica son neuropatfa diabetica, neuropatfa de cancer y dolor por VIH. Ademas, el dolor neuropatico se diagnostica en pacientes con una amplia variedad de otros trastornos, incluyendo neuralgia del trigemino, neuralgia posherpetica, neuralgia traumatica, miembro fantasma, asf como una variedad de otros trastornos con un origen definido por una enfermedad o desconocido.
El control del espectro de las etiologfas del dolor sigue siendo un gran problema de salud publica y tanto los pacientes como los medicos estan buscando estrategias mejoradas para controlar eficazmente el dolor. Ninguna de las terapias o farmacos actualmente disponibles tratan de forma eficaz todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropatico. Los compuestos de la presente invencion son moduladores novedosos del receptor CB2 que tienen utilidad para tratar el dolor, incluyendo el dolor nociceptivo y neuropatico.
La ubicacion de los receptores CB2 sobre la superficie de celulas inmunes sugiere un papel de estos receptores en la inmunomodulacion y la inflamacion. Estudios recientes han demostrado que los ligandos del receptor CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interaccionan con receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia unica para el tratamiento de trastornos inmunes e inflamatorios.
Compendio
En la realizacion principal, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) o sales, profarmacos, sales de profarmacos o combinaciones de los mismos farmaceuticamente aceptables,
(I),
en donde:
R1 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, 5 ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, heteroarilalquilo, heteroari- loxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxialquilo o RaRbN-alquilen-;
R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrogeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, azidoalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, cicloal- quenilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CRjRk)n-ORp, -C(O)H, RcRdN-, RcRdN-alquilen-, ReRfNc(O)- o R8- 10 R7; o R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico de 4, 5, 6 o 7
miembros, opcionalmente fusionado a un benzo o un heteroarilo monodclico, dicho anillo monodclico contiene cero, uno o dos dobles enlaces adicionales, cero o un atomo de oxfgeno y cero o un atomo de nitrogeno como atomos de anillo; dos atomos no adyacentes de dicho anillo monodclico pueden estar opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquileno de 1,2, 3 o 4 ato- 15 mos de carbono, dicho anillo monodclico esta independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 susti- tuyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquilsulfonilo, halo, -OH, -O(alquilo) y haloalquilo; dos sustituyentes en el mismo atomo de carbono de dicho anillo monodclico, junto con el atomo de carbono al cual estan fijados, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monodclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monodclico esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes 20 seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo y haloalquilo;
con la condicion de que cuando R1 es cicloalquilalquilo y L2 es un enlace sencillo, entonces R2 y R3 ambos no son alquilo;
R4 es un cicloalquilo con puente o un heterociclo con puente; opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, -ORp, -NRcRd, oxo, halo, haloalquilo, carboxi y =CH2; 25 R7 y R8, son independientemente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclo;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcar- bonilo, arilsulfonilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo o heterociclosulfonilo;
Rc y Rd, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, 30 alquilsulfonilo o arilalquilo;
Re y Rf, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo;
L2 es un enlace sencillo, alquileno, -NRg- o -NRg-alquilen- en donde el resto alquileno esta fijado a R4 de formula (I); Rg es hidrogeno o alquilo.
Los restos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo, como sustituyentes o parte de un sustituyente, 35 representado por R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, R7 y R8, estan cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos
con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalquilo, haloalco- 40 xi, oxo, hidroxi, hidroxialquilo, -SH, -NO2, -NZ1Z2 y (NZ3Z4)carbonilo;
Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo o formilo;
Z3 y Z4 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo;
Rj y Rk, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, halo, alquilo o haloalquilo;
Rp, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo; y 45 n es 1, 2, 3, 4 o 5.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad
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terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un vetnculo farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion de la presente descripcion, se describe un metodo para tratar el dolor, dolor nociceptivo y dolor neuropatico, que comprende administrar a un mairnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un vetnculo farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para tratar un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurologicos, canceres del sistema inmune, trastornos respiratorios y trastornos cardiovasculares en un mamnfero con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al mamnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para la neuroproteccion en un mamnfero con necesidad del mismo, que comprende administrar al mamnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Definicion de terminos
Para una variable que se presenta mas de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la invencion o en cualquier otra formula de la presente memoria, su definicion en cada caso es independiente de su definicion en to- dos los casos posibles. Se permiten combinaciones de sustituyentes solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislados a partir de una mezcla de reaccion.
Tal y como se utiliza a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones anexas, los siguientes terminos tienen los siguientes significados:
El termino "alquenilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4- pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo y 3-decenilo.
El termino "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2, 3 o 4 atomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH- y -CH2CH=CH-.
El termino "alcoxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El termino "alcoxialcoxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alcoxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de otro grupo alcoxi, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi.
El termino "alcoxialcoxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alcoxialcoxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alcoxialcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo y 2-(2-metoxtetoxi)etilo.
El termino "alcoxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alcoxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo y 3-metoxipropilo.
El termino "alcoxicarbonilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alcoxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo carbonilo, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
El termino "alcoxicarbonilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alcoxicarbonilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3- metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo y 2-terc-butoxicarboniletilo.
El termino "alquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo,
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etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 4-metiIpentiIo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El termino "alquilcarbonilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo carbonilo, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2- dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El termino "alquilcarbonilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilcarbonilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3- dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo y 3-oxopentilo.
El termino "alquilcarboniloxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilcarbonilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi y terc-butilcarboniloxi.
El termino "alquileno" representa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 atomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, - C(CHa)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH(CH3)CH2-.
El termino "-alquilen-NRg-" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo -NRg-, tal y como se define en esta memoria.
El termino "alquilsulfinilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo sulfinilo, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y etilsulfinilo.
El termino "alquilsulfinilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilsulfinilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alquilsulfinilalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilmetilo y etilsulfinilmetilo.
El termino "alquilsulfonilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo sulfonilo, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El termino "alquil sulfonilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilsulfonilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alquilsulfonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilmetilo y etiisulfonilmetilo.
El termino "alquiltio" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un atomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, terc-butiltio y hexiltio.
El termino "alquiltioalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquiltio, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo.
El termino "alquinilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2- pentinilo y 1-butinilo.
El termino "arilo," tal y como se utiliza en esta memoria, significa fenilo, un arilo bidclico o un arilo tridclico. El arilo bidclico es naftilo o un fenilo fusionado a un cicloalquilo o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo. Ejemplos representativos del arilo bidclico incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo y te- trahidronaftalenilo. El arilo tridclico se ilustra por un arilo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un arilo bidclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico o un arilo bidclico fusionado a un fenilo. Ejemplos representativos de anillo de arilo tridclico incluyen, pero no se limitan a, antraceno, fenantreno, dihidroantracenilo, fluorenilo, 1,2- dihidroacenaftilenilo y tetrahidrofenantrenilo. El fenilo y los arilos bidclicos y tridclicos estan unidos al resto molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono contenido dentro del fenilo, arilos bidclicos y tridclicos, respec- tivamente.
El termino "arilalcoxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo arilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alcoxi, tal y como se define en esta memoria.
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Ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, benciloxi, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi y 5- fenilpentiloxi.
El termino "arilalcoxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo arilalcoxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-(benciloxi)etilo y 3- (benciloxi)propilo.
El termino "arilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo arilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2 -naftiletilo y 1 -feniletilo.
El termino "arilalquenilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo arilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquenileno, tal y como se define en esta memoria. Un ejemplo de arilalquenilo es 2-fenilvinilo.
El termino "arilaquiltio" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo arilalquilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un atomo de azufre. Ejemplos representativos de arilaquiltio incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletiltio, 3-naft-2-ilpropiltio y 5-fenilpentiltio.
El termino "arilcarbonilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo arilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo carbonilo, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoflo y naftoflo.
El termino "ariloxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo arilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilofenoxi y 3,5-dimetoxifenoxi.
El termino "ariloxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo ariloxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-fenoxietilo, 3-naft-2-iloxipropilo y 3-bromofenoximetilo.
El termino "arilsulfonilo," tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo arilo, tal y como se define en esta memoria anadido al resto de origen a traves de un grupo sulfonilo, tal y como se define en esta memoria.
El termino "azido" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -N3.
El termino "azidoalquilo", tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo azido, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria.
El termino "carbonilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -C(O)-.
El termino "carboxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -CO2H.
El termino "carboxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo carboxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo y 3- carboxipropilo.
El termino "ciano" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -CN.
El termino "cianoalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo ciano, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo.
El termino "cicloalquenilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un sistema de anillo monodclico o tridclico que contiene cero heteroatomos en el anillo. El cicloalquenilo monodclico tiene tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho atomos de carbono y cero heteroatomos. Los sistemas de anillo de tres o cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de anillo monodclico incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo tal como 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo, ciclohex-1-en-1-ilo y simi- lares, 2,4-ciclohexadien-1-ilo y 3-ciclopenten-1-ilo. Los sistemas de anillo bidclicos se ilustran por un anillo cicloalquenilo monodclico fusionado a un anillo cicloalquilo monodclico o un anillo cicloalquenilo monodclico fusionado a un anillo cicloalquenilo monodclico. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bidclico incluyen, pero no se limitan a, 3a,4,5,6,7,7a-hexahndro-1H-indenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno y octahidronaftalenilo. El anillo cicloalquenilo monodclico o bidclico puede estar anadido al resto molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono que pueda ser sustituido dentro del cicloalquenilo monodclico o bidclico.
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El termino "cidoalquemlalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo cicloalquenilo tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria.
El termino "cicloalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un sistema de anillo monocfclico, bicfclico, tricfclico, espirocfclico o con puente. El cicloalquilo monocfclico es un sistema de anillo carbocfclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono, cero heteroatomos y cero dobles enlaces. Ejemplos de sistemas de anillo monocfclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillo bicfclico se ilustran por un anillo cicloalquilo monocfclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocfclico. Ejemplos represen- tativos de sistemas de anillo bicfclico incluyen, pero no se limitan a, biciclo[4.1.0]heptano, biciclo[6.1.0]nonano, oc- tahidroindeno y decahidronaftaleno. El cicloalquilo tricfclico se ilustra por un cicloalquilo bicfclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocfclico. Un ejemplo de un cicloalquilo tricfclico es decahidrociclopropa[f]indeno. El cicloalquilo espirocfclico se ilustra por un anillo cicloalquilo monocfclico, en donde dos de los sustituyentes en el mismo atomo de carbono del anillo, forman un cicloalquilo monocfclico de 3, 4, 5 o 6 miembros. Un ejemplo de un cicloalquilo espirocfclico es espiro[2.5]octano. El cicloalquilo con puente se ilustra por un cicloalquilo monocfclico, un cicloalquilo bicfclico o un cicloalquilo tricfclico, en donde dos atomos de carbono no adyacentes del grupo estan enlazados a traves de un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono o enlazados por un puente alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono. El cicloalquilo monocfclico con puente tambien contiene un puente alquileno adicional de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, enlazando dos atomos de carbono no adyacentes del grupo. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicfclico incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, bici- clo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[2.2.1.026]heptano, trici- clo[3.3.1.037]nonano (noradamantano u octahidro-2,5-metanopentaleno) y triciclo[3.3.1.137]decano (adamantano). Los grupos cicloalquilo monocfclico, bicfclico, tricfclico, espirocfclico y con puente de la presente invencion se pue- den anadir al resto molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible de los grupos.
El termino "cicloalquilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa a grupo cicloalquilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutilmetilo, 2- ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilmetilo y 1-ciclopropiletilo.
El termino "formilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -C(O)H.
El termino "formilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo formilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no se limitan a, formilmetilo y 2-formiletilo.
El termino "halo" o "halogeno" tal y como se utiliza en esta memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.
El termino "haloalcoxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alcoxi, tal y como se define en esta memoria, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno estan reemplazados por halogeno. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, difluorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, 2,2-dffluoroetoxi, 2-fluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
El termino "haloalcoxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo haloalcoxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Un ejemplo de haloalcoxialquilo es 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo.
El termino "haloalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilo, tal y como se define en esta memoria, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete atomos de hidrogeno estan reemplazados por halogeno. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El termino "heteroarilo," tal y como se utiliza en esta memoria, significa un heteroarilo monocfclico o un heteroarilo bicfclico. El heteroarilo monocfclico es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo indepen- dientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro heteroatomos. El anillo de 6 miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro heteroatomos. Ejemplos representativos de heteroarilo monocfclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirro- lilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicfclico se ilustra por un heteroarilo monocfclico fusionado a fenilo o un heteroarilo monocfclico fusionado a un cicloalquilo monocfclico o un heteroarilo monocfclico fusionado a un cicloalquenilo monocfclico o un heteroarilo monocfclico fusionado a un heteroarilo monocfclico o un heteroarilo monocfclico fusionado a un heterociclo monocfclico. Ejemplos representativos de heteroarilo bicfclico incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzoxadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzo- dioxolilo, benzotienilo, cromenilo, cinolinilo, furopiridina, indolilo, indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolopiridina, quinolinilo, tienopiridina y tienopiridinilo. Los grupos heteroarilo monocfclicos y bicfclicos estan co- nectados al resto molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitro- geno sustituible contenido dentro de los grupos.
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El termino "heteroarilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un heteroarilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, fur-3-ilmetilo, 1H-imidazol-2- ilmetilo, 1H-imidazol-4-ilmetilo, 1-(piridin-4-il)etilo, piridin-3-ilmetilo, 6-cloropiridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, (6- (trifluorometil)piridin-3-il)metilo, (6-(ciano)piridin-3-il)metilo, (2-(ciano)piridin-4-il)metilo, (5-(ciano)piridin-2-il)metilo, (2- (cloro)piridin-4-il)metilo, pirimidin-5-ilmetilo, 2-(pirimidin-2-il)propilo, tien-2-ilmetilo, tien-3-ilmetilo, 3-tienilpropilo, piri- dinilmetilo y 2-(1H-indolil)etilo.
El termino "heteroarilcarbonilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo heteroarilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo carbonilo, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de heteroarilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fur-3-ilcarbonilo, 1H- imidazol-2-ilcarbonilo, 1H-imidazol-4-ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, 6-cloropiridin-3-ilcarbonilo, piridin-4-ilcarbonilo, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)carbonilo, (6-(ciano)piridin-3-il)carbonilo, (2-(ciano)piridin-4-il)carbonilo, (5-(ciano)piridin-2- il)carbonilo, (2-(cloro)piridin-4-il)carbonilo, pirimidin-5-ilcarbonilo, pirimidin-2-ilcarbonilo, tien-2-ilcarbonilo y tien-3- ilcarbonilo.
El termino "heteroariloxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo heteroarilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, fur-3-iloxi, 1H-imidazol-2-iloxi, 1H-imidazol-4-iloxi, piridin-3-iloxi, 6- cloropiridin-3-iloxi, piridin-4-iloxi, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi, (6-(ciano)piridin-3-il)oxi, (2-(ciano)piridin-4-il)oxi, (5- (ciano)piridin-2-iI)oxi, (2-(cloro)piridin-4-il)oxi, pirimidin-5-iloxi, pirimidin-2-iloxi, tien-2-iloxi y tien-3-iloxi.
El termino "heteroariloxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo heteroariloxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de heteroariloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-iloximetilo y 2- quinolin-3-iloxietilo.
El termino "heteroarilsulfonilo," tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo heteroarilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo sulfonilo, tal y como se define en esta memoria.
El termino "heterociclo" o "heterodclico" tal y como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sistema de anillo mo- nodclico, bidclico, tridclico, espirodclico o con puente, el cual contiene al menos un heteroatomo. El heterociclo monodclico es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 o 8 miembros que contiene al menos un heteroatomo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 3 o 4 miembros contiene 1 heteroatomo selec- cionado a partir del grupo que consiste en O, N y S y opcionalmente un doble enlace. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroatomos en el anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6, 7 o 8 miembros contiene cero, uno o dos doble enlaces y uno, dos o tres heteroatomos en el anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en O, N y S. Ejemplos representativos de heterociclo mono- dclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3- dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritia- nilo. El heterociclo bidclico de la presente invencion se ilustra por un heterociclo monodclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monodclico fusionado a un grupo monodclico cicloalquilo o un heterociclo monodclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monodclico o un heterociclo monodclico fusionado a un grupo heterociclo monodcli- co. Ejemplos representativos de heterociclo bidclico incluyen, pero no se limitan a, 1,3-benzodioxolilo, 1,3- benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1H- indolilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Heterociclo espirodclico significa un anillo heterociclo monodclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros en donde dos de los sustituyentes en el mismo atomo de carbono forman un cicloalquilo monodclico de 4, 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos alquilo. Un ejemplo de un espiroheterociclo es 5-oxaspiro[3,4]octano. El heterociclo tridclico es un heterociclo bidclico fusionado a un fenilo, o un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico o un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un heterociclo monodclico. Ejemplos representativos de heterociclo tridclico incluyen, pero no se limitan a, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazolilo, 5a,6,7,8,9,9a- hexahidrodibenzo[b,d]furanilo y 5a,6,7,8,9,9a-hexahidrodibenzo[b,d]tienilo. El heterociclo con puente se ilustra por un heterociclo monodclico, un heterociclo bidclico o un heterociclo tridclico, en donde dos atomos de carbono no adyacentes del grupo estan enlazados a un puente alquileno de 1,2, 3 o 4 atomos de carbono, o enlazados a traves de un puente alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono. El heterociclo monodclico con puente tambien puede con- tener un puente alquileno adicional de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, enlazando dos atomos de carbono no adyacentes del grupo. Ejemplos representativos de heterociclo con puente incluyen, pero no se limitan a, 2- oxatriciclo[3.3.1.137]decano, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[6]furano, hexahidro- 1,4-metanociclopenta[c]furano, oxabiciclo[2.2.1]heptano y 2,4-dioxabiciclo[4.2.1]nonano. Los grupos heterociclo monodclicos, bidclicos, tridclicos, espirodclicos y con puente estan conectados al resto molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenido dentro del grupo.
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El termino "heterocidoalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un heterociclo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiranilmetilo, 2- morfoliniletilo y tetrahidrofuranilmetilo.
El termino "heterociclocarbonilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un heterociclo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo carbonilo, tal y como se define en esta memoria.
El termino "heterociclocarbonilalquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un heterociclocarbonilo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria.
El termino "heterociclooxi" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo heterociclo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Ejemplos representativos de heterociclooxi incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxiniloxi, piridin-3-iloxi y quinolin-3-iloxi.
El termino "heterociclooxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo heterociclooxi, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Un ejemplo de heterociclooxialquilo es 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxiniloxi)etilo.
El termino "heterociclosulfonilo," tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo heterociclo, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo sulfonilo, tal y como se define en esta memoria.
El termino "hidroxi" o "hidroxilo," tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -OH.
El termino "hidroxialquilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa al menos uno grupo hidroxi, tal y como se define en esta memoria, esta anadido al resto molecular de origen a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2- hidroxfetilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, 2-etil-4-hidroxiheptilo y 2-metil-propanol.
La expresion "grupo hidroxi-protector" o "grupo O-protector" significa un sustituyente, que protege grupos hidroxilo contra reacciones no deseables durante procedimientos sinteticos. Ejemplos de grupos hidroxi-protectores incluyen, pero no se limitan a, eteres metilicos sustituidos, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2- (trimetilsilil)-etoximetilo, bencilo y trifenilmetilo; tetrahidropiranil eteres; eteres etilicos sustituidos, por ejemplo, 2,2,2- tricloroetilo y t-butilo; silil eteres, por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo; acetales y cetales dclicos, por ejemplo, metilen-acetal, acetonida y benciliden-acetal; orto-esteres dclicos, por ejemplo, metoximeti- leno; carbonatos dclicos; y boronatos dclicos. Los grupos hidroxi-protectores comunmente utilizados se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Grups in Organic Synthesis, 3a edicion, John Wiley & Sons, New York (1999).
La expresion "grupo nitrogeno protector" tal y como se utiliza en esta memoria, significa aquellos grupos que prote- gen un grupo amino contra reacciones no deseables durante procedimientos sinteticos. Los grupos nitrogeno protec- tores preferidos son acetilo, benzoflo, benzol, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), terc-butilacetilo, trifluoroacetilo y trifenilmetilo (tritilo).
El termino "nitro" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -NO2.
El termino "oxo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un resto =O.
El termino "sulfinilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -S(O)-.
El termino "sulfonilo" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo -SO2-.
El termino "tautomero" tal y como se utiliza en esta memoria, significa un desplazamiento de proton desde un atomo de un compuesto a otro atomo del mismo compuesto, en donde dos o mas compuestos estructuralmente distintos estan en equilibrio entre sf.
La expresion "profarmaco farmaceuticamente aceptable" o "profarmaco", tal y como se utiliza en esta memoria, representa aquellos profarmacos de los compuestos de la presente invencion que estan dentro del alcance de un criterio medico sensato, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales infe- riores sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares indebidas. Los profarmacos de la presente invencion se pueden transformar rapidamente in vivo a compuestos de la invencion, por ejemplo, a traves de hidrolisis en la san- gre.
Descripcion detallada
Los compuestos de la invencion tienen la formula (I) como se ha descrito anteriormente.
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Los valores particulares de grupos variables en los compuestos de formula (I) son como sigue. Tales valores pueden ser utilizados cuando sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o realizacio- nes definidas en esta memoria anteriormente o mas adelante.
En los compuestos de formula (I), R1 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalco- xialquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxialquilo o RaRbN-alquilen-; en donde Ra, Rb y los sustituyentes opcionales de los restos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo son como se describen en el Compendio. En una realizacion, R1 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialco- xialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloal- coxialquilo, hidroxialquilo o RaRbN-alquilen-, en donde Ra, Rb y los sustituyentes opcionales del resto arilo son como se describen en el Compendio. Ejemplos de resto arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. Otros ejemplos de compuestos de formula (I) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en donde el resto cicloalquilo esta opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. Ejemplos del resto cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclo- butilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido o sustituido como se describe en el Compendio. Otros ejemplos adicionales de compuestos de formula (I) incluyen aquellos en donde R1 es heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo, en donde los restos heteroarilo y heterociclo estan independientemente no sustituidos o sustituidos como se describe en el Compendio. Las realizaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, aquellas en donde R1 es heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo, en donde los restos heteroarilo y heterociclo estan independientemente no sustituidos o sustituidos como se describe en el Compendio. Ejemplos del resto heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolilo y piridinilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido o sustituido como se describe en el Compendio. Ejemplos del resto heterociclo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahi- dropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo y 1,4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido o sustituido como se describe en el Compendio. Sustituyentes opcionales de los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo son, por ejemplo, alcoxi, alquilo, ciano, halogeno, haloalcoxi, hidroxi y -NZ1Z2, en donde Z1 y Z2 son como se describen en el Compendio.
R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son como se describen en el Compendio. En una realizacion, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, azidoalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CRjRk)n-ORp, -C(O)H, RcRdN-, RcRdN-alquilen-, ReRfNC(O)- o R8-R7, con la condicion de que cuando Ri es cicloalquilalquilo y L2 es un enlace sencillo, entonces R2 y R3 ambos no son alquilo y en donde n, Rj, Rk, Rp, Rc, Rd, Re, Rf y los sustituyentes opcionales de los restos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo son como se describe en el Compendio. Ejemplos de sustituyentes opcionales de los restos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo incluyen, pero no se limitan a, alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxi y -NZ1Z2, en donde Zi y Z2son como se describen en el Compendio. Ejemplos del resto arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo y naftilo. Ejemplos del resto cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos del resto heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, piridinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, pirimidinilo, pirazolilo. Ejemplos del resto heterociclo incluyen, pero no se limitan a, 1,3-benzodioxolilo. El resto cicloalquenilo es, por ejemplo, ciclohexenilo. R7 y R8 son, por ejemplo, fenilo, Rj y Rk son iguales o diferentes y son, por ejemplo, hidrogeno, alquilo tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), m es, por ejemplo, 1.
En otra realizacion, R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico de 4, 5 6 o 7 miembros como se describe en el Compendio. Realizaciones de la presente invencion incluyen compuestos de formula (I), en donde R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico como se describe en el Compendio, que contiene cero heteroatomos en el anillo. Ejemplos no limitantes de dicho anillo monodclico se representan por las formulas (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) y (vii).
Las realizaciones de la presente invencion incluyen aquellas en donde R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico como se describe en el Compendio, que contiene cero o un doble enlace adicional, cero atomos de oxfgeno y cero atomos de nitrogeno como atomos del anillo; y dos atomos no adyacentes de dicho anillo monodclico estan enlazados por un puente alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono o enlazados a traves de un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a (v), (vi) y (vii).
Las realizaciones de la presente invencion incluyen aquellas en donde R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico como se describe en el Compendio, que contiene cero o un doble enlace adicional y un atomo de oxfgeno y cero o un atomo de nitrogeno como atomos del anillo. Ejemplos de
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tal anillo monodclico incluyen, pero no se limitan a, las formulas (viii) - (xxii).
Cada anillo monodclico formado por R2, R3 y los atomos de carbono a los cuales estan fijados esta independiente- mente no sustituido o sustituido como se describe en el Compendio y dos sustituyentes en el mismo atomo de carbono, junto con el atomo de carbono al que estan unidos opcionalmente forman un cicloalquilo monodclico como se describe en el Compendio. Tales anillos estan opcionalmente fusionados con un benzo o un heteroarilo monodclico (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazol, pirrol, furano y similares).
R4 es un cicloalquilo con puente o un heterociclo con puente, opcionalmente sustituido como se describe en el Com- pendio.
En una realizacion, R4 es un cicloalquilo con puente, opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. Ejemplos de algunos de estos cicloalquilos con puente incluyen, pero no se limitan a, aquellos que estan represen- tados por las formulas (xxiii) - (xxxi):
cada una de las cuales esta independientemente no sustituida o sustituida como se describe en el Compendio.
En otra realizacion, R4 es un heterociclo con puente opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. Ejemplos de algunos de estos heterociclos con puente incluyen, pero no se limitan a, aquellos representados por la formula (xxxii), (xxxiii), (xxxiv), (xxxv), (xxxvi) o (xxxvii):
cada una de las cuales esta independientemente no sustituida o sustituida como se describe en el Compendio.
L2 es un enlace sencillo, alquileno, -NRg- o -NRg-alquilen-, en donde el resto alquileno esta unido a R4 de formula (I) y Rg es hidrogeno o alquilo. Ejemplos de compuestos incluyen aquellos en donde L2 es un enlace sencillo. Otros ejemplos incluyen aquellos en donde L2 es -NRg-. Otros ejemplos adicionales incluyen aquellos en donde L2 es -NRg- alquilen-. Ejemplos adicionales son aquellos en donde L2 es alquileno. Las realizaciones de los compuestos de la invencion incluyen aquellas en donde Rg es hidrogeno.
Se aprecia que la presente invencion contempla compuestos de formula (I) con combinaciones de las realizaciones
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anteriores, incluyendo realizaciones particulares, mas particulares y preferidas.
Por consiguiente, un aspecto de la invencion se refiere a un grupo de compuestos de formula (I) o sales farmaceuti- camente aceptables de los mismos, en donde R4 es un heterociclo con puente opcionalmente sustituido y R1 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilo- xialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo o RaRbN-alquilen-, en donde R2, R3, L2, Ra, Rb y los sustituyentes opcionales del heterociclo con puente y el resto arilo son como se describen en el Compendio. Ejemplos del resto arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo.
Otro aspecto mas de la invencion se refiere a un grupo de compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un heterociclo con puente opcionalmente sustituido y R1 es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en donde R7, R3, L2 y los sustituyentes opcionales del heterociclo con puente y el resto cicloalquilo son como se describen en el Compendio. Ejemplos del resto cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Otro aspecto mas de la invencion se refiere a un grupo de compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un heterociclo con puente opcionalmente sustituido y R1 es heteroarilal- quilo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo y R2, R3, L2 los sustituyentes opcionales del heterociclo con puente y los sustituyentes opcionales de los restos heteroarilo y heterociclo son como se describen en el Compendio. Ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolilo y piridinilo. Ejemplos del resto heterociclo del heterocicloalquilo y el heterociclooxialquilo como se representa por Rt incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, te- trahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo y 1,4-benzodioxinilo.
Ejemplos del heterociclo con puente opcionalmente sustituido de R4 incluyen, pero no se limitan a las formulas (xxxii), (xxxiii), (xxxiv), (xxxv), (xxxvi) y (xxxvii), cada una de las cuales esta opcionalmente sustituida como se describe en el Compendio.
Otro aspecto mas de la invencion se refiere a un grupo de compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un cicloalquilo con puente opcionalmente sustituido y R1 es alquilo, al- quenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo o RaRbN-alquilen-, en donde R2, R3, L2, Ra, Rb y los susti- tuyentes opcionales del cicloalquilo con puente y el resto arilo son como se describen en el Compendio. Ejemplos del resto arilo incluyen pero no se limitan a, fenilo y naftilo.
Otro aspecto adicional de la invencion se refiere a un grupo de compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un cicloalquilo con puente opcionalmente sustituido y R1 es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en donde R2, R3, L2 y los sustituyentes opcionales del cicloalquilo con puente y el resto cicloalquilo son como se describen en el Compendio. Ejemplos del resto cicloalquilo de R1 incluyen, pero no se limitan a, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Otro aspecto adicional de la invencion se refiere a un grupo de compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un cicloalquilo con puente opcionalmente sustituido y R1 es heteroarilal- quilo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo, y R2, R3, L2, los sustituyentes opcionales del cicloalquilo con puente, los sustituyentes opcionales de los restos heteroarilo y heterociclo son como se describen en el Compendio. Ejemplos del resto heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolilo y piridinilo. Ejemplos del resto heterociclo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo y 1,4-benzodioxinilo.
Ejemplos de cicloalquilo con puente opcionalmente sustituido de R4 incluyen, pero no se limitan a, formulas (xxiii) - (xxxi), cada una de las cuales esta opcionalmente sustituida como se describe en el Compendio.
Para todas las realizaciones anteriores, ejemplos de un subgrupo incluyen aquellos en los que R2 y R3 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrogeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, azidoalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CRjRk)n-ORp, -C(O)H, RcRdN-, RcRdN-alquilen-, ReRfNC(O)- o R8-R7, con la condicion de que cuando R1 es cicloalquilalquilo y L2 es un enlace sencillo, entonces R2 y R3 no son ambos alquilo, y en donde n, Rj Rk, Rp, Rc, Rd, Re, Rf, y los sustituyentes opcionales de los restos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y hete- rociclo son como se describen en el Compendio.
Otros ejemplos de un subgrupo incluyen aquellos en donde R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico de 4, 5, 6 o 7 miembros como se describe en el Compendio. Ejemplos del anillo monodclico incluyen, pero no se limitan a las formulas (i)-(xxii), cada una de las cuales esta opcionalmente sustituida como se describe en el Compendio y dos sustituyentes en el mismo atomo de carbono, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman opcionalmente un cicloalquilo monodclico como se describe en el Compendio. Cada una de las formulas (i)-(xxii) esta opcionalmente fusionada a un grupo benzo o un heteroarilo monodclico (por ejemplo, oxadiazol, pirrol o furano).
Otros ejemplos adicionales de un subgrupo incluyen aquellos en donde R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico como se describe en el Compendio, que contiene cero hete-
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roatomos en el anillo. Ejemplos no limitantes de tal anillo monodclico son como se representan por las formulas (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) y (vii), cada una de las cuales esta opcionalmente fusionada a un benzo o un anillo heteroarilo monodclico tal como, pero no limitados a, pirrol, furano o oxadiazol y cada una de las cuales esta independiente- mente no sustituida o sustituida como se describe en el Compendio y dos sustituyentes en el mismo atomo de car- bono, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, opcionalmente forman un cicloalquilo monodclico como se describe en el Compendio.
Otros ejemplos de un subgrupo incluyen aquellos en donde R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico como se describe en el Compendio, que contiene cero o mas dobles enlaces adicionales, cero atomos de oxfgeno y cero atomos de nitrogeno como atomos del anillo; y dos atomos no adyacentes de dicho anillo monodclico estan enlazados a traves de un puente alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono o enlazados a traves de un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, (v), (vi) y (vii), cada una de las cuales esta opcionalmente fusionada a un benzo o un anillo heteroarilo monodclico tal como, pero no limitados a, piral, furano u oxadiazol, cada uno de los cuales esta independiente- mente no sustituido o sustituido como se describe en el Compendio y dos sustituyentes en el mismo atomo de carbono, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, opcionalmente forman un cicloalquilo monodclico como se describe en el Compendio.
Otros ejemplos adicionales de un subgrupo incluyen aquellos en donde R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico como se describe en el Compendio, que contiene cero o un doble enlace adicional y un atomo de oxfgeno y cero o un atomo de nitrogeno como atomos del anillo. Ejemplos de tal anillo monodclico incluyen, pero no se limitan a la formula (viii) - (xxii), cada una de las cuales esta opcionalmente fusionada a un benzo o un anillo heteroarilo monodclico tal como, pero no limitados a, pirrol, furano u oxadiazol y cada una de las cuales esta independientemente no sustituida o sustituida como se describe en el Compendio y dos sustituyentes en el mismo atomo de carbono, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, opcionalmente forman un cicloalquilo monodclico como se describe en el Compendio.
Para todas las realizaciones anteriores, los ejemplos de los sustituyentes opcionales de los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo son, por ejemplo, alcoxi, alquilo, ciano, halogeno, haloalquilo, hidroxi y -NZ1Z2, en donde Z1 y Z2 son como se describen en el Compendio.
Para todas las realizaciones anteriores, los ejemplos incluyen aquellos en donde L2 es un enlace sencillo. Otros ejemplos adicionales son aquellos en donde L2 es -NRg-, en donde Rg es hidrogeno o alquilo. Otros ejemplos adicionales son aquellos en donde L2 es -NRg-alquilen- y Rg es hidrogeno o alquilo. Otros ejemplos adicionales son aquellos en donde L2 es alquileno. Particularmente, Rg es hidrogeno.
Para todas las realizaciones anteriores, los restos arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, segun estan representados por R2 y R3, tienen los significados descritos anteriormente en esta memoria.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros en donde estan presentes centros asimetricos y quirales. Estos estereoisomeros son "R" o "S" dependiendo de la configuracion de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Los terminos "R" y "S", utilizados en esta memoria, son configuraciones como se define en la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente invencion contempla varios estereoisomeros y mezclas de varias relaciones de los mismos y estan incluidos dentro del alcance de esta invencion. Se pueden preparar sinteticamente estereoisomeros individuales de los compuestos de la presente invencion a partir de materiales de partida comercialmente disponi- bles, los cuales contienen centros asimetricos o quirales, o a traves de la preparacion de mezclas racemicas segui- das por una resolucion bien conocida por los expertos en la tecnica. Estos metodos de resolucion se ilustran por (1) la fijacion de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, la separacion de la mezcla de resolucion de diaeste- reomeros mediante recristalizacion o cromatograffa y la liberacion del producto opticamente puro a partir del auxiliar o (2) la separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos sobre columnas cromatograficas quirales.
Los isomeros geometricos pueden existir en los compuestos presentes. La invencion contempla varios isomeros geometricos y sus mezclas que son el resultado de la disposicion de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrogeno y grupo cicloalquilo o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrogeno, se designan por tener la configura- cion Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo se designan por tener la configuracion cis o trans.
Dentro de la presente invencion se debe entender que los compuestos descritos en esta memoria pueden mostrar el fenomeno de tautomena.
Por tanto, los dibujos de las formulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las posi- bles formas tautomericas o estereoisomericas. Se debe entender que la invencion abarca cualquier forma tautomeri- ca o estereoisomerica y sus mezclas, y no se debe limitar meramente a ninguna forma tautomerica o estereoisome- rica utilizada dentro del significado del nombre de los compuestos o dibujos de formulas.
Abreviaturas
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DME para dimetoxietano, DMF para N,N-dimetilformamida; EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, Et2O para eter dimetilico, Et3N para trieti- lamina, HPLC para cromatograffa lfquida de alta presion, MeOH para metanol, min para minuto o minutos, DMSO 5 para sulfoxido de dimetilo; TFA para acido trifluoroacetico, THF para tetrahidrofurano; Ts para P-CH3PhS(O)2O-; Tf o triflato para CF3S(O)2O- y HOBt para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol.
Metodos para preparar los compuestos
Esta invencion incluye los compuestos de la invencion cuando se preparan a traves de procedimientos sinteticos o a traves de procedimientos metabolicos. La preparacion de los compuestos de la invencion a traves de procedimientos 10 metabolicos incluye aquellos que tienen lugar en el cuerpo del ser humano o de un animal (in vivo) o procedimientos que tienen lugar in vitro.
Los compuestos y procedimientos de la presente invencion se entenderan mejor junto con los siguientes Esquemas sinteticos y Ejemplos, los cuales ilustran un medio a traves del cual los compuestos de la presente invencion se pueden preparar.
15 ESQUEMA 1
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de formula (I), que contienen un grupo amino, los cuales estan comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo con los Esquemas y procedimientos descritos dentro del alcance de este documento, cuando se tratan con compuestos de formula (2), en donde X es cloro o -OH en condi- 20 ciones de acoplamiento acido conocidas por un experto en la tecnica, proporcionaran los compuestos de formula (3). Las condiciones tfpicas para la reaccion de los compuestos de formula (2), en donde X es cloro y los compuestos de formula (1) incluyen, pero no se limitan a, agitar una mezcla equimolar de los compuestos en disolventes tales como cloroformo, diclorometano o THF en presencia de una base tal como, pero no limitadas a, diisopropiletilamina a 0- 30°C durante 8-24 horas. Ejemplos de acoplamiento de los compuestos de formula (2), en donde X es -OH y los 25 compuestos de formula (1), incluyen agitar una mezcla equimolar de los compuestos con un reactivo de acoplamiento tal como, pero no limitado a cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfmico (BOPC1), 1,3-diciclohexilcarbodiima (DCC), polfmero soportado 1,3-diciclohexilcarbodiimida (PS-DCC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), tenafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) junto con un auxiliar de acoplamiento tal como, pero no limitandose a 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o hidrato de 130 hidroxibenzotriazol (HOBT) en presencia o ausencia de una base tal como, pero no limitandose a N-metil morfolina, diisopropiletilamina en disolventes tales como, pero no limitandose a, THF, N,N-dimetilacetamida, N,N- dimetilformamida, piridina y cloroformo. Las reacciones tfpicas pueden realizarse entre 0-65°C o pueden realizarse en un reactor de microondas para facilitar el acoplamiento.
