MX2008015214A

MX2008015214A - Compuestos como ligandos de receptor canabinoide y sus usos.

Info

Publication number: MX2008015214A
Application number: MX2008015214A
Authority: MX
Inventors: Arturo Perez-Medrano; Michael J Dart; Megan E Gallagher; Keith B Ryther; William A Carroll; Alan S Florjancic; Derek W Nelson; Teodozyj Kolasa; Meena V Patel; Tongmei Li; Jennifer M Frost; Sridhar Peddi; Karin Rosemarie Tietje
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2006-05-31
Filing date: 2007-05-31
Publication date: 2008-12-12
Also published as: CA2647598A1; ES2645995T3; WO2007140439A2; EP2024349A2; WO2007140439A3; JP2009538933A; US20110086855A1; EP2024349B1; CN101448800A; US20080064699A1; US20150231141A1; US9006275B2; US7875639B2

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4 y L2 se definen en la descripción, composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para el tratamiento de condiciones y trastornos utilizando dichos compuesto y composiciones. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR CANABINOIDE Y SUS USOS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional Serie No. 60/809,615 presentada el 31 de Mayo del 2006.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que son ligandos del receptor de canabinoide, composiciones que comprende dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.

ANTECEDENTES (-}-A9-Tetrahidrocanabinol (A9-THC), el principal constituyente físico-activo de la marihuana, ejerce una amplia escala de efectos biológicos a través de sus interacciones con dos subtipos del receptor de canabinoide, CBi y CB2. Los receptores de CBi son altamente expresados en el sistema nervioso central y a un grado menor en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. En contraste, los receptores de CB2 son más abundantemente expresados en múltiples órganos linfoides y células del sistema inmune, incluyendo el bazo, timo, amígdalas, médula ósea, páncreas y células cebadas.

Los efectos físico-tróficos causados por A9-THC y otros agonistas de CB no selectivos son mediados por los receptores de CBi. Estos efectos mediados por el receptor de CB1 : tales como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, tienen limitados el desarrollo y utilidad clínica de los agonistas de CB no selectivos. Estudios recientes han demostrado que los moduladores de CB2 son analgésicos en modelos pre-clínicos de dolor nociceptivo y neuropatico sin ocasionar los efectos laterales adversos asociados con la activación del receptor de CB,. Por lo tanto, los compuestos que selectivamente activan receptores de CB2 son un aspecto atractivo para el desarrollo de analgésicos superiores. El dolor es el síntoma más común de enfermedades y la queja más frecuente con la cual los pacientes se presentan a los médicos. El dolor es comúnmente segmentado por duración (agudo contra crónico), intensidad (suave, moderada y severa), y tipo (nociceptivo contra neuropatico). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor más bien conocido, y es causado por daño a tejido detectado por los nociceptores en el sitio del daño. Después del daño, el sitio se vuelve una fuente de dolor progresivo y sensibilidad. Este dolor y sensibilidad se consideran como dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad gradualmente disminuyen a medida que la curación progresa y desaparece cuando la curación es completa. Ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor pos-operatorio) y fracturas de hueso. Aunque puede no haber un daño permanente en nervios, el dolor nociceptivo "crónico" resulta de algunas condiciones cuando el dolor se extiende más allá de seis meses. Ejemplos de dolor nociceptivo "crónico" incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y condiciones músculo-esqueléticas (por ejemplo, dolor de espalda), dolor por cáncer, etc. El dolor neuropático es definido como "dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso central" por la International Association for the Study of Pain. El dolor neuropático no está asociado con la estimulación nociceptiva, aunque el paso de impulsos nerviosos que es finalmente percibido como dolor por el cerebro es el mismo dolor tanto nociceptivo como neuropático. El término dolor neuropático abarca una amplia escala de síndromes de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor más comúnmente diagnosticados de naturaleza neuropática son neuropatía diabética, neuropatía de cáncer, y dolor por VIH. Además, el dolor neuropático es diagnosticado en pacientes con una amplia variedad de otros trastornos, incluyendo neuralgia trigeminal, neuralgia pos-herpética, neuralgia traumática, miembro fantasma, asi como un número de otros trastornos de origen definido por enfermedad o desconocido. El manejo del espectro de etiologías del dolor permanece siendo un gran problema de salud pública y tanto pacientes como médicos están buscando estrategias mejoradas para manejar efectivamente el dolor. Ninguna de las terapias o fármacos actualmente disponibles efecti amente tratan todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son moduladores novedosos del receptor de CB2 que tienen utilidad para tratar dolor, incluyendo dolor nociceptivo y neuropático. La ubicación de receptores de CB2 sobre la superficie de células inmunes sugiere un papel para estos receptores en la inmunomodulación e inflamación. Estudios recientes han demostrado que los ligandos del receptor de CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y anti-inflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con receptores de CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmunes e inflamatorios.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En la modalidad principal, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones de los mismos, (I), en donde: Ri es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxialquilo, o RaRbN-alquileno-; R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es independientemente hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, azidoalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CRjRk)n-ORp, -C(0)H, RcRdN-, RcRdN-alquileno-, Re fNC(0)-, o R8-R7; o R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4-, 5-, 6-, ó 7 miembros, opcionalmente fusionado a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero, uno, o dos dobles enlaces adicionales, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos de anillo; dos átomos no-adyacentes de dicho anillo monocíclico pueden ser opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquileno de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de oxo, alquilo, alquilsulfonilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos substituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4-, 5-, o 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo; siempre que cuando Ri sea cicloalquilalquilo, y L2 sea un enlace individual, entonces R2 y R3 ambos no son alquilo; R4 es un cicloalquilo en puente o un heterociclo en puente; opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -ORp, -NRcRd, oxo, halo, haloalquilo, carboxi y =CH2; R7 y R8, are independientemente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfanilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo o heterociclosulfonilo; Rc y Rd, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo o arilalquilo; Re y Rf, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; l_2 es un enlace individual, alquileno, -NRg- o -NRg-alquileno-en donde la porción alquileno está unida a R4 de la fórmula (I); Rg es hidrógeno o alquilo, Las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, y heteroarilo, como substituyentes o parte de un substituyente, representado por R,, R2, R3, Ra, Rt>, Re, Rd. R7, y Re, están cada uno opcionalmente no substituido o substituido con 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, alcox i alquilo, alcoxi carbón i lo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, hidroxi, hidroxialquilo, -SH, -N02, -NZ^Z2, y (NZ3Z4)carbonilo; Zi y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, o formilo; Z3 y Z4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; Rj y Rk, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; Rp, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y n es 1 , 2, 3, 4, ó 5. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para tratar dolor, dolor nociceptivo, y dolor neuropático, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmune, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la neuroprotección en un mamífero con la necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Definición de Términos Para una variable que ocurre más de una vez en cualquier substituyente o en el compuesto de la invención o cualquier otra fórmula de la presente, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia. Se permiten combinaciones de substituyentes solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislados de una mezcla de reacción. Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias de literatura citadas en la especificación se incorporan aquí por referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la presente descripción, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Como se utiliza a través de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metilo-1 -heptenilo, y 3-decenilo. El término "alquenileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2, 3, o 4 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH = CH- y -CH2CH = CH-. El término "alcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi. El término "alcoxialcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxialcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo, y 2-(2-metoxtetoxi)etilo. El término "alcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, y 3-metoxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilopropilo, 4-etoxicarbonilobutyl, y 2-tert-butoxicarboniloetilo. El término "alquilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propio, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-panty, isopentilo, 4 - m e t i I pe nt i I o , neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3- oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi. El término "alquileno" representa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 - , y -CH2CH(CH3)CH2-, El término "-alquileno-N Rg-" como se utiliza aquí, significa un grupo alquileno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo -NRg-, como se define aquí. El término "alquilsulfinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfinilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y etilsulfinilo. El término "alquiisulfinilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilsulfinilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquiisulfinilalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilmetilo y etilsulfinilmetilo. El término "alquilsulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquil s u If on i I a Iq u i I o" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilsulfonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representati os de alquilsulfonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilmetilo y etiisulfonilmetilo. El término "alquiltio" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, ter-butiltio, y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquiltio, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo. El término "alquinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.

El término "arilo," como se utiliza aquí, significa fenilo, un arilo bicíclico o un arilo tricíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo. Ejemplos representati os del arilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenílo. El arilo tricíclico se ilustra por un arilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un arilo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un arilo bicíclico fusionado a un fenilo. Ejemplos representativos de anillo arilo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, antraceno, fenantreno, dihidroantracenilo, fluorenilo, 1 ,2-dihidroacenaftilenilo, y tetrahidrofenantrenilo. El fenilo, y arilos bicíclicos y tricíclicos están unidos a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del fenilo, y arilos bicíclicos y tricíclicos, respectivamente. El término "arilalcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, benciloxi, 2-fen iletoxi , 3-naft-2-ilpropox¡ , y 5 -f e n i 1 p e n t i i o x i . El término "arilalcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo arilalcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-(benciloxi)etilo y 3-(benciloxi)propilo.

El término " a r i I a I q u i I o " como se utiliza aquí, significa a grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2 - n a f ti I et i I o , y 1 -feniletilo. El término "arilalquenilo" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquenileno, como se define aquí. Un ejemplo de arilalquenilo es 2-fenilvinilo. El término "arilaquiltio" como se utiliza aquí, significa un grupo arilalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de arilaquiltio incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletiltio, 3-naft-2-ilpropiltío, y 5-fenilpentiltio. El término "arilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo y naftoilo. El término "ariloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilofenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi. El término "ariloxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo ariloxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-fenoxietilo, 3-naft-2-iloxipropilo y 3-bromofenoximetilo. El término "arilsulfonilo," como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí unido a la porción de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. El término "azido" como se utiliza aquí, significa un grupo -N3.

El término "azidoalquilo", como se utiliza aquí, significa un grupo azido, como se define aquí, unido a la porción de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. El término "carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -C02H. El término "carboxialquílo" como se utiliza aquí, significa un grupo carboxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de carboxialquílo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "ciano" como se utiliza aquí, significa a -CN grupo. El término "cianoalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo ciano, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianoprop¡lo. El término "cicloalquenilo" como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo monocíclico o tricíclico conteniendo cero átomos heterogéneos en el anillo. El cicloalquenilo monocíclico tiene tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono -y cero átomos heterogéneos. Los sistemas de anillo de tres o cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Ejemplos representativos de monocíclico sistemas de anillo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo tal como 2-ciclohexen-1 -ilo, 3-ciclohexen-1 -ilo, ciclohex-1 -en-1 -ilo, y similares, 2,4-ciclohexadien-1 -ilo y 3-ciclopenten-1 -ilo. Los sistemas de anillo bicíclicos se ilustran por un anillo cicloalquenilo monocíclico fusionado a un monocíclico cicloalquilo anillo, o un anillo cicloalquenilo monocíclico fusionado a un anillo cicloalquenilo monocíclico. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 3a,4,5,6,7,7a-hexahídro-1 H-indenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, y octahidronaftalenilo. El anillo cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede ser unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono que pueda ser substituido dentro del cicloalquenilo monocíclico o bicíclico. El término "cicloalquenilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalquenilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico, espirocíclico, o en puente. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico conteniendo 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono, cero átomos heterogéneos y cero dobles enlaces. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los sistemas de anillo bicíclico se ilustran por un anillo cicloalquilo monocíclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocíclico. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, biciclo[4.1.Ojheptano, bicíclo[6.1.0]nonano, octahidroindeno, y decahidronaftaleno. El cicloalquilo tricíclico se ilustra por un cicloalquilo bicíclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocíclico. Un ejemplo de un cicloalquilo tricíclico es decahidrociclopropa[f]indeno. El cicloalquilo espirocíclico se ilustra por un anillo cicloalquilo monocíclico, en donde dos de los substituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo, forman un cicloalquilo monocíclico de 3-, 4-, 5-, o 6 miembros. Un ejemplo de un cicloalquilo espirocíclico es espiro[2.5]octano. El cicloalquilo en puente se ilustra por un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquilo bicíclico o un cicloalquilo tricíclico, en donde dos átomos de carbono no adyacentes del grupo están enlazados a través de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, o enlazado por un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono. El cicloalquilo monocíclico en puente también contiene un puente alquileno adicional de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, enlazando dos átomos de carbono no adyacentes del grupo. Ejemplos representati os de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 jnonano, y biciclo[4.2.1 Jnonano, triciclo[2.2.1.0z'6]heptano, triciclo[3.3.1.03 7]nonano (noradamantano u octahidro-2,5-metanopentaleno), y t r i ci el o [ 3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los grupos cicloalquilo monocíclico, bicíclico, tricíclico, y espirociclico en puente de la presente invención pueden ser unidos a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible de los grupos. El término "cicloalquilalquilo" como se utiliza aquí, significa a cicloalquilo grupo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutilmetilo, 2-ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilmetilo, y 1 -ciclopropiletilo. El término "formilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo formilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no se limitan a, formilmetilo y 2-formiletilo. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí, significa -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, difluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-dífluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, y pentaf luoroetoxi . El término "haloalcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo haloalcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Un ejemplo de haloalcoxialquilo es 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo. El término "haloalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, 2 , 2, 2-trif luoroetilo, pentaf luoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heteroarilo," como se utiliza aquí, significa un heteroarilo monociclico o un heteroarilo bicíclíco. El heteroarilo monociclico es un anillo de 5 o 6 miembros conteniendo al menos un átomo heterogéneo independientemente seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de 5 miembros contiene dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos heterogéneos. El anillo de 6 miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos heterogéneos. Ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico se ilustra por un heteroarilo monocíclico fusionado a fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzoxadiazolílo, 1,3-benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, cromenilo, cínolinilo, furopiridina, indolilo, indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolopiridina, quinolinilo, tienopiridina y tienopiridinilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos están conectados a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible o cualquier átomo de nitrógeno substituible contenido dentro de los grupos. El término "heteroarilalquilo" como se utiliza aquí, significa un heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, fur-3-ylmetilo, 1 H-imidazol-2-ilmetilo, 1 H-imidazol-4- ilmetilo, 1 -(piridin-4-M)etilo, piridin-3-ilmetilo, 6-cloropiridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metilo, (6-(ciano)piridin-3-il)metilo, (2-(ciano)piridin-4-il)metilo, (5-(ciano)piridin-2-il)metilo, (2-(cloro)piridin-4-il)metilo, pirimidin-5-ilmetilo, 2-(pirimidin-2-il)propilo, tien-2-ilmetilo, tien-3-ilmetilo, 3-tienilpropilo, piridinilmetilo, y 2-(1 H-indolil)etilo. El término "heteroarilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heteroarilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fur-3-ilcarbonilo, 1 H-im idazol-2-ilcarbonilo, 1H-imidazol-4-ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, 6-cloropiridin-3-ilcarbonilo, piridin-4-ilcarbonilo, (6-(trifluorometilo)piridin-3-il)carbonilo, (6-(ciano)piridin-3-il)carbonilo, (2-(ciano)piridin-4-il)carbonilo, (5-(ciano)piridin-2-il)carbonilo, (2-(cloro)piridin-4-il)carbonilo, pirimidin-5-ilcarbonilo, pirimidin-2-ilcarbonilo, tien-2-ilcarbonilo, y tien-3-ilcarbonilo. El término "heteroariloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, fur-3-iloxi, 1H-imidazol-2-iloxi, 1 H-imidazol-4-iloxi, piridin-3-iloxi, 6-cloropiridin-3-iloxi, piridin-4-iloxi, (6-(trifluorometil)piridin-3-il) oxi, (6-(ciano)piridin-3-il) oxi, (2-(ciano)piridin-4-il)oxi , (5-(ciano)piridin-2 - i I ) o x i , (2-(cloro)piridin-4-il)oxi , pirimidin-5-iloxi, pi rim id in-2-i loxi , tien-2-iloxi, y tien-3-iloxi. El término "heteroariloxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo heteroariloxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de heteroariloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilox i metilo y 2-quinolin-3-iloxietilo. El término "heteroarilsulfonilo," como se utiliza aquí, significa un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillo monocíclíco, bicíclico, tricíclico, espirocíclico o en puente, el cual contiene al menos un átomo heterogéneo. El heterociclo monocíclíco es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7, o 8 miembros conteniendo al menos un átomo heterogéneo independientemente seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de 3 ó 4 miembros contiene 1 átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, y opcionalmente un doble enlace. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace, y uno, dos o tres átomos heterogéneos en el anillo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de 6, 7, ó 8 miembros contiene cero, uno, o dos doble enlaces, y uno, dos, o tres átomos heterogéneos en el anillo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. Ejemplos representativos de heterociclo monocíclíco incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorf olina sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. heterociclo bicíclico de la presente invención se ilustra por un heterociclo monocíclico fusionado a un fenilo grupo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un monocíclico cicloalquilo grupo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo heterociclo monocíclico. Ejemplos representativos de heterociclo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-benzodioxolilo, 1 ,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1 -benzofuranilo, 2,3-dihidro-1 -benzotienilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Heterociclo espirocíclico representa un anillo heterociclo monocíclico de 4, 5-, 6-, 7-, u 8- miembros en donde dos de los substituyentes en el mismo átomo de carbono forman un cicloalquilo monocíclico de 4-, 5-, ó 6-miembros, en donde el cicloalquilo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos alquilo. Uno ejemplo de un espiroheterociclo es 5-oxaspiro[3,4]octano. El heterociclo tricíclico es un heterociclo bicíclico fusionado a un fenilo, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Ejemplos representati os de heterociclo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-carbazolilo, 5a, 6, 7, 8, 9,9a-hexahidrodibenzo[b,d]furanilo, y 5a, 6, 7, 8, 9,9a-hexahidrodibenzo[b,d]tienílo. El heterociclo en puente se ilustra por un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico o un heterociclo tricíclico, en donde dos átomos de carbono no adyacentes del grupo están enlazados a un puente alquileno de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, o enlazados a través de un puente alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono. El heterociclo monocíclico en puente también puede contener un puente alquileno adicional de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, enlazando dos átomos de carbono no adyacentes del grupo. Ejemplos representativos de heterociclo en puente incluyen, pero no se limitan a, 2-oxatriciclo[3.3.1.13 7]decano, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2/-/-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexahidro-1 -/-1,4-metanociclopenta[c]furano, oxabiciclo[2.2.1]-heptano y 2,4-dioxabiciclo[4.2.1 ]nonano. Los grupos heterociclo monocíclico, bicíclico, tricíclico, espírocíclico y en puente están conectados a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible o cualquier átomo de nitrógeno substituible contenido dentro del grupo. El término "heterocicloalquilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiranilmetilo, 2-morfoliniloetilo, y tetrahidrofuranilmetilo. El término "heterociclocarbonilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. El término "heterociclocarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclocarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. El término "heterociclooxi" como se utiliza aquí, significa un grupo heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de heterociclooxi incluyen, pero no se limitan a, 2 , 3-dihidro- 1 ,4-benzodioxiniloxi, pirídin-3-iloxi y quinolin-3-iloxi. El término "heterociclooxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo heterociclooxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Un ejemplo de heterociclooxialquilo es 2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxiniloxi)etilo. El término "heterociclosulfonilo," como se utiliza aquí, significa un grupo heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de a sulfonilo grupo, como se define aquí.