ESQUEMA 2
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Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de formula (3) pueden ser convertidos a compuestos de formula (4), los cuales son compuestos representativos de la presente invencion. Las condiciones tfpicas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de los compuestos de formula (3) con hidruro de sodio en DMF a 0°C, seguido por la adicion de reactivos tales como R1-Y, en donde R1 es como se definio en la formula (I) e Y es cloro, bromo, yodo, 40 mesilo, triflato o tosilo. Alternativamente, otras bases tales como hidroxido de potasio o terc-butoxido de potasio en una mezcla de THF y DMF, seguido por el tratamiento con R1-Y, tambien proporcionaran los compuestos de formula (4).
ESQUEMA 3
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Alternativamente, los compuestos de formula (4) tambien pueden ser preparados de acuerdo con los metodos pre- sentados en el Esquema 3. Los compuestos de formula (1), cuando se tratan con hidruro de sodio en DMF a 0°C, seguido por la adicion de reactivos tales como Ri-Y, en donde Ri es como se definio en la formula (I) e Y es cloro, bromo, yodo, tosilo, mesilo o triflato proporcionaran compuestos de formula (6). Alternativamente, los compuestos de formula (1) pueden ser calentados de forma neta o en presencia de una cantidad minima de disolvente para facilitar el mezclado con compuestos de formula R1-Y para obtener los compuestos de formula (6). Los compuestos de formula (6) se pueden aislar como una sal o una base libre. El tratamiento de los compuestos de formula (6) con compuestos de formula (3), en donde X es cloro o -OH, en condiciones de acoplamiento de acuerdo con condiciones presentadas en el Esquema 1, generara compuestos de formula (4), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invencion.
ESQUEMA4
Como se detalla en el Esquema 4, los compuestos de formula (7), en donde R100 es halogenuro o triflato, los cuales se preparan de acuerdo con los metodos presentados en los Esquemas 1-3, cuando se tratan con acido boronico de formula R3B(OH)2, en donde R3 es alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o heteroarilo, un catalizador de paladio tal como diclorobis(trifenil)fosfina)paladio (II) y carbonato de sodio en disolventes que in- cluyen, pero no se limitan a, DME, etanol, agua o mezclas de los mismos, en condiciones de calor, proporcionaran compuestos de formula (4), los cuales contienen sustituyentes alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o heteroarilo en la posicion R3.
ESQUEMA 5
Como se detalla en el Esquema 5, los compuestos de formula (9), en donde R100 es halogenuro o triflato, los cuales se pueden preparar de acuerdo con los metodos presentados en los Esquemas 1-3, cuando se tratan con un acido boronico de formula R2B(OH)2, en donde R2 es alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o heteroarilo y un catalizador de paladio de acuerdo con los metodos presentados en el Esquema 4, proporcionaran compuestos de formula (4), los cuales contienen el alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o heteroarilo en la posicion R2
ESQUEMA 6
El Esquema 6 describe otro metodo para la preparacion de compuestos de formula (4), en donde L2 es un enlace sencillo o alquileno. Los compuestos de formula (11) cuando se tratan con cloruro de oxalilo en diclorometano que
contiene una cantidad catalftica de DMF, proporcionaran el cloruro acido de formula (12). El cloruro acido de formula (12) cuando es tratado con tiocianato de potasio en acetona proporcionara compuestos de formula (13). Los com- puestos de formula (13) cuando se tratan con una amina de formula R1-NH2 en disolventes tales como, pero no limitandose a, THF, proporcionaran compuestos de formula (14). Los compuestos de formula (14) cuando se tratan 5 con alfa-bromo-cetonas sustituidas de formula (15) en un disolvente tal como, pero no limitandose a etanol o mez- clas de etanol y tolueno en condiciones de calor, proporcionaran compuestos de formula (4).
ESQUEMA7
Los compuestos de formula (I) que contienen un grupo L2 que es -NH-, se pueden preparar como se ilustra en el 10 Esquema 7. Los compuestos de formula (16) cuando se tratan con una amina de formula (17), en donde R4 se define en la formula (I), proporcionaran compuestos de formula (18). Los compuestos de formula (18) cuando se tratan con compuestos de formula (16) proporcionaran compuestos de formula (19), los cuales son representativos de los compuestos de formula (I).
ESQUEMA 8
15
Alternativamente, los compuestos de formula (6) cuando tratan con un isocianato de formula (20) en donde R4 se define en la formula (I), proporcionaran compuestos de formula (19).
ESQUEMA 9
20 Similarmente, los compuestos de formula (6) cuando se tratan con carbonil diimidazol, seguido por un tratamiento con yoduro de metilo, proporcionaran los compuestos imidazolida de formula (21). Los compuestos de formula (21) cuando se tratan con una amina de formula (22), en donde R4 y Rg se definen en la formula (I), proporcionaran compuestos de formula (2), los cuales son representativos de los compuestos de formula (I).
ESQUEMA 10
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(23) "2(1)
Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de formula (23), en donde R3 es como se define en la formula (I), cuando se tratan con pirrolidina y acido p-toluensulfonico monohidrato en un disolvente tal como, pero no limitan- dose a, ciclohexano a reflujo seguido por el tratamiento con azufre y cianamida en un disolvente tal como metanol, proporcionaran compuestos de formula (1) en donde R2 es hidrogeno.
Se apreciara que los esquemas sinteticos y los ejemplos espedficos como se ilustran en la seccion de Ejemplos son ilustrativos y no deben ser interpretados como limitantes del alcance de la invencion, tal y como se define en las reivindicaciones anexas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los metodos sinteticos y de los ejemplos espedficos estan incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reaccion y los tiempos de reaccion optimos para cada etapa individual pueden variar dependien- do de los reactivos particulares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique otra cosa, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reaccion pueden ser facilmente seleccionados por un experto en la tecnica. Los procedimientos espedficos se proporcionan en la seccion de Ejem- plo. Las reacciones pueden ser procesadas en una forma convencional, por ejemplo, eliminando el disolvente del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con las metodologfas generalmente conocidas en la tecnica, tales como, pero no limitandose a, cristalizacion, destilacion, extraccion, trituracion y cromatograffa. A menos que se des- criba de otro modo, los materiales de partida y los reactivos estan comercialmente disponibles o pueden ser preparados por un experto en la tecnica a partir de materiales comercialmente disponibles, utilizando metodos descritos en las publicaciones qmmicas.
Las experimentaciones de rutina, incluyendo una manipulacion apropiada de las condiciones de reaccion, reactivos y secuencia de la ruta sintetica, proteccion de cualquier funcionalidad qrnmica que puede no ser compatible con las condiciones de reaccion y desproteccion a un punto adecuado en la secuencia de reaccion del metodo, se incluyen en el alcance de la invencion. Los grupos protectores adecuados y los metodos para proteger y desproteger diferen- tes sustituyentes utilizando tales grupos protectores adecuado son bien conocidos por los expertos en la tecnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). La smtesis de los compuestos de la invencion puede lograrse a traves de metodos analogos a aquellos descritos en los esquemas sinteticos descritos en esta memoria anteriormente y en ejemplos espedficos.
Los materiales de partida, si no estan comercialmente disponibles, se pueden preparar a traves de procedimientos seleccionados a partir de tecnicas de qrnmica organica estandares, tecnicas que son analogas a la smtesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares o tecnicas que son analogas a los esquemas antes descritos o los procedimientos descritos en la seccion de ejemplos sinteticos.
Cuando se requiere una forma opticamente activa de un compuesto de la invencion, esta se puede obtener realizan- do uno de los procedimientos descritos en esta memoria, utilizando un material de partida opticamente activo (prepa- rado, por ejemplo, a traves de una induccion asimetrica de una etapa adecuada de la reaccion) o a traves de la reso- lucion de una mezcla de los estereoisomeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estandar (tal como separacion cromatografica, recristalizacion o resolucion enzimatica).
Similarmente, cuando se requiere un isomero geometrico puro de un compuesto de la invencion, este se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores utilizando un isomero geometrico puro como material de partida o a traves de la resolucion de una mezcla de los isomeros geometricos del compuesto o intermediarios, utilizando un procedimiento estandar tal como la separacion cromatografica.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
N-f(2Z)-3-(2-metoxieiil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 1A
N-1,3-tiazol-2-iladamantan-1-carboxamida
A una solucion de 2-aminotiazol (6,1 g, 61 mmol) en 250 mL de THF a 0°C se anadio una solucion de cloruro de adamantan-1-carbonilo (11 g, 55 mmol) en 25 mL de THF, seguida por trietilamina (17 mL, 0,12 mol). La mezcla se calento a 65°C, se agito durante 4 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo dos veces con agua y salmuera. Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concen- traron a presion reducida. La purificacion a traves de cromatograffa de columna (SO2, 20-40% de gradiente de ace-
tato de etilo/hexanos) proporciono 11 g (78%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 ppm 1,68-1,85 (m, 6 H), 1,97 (d, J=3,1 Hz, 6 H), 2,12 (s, 3 H), 6,96 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 8,92 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo 1B
5 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 1A (0,20 g, 0,76 mmol) en 4 mL de dimetilformamida a 0°C se anadio hidruro de sodio al 95% (20 mg, 0,84 mmol). La mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos y despues se calento a temperatura ambien- te y se dejo agitar durante 30 minutos adicionales. La mezcla se enfrio a 0°C y se anadio gota a gota eter 2- bromoetil metflico (70 mL, 0 68 mmol), (comercialmente disponible en Aldrich), la mezcla se calento a 80°C y se 10 agito 18 horas. La mezcla se inactivo con agua y se diluyo con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase organica se lavo dos veces con agua y despues con salmuera. El extracto organico se seco sobre sulfato de magne- sio, se filtro, y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 50-75% de gra- diente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 34 mg (14%) del compuesto del tftulo. 1H mR (CDCl3, 300 MHz) 8 ppm 1 74 (m, 6H), 1,96-1,97 (m, 6H), 2,03 (s a, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,72 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 15 6,52 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+. Anal. Calculado para C17H24N2O2S:
C, 63,72; H, 7,55; N, 8,74. Observado: C, 63,49; H, 7,40; N, 8,59.
Ejemplo 2
2-(1-adamantil)-N-(2E)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1acetamida Ejemplo 2A
20 Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-aminotiazol (15 g, 0,15 mol) y eter 2-bromoetil metilico (17 mL, 0,18 mol) se calento a 85°C durante 16 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el solido resultante se trituro dos veces con alcohol isopropfli- co y se recogio por filtracion para proporcionar 26 g (72%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) 8 ppm 3,27 (s, 3 H), 3,63 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,23 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 1 25 H), 9,52 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 159 (M+H)+.
Ejemplo 2B
2-(1-adamantil)-N-(2E)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1acetamida
Acido adamantan-1-il-acetico (39 mg, 0,20 mmol), 3 equivalentes de diciclohexilcarbodiimida unida a poftmero (PS- DCC), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 22 mg, 0,16 mmol), N,N-diisopropiletilamina (62 mg, 0,50 mmol) y el 30 producto del Ejemplo 2A (39 mg, 0,16 mmol) se combinaron en dimetilacetamida (DMA, 2,8 mL) y se calentaron en un microondas a 100°C durante 420 segundos. La mezcla se filtro a traves de Si-carbonato (cartucho de 6 mL-lg de Silicycle Chemical Division) y despues se concentro hasta sequedad). El residuo se disolvio en 1:1 de DMSOI/MeOH y se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar los compuestos del tftulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO- de,) 8 ppm 1,52 - 1,71 (m, 12 H) 1,87 - 1,94 (m, 3 H) 2,15 -2,19 (m, 2 H) 3,23 -3,25 (m, 3 H) 3,66 (t, 2H) 4,28 (t, 2 H) 35 6,87 (d, 1 H) 7,39 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 3
N-r(2Z)-3-3-metoxipropil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 3A
Bromhidrato de 3-(3-metoxipropil)-1,3-tiazol-2(3H)-imina
40 Una mezcla de 2-aminotiazol (1,0 g, 10 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (1,8 g, 12 mmol, comercialmente disponible en Aldrich) se calento a 85°C durante 16 horas. El solido se enfrio a temperatura ambiente, se trituro con etanol, y despues se recogio mediante filtracion para proporcionar 1,2 g (48%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+.
Ejemplo 3B
45 N-r(2Z)-3-3-metoxipropil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden adamantan-1-carboxamida
A una solucion del producto del Ejemplo 3A (0,60 g, 2,4 mmol) y acido 1-adamantancarboxflico (0,43 g, 2,4 mmol) en 12 mL de THF a 0°C, se anadio hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,N'-tetrametiluronio (0,989 g, 2,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,836 mL, 4,8 mmol). La mezcla se calento a 65°C, durante 2,5 horas, se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se lavo dos veces con agua, bicarbonato 50 de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, y se concentro a presion
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reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 20-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,57 g (71%) del compuesto del fftulo. 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ppm 1,74 (t, J=2,9 Hz, 6 H), 1,97 (d, J=3,1 Hz, 6 H), 2,02 (s, 3 H), 2,06-2,14 (m, 2 H), 3,31-3,37 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 4,26 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=4,7 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+ Anal. Calculado para C18H26N2O2S: C, 64,64; H, 7,83; N 8,38. Observado: C, 64,46; H, 8,06; N, 7,99.
Ejemplo 4
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
El producto del Ejemplo 2A (0,40 g, 2,5 mmol) y acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxflico (0,45 g, 2,7 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 30-60% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,53 g (69%) del compuesto del fftulo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 8 ppm 1,58-1,66 (m, 4 H), 1,81-1,90 (m, 4 H), 2,21 (dd, J=9,5, 2,0 Hz, 2 H), 2,31 (s, 2 H), 2,70 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,68-3,75 (m, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 6,56 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=4,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+. Anal. Calculado para C16H22N2S 0,2 H2O: C, 62,27; H, 7,34; N 8,64. Observado: C, 62,47; H, 7,54; N, 8,48.
Ejemplo 5
3-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 2A (0,40 g, 2,5 mmol) y acido 3-cloro-adamantan-1-carboxflico (0,59 g, 2,8 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 20-40% de gradiente acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,36 g (41%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,67 (s, 2 H), 1,91 (d, J=2,71 Hz, 4 H), 2,14 (d, J=3,05 Hz, 4 H), 221-2,31 (m, 2 H), 2,36 (s, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,69-3,74 (m, 2 H), 4,32-4,39 (m, 2 H), 6,57 (d, J=4,75 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=4,75 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+. Anal. Calculado para C1/H23ClN2O2S: C, 57,53; H, 6,53; N 7,89. Observado: C, 57,43; H, 6,40; N, 7,81.
Ejemplo 6
N-r(2Z)3-(2-metoxietil)-4-metil-1,3-tiazol-2(H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 6A
Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 4-metiltiazol-2-ilamina (0,75 g, 6,5 mmol) y eter 2-bromoetil mefflico (73 mL, 7,8 mmol) se calento a 85°C durante 15 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el solido resultante se trituro con isopropanol, La recristalizacion en etanol proporciono 0,56 g (34%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) 8 ppm 2,25 (d, J=1,4 Hz, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,57 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 4,15 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 6,68 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+.
Ejemplo 6B
M-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 6A (0,25 g, 0,99 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0,20 g, 1,1 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 30-60% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,23 g (69%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,74 (t, J=2,88 Hz, 6 H), 1,98 (d, J=2,37 Hz, 6 H), 2,03 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,26 Hz, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 6,19 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. Anal, Calculado para C18H26N2O2S: C, 64,64; H, 7,83; N 8,38. Observado: C, 64,48; H, 8,05; N, 8,53.
Ejemplo 7
(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-3-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo Ejemplo 7A
Bromhidrato de 2-imino-3-(2-metoxietil)-2.3-dihidro-1.3-tiazol-4-carboxilato de etilo
2-Aminotiazol-4-carboxilato de etilo (17,2 g, 100 mmol) y eter 2-bromoetil mefflico (15,3 g, 110 mmol) se trataron como tal como se describe en el Ejemplo 2A para proporcionar 17,1 g (83%) del compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,30 (t, J=7 Hz, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 3,60 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=7 Hz, 2 H) 4,35 - 4,61 (m, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 9,76 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Ejemplo 7B
(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-3-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
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El producto del Ejemplo 7A (6,3 g 27,5 mmol) y acido 1-adamantancarboxflico (5,45 g, 30,0 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B para proporcionar 5,8 g (54%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,31 (t, J=7 Hz, 3 H) 1,58 - 1,79 (m, 6 H) 1,86 (d, J=2 Hz, 6 H) 1,99 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 3,61 (t, J=6 Hz, 2 H) 4,31 (c, J=7 Hz, 2 H) 4,74 (t, J=6 Hz, 2 H) 7,82 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H28N2O4S: C, 61,20; H, 7,19; N, 7,09. Observado: C, 61,13; H, 7,26; N, 7,09.
Ejemplo 8
N-r(2Z)-4-(hidroximetil)-3-(2-metoxietill)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del producto del Ejemplo 7B (3,68 g, 10,0 mmol) en 100 mL de THF a 0°C se anadio borohidruro de litio (10 mL de una solucion 2,0 M en THF) y la solucion resultante se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se inactivo con 100 mL de Na2CO3 acuoso saturado y se diluyo con acetato de etilo (200 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 50 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 0-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 2,6 g (74%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,60 - 1,76 (m, 6 H) 1,85 (d, J=3 Hz, 6 H) 1,98 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,57 - 3,72 (m, 2 H) 4,32 (t, J=6 Hz, 2 H) 4,50 (d, J=5 Hz, 2 H) 6,73 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 9
N-r(2Z)-4-(azidometil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion de Et3N (0,085 mL, 0,60 mmol) en 50 mL de THF se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,044 mL, 0,55 mmol). Despues de 10 minutos, una solucion del producto del Ejemplo 8 (0,18 g, 0,51 mmol) en 10 mL. Se anadio THF y la mezcla resultante se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio azida de sodio (0,39 g 60 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo dos veces con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 0-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,148 g (79%) del compuesto del tftulo. 1H RmN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,61 - 1,76 (m, 6 H) 1,85 (d, J=3 Hz, 6 H) 1,99 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,67 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,27 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 6,99 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+.
Ejemplo 10
N-r(2Z)-4-(aminometil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del producto del Ejemplo 9 (0,11 g, 0,30 mmol) en 5 mL de THF, se anadio trifenilfosfina (0,21 g, 0,60 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas, se anadio agua (0,5 mL), y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo dos veces con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 0-70% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,079 g (76%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,62 - 1,76 (m, 6 H) 1,85 (d, J=2 Hz, 6 H) 1,99 (s, 3 H) 3,57 (s, 3 H) 3,66 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,12 - 4,25 (m, 2 H) 4,34 (t, J=5 Hz, 2 H) 6,94 (s, 1 H) 8,42 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H27N3O2S: C, 61,86; H, 7,79; N, 12,02. Observado: C, 61,66; H, 7,94; N, 11,68.
Ejemplo 11
(2Z)-2-ff1-adamantilcarbonil)iminol-3-(2-metoxietil)-2.3-dihidroxietil)1.3-tiazol-4-carboxamida Ejemplo 11A
Acido (2Z)-2-^(1-adamantilcarbonil)imino1-3-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-carbox^lico
A una solucion del producto del Ejemplo 7 (0,39 g, 10 mmol) en 20 mL de etanol se anadio carbonato de sodio (0,32 g, 30 mmol) y la mezcla se calento a 70°C durante la noche. La mezcla se diluyo con agua y el pH se ajusto a 2 con HCl acuoso 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco sobre sulfato de magnesio y se con- centro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 30-100% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,320 g (88%) del compuesto del tftulo. 1H rMn (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,62 - 1,77 (m, 6 H) 1,86 (d, J=3 Hz, 6 H) 1,99 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,58 - 3,65 (m, 2 H) 4,77 (t, J=6 Hz, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 13,67 13,77 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+
Ejemplo 11B
(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-3-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxamida
A una solucion del producto del Ejemplo 11A (0,36 g, 1,0 mmol) en THF (10 mL) se anadio cloruro de oxalilo (0,095 mL 1,1 mmol) y una cantidad catalftica de DMF (2 gotas). La solucion se agito durante 3 horas y despues se concen-
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tro a presion reducida. El residuo se diluyo con THF (10 mL) y se anadio amomaco acuoso concentrado (10 mL). Despues de agitar durante 1 hora, los componentes volatiles se eliminaron a presion reducida y la mezcla se repartio entre EtOAc y agua. Las fases se separaron y el extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 0-100% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,123 g (34%) del compuesto del fftulo. 1H RmN (300 MHz, DMS4-c6) 8 ppm 1,60 - 1 76 (m, 6 H) 1,85 (d, J=3 Hz, 6 H) 1,99 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 3,60 (t, J=6 Hz, 2 H) 4,70 (t, J=6 Hz, 2 H) 7,36 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+H).
Ejemplo 12
N-r(2Z)3-(2-metoxietil)-4-ff(metilsulfonil)amino1metiff-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del producto del Ejemplo 10 (0,050 g, 0,14 mmol) en 5 mL de THF y 5 mL de trietilamina se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,035 g, 0,28 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 16 horas Los mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo dos veces con agua y salmuera. El extracto organico se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 0-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,043 g (70%) del compuesto del fftulo. 1H RmN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,59 - 1,75 (m, 6 H) 1,85 (d, J=3 Hz, 6 H) 1,99 (s, 3 H) 2,95 (s, 3 H) 3,20 - 3,26 (m, 3 H) 3,67 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,27 (d, J=6 Hz, 2 H) 4,31 (t, J=5 Hz, 2 H) 6,77 (s, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+H)+
Ejemplo 13
N-ff2Z)-3-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 13A
N-ff2Z)-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
4-Trifluorometil-tiazol-2-ilamina (1,0 g, 6,0 mmol) y acido 1-adamantancarboxflico (1,0 g, 5,5 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B para proporcionar 0,932 g (51%) del compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,65 1,73 (m, 6 H) 1,93 (d, J=3 Hz, 6 H) 2,02 (d, 3 H) 7,93 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+H).
Ejemplo 13B
M-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del producto del Ejemplo 13A (0,33 g, 1,0 mmol) en 5 mL de DMF se anadio NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,085 g, 2,1 mmol). Despues de 10 minutos se anadio eter 2-bromoetil mefflico (0,15 g, 11 mmol) y mezcla se calento a 100°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con eter y se lavo con salmuera (10 x 10 mL). El extracto de eter combinado se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 0-60% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,061 g (16%) del compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,70 (s, 6 H) 1,87 (d, J=3 Hz, 6 H) 2,00 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 3,73 (t, J=6 Hz, 2 H) 4,30 (t, J=6 Hz, 2 H) 7,83 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+.
Ejemplo 14
N-r(2Z)-4-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Ejemplo 14A
Cloruro de hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carbonilo
A una solucion comercialmente disponible de acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxflico (10 g, 0,06 mol) en diclorometano (200 mL) se anadio cloruro de oxalilo (8,7 g, 0,066 mol). La mezcla se agito durante una noche y despues se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fftulo como un aceite incoloro (11 g, 99%). MS (DCI/NH3) m/z 184 (M+H)+.
Ejemplo 14B
1-(Hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carbonil)-3-(2-metoxietil)-tiourea
A una solucion del Ejemplo 14A (2,0 g, 10,8 mmol) en acetona seca se anadio tiocianato de potasio (1,05 g, 10,8 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente, despues se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en THF (50 mL) y se anadio 2-metoxietilamina (0,81 g, 10,8 mmol). La mezcla se agito durante 8 horas a temperatura ambiente y despues se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 25% de acetato de etilo: 75% de hexanos) proporciono 0,60 g (20%) del compuesto del fftulo. MS (ESI+) m/z 283 (M+H)+.
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Ejemplo 14C
A una solucion de ejemplo 14B (0.21 g. 0.75 mmol) en etanol (10 mL) se anadio 2-bromo-1-(2,4-difluorofenil)etanona (0.18 g. 0.75 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 3 horas y despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo. se lavo con NaHCO3 acuoso saturado 1 M. se seco (Na2SO4). se filtro y se concentro. La purificacion mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm. 7 pm de tamano de particula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto. proporciono 65 mg (20%) del compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz. DMSO-da) 8 ppm 1.47 - 1.64 (m. 4 H). 1.68 - 1.84 (m. 4 H). 2.05 - 2.20 (m. J=11.5 Hz. 2 H). 2 27 (s. 2 H). 2.58 (t. J=6.6 Hz. 1 H). 3 03 (s. 3 H). 3.52 (t. J=5.6 Hz. 2 H). 4.07 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 6.99 (s. 1 H). 7.18 - 7.34 (m. 1 H). 7.48 (td. J=9.7. 2.5 Hz. 1 H). 7.60 (td. J=8.6. 6.6 Hz. 1 H); MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H24F2N2O2S: C. 63.14; H. 5.78; N. 6.69. Observado: C. 63.18; H. 5.80; N. 6.72.
Ejemplo 15
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 15A
Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-metil-3H-tiazol-2-ilidenamina
Una mezcla de 5-metil-tiazol-2-ilamina (1.0 g. 8.8 mmol) y eter 2-bromoetil metilico (1-0 mL. 11 mmol) se calento a 85°C durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. se trituro con etanol y el solido se recogio por filtracion para proporcionar 0.90 g (40%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCh. 300 MHz) 8 ppm 2.25 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 3.36 (s. 3 H). 3.72-3.81 (m. 2 H). 4.36-4.43 (m. 2 H). 6.61 (d. J=1.7 Hz. 1 H). 9.54 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+.
Ejemplo 15B
r3-(2-metoxietil)-5-metil-3H-tiazol-2-ilidenl-amida de acido adamantan-1-carboxilico
El producto del Ejemplo 15A (0.21 g. 0.85 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0.17 g. 0.94 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificacion por cromatogratia en columna (SiO2. 30-45% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0.14 g (48%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCh. 300 MHz) 8 ppm 1.73 (t. J = 3.0 Hz. 6 H). 1.96 (d. J =3.0 Hz. 6 H). 1.99-2.08 (m. 3 H). 2.24 (d. J=1.36 Hz. 3 H). 3.34 (s. 3 H). 3.66-3.74 (m.
2 H). 4.24-4.30 (m. 2 H). 6.69 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H26N2O2S0.3 H2O: C. 64.64; H. 7.83; N. 8.38 Observado: C. 63.41; H. 7.74; N. 8.04.
Ejemplo 16
(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonilliminol-3-(2-metoxietil)-2.3-dihidro-1.3-tiazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 16A
Ester metilico de acido 2-(adamantan-1-carbonilimino)-2.3-dihidro-tiazol-5-carboxilico
Ester metilico de acido 2-amino-tiazol-5-carboxflico (1.58 g. 10.0 mmol) y acido 1-adamantancarboxflico (1.98 g. 11 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B para proporcionar 1.26 g (49%) del compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz. DMSO-de) 8 ppm 1.62 - 1.79 (m. 6 H) 1.86 (d. J=3 Hz. 6 H) 1.99 (s. 3 H) 3.26 (s. 3 H) 3.64 -3.81 (s.
3 H) 8.30 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H).
Ejemplo 16B
Ester metilico dl acido 2-adamantan-1-carbonilimino-3-2-metoxietil-2.3-dihidro-tiazol-5-carboxilico
El producto del Ejemplo 16A (0.32 g. 1.0 mmol) y eter 2-bromoetil metilico (0.15 g. 1.1 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar 0.097 g (26%) del compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 1.62 - 1.79 (m. 6 H) 1.86 (d. J=3 Hz. 6 H) 1.99 (s. 3 H) 3.26 (s. 3 H) 3.64 - 3.75 (m. 2 H) 3.81 (s. 3 H) 4.37 (t. J=5 Hz. 2 H) 8.30 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 378 (M+H)+.
Ejemplo 17
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 17A
(5-bromotiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
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Una mezcla de monobromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (3,00 g, 11,5 mmol), cloruro de 1-adamantancarbonilo (2,74 g, 13,8 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,10 g, 0,90 mmol) y trietilamina (3,20 mL, 23,0 mmol) en 100 mL de THF se agito a 80°C durante 48 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 100 mL de aceta- to de etilo y se lavo con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 50 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La puri- ficacion por cromatografta en columna (SiO2, 20% de acetato de etilo: 80% hexano) proporciono 2,55 g del com- puesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 1,67 - 1,72 (m, 6 H) 1,92 (d, J=2,8 Hz, 6 H) 1,97 -2 04 (m, 3 H) 7 55 (s, 1 H) 11,50 (m a, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M)+, 34,3 (M+2)+.
Ejemplo 17B
[5-Bromo-3-(2-metoxietil)-3H-tiazol-2-iliden1-amida de acido adamantan-1-carboxilico
A una solucion del producto del Ejemplo 17A (2,55 g, 7,43 mmol) en 60 mL de THF/DMF (2/1) a 0°C se anadio NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 386 mg, 9,66 mmol). Esta mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos, despues se calento a temperatura ambiente y se dejo en agitacion durante 30 minutos. La mezcla se enfrio a 0°C y se anadio eter 2-bromoetil metflico (0,77 mL, 8,18 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla se calento a 65°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 100 mL de acetato de etilo y se lavo con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 50 mL de acetato de etilo Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, diclorometano) proporciono 2,55 g del compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 1,63 - 1,73 (m, 6 H) 1,84 (d, J=2,44 Hz, 6 H) 1,96 - 2,01 (m, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 3,69 (t, J=5,34 Hz, 2 H) 4,29 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 7,70 (s,
1 H); MS (DCI/NH3) m/z 399 (M)+, 401 (M+2)+
Ejemplo 17C
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Un matraz se cargo con el producto del Ejemplo 17B (65,0 mg, 0,16 mmol), acido fenilboronico (24,4 mg, 0,20 mmol), Na2CO3 (2 M) (0,24 mL, 0,48 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (5,6 mg, 0,008 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2). La mezcla se calento a 85°C durante 16 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. Se seco el extracto organico (MgSO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamano de partfcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 mL/minuto para producir 28,6 mg (45%) del producto del tftulo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 1,64 - 1,75 (m, 6 H) 1,85 - 1,89 (m, 6 H) 1,97 - 2,03 (m, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,77 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,35 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 7,30 - 7,35 (m, 1 H) 7,44 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 7,53 - 7,57 (m, 2 H) 7,94 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+.
Ejemplo 18
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-piridin-3-il-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (65,0 mg, 0,16 mmol), acido piridin-3-boronico (24,6 mg, 0,20 mmol), Na2CO3 (2 M) (0,24 mL, 0,48 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (5,60 mg, 0,008 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6
1.65 1..75 (m, 6 H) 1,88 (d, J=2,4 Hz, 6 H) 1,98 - 2,03 (m, 3 H) 3,29 (s, 3 H) 3,78 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,36 (t, J=5,3 Hz,
2 H) 7,47 (dd, J=7,9, 4,9 Hz, 1 H) 7,93 - 7,96 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,51 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 19
N-[(2Z)-5-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil1-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), acido trans-p-estirenboronico (37,0 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (0,32 mL, 0,63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6
1,63 - 1,75 (m, 6 H) 1,87 (d, J=2,45 Hz, 6 H) 1,97 - 2,02 (m, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,71 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,31 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 6,73 (d, J=16,3 Hz, 1 H) 7,19 (t, J=8,9 Hz, 2 H) 7,27 (d, J=16,3 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 441 (M+H)+.
Ejemplo 20
N-[(2Z)-5-(1-benzotien-2-il)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), acido benzo[&1tiofen-2-boronico (44,5 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 pL, 0,63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6
1.65 - 1,75 (m, 6 H) 1,89 (d, J=2,5 Hz, 6 H) 1 98 - 2,03 (m, 3 H) 3,29 (s, 3 H) 3,77 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 4,37 (t, J=5,4 Hz,
5
10
15
20
25
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35
40
45
2 H) 7,32 - 7,42 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,84 (dd, J=6,9, 1,7 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,96 (dd, J=8,3, 0,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 453 (M+H)+
Ejemplo 21
N-r(2Z)-5-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-3-(2-metoxietil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), acido 2-fluorobifenil-4-boronico (54,0 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 |jL, 0,63 mmol) y pdcl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6
1.64 - 1,76 (m, 6 H) 1,89 (d, J=2,5 Hz, 6 H) 1,98 - 2,03 (m, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,79 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 4,36 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 7,39 - 7,53 (m, 4 H) 7,54 - 7,64 (m, 4 H) 8,10 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 491 (M+H)+
Ejemplo 22
N-r(2Z)-5-(4-hidroxifenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenol (55,0 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 jL, 0,63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 1,63 - 1,76 (m, 6 H) 1,87 (d, J=2,2 Hz, 6 H) 1,96 - 2,02 (m, 3 H) 3 28 (s, 3 H) 3,75 (t, J=54 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 6,82 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,35 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 9,68 (s a, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 413 (M+H)+
Ejemplo 23
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil-5-r3-(trifluorometoxi)fenil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), acido 3-(trifluorometoxi)bencenoboronico (51,5 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 jL, 0,63 mmol) y PdCh(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 1,64 - 1,75 (m, 6 H) 1,88 (d, J=2,5 Hz, 6 H) 1,97 - 2,03 (m, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,78 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 4,35 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 7,29 - 7,34 (m, 1 H) 7,53 - 7,60 (m, 3 H) 8,11 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+
Ejemplo 24
N-r(2Z)-5-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), acido 2,4-difluorofenilboronico (39,5 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 jL, 0,63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6
1.64 1,75 (m, 6 H) 1,88 (d, J=2,5 Hz, 6 H) 1,97 - 2,02 (m, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,75 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,38 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,38 - 7,46 (m, 1 H) 7,63 - 7 70 (m, 1 H) 7,87 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 433 (M+H)+; Anal. Calculado para C23H26F2N2O2S: C, 63,87; H, 6,06; N, 6,48. Observado: C, 63,82; H, 6,03; N, 6,48.
Ejemplo 25
N-r(2Z)-5-(3-furil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), acido furan-3-boronico (28,0 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 jL, 0,63 mmol) y PdCh(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2o/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 1,64 - 1,75 (m, 6 H) 1,86 (d, J=2,5 Hz, 6 H) 1,96 - 2,02 (m, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,74 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 6,83 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,76 (t, J=1,7 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (M+H)+
Ejemplo 26
N-r(2Z)-5-(3-aminofenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), acido 3-aminofenilboronico (34,2 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 jL, 0,63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN. (400 mHz, DMSO-cfe) 6 1,63 -
1,75 (m, 6 H) 1,87 (d, J=2,5 Hz, 6 H) 1,96 - 2,02 (m, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,75 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 4,34 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 6,50 - 6,54 (m, 1 H) 6,67 - 6 72 (m, 2 H) 7,06 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+.
5
10
15
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35
40
45
50
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 2-fluorofenilboronico (39.5 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 |jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.o1 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuer- do con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 mHz. DMSO-d6) 8 1.64 -
1.75 (m. 6 H) 1.88 (d. J=2.5 Hz. 6 H) 1.97 - 2.02 (m. 3 H) 3.28 (s. 3 H) 3.76 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 4.39 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 7.27 - 7.33 (m. 1 H) 7.33 - 7.42 (m. 2 H) 7.59 - 7.65 (m. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+.
Ejemplo 28
N-r(2Z)-5-(3-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 3-fluorofenilboronico (39.5 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuer- do con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 mHz. DMSO-cfe) 8 1.64 -
1.75 (m. 6 H) 1.88 (d. J=2.5 Hz. 6 H) 1.97 - 2.02 (m. 3 H) 3.28 (s. 3 H) 3.77 (t. J=5.2 Hz. 2 H) 4.34 (1. J=5.4 Hz. 2 H)
7.12 - 7.19 (m. 1 H) 7.34 - 7.38 (m. 1 H) 7.41 - 7.51 (m. 2 H) 8.04 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+; Anal Cal-
culado para C23H27FN2O2S: C. 66 64; H. 6.56; N. 6.76. Observado: C. 66.71; H. 6.71; N. 6.82.
Ejemplo 29
N-r(2Z)-5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 4-fluorofenilboronico (39.5 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuer- do con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 mHz. DMSO-cfe) 8 1.64 -
1.75 (m. 6 H) 1.87 (d. J=2.5 Hz. 6 H) 1.97 - 2.02 (m. 3 H) 3.28 (s. 3 H) 3.76 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 4.34 (t. J=5.4 Hz. 2 H)
7.29 (t. J=8.8 Hz. 2 H) 7.56 - 7.62 (m. 2 H) 7.90 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+.
Ejemplo 30
N-r(2Z)-5-(3-cianofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 3-cianofenilboronico (36.8 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuer- do con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 mHz. DMSO-cfe) 8 1.64 -
1.75 (m. 6 H) 1.88 (d. J=2.5 Hz. 6 H) 1.97 - 2.03 (m. 3 H) 3.29 (s. 3 H) 3.78 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 4.35 (t. J=5.4 Hz. 2 H)
7.64 (t. J=7.8 Hz. 1 H) 7.75 - 7.78 (m. 1 H) 7.82 - 7.86 (m. 1 H) 8.09 (t. J=1.4 Hz. 1 H) 8.14 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+.
Ejemplo 31
N-r(2Z)-5-(4-cianofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 4-cianofenilboronico (36.8 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol)) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuer- do con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 mHz. DMSO-cfe) 8 1.64 -
1.76 (m. 6 H) 1.88 (d. J=2.5 Hz. 6 H) 1.97 - 2.03 (m. 3 H) 3.28 (s. 3 H) 3.77 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 4.36 (t. J=5.4 Hz. 2 H)
7.74 (d. J=8.6 Hz. 2 H) 7.88 (d. J=8.6 Hz. 2 H) 8.20 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+.
Ejemplo 32
N-r(2Z)-5-(1.3-benzodioxol-5-il)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 3.4-metilendioxobenzoboronico (41.5 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y PdCh(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 8 1.63 - 1.75 (m. 6 H) 1.87 (d. J=2.5 Hz. 6 H) 1.96 - 2.02 (m. 3 H) 3.28 (s. 3 H) 3.76 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 4.32 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 6.06 (s. 2 H) 6.97 (d. J=0.9 Hz. 2 H) 7.18 (s. 1 H) 7.80 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 441 (M+H)+.
Ejemplo 33
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-piridin-4-il-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido piridin-4-boronico (30.7 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 mHz. DMSO-d6) 8 1.65 -
1.75 (m. 6 H) 1.88 (d. J=2.4 Hz. 6 H) 1.97 - 2.03 (m. 3 H) 3.28 (s. 3 H) 3.78 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 4.37 (t. J=5.3 Hz. 3 H) 7.53 (dd. J=4.6. 1.5 Hz. 2 H) 8.29 (s. 1 H) 8.58 (dd. J=4.6. 1.5 Hz. 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+
5
10
15
20
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40
45
50
Ejemplo 34
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido quinolin-4-boronico (43.3 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 |jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuer- do con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 mHz. DMSO-cfe) 6 1.67 -
1.75 (m. 6 H) 1.90 (d. J=2.4 Hz. 6 H) 1.99 - 2.03 (m. 3 H) 3.30 (s. 3 H) 3.80 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 4.39 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 7.56 (dd. J=8.2. 4.3 Hz. 1 H) 8.04 - 8.09 (m. 3 H) 8.16 (s. 1 H) 8.42 (dd. J=8.2. 1.5 Hz. 1 H) 8.88 (dd. J=4.1. 1.7 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Ejemplo 35
N-r(2Z)-5-(2.3-diclorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 2.3-diclorofenilboronico (47.7 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 6
1.64 - 1. 75 (m. 6 H) 1.88 (d. J=2.5 Hz. 6 H) 1.97 - 2.03 (m. 3 H) 3.29 (s. 3 H) 3.76 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 4.39 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 7.45 (t. J=8.0 Hz. 1 H) 7.54 (dd. J=7.8. 1.5 Hz. 1 H) 7.68 (dd. J=8.0. 1.5 Hz. 1 H) 7 86 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 466 (M+H)+.
Ejemplo 36
N-r(2Z)-5-(4-clorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 4-clorofenilboronico (39.4 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz. MeOH-d4) 6 1.74 - 1.83 (m. 6 H) 1.98 (d. J=2.4 Hz. 6 H) 2.01 - 2 05 (m. 3 H) 3.36 (s. 3 H) 3.80 (t. J=5.2 Hz. 2 H) 4.44 (t. J=5.2 Hz. 2 H) 7.42 (d. J=8.5 Hz. 2 H) 7.53 (d. J=8.5 Hz. 2 H) 7.67 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)+.
Ejemplo 37
N-r(2Z)-5-(2-clorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (180 mg. 0.52 mmol). acido 2-clorofenilboronico (97.7 mg. 0.62 mmol). Na2CO3 (2 M) (780 jL. 1.56 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (18.0 mg. 0.03 mmol) en 10 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 6
1.65 - 1.75 (m. 6 H) 1.88 (d. J=2.8 Hz. 6 H) 1.97 - 2.02 (m. 3 H) 3.29 (s. 3 H) 3.76 (t. J=5.2 Hz. 2 H) 4.39 (t. J=5.4 Hz.
2 H) 7.37 - 7.46 (m. 2 H) 7.55 - 7.60 (m. 2 H) 7.82 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)+.
Ejemplo 38
N-r(2Z)-5-(1H-indol-3-il)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 1H-indol-3-il-boronico (Akhavan-Tafti. Hashem; Eickholt. Robert A.; Lauwers. Kenneth S.; Handley. Richard S. documento US 2004166.539) (40.2 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (500 MHz. MeOH-d4) 6 1.74 - 1.84 (m. 6 H) 1.99 (d. J=2.4 Hz. 6 H) 2.01 - 2.06 (m. 3 H) 3.39 (s. 3 H) 3.82 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 4.45 (t. J=5.2 Hz.
2 H) 6.48 (d. J=3.1 Hz. 1 H) 7.27 (d. J=3.4 Hz. 1 H) 7.31 (dd. J=8.4. 1.7 Hz. 1 H) 7.42 (d. J=8.2 Hz. 1 H) 7.49 (s. 1 H)
7.71 (d. J=1.5 Hz. 1 H) 7.73 - 7.77 (m. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+.
Ejemplo 39
N-r(2Z)-5-(3-fluoropiridin-4-il)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido 3-fluoropiridin-4-boronico (35.2 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M) (315 jL. 0.63 mmol) y pdcl2(PPh3)2 (7.00 mg. 0.01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 6
1.64 - 1.76 (m. 6 H) 1.88 (d. J=2.8 Hz. 6 H) 1.97 - 2.03 (m. 3 H) 3.28 (s. 3 H) 3.77 (t. J=5.2 Hz. 2 H) 4.42 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 7.66 (dd. J=6.9. 5.1 Hz. 1 H) 8.22 (s. 1 H) 8.45 (dd. J=5.2. 0.9 Hz. 1 H) 8.65 (d. J=2.8 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+
Ejemplo 40
N-r(2Z-3-(2-metoxietil)-5-pirimidin-5-il-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg. 0.21 mmol). acido pirimidin-5-boronico (31.0 mg. 0.25 mmol). Na2CO3 (2 M)
5
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(315 |jL, 0,63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuer- do con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 8 1,64 -
1,76 (m, 6 H) 1,88 (d, J=2,8 Hz, 6 H) 1,97 - 2,03 (m, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,77 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,42 (t, J=5,4 Hz, 2 H)
7,66 (dd, J=6,9, 5,1 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,45 (dd, J=5,2, 0,9 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+.
Ejemplo 41
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0 21 mmol), acido 1H-pirazol-3-ilboronico (28,0 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 jL, 0,63 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 8 1,72 - 1,83 (m, 6 H) 1,97 (d, J=2,8 Hz, 6 H) 1,99 - 2,05 (m, 3 H) 3,36 (s, 3 H) 3,78 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,40 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 7,83 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 42
N-r(2Z)-5-(2-fluoropiridin-3-il)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 17B (85,0 mg, 0,21 mmol), acido 2-fluoropiridin-3-boronico (35,2 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (2 M) (315 jL, 0,63 mmol) y pdcl2(PPh3)2 (7,00 mg, 0,01 mmol) en 5 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8
1,65 - 1. 74 (m, 6 H) 1,88 (d, J=2,1 Hz, 6 H) 198 - 2,02 (m, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,76 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,40 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 7,44 - 7,48 (m, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,14 - 8,19 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+
Ejemplo 43
N-r(2Z)-5-(4-fluorobencil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 43A
5-(4-fluoro-bencil)-3-(2-metoxietil)-3H-tiazol-2-iliden-amina
Una mezcla de 5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-ilamina (330 mg, 1,59 mmol) y eter 2-bromoetil metflico (0,50 mL, 5,34 mmol) se calento a 85°C y se agito durante 12 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 20 mL de acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 20 mL de acetato de etilo y los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 50% de acetato de etilo en diclorometano que contema 0,5% de Et3N) proporciono 342 mg del compuesto del tftulo: MS (LC/MS) m/z 267 (M+H)+.
Ejemplo 43B
r5-(4-fluoro-bencil)-3-(2-metoxietil)-3H-tiazol-2-iliden1-amida de acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxilico
Una mezcla del producto del Ejemplo 43A (342 mg, 1,29 mmol), acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxflico (256 mg, 1,54 mmol), HATU (737 mg, 1,24 mmol) y trietilamina (1,08 mL, 7,74 mmol) en 20 mL de DMF se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. El extracto organico se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 jm de tamano de partfcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,51 - 1,61 (m, 4 H) 1,64 - 1,75 (m, 4 H) 2,06 (d, J=9,2 Hz, 2 H) 2,22 - 2,27 (m, 2 H) 2,51 - 2,53 (m, 1 H) 3,25 (s, 3 H) 3,67 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 4,23 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 7,15 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,29 (dd, J=8,4, 5,6 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+
Ejemplo 44
N-r(2Z)-5-(2-fluorobencil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 44A
5-(4-fluoro-bencil)-3-(2-metoxi-etil)-3H-tiazol-2-iliden-amina
Una mezcla de 5-(2-fluoro-bencil)-tiazol-2-ilamina (330 mg, 1,59 mmol) y eter 2-bromoetil metflico (0,50 mL, 5,34 mmol), se trato de acuerdo con el metodo del Ejemplo 43A para proporcionar el compuesto del tftulo: MS (LC/MS) m/z 267 (M+H)+.
5
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45
50
Una mezcla del producto del Ejemplo 44A (342 mg. 1.29 mmol). acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxflico (256 mg. 1.54 mmol). HATU (737 mg. 1.24 mmol) y trietilamina (1.08 mL. 7.74 mmol) en 20 mL de DMF se trato de acuerdo con el metodo del Ejemplo 43B para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (500 MHz. DMSO-cfe) 6 1.51 -161 (m. 4 H) 1.65 - 1.74 (m. 4 H) 2.07 (d. J=9.2 Hz. 2 H) 2.22 - 2.26 (m. 2 H) 2.51 - 2.53 (m. 1 H) 3.24 (s. 3 H)
3.66 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 3.98 (s. 2 H) 4.23 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 7.16 - 7.22 (m. 3 H) 7.23 (s. 1 H) 7.29 - 7.38 (m. 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+.
Ejemplo 45
N-[(2Z)-5-(3-fluorobencil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 45A
5-(3-fluoro-bencil)-3-(2-metoxietil)-3H-tiazol-2-iliden-amina
Una mezcla de 5-(3-fluoro-bencil)-tiazol-2-ilamina (330 mg. 1.59 mmol) y eter 2-bromoetil metflico (0.50 mL. 5.34 mmol). se trato segun el metodo del Ejemplo 43A para proporcionar el compuesto del tftulo: MS (LC/MS) m/z 267 (M+H)+.
Ejemplo 45B
[5-(3-fluoro-bencil)-3-(2-metoxietil)-3H-tiazol-2-ilidenl-amida de acido hexahidro-2.5-metano-pentalen-3a-carboxilico
Una mezcla del producto del Ejemplo 45A (342 mg. 1.29 mmol). acido hexahidro^^-metano-pentalen^a-carboxflico (256 mg. 1.54 mmol). HATU (737 mg. 1.24 mmol) y trietilamina (1.08 mL. 7.74 mmol) en 20 mL de DMF se trato segun el metodo del Ejemplo 43B para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 6 1.50 - 1.61 (m. 4 H). 1.65 - 1.76 (m. 4 H). 2.03 -2.11 (m. 2 H). 2.21 -2.26 (m. 2 H). 2.48 -2.55 (m. 1 H). 3.25 (s. 3 H). 3.68 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 3.99 (s. 2 H). 4.25 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 7.03 - 7.13 (m. 3 H). 7.26 (s. 1 H). 7.33 - 7.41 (m. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+.
Ejemplo 46
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 46A
Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenamina
Una mezcla de 4.5-dimetiltiazol-2-ilamina (9.0 g. 70 mmol) y eter 2-bromoetil metilico (7.9 mL. 84 mmol) se calento a 85°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se trituro con isopropanol. El solido se recogio por filtracion y se seco a vado para proporcionar 10 g (56%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSO-d6. 300 MHz) 6 ppm 2.17 (s. 3 H). 2.19 (s. 3 H). 3.25 (s. 3 H) 3.56 (t. J=5.1 Hz. 2 H) 4.16 (t. J=5.1 Hz. 2 H) 9.41 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 129 (M+H)+.
Ejemplo 46B
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto de 46A (0.5 g. 1.9 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0.67 g. 3.7 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3b para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H rMn (CDCh. 300 MHz) 6 ppm 1.74 (s. 6 H). 1 99 (s. 6 H). 2.03 (s. 3 H). 2.19 (s. 3 H). 2.22 (s. 3 H). 3.30 (s. 3 H). 3.72 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 4.20-4.53 (m. 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+ Anal. Calculado para C19H28N2O2S0.7H2O: C. 63.19; H. 8.21; N. 7.76. Observado: C. 62.92; H. 8.01; N. 7.52
Ejemplo 47
N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi)etill-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
Una mezcla de 4.5-dimetiltiazol-2-ilamina (20 mg. 0.16 mmol) y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0.20 mmol) se calento a 80°C durante la noche para proporcionar bromhidrato de 3-[2-(2-metoxietoxi)-etill-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenamina. que se uso sin purificacion. El bromhidrato de tiazolilidina alquilado (1.25 equiv.). acido 1-adamantan carboxflico (1.0 equiv.). diciclohexilcarbodiimida unida a poftmero (PS-DCC. 3 equiv.). hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT. 1 equiv.). W.W-diisopropiletilamina (3 equiv.) se combinaron en dimetilacetamida (DMA. 2.8 mL) y se calento en un microondas a 100°C durante 420 segundos. La mezcla se filtro a traves de Si-carbonato (6 mL-1 g de cartucho de Silicycle Chemical Division. lavado con MeOH) y despues se concentro hasta sequedad. La purificacion mediante HPLC de fase inversa proporciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSO-cfe. 500 MHz) 6 ppm 11.68 (c. J=12.27 Hz. 6 H) 1.84 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.94 -2.02 (m. 3 H) 2.16 (s. 3 H) 2.22 (s. 3 H) 3.19 (s. 3 H) 3.39 (dd. J=5.62. 3.74 Hz. 2 H) 3.51 (dd. J=5.62. 3.74 Hz. 2 H) 3.73 - 3.77 (m. 2 H) 4.25 (t. J=5.46 Hz. 2 H); MS (ESI)
5
10
15
20
25
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35
40
45
m/z 393 (M=H)+.
Ejemplo 48
N-r(2Z)-3-(2-etoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetil-2-ilamina, 1-bromo-2-etoxietano y acido 1-adamantan carbox^lico se trataron como se describe en el Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 1.05 (t. J=7,02 Hz. 3 H) 1.61 - 1.76 (m. 6 H) 1.84 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.95 - 2.03 (m. 3 H) 2.16 (s. 3 H) 2.21 (s. 3 H) 3.43 (c. J=7.07 Hz. 2 H) 3.69 (t. J=5.46 Hz. 2 H) 4.24 (t. J=5.46 Hz. 2 H); MS (ESI) m/z 363 (M=H)+.
Ejemplo 49
3-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan1-carboxamida
Una mezcla de acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (1000 mg. 5.10 mmol) y 1.1'-carbonildiimidazol (992 mg. 6.12 mmol) en EtOAc (25 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se trato con agua (5 mL) y el producto del Ejemplo 46A (13620 mg. 5.10 mmol). se calento despues a reflujo durante 14 horas. La mezcla se diluyo con agua y EtOAc y despues se separaron las fases. El extracto organico se lavo con agua (2X) y salmuera. se seco sobre MgSO4 y se concentro. El solido cristalizo en EtOAc caliente para proporcionar 1430 mg (77%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+. Anal. Calculado para C19H26N2O3S: C. 62.61; H. 7.74; N. 7.69. Observado: C. 62.35; H. 8.08; N. 7.77.
Ejemplo 50
N-r(2Z)-3-r2-(benciloxi)etil1-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
4.5- dimetil-2-ilamina. (2-bromoetoximetil)benceno y acido 1-adamantan carboxflico se trataron como se describe en el Ejemplo 47 para proporcionar los compuestos del tftulo. 1H RMN (CDCl3. 300 MHz) 8 ppm 1.58 - 1.73 (m. 6 H) 1.79 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.91 - 2.02 (m. 3 H) 2.15 (s. 3 H) 2.22 (s. 3 H) 3.77 (t. J=5.46 Hz. 2 H) 4.29 (t. J=5.46 Hz. 2 H) 4.47 (s. 2 H) 7.19 (d. J=6.55 Hz. 2 H) 7.22 - 7.33 (m. 3 H); MS (ESI) m/z 425 (M=H)+.
Ejemplo 51
3-Cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 46A (267 mg. 1.00 mmol) y acido 3-cloroadamantan-1-carboxflico (215 mg. 1.00 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 49 para proporcionar el compuesto del tftulo (221 mg. 58%). MS (DCI/NH3) m/z 383. 385 (M+H)+. Anal. Calculado para C-igH27ClN2O2S: C. 59.59; H. 7.11; N. 7.32. Observado: C. 59.37; H. 7.26; N. 7.37.
Ejemplo 53
(1R.4S)-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-4.7.7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclof2.2.11heptan-1-
carboxamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 46A (150 mg. 0.56 mmol). cloruro de acido (+)-(1R.4S)-canfanico (111 mg. 0.56 mmol) y trietilamina (312 pL. 2.24 mmol) en 5 mL de THF se trato de acuerdo con el metodo del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (300 MHz. DMSO-cfe) 8 0 79 (s. 3 H) 1.00 (s. 3 H) 1.05 (s. 3 H) 1.47 - 1.59 (m. 1H) 1.78 - 1.89 (m. 1 H) 1.90 - 2.01 (m. 1 H) 2.21 (s. 3 H) 2 24 (s. 3 H) 2.52 - 2.56 (m. 1 H) 3.23 (s. 3 H) 3.63 (t. J=53 Hz. 2 H) 4.24 - 4.31 (m. 2 H); MS (ESI+) m/z 367 (M+H)+.
Ejemplo 54
(1S.4R)-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-4.7.7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclof2.2.11heptan-1-
carboxamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 46A (150 mg. 0.56 mmol). cloruro de acido (-)-(1S.4R)-canfanico (111 mg. 0.56 mmol) y trietilamina (312 pL. 2.24 mmol) en 5 mL. de THF se trato de acuerdo con el metodo del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (300 MHz. DMSO-cfe) 8 0.79 (s. 3 H) 1.00 (s. 3 H) 1 05 (m. 3 H) 1.47 - 1 58 (m. 1 H) 1.78 - 1.89 (m. 1 H) 1.89 - 2.01 (m. 1 H) 2.21 (s. 3 H) 2.24 (s. 3 H) 2.52 - 2.57 (m. 1 H) 3.23 (s. 3 H) 3.63 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 4.24 - 4.32 (m. 2 H); MS (ESI+) m/z 367 (M+H)+.
Ejemplo 55
Acido 3-(ff(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlamino}carbonil)adamantan-1-carboxilico
Acido adamantan-1.3-dicarboxflico (1.0 g. 4.4 mmol) se disolvio en 5 mL de cloruro de tionilo y se calento a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. A una solucion del cloruro de acido sin purificar y el producto del Ejemplo 46A (0.82 g. 4.4 mmol) en 20 mL de THF a 0°C.
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
se anadio trietilamina (1,4 mL, 9,7 mmol). La mezcla se calento a 65°C y se agito durante 6 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con carbonato potasico saturado, agua y salmuera. Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 20-40% de gradiente de acetato de etilo/gradiente de hexanos) proporciono el compuesto del fftulo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 ppm 1,62 (s, 2 H), 1,69-1,92 (m, 10 H), 2,08 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,64 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 12,01 (s a, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H2sN2O4S0,3H2O: C, 60,37; H, 7,24; N, 7,04 Observado: C, 60,21; H, 7,15; N, 7,11.
Ejemplo 56
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.1371decan-1-carboxamida Ejemplo 56A
Ester metilico de acido 2-oxa-triciclor3.3.1.1371decan-1-carboxilico
El compuesto del fftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento tal y como se describe en Partch, R.; Brewster W.; Stokes, B. Croacia Chemical Acta (1986), 58(4), 661-669. MS (ESI+) m/z 197 (M+H)+.
Ejemplo 56B
Acido 2-oxa-triciclor3.3.1.1371decan-1-carboxilico
A una solucion del Ejemplo 56A (2,5 g, 12,6 mmol) en metanol/agua (1,1, 100 mL) se anadio NaOH 5 N acuoso (3,8 mL, 19 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se extrajo con cloruro de meti- leno para eliminar el material de partida sin reaccionar. La capa acuosa se acidifico (pH~2) con HCl acuoso 6 N y despues se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos acidos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,92 g del compuesto del fftulo. MS (ESI+) m/z 183 (M+H)+.
Ejemplo 56C
r3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-3H-tiazol-2-iliden1-amida de acido 2-oxa-triciclor3.3.1.1371decan-1-carboxilico
A una solucion del Ejemplo 46A (0,22 g, 0,8 mmol) en THF (10 mL) se anadio clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,19 g, 1,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,14 g, 1,0 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3.2 mmol) y el producto del Ejemplo 56B (0,15 g, 0,8 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente y despues se diluyo con acetato de etilo, se lavo con NaHCO3 acuoso 1 M, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. La purificacion mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamano de parffcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minutos, proporciono 110 mg del compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,53 - 1,69 (m, 2 H), 1,80 - 1,90 (m, 6 H), 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 2,10 - 2,16 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,63 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 4,24 (t, J=5,3 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+; Anal Calculado para C18H26N2O3S: 0,03H2O: C, 61,58; H, 7,64; N, 7 98 Observado: C, 61,20; H, 7,45; N, 8,00.
Ejemplo 57
N-r(2Z)-3-(3-metoxipropil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Una mezcla de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (0,20 g, 1,6 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (0,28 g, 1,7 mmol) se calento a 85°C durante 14 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el residuo no purificado (0,31 g, 1,1 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0,22 g, 1,2 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 20-40% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,20 g (50%) del compuesto del fftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,69-1,79 (m, 6 H), 1,90-2,00 (m, 6 H), 2,00-2,10 (m, 5 H), 2,18 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,40 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,22 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H30N2O2S: C, 66,26; H, 8,34; N, 7,73. Observado: C, 66,00; H, 8,60; N, 7,37.
Ejemplo 58
N-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 58A
4,5-Dimetil-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-3H-tiazol-2-ilidenamina
Una mezcla de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (0,36 g, 2,8 mmol) y 4-bromometiltetrahidropirano (0,75 g, 4,2 mmol) se calento a 85°C durante 16 horas. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar 80 mg (13%) del compuesto del fftulo.
5
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30
35
40
45
El producto del Ejemplo 58A (0,11 g, 0,49 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (97 mg, 0,54 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 0-20% de gradiente de metanol/cloruro de metileno) proporciono 25 mg (13%) del compuesto del tftulo. mS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H32N2O2S: C, 68,00; H, 8,30; N, 7,21. Observado: C, 67,61; H, 8,67; N, 7,17.
Ejemplo 59
N-r(2Z)-3-r3-(benciloxi)propin-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4,5-Dimetiltiazol-2-ilamina, (3-bromo-propoximetil)-benceno y acido 1-adamantan carbox^lico se trataron como se describe en el Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) 8 ppm 1,57 - 1,73 (m, 6 H) 1,79 - 1,85 (m, 6 H) 1,91 -1,96 (m, 3 H) 1,96 -2,04 (m, 2 H) 2,12 -2,17 (m, 3 H) 2,18 -2,22 (m, 3 H) 3,51 (t, J=5,93 Hz, 2 H) 4,20 (t, 2 H) 4,46 (s, 2 H) 7,25 - 7,38 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
Ejemplo 60
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 60A
Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2-ilidenamina
Benzotiazol-2-ilamina (10,0 g, 66,6 mmol) y eter 2-bromoetil mefflico (9,39 mL, 99,9 mmol) se combinaron y se ca- lentaron a 85°C durante 6 horas. El solido oscuro se trituro con EtOH despues se filtro y se seco a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (15,8 g, 82%). 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) 8 ppm 3,23 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,51 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,42 (dt, J=1,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,72 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=1,1, 8,0 Hz, 1H), 10,16 (s a, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+.
Ejemplo 60B
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 60A y acido adamantan-1-carboxflico se trataron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 20-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ppm 1,76 (s, 6 H), 1,95-2,03 (m, 6 H), 2,05 (d, J=3,4 Hz, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,81 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 4,55 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 7,21-7,28 (m, 1 H), 7,36-7,47 (m, 2 H), 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H26N2O2S: C, 68,08; H, 7,07; N, 7,56. Observado: C, 68,24; H, 7,16; N, 7,40.
Ejemplo 61
N-r(2Z)-3-(3-metoxipropil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 61A
Bromhidrato de 3-(3-metoxi-propil)-3H-benzotiazol-2-ilidenamina
Benzotiazol-2-ilamina (1,0 g, 6,6 mmol) y 1-bromo-3-metoxi-propano (1,2 g, 7,9 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 2A. La recristalizacion en acetato de etilo proporciono 1,7 g (89%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 ppm 1,90-2,02 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 3,39 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,31 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,377,48 (m, 1 H), 7,53-7,69 (m, 2 H), 8,00 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H), 10,08 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 23,3 (M+H)+.
Ejemplo 61B
N-f2Z)-3-(3-metoxipropil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 61A (0,40 g, 1,3 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0,24 g, 1,3 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 30-45% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,13 g (26%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,76 (t, J=2,9 Hz, 6 H), 2,01 (d, J=2,7 Hz, 6 H), 2,06 (s, 3 H), 2,09-2,19 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,40 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 4,49 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 7,22-7,28 (m, 1 H), 7,36-7,48 (m, 2 H), 7,64 (d, J=7,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)+. Anal Calculado para C22H28N2O2S: C, 68,72; H, 7 34; N, 7,28. Observado: C, 68,75; H, 7,62; N, 7,26
Ejemplo 62
N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-6-(metilsulfonil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 62A
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30
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(6-Metanosulfonil-benzotiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamina disponible comercialmente, trietilamina y cloruro de adamantan-1-carbonilo se trataron como se ha descrito para el Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 62B
r6-Metanosulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2-iliden1-amida de acido adamantan-1-carboxilico
El producto del Ejemplo 62A, hidruro de sodio (solucion al 60% en aceite mineral) y eter 2-bromoetil metilico se trataron como se ha descrito para el Ejemplo 17B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,61 - 1,80 (m, 6 H), 1,87 - 1,94 (m, 6 H), 1,99 - 2,07 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,63 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,82 - 7,91 (m, 1 H), 7,93 - 8,03 (m, 1 H), 8,46 (d, J=1,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+; Anal Calculado para C22H28N2O4S2: C, 58,90; H, 6,29; N, 6,24. Observado: C, 58,86; H, 6,30; N, 6,25.
Ejemplo 63
N-r(2Z)-6-fluoro-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 63A
6-Fluoro-3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2-ilidenamina HBr
6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamina disponible comercialmente y eter 2-bromoetil metflico se trataron como se ha descrito para el Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+
Ejemplo 63B
r6-Fluoro-3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2-iliden1-amida de acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxilico
El producto del Ejemplo 63A y el producto del Ejemplo 14A se trataron como se ha descrito para el ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,50 - 1,90 (m, 8 H), 2,07- 2,21 (m, 2 H), 2,29 (s, 2 H), 2,61 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5 3Hz, 2 H), 4,55 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,34 (td, J=9,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,8, 4,4 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,5, 2,7Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 375 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H23FN2O2S: C, 64,15; H, 6,19; N, 7,48. Observado: C, 64,03; H, 6,24; N, 7,40
Ejemplo 64
N-r(2Z)-5,6-difluoro-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden)hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 64A
Bromhidrato de 5,6-difluoro-3-(2-metoxietil)-3H benzotiazol-2-ilidenamina
5,6-Difluoro-benzotiazol-2-ilamina disponible comercialmente y eter 2-bromoetil metflico se trataron como se ha descrito para el Ejemplo 46A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 245 (M+H)+.
Ejemplo 64B
r5,6-Difluoro-3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2-iliden1-amida de acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxilico El producto del Ejemplo 64A y el producto del Ejemplo 14A se trataron como se ha descrito para el Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RmN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,47 - 1,67 (m, 4H), 1,71 - 1,87 (m, 4H), 2,10 - 2,20 (m, J=1,7 Hz, 2 H), 2,29 (s, 2 H), 2,61 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,54 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,88 (dd, J=11,4, 6,6 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J=10,0, 8,0 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H22F2N2O2S: C, 61,21; H, 5,65; N, 7,14 Observado: C, 61,24; H, 5,60; N, 7,10
Ejemplo 65
N-r(2Z)-5-fluoro-3-2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 65A
5-Fluoro-3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2-ilidenamina
5-Fluoro-benzotiazol-2-ilamina disponible comercialmente y eter 2-bromoetil metflico se trataron como se ha descrito para el Ejemplo 46A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+.
Ejemplo 65B
r5-Fluoro-3-(2-metoxietil-3H-benzotiazol-2-iliden1-amida de acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxilico
5
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15
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25
30
35
40
45
50
El producto del Ejemplo 65A y el producto del Ejemplo 14A se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,52 - 1,68 (m, 4 H), 1,70 - 1,86 (m, 4 H), 2,09 - 2,20 (m, 2 H), 2,29 (s, 2 H), 2,61 (t, J=6,8 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,55 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,34 (td, J=9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,62 - 7,73 (m, 1 H), 7,81 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 375 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H23FN2O2S: C, 64,15; H, 6,19; N, 7,48. Observado: C, 64,08; H, 6,11; N, 7,47.
Ejemplo 66
N-r(2Z)-5-bromo-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 66A
(5-Bromo-tiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
Una mezcla de monobromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (3,00 g, 11,5 mmol), cloruro de 1-adamantancarbonilo (2,74 g, 13,8 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,10 g, 0,90 mmol) y trietilamina (3,20 mL, 23,0 mmol) en 100 mL de THF se agito a 80°C durante 48 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 100 mL de aceta- to de etilo y se lavo con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de ace- tato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 20% de acetato de etilo: 80% hexano) proporciono 2,55 g del compuesto del fftulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,67 - 1,72 (m, 6 H) 1,92 (d, J=2,8 Hz, 6 H) 1,97 - 2 04 (m, 3 H) 7,55 (s, 1 H) 11 50 (m a, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M)+, 343 (M+2)+
Ejemplo 66B
r5-Bromo-3-(2-metoxietil)-3H-tiazol-2-iliden1-amida de acido adamantan-1-carboxilico
A una solucion del producto del Ejemplo 66A (2,55 g, 7,43 mmol) en 60 mL de THF/DMF (2/1) a 0°C se anadio NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 386 mg, 9,66 mmol). La mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos despues se calento a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues de enfriar a 0°C, se anadio eter 2-bromoetil mefflico (0,77 mL, 8,18 mmol) y la mezcla se calento a 65°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 100 mL de acetato de etilo y se lavo con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, diclorometano) proporciono 2,55 g del compuesto del fftulo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,63 - 1,73 (m, 6 H) 1,84 (d, J=2,44 Hz, 6 H) 1,96-2,01 (m, 3H) 3,26 (s, 3H) 3,69 (t, J=5,34Hz, 2H) 4,29 (t, J=5,19Hz, 2H) 7,70 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 399 (M)+, 401 (M+2)+
Ejemplo 67
N-r(2Z)-5-cloro-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 67A
(5-Cloro-tiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
Una mezcla de 2-amino-5-clorotiazol (2,00 g, 14,9 mmol), cloruro de 1-adamantancarbonilo (3,54 g, 17,8 mmol), 4- dimetilaminopiridina (1,10 g, 0,90 mmol) y trietilamina (4,15 mL, 23,0 mmol) en 80 mL de THF, se agito a 80°C durante 48 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 100 mL de acetato de etilo y se lavo con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, diclorometano) proporciono 2,27 g del fftulo compuesto: MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 67B
r5-Cloro-3-(2-metoxietil-3H-tiazol-2-iliden-amida de acido adamantan-1-carboxilico
A una solucion del producto del Ejemplo 67A (2,27 g, 7,60 mmol) en 60 mL de THF/DMF (2/1) a 0°C se anadio NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 396 mg, 9,90 mmol). Esta mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos, despues se calento a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrio a 0°C y se anadio eter 2-bromoetil meff- lico (0,79 mL, 8,40 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla se calento a 75°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 100 mL de acetato de etilo y se lavo con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, diclorometano) proporciono el compuesto del fftulo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,62 - 1,74 (m, 6 H) 1,85 (d, J=2,5 Hz, 6 H) 1,96 - 2,01 (m, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 3,70 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,29 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 7,67 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+.
5
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20
25
30
35
40
45
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzatiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Ejemplo 68A
Bromhidrato de 3-(2-metoxi-etil)-4.5.6.7-tetrahidro-3H benzotiazol-2-ilidenamina
Una mezcla de 4.5.6.7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina (300 mg. 1.94 mmol) y eter 2-bromoetil metflico (600 pl. 6.40 mmol). se trato de acuerdo con el metodo del Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del tftulo: MS (LC/MS) m/z 213 (M+H)+.
Ejemplo 68B
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 68A (293 mg. 1.00 mmol). acido hexahidro^^-metano-pentalen^a-carboxflico (199 mg. 1.20 mmol). HATU (570 mg. 1.50 mmol) y trietilamina (836 mL 6.00 mmol) en 15 mL de DMF se trato se- gun el metodo del Ejemplo 3B para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (500 MHz. DMSO-cfe) 8 1.53 -1.62 (m. 4 H) 1.67- 1..82 (m. 8 H) 2.07 -2.12 (m. 2 H) 2.23 -227 (m. 2H) 2.45 -2.49 (m. 3H) 2.54 -2.59 (m. 2H) 3.23 (s. 3 H) 3.63 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 4.16 (t. J=5.5 Hz. 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+.
Ejemplo 69
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-3.4.5.6-tetrahidro-2H-ciclopenta[dl[1.3ltiazol-2-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 69A
(5.6-Dihidro-4 H-ciclopentatiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
Una mezcla de clorhidrato de 5.6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina (400 mg. 2.27 mmol). cloruro de 1- adamantancarbonilo (540 mg. 2.72 mmol). 4-dimetilaminopiridina (100 mg. 0.82 mmol) y trietilamina (632 pL. 4.54 mmol) en 30 mL de THF se trato de acuerdo con el metodo del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del tftulo: MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
Ejemplo 69B
[3-(2-Metoxi-etil)-3.4.5.6-tetrahidro-ciclopentatiazol-2-ilidenl-amida de acido adamantan-1-carboxilico
Una mezcla del producto del Ejemplo 69A (535 mg. 1.77 mmol). NaH (dispersion al 60% en aceite mineral (92.0 mg. 2.30 mmol) y eter 2-bromoetil metilico (18.3 pL. 1.95 mmol) en 30 mL de THF/DMF (2/1) se trato segun el metodo del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (500 MHz. DMSO-cfe) 8 1.62 - 1.72 (m. 6 H) 1.84 (d. J=2.1 Hz. 6 H) 1.95 -2.00 (m. 3 H) 2.31 -2 39 (m. 2 H) 2.73 (t. J=7.0 Hz. 2 H) 2.78 (t. J=7.0 Hz. 2 H) 3.24 (s. 3 H) 3.66 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 4.17 (t. J=5.2 Hz. 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+.
Ejemplo 70
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil-3.8-dihidro-2H-indeno[1.2-dl[1.3ltiazol-2-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
caxboxamida
2-Bromo-indan-1-ona disponible comercialmente y el producto del Ejemplo 14B se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 14C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.55 - 1.70 (m. 4 H). 1.70 - 1.86 (m. 4 H). 2.09 - 2 20 (m. J=9.0. 2.5 Hz. 2 H). 2.24 - 2.34 (m. 2 H). 2.60 (t. J=6.6 Hz. 1 H). 3.23 (s. 3H). 3.74 - 3.86 (m. 4 H). 4.69 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 7.29 (td. J=7.4. 0.8 Hz. 1 H). 7.39 (td. 1 H). 7.58 (d. J=7.1 Hz. 1 H). 7 74 (d. J=7.8 Hz. 1 H); MS (ESI+) m/z 395 (M+H)+; Anal. Calculado para C23H26N2O2S: C. 70.02; H. 6.64; N. 7.10. Obser- vado: C. 69.83; H. 6.57; N. 6.92.
Ejemplo 71
N-[(7Z)-8-(2-metoxietil)-5.8-dihidro[1.3ltiazolo[4.5-el[2.1.3lbenzoxadiazol-7(4H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen- 3a( 1H)-carboxamida
Ejemplo 71A
4.5-Dihidro[1.3ltiazolo[4.5-el[2.1.3lbenzoxadiazol-7-amina
A una solucion comercialmente disponible de 5-bromo-6.7-dihidro-5H-benzo[1.2.5loxadiazol-4-ona (1.1 g. 5.1 mmol) en etanol absoluto (60 mL). se anadio tiourea. La mezcla se agito a 60°C durante la noche y despues se concentro. El residuo se trituro en hexanos y despues se recogio por filtracion para proporcionar 1.3 g (90%) del compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 195 (M+H)+.
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Ejemplo 71B
N-4.5-dihidroH.3ltiazolor4.5-el2.1.3lbenzoxadiazol-7-ilhexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
El producto del Ejemplo 71A y el producto del Ejemplo 14A se trataron como se ha descrito para el Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del tftulo MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+.
Ejemplo 71 C
N-r(7Z)-8-(2-metoxietil)-5.8-dihidroH.3ltiazolor4.5-eir2.1.3lbenzoxadiazol-7(4H)-ilidenlhexahidro-2.5-metano- opentaten-3a(1 H)-carboxamida
El producto del Ejemplo 71B y eter 2-bromoetil metflico se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.44 - 1 70 (m. 4 H). 1.70 - 1.87 (m. 4 H). 2.14 (d. J=11.2 Hz. 2 H). 2.29 (s. 2 H). 2 59 (t. J=6.8 Hz. 1 H). 3.13 (t. J=7.1 Hz. 2 H). 3.21 - 3.30 (m. 5 H). 3.63 - 3.85 (m. 2 H). 4.69 (t. J=5.8 Hz. 2 H); MS (ESI)+ m/z 401 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H24N4O3S: C. 59.98; H. 6.04; N. 13.99. Observado: C. 59.90; H. 6.09; N. 13.95.
Ejemplo 72
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.6-dihidrofuror3.4-dln.3ltiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 72A
4-Bromo-dihidro-furan-3-ona
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento tal y como se describe en Baker. Tracy J. Wie- mer. David F. J. Org. Chem.. 1998. 63(8). 2613-2618.
Ejemplo 72B
3a-etoxi-3a.4.6.6a-tetrahidro-furor3.4-dltiazol-2-ilamina
El producto del Ejemplo 72A y tiourea se trataron como se ha descrito para el Ejemplo 71A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+.