El término "hidroxi" o "hidroxilo," como se utiliza aquí, significa en grupo -OH. El término "hidroxialquilo" como se utiliza aquí, significa al menos uno grupo hidroxi, como se define aquí, está unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxíetilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihídroxipentilo, 2-etilo-4-hidroxiheptilo y 2-metilo-propanol . El término " grupo hidroxi-protector" o " grupo O-protector" significa un substituyente, el cual protege grupos hidroxilo contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Ejemplos de grupos hidroxi-protectores incluyen, pero no se limitan a, metil éteres substituidos, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxíetoximetilo, 2-(trimetils¡l¡l)-etox¡metilo, bencilo, y trifenilmetilo; tetrahidropiranil éteres; etil éteres substituidos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo y t-butilo; silil éteres, por ejemplo, trímetilsililo, t-butildimetilsílilo y t-butíldifenilsililo; acétales y cetales cíclicos, por ejemplo, metilen-acetal, acetonida y benciliden-acetal; orto-ésteres cíclicos, por ejemplo, metoximetileno; carbonatos cíclicos; y boronatos cíclicos. Los grupos hidroxi-protectores comúnmente utilizados se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protectíve Grupos in Organíc Syntesis, 3rd edición, John Wiley & Sons, New York (1999). El término " grupo nitrógeno protector" como se utiliza aquí, significa aquellos grupos que pretenden proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos nitrógeno protectores preferidos son acetilo, benzoilo, benzol, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, ter-butoxicarbonilo (Boc), ter-butilacetilo, trifluoroacetilo, y trifenilmetilo (tritilo). El término "nitro" como se utiliza aquí, significa un grupo -N02. El término "oxo" como se utiliza aquí, significa una porción =0. El término "su If ¡ni lo" como se utiliza aquí, significa un grupo -S(0)-. El término "sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -S02-. El término "tautómero" como se utiliza aquí, significa un desplazamiento de protón de un átomo de un compuesto a otro átomo del mismo compuesto, en donde dos o más compuestos estructuralmente distintos están en equilibrio entre sí. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", como se utiliza aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares. Los profármacos de la presente invención pueden ser rápidamente transformados in vivo a compuestos de la invención, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre.

DESCRIPCION DETALLADA Los compuestos de la invención tienen la fórmula (I) como se describió anteriormente. Los valores particulares de grupos variables en los compuestos de la fórmula (I) son como sigue. Dichos valores pueden ser utilizados cuando sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas aquí anteriormente o más adelante. En los compuestos de la fórmula (I), Ri es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxialquilo, o RaRbN-alquileno-; en donde Ra, Rb y los substituyentes opcionales de las porciones arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo son como se describen en la Breve Descripción de la Invención. En una modalidad, Ri es alquila, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, o RaRbN-alquileno-, en donde Ra, Rb y los substituyentes opcionales de la porción arilo son como se describen en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de la porción arilo incluye, pero no se limitan a, fenilo y naftilo, cada uno de los cuales está substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Otros ejemplos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde R es cicloalq u i lo o cicloalquilalquilo, en donde la porción cicloalquilo está opcionalmente substituida como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de la porción cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, cada uno de los cuales está independientemente no substituido o substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Otros ejemplos más de los compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos en donde es heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo, en donde las porciones heteroarilo y heterociclo están independientemente no substituidas o substituidas como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Las modalidades de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aquellas en donde Ri es heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo, en donde las porciones heteroarilo y heterociclo están independientemente no substituidas o substituidas como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de la porción heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolilo y piridinilo, cada uno de los cuales está independientemente no substituido o substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de la porción heterociclo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, y 1 ,4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales está independientemente no substituido o substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Los substituyentes opcionales de las porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo son, por ejemplo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, hidroxi, y -??^, en donde y Z2 son como se describen en la Breve Descripción de la Invención. R2 y 3 pueden ser iguales o diferentes, y son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. En una modalidad, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquil, azidoalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CRjRk)n-ORp, -C(0)H, RcRdN-, RcRdN-alquileno-, ReRfNC(0)-, o R8- 7, siempre que cuando R, sea cicloalquilalquilo, y L2 sea un enlace individual, entonces R2 y R3 ambos no son alquilo, y en donde n, Rj, Rk, Rp, Rc, Rd, Re, Rf, y los substituyentes opcionales de las periconas arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de substituyentes opcionales de las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, y heterociclo incluyen, pero no se limitan a, alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxi, y -NZ,Z2 en donde y Z2 son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de la porción arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo y naftilo. Ejemplos de la porción cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de la porción heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, piridinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, pirimidinilo, pirazolilo. Ejemplos de la porción heterociclo incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-benzodioxolilo. La porción cicloalquenilo es, por ejemplo, ciclohexenilo. R7 y Rs son, por ejemplo, fenilo, R¡ y Rk son iguales o diferentes y son, por ejemplo, hidrógeno, alquilo tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), o haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), m es, por ejemplo, 1. En otra modalidad, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4-, 5- 6-, ó 7- miembros como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I), en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención, que contiene cero átomos heterogéneos en el anillo. Ejemplos no limitantes de dicho anillo monocíclico son como se representa por las fórmulas (i), (¡i), (¡ii), (iv), (v), (vi), y (vii). (i) (ii) (¡ii) (iv) (v) (vi) (v¡¡) Las modalidades de la presente invención incluyen aquellas en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención, que contiene cero o un doble enlace adicional, cero átomos de oxígeno y cero átomos de nitrógeno como átomos de anillo; y dos átomos no adyacentes de dicho anillo monociclico están enlazados por un puente alquenileno de 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o enlazados a través de un puente alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero nos e limitan a (v), (vi) y (vii). Las modalidades de la presente invención incluyen aquellas en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monociclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención, que contiene cero o un doble enlace adicional, y un átomo de oxígeno y cero o un átomo de nitrógeno como átomos de anillo. Ejemplos de dicho anillo monociclico incluyen, pero no se limitan a, fórmula (víii) - (xxií). ( iii) (¡x) (x) (xi) (xi¡) (xiii) (xiv) (xvi) (xvii) (xviii) (xix) (xx) (xxi) (xxii) Cada anillo monociclico formado por R2, R3, y los átomos de carbono a los cuales están unidos está independientemente no substituido o substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención, y dos substituyentes en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono a los cuales están unidos opcionalmente forman un cicloalquilo monociclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Dichos anillos están opcionalmente fusionados con un benzo o un heteroarilo monociclico (por ejemplo, 1 ,3,4-oxadiazol, pirrol, furano y similares). R4 es un cicloalquilo en puente o un heterociclo en puente, opcionalmente substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención. En una modalidad, R4 es un cicloalquilo en puente, opcionalmente substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de algunos de estos cicloalquilos en puente incluyen, pero no se limitan a, aquellos que están representados por las fórmulas (xxiii) - (xxxi): (xxüi) (xxiv) (xxv) (xxvi) (xxvii) (xxviii) (xxix) (xxx) (xxxi) cada una de los cuales está independientemente no substituida o substituida como se describe en la Breve Descripción de la Invención. En otra modalidad, R es un heterociclo en puente opcionalmente substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de algunos de estos heterociclos en puente incluyen, pero no se limitan a, aquellos representados por la fórmula (xxxii), (xxxiii), (xxxiv), (xxxv), (xxxvi) o (xxxvii): (xxxü) (xxxiii) (xxxiv) (xxxv) (xxxvi) (xxxvii) cada una de los cuales está independientemente no substituida o substituida como se describe en la Breve Descripción de la Invención. l_2 es un enlace individual, arileno, -NRg- o -NRg-alquileno-, en donde la porción alquileno está unida a R de la fórmula (I) y Rg es hidrógeno o alquilo. Ejemplos de compuestos incluyen aquellos en donde L2 es un enlace individual. Otros ejemplos incluyen aquellos en donde L2 es -NRg-. Otros ejemplos más incluyen aquellos en donde L2 es -NRg-alquileno-. Ejemplos adicionales son aquellos en donde L2 es alquileno. Las modalidades de los compuestos de la invención incluyen aquellos en donde Rg es hidrógeno. Se aprecia que la presente invención contempla compuestos de la fórmula (I) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluyendo modalidades particulares, más particulares y preferidas. Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un heterociclo en puente opcionalmente substituido, y Ri es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquMo, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, o RaRbN-alquileno-, en donde R2, R3, L2, Ra, Rb, y los substituyentes opcionales del heterociclo en puente y la porción arilo son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de la porción arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. En otro aspecto más de la invención, ésta se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un heterociclo en puente opcionalmente substituido, y RT es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en donde R2, R3, L2, y los substituyentes opcionales del heterociclo en puente y la porción cicloalquilo son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de la porción cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Otro aspecto más de la invención se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un heterociclo en puente opcionalmente substituido, y R< es heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterociclooxialquilo, y R2, R3, L2l los substituyentes opcionales del heterociclo en puente y los substituyentes opcionales de las porciones heteroarilo heterociclo son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolilo y piridinilo. Ejemplos de la porción heterociclo del heterocicloalquilo y el heterociclooxialquilo como se representa por incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, y 1 ,4-benzodioxinilo. Ejemplos del heterociclo en puente opcionalmente substituido de R4 incluyen, pero no se limitan a las fórmulas (xxxii), (xxxiii), (xxxiv), (xxxv), (xxxvi) y (xxxvii), cada una de las cuales está opcionalmente substituida como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Otro aspecto más de la invención se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un cicloalquilo en puente opcionalmente substituido, y RT es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, o RARbN-alquileno-, en donde R2, R3, L2, RA > Rb, y los substituyentes opcionales del cicloalquilo en puente y la porción arilo son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos de la porción arilo incluyen pero no se limitan a, fenilo y naftilo. Otro aspecto adicional de la invención se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es un cicloalquilo en puente opcionalmente substituido, y R, es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en donde R2, 3, L2, y los substituyentes opcionales del cicloalquilo en puente y la porción cicloalquilo son como se describe en la Breve Descripción de la Invención.

Otros ejemplos de un subgrupo incluyen aquellos en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monociclico de 4-, 5-, 6-, ó 7- miembros como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Ejemplos del anillo monociclico incluyen, pero no se limitan a las fórmulas (i)-(xxii), cada una de las cuales está opcionalmente substituida como se describe en la Breve Descripción de la Invención, y dos substituyentes en el mismo átomo de carbono, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman opcionalmente un cicloalquilo monociclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Cada una de las fórmulas (i)-(xxii) está opcionalmente fusionada a un grupo benzo o un heteroarilo monociclico (por ejemplo, oxadiazol, pirrol o furano). Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen aquellos en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monociclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención, que contiene cero átomos heterogéneos en el anillo. Ejemplos no limitantes de dicho anillo monociclico son como se representa por las fórmulas (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), y (vii), cada una de las cuales está opcionalmente fusionada a un benzo o un anillo heteroarilo monociclico tal como, pero no limitándose a, pirrol, furano o oxadiazol, y cada una de las cuales está independientemente no substituida o substituida como se describe en la Breve Descripción de la Invención, y dos substituyentes en el mismo átomo de carbono, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, opcionalmente forman un cicloalquilo monocíclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Otros ejemplos de un subgrupo incluyen aquellos en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención, que contienen cero o más dobles enlaces adicionales, cero átomos de oxigeno y cero átomos de nitrógeno como átomos de anillo; y dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico están enlazados a través de un puente alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, o enlazados a través de un puente alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluye, pero no se limitan a, (v), (vi) y (vii), cada una de las cuales está opcionalmente fusionada a un benzo o un anillo heteroarilo monocíclico tal como, pero no limitándose a, piral, furano u oxadiazol, cada uno de los cuales está independientemente no substituido o substituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención, y dos substituyentes en el mismo átomo de carbono, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, opcionalmente forman un cicloalquilo monocíclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen aquellos en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención, que contiene cero o un doble enlace adicional, y un átomo de oxígeno y cero o un átomo de nitrógeno como átomos de anillo. Ejemplos de dicho anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a la fórmula ( v i i i ) - (xxii), cada una de las cuales está opcionalmente fusionada a un benzo o un anillo heteroarilo monocíclico tal como, pero no limitándose a, pirrol, furano u oxadiazol, y cada una de las cuales está independientemente no substituida o substituida como se describe en la Breve Descripción de la Invención, y dos su bstituyentes en el mismo átomo de carbono, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, opcionalmente forman un cicloalquilo monocíclico como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Para todas las modalidades anteriores, los ejemplos de los substituyentes opcionales de las porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo son, por ejemplo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y -NZ^, en done Z, y Z2 son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. Para todas las modalidades anteriores, los ejemplos incluyen aquellos en donde L2 es un enlace individual. Otros ejemplos más son aquellos en dónde L2 es -NRg-, en donde Rg es hidrógeno o alquilo. Otros ejemplos más son aquellos en donde L2 es -NRg-alquileno, y Rg es hidrógeno o alquilo. Otros ejemplos son aquellos en donde L2 es alquileno. Particularmente, Rg es hidrógeno. Para todas las modalidades anteriores, las porciones arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, según representadas por R2 y R3, tienen los significados discutidos aquí anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde, están presentes centros asimétricos y quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S", utilizados aquí, son configuraciones como se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de varias relaciones de los mismos y están incluidos dentro del alcance de esta invención. Se pueden preparar estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirales o través de la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran por (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla de resolución de diaestereómeros a través de recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales. Los isómeros geométricos pueden existir en los compuestos de la presente. La invención contempla los varios isómeros geométricos y sus mezclas que resultan de la disposición de los substituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono, un doble enlace de carbono-nitrógeno, y grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo. Los substituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono o un enlace de carbono-nitrógeno son designados como siendo de la configuración Z o E y los substituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterociclo están designados como estando en la configuración cis o trans. Dentro de la presente invención se debe entender que los compuestos descritos aquí pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. De esta manera, los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y sus mezclas, y no se debe limitar meramente a ninguna forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro del significado del nombre de los compuestos o dibujos de fórmulas.

Abreviaturas Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DME para dimetoxietano, DMF para ?,?-dimetilformamida; EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, HATU para hexaf luorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 1 -il)-N , , N ' , N'-tetrametil uronio, Et20 para éter dietilico, Et3N para trietilamina, HPLC para cromatografía de líquido de alta presión, MeOH para metanol, min para minuto o minutos DMSO para sulfóxido de dimetilo; TFA para ácido trifluoroacético, THF para tetrahidrofurano; Ts para p-CH3PhS(0)20-; Tf o triflato para CF3S(0)20-, y HOBt para hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol.

Métodos para Preparar los Compuestos Esta invención pretende abarca los compuestos de la invención cuando se preparan a través de procedimientos sintéticos o a través de procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención a través de procedimientos metabólicos incluye aquellos que ocurren en el cuerpo del ser humano o animal (in vivo) o procedimientos que ocurren in vitro. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes Esquemas Sintéticos y Ejemplos, los cuales ilustran un medio a través del cual los compuestos de la presente invención pueden ser preparados.

ESQUEMA 1 Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula (I), que contienen un grupo amina, los cuales están ya sea comercialmente disponibles o se hacen de acuerdo con los Esquemas y procedimientos descritos dentro del alcance de este documento o publicaciones incorporadas por referencia, cuando se tratan con compuestos de la fórmula (2), en donde X es cloro o -OH bajo condiciones de acoplamiento de ácido conocidas por algún experto en la técnica, proporcionarán los compuestos de la fórmula (3). Las condiciones típicas para la reacción de los compuestos de la fórmula (2), en donde X es cloro y los compuestos de la fórmula (1) incluyen, pero no se limitan a, agitar una mezcla equimolar de los compuestos en solventes tales como cloroformo, diclorometano, o THF en presencia de una base tal como, pero no se limitan a, diisopropiletilamina a 0-30°C durante 8-24 horas. Ejemplos de acoplamiento de los compuestos de la fórmula (2), en donde X es -OH, y los compuestos de la fórmula (1), incluyen agitar una mezcla equimolar de los compuestos con un reactivo de acoplamiento tal como, pero no limitándose a cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosf ínico (BOPCI), 1 ,3-diciclohexilcarbodiima (DCC), polímero soportado 1,3-diciclohexilcarbodiimida (PS-DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotirazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) junto con un auxiliar de acoplamiento tal como, pero no limitándose a 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en presencia o ausencia de una base tal como, pero no limitándose a N-metil morfolina, diisopropiletilamina en solventes tales como, pero no limitándose a, THF, N, N-dimetilacetamida, ?,?-dimetilformamida, piridina y cloroformo. Las reacciones típicas pueden realizarse entre 0-65°C pueden realizarse en un reactor de microondas para facilitar acoplamiento.