Ejemplo 72C
(3a-etoxi-3a.4.6.6a-tetrahidro-furor3.4-dltiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
El producto del Ejemplo 72B. trietilamina y cloruro de adamantan-1-carbonilo se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ES1+) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 72D
N-r(2Z)-3a-etoxi-3-(2-metoxietil)tetrahidrofuror3.4-cnr1.3ltiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 72C y eter 2-bromoetil metflico se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+.
Ejemplo 72E
r3-(2-Metoxietil-4.6-dihidro-3H-furor3.4-dltiazol-2-ilidenl-amida de acido adamantan-1-carboxilico
A una solucion del producto del Ejemplo 72D (15 mg. 0.04 mmol) en tolueno (10 mL) se anadio acido p- toluensulfonico monohidrato (2 mg). La solucion se calento a reflujo durante 3 horas y despues se enfrio a tempera- tura ambiente. se diluyo con acetato de etilo. se lavo con NaHCO3 1 M acuoso. se seco (Na2SO4). se filtro y se con- centro. La purificacion mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm. 7 pm de tamano de partfcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minutos. proporciono 4 mg (30%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz. DMSO-d6)8 ppm 1.61 - 1.76 (m. 6 H). 1.82 - 1.88 (m. 6 H). 1.93 - 2.02 (m. 3 H). 3.24 (s. 3 H). 3.63 (t. J=5.0 Hz. 2 H).
4.18 (t. J=5.0 Hz. 2 H). 4.91 (s. 4 H); MS (ESI+) m/z 363 (M+H)+;
Ejemplo 73
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.6-dihidrofuror3.4-dln.3ltiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Cloruro de hexahidro-2.5-metano-pentalen-3a-carbonilo (Ejemplo 14A). eter 2-bromoetil metflico y 4-bromo-dihidro- furan-3-ona (Baker. Tracy J. Wiemer. David F. J. Org. Chem.. 1998. 63(8). 2613-2618) se trataron de acuerdo con el
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metodo del Ejemplo 72B-E para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,49 1,66 (m, 4 H), 1,67 - 1,81 (m, 4 H), 2,04 - 2,15 (m, J=11,5 Hz, 2 H), 2,27 (s, 2 H), 2,55 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,62 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,16 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,91 (s, 4 H); MS (ESI+) m/z 349 (M+H)+; Anal. Calculado para C18H24N2O3S: C, 62,04; H, 6,94; N, 8,04. Observado: C, 62,09; H, 6,99; N, 7,95.
Ejemplo 74
N-r(2Z)-1-(2-metoxietil)-1.4.6.7-tetrahidro-2H-piranor4,3-dir1.31tiazol-2-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
3-Bromotetrahidro-4H-piran-4-ona (preparada como se describe en Kolasa, Teodozyj; Patel, Meena V. documento WO2001016138) (200 mg, 1,12 mmol), 2-metoxi etilamina y cloruro de hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carbonilo (Ejemplo 14A, 316 mg, 1,12 mmol) se trataron segun el metodo del Ejemplo 72 B-E para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,55 - 1,62 (m, 4 H) 1,67 - 1,80 (m, 4 H) 2,06 - 2 14 (m, 2 H) 2,23 - 2,29 (m, 2 H) 2,52 - 2,58 (m, 1 H) 2,66 - 2,73 (m, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 3,64 (t, J=5,3Hz, 2 H) 3,92 (t, J=5,6 Hz, 2 H) 4,18 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,52 (t, J=1,9 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
Ejemplo 75
N-r(2Z)-3-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 1A (50 mg, 0,19 mmol) en 1 mL de dimetilformamida a 0°C se anadio hidruro de sodio 95% (5,0 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 1 hora, y despues se enfrio a 0°C. Se anadio yoduro de metilo (10 pL, 0,17 mmol) y la mezcla se calento a 80°C durante 14 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y despues se lavo dos veces con agua y despues con salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 30-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 30 mg (57%) del compuesto del tftulo. 1H RMN(CDCla, 300 MHz) 8 ppm 1,74-1,75 (m, 6H), 1,99-2,00 (m, 6H), 2,04 (s a, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91(d, J = 4,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.
Ejemplo 76
M-r(2Z)-3-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 1A (0,25 g, 0,95 mmol) en 5 mL de 4:1 tetrahidrofurano:dimetilformamida a 0°C, se anadio ferc-butoxido de potasio (0,26 g, 2,3 mmol). La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se enfrio a 0°C. A continuacion, se anadio 1-yodobutano (0,50 mL, 4,8 mmol) y la mezcla se calento a 65°C durante 5 horas. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo dos veces con agua y salmuera. El extracto organico se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 30-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,23 g (77%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,36 (dd, J=14,9, 7,5Hz, 2 H), 1,701,76 (m, J=2,9, 2,9 Hz, 6 H), 1,76-1,85 (m, 2 H), 1,95-2,00 (m, 6 H), 2,01-2,06 (m, 3 H), 4,18 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 6,56 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=4,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H26N2OS0 5H2O: C, 66,02; H, 8,31; N, 8,55. Observado: C, 65,96; H, 7,93; N, 8,40.
Ejemplo 77
r(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-1,3-tiazol-3(2H)-il1acetato de etilo Ejemplo 77A
Bromhidrato de (2-imino-1,3-tiazol-3(2H)-il)acetato de etilo
Una solucion de 2-aminotiazol (27 g, 0,27 mol) y ester efflico de acido bromo-acetico (36 mL, 0,32 mol) en 540 mL de acetona se calento a 50°C durante 6 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se trituro con etanol. El solido se recogio por filtracion para proporcionar 58 g (80%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) 8 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 4,20 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 7,04 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 9,62 (s, 1H).
Ejemplo 77B
r(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-1,3-tiazol-3(2H)-il1acetato de etilo
A una solucion del producto del Ejemplo 77A (0,75 g, 2,8 mmol) y acido 1-adamantancarboxflico (0,56 g, 3,1 mmol) en 14 mL de THF a 0°C se anadio hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (1,2 g, 3,1 mmol) y diisopropiletilamina (1,1 mL, 6,2 mmol). La mezcla se calento a 65°C durante 2,5 horas, se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se lavo dos veces con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. El extracto organico se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 30-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos)
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proporciono 0,79 g (81%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 5 ppm 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,691,76 (m, 6 H), 1,93-1,94 (m, 6 H), 1,99-2,04 (m, 3 H), 4,25 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,84 (s, 2H), 6,60 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 4,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H24N2O3S: C, 62,04; H, 6,94; N, 8,04 Observado: C, 62,24; H, 7,08; N, 8,04.
Ejemplo 78
N-[(2Z)-3-(2-hidroxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
A una solucion del producto del Ejemplo 77B (0,18 g, 0,52 mmol) en 2,5 mL de dietileter a 0°C se anadio borohidruro de litio (260 |jl de una solucion 2,0 M en THF). La mezcla se agito a 0°C durante 1 hora y despues a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con eter dieftlico. La fase organica se lavo con agua y salmuera. Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con eter. Los extractos organicos combi- nados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. La purificacion por cromatografta en columna (SO2, 0-20% de gradiente de metanol/diclorometano) proporciono 0,12 g (77%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 ppm 1,75 (t, J=3,1 Hz, 6 H), 1,95-2,02 (m, 6 H), 2,05 (d, J=4,1 Hz, 3 H), 3,98-4,11 (m, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 7,01 (d, J=4,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z.307 (M+H)+.
Ejemplo 79
N-[(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Eiemplo 79A
Metanosulfonato de 2-[(2Z)-2-[(1-adamantilcarbonil)iminol-1,3-tiazol-3(2H)-illetilo
A una solucion del producto del Ejemplo 78 (0,95 g, 3,1 mmol) en 15 mL de THF a 0°C se anadio trietilamina (1,3 mL, 9,3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (310 jl, 4,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas y despues se filtro (lavado con EtOAc). El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por croma- tografta en columna (SO2, 20-40% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 0,22 g (18%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 5 ppm 1,95 (d, J=3,1 Hz, 6 H), 2,00-2,09 (m, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 4,49 (d, J=5,4 Hz, 2 H), 4,64 (d, J=5,4 Hz, 2 H), 4,64 (d, J=5 4 Hz, 2 H), 6,59 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=4,7 Hz, 1 H)
Ejemplo 79B
N-[(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 79A (0,22 g, 0,57 mmol) en 3 mL de acetonitrilo se anadio morfolina (50 jl, 0,63 mmol), yoduro de potasio (0,11 g, 0,63 mmol), y carbonato de potasio (0,17 g, 1,3 mmol). La mezcla se agito durante 16 horas y despues se diluyo con cloruro de metileno y se lavo con agua, carbonato de potasio acuoso saturado y salmuera. La fase organica se seco sobre carbonato de potasio anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante HPLC preparativa proporciono 60 mg (28%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 ppm 1,69-1,79 (m, 6 H), 1,96 (d, J=2,8 Hz, 6 H), 2,03 (s, 3 H), 2,48-2,58 (m, 4 H), 2,75 (t, J=6,3 Hz, 2 H),
3,64-3,72 (m, 4 H), 4,28 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 6,55 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=4,6 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 376
(M+H)+. Anal. Calculado para C20H20N3O2S: C, 63,97; H, 7,78; N 11,19 Observado: C, 63,85; H, 7,42; N, 10,91.
Ejemplo 80
N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(2-fenoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4,5-Dimetil-2-ilamina, (2-bromoetoxi)benceno y acido 1-adamantan carboxflico se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 5 ppm 1,57 - 1,77 (m, 6 H) 1,83 (d, J=2,50 Hz, 6 H) 1,93 - 2,03 (m, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 4,34 (t, J=5,30 Hz, 2 H) 4,46 (t, J=5,30 Hz, 2 H)
6,83 - 7,03 (m, 3 H) 7,23 - 7,36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 411 (M=H)+.
Ejemplo 81
N-[(2Z)-3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etill-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 81A
Bromhidrato de 3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4ldioxin-5-iloxi)-etill-4,5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenamina
Una mezcla de 5-(2-bromoetoxi)-2,3-dihidro-benzo[1,4ldioxina (1,2 g, 4,7 mmol) y 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (0,50 g, 3,9 mmol)) se calento a 85°C durante 7 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el residuo recristalizo en etanol para proporcionar 0,18 g (13%) del compuesto del tftulo.
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40
45
Acido adamantan-1-carbox^lico (0,78 g, 0,12 mmol) y el producto del Ejemplo 81A (0,15 g, 0,39 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 0-15% de gradiente de metanol/cloruro de metileno) proporciono 0,11 g (60%) del compuesto del tftulo. 1HrMn (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,68-1,79 (m, 6 H), 1,96 (d, J=2,4 Hz, 6 H), 2,04 (d, J=5,4 Hz, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 4,18-4,30 (m, 4 H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 6,44 - 6,58 (m, 2 H), 6,72 (t, J=8,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+. Anal. Calculado para C26H32N2O4S: C, 66,64; H, 6,88; N, 5,98. Observado: C, 66,36; H, 6,80; N, 5,87.
Ejemplo 82
^(2Z)-2-^(1-adamantilcarbonil)imino1-4.5-dimetil-1.3-tiazol-3(2H)-il1acetato de terc-butilo Ejemplo 82A
Bromhidrato de terc-butil-(2-imino-4,5-dimetil-tiazol-3-il)acetato
Ester terc-butflico de acido bromoacetico (14 mL, 9,4 mmol) y 4,5-dimetil-2-aminotiazol (1,0 g, 7,8 mmol) se calenta- ron a 85°C, durante 14 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el solido resultante se trituro con aceta- to de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 82B
Ester terc-butilico de acido r2-(adamantan-1-carbonilimino-4,5-dimetil-tiazol-3-il1-acetico
Acido adamantan-1-carboxflico (2,2 g, 12 mmol) y el producto del Ejemplo 82A (2,9 g, 10 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 20-35% acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,25 g (63%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 Mhz) 8 ppm 1,47 (s, 9 H), 1,71-1,75 (m, 6 H), 196-2,00 (m, 6 H), 2,00-2,04 (m, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 4,85 - 5,02 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+ Anal. Calculado para C22H32N2O3S: C, 65 31; H, 7,97; N, 6,92. Observado: C, 65,38; H, 7,95; N, 6,84.
Ejemplo 83
N-^(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carhoxamida
Acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxflico (0,30 g, 1,8 mmol) y el producto del Ejemplo 46A (0,37 g, 2,0 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La recristalizacion en hexanos proporciono 0,25 g (70%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ppm 1,59 (d, J=2,7 Hz, 3 H), 1,63 (d, J=2,4 Hz, 3 H), 1,80-1,91 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,30 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 2,70 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 3,70 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,20-4,44 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H26N2O2S: C, 64,64; H, 7 83; N, 8,38. Observado: C, 64,89; H, 7,64; N, 8,03.
Ejemplo 84
N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H-///ctenl-3.5-dimetil-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 46A (0,40 g, 2,2 mmol) y acido 3,5-dimetil-adamantan-1-carboxflico (0,54 g, 2,6 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 30-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,27 g (33%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 0,85 (s, 6 H), 1,16 (s, 2 H), 1,28-1,44 (m, 4 H), 1,51-1,65 (m, 4 H), 1,79 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 2,08-2,14 (m, 1 H),
2,18 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,70 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,19-4,39 (m, 2 H), Anal. Calculado para C18H26N2O2S: C, 64,64; H, 7,83; N, 8,38. Observado: C, 64,89; H, 7,64; N, 8,03.
Ejemplo 85
N-f(2Z)-4.5-dimetil-3-f2-(2.2.2-trifluoroetoxi)etil1-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Ejemplo 85A
Bromhidrato de 4.5-dimetil-3-^2-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-etil1-3H-tiazol-2-ilidenamina
4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina y acido 2-(2-bromo-etoxi)-1,1,1-trifluoroetano se mezclaron y se calentaron a 65°C durante 4 horas. El residuo se trituro con hexano para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 85B
M^-dimetil^-^-^^^-trifluoro-etoxQ-etill^H-tiazol^-ilidenl-amida de acido adamantan-1-carboxilico
A una solucion del Ejemplo 85A (0,20 g, 0,8 mmol) en THF (10 mL) se anadio trietilamina (0,4 mL) y cloruro de ada- mantan-1-carbonilo (0,2 g, 1 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante una noche y despues se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo, se lavo con NaHCO31 M acuoso, se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro. La purificacion mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 5 100 mm, 7 pm de tamano de partfcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10
mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto, proporciono 10 mg del compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,60 - 1,75 (m, J=28,8 Hz, 6 H), 1,83 (d, J=2,7 Hz, 6 H), 1,93 - 2,01 (m, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,92 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,09 (c, J=9,5 Hz, 2 H), 4,28 (t, J=5,3 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H17F3N2O2S: C, 57,67; H, 6,53; N, 6,73. Observado: C, 57,53; H, 6,55; N, 6,69.
10 Ejemplo 86
N-r(2Z)-3-(2-hidroxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 86A
Bromhidrato de 2-(2-imino-4,5-dimetil-tiazol-3-il)-etanol
Una mezcla de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (1,0 g, 7,8 mmol) y 2-bromoetanol (0,68 mL, 9,4 mmol) se trato como se 15 describe en el Ejemplo 8A para proporcionar 0,92 g (47%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSo-d6, 300 MHz) 8 ppm 219 (s, 6 H), 3,61-3,68 (m, 2 H), 4,03 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 5,14 (s a, 1H), 9 27 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+
Ejemplo 86B
N-r(2Z)-3-(2-hidroxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
20 El producto del Ejemplo 86A (0,45 g, 1,8 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0,32 g, 1,8 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 10-20% gradiente de metanol/cloruro de metileno) proporciono 0,34 g (57%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm
1.73 (t, J=3,1 Hz, 6 H), 1,95 (d, J=2,7 Hz, 6 H), 2,04 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,20 (s, 3H), 3,94-4,02 (m, 2 H), 4,27-4,37 (m, 2 H), 5,17 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H26N2O2S: C, 64,64; H, 7,83; N, 8,38.
25 Observado: C, 64,63; H, 7,91; N, 8,28.
Ejemplo 87
Clorhidrato de A/-r(2Z)-4,5-dimetil-3-2-morfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 87A
4,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenamina
30 Una mezcla de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (1,0 g, 7,8 mmol), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina (1,6 g, 8,6 mmol) y trietilamina (2,4 mL, 17,2 mmol) se calentaron a 80°C. Despues de 3 horas, se anadio trietilamina adicional (1,1 mL, 7,9 mmol) y la mezcla se agito a 80°C durante 14 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concen- tro. El residuo se diluyo con cloruro de metileno y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. El ex- tracto organico se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar 0,26 35 g (14%) de una mezcla 3:1 de compuesto del tftulo y 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina. MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)+.
Ejemplo 87B
M-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 87A (0,19 g, 0,81 mmol, mezcla 3:1) y acido adamantan-1-carboxflico (0,16 g, 0,89 mmol) se trataron segun el metodo del Ejemplo 77B para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 404 40 (M+H)+.
Ejemplo 87C
Clorhidrato de r4,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-il-etil)-3H-tiazol-2-iliden1-amida de acido adamantan-1-carboxilico
A una solucion del producto del Ejemplo 87B (0,12 g, 0,30 mmol) en 10 mL de etanol se anadio una solucion de 0,1 mL de HCl 4 M en 1,4-dioxano. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El solido se recogio 45 por filtracion para proporcionar 7,3 mg (55%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 ppm 1,65 -
1.74 (m, 6 H), 1,85 (d, J=2,7 Hz, 6 H), 1,94 - 2,04 (m, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,37 - 3,54 (m, 6 H), 3,76 - 3,99 (m, 4 H), 4,48 - 4,59 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H33N3O2SHC C, 60,05; H, 7,79; N, 9,55. Observado: C, 60,26; H, 7,87; N, 9,45.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina, bromociclobutano y acido 1-adamantan carbox^lico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 500 MHz) 8 ppm 0.43 - 0.53 (m. 3 H) 1.21 - 1.29 (m. J=7.18. 7.18 Hz. 1 H) 1.60 - 1.74 (m. J=15.60 Hz. 7 H) 1.82 (d. J=2.81 Hz. 6 H) 1.94 -2.03 (m. 3 H) 2.17 (s. 3 H) 2.24 (s. 3 H) 4.06 (d. J=7.18 Hz. 2 H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
Ejemplo 89
N-r(2Z)-3-but-3-enil-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. 4-bromo-but-1-eno y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCl3. 500 MHz) 8 ppm 1.60 - 1.76 (m. 6 H) 1.85 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.94-2.04 (m. 3 H) 2.15 (s. 3 H) 2.20 (s. 3 H) 2.46 (c. J=7.18 Hz. 2 H) 4.16 (t. 2 H) 4.94 - 5.13 (m. 2 H) 5.75 - 5.90 (m. 1 H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
Ejemplo 90
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-pent-4-enil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. 5-bromo-pent-1-eno y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCl3. 500 MHz) 8 ppm 1.68 (c. 6 H) 1.74 -1.81 (m. 2 H) 1.84 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.94 -2.02 (m. 3 H) 2.10 (c. 2 H) 2.15 (s. 3 H) 2.20 (s. 3 H) 4.11 (t. 2 H) 4.95 -5.13 (m. 2 H) 5.80 - 5.95 (m. 1 H); MS (ESI) m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 91
N-r(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. bromometilciclobutano y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 1.60 - 1.75 (m. 6 H) 1.75 - 1.93 (m. 10 H) 1.92 - 2.06 (m. 5 H) 2.15 (s. 3 H) 2.18 (s. 3 H) 2.64 - 2.74 (m. 1 H) 4.22 (d. J=7.18 Hz. 2 H); MS (ESI) m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 92
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(4-metilpentil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. 1-bromo-4-metil-pentano y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 0.87 (d. J=6.55 Hz. 6 H)
1.18 - 1.27 (m. 2 H) 1.54 - 1.62 (m. 1 H) 1.62 - 1.76 (m. 8 H) 1.84 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.94 - 2.03 (m. 3 H) 2.15 (s. 3 H) 2.20 (s. 3 H) 3.98 - 4..11 (m. 2 H); MS (ESI) m/z 374 (M=H)+.
Ejemplo 93
N-r(2Z)-3-etil-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. yodoetano y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 1.20 - 1.29 (m. 3 H) 1.68 (c. J=11.96 Hz. 6 H) 1.84 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.94-2.03 (m. 3 H) 2.16 (s. 3 H) 2.21 (s. 3 H) 4.14 (c. J=7.18 Hz. 2 H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.
Ejemplo 94
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(1-feniletil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. (1-bromo-etil)benceno y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 1.51 - 1.75 (m. 12 H) 1.91 (d. J=6.86 Hz. 6 H) 2.03-2.11 (m. 3 H) 2.14 (s. 3 H) 5.98 -6.31 (m. 1H) 7.21 (d. J=8.11 Hz. 2 H) 7.25 (t. J=7.33 Hz. 1 H) 7.34 (t. J=7.49 Hz. 2 H); MS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
Ejemplo 95
N-r(2Z)-3-(4-terc-butilbencil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. 1-bromometil-4-terc-butilbenceno y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 1.24 (s. 9 H) 1.54-1.73 (m. 6 H) 1.82 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.92 -2.01 (m. 3 H) 2.10 (s. 3 H) 2.13 (s. 3 H) 5.39 (s. 2 H) 7.19 (d. J=8.42 Hz. 2 H) 7.36 (d. J=8.42 Hz. 2 H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 96
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina, 3-bromometilpiridina y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCl3. 500 MHz) 8 ppm 1.49 -1.71 (m. 6 H) 1.74 (d. J=2,50 Hz. 6 H) 1.85 -2.02 (m. 3 H) 2.19 (d. J=11.54 Hz. 6 H) 5.44 (s. 2 H) 7.29 (t. J=7.33 Hz. 2 H) 7.69 -7.85 (m. 1 H) 8.49 (d. J=4.68 Hz. 1 H); MS (ESI) m/z 382 (M+H)+
Ejemplo 97
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-piridin-4-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 97A
(4.5-Dimetil-tiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
A una solucion de clorhidrato de 4.5-dimetil-tiazol-2-ilamina (1.65 g. 10.0 mmol) en THF (100 mL) se anadio trietila- mina (4.2 mL. 30 mmol) y cloruro de adamantan-1-carbonilo (2.2 g. 11 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante una noche y despues se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo. se lavo con NaHCO3 1 M. se seco (Na2SO4). se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2. 10% de acetato de etilo: 90% de hexanos) proporciono 2.15 g (74%) del compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 291 (M+H)+.
Ejemplo 97B
4.5- Dimetil-3-piridin-4-ilmetil-3H-tiazol-2-iliden)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
A una solucion del Ejemplo 97A (145 mg. 0.50 mmol) en DMF (5 mL) se anadio terc-butoxido potasico (120 mg. 1.10 mmol) y la sal clorhidrato de 4-clorometil-piridina (82 mg. 0.5 mmol). La mezcla se calento en un microondas SmithSynthesizer® a 250°C durante 15 minutos. La mezcla se diluyo con acetato de etilo. se lavo con NaHCO31 M y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3X). Los extractos organicos combina- dos se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron. El residuo recristalizo en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (70 mg. 36%). 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.54 - 1.72 (m. 6 H). 1.75 (d. J=2.4 Hz. 6 H). 1.91 (s. 3 H). 2.09 (d. J=0.7 Hz. 3 H). 2 17 (d. J=0.7 Hz. 3 H). 5.44 (s. 2 H). 7.06 - 7.20 (m. 2 H). 8.50 - 8.56 (m. J=6.1 Hz. 2 H); MS (ESI+) m/z 382 (M+H+; Anal. Calculado para C22H2/N3OS^0.2H2O: C. 68.61; H. 7.17; N. 10.91. Observado: C. 68.56; H. 7.12; N. 10.76.
Ejemplo 98
N-r2Z)-3-(2-ciclohexiletil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. (2-bromoetil)-ciclohexano y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 0.93 - 1.05 (m. 2 H) 1.10
- 1.26 (m. 3 H) 1.29 - 1.38 (m. 1 H) 1.48 - 1.57 (m. 2 H) 1.58 - 1.75 (m. 9 H) 1.75 - 1.83 (m. J=12.79 Hz. 2 H) 1.85 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.94 -2.02 (m. 3 H) 2 15 (s. 3 H) 2.20 (s. 3 H) 4.07 -4.18 (m. 2 H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
Ejemplo 99
N-r(2Z)-3-r2-(1H-indol-3-il)etil-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. 3-(2-bromo-etil)-1H-indol y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. . 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 1.68 - 1.75 (m. 6 H) 1.91 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.98 -2.04 (m. 3 H) 2.13 (d. J=4.68 Hz. 6 H) 3.04 -3.21 (m. 2 H) 4.20 -4.43 (m. 2 H) 6.98 (t. J=7.49 Hz. 1 H) 7.09 (t. J=7.64 Hz. 1 H) 7.17 (d. J=2.18 Hz. 1 H) 7.36 (d. J=8. 11 Hz. 1 H) 7.68 (d. J=7.80 Hz. 1 H) 10.88 (s. 1 H); MS (ESI) m/z 434 (M+H)+.
Ejemplo 100
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-pent-2-inil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. 1-bromo-pent-2-ino y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh. 500 MHz) 8 ppm 1.03 (t. J=7.49 Hz. 3 H) 1.64
- 1.75 (m. 6 H) 1.84 (d. J=2.50 Hz. 6 H) 1.94 - 2.02 (m. 3 H) 2.16 (s. 3 H) 2.16 - 2.22 (m. 2 H) 2.28 (s. 3 H) 5.00 (t. J=2.18 Hz. 2 H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+
Ejemplo 101
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-r2-(1-naftil)etill-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina. 1-(2-bromo-etil)naftaleno y acido 1-adamantan carboxflico se trataron segun el metodo
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del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 ppm 1,61 - 1,80 (m, 6 H) 1. 82 - 1,93 (m, 6 H) 1,95 - 2,05 (m, 3 H) 2,13 (d, J=4,06 Hz, 6 H) 3,40 - 3,56 (m, 2 H) 4,26 - 4,52 (m, 2 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) 7,41 - 7,46 (m, 1 H) 7,51 - 7,60 (m, 2 H) 7,78 - 7 92 (m, 1 H) 7,92 - 8-0,2 (m, 1 H) 8,27 - 8 44 (m, 1H); MS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
Ejemplo 102
N-r(2Z)-3-(2-cloro-6-fluorobencil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
4.5- Dimetiltiazol-2-ilamina, 2-bromometil-1-cloro-3-fluorobenceno y acido 1-adamantan carbox^lico se trataron segun el metodo del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) 8 ppm 1,50 - 1,70 (m, 12 H) 1. 80 - 1,93 (m, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 5,42 (s, 2 H) 7,11 - 7,22 (m, 1 H) 7,26 - 7,41 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
Ejemplo 103
N-r(2Z)-3-(3-hidroxipropil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 103A
Bromhidrato de 3-(2-imino-4,5-dimetil-tiazol-3-il)-propan-1-ol
4.5- Dimetil-tiazol-2-ilamina (2,0 g, 16 mmol) y 3-bromo-propan-1-ol (1,6 mL, 19 mmol) se trataron segun el metodo del Ejemplo 46A para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 103B
N-r(2Z)-3-(3-hidroxipropil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto de 103A (1,0 g, 5,4 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (1,1 g, 5,9 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatografta en columna (SO2, 0-20% de gradiente de meta- nol/cloruro de metileno) proporciono 0,61 mg (32%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,73 (t, J=2,9 Hz, 6 H), 1,87-1,95 (m, 2 H), 1,97 (d, J=2,7 Hz, 6 H), 2,04 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 3,40-3,48 (m, 2 H), 4,34-4,41 (m, 2 H)); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+ Anal. Calculado para C19H2sN2O2S0,5H2O: C, 63,83; H, 8,18; N, 7,84. Observado: C, 63,79; H, 8,15; N, 7,87.
Ejemplo 104
Acido r(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-4,5-dimetil-1,3-tiazol-3(2H)-il1acetico Ejemplo 104A
Bromhidrato de terc-butil-(2-imino-4,5-dimetil-tiazol-3-il)acetato
Una mezcla de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (1,0 g, 7,8 mmol) y ester ferc-butflico de acido bromoacetico (1,4 mL, 9,4 mmol), se calento a 85°C durante 14 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La recristalizacion del resi- duo en acetato de etilo proporciono 2,9 g de una mezcla 4:1 del compuesto del tftulo y 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina de partida.
Ejemplo 104B
Ester terc-butilico de acido r2-(adamantan-1-carbonilimino)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-3(2H)-il1acetico
El producto del Ejemplo 104A (2,9 g, 10 mmol, mezcla 4:1) y acido adamantan-1-carboxflico (2,2 g, 12 mmol) se trataron segun el metodo del Ejemplo 77B para proporcionar 2,5 g (63%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,47 (s, 9 H), 1,70 - 1,75 (m, 6 H), 1,96 (d, J=2,4 Hz, 6 H), 1,99 - 2,05 (m, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 4,84 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+.
Ejemplo 104C
Acido r(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-4,5-dimetil-1,3-tiazol-3(2H)-il1acetico
A una solucion del producto del Ejemplo 104B (2,5 g, 6,2 mmol) en 2 mL de cloruro de metileno, se anadieron 2 mL de acido trifluoroacetico. La solucion se agito durante 16 horas y despues se concentro a presion reducida. El resi- duo se diluyo con cloruro de metileno y se lavo dos veces con agua y despues con salmuera. El extracto organico se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar 1,8 g (83%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,60 - 1,73 (m, 6 H), 1,80 (d, J=2,7 Hz, 6 H), 1,91 - 2,00 (m, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 4,86 (s, 2 H), 13,14 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+, Anal. Calculado para C1sH24N2O3S0,1H2O: C, 58,99; H, 7,15; N, 7,64 Observado: C, 58,74; H, 7,14; N, 7,54.
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Ejemplo 105
N-r(2Z)-3-butil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 105A
Hidroyoduro de 3-butil-3H benzotiazol-2-ilidenamina
Benzotiazol-2-ilamina (1,0 g, 6,6 mmol) y 1-yodobutano (0,90 mL, 7,9 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 46A. La recristalizacion en acetato de etilo proporciono 1,4 g (63%) del compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-da, 300 MHz) 6 ppm 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,32 - 1,46 (m, 2 H), 1,60 - 1,73 (m, 2 H), 4,19 - 4,28 (m, 2 H), 7,40 - 7,47 (m, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 10,00 - 10,13 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+.
Ejemplo 105B
N-r(2Z)-3-butil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 105A (0,35 g, 1,1 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0,19 g, 1,1 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatogratia en columna (SO2, 20-30% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 95 mg (25%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 6 ppm 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,43-1,49 (m, 2 H), 1,76 (t, J=3,1 Hz, 6 H), 1,79-1,87 (m, 2 H), 2,02 (d, J=2,7 Hz, 6 H), 2,07 (s, 3 H), 4,44 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 7,41-7,49 (m, 1 H), 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H28N2OS: C, 71,70; H, 7,66; N, 7,60. Observado: C, 71,79; H, 7,63; N, 7,49.
Ejemplo 106
r(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)iminol-1,3-benzotiazol-3(2H)-illacetato de etilo Ejemplo 106A
Bromhidrato de ester etilico de acido (2-iminobenzotiazol-3-il)-acetico
Una mezcla de benzotiazol-2-ilamina (10 g, 6,6 mmol) y ester etilico de acido bromoacetico (0,86 mL, 7,9 mmol) en 30 mL de acetona se calento a 50°C durante 6 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el solido se trituro con etanol, se recogio por filtracion y se seco a vacfo para proporcionar 1,8 g (86%) del compuesto del titulo1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 ppm 1 25 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 4,22 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 7,44 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1 H), 7,55 (td, J=78, 1,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1 H), 10 3 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+.
Ejemplo 106B
Ester etilico de acido r2-(adamantan-1-carbonilimino)-benzotiazol-3-ill-acetico
El producto del Ejemplo 106A (1,0 g, 3,2 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0,57 g, 3,2 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatogratia en columna (SiO2, 20-30% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,47 g (37%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 6 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,74 (s, 6 H), 1,97 (d, J=3,1 Hz, 6 H), 2 04 (s, 3 H), 4,25 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 7,17 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,24-7,31 (m, 1 H), 7,37-7,44 (m, 1 H), 7,65 (d, J=7,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H26N2OaS-0,2H2O: C, 65,71; H, 6,62; N, 6,97. Observado: C, 65,77; H, 6,62; N, 6,86.
Ejemplo 107
N-r(2Z)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 107A
Yodhidrato de 3-metil-1,3-benzotiazol-2r3H)-ilidenamina
Benzotiazol-2-ilamina (1,0 g, 6,6 mmol) y yoduro de metilo (0,48 mL, 7,9 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 46A para proporcionar 1,2 g (60%) del compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 ppm 3,73 (s, 3 H), 7,39-7,47 (m, 1 H), 7,59 dt, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,65-7,71 (m, 1 H), 7,99 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 9,99 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 165 (M+H)+.
Ejemplo 107B
N-r(2Z)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 107A (0,4 g, 1,4 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0,25 g, 1,4 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatogratia en columna (SiO2, 30-45% de gradiente
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de acetato de etilo/hexanos) proporciono 0,14 g (31%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 ppm 1,76 (t, J=3,1 Hz, 6 H), 2,00-2,03 (m, 6 H), 2,04-2,09 (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 7,24-7,32 (m, 2 H), 7,43 (ddd, J=8,2, 7,2, 1,2 Hz, I H), 7,64 (dt, J=7,9, 0,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 3,27 (M+H)+. Anal Calculado para C19H22N2OS: C, 69,90; H, 6,79; N, 8,58. Observado: C, 69,76; H, 7,00; N, 8,61.
Ejemplo 108
N-r(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 108A
3-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenamina
Benzotiazol-2-ilamina (1,0 g, 6,6 mmol), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina (1,2 g, 6,6 mmol) y trietilamina (2,8 mL, 20 mmol) se calentaron a 80°C durante 16 horas. El solido recristalizo en acetato de etilo, se recogio por filtra- cion, se seco a vado para proporcionar 0,45 g (26%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Ejemplo 108B
M-r(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 108A (0,20 g, 0,76 mmol) y acido adamantan-1-carboxflico (0,15 g, 0,84 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 77B. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 0-30% gradiente de metanol/metileno) proporciono 82 mg (25%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 1,67-1,82 (m, 6 H), 1,99 (d, J=2,7 Hz, 6 H), 2,06 (s, 3 H), 2,62 (s, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 3,70 (s, 4 H), 4,53 (s, 2 H), 7,22-7,37 (m, 2 H), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=7,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+. Anal. Calculado para C24H31N3O2S0,2H2O: C, 67,16; H, 7,37; N, 9,79. Observado: C, 66,92; H, 7,59; N, 9,83.
Ejemplo 109
1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1urea
A una solucion de adamantan-2-ilamina (167 mg, 1,00 mmol) en 19 mL de THF y 1 mL de W,W-diisopropiletilamina se anadio cloroformiato de 4-nitrofenilo (403 mg, 2,00 mmol). La solucion se irradio en un tubo sellado colocado en un microondas de un solo nodo a 70°C durante 300 segundos (maxima potencia 300 W) con agitacion. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente y el producto del Ejemplo 46A (300 mg, 1,10 mmol)) se anadio. El tubo sellado se irradio a 120°C durante 1800 segundos, con agitacion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se repartio entre agua y acetato de etilo y las fases se separa- ron. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 0-70% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono 153 mg (39%) del compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,46 (d, J=14 Hz, 2 H), 1 68 (s, 2 H), 1,73 - 1,85 (m, 8 H), 2,00 (d, J=13 Hz, 2 H), 2 07 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,57 (t, J=6 Hz, 2 H), 3,74 (d, J=4 Hz, 1 H), 4,07 - 4,13 (m, 2 H), 6,59 (d, J=7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+H)+.
Ejemplo 110
1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1urea
El producto del Ejemplo 2A y adamantan-2-ilamina se trataron segun el metodo en el Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,54 (d, J=13 Hz, 2 H), 1,71 (s, 2 H), 1,82 (d, J=12 Hz, 8 H), 1,99 (t, J=7 Hz, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5 Hz, 2 H), 3,85 (s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 111
1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1urea
El producto del Ejemplo 60A y adamantan-2-ilamina se trataron de acuerdo con el metodo en el Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+H)+.
Ejemplo 112
1-Adamantan-1-il-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1urea
El producto del Ejemplo 46A y adamantan-1-ilamina se trataron de acuerdo con el metodo en el Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz), DMSO-de) 8 ppm 1 62 (s, 6 H), 1,93 (s, 6 H), 2,00 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,54 (t, J=5 Hz, 2 H), 4,05 (t, J=5 Hz, 2 H), 6,18 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+H)+. Anal Calculado para C19H29N3O2S: C, 63,79; H, 8,04; N, 11,56. Observado: C, 62,93; H, 8,04; N, 11,56
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35
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1-(Hexahidro-2.5-metanopentalen-3a-il)-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlurea
El producto del Ejemplo 46A y hexahidro-2,5-metanopentalen-3a-ilamina se trataron de acuerdo con el metodo en el Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 1,43 - 1.61 (m. 4 H). 1.77 (d. J=9 Hz. 2 H). 1.87 - 1.98 (m. 3 H). 2.03 (s. 1 H). 2.07 (s. 3 H). 2.12 (s. 3 H). 2.19 (s. 2 H). 2.35 (t. J=6 Hz. 1 H). 3.24 (s. 3 H). 3.53 - 3.59 (m. 2 H). 4.06 (t. J=5 Hz. 2 H). 6.77 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+ Anal. Calcu- lado para C18H27N3O2S^0.4CH2Cl2: C. 57.63; H. 7.31 N. 10.96. Observado: C. 58.02; H. 7.20; N. 11.18.
Ejemplo 114
1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-3-2-metoxietil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlurea
El producto del Ejemplo 6A y adamantan-2-ilamina se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. DMSOd) 5 ppm 1.46 (d. J=12 Hz. 2 H). 1.69 (s. 2 H). 1.73 - 1.86 (m. 8 H). 2.00 (d. J=12 Hz. 2 H). 2.21 (s. 3 H). 3.24 (s. 3 H). 3.59 (t. J=5 Hz. 2 H). 3.75 (d. J=7 Hz. 1 H). 4.11 (t. J=5 Hz. 2 H). 6.23 (s. 1 H). 6.65 (d. J=8 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H27N3O2S: C. 61.86; H. 7.79; N. 12.02. Observado: C. 61.49; H. 7.65; N. 11.90.