ESQUEMA 2 Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de la fórmula (3) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (4), los cuales son compuestos representativos de la presente invención. Las condiciones típicas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de los compuestos de la fórmula (3) con hidruro de sodio en DMF a 0°C, seguido por la adición de reactivos tales como Ri-Y, en donde RT es como se definió en la fórmula (I) e Y es cloro, bromo, yodo, mesilo, triflato o tosilo. Alternativamente, otras bases tales como hidróxido de potasio o ter-butóxido de potasio en una mezcla de THF y DMF, seguido por el tratamiento con R-,-? también proporcionarán los compuestos de la fórmula (4).

ESQUEMA 3 Alternativamente, los compuestos de la fórmula (4) también pueden ser preparados de acuerdo con los métodos presentados en el Esquema 3. Los compuestos de la fórmula (1), cuando se tratan con hidruro de sodio en DMF a 0°C, seguido por la adición de reactivos tales como Ri-Y, en donde R-^ es como se definió en la fórmula (I) e Y es cloro, bromo, yodo, tosilo, mesilo o triflato proporcionarán compuestos de la fórmula (6). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1) pueden ser calentados netos o en presencia de una cantidad mínima de solvente para facilitar et mezclado con compuestos de la fórmula Ri-Y para obtener los compuestos de la fórmula (6). Los compuestos de la fórmula (6) pueden ser aislados como una sal o una base libre. El tratamiento de los compuestos de la fórmula (6) con compuestos de la fórmula (3), en donde X es cloro o -OH, bajo condiciones de acoplamiento de acuerdo con condiciones presentadas en el Esquema 1 generará compuestos de la fórmula (4), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención.

Como se detalla en el Esquema 4, los compuestos de la fórmula (7), en donde R10o es halogenuro o triflato, los cuales se preparan de acuerdo con los métodos presentados en los Esquemas 1-3, cuando se tratan con ácido borónico de la fórmula R3B(OH)2, en donde R3 es alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o heteroarilo, un catalizador de paladio tal como diclorobis(trifenil)fosfina)paladio (II) y carbonato de sodio en solventes que incluyen, pero no se limitan a, DME, etanol, agua o mezclas de los mismos, bajo condiciones calientes, proporcionarán compuestos de la fórmula (4), los cuales contienen substituyentes alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o heteroarilo en la posición R3.

ESQUEMA 5 Como se detalla en el Esquema 5, los compuestos de la fórmula (9), en donde R10o es halogenuro o triflato, los cuales pueden ser preparados de acuerdo con los métodos presentados en los Esquemas 1-3, cuando se tratan con un ácido borónico de la fórmula R2B(OH)2, en donde R2 es alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o heteroarilo y un catalizador de paladio de acuerdo con los métodos presentados en el Esquema 4, proporcionarán compuestos de la fórmula (4), los cuales contienen el alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o heteroarilo en la posición R2 ESQUEMA 6 El Esquema 6 describe otro método para la preparación de compuestos de la fórmula (4), en donde L2 es un enlace individual o alquileno. Los compuestos de la fórmula (11) cuando se tratan con cloruro de oxalilo en diclorometano conteniendo una cantidad catalítica de D F proporcionarán el cloruro ácido de la fórmula (12). El cloruro ácido de la fórmula (12) cuando es tratado con tiocianato de potasio en acetona proporcionará compuestos de la fórmula (13). Los compuestos de la fórmula (13) cuando se tratan con una amina de la fórmula R t - N H 2 en solventes tales como, pero no limitándose a, THF proporcionarán compuestos de la fórmula (14). Los compuestos de la fórmula (14) cuando se tratan con alfa-bromo-cetonas substituidas de la fórmula (15) en un solvente tal como, pero no limitándose a etanol o mezclas de etanol y tolueno bajo condiciones calientes proporcionarán compuestos de la fórmula (4).

Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo L2 que es -NH-, pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema 7. Los compuestos de la fórmula (16) cuando se tratan con una amina de la fórmula (17), en donde R4 se define en la fórmula (I), proporcionarán compuestos de la fórmula (18). Los compuestos de la fórmula (18) cuando se tratan con compuestos de la fórmula (16) proporcionarán compuestos de la fórmula (19), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I).

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (6) cuando tratan con un isocianato de la fórmula (20) en donde R se define en la fórmula (I), proporcionarán compuestos de la fórmula (19).

Similarmente, los compuestos de la fórmula (6) cuando se tratan con carbonil diimidazol, seguido por el tratamiento con yoduro de metilo, proporcionarán los compuestos imidazolida de la fórmula (21). Los compuestos de la fórmula 821) cuando se tratan con una amina de la fórmula (22), en donde R4 y Rg se definen en la fórmula (I), proporcionarán compuestos de la fórmula (2), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I).

ESQUEMA 10 Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de la fórmula (23), en donde R3 es como se define en la fórmula (I), cuando se tratan con pirrolidina y monohidrato de ácido p-toluensulfónico en un solvente tal como, pero no limitándose a, ciclohexano a reflujo seguido por el tratamiento con azufre y cianamida en un solvente tal como metanol, proporcionarán compuestos de la fórmula (1) en donde R2 es hidrógeno. Se apreciará que los esquemas sintéticos y ejemplos específicos como se ilustra en la sección de Ejemplos son ilustrativos y no deben ser leídos como limitantes del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. Todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y substituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique otra cosa, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente seleccionas por un experto en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionar en la sección de Ejemplo, las reacciones pueden ser procesadas en una forma convencional, por ejemplo, eliminando el solvente del residuo y además se purifican de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, pero no limitándose a, cristalización, destilación, extracción, titulación y cromatografía. A menos que se describa otra cosa, los materiales de partida y reactivos están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados por algún experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando los métodos descritos en la literatura química. Las experimentaciones de rutina, incluyendo la manipulación apropiada de las condiciones de reacción, reactivos y secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que puede no ser compatible con las condiciones de reacción, y desprotección a un punto adecuado en la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes substituyentes utilizando dichos grupos protectores adecuado son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención puede lograrse a través de métodos análogos a aquellos descritos en los esquemas sintéticos descritos aquí anteriormente y en ejemplos específicos. Los materiales de partida, si no están comercialmente disponibles, pueden ser preparados a través de procedimientos seleccionados de técnicas de química orgánica estándares, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los esquemas antes descritos o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos. Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, ésta se puede obtener realizando uno de los procedimientos descritos aquí utilizando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, a través de inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado), o a través de resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).

Similarmente, cuando se requiere de un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, éste puede ser obtenido realizando uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como un material de partida, o a través de resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.

EJEMPLOS Ejemplo 1 N-ff2Z)-3-(2-metoxieiil)-1,3-tiazol-2(3H)--ilidenTadamantan-1- carboxamida Ejemplo 1 A A/-1,3-tiazol-2-iladamantan-1-carboxamida A una solución de 2-aminotiazol (6.1 g, 61 mmoles) en 250 mi de THF a 0°C se agregó una solución de cloruro de adamantan-1-carbonilo (11 g, 55 mmoles) en 25 mi de THF, seguido por trietilamina (17 mi, 0.12 moles). La mezcla se calentó a 65°C, se agitó durante 4 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y salmuera. Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-40% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 11 g (78%) del compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.68-1.85 (m, 6 H), 1.97 (d, J=3.1 Hz, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 6.96 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 263 (M + H) + .

Ejemplo 1B N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adaman¾an-1- carboxamida A una solución del Ejemplo 1A (0.20 g, 0.76 mmoles) en 4 mi de dimetilformamida a 0°C se agregó 95% hidruro de sodio (20 mg, 0.84 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 30 minutos adicionales. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota 2-bromoetil metil éter (70 µ?, 0.68 mmoles), (comercialmente disponible de Aldrich). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó 18 horas. La mezcla se extinguió con agua y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua y después salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50-75% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 34 mg (14%) del compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.74 (m, 6H), 1.96-1.97 (m, 6H), 2.03 (br s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.72 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H) + . Anal. Calculado para C17H24N202S: C, 63.72; H, 7.55; N, 8.74. Se encontró: C, 63.49; H, 7.40; N, 8.59.

Ejemplo 2 2-(1 -adamantin-N-r(2E)-3-(2-me¾oxie¾il¾-1 ,3-tiazoI-2(3H)- ilidenlacetaimida Ejemplo 2A Bromhidrato de 3-(2-metoxiet¡l)-1 ,3-tiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-aminotiazol (15 g, 0.15 mol) y 2-bromoetil metil éter (17 mi, 0.18 moles) se calentó a 85 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido resultante se tituló dos veces con alcohol isopropílico y se recogió a través de filtración para dar 26 g (72%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO- /6, 300 MHz) d ppm 3.27 (s, 3 H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 159 (M + H) + .

Ejemplo 2B 2-(1 -adamantil)-N-r(2E)-3-(2-meto ietin-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlacetamida Se combinaron ácido adamantan- -il-acético (39 mg, 0.20 mmoles), 3 equivalentes de polímero unido a diciclohexilcarbodiimida (PS-DCC), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT, 22 mg, 0.16 mmoles), N, /V-diisopropiletilamina (62 mg, 0.50 mmoles), y el producto del Ejemplo 2A (39 mg, 0.16 mmoles) en dimetilacetamida (DMA, 2.8 mi) y se calentó en un microondas a 100°C durante 420 segundos. La mezcla se filtró a través de Si-Carbonato (6 ml-1g cartucho de Silicycle Chemical División) y después se concentró a sequedad). El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/MeOH y se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 - 1.71 (m, 12 H) 1.87 - 1.94 (m, 3 H) 2.15 -2.19 (m, 2 H) 3.23 - 3.'25 (m, 3 H) 3.66 (t, 2 H) 4.28 (t, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.39 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 335 (M + H) + . Ejemplo 3 N-f(2Z)-3-(3-metoxipropin-1.3-tiazol-2(3H)-iliden¾adlamantan-1- carboxaimida Ejemplo 3A Bromhidrato de 3-(3-metoxipropil)- ,3-tiazol-2(3 )-im¡na Una mezcla de 2-aminotiazol (1.0 g, 10 mmoles) y 1-bromo-3-metoxipropano (1.8 g, 12 mmoles, comercialmente disponible de Aldrich) se calentaron a 85°C durante 16 horas. El sólido se enfrió a temperatura ambiente, se tituló con etanol, y después se recogió a través de filtración para dar 1.2 g (48%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 173 (M + H) + .

Ejemplo 3B A/-r(2Z)-3-(3-metoxipropin-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1- carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 3A (0.60 g, 2.4 mmoles) y ácido 1 -adamantancarboxílico (0.43 g, 2.4 mmoles) en 12 mi de THF a 0°C se agregó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,/V,/V\/V etramet¡luron¡o (0.989 g, 2.6 mmoles) y düsopropiletilamina (0.836 mi, 4.8 mmoles). La mezcla se calentó a 65°C durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.57 g (71%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.74 (t, J=2.9 Hz, 6 H), 1.97 (d, J=3.1 Hz, 6 H), 2.02 (s, 3 H), 2.06-2.14 (m, 2 H), 3.31-3.37 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.56 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H26N202S: C, 64.64; H, 7.83; N 8.38. Se encontró: C, 64.46; H, 8.06; N, 7.99.

Ejemplo 4 N-rí2Z)-3-í2-metoxietin-1.3-t¡azol-2(3H)-¡l¡den1hexah¡dro-2.5- metanpentalen-3a(1H)-carboxamida El producto del Ejemplo 2A (0.40 g, 2.5 mmoles) y ácido hexahidro-2,5-metan-pentalen-3a-carboxílico (0.45 g, 2.7 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-60% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.53 g (69%) del compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.58-1.66 (m, 4 H), 1.81-1.90 (m, 4 H), 2.21 (dd, .7 = 9.5, 2.0 Hz, 2 H), 2.31 (s, 2 H), 2.70 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.68-3.75 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M + H) + . Anal. Calculado para C16H22N2O2S 0.2 H20: C, 62.27; H, 7.34; N 8.64. Se encontró: C, 62.47; H, 7.54; N, 8.48.

Ejemplo S 3-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazoB-2(3H)-ilidenladamantan- 1 -carboxamida El producto del Ejemplo 2A (0.40 g, 2.5 mmoles) y ácido 3-cloro-adamantan-1 -carboxílico (0.59 g, 2.8 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-40% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.36 g (41%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.67 (s, 2 H), 1.91 (d, J=2.71 Hz, 4 H), 2.14 (d, J=3.05 Hz, 4 H), 2.21-2.31 (m, 2 H), 2.36 (s, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.69-3.74 (m, 2 H), 4.32-4.39 (m, 2 H), 6.57 (d, J=4.75 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=4.75 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H)\ Anal. Calculado para C17H23CIN202S: C, 57.53; H, 6.53; N 7.89. Se encontró: C, 57.43; H, 6.40; N, 7.81.

Ejemplo 6 N-r(2Z)-3-(2-metoxietii)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenladamantan- 1 -carboxamida Ejemplo 6A Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-4-me¾i¡-1 ,3-tiazol-2(3H)-imiina Una mezcla de 4-metiltiazol-2-ilamina (0.75 g, 6.5 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (73 µ?_, 7.8 mmoles) se calentó a 85°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se tituló con isopropanol. La recristalización a partir de etanol proporcionó 0.56 g (34%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-c/6, 300 MHz) d ppm 2.25 (d, J=1.4 Hz, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 2 H) 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 2 H) 6.68 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M + H) + .

Ejemplo 8B V-r(2Z)-3-(2°metoxietil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-il¡den1adamantan- 1 -carboxannida El producto del Ejemplo 6A (0.25 g, 0.99 mmoles) y ácido adamantan-1 -carboxílico (0.20 g, 1.1 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-60% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.23 g (69%) del compuesto del titulo. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.74 (t, J=2.88 Hz, 6 H), 1.98 (d, J=2.37 Hz, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.73 (t, J=5.26 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 6.19 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C, 64.64; H, 7.83; N 8.38. Se encontró: C, 64.48; H, 8.05; N, 8.53.

Ejemplo 7 (2Z)-2-r(1-adamantilcarboniniminoT-3-(2-metoxietil)-2,3-dihidro- 1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo Ejemplo 7A 2-¡mino-3-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1.3-tiazol-4-carboxilato de bromhidrato de etilo Se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A éster etílico del ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico (17.2 g, 100 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (15.3 g, 110 mmoles) para dar 17.1g (83%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (t, J = 7 Hz, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.60 (t, J=5 Hz, 2 H) 4.32 (t, J = 7 Hz, 2 H) 4.35 - 4.61 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 9.76 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 231 (M + H) + .

Ejemplo 7B (2Z)-2-r(1-adamantilcarboniniminol-3-(2-metoxietil)-2.3-dihidro- 1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo El producto del Ejemplo 7A (6.3g 27.5mmoles) y ácido 1-adamantancarboxílíco (5.45 g, 30.0 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B para dar 5.8 g (54%) del compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.58 - 1.79 (m, 6 H) 1.86 (d, J = 2 Hz, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.61 (t, J = 6 Hz, 2 H) 4.31 (q, J=7 Hz, 2 H) 4.74 (t, J=6 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H28N2O4S: C, 61.20; H, 7.19; N, 7.09. Se encontró: C, 61.13; H, 7.26; N, 7.09.

Ejemplo 8 N-r(2Z)-4-(hidroximet¡n-3-(2-metoxietin-1,3-tiazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxam¡da A una solución del producto del Ejemplo 7B (3.68 g, 10.0 mmoles) en 100 mi de THF a 0°C se agregó borohidruro de litio (10 mi de una 2.0 M solución en THF) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se extinguió con 100 mi de Na2C03 acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo (200 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 50 mi acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 2.6 g (74%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.60 - 1.76 (m, 6 H) 1.85 (d, J=3 Hz, 6 H) 1.98 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 4.32 (t, J=6 Hz, 2 H) 4.50 (d, J=5 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 351 (M + H) + .

Ejemplo 9 N-r(2Z)-4-(azidometil)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tlazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida A una solución de Et3N (0.085 mi, 0.60 mmoles) en 50 mi THF se agregó cloruro de metansulfonilo (0.044 mi, 0.55 mmoles). Después de 10 minutos, una solución del producto del Ejemplo 8 (0.18 g, 0.51 mmoles) en 10 mi THF se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó Azida de sodio (0.39 g 6.0 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.148 g (79%) del compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.61 - 1.76 (m, 6 H) 1.85 (d, J=3 Hz, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.67 (t, J=5 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=5 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 6.99 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M + H) + .

Ejemplo 10 N-r(2Z)-4-(aminometil)-3-(2-metoxietin-1.3 -tlazol -2(3 H)- ilidenladamantan-1-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 9 (0.11 g, 0.30 mmoles) en 5 mi THF se agregó trifenilfosfina (0.21 g, 0.60 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas, agua (0.5 mi) se agregó, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con acetato de etilo se lavó dos veces con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-70% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.079 g (76%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, D¡vlSO-d6) d ppm 1.62 -1.76 (m, 6 H) 1.85 (d, J=2 Hz, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 3.66 (t, J=5 Hz, 2 H) 4.12 - 4.25 (m, 2 H) 4.34 (t, J = 5 Hz, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 8.42 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H27N302S: C, 61.86; H, 7.79; N, 12.02. Se encontró: C, 61.66; H, 7.94; N, 11.68.

Ejemplo 11 (2Z)-2-f(1-adamantilcarbonin¡m¡no1-3-(2-meioxiet¡n-2,3-diriidro- 1,3-t¡azol-4-carboxamida Ejemplo 11 A Ác¡do (2Z)-2-r(1-adamant¡lcarbonil)imino1-3-(2-metoxietin-2.3- dih¡dro-1,3-tiazol-4-carboxilico A una solución del producto del Ejemplo 7 (0.39 g, 10 mmoles) en 20 mi de etanol se agregó carbonato de sodio (0.32 g, 30 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla has se diluyó con agua y el pH se ajustó a 2 con 2 N HCI acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-100% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.320 g (88%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.62 - 1.77 (m, 6 H) 1.86 (d, J = 3 Hz, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 4.77 (t, J=6 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 13.67 - 13.77 (m, 1 H); Ejemplo 11 B (2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)¡minoT-3-(2-metoxietil)-2,3-d¡hidro- 1,3-tiazol-4-carboxaroida A una solución del producto del Ejemplo 11 A (0.36 g, 1.0 mmoles) en THF (10 mi) se agregó cloruro de oxalilo (.095 mi 1.1 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF (2 gotas). La solución se agitó durante 3 horas después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con THF (10 mi) y se agregó amoniaco acuoso concentrado (10 mi). Después de agitar durante 1 hora, los componentes volátiles se removieron bajo presión reducida y la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-100% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.123 g (34%) del compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.60 - 1.76 (m, 6 H) 1.85 (d, J=3 Hz, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.60 (t, J=6 Hz, 2 H) 4.70 (t, J=6 Hz, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H); MS (DCI/ H3) m/z 364 (M + H).

Ejemplo 12 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4-fr(metilsulfonil)amino1metil)-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 10 (0.050 g, 0.14 mmoles) en 5 mi de THF y 5.0 mi de trietilamina se agregó cloruro de metansulfonilo (0.035 g, 0.28 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.043 g (70%) del compuesto del título. 1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.59 -1.75 (m, 6 H) 1.85 (d, J=3 Hz, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 3.20 -3.26 (m, 3 H) 3.67 (t, J=5 Hz, 2 H) 4.27 (d, J=6 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=5 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 364 (M + H) + .

Ejemplo 13 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-l-carboxamida Ejemplo 13A JV-r(2Z)-4-(trifluorometin-1.3-tiazol-2( 3H)-iliden1 adama ntan-1 - carboxamida Se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B 4-trifluorometil-tiazol-2-ilamina (1.0 g, 6.0 mmoles) y ácido 1-adamantancarboxílico (1.0 g, 5.5 mmoles) para dar 0.932 g (51%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.65 - 1.73 (m, 6 H) 1.93 (d, J = 3 Hz, 6 H) 2.02 (d, 3 H) 7.93 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 331 (M + H).

Ejemplo 13B /V-rí2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4-(trifluorometih-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenTadaman¾an-1 - carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 13A (0.33 g, 1.0 mmoles) en 5 mi DMF se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral, 0.085 g, 2.1 mmoles). Después de 10 minutos se agregó 2-bromoetil metil éter (0.15 g, 11 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter, y se lavó con salmuera (10 x 10 mi). El extracto de éter se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-60% acetato de eti lo/hexanos gradiente) proporcionó 0.061 g (16%) del compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.70 (s, 6 H) 1.87 (d, J=3 Hz, 6 H) 2.00 (s, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.73 (t, J=6 Hz, 2 H) 4.30 (t, J=6 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 389 (M + H) + .

Ejem lo 14 N-f(2Z)-4-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metox¡etin-1,3-íiazol-2(3H)- ¡liden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 14A Cloruro de hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carbonilo A una solución de ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico comercialmente disponible (10 g, 0.06 mol) en diclorometano (200 mi) se agregó cloruro de oxalilo (8.7 g, 0.066 mol). La mezcla se agitó durante la noche y después se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (11 g, 99%). MS (DCI/NH3) m/z 184 (M + H) + .

Ejemplo 14B 1-(Hexah¡dro-2,5-metano-pentalen-3a-carbonilo)-3-(2-metoxiet¡n- tiourea A una solución del Ejemplo 14A (2.0 g, 10.8 mmoles) en acetona seca se agregó tiocianato de potasio (1.05 g, 10.8 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (50 mi) y se agregó 2-metoxieti lam ina (0.81 g, 10.8 mmoles). La mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente y después se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 25 %acetato de etilo: 75% hexanos) proporcionó 0.60 g (20%) del compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 283 (M + H) + .

Ejemplo 14C r4-(2,4-difluoro-fenil)-3-(2-metoxietil)-3W-tiazo¡-2-ilidenl-amida de ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico A una solución del Ejemplo 14B (0.21 g, 0.75 mmoles) en etanol (10 mi) se agregó 2-bromo-1 -(2,4-difluorofenil)etanona (0.18 g, 0.75 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 1 M NaHC03 acuoso, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó 65 mg (20%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 - 1.64 (m, 4 H), 1.68 - 1.84 (m, 4 H), 2.05 - 2.20 (m, J= 11.5 Hz, 2 H), 2.27 (s, 2 H), 2.58 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 1 H), 7.48 (td, .7=9.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (td, J=8.6, 6.6 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 419 (M + H) + ; Anal. Calculado para C, 63.14; H, 5.78; N, 6.69. Se encontró: C, 63.18; H, 5.80; N, 6.72.

Ejemplo 15 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden'iada8Tiairitan- 1 -carboxamida Ejemplo 15A Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-metil-3H-tiazol-2-i¡idenamina Una mezcla de 5-metM-tiazol-2-¡lamina (1.0 g, 8.8 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (1.0 mi, 11 mmoles) se calentó a 85°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se tituló con etanol y el sólido se recogió a través de filtración para dar 0.90 g (40%) del compuesto del título. NMR (CDCI3l 300 MHz) d ppm 2.25 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.72-3.81 (m, 2 H), 4.36-4.43 (m, 2 H), 6.61 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M + H) + .

Ejemplo 15B f3-(2-metoxiet¡l)-5-metil-3H-tiazol-2-ilidenl-amida de ácido adamantan-1-carboxítico El producto del Ejemplo 15A (0.21 g, 0.85 mmoles) y ácido adamantan-1 -carboxilico (0.17 g, 0.94 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-45% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.14 g (48%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.73 (t, J = 3.0 Hz, 6 H), 1.96 (d, J = 3.0 Hz, 6 H), 1.99-2.08 (m, 3 H), 2.24 (d, J=1.36 Hz, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.66-3.74 (m, 2 H), 4.24-4.30 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H26N2O2S 0.3 H20: C, 64.64; H, 7.83; N, 8.38. Se encontró: C, 63.41; H, 7.74; N, 8.04. (2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-3-(2-meiox¡etil)-2,3-dihidro- 1.3-tiazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 16A Ester metílico del ácido 2-(adaman tan-1 -carbonilimino)-2.3- dihidro-tiazol-5-carboxílico Ester metílico del ácido 2-amino-tiazol-5-carboxílico (1.58 g, 10.0 mmoles) y ácido 1 -adamantancarboxílico (1.98g, 11 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B para dar 1.26 g (49%) del compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.62 -1.79 (m, 6 H) 1.86 (d, J=3 Hz, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.64 -3.81 (s, 3 H) 8.30 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H).

Ejemplo 16B Ester metílico del ácido 2-(adamantan-1-carbonilimino)-3-(2- metoxietil)-2,3-dihidro-tiazol-5-carboxilico El producto del Ejemplo 16A (0.32 g, 1.0 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (0.15 g, 1.1 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1B para dar 0.097 g (26%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.62 - 1.79 (m, 6 H) 1.86 (d, J=3 Hz, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.64 - 3.75 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.37 (t, J=5 Hz, 2 H) 8.30 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 378 (M + H) + .

Ejemplo 17 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-5-fen¡l-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenTadamantan- 1 -carboxamida Ejemplo 17A (5-Bromotiazol-2-il)-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico Una mezcla de monobromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (3.00 g, 11.5 mmoles), cloruro de 1 -adamantancarbonilo (2.74 g, 13.8 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (1.10 g, 0.90 mmoles) y trietilamina (3.20 mi, 23.0 mmoles) en 100 mi de THF se agitó a 80 °C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 50 mi acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20% acetato de etilo: 80% hexano) proporcionó 2.55 g del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.67 - 1.72 (m, 6 H) 1.92 (d, J=2.8 Hz, 6 H) 1.97 - 2.04 (m, 3 H) 7.55 (s, 1 H) 11.50 (br m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M) + 343 (M + 2) + .

Ejemplo 17B r5-bromo-3-(2-metoxietil)-3#-tiazol-2-ilidenT-aroida de ácido adamantan-1-carboxílico A una solución del producto del Ejemplo 17A (2.55 g, 7.43 mmoles) en 60 mi de THF/DMF (2/1) a 0 °C se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral, 386 mg, 9.66 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos después se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó 2-bromoetil metil éter (0.77 mi, 8.18 mmoles). El baño de hielo se removió y la mezcla se calentó a 65°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 50 mi acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, diclorometano) proporcionó 2.55 g del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) i 1.63 - 1.73 (m, 6 H) 1.84 (d, J=2.44 Hz, 6 H) 1.96 - 2.01 (m, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.69 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 7.70 (s, 1 H); MS (DCI/NHa) m/z 399 (M) + , 401 (M + 2) + Ejemplo 17C N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden1adaman¾an- 1 -carboxamida Un matraz se cargó con el producto del Ejemplo 17B (65.0 mg, 0.16 mmoles), ácido fenilborónico (24.4 mg, 0.20 mmoles), Na2C03 (2M) (0.24 mi, 0.48 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (5.6 mg, 0.008 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2). La mezcla se calentó a 85°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos para producir 28.6 mg (45%) del producto del título: ?? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.85 - 1.89 (m, 6 H) 1.97 -2.03 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.77 (t, =5.3 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H)\ Ejemplo 18 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-pir¡din-3-¡l-1.3-tiazol-2(3m- ilidenladamantan-1 - carboxamida El producto del Ejemplo 17B (65.0 mg, 0.16 mmoles), ácido piridin-3-borónico (24.6 mg, 0.20 mmoles), Na2C03 (2 M) (0.24 mi, 0.48 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (5.60 mg, 0.008 mmoles) en 5 ml de DM E/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) d 1.65 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J = 2.4 Hz, 6 H) 1.98 - 2.03 (m, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.78 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.36 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 7.47 (dd, =7.9, 4.9 Hz, 1 H) 7.93 - 7.96 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.51 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + .

Ejemplo 19 N-ff 2Z)-S-r(E)-2-f4-fluorofeninvinin-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazoi- 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxaimida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido trans-p-estirenborónico (37.0 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2M) (0.32 ml, 0.63 mmoles) y PdCI2(PP 3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 ml de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, DMSO-(í6) d 1.63 - 1.75 (m, 6 H) 1.87 (d, J=2.45 Hz, 6 H) 1.97 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.71 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 441 (M + H) + .

Ejemplo 20 ?-G(2?)-5-(1 - benzotien-2-¡n-3-(2-metox¡et¡n-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido benzo[6]t¡ofen-2-borónico (44.5 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.65 - 1.75 (m, 6 H) 1.89 (d, J = 2.5 Hz, 6 H) 1.98 - 2.03 (m, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.77 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.37 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.84 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 453 (M + H) + Ejemplo 21 N-[(2Z)-5-(2-fluoro-1.1'-bifenil-4-il)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazoi - 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 2-fluorobifenil-4-borónico (54.0 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 pL, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.64 - 1.76 (m, 6 H) 1.89 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.98 - 2.03 (m, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.79 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.36 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.39 - 7.53 (m, 4 H) 7.54 - 7.64 (m, 4 H) 8.10 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 491 (M + H) Ejemplo 22 N-r(2Z)-5-(4-hidrox¡fenin-3-(2-metoxiet¡n-1.3-tiazol-2(3m- ilidenladamantan-1-carboxamiida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), 4-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-¡l)fenol (55.0 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, D SO-d5) d 1.63 - 1.76 (m, 6 H) 1.87 (d, J=2.2 Hz, 6 H) 1.96 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 6.82 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 9.68 (br s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 413 (M + H) + Ejemplo 23 N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-r3-(trifluorometoxi)fen¡n-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 3-(trifluorometoxi)bencen-borónico (51.5 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 L, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DM E/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del titulo. H NMR (400 MHz, DMSO-de) = 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.97 - 2.03 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.78 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 8.11 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 481 (M + H) + Ejemplo 24 N-r(2Z)-5-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metoxietilt-1,3-¾iazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 2,4-difluorofenilboronic (39.5 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PP 3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.97 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 433 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H26F2N202S: C, 63.87; H, 6.06; N, 6.48. Se encontró: C, 63.82; H, 6.03; N, 6.48.

Ejemplo 25 N-f(2Z)-5-(3-furin-3-(2-metox¡etil)-1 ,3-¾iazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido furan-3-borónico (28.0 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H N MR (400 MHz, D SO-de) d 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.86 (d, J = 2.5 Hz, 6 H) 1.96 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.74 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 6.83 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.76 (t, J= 1.7 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (M + H)\ Ejemplo 26 N-r(2Z)-5-(3-amino en¡n-3-(2-metoKÍetilt-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxarnida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 3-aminofenilboronic (34.2 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.63 - 1.75 (m, 6 H) 1.87 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.96 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.50 - 6.54 (m, 1 H) 6.67 - 6.72 (m, 2 H) 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H) + .

Ejemplo 27 N-r(2Z)-5-(2-fluorofenil)-3-(2-metox¡et¡l)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 2-fluorofenilboronic (39.5 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J = 2.5 Hz, 6 H) 1.97 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2 H) 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M + H) + .

Ejemplo 28 N-r(2Z)-5-(3-fluorofen¡n-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenT adaman ta ?-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 3-fluorofenilboronic (39.5 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DM E/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.97 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.77 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H27FN202S: C, 66.64; H, 6.56; N, 6.76. Se encontró: C, 66.71; H, 6.71; N, 6.82.

Ejemplo 29 N-r(2Z)-5-(4-fluorofen¡n-3-(2-metoxietin-1 ,3-tiazol-2(3H - ilidenladamantan-1-cairboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 4-fluorofenilborónico (39.5 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DM E/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.87 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.97 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.76 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H); MS (DCI/NHg) m/z 415 (M + H) + .

Ejemplo 30 N-r(2Z)-5-(3-cianofenil)-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (36.8 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 pL, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.97 - 2.03 (m, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.78 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H) 8.09 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 422 (M + H) + .

Ejemplo 31 N-r(2Z)-5-(4-cianofenin-3-(2-metox¡et¡n-1 ,3-tiazol-2(3H )- ilidenladamantan-1-carboxamiida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 4-cianofenilborónico (36.8 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ[_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.64 - 1.76 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.97 - 2.03 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.77 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.36 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 422 (M + H) + .

Ejemplo 32 N-f(2Z)-5-(1,3-benzodioxol-5-in-3-(2-me¾oxiet¡l)-1.3-tiazol-2(3H¾- iliden1adamantan-1-carboxam¡da El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 3,4-metilenodioxobencenborónico (41.5 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.63 - 1.75 (m, 6 H) 1.87 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.96 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.76 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 6.06 (s, 2 H) 6.97 (d, J=0.9 Hz, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 441 (M + H)\ Ejemplo 33 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-plridin-4-il-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido piridin-4-borónico (30.7 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?., 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ce) d 1.65 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J = 2.4 Hz, 6 H) 1.97 - 2.03 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.78 (t, =5.3 Hz, 2 H) 4.37 (t, J=5.3 Hz, 3 H) 7.53 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + .

Ejemplo 34 N-r(2Z)-3-(2-metox¡et¡n-5-quinolin-4-il-1.3-tiazol-2(3H)- ¡lidenladamantan-1-cairboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido quinolin-4-borónico (43.3 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.67 - 1.75 (m, 6 H) 1.90 (d, J = 2.4 Hz, 6 H) 1.99 - 2.03 (m, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.80 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.39 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 3 H) 8.16 (s, 1 H) 8.42 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H) + .

Ejemplo 35 N-r(2Z)-5-(2.3-diclorofenin-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3Hi- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 2,3-diclorofenilborónico (47.7 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H N MR (400 MHz, D SO-d6) d 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.97 - 2.03 (m, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.76 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.39 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 466 (M + H) + .

Ejemplo 36 N-r(2Z)-5-(4-clorofen¡n-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilide n] adaman ta ?-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 4-clorofenilborónico 39.4 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 1.74 - 1.83 (m, 6 H) 1.98 (d, J=2.4 Hz, 6 H) 2.01 - 2.05 (m, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.80 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.44 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.67 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 431 (M + H) + .

Ejemplo 37 N-r(2Z)-5-(2-clorofenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (180 mg, 0.52 mmoles), ácido 2-clorofenilborónico (97.7 mg, 0.62 mmoles), Na2C03 (2 M) (780 µ?_, 1.56 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (18.0 mg, 0.03 mmoles) en 10 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 1.65 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.8 Hz, 6 H) 1.97 - 2.02 (m, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.76 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.39 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 431 (M + H) + .