Ejemplo 115
1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlurea
El producto del Ejemplo 15A y adamantan-2-ilamina se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. DMSOd) 5 ppm 1.45 (d. J=12 Hz. 2 H). 1 68 (s. 2 H). 1.79 (d. J=13 Hz. 8 H). 1.98 (d. J=3 Hz. 2 H). 2.13 (d. J=1 Hz. 3 H). 3.25 (s. 3 H). 3.59 (t. J=5 Hz. 2 H). 3.75 (d. J=7 Hz. 1 H). 4.09 (t. J=5 Hz. 2 H). 6.64 (d. J=7 Hz. 1 H). 6.85 (d. J=1 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H27N3O2S 0 2H2O: C. 61.23; H. 7.82; N. 11.90 Observado C. 60.85; H. 7.71; N. 11.69
Ejemplo 116
1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlurea Ejemplo 116A
Bromhidrato de 4.5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenamina
Una mezcla de 2-amino-4.5-dimetiltiazol y 2-(bromoetil)tetrahidro-2H-pirano se trataron como se describe en el Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 Mhz. DMSO-d6) 5 ppm 1.13 - 1.31 (m. 1 H). 1.36 - 1.52 (m. 3 H). 1.64 - 1.85 (m. 2 H). 2.18 (d. J=4 Hz. 6 H). 3.19 - 3.33 (m. 1 H). 3.49 - 3.63 (m. 1 H). 3.77 - 3.89 (m. 1 H). 3.94 - 4.02 (m. 2 H). 9.34 (s. 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+.
Ejemplo 116B
1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlurea
El producto del Ejemplo 116A y adamantan-2-ilamina se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. DMSOd) 5 ppm 1.13 -1.29 (m. 1 H). 1.39 - 1.52 (m. 5 H). 1.53 - 1.64 (m. 1 H). 1.69 (s. 2 H). 1.80 (d. J=13 Hz. 8 H). 2.00 (d. J=14 Hz. 3 H). 2.07 (s. 4 H). 2.12 (s. 3 H). 3.17 (d. J=5 Hz. 3 H). 3.59 - 3.69 (m. 1 H). 4.09 (c. J=5 Hz. 1 H). 6.34 (d. J=7 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. Anal Calculado para C22H33N3O2S^0.7H2O: C. 63.49; H. 8.33; N. 10.10. Observado C. 63.18; H. 8.55; N. 9.77.
Ejemplo 117
1-Adamantan-1-ilmetil-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenlurea
El producto del Ejemplo 60A y adamantan-1-ilmetilamina se trataron segun el metodo en el Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+
Ejemplo 118
1-Adamantan-1-il-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenlurea
El producto del Ejemplo 60A y adamantan-1-ilamina se trataron de acuerdo con el metodo en el Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+.
Ejemplo 119
(1S.2R.5S)-1-(6.6-dimetilbiciclor3.1.1lhept-2-ilmetil)-3-(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenlurea El producto del Ejemplo 60A y (-)-cZs-mirantilamina (comercialmente disponible en Aldrich) se trataron segun el me-
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Ejemplo 120
1-Adamantan-1-il-3-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea Ejemplo 120A
N-r5-cloro-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1acetamida
Un matraz se cargo con 2-acetamido-5-clorotiazol (Lancaster. 19.3 g. 110 mmol) en 200 mL de 2:1 THF/DMF. A la solucion se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral. 5.44 g. 142 mmol). La mezcla se agito a temperature ambiente durante 15 minutos y despues se anadio eter 2-bromoetil mefflico (18.3 g. 131 mmol). La mezcla se calento a 85°C y se agito durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. El extracto organico se seco (MgSO4). se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre SO2 utilizando un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo: hexano para proporcionar 10.3 g (42%) del compuesto del tftulo como el regioisomero mas polar: 1H RMN (300 MHz. CDCfe) 8 2.28 (s. 3 H) 3.35 (s. 3 H) 3.65 - 3.71 (m. 2 H) 4.28 - 4.36 (m. 2 H) 7.00 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 120B
N-r5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1acetamida
Un matraz se cargo con el producto del Ejemplo 120A (10.2 g. 42.6 mmol). acido 2.4-difluorofenilboronico (8.08 g. 51.1 mmol). Na2CO3 (64.0 mL de una solucion acuosa 2 M. 128 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (1.5 g. 2.13 mmol) en 100 mL de DME/H2O/etanol (7:3:2). La mezcla se calento a 85°C y se agito durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. El extracto organico se seco (MgSO4). se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre SO2 utilizando un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo: hexano para proporcionar 11.5 g (86%) del compuesto del tftulo: 1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 2.17 (s. 3 H) 3.27 (s. 3 H) 3.71 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 4.37 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 7.17 - 7.24 (m. 1 H) 7.38 - 7.48 (m. 1 H) 7.64 - 7.74 (m. 1 H) 7.88 (s. 1 H); MS (ES I+) m/z 313 (M+H)+.
Ejemplo 120C
N-5-(2.4-difluoro-fenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenamina
A una solucion del producto del Ejemplo 120B (11.5 g. 36.8 mmol) en 100 mL de THF se anadieron 25 mL de HCl 5 N acuoso. La mezcla se calento a 40°C y se agito durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente. el disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se neutralizo a pH 7 con Na2CO3 acuoso saturado y despues se lavo con agua. El extracto organico se seco (MgSO4). se filtro y se con- centro. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre SO2 usando un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo: hexano para proporcionar 8.5 g (85%) del compuesto del tftulo: 1H RMN (300 MHz. DMSO-cfe) 8 3.27 (s. 3 H) 3.57 (t. J=5.3 Hz. 2 H) 3.86 (t. J=5.4 Hz. 2 H) 7.06 - 7.14 (m. Hz. 1 H) 7.25 (s. 1 H) 7.29 (dd. J=9.2. 2.7 Hz. 2 H) 7.34 (dd. J=5.9. 3.2 Hz. 1 H) 7.94 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
Ejemplo 120D
1-Adamantan-1-il-3-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea
Una mezcla del Ejemplo 120C y adamantan-1-ilamina se trataron de acuerdo con el metodo en el Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 1.64 (m. 6 H) 1 99 (m. 9 H) 3.27 (s. 3 H) 3.65 (t. J=5.22 Hz. 2 H) 4.19 (t. J=4.91 Hz. 2 H) 6.54 (s. 1 H) 7.16 (td. J=8.59. 2.45 Hz. 1 H) 7.38 (m. 1 H) 7.57 (m. 1 H) 7.61 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 121
1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea
Una mezcla del producto del Ejemplo 120C y adamantan-2-ilamina se trataron segun el metodo en el Ejemplo 109 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 1.64 (m. 6 H) 1 99 (m. 9 H) 3.27 (s. 3 H) 3.65 (t. J=5.22 Hz. 2 H) 4.19 (t. J=4.91 Hz. 2 H) 6.54 (s. 1 H) 7.16 (td. J=8.59. 2.45 Hz. 1 H) 7.38 (m. 1 H) 7.57 (m. 1 H) 7.61 (s. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 122
N-r(2Z)-5-terc-bulil-3-(2-metoxietil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 122A
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5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-4-metiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 5-ferc-butil-4-metiltiazol-2-ilamina (Matrix, 1,5 g, 8,8 mmol) y eter 2-bromoetil mefflico (0,91 mL, 9,7 mmol) se calento a 85°C y se dejo agitando durante 24 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el material se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2Cl2: metanol: NH4OH) para proporcionar el tftulo compuesto. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)+.
Ejemplo 122B
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 122A (0,2 g, 0,88 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, se ana- dio trietilamina (0,48 mL, 3,4 mmol) seguida de una solucion del Ejemplo 14A (1,1 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano mediante una canula. Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se inactivo con 10 mL de NH4Cl y 5 mL de H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mL de CH2Cl2. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (SO2, 70% de hexanos en acetato de etilo) proporciono el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,38 (s, 9 H), 1,53 - 1,65 (m, 4 H), 1,73 - 1,90 (m, 4 H), 2,17 - 2,25 (m, 2 H), 2,26 - 2,32 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,67 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,17 - 4,36 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H32N2O2S: C, 66,98; H, 8,57; N, 7,44. Observado: C, 67,00; H, 8,88; N, 7,40.
Ejemplo 123
N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 123A
5-metil-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1,0 g, 8,7 mmol) y 2-(bromometil)tetrahidrofurano (1,1 mL, 10 mmol), se calento a 85°C y se agito durante 24 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2Ch: metanol: NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
Ejemplo 123B
Cloruro de 1-adamantancarbonilo
Una solucion de acido 1-adamantancarboxflico (0,27 g, 1,5 mmol) en 5 mL de cloruro de tionilo se calento a reflujo y se agito durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con 5 mL de tolueno y se concentro a presion reducida tres veces para proporcionar el compuesto del tftulo, que se uso sin purificacion o caracterizacion adicional.
Ejemplo 123C
N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 123A (0,15 g, 0,76 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano se anadio trietilamina (0,32 mL, 2,3 mmol) seguida de una solucion del Ejemplo 123B (1,5 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano mediante una canula. Esta mezcla se calento a 50°C y se agito durante 4 horas. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con 10 mL de NH4Cl y se diluyo con 10 mL de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron por cromatograffa en columna (SiO2, 50% de hexanos en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,59 - 1,71 (m, 2 H), 1,71 - 1,76 (m, 6 H), 1 77 - 1,90 (m, 2 H), 1,94 - 2,00 (m, 6 H), 2,00 - 2,06 (m, 3 H), 2,25 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71 -3,90 (m, 2 H), 4,11 -4,37 (m, 3 H), 6,76 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+.
Ejemplo 124
N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Ejemplo 124A
5-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1,2 g, 11 mmol) y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (1,5 mL, 12 mmol) se calento a 85°C y se agito durante 18 hora. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (SO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2O2: metanol:
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Ejemplo 124B
N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
El Ejemplo 124A (0.15 g. 0.71 mmol). trietilamina (0.3 mL, 2.2 mmol) y el Ejemplo 14A (0.92 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano se trataron como se describe en el Ejemplo 122B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 ppm 1.47 - 1.54 (m. 3 H). 1.59 - 1.67 (m. 4 H). 1.76 - 1.90 (m. 6 H). 2.16 - 2.33 (m. 8 H). 2.61 - 2.71 (m. 1 H). 3.30 - 3.43 (m. 1 H). 3.62 - 3.74 (m. 1 H). 3.90 - 4.00 (m. 2 H). 4.20 - 4.34 (m. 1 H). 6.67 - 6.77 (m. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H28N2O2S 0.1H2O: C. 66.30; H. 7.84; N. 7.73 Observa- do: C. 66.12; H. 7.69; N. 7.65.
Ejemplo 125
N-r(2Z)-3-butil-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 125A
3-butil-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1.8 g. 16 mmol) y 1-bromobutano (1.9 mL. 17 mmol) se calento a 85°C y se agito durante 8 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2. 10% de metanol en acetato de etilo. despues 9:1:0.1 CH2Ch: metanol: NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 171 (M+H)+.
Ejemplo 125B
N-r(2Z)-3-butil-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
El Ejemplo 125A (0.20 g. 1.2 mmol). trietilamina (0.49 mL. 3.5 mmol) y el Ejemplo 14A (1.5 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano se trataron como se describe en el Ejemplo 122B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 ppm 0.95 (t. J=7.3 Hz. 3 H). 1.25 - 1.41 (m. 2 H). 1.61 - 1.64 (m. 4 H). 1.6 - 1.90 (m. 6 H). 2.19 - 2.26 (m. 2 H). 225 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 2.27 -2.32 (m. 2 H). 2.68 (t. J=6.6 Hz. 1 H). 4.07 (t. J=7.1 Hz. 2 H). 6.53 -6.58 (m. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+. Anal. Calculado para C18H26N2OS: C. 67.88; H. 8.23; N. 8.80. Observado: C. 67.72; H. 8.17; N. 8.80.
Ejemplo 126
N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)etil1-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 126A
3-(2-(2-metoxietoxi)etil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1.5 g. 13.0 mmol) y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (2.0 mL. 14.5 mmol) se calento a 85°C y se agito durante 5 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el residuo se purifico por medio de cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2. 10% de metanol en acetato de etilo. despues 9:1:0.1 C^Ch: metanol: NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
Ejemplo 126B
N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)etil1-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a (1H)-carboxamida
El Ejemplo 126A (0.22 g. 10 mmol). trietilamina (0.42 mL. 3.0 mmol) y el Ejemplo 14A (1.3 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano se trataron como se describe en el Ejemplo 122B para proporcionar el compuesto del tftulo1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 1.57 - 1.72 (m. 4 H). 1.76 - 1.91 (m. 4 H). 2.14 - 2.23 (m. 2 H). 2.28 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 2.28 - 2.33 (m. 2 H). 2.60 - 2.68 (m. 1 H). 3.31 (s. 3 H). 3.46 - 3.51 (m. 2 H). 3.57 - 3.62 (m. 2 H). 3.82 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 4.31 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 7.02 (c. J=1.2 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+. Anal. Calculado para C19H28N2O3S: C. 62.61; H. 7 74; N. 7.69. Observado: C. 62.48; H. 7.72; N. 7.59.
Ejemplo 127
N-r(2Z)-4-formil-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
El Ejemplo 14B y el Ejemplo 72A se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 14C para obtener una mezcla del Ejemplo 73 y el compuesto del tftulo. que fueron separados por cromatograffa en columna. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.48 - 1.65 (m. 4 H). 1.67 - 1.85 (m. 4 H). 2.04 -2.11 (m. 1 H). 2.10 -2.16 (m. 1 H). 2.20 - 2.34 (m. 2 H). 2.56 (t. J=6.6 Hz. 1 H). 2.62 (s. 3 H). 3.23 (s. 3 H). 3.60 (t. J=5.8 Hz. 2 H). 4 70 (t. J=5.8 Hz. 2 H). 9.90
(s, 1 H); MS (ESI+) m/z 349 (M+H)+
Ejemplo 128
N-r(2Z)-4-(hidroximetil)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
5 A una solucion a 0°C del Ejemplo 127 (47.0 mg. 0.14 mmol) en metanol (3 mL) se anadio una solucion de borohidru- ro de sodio (6.0 mg. 0.15 mmol) en metanol (3 mL). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos y despues se calento a reflujo durante 1 hora. Se enfrio luego la mezcla de reaccion. se inactivo con HCl acuoso 1 M. se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 10 MHz. dimetilsulfoxido-da) 8 ppm 1.48 - 1.65 (m. 4 H). 1.66 - 1.82 (m. 4 H). 2.08 (s. 1 H). 2 12 (s. 1 H). 2.23 (s. 3 H). 2.26 (s. 2 H). 2.52 - 2.59 (m. 1 H). 3.24 (s. 3 H). 3.66 (t. J=5.6 Hz. 2 H). 4.34 (t. J=5.8 Hz. 2 H). 4.46 (d. J=4.4 Hz. 2 H). 5.29 (t. 1 H); MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+
Ejemplo 129
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-(metoximetil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a( 1H)- 15 carboxamida
A una solucion del Ejemplo 128 (32.0 mg. 0.09 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se anadio hidruro de sodio (Aldrich. 3.7 mg. 0.15 mmol) y yoduro de metilo (Aldrich. 15.6 mg. 0.11 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se inactivo con solucion acuosa saturada de 3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El 20 extracto organico se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa ftquida de alta presion preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm. 7 pm de tamano de parffcula) usando un gradiente de 10% al 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxi- do-d6) 8 ppm 1.47 - 1 64 (m. 4 H). 1.62 - 1.84 (m. 4 H). 2.03 - 2.18 (m. 2 H). 2.27 (s. 2 H). 2.27 (s. 3 H). 2.50 - 2.62 25 (m. 1 H). 3.24 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 3.24 (s. 3 H). 3.64 (t. J=5.8 Hz. 2 H). 4.26 (t. J=5.8 Hz. 2 H). 4.45 (s. 2 H); MS
(ESI+) m/z 365 (M+H)+; Anal Calculado para C19H28N2O3S: C. 62.61; H. 7.74; N. 7.69. Observado: C. 62.62; H. 7.73; N. 7.85.
Ejemplo 130
N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)- 30 carboxamida
Ejemplo 130A
N-(5-bromo-1.3-tiazol-2-il)hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
Una mezcla de monobromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (14.3 g. 55.1 mmol). el Ejemplo 14A (11.20 g. 60.65 mmol). 4-dimetilaminopiridina (0.34 g. 2.8 mmol) y trietilamina (20.0 mL. 1.38 mmol) en 200 mL de tetrahidrofurano. 35 se agito a 22°C durante 48 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con 200 mL de acetato de etilo y se lavo con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron. La purifi- cacion por cromatograffa en columna (SiO2. 20% de acetato de etilo: 80% hexano) proporciono el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 327 (M)+. 329 (M+2)+.
40 Ejemplo 130B
N-ff2Z)-5-bromo-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
El Ejemplo 130A (5.0 g. 14.7 mmol) y eter 2-bromoetil mefflico (2.2 g. 16.1 mmol) se trataron segun el metodo del Ejemplo 17B para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 385 (M)+. 387 (M+2)+.
Ejemplo 130C
45 N-ff2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
El Ejemplo 130B (150 mg. 0.39 mmol). acido 2.4-difluorofenilboronico (74.0 mg. 0.47 mmol). Na2CO3 (2 M) (584 pL. 1.17 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (14.0 mg. 0.02 mmol) en 10 mL de dimetoxietanoff-hO/etanol (7:3:2). se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN 50 (300 MHz. dimetilsulfoxido-cfe) 8 1.53 - 1.65 (m. 4 H). 1.70 - 1.82 (m. 4 H). 2.09 -2.17 (m. 2 H). 2.24 -2 31 (m. 2 H).
2.58 (t. J=6.6 Hz. 1 H). 3.27 (s. 3 H). 3.74 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 4.36 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 7.17 - 7.25 (m. 1 H). 7.38 - 7.48 (m. 1 H). 7.62 - 7.72 (m. 1 H). 7.88 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H24F2N2O2S: C.
63,14; H, 5,78; N, 6,69. Observado: C, 62,90; H, 5,75; N, 6,65.
Ejemplo 131
N-r(2Z)-5-(4-clorofenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 131A
5 N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)adamantan-1-carboxamida
Una mezcla de 5-bromotiazol-2-amina (3,0 g, 11,5 mmol), cloruro de adamantan-1-carbonilo (2,74 g, 13,8 mmol), trietilamina (3,2 mL, 23 mmol) y 4-di(metilamino)piridina (1,1 g) en tetrahidrofurano (100 mL) se calento a 80°C durante 48 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se concentro, se diluyo con agua y se extrajo con ace- tato de etilo. El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa ultra- 10 rrapida (gel de s^lice, 25% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del fftulo. MS (ESI) m/z 342 (M+H)+
Ejemplo 131B
N-r(2Z)-5-bromo-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Una solucion del Ejemplo 131A (2,55 g, 7,43 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,77 mL, 8,15 mmol) e hidruro de sodio 15 (60%) (386 mg, 9,66 mmol) en tetrahidrofurano/N,N-dimetilformamida (2:1) (60 mL), se calento a 75°C, durante 12
horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua, y se extrajo con diclorometano. El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa (gel de sflice, 100% de diclorometano) proporciono el compuesto del fftulo. MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
Ejemplo 131C
20 N-r(2Z)-5-(4-clorofenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Un vial de microondas de 10 mL se cargo con el Ejemplo 131B (85 mg, 0,21 mmol), acido 4-clorofenilboronico (48 mg, 0,31 mmol) y Na2CO3 2 M acuoso (0,5 mL) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (7 mg, 0,01 mmol) en di- metoxietano/H2O/etanol (7:3:2) (4 mL) y la mezcla se calento a 85°C durante 12 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtro a traves de Celite y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco 25 (Na2SO4), se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa lfquida de alta presion preparativa en una co-
lumna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamano de parffcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto, proporciono el compuesto del fftulo 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,73 - 1,84 (m, 6 H) 1,96 - 1,99 (m, 6 H) 2,01 -2,05 (m, 3 H) 3,36 (s, 3 H) 3,80 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 4,44 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 7,42 (d, J=8,54 Hz, 2 H) 7,53 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 7,67 - 7,68 30 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
Ejemplo 132
N-r(2Z)-5-ciclopropil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
Un matraz se cargo con el producto del Ejemplo 130B (150,0 mg, 0,39 mmol), acido ciclopropilboronico (Aldrich) (86 mg, 0,51 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,36 mmol) y diclorobis(triclorohexilfosfina) paladio (II) (29 mg, 0,04 mmol) en 5 mL 35 de H2O/tolueno (1:1). La mezcla se calento a 100°C y se agito durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. El extracto organico se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre SO2 usando un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo: hexano para proporcionar el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-cfe) 8 0,59 - 0,65 (m, 2 H), 0,86 - 0,95 (m, 2 H), 1,53 - 1,61 (m, 4 H), 1,65 - 1,79 (m, 4 H), 1,86 - 1,97 (m, 1 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 40 H), 2,22 - 2,29 (m, 2 H), 2,51 - 2,56 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,66 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,20 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,15 (d,
J=1,0 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 347 (M+H)+.
Ejemplo 133
3-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 49 (200 mg, 0,55 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano a 0°C se anadio hidruro de sodio 45 (dispersion al 60% en aceite mineral, 28 mg, 0,71 mmol). Esta mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos despues se calento a temperatura ambiente. Se anadio sulfato de dimetilo (104 pL, 1,10 mmol). La mezcla se calento a 80°C durante 36 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 15 mL de acetato de etilo. Los extractos organi- cos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa 50 en columna (SO2) usando un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo: hexano proporciono el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 1,52 - 1,57 (m, 2 H), 1,61 - 1,66 (m, 4 H), 1,70 - 1,78 (m, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,18 - 2,23 (m, 5 H), 3,12 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3 64 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
m/z 379 (M+H)+. Anal. Calculado para C2oH3oN2O3S0,25H2O: C, 62,71; H, 8,03; N, 7,31 Observado: C, 62 45; H, 7,96; N, 7,03.
Ejemplo 134
3-etil-5-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 46A (230 mg, 0,86 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se anadio clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (166 mg, 0,86 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (117 mg, 0,86 mmol), trietilamina (300 pL, 2,15 mmol), y acido 3-etil-5-hidroxi-adamantan-1-carbox^lico (Chembridge) (194 mg, 0,86 mmol) La mezcla se agito durante la noche a 80°C y luego diluyo con acetato de etilo, se lavo con carbonato de sodio acuoso 1 M, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa ftquida de alta presion preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamano de partfcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto, proporciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 0,77 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,17 (c, J=7,6 Hz, 2 H), 1,24 - 1,30 (m, 4 H), 1,40 - 1,44 (m, 2 H), 1,47 - 1 53 (m, 2 H), 1,62 - 1,67 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 2,16 - 2,19 (m, I H) 2,20 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,64 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,23 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+.
Ejemplo 135
3-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 49 (200 mg, 0,55 mmol) y sulfato de dietilo (144 mL, 1,10 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 133 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-cfe) 8 1,05 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,51 - 1,56 (m, 2 H), 1,62 - 1,67 (m, 4 H), 1,70 - 1 74 (m, 4 H), 1,75 - 1 79 (m, 2 H), 2,15 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 216 - 2,19 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,41 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 3,64 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H30N2O3S: C, 64,25; H, 8,22; N, 7,14. Observado: C, 64,23; H, 8,37; N, 7,09.
Ejemplo 136
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
Ejemplo 136A
5-terc-butiltiazol-2-amina
Una mezcla de 3,3-dimetilbutanal (Aldrich, 5,0 g, 50 mmol), pirrolidina (Aldrich, 4,4 mL, 52 mmol) y acido p- toluensulfonico monohidrato (10 mg) en ciclohexano (70 mL), se calento a reflujo durante 3 horas en una trampa Dean-Stark. La mezcla de reaccion se decanto y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (20 mL) y despues se enfrio a 0°C. A esta solucion se anadio azufre (Aldrich, 1,6 g, 50 mmol) y una solucion de cianamida (Aldrich, 2,1 g, 50 mmol) en metanol (5 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (SiO2, 2% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 157 (M+H)+.
Ejemplo 136B
Bromhidrato de 5-terc-butil-3-(2-metoxietil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 136A y eter 2-bromoetil mefflico disponible comercialmente (Aldrich), se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 46A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 215 (M+H)+.
Ejemplo 136C
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
Acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxflico disponible comercialmente y el Ejemplo 136B se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsul- foxido-d6) 8 ppm 1,27 (s, 9 H), 1,52 - 1,62 (m, 4 H), 1,65 - 1 80 (m, 4 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 2,26 (s, 2 H), 2,53 - 2,56 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,68 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,23 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 7,12 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
Ejemplo 137
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,6-dihidrofuror3,4-dir1,31tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida Ejemplo 137A
r3a-etoxi-3a,4,6,6a-tetrahidro-furo(3,4-d)tiazol-2-il1-amida de acido 2-oxa-triciclor3.3.1.1371decan-1-carboxilico El producto del Ejemplo 72B y el Ejemplo 56B se trataron como se describe en el Ejemplo 56C para obtener el com-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 137B
r4.6-dihidro-3H-furo(3.4-d)tiazol-2-il1-amida de acido 2-oxa-triciclor3.3.1.1371decan-1-carboxilico
El Ejemplo 137A y acido p-toluensulfonico monohidrato se trataron como se describe para el Ejemplo 72E para ob- tener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 307 (M+H)+.
Ejemplo 137C
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.6-dihidrofuror3.4-dir1.31tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.1371decan-1-carboxamida
El Ejemplo 137B y eter 2-bromoetil metflico disponible comercialmente (Aldrich) se trataron usando el metodo descri- to en el Ejemplo 76 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.47 - 1.69 (m. 2 H). 1.79 -1.91 (m. 6 H). 1.93 -2.03 (m. 2 H). 2.15 (s. 2 H). 3.24 (s. 3 H). 3.61 (t. J=5.1 Hz. 2 H). 4.05 (s. 1 H). 4 19 (t. J=5.1 Hz. 2 H). 4.92 (s. 4 H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+; Anal. Calculado para C18H24N2O4S: C. 59.32; H. 6.64; N. 7.69. Observado: C. 59.25; H. 6.65; N. 7.68.
Ejemplo 138
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Ejemplo 138A
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-amina
Una mezcla de (tetrahidropiran-4-il)acetaldeMdo (Pharma Core). pirrolidina. acido p-toluensulfonico monohidrato. azufre y cianamida se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 136A para obtener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 185 (M+H)+.
Ejemplo 138B
Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 138A y eter 2-bromoetil metflico disponible comercialmente (Aldrich). se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 46a para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 243 (M+H)+.
Ejemplo 138C
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Acido hexahidro-2.5-metano-pentalen-3a-carboxflico disponible comercialmente y el Ejemplo 138B se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsul- foxido-d6) 8 1.44 - 1.66 (m. 6 H). 1.64 - 1.88 (m. 6 H). 2.03 -2.14 (m. 2 H). 2.26 (s. 2 H). 2.52 - 2.58 (m. 1 H). 2.78 - 2.99 (m. 1 H). 3.25 (s. 3 H). 3.41 (td. J=11.6. 1.9 Hz. 2 H). 3.68 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 3.82 - 3 96 (m. 2 H). 4.23 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 7.17 (d. J=1.0 Hz. 1 H); MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H30N2O3S: C. 64.58; H. 7.74; N. 7.17. Observado: C. 64.11; H. 7.79; N. 7.38.
Ejemplo 139
N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(2.2.2-trifluoroetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida)
Ejemplo 139A
5-(2.2.2-trifluoroetil)tiazol-2-amina
Una mezcla de 4.4.4-trifluorobutiraldeMdo (matriz). pirrolidina. acido p-toluensulfonico monohidrato. azufre y cianamida se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 136A para obtener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 183 (M+H)+.
Ejemplo 139B
Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-(2.2.2-trifluoroetil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 139A y eter 2-bromoetil metilico disponible comercialmente (Aldrich). se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 46a para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 241 (M+H)+.
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Ejemplo 139C
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(2.2.2-trifluoroetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Acido hexahidro-2.5-metano-pentalen-3a-carbox^lico disponible comercialmente y el Ejemplo 139B se trataron usan- do el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsul- foxido-da) 8 ppm 1.58 - 1.66 (m. 4 H). 1.76 - 1.87 (m. 4 H). 2.15 - 2.25 (m. 2 H). 2.30 (s. 2 H). 2.67 (t. J=6.8 Hz. 1 H). 3.29 - 3.46 (m. 5 H). 3.66 - 3.73 (m. 2 H). 4.24 - 4 34 (m. 2 H). 6.97 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+; Anal. Calcu- lado para C21H30N2O3S: C. 64.58; H. 7.74; N. 7.17. Observado: C. 64.11; H. 7.79; N. 7.38.
Ejemplo 140
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(metoximetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a( 1H)-carboxamida Ejemplo 140A
Bromhidrato de 2-imino-3-(2-metoxietil)-2.3-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo disponible comercialmente (ABCR) y eter 2-bromoetil metilico (Aldrich). se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 46A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 231 (M+H)+.
Ejemplo 140B
Ester etilico de acido 2-(hexahidro-2.5-metano-pentalen-3a-carbonilimino)-3-(2-metoxietil)-2.3-dihidro-tiazol-5- carboxilico
Acido hexahidro-2.5-metano-pentalen-3a-carboxflico disponible comercialmente y el Ejemplo 140A se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESl+) m/z 379 (M+H)+.
Ejemplo 140C
2-(Hexahidro-2.5-metano-pentalen-3a-carbonilimino)-3-(1-hidroximetil)-2.3-dihidro-tiazol
El Ejemplo 140B y borohidruro de litio (Aldrich. 2 M en tetrahidrofurano) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 337 (M+H)+.
Ejemplo 140D
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(metoximetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2.5-metanopentalen-3a( 1H)-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 140C (120 mg. 0.34 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se anadieron ferc-butoxido de potasio (83 mg. 0.75 mmol) y sulfato de dimetilo (95 mg. 0.75 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 75°C durante 16 horas. luego se enfrio. se inactivo con NaHCO3 saturado acuoso (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando un aparato Analogix® Intelliflash280® (SiO2. 0100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido- d6) 8 ppm 1.54 - 1.70 (m. 4 H). 1.73 - 1.92 (m. 4 H). 2.13 - 2.24 (m. 2 H). 2.30 (s. 1 H). 2.67 (t. J=6.8 Hz. 2 H). 3.33 (s. 3 H). 3.36 (s. 3 H). 3.64 - 3.73 (m. 2 H). 4.22 - 4.30 (m. 2 H). 4.42 (s. 2 H). 6.95 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+; Anal. Calculado para C18H26N2O3S: C. 61.69; H. 7.48; N. 7.99. Observado: C. 61.93; H. 7.62; N. 7.68.
Ejemplo 141
(1R.3s.5S.7s)-7-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlbiciclor3.3.1lnonan-3-carboxamida Ejemplo 141A
Acido (1R.3s.5S.7s)-7-hidroxibiciclor3.3.1lnonan-3-carboxilico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-adamantanona disponible comercialmente (Aldrich) segun el proce- dimiento como se describe en Rezoni. G.E.; Borden. W.T.. J. Org. Chem. (1983) 48. 5231-5236. MS (ESI+) m/z 184 (M+NH4-H2O)+.
Ejemplo 141B
(1R.3s.5S.7s)-7-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlbiciclor3.3.1lnonan-3-carboxamida
El Ejemplo 141A y el Ejemplo 46A se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 0.98 - 1.24 (m. 3 H). 1.39 - 1.61 (m. 3 H). 1.65 -
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1,76 (m, 2 H), 1,92 -2,11 (m, 5 H), 2,14 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,63 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,69 -3,82 (m, 1 H), 4,23 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,36 (d, J=4,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
Ejemplo 142
(1R.3s.5S.7s)-7-metoxi-N-r(2Z)-3-r2-metoxietil)-4,5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1biciclor3.3.11nonan-3-carboxamida
El Ejemplo 141B, ferc-butoxido de potasio y sulfato de dimetilo se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 140D para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,54 - 1,70 (m, 4 H),
1.73 - 1,92 (m, 4 H), 2,13 - 2,24 (m, 2 H), 2,30 (s, 1 H), 2,67 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,64 - 3,73 (m, 2 H), 4,22 - 4,30 (m, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 6,95 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 367 (M+H)+; Anal. Calculado para C19H30N2O3S: C, 62,26; H, 8,25; N, 7,64. Observado: C, 62,18; H, 8,38; N, 7,50.
Ejemplo 143
1-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1biciclo[2.2.21octan-2-carboxamida
El Ejemplo 46A (150,0 mg, 0,56 mmol) y acido 1-metoxi-biciclo[2.2.2]octan-2-carboxflico (Alfaro, I.; et al. Tetrahedron, 1970, 26, 201-218) (103,2 mg, 0,56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-cfe) 8 1,24 - 1,43 (m, 2 H), 1,52 - 1,71 (m, 4 H),
1.74 - 1,89 (m, 3 H), 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 2,01 - 2,11 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,98 - 3,06 (m, I H), 3,12 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,63 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,23 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
Ejemplo 144
3-(acetilamino)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 46A (150,0 mg, 0,56 mmol) y acido 3-acetilamino-adamantan-1-carboxflico (Iflab) (133 mg, 0,56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsu- lfoxido-cfe) 8 1,53 - 1,60 (m, 2 H), 1,71 - 1,78 (m, 6 H), 1,80 - 1,96 (m, 5 H), 1,97 -2,01 (m, 2 H), 2,06 -2,13 (m, 2 H), 215 (s, 3 H), 2,18 - 2,21 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,64 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+
Ejemplo 145
N-[(2Z)-5-ciclohex-1-en-1-il-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
El Ejemplo 130B (150,0 mg, 0,39 mmol), acido 1-ciclohexenilboronico (Combi-Blocks) (59,2 mg, 0,47 mmol), Na2CO3 (2 M) (584 |jL, 1,17 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (14,0 mg, 0,02 mmol) en 10 mL de dimetoxie- tano/H2O/etanol (7:3:2) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 17C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 1,55 - 1,63 (m, 6 H), 1,64 - 1,79 (m, 6 H), 2,07 -2,20 (m, 4 H), 2,22 - 2,30 (m, 4 H), 2,53 - 2,58 (m, I H), 3,25 (s, 3H), 3,69 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 5,89 (t, J=4,1 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+
Ejemplo 146
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-1.4-dimetil-7-oxabiciclo[2.2.11heptan-2-carboxamida
1,4-Dimetil-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxilato de metilo (Dauben, W.G.; Krabbenhoft, H.O. J Am. Chem. Soc. (1976), 98(7), 1992-1993) se transformo en acido 1,4-dimetil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxflico mediante hidro- genacion estandar del alqueno, seguida de hidrolisis basica del ester. Una mezcla de acido 1,4-dimetil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxflico y el producto del Ejemplo 46A se trataron como en el Ejemplo 56C, para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RmN(400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppom 1,18 - 1,33 (m, 1 H) 1,35 (s, 3 H) 1,39 -1,51 (m, 1 H) 1,53 (s, 3 H) 1,58 - 1,72 (m, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,24 (dd, J=11,66, 4,91 Hz, 1 H) 2,83 (ddd, J=4,60, 2,15 Hz, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 3,62 (t, J=5,52 Hz, 2 H) 4,25 (t, J=5,52 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 339 (M+H)+.
Ejemplo 147
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-4-(trifluorometil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclo[3.3.1.13,71decan-1-carboxamida Ejemplo 147A
5-metil-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina
1,1,1-Trifluorobutan-2-ona (Aldrich) se trato como en el Ejemplo 139A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 183 (M+H)+.
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Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-metil-4-(trifluorometil)tiazol-2(3H)-imina
El Ejemplo 147A se trato como en el Ejemplo 46A para proporcionar el compuesto del tftulo MS (E.SI) m/z 241 (M+H)+.
Ejemplo 147C
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-4-(trifluorometil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclo[3.3.1.1371decan-1-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 147B y el Ejemplo 56B se trato como en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz. dimetilsulfoxido-da) 8 ppm 1.59 - 1.66 (m. 2 H) 1.83 - 1.90 (m. 6 H) 1.96 -2.03 (m. 2 H) 2.13 - 2.19 (m. 2 H) 2.41 (c. J=3.38 Hz. 3 H) 3.27 (s. 3 H) 3.68 (t. J=6.14 Hz. 2 H) 4.04 - 4.09 (m. 1 H) 4.31 (t. J=6.44 Hz. 2 H); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
Ejemplo 148
N-[(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclo[3.3.1.1371decan-1-carboxamida
El Ejemplo 120C (151 mg. 0.56 mmol) y el producto del Ejemplo 56B (102 mg. 0.56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-cfe) 8 1.59 - 1.67 (m. 2 H). 1 83 - 1.93 (m. 6 H). 1.95 - 2.05 (m. 2 H). 2.13 - 2.21 (m. 2 H). 3.28 (s. 3 H). 3.74 (t. J=5.3 Hz. 2 H).
4.03 - 4.10 (m. 1 H). 4.39 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 7.17 - 7.26 (m. 1 H). 7.39 - 7 49 (m. 1 H). 7.64 - 7.74 (m. 1 H). 7.91 - 7.92 (m. 1 H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
Ejemplo 149
N-[(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1biciclo[2.2.11heptan-2-carboaxamida
El Ejemplo 120C (151.4 mg. 0.56 mmol) y acido biciclo[2.2.11heptan-2-carboxflico (Alfa) (78.5 mg. 0.56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsu- lfoxido-cfe) 8 1.01 -1.34 (m. 4 H). 1.37 - 1.53 (m. 2 H). 1.55 - 1.66 (m. 1 H). 1.69 - 1.78 (m. 1 H). 2.21 - 2.29 (m. 1 H). 2.52 - 2.58 (m. 1 H). 2.87 - 2.98 (m. 1 H). 3.27 (s. 3 H). 3.73 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 4.37 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 7.17 - 7.25 (m. 1 H). 7.39 - 7.48 (m. 1 H). 7.61 - 7.74 (m. 1 H). 7.87 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+
Ejemplo 150
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden13a.6a-dimetilhexahidro-1H-1.4-metanociclopenta[c1furan-1-
carboxamida
El Ejemplo 46A (150 mg. 0.56 mmol) y acido 6,7-dimetil-4-oxatriciclo[4.3.0.037]nonan-3-carbox^lico (Iflab) (110 mg. 0.56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-de) 8 0.74 (s. 3 H). 0.85 (s. 3 H). 1.19 - 1.35 (m. 2 H). 1.62 - 1.82 (m. 3 H). 2.17 (s. 3 H). 2.21 (s. 2 H). 2.22 - 2.28 (m. 1 H). 3.23 (s. 3 H). 3.41 (d. J=7.8 Hz. 1 H). 3.62 (d. J=7.8 Hz. 1 H). 3.63 (t. J=5.6 Hz. 2 H).