Ejemplo 38 ?-G(2?)-5·(1 H-indol-3-in-3-(2-metoxiet¡n-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 1 H-indol-3-il-borónico ( Akhavan-Tafti, Hashem; Eickholt, Robert A.; Lauwers, Kenneth S.; Handley, Richard S. US 2004166539) (40.2 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, MeOH-cf4) d 1.74 - 1.84 (m, 6 H) 1.99 (d, J = 2.4 Hz, 6 H) 2.01 - 2.06 (m, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.82 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.45 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 6.48 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 7.27 (d, J = 3.4 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 436 (M + H)\ Ejemplo 39 N-r(2Z)-5-(3-fluoropir¡d¡n-4-il)-3-(2-me¾oxietil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 3-fluoropiridin-4-borónico (35.2 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 pL, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d 1.64 - 1.76 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.8 Hz, 6 H) 1.97 - 2.03 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.77 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.42 (t, J = 5.4 Hz, 2 H) 7.66 (dd, J=6.9, 5.1 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.45 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M + H) + .

Ejemplo 40 N-r(2Z)-3-(2-metoxietm-5-pinm¡din-5-i!-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-l-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido pirimidin-5-borónico (31.0 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 pL, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 ml de DM E/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.64 - 1.76 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.8 Hz, 6 H) 1.97 - 2.03 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.77 (t, =5.2 Hz, 2 H) 4.42 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.66 (dd, J=6.9, 5.1 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.45 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 399 (M + H)\ Ejemplo 41 N-r(2Z)-3-(2-metox¡etin-5-(1H-pirazol-3-¡i)-<¡.3-tiazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 1 H-pirazol-3-ilborónico (28.0 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 ml de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, MeOH-c/4.) d 1.72 - 1.83 (m, 6 H) 1.97 (d, =2.8 Hz, 6 H) 1.99 - 2.05 (m, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (M + H) + .

Ejemplo 42 N-r<2Z)-5-(2-fluoropiridln-3-ll)-3-{2-metoxletin-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 17B (85.0 mg, 0.21 mmoles), ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (35.2 mg, 0.25 mmoles), Na2C03 (2 M) (315 µ?_, 0.63 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (7.00 mg, 0.01 mmoles) en 5 mi de DME/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.65 - 1.74 (m, 6 H) 1.88 (d, J=2.1 Hz, 6 H) 1.98 - 2.02 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.76 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 7.44 . 7.48 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.14 - 8.19 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M + H) + .

Ejemplo 43 N-r(2Z)-5-(4-fluorobenc¡n-3-(2-metoxletin-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 43A 5-(4-fluoro-bencil)-3-(2-metoxiet¡l)-3H-tiazol-2-iliden-amina Una mezcla de 5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-ilamina (330 mg, 1.59 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (0.50 mi, 5.34 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 mi de acetato de etilo y se lavó con saturado acuoso NaHC03. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 20 mi acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2S04, se filtró, y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50 % acetato de etilo en diclorometano conteniendo 0.5% Et3N) proporcionó 342 mg del compuesto del título: MS (LC/MS) m/z 267 (M + H) + .

Ejemplo 43B r5-(4-Fluoro-bencil)-3-(2-imetoxiet¡l)-3H-ti zol-2-iliiden1-amiida de ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico Una mezcla del producto del Ejemplo 43A (342 mg, 1.29 mmoles), ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico (256 mg, 1.54 mmoles), HATU (737 mg, 1.24 mmoles) y trietilamina (1.08 mi, 7.74 mmoles) en 20 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos para dar el compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.51 - 1.61 (m, 4 H) 1.64 - 1.75 (m, 4 H) 2.06 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 2.22 - 2.27 (m, 2 H) 2.51 - 2.53 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.23 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.29 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M + H)\ Ejemplo 44 N-r(2Z)-5-(2-fluorobencin-3-(2-metox5etil)-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenThexah¡dro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 44A 5-(4-fluoro-bencil)-3-(2-metox¡-etil)-3^-¾¡a2ol-2-iliden-aimina Una mezcla de 5-(2-fluoro-bencíl)-tiazol-2-ilamina (330 mg, 1.59 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (0.50 mi, 5.34 mmoles) se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 43A para dar el compuesto del título: MS (LC/MS) m/z 267 (M + H) + .

Ejemplo 44B N-r(2Z)-5-(2-fluorobencin-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 44A (342 mg, 1.29 mmoles), ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxíl¡co (256 mg, 1.54 mmoles), HATU (737 mg, 1.24 mmoles) y trietilamina (1.08 mi, 7.74 mmoles) en 20 mi de DMF se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 43B para dar el compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6). d 1.51 - 1.61 (m, 4 H) 1.65 - 1.74 (m, 4 H) 2.07 (d, J = 9.2 Hz, 2 H) 2.22 - 2.26 (m, 2 H) 2.51 - 2.53 (m, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.66 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 7.16 -7.22 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M + H) + .

Ejemplo 45 N-r(2Z)-5-(3-f>uorobencil)-3-(2-metoxietin-1 ,3-tiazo 1-2(3 H )- iiiden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxam»da Ejemplo 45A 5-(3-fluoro-bencil)-3-(2-metoxietil)-3W-iiazol-2-iliden-amina Una mezcla de 5-(3-fluoro-benc¡l)-tiazol-2-¡lamina (330 mg, 1.59 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (0.50 mi, 5.34 mmoles) se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 43A para dar el compuesto del título: MS (LC/MS) m/z 267 (M + H) + .

Ejemplo 45B r5-(3-fluoro-benc¡h-3-(2-metox¡etin-3H-tiazol-2-iliden1-amida de ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxilico Una mezcla del producto del Ejemplo 45A (342 mg, 1.29 mmoles), ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxíl¡co (256 mg, 1.54 mmoles), HATU (737 mg, 1.24 mmoles) y trietilamina (1.08 mi, 7.74 mmoles) en 20 mi de DMF se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 43B para dar el compuesto del título: H N R (400 MHz, DMSO-de). d 1.50 - 1.61 (m, 4 H), 1.65 - 1.76 (m, 4 H), 2.03 - 2.11 (m, 2 H), 2.21 - 2.26 (m, 2 H), 2.48 - 2.55 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.03 - 7.13 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M + H)\ Ejemplo 46 N-r(2Z)-3-(2-metoxietm-4.5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxarnida Ejemplo 46A Bromhidrato de 3-(2-Metoxiet¡h-4,5-dimetil-3H-tiazol-2- ilidenamina Una mezcla de 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina (9.0 g, 70 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (7.9 mi, 84 mmoles) se calentó a 85°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se tituló con isopropanol. El sólido se recogió a través de filtración y se secó bajo vacío para dar 10 g (56%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6l 300 MHz) d ppm 2.17 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H) 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 9.41 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 129 (M + H) + .

Ejemplo 46B N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dime¾il-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto de 46A (0.5 g, 1.9 mmoles) y ácido adamantan-1-carboxílico (0.67 g, 3.7 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.74 (s, 6 H), 1.99 (s, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.72 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.20-4.53 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M + H)\ Anal. Calculado para C19H28N2O2S 0.7H2O: C, 63.19; H, 8.21; N, 7.76. Se encontró: C 62.92; H , 8.01; N, 7.52.

Ejemplo 47 N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)etin-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamiida Una mezcla de 4, 5-dimetiltiazol-2-ilamina (20 mg, 0.16 mmoles) y 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0.20 mmoles) se calentó a 80°C durante la noche para dar bromhidrato de 3-[2-(2-metoxietoxi)-etil]-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenamina, que se utilizó sin más purificación. El bromhidrato de tiazolilidina a Iq u i I a d o ( 1.25 equiv), ácido 1-adamantan carboxilico (1.0 equiv), polímero unido a diciclohexilcarbodiimida (PS-DCC, 3 equiv), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 1 equiv), ?/,/V-diisopropiletilamina (3 equiv), se combinaron en dimetilacetamida (DMA, 2.8 mi) y se calentó en un microondas a 100°C durante 420 segundos. La mezcla se filtró a través de Si-Carbonato (6 ml-1 g cartucho de Silicycle Chemical División, MeOH lavado) y después se concentró a sequedad. La purificación a través de HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-cí6, 500 MHz) d ppm 11.68 (q, J=12.27 Hz, 6 H) 1.84 (d, J=2.50 Hz, 6 H) 1.94 - 2.02 (m, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.39 (dd, J=5.62, 3.74 Hz, 2 H) 3.51 (dd, J=5.62, 3.74 Hz, 2 H) 3.73 - 3.77 (m, 2 H) 4.25 (t, J=5.46 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 393 (M = H) + .

Ejemplo 48 N-f(2Z)-3-(2-etoxietin-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamiidla Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-¡lamina, -bromo-2-etoxietano y ácido 1-adamantan carboxílico como se describe en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1 H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.05 (t, J = 7.02 Hz, 3 H) 1.61 - 1.76 (m, 6 H) 1.84 (d, J = 2.50 Hz, 6 H) 1.95 - 2.03 (m, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.43 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=5.46 Hz, 2 H) 4.24 (t, J=5.46 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 363 (M = H) + .

Ejemplo 49 3-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dime¾il-1,3-tiazol-2(3H)- iliden1adaman¾an-1-carboxamida Una mezcla de ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxílico (1000 mg, 5.10 mmoles) y , 1 '-carbonilodiimidazol (992 mg, 6.12 mmoles) en EtOAc (25 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se trató con agua (5 mi) y el producto del Ejemplo 46A (13620 mg, 5.10 mmoles), después se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc y después las fases se separaron. El extracto orgánico se lavó con agua (2X) y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El sólido se cristalizó a partir de EtOAc caliente para dar 1430 mg (77%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 365 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H26N203S: C, 62.61; H, 7.74; N, 7.69. Se encontró: C, 62.35; H, 8.08; N, 7.77.

Ejemplo 50 N-r(2Z)-3-r2-(benciloxi)etil1-4.5-dimet¡l-1 ,3-t¡azol-2(3M)- ilidenladamantan-l-carboxa iida Se procesaron 4,5-d¡metiltiazol-2-ilam¡na, (2-bromoetoximetil)-benceno y ácido 1 -adamantan-carboxílico como se describe en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.58 - 1.73 (m, 6 H) 1.79 (d, J = 2.50 Hz, 6 H) 1.91 - 2.02 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.77 (t, =5.46 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.46 Hz, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 7.19 (d, J=6.55 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 425 (M = H) + . Ejemplo 51 3-Cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1.3-tiazo 1-2(3 H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 46A (267 mg, 1.00 mmoles) y ácido 3-cloroadamantan- 1 -carboxílico (215 mg, 1.00 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 49 para dar el compuesto del título (221 mg, 58%). MS (DCI/NH3) m/z 383, 385 (M + H)\ Anal. Calculado para C19H27CIN202S: C, 59.59; H, 7.11; N, 7.32. Se encontró: C, 59.37; H, 7.26; N, 7.37.

Ejemplo 53 (1 R.4S)-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4,5-dimetii-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenT-4.7.7-trimetil-3-oxo-2-oxabicicior2.2.1lheptan-1 - carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 46A (150 mg, 0.56 mmoles), cloruro de ácido ( + )-(1 R,4S)-canfánico (111 mg, 0.56 mmoles) y trietilamina (312 µ?_, 2.24 mmoles) en 5 mi de THF se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 1A para dar el compuesto del título: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.79 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.52 - 2.56 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.63 (t, =5.3 Hz, 2 H) 4.24 - 4.31 (m, 2 H); MS (ESI + ) m/z 367 (M + H) + .

Ejemplo 54 (1S.4R)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.S-d¡metil-1.3-tiazol-2 3H)- ilidenT-4,7.7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclof2.2.11heptan-1 - carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 46A (150 mg, 0.56 mmoles), cloruro de ácido (-)-(1 S,4R)-canfánico (111 mg, 0.56 mmoles) y trietilamina (312 µ?_, 2.24 mmoles) en 5 mi de THF se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 1A para dar el compuesto del título: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.79 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.05 (m, 3 H) 1.47 - 1.58 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 2 H); MS (ESI + ) m/z 367 (M + H) + .

Ejemplo ß Ácido 3 -(( í(2Z)-3-(2-metox¡ei¡n-4,5-dime¾i 1-1 , 3-t¡azol-2( 3H)- ilidenlamino>carbonilo)adamantan-1-carboxílico Se disolvió ácido adamantan-1 ,3-dicarboxílico (1.0 g, 4.4 mmoles) en 5 mi cloruro de tionilo y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. A una solución del cloruro ácido no purificado y el producto del Ejemplo 46A (0.82 g, 4.4 mmoles) en 20 mi de THF a 0°C se agregó trietilamina (1.4 mi, 9.7 mmoles). La mezcla se calentó a 65°C y se agitó durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato de potasio saturado, agua y salmuera. Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-40% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1.62 (s, 2 H), 1.69-1.92 (m, 10 H), 2.08 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 12.01 (br s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H28N2O4S 0.3H2O: C, 60.37; H, 7.24; N, 7.04. Se encontró: C, 60.21; H, 7.15; N, 7.11.

Ejemplo 56 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4,5-dímetil-1 ,3-t¡azol-2(3H)-ilidertl-2- oxatriciclor3.3.1.13,7Tdecan-1-carboxamida Ejemplo 56A Ester metílico del ácido 2-oxa-íriciclof 3.3.1.13 71decan-1 - carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento como se describe en Partch, R.; Brewster W.; Stokes, B. Croatia Chemical Acta (1986), 58(4), 661-669. MS (EST) m/z 197 (M + H) + .

Ejemplo 56B Ácido 2-oxa-triciclor3.3.1.13,71decan-1 -carboxílico A una solución del Ejemplo 56A (2.5 g, 12.6 mmoles) en metanol/agua (1:1, 100 mi) se agregó 5 N NaOH acuoso (3.8 mi, 19 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se extrajo con cloruro de metileno para remover el material de partida sin reaccionar. La capa acuosa se acidificó (pH~2) con 6 N HCI acuoso y después se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos ácidos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 1.92 g del compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 183 (M + H) + .

Ejemplo 56C r3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-3^-tiazol-2-ilidenT-arn¡da de ácido 2- oxa-triciclof3.3.1.13,7Tdecan-1-carboxílico A una solución del Ejemplo 46A (0.22 g, 0.8 mmoles) en THF (10 mi) se agregó clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-A/-etilcarbodiimida (0.19 g, 1.0 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.14 g, 1.0 mmoles), trietilamina (0.45 mi, 3.2 mmoles), y el producto del Ejemplo 56B (0.15 g, 0.8 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 M NaHC03 acuoso, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó 110 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.53 - 1.69 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 6 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.10 - 2.16 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.63 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 351 (M + H) + ; Anal. Calculado para C18H26N203S: 0.03H2O: C, 61.58; H, 7.64; N, 7.98. Se encontró: C, 61.20; H, 7.45; N, 8.00.

Ejemplo 57 N-f(2Z)-3-(3-metoxipropil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamiida Una mezcla de 4,5-d¡metil-t¡azol-2-ilam¡na (0.20 g, 1.6 mmoles) y 1 -bromo-3-metoxipropano (0.28 g, 1.7 mmoles) se calentó a 85°C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo sin purificar (0.31 g, 1.1 mmoles) y ácido adamantan-1-carboxílico (0.22 g, 1.2 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-40% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.20 g (50%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.69-1.79 (m, 6 H), 1.90-2.00 (m, 6 H), 2.00-2.10 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.22 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M + H) + . Anal. Calculado para C2oH3oN202S: C, 66.26; H, 8.34; N, 7.73. Se encontró: C, 66.00; H, 8.60; N, 7.37.

Ejemplo 58 N-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetin-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 58A 4,5-Dimetil-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-3H-ltiazoi-2-ilidenamina Una mezcla de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (0.36 g, 2.8 mmoles) y 4-bromometiltetrahidropiran (0.75 g, 4.2 mmoles) se calentó a 85°C durante 16 horas. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación para dar 80 mg (13%) del compuesto del título.

Ejemplo 58B f4,5-dimetil-3-(tetrahidro-piran-4-ilmet¡l)-3H-iiazol-2-ilidenT-am¡da de ácido adamantan-1 -carboxilico El producto del Ejemplo 58A (0.11 g, 0.49 mmoles) y ácido adamantan-1 -carboxilico (97 mg, 0.54 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-20% metanol/cloruro de metileno gradiente) proporcionó 25 mg (13%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 389 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H32N202S: C, 68.00; H, 8.30; N, 7.21. Se encontró: C, 67.61; H, 8.67; N, 7.17.

Ejemplo 59 N-r(2Z)-3-f3-(benciloxi)propin-4,5-dimetil-1 ,3-¾iazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, (3-bromo-propox¡metil)-benceno y ácido 1 -adamantan-carboxílico como se describe en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.57 - 1.73 (m, 6 H) 1.79 - 1.85 (m, 6 H) 1.91 - 1.96 (m, 3 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 2.12 - 2.17 (m, 3 H) 2.18 -2.22 (m, 3 H) 3.51 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H) ; MS (ESI) m/z 439 (M + H) + .

Ejemplo 60 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-113-benzotiazol-2(3H)-ilic-en1adamanfan-1- carboxamida Ejemplo 60A Bromhidrato de 3-(2-me¾oxieíi¡)-3 W-benzotia2oi-2-ilidenamina Se combinaron benzotiazol-2-ilamina (10.0 g, 66.6 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (9.39 mi, 99.9 mmoles) y se calentaron a 85°C durante 6 horas. El sólido oscuro se tituló con EtOH después se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (15.8 g, 82%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 3.23 (s, 3 H), 3.69 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.42 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 10.16 (br s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 209 (M + H)\ Ejemplo 60B N-n2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol -2(3 H >-¡ I ide ni ad amanta n-1 ¦ carboxamida El producto del Ejemplo 60A y ácido adamantan-1 -carboxilico se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó el compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.76 (s, 6 H), 1.95-2.03 (m, 6 H), 2.05 (d, =3.4 Hz, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.81 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.55 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.36-7.47 (m, 2 H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H2SN202S: C, 68.08; H, 7.07; N, 7.56. Se encontró: C, 68.24; H, 7.16; N, 7.40.