4.23 (t. J=5.6 Hz. 2 H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+. Anal. Calculado para C19H28N2O3S: C. 62.61; H. 7.74; N. 7.69. Observado: C. 62.34; H. 7.80; N. 7.92.
Ejemplo 151
2-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-2-carboxamida
El Ejemplo 46A (150 mg. 0.56 mmol) y acido 2-hidroxi-adamantan-2-carboxflico (MicroChemistry Ltd.) (110 mg. 0.56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz). dimetilsulfoxido-d6) 8 1.41 - 1.51 (m. 2 H). 1.58 - 1.76 (m. 8 H). 2.17 (s. 3 H). 2.19 - 2.21 (m. 1 H). 2.21 (s. 3 H). 2.23 - 2.29 (m. 2 H). 3.22 (s. 3 H). 3.63 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 4.24 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 4.63 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+.
Ejemplo 152
2-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-2-carboxamida
El Ejemplo 15A (150 mg. 0.59 mmol) y acido 2-hidroxiadamantan-2-carboxflico (MicroChemistry Ltd.) (116 mg. 0.59 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 1.41 -1.51 (m. 2 H). 1.57 - 1.76 (m. 8 H). 2.15 -2.20 (m. I H). 2.23 (s. 3 H). 2.24 -2.30 (m. 2 H).
3.24 (s. 3 H). 3.65 (t. J=5.4 Hz. 2 H). 4.24 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 4.65 (s. 1 H). 7.14 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 153
N-[(2Z)-3-butil-5-cloro-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 153A
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A una suspension de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (Aldrich) (1,00 g, 5,84 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se anadio clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (1,12 g, 5,84 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,79 g, 5,84 mmol), trietilamina (2,04 mL, 14,6 mmol), y acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (Acros) (1,15 g, 5,84 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo, se lavo con carbonato de sodio acuoso 1 M, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2) usando un gradiente del 0% al 100% de acetato de etilo: hexano, proporciono el compuesto del fftulo. MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+.
Ejemplo 153B
N-[(2Z)-3-butil-5-cloro-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 153A (312,8 mg, 1,0 mmol), hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 49,8 mg, 1,3 mmol) y 1-bromobutano (118,1 pL, 1,1 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 66B. La purificacion por cromatograffa en columna (SO2, 20-30% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,19 - 1,31 (m, 2 H), 1,47 - 1,60 (m, 6 H), 1,67- 1,78 (m, 8 H), 2,11 - 2,20 (m, 2 H), 4,13 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 4,42 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 154
N-ff2Z)-5-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 153A (313 mg, 1,0 mmol), hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 50 mg, 1,3 mmol) y 4- bromometiltetrahidropiran (Combi-Blocks) (197 mg, 1,1 mmol) se trataron de acuerdo con el metodo del Ejemplo 66B. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 30-50% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,19 - 1,36 (m, 2 H), 1,37 - 1,48 (m, 2 H), 1,48 - 1,60 (m, 6 H), 1,66 - 1,74 (m, 6 H), 2,04 - 2,22 (m, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 3,80 - 3,88 (m, 2 H), 4,05 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 4,43 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
Ejemplo 155
(1R,2S,4R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-4,7,7-trimetil-3-oxobiciclo[2.2.11heptan-2-
carboxamida
El Ejemplo 46A (150 mg, 0,56 mmol) y acido (+)-alcanforcarboxflico (Pfaltz-Bauer) (110 mg, 0,56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido- d6) 8 0,80 - 0,83 (m, 6 H), 0,94 - 0 97 (m, 3 H), 1,34 - 1,50 (m, 2 H), 1,57 1,75 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2 21 (s, 3 H), 2,34 (t, J=4,1 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,38 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 3,58 (t, J=3,4 Hz, 2 H), 4,18 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+.
Ejemplo 156
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-4,7,7-trimetil-3-oxobiciclo[2.2.11heptan-1-carboxamida
El Ejemplo 46A (150 mg, 0,56 mmol) y acido 4,7,7-trimetil-3-oxobiciclo[2,2,1]heptan-1-carboxflico (Matrix) (110 mg, 0,56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 0,75 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,26 - 1,37 (m, I H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 1 H), 2,07 (d, J=18,3 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,40 - 2,48 (m, 1 H), 2,87 (dd, J=18,5, 3,2 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,63 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,25 (t, J=5,3 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+.
Ejemplo 157
(1S.4R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-7.7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.11heptan-1-
carboxamida
El Ejemplo 46A (150 mg, 0,56 mmol) y acido (S)-(+)-cetopmico (Aldrich) (102 mg, 0,56 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del fftulo 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 0,97 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,30 1,41 (m, 1 H), 1,56 - 1,68 (m, 1 H), 1,83 - 1,98 (m, 2 H), 2,05 (t, J=4,4 Hz, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,31 - 2,46 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 3,60 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,19 (t, J=5,3 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 158
(1R,3R,4R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-5-oxotriciclo[2.2.1.03,71heptan-3-carboxamida El Ejemplo 46A (150 mg, 0,56 mmol) y acido anf/-3-oxotriciclo[2.2.1.037] (Aldrich) (85,2 mg, 0,56 mmol) se trataron
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como se describe en el Ejemplo 134 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido- de) 8 1,43 - 1,48 (m, 1 H), 1,66 - 1,72 (m, 1 H), 1,77 - 1,84 (m, 1 H), 2,09 (s a, 1 H), 2,08 -2,11 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H),
2,21 (s, 3 H), 2,22 - 2,28 (m, 1 H), 2,40 - 2,45 (m, 1 H), 3,02 - 3,04 (m, J=1,4 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,63 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,25 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 321 (M+H)+.
Ejemplo 159
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1biciclo[2.2.11heptan-7-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 46A (267 mg, 1,00 mmol), acido biciclo[2.2.1]heptan-7-carboxflico (preparado por el metodo de Schultz, et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9462-9469: 168 mg, 1,20 mmol) y tetrafluoroborato de 2-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (Alltech, 385 mg, 1,20 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mL) se preparo. Se anadio trietilamina (Aldrich), 669 pL, 486 mg, 4,80 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Los componentes volatiles se eliminaron por evaporacion rotatoria y el residuo se purifi- co por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice: 35% de acetato de etilo/65% de hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 5 1,13-1,21 (m, 4H), 1,59-1,66 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,39 (s a, 2H), 2,47 (s a, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 309 (M+H)+.
Ejemplo 160
N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclo[3.3.1.13,71decan-1-carboxamida Ejemplo 160A
4-metibencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo
A una solucion de alcohol (R)-tetrahidrofurfunlico (Lancaster, 1,0 g, 9,8 mmol) en 5 mL de CH2Cl2 y 5 mL de piridina se anadio cloruro de p-toluensulfonilo (2,8 g, 15 mmol) en porciones durante 15 minutos. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivo con 10 mL de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mL de CH2Cl2. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+, 274 (M+NH4)+.
Ejemplo 160B
(R)-5-metil-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 160A (1,5 g, 5,9 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0,68 g, 5,9 mmol) y yoduro de tetrabutilamo- nio (1,1 g, 3,0 mmol) en 3 mL de N,N-dimetilformamida se calento a 85°C y se agito durante 48 horas. La mezcla se diluyo con 10 mL de CH2Cl2, se lavo con 10 mL de NaHCO3 acuoso al 10%, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2Ch: metanol: NH4OH) proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 160C
Cloruro de 2-oxaadamantan-1-carbonilo
Una solucion del Ejemplo 56B (0,1 g, 0 55 mmol) en 5 mL de cloruro de tionilo se calento a reflujo y se agito durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con 5 mL de tolueno y se concentro a presion reducida tres veces para proporcionar el compuesto del tftulo, que se uso sin una purificacion o caracterizacion adicional.
Ejemplo 160D
N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclo[3.3.1.13,71decan-1-carboxamida
El Ejemplo 160B (0,11g, 0,55 mmol), trietilamina (0,23 mL, 1,6 mmol) y el Ejemplo 160C (0,55 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 123C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,60 - 1,77 (m, 3 H), 1,81 - 2,07 (m, 9 H), 2,08 - 2,22 (m, 4 H), 2,29 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,69 - 3,79 (m, 1 H), 3,82 - 3,91 (m, 1 H), 4,15 - 4,36 (m, 4 H), 7,05 (c, J=1,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+. Anal. Calculado para C19H26N2O3S 0,2H2O: C, 62,34; H, 7,27; N, 7,65. Observado: C, 62,25; H, 7,32; N, 7,67.
Ejemplo 161
N-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 161A
3-(ciclobutilmetil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1,0 g, 8,8 mmol) y (bromometil)ciclobutano (0,98 mL, 8,8 mmol) se calento a 85°C y se agito durante 18 horas. La mezcla se enfrio a temperature ambiente y el residuo se purifico por medio de cromatograffa en columna (SiO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2Cl2: metanol: NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 183 (M+H)+.
5 Ejemplo 161B
N-r(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
Una mezcla de acido 3-hidroxiadamantan-1-carbox^lico (Acros, 0,22 g, 1,1 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,21 g,
1,3 mmol) en 10 mL de acetato de etilo se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se anadio el Ejemplo 161A (0,2 g, 1,1 mmol) en 5 mL de N,N-dimetilformamida y la mezcla se calento a 75°C y se agito durante 16 horas. 10 La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con 5 mL de NH4Cl saturado acuoso y 10 mL de acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, 5% de metanol en acetato de etil) proporciono los com- puestos del tftulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,61 -1,67 (m, 2 H), 1,71 (d, J=3,1 Hz, 4 H), 1,81 -1,95 (m, 9 15 H), 1,96 - 2,09 (m, 3 H), 2,21 - 2,26 (m, J=3,4 Hz, 2 H), 2,27 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 2,74 - 2,92 (m, 1 H), 4,21 (d, J=7,5
Hz, 2 H), 6,97 - 7,01 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+. Anal Calculado para C20H28N2O2S: C, 66,63; H, 7,83; N, 7,77. Observado: C, 66,60; H, 8,44; N, 7,72.
Ejemplo 162
N-r(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida
20 El Ejemplo 161A (0,20 g, 1,1 mmol), trietilamina (0,46 mL, 3,3 mmol) y el Ejemplo 160C (1,1 mmol) se trataron como se describe en el ejemplo 123C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,67 - 1,77 (m, 2 H), 1,80-2,10 (m, 12 H), 2,11 -2,22 (m, 4 H), 2,28 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 2,73 -2,91 (m, 1 H), 4,13 -4,21 (m,
1 H), 4,22 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,01 (c, J=1,4 Hz, I H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+. Anal. Calculado para C19H26N2O2S: C, 65,86; H, 7,56; N, 8,08. Observado: C, 65,89; H, 7,70; N, 8,05.
25 Ejemplo 163
N-r(2Z)-3-ciclobutilmetil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 163A
3-(ciclobutilmetil)-4,5-dimetiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (1,0 g, 7,8 mmol) y (bromometil)ciclobutano (0,88 mL, 7,8 mmol) se calenta- 30 ron a 85°C y se agitaron durante 18 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:1,1 CH2Ch: metanol: NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)+.
Ejemplo 163B
N-r(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
35 El Ejemplo 163A (0,20 g, 1,0 mmol), acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (Acros, 0,20 g, 1,0 mmol) y 1,1'- carbonildiimidazol (0,2 g, 1,2 mmol) en 10 mL de acetato de etilo y 5 mL de N,N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 161B para proporcionar el compuesto del tftulo. . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,64 (t, J=2,9 Hz,
2 H), 1,71 (d, J=3,1 Hz, 4 H), 1 82 -2,08 (m, 12 H), 2,19 -2 28 (m, 8 H), 2,73 -2,84 (m, 1 H), 4,30 (d, J=7,1 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H30N2O2S: C, 67,34; H, 8,07; N, 7,48. Observado: C, 67,12;
40 H, 7,87; N, 7,40.
Ejemplo 164
N-r(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 164A
3-(ciclobutilmetil)tiazol-2(3H)-imina
45 Una mezcla de 2-aminotiazol (1,0 g, 10 mmol) y (bromometil)ciclobutano (1,1 mL, 10 mmol), se calento a 85°C y se agito durante 18 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2Ch: metanol: NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 169 (M+H)+.
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El Ejemplo 164A (0.20 g. 1.2 mmol). acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (Acros. 0.23 g. 1.2 mmol) y 1,1'- carbonildiimidazol (0.23 g. 1.4 mmol) en 7 mL de acetato de etilo y 5 mL de N.N-dimetilformamida. se trataron como en el Ejemplo 161B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 1.61 - 1.67 (m. 2 H). 1.72 (d. J=3.1 Hz. 4 H). 1.78 - 2.10 (m. 12 H). 2.21 - 2.29 (m. 2 H). 2.80 - 2.93 (m. 1 H). 4.28 (d. J=7.5 Hz. 2 H). 6.84 (d. J=4.7 Hz. 1 H). 7.31 (d. J=4.7 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+ Anal. Calculado para C19H26N2O2S: C. 65.86; H. 7.56; N. 8.08. Observado: C. 66.00; H. 7.61; N. 8.07.
Ejemplo 165
3-hidroxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 160B (0.23 g. 1.2 mmol). acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (Acros. 0.2.3 g. 1.2 mmol) y 1.1'- carbonildiimidazol (0.23 g. 1.4 mmol) en 10 mL de acetato de etilo y 5 mL de N.N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 161B para proporcionar el compuesto del tftulo 1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 1.G0 - 1.66 (m. 2 H). 1.66 - 1.73 (m. 5 H). 1.80- 1.93 (m. 8 H). 1.97 - 2.10 (m. 1 H). 2.21 - 2.25 (m. 2 H). 2.28 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 3.69 - 3.79 (m. 1 H). .3.80 - 3.90 (m. 1 H). 4.16-4.35 (m. 3 H). 7.01 - 7.04 (m. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H28N2O3S0.5H2O: C. 62.31; H. 7.58; N. 7.27. Observado: C. 62.29; H. 7.81; N. 7.17.
Ejemplo 166
N-r(2Z)-3-(1.4-dioxan-2-ilmetil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 166A
3-((1.4-dioxan-2-il)metil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (0.77 g. 8.8 mmol) y 2-yodo-metil-1.4-dioxano (Synchem-OHG. 1.5 g. 6.7 mmol). se calento a 85°C y se agito durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2. 10% de metanol en acetato de etilo. despues 9:1:0.1 CH2Ch: metanol: NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Ejemplo 166B
N-r(2Z)-3-(1.4-dioxan-2-ilmetil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 166A (0.2 g. 0.93 mmol). acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (Acros. 0.18 g. 0.93 mmol) y 1.1'- carbonildiimidazol (0.18 g. 1.1 mmol) en 7 mL de acetato de etilo y 7 mL de N.N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 161B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 1.61 - 1.79 (m. 7 H). 1.81 -1.91 (m. 6 H). 2.21 -2.26 (m. 2 H). 2.28 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 3 55 (dd. J=11.9. 3.1 Hz. 1 H). 3.60 - 3.70 (m. 2 H). 3.76 - 3.84 (m. 2 H). 3.91 - 4.41 (m. 1 H). 4.19 - 4.23 (m. 2 H). 6.98 (c. J=1.1 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+Anal. Calculado para C20H28N2O4S0.1H2O: C. 60.92; H. 7.21; N. 7.10 Observado: C. 60.69; H. 7.16; N. 7.03.
Ejemplo 167
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(cis)-(3-metoxiciclobutil)metill-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-oxatriciclor3.3.1.137ldecan-1-
carboxamida
Ejemplo 167A
Eter metilico de cis-3-benciloximetilciclobutanol
A una solucion de cis-3-benciloximetilciclobutanol (Albany Molecular Research Institute. 1.0 g. 5.2 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano a 0°C se anadio NaH (0.62 g. 15.6 mmol). La mezcla se agito durante 15 minutos y luego se anadio yodometano (0.49 mL. 7.8 mmol) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. Algo del material de partida permanecio a traves de TLC por lo que se agregaron NaH adicional (0.21. 5.2 mmol) y yodometano (0.32 mL. 5.2 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas adicionales. La mezcla se inactivo con 10 mL de NH4Cl y se diluyo con 10 mL de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 2 X 5 mL de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2. 75% de acetato de etilo en hexanos) proporciono los compuestos del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+.
Ejemplo 167B
(cis-3-metoxiciclobutil)metanol
Una solucion del Ejemplo 167A (1.05 g. 5.2 mmol) en 10 mL de etanol se desgasifico y el matraz se lleno con N2. Esto se repitio dos veces mas. Se anadio Pd/C (0.1 g. 10% en peso) y la mezcla se desgasifico de nuevo y se lleno con N2. Esto se repitio dos veces mas. despues el matraz se coloco bajo 1 atmosfera de H2 y se dejo agitar a tempe-
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40
45
ratura ambiente durante 72 horas. La mezcla se desgasifico y el matraz se lleno con N2, despues se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico a traves de cromatograffa de columna (SiO2, 25% de hexanos en ace- tato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 134 (M+NH4)+.
Ejemplo 167C
4- metilbencenosulfonato de (cis-3-metoxiciclobutil)metilo
El Ejemplo 167B (0,49 g, 4,2 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (0,80 g, 4,2 mmol) en 5 mL de CH2Cl2 y 5 mL de piridina se trataron como en el Ejemplo 160A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+
Ejemplo 167D
5- terc-butil-3-((cis-3-metoxiciclobutil)metil)tiazol-2(3H)-imina
El Ejemplo 136A (0,25 g, 1,6 mmol), el Ejemplo 167C (0,44 g, 1,6 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,30 g, 0,81 mmol) en 0,5 mL de N,N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 160B para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+.
Ejemplo 167E
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(cis)-(3-metoxiciclobutil)metil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclo[3.3.1.1371decan-1-
carboxamida
El Ejemplo 167D (0,14 g, 0,55 mmol), trietilamina (0.2.3 mL, 1,6 mmol) y el Ejemplo 160C (0,55 mmol) se trataron como se describe en el ejemplo 123C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,34 (s, 9 H), 1,68 1,79 (m, 3 H), 1,88 - 2,06 (m, 6 H), 2,12 - 2,24 (m, 4 H), 2,26 - 2,41 (m, 3 H), 3,17 - 3,26 (m, 1 H),
3,21 (s, 3 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 4,17 - 4,21 (m, 1 H), 4,2.3 (d, J=6,1 Hz, 2 H), 7,04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+. Anal, Calculado para C19H26N202S-0,3H20-0,3C6H-m: C, 66,21; H, 8,69; N, 6,23, Observado: C, 66,53; H, 8,87; N, 5,85.
Ejemplo 168
3-cloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 168A
Cloruro de 3-cloroadamantan-1-carbonilo
Una solucion de acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (0,20 g, 1,0 mmol)) en 8 mL de cloruro de tionilo se calento a reflujo y se dejo agitar durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con 5 mL de tolueno y se concentro a presion reducida tres veces para proporcionar el compuesto del tftulo, que se uso sin una purificacion o caracterizacion adicional
Ejemplo 168B
3-cloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 123A (0,20 g, 1,0 mmol), trietilamina (0,23 mL, 1,6 mmol) y el Ejemplo 168A (10 mmol) se trataron como se describe en El ejemplo 123C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz), CD3OD) 8 ppm 1,62 - 1,76 (m, 3 H), 1,82 - 1,96 (m, 6 H), 1 99 - 2,17 (m, 5 H), 2,21 - 2,30 (m, 4 H), 2,29 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,70 - 3,79 (m, 1 H), 3,81 - 3,91 (m, 1 H), 4,18 - 4,36 (m, 3 H), 7,04 (c, J=1,4 Hz, 1 H); MS (DCI[NH3) m/z 395 (M+H)+, Anal. Calculado para C20H2yN2O2S0,2H2O: C, 60,27; H, 6,93; N, 7,03. Observado: C, 60,23; H, 6,80; N, 6,71
Ejemplo 169
3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 169A
3-(2-metoxietil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (10 g, 88 mmol) y eter 2-bromoetilmetilico (9,1 mL, 96 mmol) se calento a 85°C y se agito durante 4,5 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el residuo se purifico por medio de cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2O2: metanol: NH4OH) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+
5
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15
20
25
30
35
40
45
El Ejemplo 169A (0.17 g. 1.0 mmol). acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (Acros. 0.20 g. 1.0 mmol) y 1,1'- carbonildiimidazol (0.20 g. 1.2 mmol) en 15 mL de acetato de etilo y 1 mL de N.N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 161B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 1.61 - 1.65 (m. 2 H). 1.70 (d. J=3.1 Hz. 4 H). 1 77 - 1.85 (m. 4 H). 1.87 (s. 2 H). 2.20 -2.25 (m. 2 H). 2.28 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 3.33 (s. 3 H). 3.72 (t. J=5.1 Hz. 2 H). 4.33 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 6.99 (c. J=1.2 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+. Anal . Calculado para C18H26N2O3S0.2H2O: C. 61.06; H. 7.52; N. 7.91. Observado: C. 61.01; H. 7.37; N. 7.80.
Ejemplo 170
3- hidroxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 123A (0.2 g. 1.0 mmol). acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico (Acros. 0.20 g. 1.0 mmol)) y 1.1'- carbonildiimidazol (0.20 g. 1.2 mmol) en 10 mL de acetato de etilo y 1 mL de N.N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 161B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 1.63 (t. J=2.7 Hz. 2 H). 1.66 - 1.75 (m. 5 H). 1.79 - 1.93 (m. 8 H). 1.96 - 2.10 (m. 1 H). 2.21 - 2.25 (m. 2 H). 2.28 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 3.69 - 3.79 (m. 1 H). 3.80 - 3.91 (m. 1 H). 4.16 - 4.34 (m. 3 H). 7.02 (c. J=1.2 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+ Anal Calculado para C20H28N2O3S: C. 63.80; H. 7.50; N. 7.44. Observado: C. 63.56; H. 7.56; N. 7.43.
Ejemplo 171
N-r(2Z)-3-butil-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-oxatriciclor3.3.1.137ldecan-1-carboxamida
El Ejemplo 125A (0.10 g. 0.59 mmol). el Ejemplo 160C (0.11 mmol) y 1.1'-carbonildiimidazol (0.11 g. 0.71 mmol) en 10 mL de acetato de etilo y 2 mL de N.N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 161B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 0.92 - 1.02 (m. 3 H). 1.27 - 1.42 (m. 2 H). 1.67 - 1.85 (m. 4 H). 1.88 - 2.07 (m. 6 H). 2.10 - 2.22 (m. 4 H). 2.29 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 4.19 (t. J=7.1 Hz. 2 H). 4.17 - 4.20 (m. 1 H).
7.03 (c. J=1.4 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+Anal. Calculado para C18H26N2O2S0.2H2O: C. 63.95; H. 7.87; N. 8.29. Observado: C. 64.07; H. 7.74; N. 8.40.
Ejemplo 172
N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-oxatriciclor3.3.1.137ldecan-1-carboxamida
El Ejemplo 124A (0.10 g. 0.47 mmol). trietilamina (0.2 mL. 1.4 mmol) y el Ejemplo 160C (0.47 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano se trataron como se describe en el Ejemplo 122B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 1.17 - 1-34 (m. 1 H). 1.45 - 1.59 (m. 3H). 1.61 - 1.77 (m. 3H). 1.82 - 2.05 (m. 7 H). 2.09 -
2.22 (m. 4 H). 2.28 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 3.33 - 3 43 (m. 1 H). 3 65 - 3 76 (m. 1 H). 3.88 - 3.99 (m. 1 H). 4.06 4.15 (m. 1 H). 4.15 -4.21 (m. 1 H). 4.25 -4.35 (m. 1 H). 7.00 (c. J=1.4 Hz. 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H28N2O3S: C. 63.80; H. 7.50; N. 7.44. Observado: C. 63.12; H. 7.37; N. 7.16.
Ejemplo 173
N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-oxatriciclor3.3.1.137ldecan-1-carboxamida Ejemplo 173A
4- Metilbencenosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo
Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanol (Combi-Blocks. 2.0 g. 17 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (3.5 g. 18 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 y 10 mL de piridina se trataron como en el Ejemplo 160A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+.
Ejemplo 173B
5- metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)tiazol-2(3H)-imina
El Ejemplo 173A (1.9 g. 7.0 mmol). 2-amino-5-metiltiazol (0.80 g. 7.0 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1.3 g. 3.5 mmol) en 3 mL de N.N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 160B para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Ejemplo 173C
N-r2Z-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-oxatriciclor3.3.1.137ldecan-1-carboxamida
El Ejemplo 173B (0.15 g. 0.71 mmol). trietilamina (0.3 mL. 2.1 mmol) y el Ejemplo 160C (0.71 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de N.N-dimetilformamida se trataron como se describe en Ejemplo 122C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 ppm 1.31 -1.56 (m. 4 H). 1.72 (dd. J=13.7. 1.5 Hz. 2 H). 1.87 - 2.08 (m. 6 H). 2.10 -2.24 (m. 5 H). 2.29 (d. J=1.4 Hz. 3 H). 3.37 (dt. J=11.5. 2.4 Hz. 2 H). 3.93 (ddd. J=11.6. 4.2. 2.2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 174
N-r(2Z)-3-(3-metoxipropil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.1371decan-1-carboxamida Ejemplo 174A
3-(3-metoxipropil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (0,87 g, 7,6 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (Matrix, 1,3 g, 8,5 mmol) se calento a 85°C, y se agito durante 5 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el residuo se purifico por medio de cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2Cl2: metanol: NH4OH) para proporcionar los compuestos del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 187 (M+H)+.
Ejemplo 174B
N-r(2Z)-3-(3-metoxipropil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida
El Ejemplo 174A (0,11 g, 0,60 mmol), trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) y el Ejemplo 160C (0,60 mmol) en 12 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de N,N-dimetilformamida, se trataron como se describe en el Ejemplo 122B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 1,87 -2,11 (m, 8 H), 2,11 -2,22 (m, 4 H), 2. 29 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3 .31 (s, 3 H), 3 38 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H), 4,25 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 7,00 (c, J=1,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+. Anal Calculado para C18H26N2O3S: C, 61,69; H, 7,48; N, 7,99. Observado: C, 61,46; H, 7,24; N, 7,91.
Ejemplo 175
N-r(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida Ejemplo 175A
5-terc-butil-3-butiltiazol-2(3H)imina
Una mezcla del Ejemplo 136A (0,6 g, 3,8 mmol) y 1-bromobutano (0,45 mL, 4,2 mmol) se calento a 85°C y se agito durante 18 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el residuo se purifico por medio de cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2, 10% de metanol en acetato de etilo, despues 9:1:0,1 CH2Ch: metanol: NH4OH) para proporcionar los compuestos del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Ejemplo 175B
N-r2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida
El Ejemplo 175A (0,21 g, 1,0 mmol), trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmol) y el Ejemplo 160C (1,0 mmol) en 12 mL de tetrahidrofurano se trataron como se describe en el Ejemplo 122B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,23 - 1,4.3 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,66 -1,85 (m, 4 H), 1-89 - 2,06 (m, 7 H), 2,09 - 2,28 (m, 4 H), 4,19 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,05 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 376 (M+H)+, Anal. Calculado para C21H32N2O2S: C, 66,98; H, 8,57; N, 7,44. Observado: C, 66,76; H, 8,64; N, 7,37.
Ejemplo 176
(1R,4S)-4,7,7-trimetil-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidroffjran-2-ilmetil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-oxo-2-
oxabiciclor2.2.11heptan-1-carboxamida
El Ejemplo 160B y acido (1R)-(+)-canfanico (Aldrich) se trataron como en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+.
Ejemplo 177
(1R,4S)-N-r(2Z)-3-butil-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden14,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclor 2.2.11heptan-1-carboxamida
El Ejemplo 125A y acido (1R)-(+)-canfanico (Aldrich) se trataron como en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 178
N-r(2Z)-4-etil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 178A
5
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30
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40
45
4-Etiltiazol-2-amina
Una mezcla de 1-bromo-butan-2-ona y tiourea (0,25 g, 3,3 mmol) en etanol se trato como en el Ejemplo 71A para proporcionar el compuesto del trtulo. MS (DCI/NH3) m/z 129 (M+H)+.
Ejemplos 178B
Bromhidrato de 4-etil-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-imina
El Ejemplo 178A y 1-bromo-2-metoxi etano se trataron como en el Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del trtulo. MS (DCI/NH3) m/z 187 (M+H)+.
Ejemplo 178C
N-r(2Z)-4-etil-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 178B y acido adamantan-1-carboxflico se trataron como en el Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del trtulo. 1H RMN (CDCla, 500 MHz) 8 ppm 1,29 (t, J=7,48 Hz, 3 H), 1,69 - 1,77 (m, 6 H), 1,96 (d, J=2,44 Hz, 6 H), 2,03 (s, 3 H), 2,59 - 2,70 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,34 Hz, 2 H), 4,28 (t, J=5,34 Hz, 2 H), 6,15 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+. Anal calculado para C19H28N2O2S: C, 65,48; H, 8,10; N, 8,04. Observado: C, 65,40; H, 7,98; N, 7,90.
Ejemplo 179
N-r(2Z)-4-ciclopropil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Ejemplo 179A
4-ciclopropiltiazol-2-amina
Una mezcla de 2-bromo-1-ciclopropil-etanona (0,50 g, 3,0 mmol, Waterstone Technology) y tiourea (0,23 g, 3,1 mmol) se trataron como en el Ejemplo 71A para proporcionar el compuesto del trtulo. MS (DCI/NH3) m/z 141 (M+H)+.
Ejemplo 179B
(4-ciclopropiltiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
El producto del Ejemplo 179A y acido adamantan-1-carboxflico se trataron como se describe en el Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del trtulo. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
Ejemplo 179c
N-r(2Z)-4-ciclopropil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 179B y 1-bromo-2-metoxi etano se trataron como en el Ejemplo 17B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCla, 500 MHz) 8 ppm 0,63 - 0,72 (m, 2 H), 0,89 - (7,99 (m, 2 H), 1,56 (s, 1 H), 1,74 (s, 6 H), 1,89 - 1,98 (m, 6 H), 2,03 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,49 Hz, 2 H), 4,48 (t, J=5,49 Hz, 2 H), 6,08 (s, 21 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+ Anal. calculado para C20H28N2O2S: C, 66,63; H, 7,83; N, 7,77 Observado: C, 66,08; H, 7,81; N, 7,58.
Ejemplo 181
N-r(2Z)-4-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 14B (57 mg, 0,20 mmol) y 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (36 mg, 0,027 mL, 0,20 mmol, Aldrich) se trato segun el metodo descrito en el Ejemplo 14C. La purificacion por cromatograffa en columna (SiO2, 30-45% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del trtulo. 1H RMN (dimetilsulfoxido- d6300 MHz) 8 1,37 (s, 9 H), 1,56 -1,6.3 (m, 4 H), 1,69 - 1,79 (m, 4 H), 2,07 -2,18 (m, 2 H), 2,24 -2,30 (m, 2 H), 2,53 - 2 60 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,75 (t, J=6,78 Hz, 2 H), 4,40 (t, J=6,95 Hz, 2 H), 6,57 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+
Ejemplo 182
N-r(2Z)-5-ciclohexil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida
Ejemplo 182A
2-ciclohexilacetaldehido
El compuesto del trtulo se preparo a partir de 2-ciclohexiletanol de acuerdo con el procedimiento tal y como se describe en Tetrahedron Letters (1995), 36(17), 3019-22. 1H RMN (300 MHz, chloroform-d) 8 ppm 0,87 - 1,08 (m, 2 H), 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 182B
5-ciclohexiltiazol-2-amina
El Ejemplo 182A, pirrolidina, acido p-toluensulfonico monohidrato, azufre y cianamida se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 136A para obtener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 183 (M+H)+.
Ejemplo 182C
Bromhidrato de 5-ciclohexil-3-(2-metoxietil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 182B y eter 2-bromoetil metilico comercialmente disponible (Aldrich) se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 46a para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 241 (M+H)+.
Ejemplo 182D
N-r(2Z)-5-ciclohexil-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.1371decan-1-carboxamida
El Ejemplo 56B y el Ejemplo 182C se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 ppm 1,16 - 1,32 (m, 1 H), 1,31 - 1,46 (m, 3 H), 1,5 - 1,88 (m, 8 H), 1,87 -2,15 (m, 10 H), 2,15 -2,27 (m, 2 H), 2,49 -2,72 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,64 - 3,77 (m, J=4,4 Hz, 2 H), 4,13 - 4,44 (m, 2 H), 5,34 (none, 1 H), 6,59 - 6,82 (m, J=7,1 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+.
Ejemplo 183
N-r(2Z)-5-ciano-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Ejemplo 183A
2-aminotiazol-5-carbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de bromoaldehndo en tres etapas tal y como se describe en el documento de Patente de EE.UU. 4.324.899. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 7,83 (s, 1 H), 8,13 (s, 2 H)
Ejemplo 183B
(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)-amida de acido adamantan-1-carboxilico
El Ejemplo 183A y cloruro de adamantan-1-carbonilo comercialmente disponible se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,61 - 1,75 (m, 6 H), 1,91 - 1,97 (m, 6 H), 1,9-2,12 (m, 3 H), 8,38 (s, 1 H), 12,60 (s, 1 H).
Ejemplo 183C
N-r(2Z)-5-ciano-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 183B (240 mg, 0,84 mmol) en N,N-dimetilformamida/tetrahidrofurano (1:4,10 mL) se anadio una solucion de terc-butoxido potasico (Aldrich), 133 mg, 1,2 mmol) y eter 2-bromoetil metilico disponible comercialmente (Aldrich, 104 pL, 1,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 16 horas, se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con NaHCO3 saturado acuoso (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando un aparato Analogix® Intelliflash280® (SiO2, 0100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido- d6) 8 ppm 1,59 - 1,77 (m, 6 H), 1,84 -1,91 (m, 6 H), 1,95 - 2,04 (m, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,71 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 8,54 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+; Anal. Calculado para C18H23N3O2S: C, 62,58; H, 6,71; N, 12,16. Observado: C, 62,15; H, 6,89; N, 11,95
Ejemplo 184
N-r(2Z)-5-(4,4-difluorociclohexil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 184A
(4,4-difluorociclohexil)metanol
A una suspension de hidruro de litio y aluminio (2,6 g, 69 mmol) en eter dietflico (160 mL) se anadio lentamente una solucion de 4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etilo disponible comercialmente (Matrix, 11,0 g, 57 mmol) en eter dietflico (20 mL). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se enfrio en un bano de hielo,
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se inactivo con precaucion con la adicion secuencial de agua (2,6 mL), 15% de NaOH (2,6 mL) y agua (7,8 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). La mezcla se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del trtulo
Ejemplo 184B
4- metilbencenosulfonato de (4.4-difluorociclohexil)metilo
A una solucion del Ejemplo 184A (8,5 g, 57 mmol) en diclorometano (100 mL) se anadio (Aldrich, 25 mL, 180 mmol) y cloruro de tosilo (Aldrich, 11,4 g, 60 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y se lavo con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando aparato Analogix® Intelli- flash280® (SiO2 0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz, chloroform-d) 8 ppm 1,17 -1,42 (m, 2 H), 1,57 - 1,69 (m, 1 H), 1,70 -1,91 (m, 4 H), 1,93 -2,18 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,86 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,78 (d, J=8,1 Hz, 2 H).
Ejemplo 184C
2-(4,4-difluorociclohexil)acetonitrilo
A una solucion del Ejemplo 184B (4,5 g, 15 mmol) en dimetilsulfoxido (100 mL) se anadio cianuro de sodio (Aldrich, 2,2 g, 45 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 14 horas, se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con NaHCO3 saturado acuoso (50 mL) y se extrajo con eter diefflico (3 x 50 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando un aparato Analogix® Intelliflash280® (SiO2 50% de pentano en eter) para proporcionar el compuesto del fftulo. MS (ESI+) m/z 177 (M+NH4)+.
Ejemplo 184D
2-(4,4-difluorociclohexil)acetaldehido
A una solucion del Ejemplo 184C (3,8 g, 24 mmol) en diclorometano (50 mL) se anadio hidruro de diisobutilaluminio (1,6 M en ciclohexano, 22,5 mL, 36 mmol), gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con acido tartarico 1 M (40 mL), se agito durante 1 hora y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del fftulo. MS (ESI+) m/z 162 (M+NH4-H2O)+.
Ejemplo 184E
5- (4.4-difluorociclohexil)-2.3-dihidrotiazol-2-amina
El Ejemplo 184D, pirrolidona, acido p-toluensulfonico monohidrato, azufre y cianamida se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 136A para obtener el compuesto del fftulo. MS (ESI+) m/z 219 (M+H)+.
Ejemplo 184F
Bromhidrato de 5-(4,4-difluorociclohexil)-3-(2-metoxietil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 184E y eter 2-bromoetil mefflico disponible comercialmente (Aldrich) se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 46a para proporcionar el compuesto del fftulo. MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
Ejemplo 184G
N-r(2Z)-5-(4,4-difluorociclohexil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 184F y cloruro de adamantan-1-carbonilo se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del fftulo: 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,45 - 1,77 (m, 8 H), 1,75 - 1,92 (m, 6 H), 1,91 - 2,16 (m, 9 H), 2,69 - 2,94 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,25 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+; Anal Calculado para C23H32F2N2O2S: C, 62,99; H, 7,35; N, 6,39. Observado: C, 62,98; H, 7,36; N, 6,21.
Ejemplo 185
N-r(2Z)-5-metoxi-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Ejemplo 185A
5-metoxitiazol-2-amina
La sal de HBr de 5-bromotiazol-2-amina disponible comercialmente (Aldrich, 5,0 g, 19 mmol) se convirtio en su base
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libre. A una solucion de 5-bromotiazol-2-amina, en metanol (100 mL) se anadio metoxido de sodio (0,5 M en meta- nol, 36 mL, 18 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 14 horas, se enfrio y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando un aparato Analogix® Intelliflash280® (SiO2, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 131 (M+H)+
Ejemplo 185B
Bromhidrato de 5-metoxi-3-(2-metoxietil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 185A y eter 2-bromoetil metflico disponible comercialmente (Aldrich), se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 46a para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+.
Ejemplo 185C
N-r(2Z)-5-metoxi-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 185B y cloruro de adamantan-1-carbonilo se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,55 - 1,75 (m, 6 H), 1,78 - 1,91 (m, 6 H), 1,93 - 2,05 (m, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,70 (t, J=5 5,4 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,23 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 6,90 (s, I H); MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+; Anal. Calculado para C18H26N2O3S: C, 61,69; H, 7,48; N, 7,99. Observado: C, 61,63; H, 7,60; N, 7,99.
Ejemplo 186
N-r(2Z)-3-2-metoxietil)5-r2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-
carboxamida
Ejemplo 186A
2-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4-metiltiazol-2-amina disponible comercialmente (Aldrich) y trihidrato de hexafluoroacetona (Aldrich) de acuerdo con el procedimiento descrito en European Journal of Organic Chemistry, (21), 4286-4291; 2003. MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+.
Ejemplo 186B
Bromhidrato de 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-2-imino-3-(2-metoxietil)-2.3-dihidro-5-il)propan-2-ol
Una mezcla del Ejemplo 186A y eter 2-bromoetil metilico disponible comercialmente (Aldrich), se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 46a para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 325 (M+H)+.
Ejemplo 186C
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)5-r2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-
carboxamida
El Ejemplo 186B y cloruro de adamantan-1-carbonilo comercialmente disponible se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz), dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,53 -1 79 (m, 6 H), 1,82 -1,91 (m, 6 H), 1,95 - 2,06 (m, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,71 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,37 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H24F6N2O3S: C, 49,38; H, 4 97; N, 5,76 Observado: C, 49,42; H, 4,76; N, 5,87.
Ejemplo 187
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 187A
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 136A y acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 187B
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 187A y eter 2-bromoetil metflico disponible comercialmente (Aldrich) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,27
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(s, 9 H), 1,46 - 1,59 (m, 6 H), 1,69 (s, 6 H), 2,07 - 2,18 (m, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,40 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H32N2O3S: C, 64,25; H, 8,22; N, 7,14. Observado: C, 64,50; H, 8,39; N, 6,93.
Ejemplo 188
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 188A
4-Metilbencenosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo
(Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol disponible comercialmente (Maybridge), cloruro de tosilo y trietilamina se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 184B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetil- sulfoxido-d6) 8 ppm 1,05 - 1,25 (m, 2 H), 1,40 - 1,53 (m, 2 H), 1,73 - 1,94 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 3,14 -3,28 (m, 2 H), 3,71 - 3 84 (m, 2 H), 3,88 (d, J=6. 4 Hz, 2 H), 7 48 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7 79 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
Ejemplo 188B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 187A y el Ejemplo 188A se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,27 (s, 9 H), 1,30 - 1,59 (m, 8 H), 1,65 - 1,73 (m, 6 H), 2,06 - 2,22 (m, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 4 H), 3,76 - 3,89 (m, 2 H), 4,00 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 4,39 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+; Anal. Calculado para C24H36N2O3S: C, 66,63; H, 8,39; N, 6,48. Observado: C, 66,19;
H, 8,55; N, 6,38.
Ejemplo 189
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 187A y 1-bromobutano se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,18 - 1,33 (m, 11 H),
I, 47 - 1,60 (m, 6 H), 1,63 - 1,79 (m, 8 H), 2,05 - 2,20 (m, 2 H), 4,08 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 4,38 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H34N2O2S: C, 67,65; H, 8,77; N, 7,17. Observado: C, 67,62; H, 9,07; N, 7,13.
Ejemplo 190
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 187A y bromuro de tetrahidrofurfurilo disponible comercialmente (Maybridge) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,27 (s, 9 H), 1,45 - 1,53 (m, 2 H), 1,52 - 1,59 (m, J=2 7 Hz, 4 H), 1,58 - 1,66 (m, 1 H), 1,66 - 1,72 (m, 6 H), 1,73 - 1,84 (m, 2 H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 2,08 - 2,20 (m, 2 H), 3,58 - 3,69 (m, 1 H), 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 4,09 - 4,17 (m, 2 H), 4,19 -4,31 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+; Anal. Calculado para C23H34N2O3S: C, 65,99; H, 8,19; N, 6,69. Observado: C, 65,71; H, 8,18; N, 6,54.
Ejemplo 191
3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 191A
N-(3-(2-metoxietil)-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2-il)-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
Una mezcla de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d1tiazol-2-amina (Aldrich) y acido 3-hidroxiadamantan-1-carboxflico se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 33,3 (M+H)+.
Ejemplo 191B
3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 191A y eter 2-bromoetil metflico (Aldrich) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,44 - 1,60 (m, 6 H), 1,66 - 1,71 (m, 6 H), 1,71 - 1,84 (m, 4 H), 2,07 - 2,20 (m, 2 H), 2,43 - 2,49 (m, 2 H), 2,53 - 2,61 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 3,64 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,18 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4 39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H30N2O3S: C, 64,58; H, 7,74; N, 7,17. Observado: C, 64,29; H, 8,00; N, 6,99.
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Ejemplo 192
3-hidroxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-
carboxamida
El Ejemplo 191A y el Ejemplo 188A se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.27 - 1.45 (m. 4 H). 1.47 - 1.59 (m. 6 H). 1.66 - 1.71 (m. 6 H). 1.72 - 1.85 (m. 5 H). 2.09 - 2.20 (m. 2 H). 2.45 - 2.49 (m. 2 H). 2.53 - 2.59 (m. 2 H). 3.17 - 3.27 (m. 2 H). 3.76 - 3 88 (m. 2 H). 3.97 (d. J=7.5 Hz. 2 H). 4.39 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+; Anal. Calculado para C24H34N2O3S: C. 66.94; H. 7.96; N. 6.51 Observado: C. 66.87; H. 8.12; N. 6.35.
Ejemplo 193
N-r(2Z)-3-butil-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenl-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 191A y 1-bromobutano (Aldrich) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 0.93 (d. J=14.6 Hz. 3 H). 1.24 - 1.40 (m. 2 H). 1.46 - 1.59 (m. 6 H). 1.58 - 1.73 (m. 8 H). 1.72 - 1.86 (m. 4 H). 2.14 (s. 2 H). 2.43 -2.49 (m. 2 H). 2.53 -2.60 (m. J=5.3. 5.3 Hz. 2 H). 3.95 - 4.11 (m. 2 H). 4.37 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H32N2O2S: C. 68.00; H. 8.30; N. 7.21. Observado: C. 68.05; H. 8.23; N. 7.20.
Ejemplo 194
3-hidroxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-
carboxamida
El Ejemplo 191A y disponible comercialmente bromuro de tetrahidrofurfurilo (Maybridge) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.47 - 1.53 (m. 2 H). 1.53 - 1.59 (m. 4 H). 1.62 - 1.73 (m. 7 H). 1.71 - 2.01 (m. 7 H). 2.04 - 2.26 (m. 2 H). 2.42 - 2.49 (m. 2 H). 2.54 - 2.65 (m. 2 H). 3.56 - 3.67 (m. 1 H). 3.71 - 3.83 (m. 1 H). 3.87 - 4.05 (m. 1 H). 4.12 - 4.31 (m. 2 H). 4.39 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+; Anal. Calculado para C23H32N2O3S0.2H2O: C. 65.75; H. 7.77; N. 6.67. Observado: C. 65.56; H. 7.98; N. 6.51
Ejemplo 195
(1R.3s.5S.7s)-7-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlbiciclor3.3.1lnonan-3-carboxamida Ejemplo 195A
(1R.3s.5S.7s)-7-hidroxi-N-(5-metiltiazol-2-il)biciclor3.3.1lnonan-3-carboxamida
El Ejemplo 141A y 5-metiltiazol-2-amina disponible comercialmente (Aldrich) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 56C para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+.
Ejemplo 195B
(1R.3s.5S.7s)-7-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlbiciclor3.3.1lnonan-3-carboxamida
El Ejemplo 195A y eter 2-bromoetil metflico disponible comercialmente (Aldrich) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 183C para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 0.97 - 1.29 (m. 3 H). 1.39 -1.61 (m. 3 H). 1.64 - 1.79 (m. 2 H). 1.92 - 2.15 (m. 4 H). 2.21 (s. 3 H). 3.06 - 3.21 (m. I H). 3.25 (s. 3 H). 3.66 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 3.70 - 3.82 (m. 1 H). 4.23 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 4.37 (d. J=4 7 Hz. 1 H). 7.10 (s. I H); MS (ESI+) m/z 339 (M+H)+; Anal Calculado para C17H26N2O3S: C. 60.33; H. 7.74; N. 8.28 Observado: C. 60.02; H. 7.91; N. 8.27.
Ejemplo 196
(1R.3s.5S.7s)-7-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenlbiciclor3.3.1lnonan-3-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 195B (100 mg. 0.3 mmol) en diclorometano (3 mL) se anadio una solucion de trifluoruro de (dietilamino)azufre (95 mg. 0.6 mmol)) en diclorometano (3 mL) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 horas y despues a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se inactivo despues con NaHCO3 saturado acuoso (5 mL) y se extrajo con diclorometano (3 X 5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromato- graffa en columna usando un aparato Analogix® Intelliflash280® (SiO2. 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.20 - 1.76 (m. 6 H). 1.75 - 1.89 (m. 2 H). 2.02 - 2.18 (m. 4 H). 2.21 (s. 3 H). 3.25 (s. 3 H). 3.34 - 3.42 (m. 1 H). 3.66 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 4.24 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 4.89 - 5.50 (m. 1 H). 7.12 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 340 (M+H)+
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(1R.3s.5S)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-7-oxobiciclor3.3.11nonan-3-carboxamida
A una solucion de cloruro de oxalilo (0.28 g. 2.2 mmol) en diclorometano (20 mL) a -78°C se anadio lentamente dimetilsulfoxido (0.31 g. 4.0 mmol). Despues de 5 minutos. se anadio una solucion del Ejemplo 195B (0.68 g. 2 mmol) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agito durante 30 minutos a -78°C. a continuacion se anadio trietilami- na (1.1 mL. 8 mmol). Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y despues se anadio agua (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron sucesivamente con 1% de HCl acuoso (5 mL). agua (5 mL). 5% de NaHCO3 acuo- so (5 mL) y salmuera (5 mL). El extracto organico se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando un aparato Analogix® Intelliflash280® (SiO2. 0100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido- da) 8 ppm 1.60 - 1.75 (m. 3 H). 1.76 - 1.97 (m. 3 H). 2.18 - 2.24 (m. 3 H). 2.23 - 2.29 (m. 2 H). 2.31 - 2.43 (m. 3 H). 2.52 - 2.64 (m. 2 H). 3.24 (s. 3 H). 3.64 (t. J=5.1 Hz. 2 H). 4.22 (t. J=5.3 Hz. 2 H). 7.12 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 337 (M+H)+; Anal. Calculado para C17H24N2O3S: C. 60.69; H. 7 19; N. 8.33. Observado: C. 60.51; H. 7.37; N. 8.33.
Ejemplo 198
(1R.3s.5S.7s)-7-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-7-metilbiciclor3.3.11nonan-3-
carboxamida
A una solucion de metil litio (Aldrich. 1.6 M en eter diefflico. 0.47 mL. 0.75 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78°C. se anadio lentamente una solucion del Ejemplo 197 (0.10 g. 0.30 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL). La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 2 horas y despues se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando un aparato Analogix® Intelliflash280® (SiO2. 0-5% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del fftulo. 1H RMN (300 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.49 - 1.66 (m. 4 H). 1 69 (s. 3 H). 1.73 - 1.95 (m. 4 H). 2.12 -2.23 (m. 2 H). 2.22 -2.29 (m. 4 H). 2.31 -2.47 (m. 1 H). 2.59 -
2.83 (m. 1 H). 3.34 (s. 3 H). 3.68 (t. J=4.9 Hz. 2 H). 4.16 - 4.36 (m. 2 H). 5.48 (d. J=6.4 Hz. 1 H). 6.69 (s. 1 H); MS (ESI+) m/z 335 (M-OH)+
Ejemplo 199
N-ff2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-hidroxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 24 (1.3 g. 3.0 mmol) en CH2Cl2 (40 mL) a -78°C se trato con una solucion 1 M de BBr3 en CH2Cl2 (18 mL. 18 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco (Na2SO4). se filtro y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa lfquida de alta presion preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm. 7 pm de tamano de parffcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amo- nio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 mL/minuto. proporciono el compuesto del fftulo. 1H RMN (400 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.64 - 1.76 (m. 6 H) 1.85 - 1.90 (m. 6 H) 1.96 - 2.03 (m. 3 H) 3.80 (c. J=5.52 Hz. 2 H) 4.26 (t. J=5.22 Hz. 2 H) 4.97 (t. J=5.22 Hz. 1 H) 7.20 (td. J=8.90. 2.76. 0 92 Hz. 1 H) 7 38 - 7.46 (m. 1 H) 7.66 (td. J=8.59. 6.14 Hz. 1 H) 7.84 7.85 (m. 1 H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+
Ejemplo 200
N-ff2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 200A
N-ff2Z)-5-bromo-3-ff2-(trimetilsilil)etoxilmetiff-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 131A y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxi1metilo se trataron utilizando el metodo descrito en el Ejemplo 131B para proporcionar el compuesto del fftulo. MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
Ejemplo 200B
r5-(2.4-difluoro-fenil)-3-(2-trimetil-etoximetil)-3H-tiazol-(2Z)-iliden1-amida de acido adamantan-1-carboxilico
El Ejemplo 200A y acido 2.4-difluorofenilboronico se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 131C para proporcionar el compuesto del fftulo. MS (ESI) m/z 505 (M+H)+.
Ejemplo 200C
N-r5-(2.4-difluorofenil)-1.3-tiazol-2-illadamantan-1-carboxamida
Una solucion del Ejemplo 200B en acido trifluoroacetico se calento a 50°C durante 3 horas y despues se concentro. El residuo se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco
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(Na2SO4), se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
Ejemplo 200D
N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 200C y 2-(bromometil)tetrahidrofurano se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 131B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.63 - 1.75 (m, 7 H) 1.80 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.89 (m. 6 H) 1.91 - 1.98 (m. 1 H) 1.98 - 2.03 (m. 3 H) 3.66 (c. J=14.95. 7.02 Hz. 1 H) 3.79 (c. J=6.71 Hz. 1 H) 4.22 - 4.34 (m. 3 H) 7.21 (td. J=16.78. 8.24. 2 44 Hz. I H) 7.40 - 7.46 (m. 1 H) 7.67 (td. J=8.85. 6.41 Hz. 1 H) 7.86 - 7.87 (m. 1 H); MS (ESI) m/z 459 (M+H)+.
Ejemplo 201
N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 200C (1.20 mg. 0.32 mmol). 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (62 mg. 0.35 mmol) e hidru- ro de sodio (dispersion al 60% en aceite) (16 mg. 0 38 mmol) en tetrahidrofurano/N.N-dimetilformamida (2:1) (1 mL) se calento a 150°C en un microondas (Emrys Personal Chemistry) durante 30 minutos. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco (Na2SO4). se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa ffquida de alta presion preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm. 7 pm de tamano de parffcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto. proporciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.17 - 1.30 (m. 1 H) 1.40 - 1.51 (m. 3 H) 1.60 (d. J=13.50 Hz. 1 H) 1.64 - 1.76 (m. 7 H) 1.76 - 1.83 (m. 1 H) 1.85 - 1.89 (m. 6 H) 1.96 - 2.03 (m. 3 H) 3.74 - 3.83 (m. 1 H) 3.88 (d. J=11.66 Hz. 1 H) 4.18 -4.28 (m. 2 H) 7.20 (td. J=7.98. 2.76. 2.15 Hz. 1 H) 7.38 - 7.45 (m. 1 H) 7.66 (td. J=6.14 Hz. 1 H) 7.80 (s. 1 H); MS (ESI) m/z 473 (M+H)+.
Ejemplo 202
N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-etil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 200C y yodoetano se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 201 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.36 (t. J=7.06 Hz. 3 H) 1.64 - 1.76 (m. 6 H) 1.85 - 1.91 (m. 6 H) 1.96 - 2.04 (m. 3 H) 4.23 (c. J=7.06 Hz. 2 H) 7 21 (td. J=8.29. 3.07. 1.84 Hz. I H) 7.37 - 7.46 (m. 1 H)
7.68 (td. J=8.90. 6.44 Hz. 1 H) 7.95 (s. 1 H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 203
N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El Ejemplo 200C y yodometano se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 201 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz. dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1.64 - 1.77 (m. 6 H) 1.86 - 1.92 (m. 6 H) 2.00 (s a. 3 H) 3.72 (s. 3 H) 7.21 (td. J=7.67. 2.76. 1.84 Hz. 1 H) 7.38 - 7.47 (m. 1 H) 7.66 (td. J=15.04. 6.44 Hz. 1 H) 7.89 - 7.93 (m. 1 H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
Ejemplo 204
3-fluoro-N-((2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 204A
r3-(2-Metoxi-etil)-4.5-dimetil-3H-tiazol-(2Z)-iliden1-amida de acido 3-hidroxi-adamantan-1-carboxilico
Una mezcla del Ejemplo 46A (268 mg. 1.00 mmol). acido 3-hidroxi-adamantan-1-carboxflico (189 mg. 1.05 mmol). hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N.N.N'.N'-tetrametiluronio (570 mg. 1.50 mmol) y trietilamina (417 pL.
3.00 mmol) en N.N-dimetilformamida (15 mL) se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco (Na2SO4). se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa (gel de sflice. 100% de acetato de etil) proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 365.
Ejemplo 204B
3-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Una solucion del Ejemplo 204A (200 mg. 0.55 mmol) en CHCh (40 mL) a temperatura ambiente se trato con trifluoru- ro de (dietilamino)azufre (177 mg. 1.10 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco (Na2SO4). se filtro y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa ffquida de alta presion preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm. 7 pm de tamano de parffcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto.
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proporciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,56 (d, J=2,44 Hz, 2 H) 1,67 - 1,81 (m, 4 H) 1,81 (t, J=4,88, 3,36 Hz, 3 H) 1,95 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,26 - 2,31 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,65 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 4,25 (t, J=5,49 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 367 (M+H)+.
Ejemplo 205
3-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Una mezcla de acido 3-cloro-adamantan-1-carboxflico y el Ejemplo 15A se trataron como se describe en el Ejemplo 3B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1 61 (c, J=32,34, 14,04, 12,51 Hz, 2 H) 1,78 (dd, J=13,12, 11,90 Hz, 4 H) 2,01 -212 (m, 4 H) 217 -2,26 (m, 7 H) 3,26 (s, 3 H) 3,68 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 4,26 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 7,15 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 369(M+H)+.
Ejemplo 206
3,5-dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 206 A
Acido 3,5-dicloro-adamantan-1-carboxilico
A una solucion de acido adamantan-1-carboxflico (2,0 g, 15 mmol) en acetato de etilo (15 mL) se anadio cloruro de rutenio (100 mg) y H2O (2,5 g) seguido de hipoclorito de sodio al 12% (20,6 g, 57,5 mmol). La mezcla se calento a 80°C durante 12 horas, se enfrio a temperatura ambiente, despues se inactivo mediante la adicion de tiosulfato de sodio saturado. El pH se ajusto a un poco menos de 7 con HCl 1 N acuoso, y se extrajo con 2-propanol/CH2Cl2 (1:3). El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 206B
3.5- dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 206A y el producto del Ejemplo 15A se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 3B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,71 - 1,76 (m, 2 H) 1,95 - 2,10 (m, 4 H) 2,18 (s, 3 H) 2,21 - 2,25 (m, 4 H) 2,34 - 2,40 (m, 1 H) 2,42 - 2,45 (m, 2 H) 3,26 (s, 3 H)
3,68 (t, J=5,52 Hz, 2 H) 4,26 (t, J=5,22 Hz, 2H) 7,18 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 40,3 (M+H)+.
Ejemplo 207
3-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 205 (50 mg, 0,14 mmol) en CH2Ch/eter (3:2) (5 mL) se trato con tetrafluoroborato de plata (272 mg, 1,4 mmol) durante 48 horas. La purificacion mediante cromatograffa ftquida de alta presion preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamano de partfcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto proporciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,53 - 1,58 (m, 2 H) 1,64 - 1,79 (m, 4 H) 1,79 -
1.83 (m, 4 H) 1,95 (d, J=5,83 Hz, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 2,25 - 2,32 (s a, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 3,68 (t, J=5,22 Hz, 2 H) 4,25 (t, J=4,91 Hz, 2 H) 7,14 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 35,3 (M+H)+.
Ejemplo 208
3.5- difluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto de 206B se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 207 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,76 - 1,81 (m, 2 H) 1,83 - 1,88 (m, 4 H) 2,09 (t, J=3,99 Hz, 4 H) 2,11 -2,16 (m, 2 H) 2,30 (d, J= 1,23 Hz, 3 H) 2,50 - 2,58 (m, 1 H) 3,35 (s, 3 H) 3,70 (t, J=5,22, 4,60 Hz, 2 H) 4,35 (t, J=4,91 Hz, 2 H)
6.84 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
Ejemplo 209
3-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopentardir1,31tiazol-2-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 209A
Clorhidrato de 5,6-dihidro-4H-ciclopentard1tiazol-2-amina
Una mezcla de 2-clorociclopentanona (5,00 g, 39,5 mmol) y tiourea (3,00 g, 39,5 mmol) se calento a 80°C durante 34 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trituro con etanol y el solido se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 141 (M+H)+.
Ejemplo 209B
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45
(5.6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-il)-amida de acido 3-hidroxi-adamantan-1-carboxilico
Una mezcla del Ejemplo 209A (921 mg, 5,19 mmol), acido 1-3-hidroxi-adamantan-carboxflico (1,22 g, 6,2 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (2,0 g, 10,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (846 mg, 10,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (196 mg, 1,04 mmol) en piridina (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Se elimino el disolvente y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, 50% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 319 (M+H)+
Ejemplo 209C
3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-3.4.5.6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d1[1.31tiazol-2-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto de 209B y 1-bromo-2-metoxietano se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 131B para pro- porcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,50 (s a, 2 H) 1,56 (s a, 4 H) 1,69 (s a, 6 H) 2,14 (s a, 2 H) 2,29 - 2,40 (m, 2 H) 2,68 - 2,84 (m, 4 H) 3,24 (s, 3 H) 3,66 (t, J=5,22 Hz, 2 H) 4,17 (t, J=5,22 Hz, 2 H) 4,37 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
Ejemplo 210
N-[(2Z)-3-butil-3.4.5.6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d1[1.31tiazol-2-iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida
El producto de 209B y 1-bromobutano se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 131B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 0,91 (t, J=7,06 Hz, 3 H) 1,22 - 1,35 (m, 2 H) 1,48 - 1,53 (m, 2 H) 1,53 1,59 (m, 4 H) 1,63 1,75 (m, 8 H) 2,09 - 2,19 (m, 2 H) 2,32 - 2,42 (m, 2 H) 2,70 - 2,76 (m, 2 H) 2,76 - 2,83 (m, 2 H) 4,04 (t, J=7,06 Hz, 2 H) 4,37 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
Ejemplo 211
3-hidroxi-N-[(2Z)-3-tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3.4.5.6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d1[1.31tiazol-2-iliden1adamantan-1-
carboxamida
El producto de 209B y 2-(bromometil)tetrahidrofurano se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 131B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,48 - 1,53 (m, 2 H) 1,56 (d, J=2,76 Hz, 4 H) 1,60 - 1,69 (m, 1 H) 1,67 - 1,72 (m, 6 H) 1,77 - 1,88 (m, 2 H) 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 2,15 (t, J=2,45 Hz, 2 H) 2,30 - 2,41 (m, 2 H) 2,68 - 2,88 (m, 4 H) 3,63 (dd, J=14,73, 7,06 Hz, 1 H) 3,76 (dd, J=13,20, 7,06 Hz, 1 H) 3,97 (dd, J=13,50, 7,36 Hz, 1 H) 4,14 (dd, J=13,81, 3,99 Hz, 1 H) 4,19 - 4,27 (m, 1 H) 4,37 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 212
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-metilen-7-oxobiciclo[3.3.11nonan-1-carboxamida Ejemplo 212A
Acido 3.5-dihidroxi-adamantan-1-carbox^lico
A una mezcla de hidroxido de potasio (130 mg, 2,0 mmol) y permanganato de potasio (350 mg, 2,2 mmol) en H2O (10 mL) a 50°C se anadio acido 3-bromo-adamantan-1-carboxflico (512 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 98°C durante 18 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidifico mediante la adicion de HCl acuoso 6 N, despues se anadio bisulfito de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 2- propanol/CH2Cl2 (1:3). El extracto organico se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 212B
3.5-dihidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 15A y el Ejemplo 212A se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 3B para proporcionar el compuesto del tftulo. mS (ESI) m/z 367 (M+H)+.
Ejemplo 212C
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-metilen-7-oxobiciclo[3.3.11nonan-1-carboxamida
El Ejemplo 212B (390 mg, 1,06 mmol) en CHCh se trato con trifluoruro de (dietilamino)azufre (256 mg, 1,59 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. La purificacion mediante cromatograffa ftquida de alta presion prepa- rativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamano de partfcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto, proporciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,97 - 2,22 (m, 5 H) 2,24 (d, J=1,53 Hz, 3 H) 2,26 - 2,35 (m, 3 H) 2,41 - 2 49 (m, 2 H) 2,70 (dd, J=16,57, 1,84 Hz, 1 H) 3,25 (s, 3 H) 3,68 (t, J=5,22
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Hz, 2 H) 4,27 (t, J=5,22 Hz, 2 H) 4,73 (t, J=1,84 Hz, 2 H) 7,17 (s, I H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
Ejemplo 213
3-hidroxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopentard1H,31tiazol-2-iliden1adamantan-1-
carboxamida
El Ejemplo 209B y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-piran se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 131B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,25 - 1,36 (m, 2 H) 1,43 (dd, J=12,51, 1,83 Hz, 2 H) 1,49 - 1,53 (m, 2 H) 1,53 - 1,60 (m, 4 H) 1,70 (d, J=3,05 Hz, 6 H) 2,12 - 2 17 (m, 3 H) 2,32 - 2,42 (m, 2 H) 2,77 (dt, J=26,55, 6,71 Hz, 4 H) 3,23 (td, J=11,60, 1,83 Hz, 2 H) 3,84 (dd, J=11,60, 2,44 Hz, 2 H) 3,94 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 4 42 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+
Ejemplo 214
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-4-oxoadamantan-1-carboxamida
Una mezcla de acido 4-oxo-adamantan-1-carboxflico (Apin Chemicals) y el Ejemplo 15A se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 3B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,89 (d, J=12,21 Hz, 2 H) 1,97 - 2,17 (m, 8 H) 2,22 (d, J=1,22 Hz, 3 H) 2,41 - 2,47 (m, 2 H) 2,47 - 2,53 (m, 1 H) 3,25 (s, 3 H) 3,67 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 4,25 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 7,15 (d, J=1,22 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z 349 (M+H)+
Ejemplo 215
3-fluoro-5-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
Acido 3-fluoro-5-hidroxi-adamantan-1-carboxflico (preparado como se describe por Jasys, V.J.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 466-473) y el producto del Ejemplo 15A se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 204A para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,49 - 1,65 (m, 5 H) 1,65 - 1,77 (m, 6 H) 1,85 - 1,90 (m, 2 H) 2,21 (d, J=1,53 Hz, 3 H) 2,29 - 2,38 (m, 1 H) 3,25 (s, 3 H) 3,67 (t, J=5,52 Hz, 2 H) 4,25 (t, J=5,22 Hz, 2 H) 7,15 (d, J=1,53 Hz, I H); MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
Ejemplo 216
4,4-difluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
El producto del Ejemplo 214 se trato usando el metodo descrito en el Ejemplo 204B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,70 - 1,94 (m, 8 H) 1,94 - 2,07 (m, 3 H) 2,18-2,24 (m, 2H) 2,22 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,67 (t, J=5,43 Hz, 2 H) 4,25 (t, J=5,09 Hz, 2 H) 7,15 (d, J=1,36 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
Ejemplo 217
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-1-metil-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-5-carboxamida
Una solucion del Ejemplo 212C (50 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se trato con una solucion de LiBH4
2,0 M (430 ul, 0,86 mmol)) en tetrahidrofurano. A esta mezcla se anadio metanol (0,10 mL, 2,5 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyo con metanol y HCl 1 N acuoso, despues se extrajo con 2-propanol/CH2Cl2(1:3). El extracto organico se seco y se concentro. La purificacion por cromatograffa ftquida de alta presion preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamano de parffcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto, proporciono el compuesto del tftulo y el compuesto del Ejemplo 218. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,04 (s, 3 H) 1,47 - 1,63 (m, 3 H) 1,64 - 1,79 (m, 4 H) 1,81 - 1,92 (m, 3 H) 2,14 - 2,19 (m, 1 H) 2,21 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,67 (t, J=5,52 Hz, 2 H) 4,01 - 4,07 (m, 1 H) 4,25 (t, J=5,22 Hz, 2 H) 7,12 (s, I H); MS (ESI) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 218
(1S,3R,5R)3-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-7-metilenbiciclor3.3.11nonan-1-
carboxamida
El Ejemplo 217 describe una preparacion y cromatograffa. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,43 (td, J=12,89, 4,41 Hz, 2 H) 1,55 - 1,67 (m, 2 H) 1,82 - 1,88 (m, 2 H) 1,91 - 1,99 (m, 1 H) 2,19 (dd, J=12,55, 5,76 Hz, I H) 2,28 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 2,34 - 2 40 (m, 2 H) 2,49 - 2,65 (m, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 3,73 (t, J=5,43 Hz, 2 H) 4,34 (t, J5,09 Hz, 2 H) 4 54 -
4,68 (m, 1 H) 4,73 (s a, 2 H) 7,00 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 219
3,5,7-trifluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida
5
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40
45
Acido 3,5,7-trifluoro-adamantan-l-carboxflico (preparado como se describe por Jasys, V.J.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 466-473) y el Ejemplo 15A se trataron utilizando el metodo descrito en el Ejemplo 3B para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 8 ppm 1,81 -1,96 (m, 4 H) 2,12 -2,24 (m, 6 H) 2 27 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 2,40 - 2,53 (m, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 3,68 (t, J=5,42, 4,75 Hz, 2 H) 4 26 (t, J=5,09 Hz, 2 H) 6,73 (d, J=1,36 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
Ejemplo 220
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-1-oxo-hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida
El Ejemplo 15A y acido 1-oxo-hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxflico (preparado como se describe en el documento de solicitud de patente europea EP619316(A1)) se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 3B para proporcionar el tftulo compuesto. 1H RMN (500 mHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 ppm 1,75 - 1,83 (m, 2 H) 1,84 - 2,05 (m, 4 H) 2,23 (s, 3 H) 2,28 - 2,34 (m, 4 H) 2,59 - 2,64 (m, 2 H) 3,26 (s, 3 H) 3,68 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 4,26 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 7,16 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 221
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(1-metilciclopropil)1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Ejemplo 221A
Bromhidrato de 5-bromo-3-(2-metoxietil)tiazol-2(3H)-imina
2-Amino-5-bromotiazol (Aldrich) y eter 2-bromoetil metflico se trataron como se describe en el Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+.
Ejemplo 221B
r5-Bromo-3-(2-metoxi-etil)-3H-tiazol-(2Z)-iliden1-amida de acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxilico
El producto del Ejemplo 221A y el producto del Ejemplo 14A se trataron como se describe en el Ejemplo 122B para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 221C
r5-isopropenil-3-(2-metoxietil)-3H-tiazol-(2Z)-iliden1-amida de acido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxilico
El producto del Ejemplo 221B y acido prop-1-en-2-ilboronico se trataron usando el metodo descrito en el Ejemplo 131c para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 347 (M+H)+.
Ejemplo 221D
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(1-metilciclopropil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-
carboxamida
Un vial de 20 mL se cargo con 1 mL de CH2Cl2 y dimetoxietano (78 pL, 0,75 mmol). La solucion se enfrio a -10°C y se anadio dietilzinc (89 mg, 0,72 mmol). A esta solucion se anadio diyodometano (402 mg, 1,5 mmol) gota a gota. Despues de completar la adicion, la solucion transparente resultante se agito durante 10 minutos a -10°C y luego se anadio una solucion del Ejemplo 221C (65 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 (0,5 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente y despues se inactivo con agua, y se extrajo con CH2Cl2. El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa ftquida de alta presion preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamano de partfcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos con un caudal de 70 ml/minuto, propor- ciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 0,82 (t, J=6,71, 4,58 Hz, 2 H) 0,91 (t, J=5,80, 5,19 Hz, 2 H) 1,41 (s, 3 H) 1,60 - 1,67 (m, 4 H) 1,81 - 1,88 (m, 2 H) 1,90 (dd, J=10,68, 2,75 Hz, 2 H) 2,16 (dd, J=10,37, 0,92 Hz, 2 H) 2,29 - 2,36 (m, 2 H) 2,72 (t, J=6,71 Hz, 1 H) 3,36 (s, 3 H) 3,74 (t, J=4,88 Hz, 2 H) 4 41 (t, J=4,88 Hz, 2 H) 6,88 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 361 (M+H)+.
Ejemplo 222
(1R,4S)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-4,7,7-trimetil-2-oxabiciclor2.2.11heptan-1-
carboxamida
Ejemplo 222A
Acido (1ffl-1-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,2,3-trimetilciclopentanocarbox^lico
A una solucion de acido (R)-(+)-canfanico (1,019 g, 5,14 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C con atmosfera de
5
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30
35
40
45
50
N2 se anadio lentamente una solucion 1,0 M de trietilhidridoborato de litio/tetrahidrofurano (25 mL), despues la reaccion se dejo calentar a temperature ambiente y se agito durante 4,5 horas. La reaccion se enfrio a 0°C y se inactivo mediante la adicion lenta de H2O (0,5 mL). Se anadio HCl 6 N (5 mL) y la reaccion se concentro en un evaporador rotatorio. Se anadio acetonitrilo y se evaporo varias veces hasta que se elimino el exceso de agua. Se anadio meta- nol y se evaporo (5x) para eliminar los esteres de acido boronico. El residuo blanco se trituro con tolueno y acetonitrilo y se filtro para eliminar un solido insoluble. El filtrado se concentro, se disolvio en acetato de etilo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo. El residuo se trato con eter, se filtro a traves de un tapon corto de algodon para eliminar los solidos y el disolvente se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (dimetilsulfoxido-d6, 300 MHz) 8 ppm 0,74 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1 26-1,35 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 1H), 3,07 (d, 1H), 3,3 (s a, 1H), 3,58 (d, 1H).
Ejemplo 222B
Acido (1^)-4,7.7-trimetil-2-oxabiciclor2.2.11heptan-1-carboxilico
A una solucion del Ejemplo 222A (125 mg) y trifenilfosfina (366 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C se anadio azodicarboxilato de diisopropilo gota a gota (0,27 mL). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se repartio entre NaOH 1 N acuoso (10 mL) y eter (20 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con eter para eliminar los extractos organicos no polares, despues se acidifico con HCl acuoso 1 N y se extrajo con eter (3x). Los extractos organicos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 0,93 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,76 (dd, 1H).
Ejemplo 222C
(1R,4S)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-4,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.11heptan-1-
carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 46A (84 mg), el Ejemplo 222B (50 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (38 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (55 mg) y trietilamina (75 pL) en tetrahidrofurano (3 mL), se calento a 70°C durante 24 horas en un recipiente cerrado con mezclado, despues se inactivo en agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos organicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporo el disolvente. El producto bruto se sometio a cromatograffa utilizando un aparato Analogix® IT280® con gradiente de elucion de 0% a 100% de acetato de etilo/hexano. Despues de la cromatograffa, el producto se disolvio en eter y se lavo con NaOH 0,2 N para eliminar los subproductos de coelucion polares. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se eva- poro para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 0,90 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,34-2,44 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,69-3,77 (m, 3H), 4,33 (s a, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
Ejemplo 223
(1R.6S)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-6.9.9-trimetil-2.4-dioxabiciclo[4.2.11nonan-1-
carboxamida
Ejemplo 223A
Acido (1ffl-6,9,9-trimetil-2,4-dioxabiciclo[4.2.11nonan-1-carbox^lico
Una mezcla del Ejemplo 222A (131,6 mg), dimetoximetano (0,575 mL) y de acido para-toluensulfonico monohidrato (catalftico) en benceno (15 mL) se agito y se calento a reflujo con una trampa Dean-Stark durante la noche. Se ana- dieron 0,5 mL adicionales de dimetoximetano y se continuo el calentamiento durante 24 horas. La mezcla de reaccion se evaporo hasta sequedad y se sometio a cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con 10% de metanol/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm 0,88 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,88-2,05 (m, 3H), 2,7-2,85 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 5,00 (AB c, J = 26,3, 7,9 Hz, 2H).
Ejemplo 223B
(1R.6S1-N-[(2Z)-3-2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-6.9.9-trimetil-2.4-dioxabiciclo[4.2.11nonan-1-
carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 223A (55 mg), el Ejemplo 46A (70 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (35 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (51 mg), trietilamina (0,08 mL) en tetrahidrofurano (2 mL), se calento a 70°C durante 24 horas en un agitador, se enfrio, se vertio en NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (2x), los extractos organicos se secaron (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa ftquida de alta presion preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm de tamano de parffcula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: 0,1% de acido trifluo- roacetico acuoso durante mas de 8 minutos (10 minutos de tiempo de ejecucion) con un caudal de 40 mL/min) para
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proporcionar el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 5 ppm 0,76 (s, 3H), 0,83 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,8
2,0 (m, 3H), 2 19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,0-3,17 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3 58 (AB qu, J = 10,1, 11,9 Hz, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,18 (dt, 1H), 4,43 (dt, 1H), 5,00 (AB qu, J = 17,8, 7,8 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+.