Ejemplo 61 N-n2Z)-3-(3-metoxipropil)-1,3-benzotiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 81A Bromhidrato de 3-(3-metox¡-propM)-3H-benzotiazo¡-2-i¡idenamina Se procesaron benzotiazol-2-ilamina (1.0 g, 6.6 mmoles) y 1-bromo-3-metoxi-propano (1.2 g, 7.9 mmoles) como se describe en el Ejemplo 2A. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó 1.7 g (89%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1.90-2.02 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.39 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.37-7.48 (m, 1 H), 7.53-7.69 (m, 2 H), 8.00 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 10.08 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 233 (M + H) + .

Ejemplo 61 B N-r(2Z)-3-(3-metoxipropil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 61A (0.40 g, 1.3 mmoles) y ácido adamantan-1 -carboxílico (0.24 g, 1.3 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-45% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.13 g (26%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.76 (t, J = 2.9 Hz, 6 H), 2.01 (d, J = 2.7 Hz, 6 H), 2.06 (s, 3 H), 2.09-2.19 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.49 (t, =6.8 Hz, 2 H), 7.22-7.28 (m, 1 H), 7.36-7.48 (m, 2 H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H28N2O2S: C, 68.72; H, 7.34; N, 7.28. Se encontró: C, 68.75; H, 7.62; N, 7.26.

Ejemplo 62 M-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-6-(meíilsulfonil)-1 ,3-benzotiazo]-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 62A (6-Metansulfonilo-benzotiazol-2-il)-amida de ácido adamantan-1- carboxílico Se procesaron 6-metansulfonilo-benzotiazol-2-¡lam¡na comercialmente disponible, trietilamina, y cloruro de adamantan-1 -carbonilo como se describe para el Ejemplo 17A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 391 (M + H) + ; Ejemplo 62B r6-Metansulfonilo-3-(2-metoxietil)-3^-benzotiazoi-2-¡liden1-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico El producto del Ejemplo 62A, hidruro de sodio (60% solución en aceite mineral) y 2-bromoetil metil éter se procesaron como se describe para el Ejemplo 17B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.61 - 1.80 (m, 6 H), 1.87 - 1.94 (m, 6 H), 1.99 - 2.07 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.78 (t, J=5.A Hz, 2 H), 4.63 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H), 7.93 - 8.03 (m, 1 H), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 449 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H28N2O4S2: C, 58.90; H, 6.29; N, 6.24. Se encontró: C, 58.86; H, 6.30; N, 6.25.

Ejemplo 63 N-r(2Z)-6-fluoro-3-(2-metoxietil)-1l .3-benzoiiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 63A HBr de 6-fluoro-3-(2-metox¡etil)-3H-benzotiazol-2-ilidenamina Se procesaron 6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina comercialmente disponible y 2-bromoetil metil éter como se describe para el Ejemplo 2A para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 227 (M + H) + .

Ejemplo 83B f6-Fluoro-3-(2-metoxietil)-3H-benzot¡azol-2-iliden1 -amida de ácido hexahidro-2,5-metano-pentaien-3a-carboxí!ico El producto del Ejemplo 63A y el producto del Ejemplo 14A se procesaron como se describe para el ejemplo 17A para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.50 - 1.90 (m, 8 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 2.61 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.74 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.55 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.34 (td, J=9.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 375 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2oH23FN202S: C, 64.15; H, 6.19; N, 7.48. Se encontró: C, 64.03; H, 6.24; N, 7.40.

Ejemplo 64 N-f(2Z)-5.6-difluoro-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 64A Bromhidrato de 5,6-difluoro-3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2- ilidenamina Se procesaron 5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamina comercialmente disponible y 2-bromoetil metil éter como se describe para el Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 245 (M + H) + .

Ejemplo 64B r5.6-Difluoro-3-(2-metoxiet¡n-3fí-benzotiazol-2-ilidenl-amida de ácido hexahidro-2.5-metano-pentalen-3a-carboxílico El producto del Ejemplo 64A y el producto del Ejemplo 14A se procesaron como se describe para el Ejemplo 17A para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 - 1.67 (m, 4 H), 1.71 - 1.87 (m, 4 H), 2.10 - 2.20 (m, J=1.7 Hz, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) , 4.54 (t, J=5.4 Hz, 2 H) , 7.88 (dd, J= 11.4, 6.6 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=10.0, 8.0 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 393 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2oH22F2N202S: C, 61.21; H, 5.65; N, 7.14. Se encontró: C, 61.24; H , 5.60; N, 7.10.

Ejem lo 65 N-r(2Z)-5-fluoro-3-(2-metoxieti¡)-1.3-benzotiazol-2(3H)- ilidenThexahidro-2,5-metanopentaien-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 65A 5-Fluoro-3-(2-metoxieíiS)-3H-benzotiazol-2-ilidenamina Se procesaron 5-fluoro-benzotiazol-2-ilamina comercialmente disponible y 2-bromoetil metil éter como se describe para el Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 227 (M + H) + .

Ejemplo 65B f5-Fluoro-3-(2-metoxietil)-3W-benzotiazoB-2-iliden1-amida de ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico El producto del Ejemplo 65A y el producto del Ejemplo 14A se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17A para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 - 1.68 (m, 4 H), 1.70 - 1.86 (m, 4 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 2.61 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.74 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.55 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.34 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.81 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 375 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2oH23F 202S: C, 64.15; H, 6.19; N, 7.48. Se encontró: C, 64.08; H, 6.11; N , 7.47.

Ejemplo 66 N-r(2Z)-5-bromo-3-(2-metoxietin-1.3-t¡azol-2(3HHI¡den1- adamantan-1-carboxamiida Ejemplo 66A (5-bromo-tiazol-2-il)-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico Una mezcla de mono-bromhidrato de 2-am¡no-5-bromotiazol (3.00 g, 11.5 mmoles), cloruro de 1 -adamantancarbonilo (2.74 g, 13.8 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (1.10 g, 0.90 mmoles) y trietilamina (3.20 mi, 23.0 mmoles) en 100 mi de THF se agitó a 80°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20% acetato de etilo: 80% hexano) proporcionó 2.55 g del compuesto del titulo: 1H NMR (400 M Hz, D SO-d6) d 1.67 - 1.72 (m, 6 H) 1.92 (d, J=2.8 Hz, 6 H) 1.97 - 2.04 (m, 3 H) 7.55 (s, 1 H) 11.50 (br m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M) + , 343 (M + 2) + .

Ejemplo 66B r5-Bromo-3-(2-metoxietil)-3H-tiazol-2-iliden1-amida de ácido adamantan-1-carboKÍIico Á una solución del producto del Ejemplo 66A (2.55 g, 7.43 mmoles) en 60 mi de THF/DMF (2/1) a 0 °C se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral, 386 mg, 9.66 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos después se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar a 0 °C, se agregó 2-bromoetil metil éter (0.77 mi, 8.18 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡02, diclorometano) proporcionó 2.55 g del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.63 - 1.73 (m, 6 H) 1.84 (d, J=2.44 Hz, 6 H) 1.96 - 2.01 (m, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.69 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 7.70 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 399 (M) + , 401 (M + 2) + Ejemplo 67 N-r(2Z)-5-cloro-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazoi-2(3H)-ilidenladamantan- 1-carboxamida Ejemplo 67A (5-Cloro-tiazol-2-in-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico Una mezcla de 2-amino-5-clorot¡azol (2.00 g, 14.9 mmoles), cloruro de 1 -adamantancarbonilo (3.54 g, 17.8 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (1.10 g, 0.90 mmoles) y trietilamina (4.15 mi, 23.0 mmoles) en 80 mi de THF se agitó a 80°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, diclorometano) proporcionó 2.27 g del compuesto del título: MS (DCI/NH3) m/z 297 (M + H) + .

Ejemplo 67B f5-Cloro-3-(2-metoxiet¡n-3 -tiazol-2-¡Mden1-am¡da de ácido adamantan-1-carboxílico A una solución del producto del Ejemplo 67A (2.27 g, 7.60 mmoles) en 60 mi de THF/DMF (2/1) a 0°C se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral, 396 mg, 9.90 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos después se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó 2-bromoet¡l metil éter (0.79 mi, 8.40 mmoles). El baño de hielo se removió y la mezcla se calentó a 75 °C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, diclorometano) proporcionó el compuesto del título; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d 1.62 - 1.74 (m, 6 H) 1.85 (d, J=2.5 Hz, 6 H) 1.96 - 2.01 (m, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.67 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H)\ Ejemplo 68 ?-G(2?)-3-(2 -metoxie.il) -4.5,6.7 -te trah¡dro-1 , 3-benzotiazo 1-2(3 H)- Miden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxam¡da Ejemplo 68A Bromhidrato de 3-(2-metoxi-et¡n-4,5,6.7-¾etrah¡dro-3H- benzotiazol-2-ilidenamina Una mezcla de 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina (300 mg, 1.94 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (600 µ?, 6.40 mmoles) se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 2A para dar el compuesto del título: MS (LC/MS) m/z 213 (M + H) + .

Ejemplo 68B N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5.6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-2(3H)- ilidenThexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 68A (293 mg, 1.00 mmoles), ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carbox¡l¡co (199 mg, 1.20 mmoles), HATU (570 mg, 1.50 mmoles) y trietilamina (836 mi, 6.00 mmoles) en 15 mi de DMF se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 3B para dar el compuesto del titulo: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d5) d 1.53 - 1.62 (m, 4 H) 1.67 - 1.82 (m, 8 H) 2.07 - 2.12 (m, 2 H) 2.23 - 2.27 (m, 2 H) 2.45 - 2.49 (m, 3 H) 2.54 - 2.59 (m, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=5.5 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + .

Ejemplo 69 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-3.4,5.6-tetra idro-2H- ciclopentafd1f1,31tiazol-2-ilidenTadamantan-1-carboxamida Ejemplo 69A (5.6-Dihidro-4W-ciclopentatiazol-2-il)-amida de ácido adamantan- 1 -carboxíüco Una mezcla de clorhidrato de 5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina (400 mg, 2.27 mmoles), cloruro de 1 -adamantancarbonilo (540 mg, 2.72 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0.82 mmoles) y trietilamina (632 µ?_, 4.54 mmoles) en 30 mi de THF se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 1A para dar el compuesto del título: MS (DCI/NH3) m/z 303 (M + H) + .

Ejemplo 69B r3-(2-Metoxi-etii)-3,4.5,6-tetrahidro-cicllopeiritatiia-.ol-2-iliden1- amida de ácido adamantan-1 -carboxílico Una mezcla del producto del Ejemplo 69A (535 mg, 1.77 mmoles), NaH (60% dispersión en aceite mineral (92.0 mg, 2.30 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (183 ?, 1.95 mmoles) en 30 mi de THF/DMF (2/1) se procesó de acuerdo con el método del Ejemplo 1B para dar el compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.62 - 1.72 (m, 6 H) 1.84 (d, J=2.1 Hz, 6 H) 1.95 - 2.00 (m, 3 H) 2.31 -2.39 (m, 2 H) 2.73 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.78 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.66 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=5.2 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + .

Ejemplo 70 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-3,8-dihidro-2H-¡ndenon ,2-dU1.3Uiazol-2- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Se procesaron 2-bromo-indan-1 -ona comercialmente disponible y el producto del Ejemplo 14B de acuerdo con el método del Ejemplo 14C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.55 - 1.70 (m, 4 H), 1.70 - 1.86 (m, 4 H), 2.09 - 2.20 (m, J=9.0, 2.5 Hz, 2 H), 2.24 - 2.34 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.74 - 3.86 (m, 4 H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.29 (td, J=7.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 7.58 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 395 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H26N202S: C, 70.02; H, 6.64; N, 7.10. Se encontró: C, 69.83; H, 6.57; N , 6.92.

Ejemplo 71 /V-r(7Z)-8-(2-metoxiet¡n-5,8-d¡hidron.3Uiazolor4,5-e1f211,31-benzoxadiazol-7(4H)-ilidenThexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)- carboxamida Ejemplo 71A 4,5-D¡hidroH,31tiazolor4,5-eU2,1,3Tbenzoxadiazol-7-amina A una solución de 5-bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[1 ,2,5]oxadiazol-4-ona comercialmente disponible (1.1 g, 5.1 mmoles) en etanol absoluto (60 mi) se agregó tiourea. La mezcla se agitó a 60°C durante la noche y después se concentró. El residuo se tituló en hexanos y después se recogió a través de filtración para dar 1.3 g (90%) del compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 195 (M+H)\ Ejemplo 71 B /V-4.5-dihidrori.31tiazolor4,5-eU2,1,31benzoxadiazol-7-ilhexahidro- 2,5-metanopentalen-3a(1W)-carboxam¡da El producto del Ejemplo 71A y el producto del Ejemplo 14A se procesaron como se describe para el Ejemplo 17A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 343 (M + H) + .

Ejemplo 71C <V-f(7Z¾-8-(2-metoxietil)-5,8-di idron ,3Uiazolof ,5-eU2,1 ,3 -benzoxadiazol-7(4H)-iliden1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)- carboxamida El producto del Ejemplo 71B y 2-bromoetil metil éter se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.44 - 1.70 (m, 4 H), 1.70 - 1.87 (m, 4 H), 2.14 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.13 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 5 H), 3.63 - 3.85 (m, 2 H), 4.69 (t, J=5.8 Hz, 2 H); MS (ESI4) m/z 401 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H24N4O3S: C, 59.98; H, 6.04; N, 13.99. Se encontró: C, 59.90; H, 6.09; N, 13.95.

Ejemplo 72 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4,6-dihidrofuror3,4-dU1.31tiazot-2(3Hl- ilidenT adaman ta ?-1-carboxarrji da Ejemplo 72Á 4-Bromo-dihidro-furan-3-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento como se describe en Baker, Tracy J, Wiemer, David F, J. Org. Chem., 1998, 63(8), 2613-2618.

Ejemplo 72B 3a-Etoxi-3a14,6,6a-tetrahidro-furor3,4-d1tiazol-2-ilamina El producto del Ejemplo 72A y tiourea se procesaron como se describe para el Ejemplo 71A para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 189 (M + H) + .

Ejemplo 72C (3a-Etoxi-3a,4,6,6a-tetrahidro-furof3,4-d ¡azol-2-il)-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico El producto del Ejemplo 72B, trietilamina, y cloruro de adamantan-1 -carbonilo se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 1A para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 351 (M + H) + .

Ejemplo 72D /V-r(2Z)-3a-etoxi-3-(2-metoxietil etrahidrofuror3.4-cfU1.31tiazol- 2(3fí)-iliden1adamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 72C y 2-bromoetil metil éter se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 409 (M + H) + .

Ejemplo 72E r3-(2-metoxietin-4.6-dihidro-3H-furor3.4-d1t¡azol-2-il¡den1-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico A una solución del producto del Ejemplo 72D (15 mg, 0.04 mmoles) en tolueno (10 mi) se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2 mg). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1M acuoso NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó 4 mg (30%) del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.61 - 1.76 (m, 6 H), 1.82 - 1.88 (m, 6 H), 1.93 - 2.02 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.63 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 4.91 (s, 4 H); MS (ESI + ) m/z 363 (M + H) + ; Ejemplo 73 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡H-4.6-dihidrofuror3.4-dU1.3Tt¡azol-2í3H)- M¡den1hexahidro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Se procesaron cloruro de hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carbonilo (Ejemplo 14A), 2-bromoetil metil éter y 4-bromo-dihidro-furan-3-ona (Baker, Tracy J, Wiemer, David F, J. Org. Chem., 1998, 63(8), 2613-2618) de acuerdo con el método del Ejemplo 72B-E para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.49 - 1.66 (m, 4 H), 1.67 - 1.81 (m, 4 H), 2.04 - 2.15 (m, J=11.5 Hz, 2 H), 2.27 (s, 2 H), 2.55 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.62 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 4.16 (t, =4.9 Hz, 2 H), 4.91 (s, 4 H); MS (ESP) m/z 349 (M + H) + ; Anal. Calculado para C18H24N203S: C, 62.04; H, 6.94; N, 8.04. Se encontró: C, 62.09; H, 6.99; N, 7.95.

Ejemplo 74 N-f(2Z)-1 -(2-metoxietm-1 ,4,6.7-tetrahidro-2H-piranor4,3-dl- ri,31tiazol-2-iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)- carboxamida Se procesó 3-bromotetrahidro-4/-/-p¡ran-4-ona (preparada como se describe en Kolasa, Teodozyj; Patel, Meena V. WO2001016138) (200 mg, 1.12 mmoles), 2-metoxi etilamina y cloruro de hexahidro-2, 5-metano-pentalen-3a-carbonilo (Ejemplo 14A, 316 mg, 1.12 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo 72 B-E para dar el compuesto del título: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.62 (m, 4 H) 1.67 - 1.80 (m, 4 H) 2.06 - 2.14 (m, 2 H) 2.23 - 2.29 (m, 2 H) 2.52 - 2.58 (m, 1 H) 2.66 - 2.73 (m, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 3.64 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) 3.92 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.52 (t, J=1.9 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 363 (M + H) + .

Ejemplo 75 /V-f(2Z)-3-metíl-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida A una solución del Ejemplo 1A (50 mg, 0.19 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida de a 0°C se agregó 95% hidruro de sodio (5.0 mg, 0.21 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se enfrió a 0°C. Se agregó yoduro de metilo (10 µ?_, 0.17 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 14 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y después se lavó dos veces con agua y después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 30 mg (57%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.74-1.75 (m, 6H), 1.99-2.00 (m, 6H), 2.04 (br s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91(d, J = 4.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 277 (M + H) + .

Ejemplo 76 /V-r(2Z)-3-butil-1.3-tiazol-2(3/y)-iliden1adaman£an-1-carboxam»da A una solución del Ejemplo 1A (0.25 g, 0.95 mmoles) en 5 mi de 4:1 tetrahidrofurano:dimetilformam ida a 0°C se agregó ter-butóxido de potasio (0.26 g, 2.3 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se enfrió a 0°C. Después se agregó 1-yodobutano (0.50 mi, 4.8 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.23 g (77%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.36 (dd, J=14.9, 7.5 Hz, 2 H), 1.70-1.76 (m, J=2.9, 2.9 Hz, 6 H), 1.76- 1.85 (m, 2 H), 1.95-2.00 (m, 6 H), 2.01-2.06 (m, 3 H), 4.18 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 319 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H26 N2OS 0.5H2O: C, 66.02; H , 8.31; N, 8.55. Se encontró: C, 65.96; H, 7.93; , 8.40. 0 Ejemplo 77 f(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino1-1,3-tiazol-3(2H)-inacetato de etilo Ejemplo 77A Bromhidrato de etilo (2-lmino-1 ,3-tiazol-3(2N)-ü)acetato A solución de 2-aminotiazol (27 g, 0.27 mol) y éster etílico del ácido bromo-acético (36 mi, 0.32 mol) en 540 mi de acetona se calentó a 50°C durante 6 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se tituló con etanol. El sólido se recogió a través de filtración para proporcionar 58 g (80%) del compuesto del título. H NMR (DMSO-d6, 300 M Hz) d ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.04 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 9.62 (s, 1 H).

Ejemplo 77B F(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonihiminoM .3-tiazol-3(2H)-il1 acetato de etilo A una solución del producto del Ejemplo 77A (0.75 g, 2.8 mmoles) y ácido 1 -adamantancarboxílico (0.56 g, 3.1 mmoles) en 14 mi de THF a 0°C se agregó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N, N, N', ? -tetrametiluronio (1.2 g, 3.1 mmoles) y diisopropiletilamina (1.1 mi, 6.2 mmoles). La mezcla se calentó a 65°C durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.79 g (81%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.69-1.76 (m, 6 H), 1.93-1.94 (m, 6 H), 1.99-2.04 (m, 3 H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.84 (s, 2H), 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H24N203S: C, 62.04; H, 6.94; N, 8.04. Se encontró: C, 62.24; H, 7.08; N, 8.04.

Ejemplo 78 /V-r(2Zl-3-(2-hidroxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1 - carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 77B (0.18 g, 0.52 mmoles) en 2.5 mi de éter dietílico a 0°C se agregó borohidruro de litio (260 L de una solución 2.0 M en THF). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla se extinguió con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-20% metanol/diclorometano gradiente) proporcionó 0.12 g (77%) del compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.75 (t, J=3.1 Hz, 6 H), 1.95-2.02 (m, 6 H), 2.05 (d, J=4.1 Hz, 3 H), 3.98-4.11 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M + H) + .

Ejemplo 79 A/-r(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenTadaman¾an-1 - carboxamida Ejemplo 79A Metansulfonato de 2-f(2Z)-2-f( 1 -adamantilcarbonil)iminoT-1 ,3- tiazol-3(2Hl-M1etHo A una solución del producto del Ejemplo 78 (0.95 g, 3.1 mmoles) en 15 mi de THF a 0°C se agregó trietilamina (1.3 mi, 9.3 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (310 pL, 4.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas después se filtró (enjuague EtOAc). El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 20-40% acetato de etilo/hexanos gradiente) para dar 0.22 g (18%) del compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.95 (d, J = 3.1 Hz, 6 H), 2.00-2.09 (m, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.59 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=4.7 Hz, 1 H).

Ejemplo 79B N-\l 2Z)-3-(2-morfol i n -4-¡ leti I )-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-iliden1 adama n¾an-1 - carboxamida A una solución del Ejemplo 79A (0.22 g, 0.57 mmoles) en 3 mi de acetonitrilo se agregó morfolina (50 µ?_, 0.63 mmoles), yoduro de potasio (0.11 g, 0.63 mmoles), y carbonato de potasio (0.17 g, 1.3 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 horas y después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, carbonato de potasio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre carbonato de potasio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de HPLC de preparación proporcionó 60 mg (28%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d ppm 1.69-1.79 (m, 6 H), 1.96 (d, J = 2.8 Hz, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 2.48-2.58 (m, 4 H), 2.75 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.64-3.72 (m, 4 H), 4.28 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=4.6 Hz, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 376 (M + H) + . Anal. Calculado para C2oH29N302S: C, 63.97; H, 7.78; N 11.19. Se encontró: C, 63.85; H, 7.42; N, 10.91.

Ejemplo 80 /V-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(2-fenoxiet¡))-1 ,3-tiazol-2( 3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Se procesaron 4,5-dimetilt¡azol-2-ilamina, (2-bromoetoxi)benceno y ácido 1-adamantan carboxílico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.57 - 1.77 (m, 6 H) 1.83 (d, J=2.50 Hz, 6 H) 1.93 - 2.03 (m, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 4.34 (t, J = 5.30 Hz, 2 H) 4.46 (t, J=5.30 Hz, 2 H) 6.83 - 7.03 (m, 3 H) 7.23 - 7.36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 411 (M = H) + .

Ejemplo 81 A (2Z)-3-r2-(2.3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-g-ilox¡)et¡n-4.5-dimetil- 1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 81A Bromhidrato de 3-r2-(2.3-dihidro-benzoH.41dioxin-5-iloxi)-etilTl- 4,5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenam¡na Una mezcla de 5-(2-bromoetoxi)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina (1.2 g, 4.7 mmoles) y 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (0.50 g, 3.9 mmoles) se calentó a 85°C durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se recristalizo a partir de etanol para proporcionar 0.18 g (13%) del compuesto del título.

Ejemplo 81 B (3-r2-(2.3-Dihidro-benzof1,4Tdioxin-5-iloKi¾-etin-4,5-dime¾il-3H- tiazol-2-iliden)-am¡da de ácido adamantan-1 -carboxílico Se procesaron ácido adamantan-1 -carboxílico (0.78 g, 0.12 mmoles) y el producto del Ejemplo 81A (0.15 g, 0.39 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-15% metanol/cloruro de metileno gradiente) proporcionó 0.11 g (60%) del compuesto del título. H N R (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.68-1.79 (m, 6 H), 1.96 (d, J=2.4 Hz, 6 H), 2.04 (d, J=5.4 Hz, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 4.18-4.30 (m, 4 H), 4.36 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 6.44 - 6.58 (m, 2 H), 6.72 (t, J=8.1 Hz, 1 H); MS (DCI/N H3) m/z 469 (M + H)\ Anal. Calculado para C26H32N2O4S: C, 66.64; H, 6.88; N, 5.98. Se encontró: C, 66.36; H, 6.80; N, 5.87.

Ejemplo 82 G(2?)-2-G? -adaman ilcarbonil)im¡nol-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-3(2W- ¡Hacetato de fer-butilo Ejemplo 82A (2-lmino-4,5-dimetil-tiazol-3-ii)acetaío de bromhidrato de tter- butilo Se calentaron éster fer-butílico del ácido bromoacético (1.4 mi, 9.4 mmoles) y 4,5-dimetil-2-aminotiazol (1.0 g, 7.8 mmoles) a 85°C durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se tituló con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 82B Ester ter-b uti I ico del ácido f2-(Adamantan-1 -carbonilimino)-4,5- dimetil-tiazol-3-ill-acético Se procesaron ácido adamantan- 1 -carboxílico (2.2 g, 12 mmoles) y el producto del Ejemplo 82A (2.9 g, 10 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-35% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.25 g (63%) del compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.47 (s, 9 H), 1.71-1.75 (m, 6 H), 1.96-2.00 (m, 6 H), 2.00-2.04 (m, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 4.85 -5.02 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H32 203S: C, 65.31; H, 7.97; N, 6.92. Se encontró: C, 65.38; H, 7.95; N, 6.84.

Ejemplo 83 ?/-G(2?)-3-( 2-metoxietin-4.5-d ¡metí 1-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-215-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Se procesaron ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico (0.30 g, 1.8 mmoles) y el producto del Ejemplo 46A (0.37 g, 2.0 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La recristalización a partir de hexanos proporcionó 0.25 g (70%) del compuesto del titulo. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.59 (d, J=2.7 Hz, 3 H), 1.63 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 1.80-1.91 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.30 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 3.30 (s, 3 H), 3.70 (t, =5.3 Hz, 2 H), 4.20-4.44 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H)\ Anal. Calculado para C18H26N202S: C, 64.64; H, 7.83; N, 8.38. Se encontró: C, 64.89; H, 7.64; N, 8.03.

Ejemplo 84 /V-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1,3-tiazoi-2(3H)-ilidenT-3.5- dimetiladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 46A (0.40 g, 2.2 mmoles) y ácido 3,5-dimetil-adamantan-1 -carboxílico (0. 54 g, 2.6 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.27 g (33%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0.85 (s, 6 H), 1.16 (s, 2 H), 1.28-1.44 (m, 4 H), 1.51-1.65 (m, 4 H), 1.79 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 2.08-2.14 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.70 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.19-4.39 (m, 2 H). Anal. Calculado para Ci8H26N202S: C, 64.64; H, 7.83; N, 8.38. Se encontró: C, 64.89; H, 7.64; N, 8.03.

Ejemplo 85 V-r(2Z)-4,5-dimetil-3-f2-(2,2,2-trifluoroefoxnet¡n-1,3-tiazo¡-2(3W)- ilidenl exahidro-2,5-metanopen¾alen-3a(1W)-carboxamida Ejemplo 85A Brom hidrato de 4,5-d imetil-3-r2-(2, 2,2-trifl uoro-etoxi)-et¡n-3H- tiazol-2-ilidenamina Se mezclaron 4, 5-d¡met¡l-tiazol-2-ilam¡na y 2-(2-bromo-etox¡)-1 , 1 , 1 -trifluoro-etano y se calentaron a 65°C durante 4 horas. El residuo se tituló con hexano para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 255 (M + H) + .

Ejemplo 85B f4,5-D¡metil-3-r2-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-eíin-3W-tiazol-2-il¡den)- amida de ácido adamantan-1 -carboxílico A una solución del Ejemplo 85A (0.20 g, 0.8 mmoles) en THF (10 mi) se agregó trietilamina (0.4 mi) y cloruro de adamantan-1-carbonilo (0.2 g, 1 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 M acuoso NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación a través de HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó 10 mg del compuesto del titulo. 1H N R (300 MHz, D SO-d6) d ppm 1.60 - 1.75 (m, =28.8 Hz, 6 H), 1.83 (d, J=2.7 Hz, 6 H), 1.93 - 2.01 (m, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.92 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.28 (t, J=5.3 Hz, 2 H); MS (EST) m/z 417 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H17F3N202S: C, 57.67; H, 6.53; N, 6.73. Se encontró: C, 57.53; H, 6.55; N, 6.69.

Ejemplo 86 /V-r(2Z)-3-(2-hidroxiet¡n-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3m- ilider>1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 86A Bromhidrato de 2-(2-imino-4,5-dimetil-tiazol-3-il)-etanol Una mezcla de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (1.0 g, 7.8 mmoles) y 2-bromoetanol (0.68 mi, 9.4 mmoles) se procesó como se describe en el Ejemplo 8A para proporcionar 0.92 g (47%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 2.19 (s, 6 H), 3.61-3.68 (m, 2 H), 4.03 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 5.14 ( br s, 1H), 9.27 (s, 1 H); MS Ejemplo 86B A (2Z)-3-(2-hidroxietin-4.5-dirnetü-1.3-tiazol-2(3 - ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 86A (0.45 g, 1.8 mmoles) y ácido adamantan- 1 -carboxílico (0.32 g, 1.8 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 10-20% metanol/cloruro de metileno gradiente) proporcionó 0.34 g (57%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.73 (t, J=3.1 Hz, 6 H), 1.95 (d, J=2.7 Hz, 6 H), 2.04 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.94-4.02 (m, 2 H), 4.27-4.37 (m, 2 H), 5.17 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H26N202S: C, 64.64; H, 7.83; N, 8.38. Se encontró: C, 64.63; H, 7.91; N, 8.28.

Ejemplo 87 Clorhidrato de A/-f(2Z)-4.5-d ¡metí l-3-(2-morfo¡ i n -4-¡ I et i I ) -1 , 3-tiazoi- 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 87A 4.5-Dimet¡l-3-(2-morfol¡n-4-ilet¡n-1.3-iiazol-2(3H)-il¡denamina Una mezcla de 4, 5-dimet¡l-tiazol-2-ilam ina (1.0 g, 7.8 mmoles), clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (1.6 g, 8.6 mmoles) y trietilamina (2.4 mi, 17.2 mmoles) se calentó a 80°C. Después de 3 horas, se agregó trietilamina adicional (1.1 mi, 7.9 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 14 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.26 g (14%) de una mezcla 3:1 del compuesto del título para 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina. MS (DCI/NH3) m/z 242 (M + H) Ejemplo 87B A/-r(22)-4,5-d¡metil-3-(2-morfolin-4-iletin-1 ,3-¾¡azol-2(3 )- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 87A (0.19 g, 0.81 mmoles, 3:1 mezcla) y ácido adamantan-1 -carboxílico (0.16 g, 0.89 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H) + .

Ejemplo 87C clorhidrato de r4,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-il-etil)-3H-¾iazol-2- ilidenl-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico A una solución del producto del Ejemplo 87B (0.12 g, 0.30 mmoles) en 10 mi de etanol se agregó una solución de 0.1 mi de 4 M de HCI en 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se recogió a través de filtración para dar 73 mg (55%) del compuesto del título. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1.65 - 1.74 (m, 6 H), 1.85 (d, J = 2.7 Hz, 6 H), 1.94 - 2.04 (m, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.37 - 3.54 (m, 6 H), 3.76 - 3.99 (m, 4 H), 4.48 - 4.59 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H33N3O2S HCI: C, 60.05; H, 7.79; N, 9.55. Se encontró: C, 60.26; H, 7.87; N, 9.45.

Ejemplo 88 /V-r(2Z)-3-ciclobutil-4,5-dimetil-1 ,3-tiazo¡-2(3W)-iliden1adainrtantaini- 1 -carboxanmida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilam¡na, bromociclobutano y ácido 1-adamantan carboxílico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 0.43 - 0.53 (m, 3 H) 1.21 - 1.29 (m, J=7.18, 7.18 Hz, 1 H) 1.60 -1.74 (m, J=15.60 Hz, 7 H) 1.82 (d, J=2.81 Hz, 6 H) 1.94 - 2.03 (m, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 4.06 (d, J=7.18 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 345 (M + H)\ Ejemplo 89 M-r(2Z)-3-but-3-enil-4.5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenTadamantan- 1 -carboxamida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, 4-bromo-but-1 -eno y ácido 1-adamantan carboxílico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.60 - 1.76 (m, 6 H) 1.85 (d, J=2.50 Hz, 6 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.46 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 4.16 (t, 2 H) 4.94 - 5.13 (m, 2 H) 5.75 - 5.90 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 345 (M + H) + .

Ejemplo 90 y-rf2Z)-4.5-dimetil-3-pent-4-eni¡-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1- adamantan-1 -carboxamida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, 5-bromo-pent-1 -eno y ácido 1-adamantan carboxilico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.68 (q, 6 H) 1.74 - 1.81 (m, 2 H) 1.84 (d, J = 2.50 Hz, 6 H) 1.94 -2.02 (m, 3 H) 2.10 (q, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 4.11 (t, 2 H) 4.95 - 5.13 (m, 2 H) 5.80 - 5.95 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 359 (M + H) + .

Ejemplo 91 <V-r(2Z)-3-(c¡clobutilmetin-4.5-dimetil-1.3 -tlazol -2(3 H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, bromometilciclobutano y ácido 1-adamantan carboxilico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.60 - 1.75 (m, 6 H) 1.75 - 1.93 (m, 10 H) 1.92 - 2.06 (m, 5 H) 2.15 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 4.22 (d, J=7.18 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 359 (M + H)\ Ejemplo 92 A/-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(4-metilpent¡n-1.3-tiazo 1-2(3 W)- iliden1adamantan-1-carbo¾amida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, 1 -bromo-4-metil-pentano y ácido 1-adamantan carboxilico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 0.87 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.18 - 1.27 (m, 2 H) 1.54 -1.62 (m, 1 H) 1.62 - 1.76 (m, 8 H) 1.84 (d, J=2.50 Hz, 6 H) 1.94 -2.03 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.98 - 4.11 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 374 (M = H) + .

Ejemplo 93 A/-r(2Z)-3-etil-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenTadamantan-1- carboxaimida Se procesaron 4,5-dimet¡ltiazol-2-ilamina, yodoetano y ácido 1-adamantan carboxilico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.20 -1.29 (m, 3 H) 1.68 (q, J= 11.96 Hz, 6 H) 1.84 (d, J=2.50 Hz, 6 H) 1.94 - 2.03 (m, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 4.14 (q, J=7.18 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 319 (M + H) + .

Ejemplo 94 /V-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(1-feni¡et¡n-1,3-tiazol-2(3m- ilidenladamantan-1-carboxamida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, (1-bromo-etil)benceno y ácido 1-adamantan carboxilico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.51 - 1.75 (m, 12 H) 1.91 (d, J=6.86 Hz, 6 H) 2.03 - 2.11 (m, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 5.98 - 6.31 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.49 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 394 (M + H) + .