Ejemplo 224
(1aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]decahidro-2,6-
metanocicloproparflinden-1-carboxamida
A una solucion de acido tetraciclo[5.3.1.02’6 08’10]undecan-9-carboxflico (0,43 g, 2,2 mmol, Bennani, Y.L. et al., do- cumento US2004077617) en diclorometano (11 mL) se anadio cloruro de oxalilo 0,21 mL, 2,4 mmol) y una cantidad catalftica de dimetilformamida (2 gotas). La mezcla se agito durante 2 horas y despues se concentro a presion redu- cida para proporcionar cloruro de tetraciclo[5.3.1.026.08,101undecan-9-carbonilo. A una suspension del producto del Ejemplo 46a (0,30 g, 1,1 mmol) y trietilamina (0,46 mL, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se anadio una solucion de cloruro de tetraciclo[5.3.1.026 08,1°]undecan-9-carbonilo (0,23 g, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL). La mezcla se calento a reflujo durante 14 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua y CH2O2. Las capas se separaron y el extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro. La purifi- cacion por cromatograffa en columna (SO2, 10-35% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tftulo. 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 5 ppm 0 94 (d, J=10,5 Hz, 1 H), 1,22 (d, J=11,9 Hz, 1 H), 1,45-1,76 (m, 6 H), 1,87-1,98 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,32 (s, 2 H), 2,35-2,43 (m, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,70 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,20-4,33 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H28N2O2S: C, 66,63; H, 7,83; N, 7,77. Observado: C, 66,49; H, 7,91; N, 7,53.
Metodos in vitro
Se pueden utilizar los ensayos de union de radioligando a CB1 y CB2 descritos en esta memoria para determinar la selectividad de los compuestos de la presente invencion para unirse a receptores CB2 en relacion con CB1.
Ensayos de union de radioligando a CB? humano:
Se dejaron crecer las celulas HEK293 que expresaban de forma estable los receptores CB2 humanos hasta que se formo una monocapa confluente. Brevemente, las celulas se recogieron y se homogenizaron en tampon TE (Tris- HCI 50 mM, MgCl2 1 mM y EDTA 1 mM) utilizando un polytron con rafagas de 2 X 10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugacion a 45.000 X g durante 20 minutos. El sedimento final de membra- na se volvio a homogenizar en tampon de almacenamiento (Tris-HCI 50 mM, MgCl2 1 mM y EDTA 1 mM y 10% sacarosa) y se congelo a -78°C hasta el uso. Se iniciaron reacciones de union con saturacion a traves de la adicion de una preparacion de membrana (concentracion de protema de 5 pg/pocillo para CB2 humano) en pocillos de una placa de pocillos profundos que contema ([3H]CP-55.940 (120 Ci/mmol, un agonista no selectivo de CB comercial- mente disponible en Tocris) en tampon de ensayo (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM y 0,5 mg/ml BSA exento de acidos grasos, pH 7,4). Despues de 90 minutos de incubacion a 30°C, la reaccion de union termino a traves de la adicion de 300 pl/pocillo de tampon de ensayo fno seguida por una filtracion a vado rapida a traves de placas de filtro UniFilter-96 GF/C (remojadas previamente en 1 mg/ml de BSA durante 2 horas). Se hizo un recuento de la actividad unida en un contador TopCount utilizando Microscint-20. Se realizaron experimentos de saturacion con doce concentraciones de [3H]CP-55.940 variando de 0,01 a 8 nM. Se realizaron experimentos de competencia con [3H]CP-55.940 0,5 nM y cinco concentraciones (1 nM a 10 pM) de ligandos de desplazamiento. La adicion de CP- 55.940 10 pM no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizo para determinar la union no espedfica.
La mayona de los compuestos de la presente invencion se unieron (Ki) a receptores CB2 con un valor de Ki menor que aproximadamente 10.000 nM. En una realizacion mas preferida, los compuestos de la presente invencion se unieron a receptores de CB2 con un valor de Ki menor que aproximadamente 200 nM.
Ensayo de union de radioligando a CB1 humano:
Las membranas con CB1 humanas de HEK293 se compraron en Perkin Elmer. La union se inicio a traves de la adicion de membranas (8-12 pg por pocillo) en los pocillos (Scienceware 96-well DeepWell plate, VWR, West Chester, PA) que conteman [3H]CP-55.940 (120 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de tampon de ensayo (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM y 0,5 mg/ml BSA exento de acidos grasos, pH 7,4) para llegar a un volumen total de 250 pi. Despues de la incubacion (30°C durante 90 minutos), la union termino a traves de la adicion de 300 pi por pocillo de tampon de ensayo fno y filtracion a vado rapida (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, mA) a traves de una placa de filtro UniFilter-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston MA) (remojada previamente en 0,3% de PEI, por lo menos 3 horas), seguido por cinco lavados con tampon de ensayo fno. Se hizo un recuento de la actividad de union en el contador TopCount utilizando Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Se realizaron experimentos de competencia con [3H]CP-55.940 0,5 nM y cinco concentraciones (1 nM a 10 pM) de ligandos de desplazamiento. La adicion de CP-55.940 10 pM no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizo para determinar la union no espedfica. La mayona de los compuestos de la presente solicitud que se sometieron a ensayo para estudiar la union a CB1, se unieron a receptores CB1 con un valor de Ki 10x - 100x mayor que el valor de Ki para CB2. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente solicitud se unen preferiblemente a receptores CB2, por lo tanto, son ligandos selectivos para el receptor CB2.
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Metodos in vivo:
Animales
Se utilizaron ratas macho adultas Sprague-Dawley (con un peso corporal de 250-300 g, Charles River Laboratories, Portage, MI). Los protocolos de manejo y experimentacion con animales fueron aprobados por el Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirurgicos, los animales se mantuvieron bajo anestesia con halotano (4% para inducir, 2% para mantener) y los sitios de incision se esterili- zaron utilizando una solucion al 10% de yoduro de povidona antes y despues de la cirugfa.
Modelo de incision de dolor posoperatorio
Se produjo un modelo de incision en la piel de dolor posoperatorio, utilizando los procedimientos previamente descri- tos (Brennan et al., 1996, Pain, 64, 493). Todas las ratas se anestesiaron con isofluorano suministrado a traves de un cono en la nariz. Se realizo una incision en la pata trasera derecha siguiendo procedimientos de esterilizacion. La planta de la pata trasera izquierda se coloco a traves de un agujero en un trozo de plastico esteril. Se hizo una incision longitudinal de 1 centfmetro a traves de la piel y la fascia plantar de la pata trasera, empezando a 0,5 centfme- tros desde el borde proximo del talon y extendiendose hacia los dedos, el musculo plantar se elevo y se hizo una incision longitudinalmente, dejando los puntos de origen y de insercion muscular intactos. La piel se cerro despues con dos suturas de colchonero (5-0 nailon). Despues de la cirugfa, los animales se pudieron recuperar durante 2 horas, en ese tiempo se determino la alodinia tactil como se describe mas adelante. Para evaluar los efectos anti- nociceptivos, a los animales se les administro por via i.p. un vehnculo o el compuesto de la prueba, 90 minutos despues de la incision en la piel y la alodinia tactil se determino 30 minutos despues de la administracion del compuesto.
La alodinia tactil se midio utilizando filamentos calibrados de von Frey (Stoelting, Wood Dale, IL) como se ha descrito previamente ((Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile alodinia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55). Las ratas se colocaron en una jaula de plastico individual invertida (20 x 12,5 x 20 cm) sobre la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida y se aclima- taron a las camaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se aplicaron perpendicularmente desde debajo de la jaula a traves de aberturas en el suelo de malla de alambre, directamente a un area dentro de 13 mm (inmediatamente adyacente) de la incision y despues se mantuvo en esta posicion durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para ocasionar una ligera inclinacion en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron una retirada abrupta de la pata trasera frente al estfmulo o un comportamiento titubeante inmediatamente despues de retirar el estfmulo. Se determino un umbral de retirada del 50% utilizando un procedimiento de arriba- abajo (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441).
Los compuestos representativos de la presente solicitud mostraron un cambio estadfsticamente significativo en la latencia de retirada de la pata frente a un vehnculo salino a menos de aproximadamente 300 micromol/kg en el modelo de incision de dolor posoperatorio. En una realizacion mas preferida, los compuestos de la presente solicitud mostraron eficacia a menos de aproximadamente 50 micromol/kg en el modelo de incision de dolor posoperatorio.
Modelo de dolor inflamatorio mediante adyuvante completo de Freund (CFA)
Se indujo una hiperalgesia termica inflamatoria cronica a traves de una inyeccion de 150 pi de una solucion al 50% de CFA en solucion salina tamponada con fosfato (PBS) en la superficie plantar de la pata trasera derecha en ratas; los animales de control recibieron solo tratamiento con PBS. La hiperalgesia termica se determino 48 horas despues de la inyeccion de CFA. La hiperalgesia termica se determino utilizando un estimulador de pata termico comercial- mente disponible (University Anesthesiology Research and Development Group (UARDG), University of California, San Diego, CA) descrito por Hargreaves et al. (Hargreaves, et. al., 1988, Pain 32, 77). Las ratas se colocaron en cubfculos de plastico individuales montados sobre una superficie de vidrio, mantenidos a 30°C y se permitio un pe- nodo de aclimatacion de 20 minutos. Despues, un estfmulo termico, en forma de calor radiante emitido desde una bombilla de proyeccion enfocada, se aplico a la superficie plantar de cada pata trasera. La corriente del estfmulo se mantuvo a 4,50 + 0,05 amp y el tiempo maximo de exposicion se fijo en 20,48 segundos, para limitar un posible dano del tejido. El tiempo transcurrido hasta una retirada rapida de la pata trasera debido al estfmulo termico, se registro automaticamente utilizando sensores de movimiento de fotodiodo. La pata trasera derecha e izquierda de cada rata se puso a prueba en tres ensayos secuenciales, a intervalos de aproximadamente 5 minutos. Se calculo la latencia de la retirada de pata (PWL) como una media de las dos latencias mas cortas.
Los compuestos representativos de la presente invencion mostraban un cambio estadfsticamente significativo en la latencia de la retirada de pata frente un vehnculo salino, a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de dolor inflamatorio mediante adyuvante completo de Freund (CFA). En una realizacion muy preferida, los compuestos de la presente invencion mostraron eficacia a menos de aproximadamente 50 micromol/kg en el modelo de dolor inflamatorio mediante Auxiliar Completo de Freund (CFA).
Modelo de dolor neuropatico por ligacion del nervio espinal
Un modelo de dolor neuropatico inducido por ligacion del nervio espinal (modelo de SNL) se produjo utilizando el procedimiento originalmente descrito por Kim y Chung (Kim, S.H. y J.M. Chung, 1992, An experimental model for
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peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 50, 355). Los nervios espinales izquierdos L5 y L6 de la rata se aislaron de forma adyacente a la columna vertebral y se ligaron fuertemente con una sutura de seda 5-0 distal al DGR y se tomaron precauciones para evitar una lesion del nervio espinal L4. Ratas de simulacion experimentaron el mismo procedimiento, pero sin una ligacion de nervio. Todos los animales se pudieron recuperar durante por lo menos una semana y no mas de tres semanas, antes de valorar la alodinia tactil.
Se midio la alodinia tactil utilizando filamentos de von Frey (Stoelting, Wood Dale, IL) como se ha descrito previa- mente (Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile alodinia in the rat paw, J. Neurosci. Methods 53, 55). Las ratas se colocaron en contenedores de plastico individuals invertidos (20 x 12,5 x 20 cm) sobre la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida y se aclima- taron a las camaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se presentaron perpendicularmente a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada y despues se mantuvieron en esta posicion durante aproxima- damente 8 segundos con suficiente fuerza para ocasionar una ligera inclinacion en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron una retirada abrupta de la pata trasera debido al estfmulo o un comportamiento titubeante inme- diatamente despues de retirar el estfmulo. Se determino un umbral de retirada del 50% utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441). Solo las ratas con una puntuacion del umbral de lmea de base de menos de 4,25 g fueron utilizadas en este estudio y los animales que demostraron un deficit motor fueron excluidos. Tambien se determinaron los umbra- les de alodinia tactil en varios grupos de control, incluyendo animales naturales, operados de forma simulada e in- fundidos con solucion salina, asf como en las patas contralaterales de ratas con un nervio danado.
Los compuestos representativos de la presente invencion mostraron eficacia a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de dolor neuropatico inducido por ligacion del nervio espinal. En una realizacion mas preferida, los compuestos de la presente invencion mostraron eficacia a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg en el modelo de dolor neuropatico inducido por ligacion del nervio espinal.
Los datos contenidos en esta memoria demuestran que los compuestos de la presente invencion se unen al receptor CB2. Ciertos compuestos de la presente invencion mostraron tener un efecto analgesico en dos tipos de modelo de dolor en animales, en relacion con el dolor neuropatico y nociceptivo.
Ademas de los datos contenidos en esta memoria, varias lmeas de evidencia apoyan la afirmacion de que los recep- tores CB2 tienen un papel importante en la analgesia. Por ejemplo, Zimmer et al., han informado de que el agonista cannabinoide no selectivo A9-THC conserva algo de eficacia analgesica en ratones con el receptor CB1 desactivado, (Zimmer, A., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 5780-5785). HU-308 es uno de los primeros agonistas de CB2 altamente selectivo, identificado porque produce una respuesta antinociceptiva en el modelo de dolor persistente en rata con formalina (Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233). El ligando AM-1241 de cannabinoide selectivo de CB2 muestra una eficacia analgesica firme en modelos de dolor termico agudo en ratas (Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology, 2003, 99, 955-60) y dolor neuropatico (Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial selectivo de CB2, GW405833, tambien conocido como L768242, es eficaz en modelos de dolor neuropatico, incisional e inflamatorio tanto cronico como agudo en roedores (Valenzano, K. J., et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 y Clayton, N., et al., Pain, 2002, 96, 253-260). Los efectos analgesicos inducidos por estos ligandos selectivos de CB2 estan bloqueados por antagonistas del receptor CB2 y no del receptor CB1. Ademas, con dosis totalmente eficaces, AM- 1241 y GW405833 no tienen efectos secundarios tfpicos sobre el SNC mediados por el receptor CB1, proporcionan- do una evidencia de que la modulacion de los receptores CB2 puede producir un alivio del dolor de amplio espectro con una posibilidad reducida de efectos secundarios.
Existe un potencial en los moduladores de CB2 de que tengan efectos opioides. Se ha documentado una sinergia entre los efectos analgesicos de la morfina y el agonista de CB no selectivo, A9-THC (Cichewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, los ligandos de CB2 tienen efectos analgesicos aditivos o sinergicos cuando se utilizan en combinacion con dosis mas bajas de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para reducir eventos opioides adversos, tales como tolerancia, estrenimiento y depresion respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgesica.
Los receptores CB2 estan presentes en tejidos y tipos de celulas asociados con funciones inmunes y el ARNm del receptor CB2 se expresa en linfocitos B humanos, celulas citolfticas, monocitos, neutrofilos y linfocitos T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Estudios con ratones con el gen de CB2 desactivado han sugerido un papel importante de los receptores CB2 para modular el sistema inmune (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo y la diferenciacion de las celulas inmunes son similares en animales con el gen desactivado y de tipo silvestre, los efectos inmunosupresores de A9-THC estan ausentes en los ratones con el gen del receptor CB2 desactivado, proporcionando una evidencia de la implicacion de los receptores CB2 en la inmuno- modulacion. Como tales, los moduladores selectivos de CB2 son utiles para el tratamiento de enfermedades autoin- munes, que incluyen, pero no se limitan a, esclerosis multiple, artritis reumatoide, lupus sistemico, miastenia grave, diabetes de tipo I, smdrome del intestino irritable, psoriasis, artritis psoriatica y hepatitis; y trastornos inmunes rela- cionados que incluyen, pero no se limitan a, rechazo de tejidos en trasplante de organos, enteropatfa sensible al
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gluten (enfermedad ceKaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfisema, bronquitis, smdrome de dificultad respiratoria aguda, alergias, rinitis alergica, dermatitis y smdrome de Sjogren.
Se considera que las celulas de microglia son celulas inmunes del sistema nervioso central (SNC), en donde regulan el inicio y la progresion de las respuestas inmunes. Estan inactivas y en reposo, teniendo una morfologfa ramificada siempre que el sistema nervioso central este sano. La microglia expresa una variedad de receptores habilitandolos para supervisar el SNC y responder a eventos patologicos. Un traumatismo o lesion en el SNC conduce a una activacion de las celulas de microglia, que se caracteriza por diversos cambios morfologicos que permiten una respues- ta a la lesion. Las ramificaciones son retrafdas y las celulas de microglia se transforman en celulas de tipo ameboi- deo con funcion fagocftica. Pueden proliferar, emigrar rapidamente al sitio del dano y producir y liberar citocinas, quimiocinas y componentes del complemento (Watkins L. R., et al., Trends in Neuroscience, 2001, 24(8), 450; Kreutzberg, G. W., Trends Neurosci., 1996, 19, 312-318). La expresion del receptor CB2 en la microglia depende del estado inflamatorio, con niveles mas elevados de CB2 encontrados en microglias sensibilizadas, proliferantes y que emigran con relacion a microglias en reposo o totalmente activadas (Carlisle, S. J., et al. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69). La neuroinflamacion induce muchos cambios en la morfologfa de las celulas de microglia y existe una regulacion al alza de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocannabinoide. Es concebible que los receptores CB2 puedan ser mas susceptibles a efectos farmacologicos durante la neuroinflamacion (Walter, L, Stella, N., Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 775-785). Una neuroinflamacion tiene lugar en diversas enfermedades neurodege- nerativas y se ha observado una induccion de los receptores CB2 de la microglia (Carrier, E. J., et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665). Por tanto, los ligandos de CB2 pueden ser clmicamente utiles para el tratamiento de la neuroinflamacion.
La expresion del receptor CB2 ha sido detectada en celulas de microglia perivasculares dentro del cerebelo humano sano (Nunez, E., et al., Synapse, 2004, 58, 208-213). Las celulas perivasculares son celulas inmunorreguladoras localizadas de forma adyacente a los vasos sangumeos del SNC, junto con microglia parenquimatosa y astrocitos, tienen un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis del SNC y la funcionalidad de la barrera hematoence- falica (Williams, K., et al., Glia, 2001, 36, 156-164). La expresion del receptor CB2 tambien se ha detectado en celu- las endoteliales cerebromicrovasculares, las cuales representan un componente principal de la barrera hematoence- falica (Goleen, S. A., et al., Mol. Brain Res., 2004, 132, 87-92). Un informe reciente demostraba que la expresion del receptor CB2 esta regulada al alza en los cerebros de macacos con encefalitis inducida por el virus de inmunodefi- ciencia de simio (Benito, C, et al., J. Neurosci. 2005, 25(10), 2530-2536). Por tanto, los compuestos que afectan a la senalizacion de CB2 pueden proteger la barrera hematoencefalica y pueden ser clmicamente utiles en el tratamiento de la neuroinflamacion y una variedad de trastornos neuroinflamatorios que incluyen encefalitis retroviral, la cual tiene lugar con una infeccion del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en el sistema nervioso central.
La esclerosis multiple es una enfermedad comun mediada por el sistema inmune del SNC, en donde la capacidad de las neuronas para conducir impulsos esta danada por una desmielinizacion y dano axonal. La desmielinizacion tiene lugar como consecuencia de la inflamacion cronica y finalmente conduce a una amplia escala de smtomas clmicos que fluctuan impredeciblemente y en general empeoran con la edad. Estos incluyen espasmos musculares doloro- sos, temblor, ataxia, debilidad motriz, disfuncion del esfmter y dificultad para hablar (Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 es regulado al alza en las celulas de microglia durante la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activacion del receptor CB2 evita el reclutamiento de celulas inflamatorias tales como leucocitos en el SNC (Ni, X., et al., Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y tiene un papel protector en la desmielinizacion experimental, progresiva (Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), los cuales son aspectos decisivos en el desarrollo de la esclerosis multiple. Por tanto, los moduladores del receptor CB2 proporcionan un tratamiento unico para patologfas de desmieliniza- cion.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo cronico que representa la forma mas comun de demencia senil. Estudios recientes han revelado que la expresion del receptor CB2 esta regulada al alza en microglia asociada con placas neunticas de cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141). In vitro, el tratamiento con el agonista de CB2, JWH-133, invalido la activacion de la microglia inducida por p-amiloide y la neurotoxicidad, efectos que pueden ser bloqueados por el antagonista de CB2, SR144528 (Ramirez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores de CB2 poseen ac- ciones tanto antiinflamatorias como neuroprotectoras y de esta manera tienen una utilidad clmica en el tratamiento de la neuroinflamacion y para proporcionar una neuroproteccion asociada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Se observan niveles incrementados de expresion del receptor CB2 epitelial en el tejido humano con enfermedad inflamatoria intestinal (Wright, K., et al., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activacion de los receptores CB2 reestablecio el transito normal gastrointestinal despues de inducir una inflamacion endotoxica en ratas (Mathison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254). La activacion del receptor CB2 en una lmea de celulas epiteliales colonicas humanas inhibio la liberacion de interleucina-8 (IL-8) inducida por TNF-a (Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215). Las quimiocinas liberadas desde el epitelio, tales como IL-8 quimioatrayente de neutrofi- los, esta regulada al alza en la enfermedad inflamatoria intestinal (Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213). Por tanto, la administracion de moduladores del receptor CB2 representa un aspecto novedoso para el tratamiento de la inflamacion y trastornos del tracto gastrointestinal que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad inflamatoria
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intestinal, smdrome de intestino irritable, diarrea secretora, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y enfermedad de reflujo gastroesofagico (GERD).
La fibrosis hepatica se produce como una respuesta a una lesion cronica del tugado y finalmente conduce a cirrosis, que es un problema de salud mundial debido a las graves complicaciones acompanantes de hipertension portal, insuficiencia hepatica y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores CB2 no eran detectables en el tugado humano normal, los receptores CB2 se ex- presaban en espedmenes de biopsias de tugado de pacientes con cirrosis. La activacion de los receptores CB2 en miofibroblastos hepaticos cultivados produda efectos antifibrogerncos potentes (Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Ademas, ratones con el gen de CB2 desactivado desarrollaron fibrosis hepatica avanzada despues de la administracion cronica de tetracloruro de carbono, en relacion con ratones de tipo silvestre. La administracion de moduladores del receptor CB2 representa un aspecto unico para el tratamiento de la fibrosis hepatica.
Los receptores CB2 estan implicados en los mecanismos neuroprotectores y antiinflamatorios inducidos por el anta- gonista del receptor de interleudna-1 (IL-1ra) (Molina-Holgado, F., et al., J. NeuroscL, 2003, 23(16), 6470-6474). IL- 1ra es una citocina antiinflamatoria importante que protege contra ataques isquemicos, excitotoxicos y traumaticos del cerebro. Los receptores CB2 tienen un papel importante en la mediacion de estos efectos neuroprotectores indi- cando que los ligandos de CB2 son utiles en el tratamiento de lesion traumatica del cerebro, ictus y dano cerebral atenuante.
La tos es un smtoma dominante y persistente de muchas enfermedades inflamatorias del pulmon, incluyendo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, infecciones virales y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268). Estudios recientes han proporcionado evidencias de la existencia de receptores CB2 neu- ronales en las vfas respiratorias y han demostrado un papel importante de la activacion del receptor CB2 en la su- presion de la tos (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268 y Yoshihara, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos cannabinoides tanto exogenos como endogenos inhiben la activacion de las fibras C a traves de receptores CB2 y reducen las reacciones inflamatorias neurogenicas en tejidos de las vfas respiratorias (Yoshihara, S., et al., J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., et al., Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87). Por tanto, los moduladores selectivos de CB2 tienen utilidad como agentes antitusi- vos para el tratamiento de inflamacion pulmonar, tos cronica y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vfas respiratorias incluyendo, pero no limitandose a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y fibrosis pul- monar.
Estudios recientes indican la presencia de inmunorreactividad del receptor tanto CB1 como CB2 cannabinoide en las celulas p pancreaticas y no pancreaticas de rata, agregando el pancreas endocrino a tejido adiposo y el Idgado como sitios potenciales para una regulacion endocannabinoide de la homeostasis de glucosa, indicando que los moduladores selectivos de CB2 tienen utilidad en el tratamiento de la diabetes y la obesidad (Bermudez-Silva et al., Eur. Journal of Pharmacology, 2007).
La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una masa osea reducida, lo que conduce a un deterioro de la microestructura osea y a una susceptibilidad incrementada a fracturas. La edad esta asociada con la perdida osea y se estima que un 50% de todas las mujeres caucasicas tendran osteoporosis a la edad de 80 anos (Ralston, S. H., Curr. Opin. Pharmacol., 2003, 3, 286-290). Existe una contribucion genetica sustancial a la densidad de la masa osea y el gen del receptor CB2 esta asociado con la osteoporosis humana (Karsak, M., et al., Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396). Los osteoclastos y los osteoblastos son enormemente responsables de mantener la estructura y la funcion osea a traves de un proceso llamado remodelacion, el cual implica la resorcion y la smtesis osea (Boile, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342). La expresion del receptor CB2 ha sido detectada en osteoclastos y celulas precursoras osteoblasticas y la administracion de un agonista de CB2 a ratones, ocasiono un incremen- to dependiente de la dosis en la formacion osea (Grotenhermen, F. y Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371). Los agonistas inversos cannabinoides, incluyendo el agonista inverso selectivo de CB2, SR144528, han mostrado que inhiben la actividad de los osteoclastos y revierten la perdida osea inducida por ova- riectoirna en ratones, que es un modelo de osteoporosis posmenopausica (Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). Por tanto, los moduladores de CB2 son utiles para el tratamiento y la prevencion de la osteoporosis, osteoartritis y trastornos oseos.
La arterosclerosis es una enfermedad inflamatoria cronica y es una causa principal de enfermedad e ictus. Los receptores CB2 han sido detectados en placas ateroscleroticas tanto de seres humanos como de ratones. La administracion de dosis bajas de THC en ratones con el gen de la apolipoprotema E inactivado, ralentizo la progresion de las lesiones ateroscleroticas y estos efectos fueron inhibidos por el antagonista selectivo de CB2, SR144528 (Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786). Por tanto, los compuestos con actividad en el receptor CB2 son clmica- mente utiles para el tratamiento de la aterosclerosis.
Los receptores CB2 se expresan sobre celulas malignas del sistema inmune y un direccionamiento a los receptores CB2 para inducir apoptosis puede constituir un aspecto novedoso para tratar malignidades del sistema inmune. Los agonistas selectivos de CB2 inducen una regresion de los gliomas malignos (Sanchez, C, et al., Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas de la piel (Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50) y linfomas (McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634). Por tanto, los moduladores de CB2 tienen utilidad como agentes
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anticancengenos contra tumores de origen immune.
La activacion de los receptores CB2 ha demostrado que protege al corazon frente a los efectos daninos de la isque- mia y la reperfusion (Lepicier, P., et al., Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F., et al., Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Por tanto, los moduladores de CB2 tienen utili- dad para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular y el desarrollo de infarto de miocardio.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la presente invencion. Las composiciones farmaceuticas comprenden compuestos de la presente invencion formulados junto con uno o varios vefnculos farmaceuticamente aceptables no toxicos.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar a seres humanos y a otros mairnferos, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, topicamente (tal como mediante polvos, unguentos o gotas), bucalmente o como una aspersion oral o nasal. El termino "parenteralmente", tal y como se utiliza en esta memoria, se refiere a modos de administracion que incluyen una inyeccion e infusion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular.
La expresion "vefnculo farmaceuticamente aceptable", tal y como se utiliza en esta memoria, significa carga, diluyen- te, material de encapsulacion o auxiliar de formulacion de cualquier tipo no toxico, solido inerte, semisolido o lfquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vefnculos farmaceuticamente aceptables son azucares tales como, pero no limitandose a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitandose a, almi- don de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitandose a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco, excipientes tales como, pero no limitandose a, mantequilla de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como, pero no limitandose a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; esteres, tales como, pero no limitandose a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como, pero no limitandose a, hidroxido de magnesio e hidroxido de alu- minio; acido algmico; agua exenta de pirogeno; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico y solu- ciones de tampon fosfato, asf como otros lubricantes compatibles no toxicos tales como, pero no limitandose a, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubri- miento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, tambien pueden estar presentes en la composicion, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion para inyeccion parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas y no acuosas, esteriles, farmaceuticamente aceptables, asf como polvos esteri- les para reconstitucion a soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes del uso. Ejemplos de vefnculos diluyentes o disolventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), esteres organicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Una fluidez apropiada puede ser man- tenida, por ejemplo, a traves del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a traves del mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones y a traves del uso de agentes tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersion. La prevencion de la accion de microorganismos puede estar asegurada a traves de la inclusion de varios agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido fenol sorbico y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos tales como azucares, cloruro de sodio y similares. Una absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se puede producir mediante la inclusion de agentes, los cuales retrasan la absorcion, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del farmaco, es deseable ralentizar la absorcion del farmaco desde la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede lograrse a traves del uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorcion del farmaco depende entonces de su tasa de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, una absorcion retrasada de una forma de farmaco administrado parenteralmente se logra disolviendo o suspendien- do el farmaco en un vefnculo oleoso.
Las formas de deposito inyectables se preparan formando matrices de microencapsulacion del farmaco en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relacion de farmaco a polfmero y de la natura- leza del polfmero particular empleado, la tasa de liberacion del farmaco se puede controlar. Ejemplos de otros polf- meros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anfndridos). Las formulaciones de deposito inyectables tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones, las cuales con compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias o incorporando agentes de esterilizacion en forma de composiciones solidas esteriles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua esteril u otro medio inyectable esteril justo antes del uso.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos y gra-
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nulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un vehnculo o excipiente inerte, farmaceuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o extenso- res tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido si^cico; b) aglutinantes tales como carboxime- tilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silica- tos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de una solucion tales como parafina; f) aceleradores de la absor- cion tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetflico y monoes- tearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolm y arcilla bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes tamponadores.
Composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como cargas en capsulas rellenas de gelatina blanda y dura, utilizando vehnculos tales como lactosa o azucar de leche, asf como tambien polietilenglicoles de peso molecular elevado y similares.
Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y capas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Opcionalmente pueden contener agentes bloqueadores de la luz y tambien pueden tener una composicion tal que se libere el o los ingredientes activos solos o de preferencia, en cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones integradas que se pueden emplear, incluyen sustancias polimericas y ceras.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o varios de los vehnculos mencionados anteriormente.
Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes comunmente utilizados en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros di- solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, nuez molida, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol te- trahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acido graso de sorbitan y mezclas de los mismos.
Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension tales como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son de preferencia supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invencion con vehnculos no irritantes adecuados o vehnculos tales como mante- quilla de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, los cuales son solidos a temperatura ambiente pero lfqui- dos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar en forma de liposomas. Como es conocido en la tecnica, los liposomas generalmente se obtienen a partir de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Los liposomas se forman a traves de cristales lfquidos mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Cual- quier lfpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas puede ser utilizado. Las composiciones de la presente en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lfpidos preferidos son fosfolfpidos naturales y sinteticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizadas en forma separada o juntas.
Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Las formas de dosificacion para la administracion topica de un compuesto de esta invencion incluyen, polvos, aspersiones, unguentos e inhalantes. El compuesto activo puede estar mezclado en condiciones esteriles con un vehnculo farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante, tampon o propulsor necesario que se pueda requerir. Las formulaciones oftalmicas, unguentos, polvos y soluciones para los ojos tambien se contempla que estan dentro del alcance de esta invencion.
Los niveles de dosificacion reales de ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden variar con el fin de obtener una cantidad del o de los compuestos activos, que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administracion particulares. El nivel de dosificacion seleccionado de- pendera de la actividad del compuesto particular, la ruta de administracion, la gravedad de la afeccion que va a ser tratada y el estado e historial medico previo del paciente que va a ser tratado.
Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores o en otros, una cantidad terapeuticamente eficaz de uno de los compuestos
de la presente invencion se puede emplear en forma pura o, cuando dicha forma existe, en una forma de sal, ester o profar- maco farmaceuticamente aceptable. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" del compuesto de la invencion significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una relacion beneficio/riesgo razonable, aplicable a cualquier tratamiento medico. Sin embargo, se debera entender que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la pre- 5 sente invencion sera decidido por el medico encargado dentro del alcance del criterio medico. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esta tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especfico empleado; la composition especfica em- pleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administration, la ruta de administracion y la tasa de excretion del compuesto espedfico empleado; la duration del tratamiento; los farmacos 10 utilizados en combination o junto con el compuesto especfico empleado; y factores similares bien conocidos en la tecnica medica.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable", tal y como se utiliza en esta memoria, significa sales de adicion acidas o sales de adicion basicas. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purification de los compuestos de la invencion o de forma separada haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la invencion con un acido inorga- 15 nico u organico. Las sales de adicion de acido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfa- to, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, malato, maleato, fumarato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, (L) tartrato, (D) tartrato, (DL) tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, 20 p-toluensulfonato y undecanoato.
La presente invencion contempla compuestos de la invencion formados a traves de medios sinteticos o formados mediante biotransformacion in vivo.
Los compuestos de la invencion pueden existir en formas no solvatadas asf como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua 25 y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invencion.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invencion administrada a un ser humano o a un animal inferior puede variar desde aproximadamente 0,003 a aproximadamente 30 mg/kg/dfa. Para fines de administracion oral, las dosis mas preferibles pueden variar desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/dfa. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en multiples dosis para fines de administracion; consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden 30 contener tales cantidades o submultiplos de las mismas para preparar la dosis diaria.
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Claims (13)
- 510152025301.- Un compuesto de acuerdo con la formula (I),
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable, o una combinacion de los mismosen donde Ri es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxial- quilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hete- roarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxialquilo o RaRbN- alquilen-;R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los cuales estan fijados, forman un anillo monodclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente fusionado a un benzo o un heteroarilo monodclico, dicho anillo monodclico contiene cero o un doble enlace adicional, un atomo de oxfgeno y cero o un atomo de nitrogeno como atomos de anillo; dos atomos no adyacentes de dicho anillo monodclico pueden estar opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, dicho anillo monodclico esta independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquilsulfoni- lo, halo, -OH, -O(alquilo) y haloalquilo; dos sustituyentes en el mismo atomo de carbono de dicho anillo mono- dclico, junto con el atomo de carbono al cual estan fijados, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monod- clico de 3, 4, 5 o 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monodclico esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo y haloal- quilo;R4 es un cicloalquilo con puente o un heterociclo con puente; opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, -ORp, -NRcRd, oxo, halo, haloalquilo, carboxi y =CH2; en donde el heterociclo con puente tiene la formula (xxxii), (xxxiii), (xxxiv), (xxxv), (xxxvi) o (xxxvii)imagen2 y en donde el cicloalquilo con puente tiene la formula (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi), (xxvii), (xxviii), (xxix), (xxx) o (xxxi)imagen3 imagen4 Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo o heterociclosulfonilo;5101520253035404550Rc y Rd, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarboni- lo, alquilsulfonilo o arilalquilo;L2 es un enlace sencillo, alquileno, -NRg- o -NRg-alquilen- en donde el resto alquileno esta fijado a R4 de formula (I);Rg es hidrogeno o alquilo, los restos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo, como sustituyen- tes o parte de un sustituyente, representados por R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc y Rd, estan cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alco- xicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, hidroxi, hidroxialquilo, -SH, -NO2, -NZ1Z2 y (NZ3Z4)carbonilo;Zi y Z2 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo o formilo;Z3 y Z4 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo; y Rp, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo. - 2. - El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mis- mos, en donde R4 es un heterociclo con puente y R1 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicar- bonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidro- xialquilo o RaRbN-alquilen-.
- 3. - El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mis- mos, en donde R4 es un heterociclo con puente y R1 es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, con la condicion de que cuando R1 es cicloalquilalquilo y L2 es un enlace sencillo, entonces R2 y R3 ambos no son alquilo.
- 4. - El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mis- mos, en donde R4 es un heterociclo con puente y R1 es heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo.
- 5. - El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mis- mos, en donde R4 es un cicloalquilo con puente y R1 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicar- bonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidro- xialquilo o RaRbN-alquilen-.
- 6. - El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mis- mos, en donde R4 es un cicloalquilo con puente y R1 es heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo.
- 7. - El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mis- mos, en donde R4 es un cicloalquilo con puente y R1 es cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
- 8. - El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mis- mos, en donde R1 es cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
- 9. - El compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado a partir del grupo que consiste enN-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,6-dihidrofuro[3,4-d][1,3]tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida;N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,6-dihidrofuro[3,4-d][1,3]tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida;N-[(2Z)-1-(2-metoxietil)-1,4,6,7-tetrahidro-2H-pirano[4,3-d][1,3]tiazo-1-2-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)- carboxamida; yN-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,6-dihidrofuro[3,4-d][1,3]tiazol-2(3H)-iliden]-2-oxatriciclo[3.3.1.137]decan-1-carboxamida; ouna sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
- 10. - Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 que tiene la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
- 11. - Un compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del dolor neuropatico, dolor nociceptivo y dolor inflamatorio, en un mamffero con necesidad de tal tratamiento, mediante la administracion al marnffero de una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 12. - Un compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en trastornos inflama- torios, trastornos inmunes, trastornos neurologicos, canceres del sistema inmune, trastornos respiratorios y trastornos cardiovasculares en un mairnfero con necesidad de tal tratamiento, mediante la administracion al mai^ero de5 una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 13. - Un compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en proporcionar neuroproteccion en un mamffero con necesidad de tal tratamiento mediante la administracion al mamffero de una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto o la sal farmaceuticamente acep- table del mismo.
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