Ejemplo 95 A-r(2Z)-3-(4-fer-butilbencil)-4,5-dimetil-1.3-t¡azol-2(3W- ¡lidenladamantan-1-carboxamida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, 1 -bromometil-4-ter-butilbenceno y ácido 1 -adamantan-carboxílico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.24 (s, 9 H) 1.54 - 1.73 (m, 6 H) 1.82 (d, J = 2.50 Hz, 6 H) 1.92 - 2.01 (m, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 5.39 (s, 2 H) 7.19 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 437 (M + H) + .

Ejemplo 96 V-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(piridin-3-ilmetil)-1 ,3-t¡azol-2(3/J)- ilidenladamantan-1-carboxamida Se procesaron 4,5-d¡metiltiazol-2-¡lamina, 3-bromometilpiridina y ácido 1 -adamantan-carboxílico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.49 - 1.71 (m, 6 H) 1.74 (d, J=2.50 Hz, 6 H) 1.85 - 2.02 (m, 3 H) 2.19 (d, J= 11.54 Hz, 6 H) 5.44 (s, 2 H) 7.29 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.69 - 7.85 (m, 1 H) 8.49 (d, J = 4.68 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 382 (M + H) + .

Ejemplo 97 /V-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(piridin-4-ilmetin-1 ,3-tiazo!-2(3H)- ilidenladamantan-1-cairboxamida Ejemplo 97A (4,5-D¡metil-tiazol-2-¡H-amida de ácido adamantan-1 -cairboxílico A una solución de clorhidrato de 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilamina (1.65 g, 10.0 mmoles) en THF (100 mi) se agregó trietilamina (4.2 mi, 30 mmoles) y cloruro de adamantan-1 -carbonilo (2.2 g, 11 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 M NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 10 %acetato de etilo: 90% hexanos) proporcionó 2.15 g (74%) del compuesto del título. MS (EST) m/z 291 (M + H) + .

Ejemplo 97B (4,5-dimetil-3-piridin-4-ilmetil-3H-tiazol-2-iliden)-amida de ácido adamantan-1 - carboxílico A una solución del Ejemplo 97A (145 mg, 0.50 mmoles) en DMF (5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (120 mg, 1.10 mmoles) y la sal de clorhidrato de 4-clorometil-píridina (82 mg, 0.5 mmoles). La mezcla se calentó en un microondas SmithSynthesizer™ a 250°C durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1M NaHC03, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3X). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (70 mg, 36%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 - 1.72 (m, 6 H), 1.75 (d, J = 2.4 Hz, 6 H), 1.91 (s, 3 H), 2.09 (d, J=0.7 Hz, 3 H), 2.17 (d, J = 0.7 Hz, 3 H), 5.44 (s, 2 H), 7.06 - 7.20 (m, 2 H), 8.50 -8.56 (m, J=6.1 Hz, 2 H); MS (EST) m/z 382 ( + H) + ; Anal. Calculado para C22H27 3OS*0.2H2O: C, 68.61; H, 7.17; N, 10.91. Se encontró: C, 68.56; H, 7.12; N, 10.76.

Ejemplo 98 A/-r(2Z)-3-(2-ciclohex¡letil)-4,5-dimetil-1.3-¾iazol-2(3fí)- ilidenladamantan-1-carboxamida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, (2-bromoetil)-ciclohexano y ácido 1 -adamantan-carboxílico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 1.10 - 1.26 (m, 3 H) 1.29 - 1.38 (m, 1 H) 1.48 - 1.57 (m, 2 H) 1.58 - 1.75 (m, 9 H) 1.75 -1.83 (m, J=12.79 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=2.50 Hz, 6 H) 1.94 - 2.02 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 401 (M + H) + .

Ejemplo 99 ? -G(2?)-3-G2-(1 H-indol-3-inetin-4.5-d ¡metí 1-1.3-t¡azol-2(3H)- iliden1adaman¾an-1-carboxamida Se procesaron 4, 5-d¡metilt¡azol-2-¡lam¡na , 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol y ácido 1 -adamantan-carboxilico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.68 - 1.75 (m, 6 H) 1.91 (d, J = 2.50 Hz, 6 H) 1.98 - 2.04 (m, 3 H) 2.13 (d, J=4.68 Hz, 6 H) 3.04 - 3.21 (m, 2 H) 4.20 - 4.43 (m, 2 H) 6.98 (t, J=7.49 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 2.18 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 434 (M + H) + .

Ejemplo 100 A/-r(2Z)-4.5-dimetil-3-pent-2-inil-1.3-t i azo 1-2(3 H)- \ ¡de ni adaman tan- 1 -carboxamida Se procesaron 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina, 1 -bromo-pent-2-ino y ácido 1 -adamantan-carboxilico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.03 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 6 H) 1.84 (d, J=2.50 Hz, 6 H) 1.94 - 2.02 (m, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.16 - 2.22 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 5.00 (t, J = 2.18 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 357 (M + H) + .

Ejemplo 101 /V-r(2Z)-4,5-dimetil-3-r2-(1-naf inetin-1,3-<.iazol-2(3H)- ilidenladamantan-l-carboxamida Se procesaron 4, 5-dimetiltiazol-2-ilamina, 1 -(2-bromo-etil)-naftaleno y ácido 1 -adamantan-carboxílico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.61 - 1.80 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 6 H) 1.95 - 2.05 (m, 3 H) 2.13 (d, J = 4.06 Hz, 6 H) 3.40 - 3.56 (m, 2 H) 4.26 - 4.52 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.78 - 7.92 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 1 H) 8.27 - 8.44 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 445 ( + H) + .

Ejemplo 102 ?/-? 2Z)-3-(2-cloro-6-fluorobenc¡n-4.5-dimetil- .3-tiazol-2(3W- iliden1adaman¾an-1-carboxamida Se procesaron 4,5-dimet¡ltiazol-2-ilamina, 2-bromometil-1 -cloro-3-fluorobenceno y ácido 1 -adamantan-carboxílico de acuerdo con el método del Ejemplo 47 para dar el compuesto del título. H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.50 - 1.70 (m, 12 H) 1.80 - 1.93 (m, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 5.42 (s, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 1 H) 7.26 -7.41 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 433 (M + H) + .

Ejemplo 103 A/-r(2Z)-3-(3- idroxipropil)-4,5-dimetil-1 ,3-t¡azol-2(3rt)- ilidenTadamantan-1-carboxarnida Ejemplo 103A Bromhidrato de 3-(2-¡mino-4,5-dimetil-tiazol-3-il)-propan-1 -ol Se procesaron 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (2.0g, 16 mmoles) y 3-bromo-propan- 1 -ol (1.6 mi, 19 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo 46A para dar el compuesto del título.

Ejemplo 103B A -r(2Z)-3-(3-hidroxipropil)-4,5-dimetil-1,3-tlazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto de 103A (1.0 g, 5.4 mmoles) y ácido adamantan-1-carboxílico (1.1 g, 5.9 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-20% metanol/cloruro de metileno gradiente) proporcionó 0.61 mg (32%) del compuesto del título. 1H N MR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.73 (t, J=2.9 Hz, 6 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 1.97 (d, J=2.7 Hz, 6 H), 2.04 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 3.40-3.48 (m, 2 H), 4.34-4.41 (m, 2 H)); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H28N2O2S 0.5H2O: C, 63.83; H, 8.18; N, 7.84. Se encontró: C, 63.79; H, 8.15; N, 7.87.

Ejemplo 104 Ácido r(2Z)-2-f(1-adamantiicarbor8il)imino1-4,5-dirnetii-1,3-tiazo! 3(2H)-illacét¡co Ejemplo 104A (2-lmino-4,5-dimetil-tiazol-3-il)-acetato b rom hidrato de ter-butilo Una mezcla de 4 , 5-d i m et i l-t iazol-2- i I a m i n a (1.0g, 7.8 mmoles) y éster ter-butílico del ácido bromo-acético (1.4 mi, 9.4 mmoles) se calentó a 85°C durante 14 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La recristalización del residuo a partir de acetato de etilo proporcionó 2.9 g de una mezcla 4:1 del compuesto del título para 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina de partida.

Ejemplo 104B Ester ter-butílico del ácido r2-(adamantan-1 -carboniloimino)-4,5- dimetil-1.3-tiazol-3(2H)-illacét¡co El producto del Ejemplo 104A (2.9 g, 10 mmoles, 4:1 mezcla) y ácido adamantan-1 -carboxílico (2.2 g, 12 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B para dar 2.5 g (63%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.47 (s, 9 H), 1.70 - 1.75 (m, 6 H), 1.96 (d, J=2.4 Hz, 6 H), 1.99 - 2.05 (m, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 4.84 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M + H) + .

Ejemplo 104C Ácido r(2Z)-2-r(1-adamantilcarbonil)imino¾-4,5-dimetill-1,3-tiazoll- 3(2m-i!1acético A una solución del producto del Ejemplo 104B (2.5 g, 6.2 mmoles) en 2 mi de cloruro de metileno se agregó 2 mi de ácido trifluoroacético. La solución se agitó durante 16 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos veces con agua y después salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 1.8 g (83%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.60 - 1.73 (m, 6 H), 1.80 (d, J = 2.1 Hz, 6 H), 1.91 - 2.00 (m, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 13.14 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M + H) + . Anal. Calculado para Ci8H24N2O3S 0.1 H20: C, 58.99; H, 7.15; N, 7.64. Se encontró: C, 58.74; H, 7.14; N, 7.54.

Ejemplo 105 A-f(2Z)-3-butil-1.3-benzotia2ol-2(3H)-il¡den1adamantan-1- carboxamida Ejemplo 105 A Yodhidrato de 3-butil-3H-benzotiazol-2-ilidenam¡na Se procesaron benzotiazol-2-ilamina (1.0 g, 6.6 mmoles) y 1-yodobutano (0.90 mi, 7.9 mmoles) como se describe en el Ejemplo 46A. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó 1.4 g (63%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.46 (m, 2 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 2 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 10.00 - 10.13 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H) + .

Ejemplo 105B A (2Z)-3-butil-1.3-benzotiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1- carboxamida El producto del Ejemplo 105A (0.35 g, 1.1 mmoles) y ácido adamantan-1 -carboxílico (0.19 g, 1.1 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-30% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 95 mg (25%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.43-1.49 (m, 2 H), 1.76 (t, J = 3.1 Hz, 6 H), 1.79-1.87 (m, 2 H), 2.02 (d, J = 2.7 Hz, 6 H), 2.07 (s, 3 H), 4.44 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.28-7.36 (m, 2 H), 7.41-7.49 (m, 1 H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H)\ Anal. Calculado para C22H28 2OS: C, 71.70; H, 7.66; N, 7.60. Se encontró: C, 71.79; H, 7.63; N, 7.49.

Ejemplo 106 r(2Z)-2-r(1-adamantilcarbon¡nimino1-1,3-benzotiazol-3(2W)- illacetato de etilo Ejemplo 106A Bromhidrato de éster etílico del ácido (2-iminobenzotiazol-3-in- acético Una mezcla de benzotiazol-2-ilamina (1.0 g, 6.6 mmoles) y éster etílico del ácido bromoacético (0.86 mi, 7.9 mmoles) en 30 mi de acetona se calentó a 50°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se tituló con etanol, se recogió a través de filtración, y se secó bajo vacío para proporcionar 1.8 g (86%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 7.44 (td, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H), 10.3 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 237 (M + H) + .

Ejemplo 106B Ester etílico del ácido G2-( Adamantan-1 -carboniloimino)- benzotiazol-3-iH-acético El producto del Ejemplo 106A (1.0 g, 3.2 mmoles) y ácido adamantan- 1 -carboxílico (0.57 g, 3.2 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-30% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.47 g (37%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.74 (s, 6 H), 1.97 (d, J = 3.1 Hz, 6 H), 2.04 (s, 3 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 7.37-7.44 (m, 1 H), 7.65 (d, =7.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 399 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H26N2O3S 0.2H2O: C, 65.71; H, 6.62; N, 6.97. Se encontró: C, 65.77; H, 6.62; N, 6.86.

Ejemplo 107 A/-r(2Z)-3-metil-1.3-benzot¡azol-2(3H)-iliden1adamantan-1- carboxamida Ejemplo 107A Yodhidrato de 3-metil-l ,3-benzotiazoi-2(3H)-ilidenamina Se procesaron benzotiazol-2-ilamina (1.0 g, 6.6 mmoles) y yoduro de metilo (0.48 mi, 7.9 mmoles) como se describe en el Ejemplo 46A para proporcionar 1.2 g (60%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d ppm 3.73 (s, 3 H), 7.39-7.47 (m, 1 H), 7.59 dt, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.65-7.71 (m, 1 H), 7.99 (d, .7=8.1 Hz, 1 H), 9.99 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 165 (M + H) + .

Ejemplo 107B yy-f(2Z)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1 adaman ian-1- carboxamida El producto del Ejemplo 107A (0.4 g, 1.4 mmoles) y ácido adamaritari-1 -carboxilico (0.25 g, 1.4 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-45% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 0.14 g (31%) del compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.76 (t, J=3.1 Hz, 6 H), 2.00-2.03 (m, 6 H), 2.04-2.09 (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.24-7.32 (m, 2 H), 7.43 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.64 (dt, J=7.9, 0.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 327 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H22N2OS: C, 69.90; H, 6.79; N, 8.58. Se encontró: C, 69.76; H, 7.00; N, 8.61.

Ejemplo 108 A/-r(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1.3-benzotiazo 1-2(3 H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 108A 3-(2-Morfolin-4-il-et¡l)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenam¡na Se calentaron benzotiazol-2-ilamina (1.0 g, 6.6 mmoles), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina (1.2 g, 6.6 mmoles) y trietilamina (2.8 mi, 20 mmoles) a 80°C durante 16 horas. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo, se recogió a través de filtración, se secó bajo vacío para proporcionar 0.45 g (26%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + H) + .

Ejemplo 108B A -r(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1.3-benzotiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 108A (0.20 g, 0.76 mmoles) y ácido adamantan-1 -carboxílico (0.15 g, 0.84 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 77B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-30% metanol/metileno gradiente) proporcionó 82 mg (25%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.67-1.82 (m, 6 H), 1.99 (d, J=2.7 Hz, 6 H), 2.06 (s, 3 H), 2.62 (s, 4 H), 2.78 (s, 2 H), 3.70 (s, 4 H), 4.53 (s, 2 H), 7.22-7.37 (m, 2 H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 426 (M + H) + . Anal. Calculado para C24H31N3O2S-O.2H.2O: C, 67.16; H, 7.37; N, 9.79. Se encontró: C, 66.92; H, 7.59; N, 9.83.

Ejemplo 109 1-Adamantan-2-il-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol- 2(3H)-ilidenlurea A una solución de adamantan-2-ilamina (167mg, 1.00 mmoles) en 19 mi de THF y 1 mi de A/,A/-diisopropiletilamina se agregó 4-clorof ormiato de nitrofenilo (403 mg, 2.00 mmoles). La solución se irradió en un tubo sellado colocado en un microondas de nodo individual a 70°C durante 300 segundos (energía máxima 300W) con agitación. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó el producto del Ejemplo 46A (300 mg, 1.10 mmoles). El tubo sellado se irradió a 120 °C durante 1800 segundos con agitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente removed bajo presión reducida. El residuo se dividieron entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 0-70% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó 153 mg (39%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.46 (d, J=14 Hz, 2 H), 1.68 (s, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 8 H), 2.00 (d, J=13 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.57 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.74 (d, J=4 Hz, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 2 H), 6.59 (d, J=7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 364 (M + H) + .

Ejemplo 110 1 -Adamantan-2-il-3-f(2Z)-3-(2-meto ietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlurea El producto del Ejemplo 2A y adamantan-2-ilamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (d, J=13 Hz, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 1.82 (d, J=12 Hz, 8 H), 1.99 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.69 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 336 (M + H) + .

Ejemplo 111 1-Adamantan-2-il-3-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)- ilidenlurea El producto del Ejemplo 60A y adamantan-2-ilamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 364 (M + H)\ Ejemplo 112 1 - Adamantan-1 -il-3-r(2Zi-3-(2-meto ietin-4,5-dime¾il-1.3-tiazol- 2(3H)-ilidenlurea El producto del Ejemplo 46A y adamantan- 1 -¡lamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.62 (s, 6 H), 1.93 (s, 6 H), 2.00 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.54 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=5 Hz, 2 H), 6.18 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 364 (M + H)+. Anal. Calculado para C19H29N302S: C, 63.79; H, 8.04; N, 11.56. Se encontró: C, 62.93; H, 8.04; N, 11.56.

Ejemplo 113 1-(Hexahidro-2,5-metanopentalen-3a-il)-3-f(2Z)-3-(2-metoxietil)- 4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 46A y hexahidro-2,5-metanopentalen-3a-ilamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título., 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 - 1.61 (m, 4 H), 1.77 (d, J=9 Hz, 2 H), 1.87 - 1.98 (m, 3 H), 2.03 (s, 1 H), 2.07 (s, 3 H) , 2.12 (s, 3 H), 2.19 (s, 2 H), 2.35 (t, J=6 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.53 - 3.59 (m, 2 H), 4.06 (t, J=5 Hz, 2 H) , 6.77 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M + H)+ Anal. Calculado para C18H27N3O2S«0.4CH2CI2: C, 57.63; H, 7.31 N, 10.96. Se encontró: C, 58.02; H, 7.20; N, 11.18.

Ejemplo 11 1 -Adamantan -2-¡l-3-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-met¡ 1-1.3-tiazol -2(3 H)- ilidenlurea El producto del Ejemplo 6A y adamantan-2-Mamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.46 (d, J=12 Hz, 2 H), 1.69 (s, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 8 H), 2.00 (d, J=12 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.59 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.75 (d, J=7 Hz, 1 H), 4.11 (t, J=5 Hz, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H27N302S: C, 61.86; H, 7.79; N, 12.02. Se encontró: C, 61.49; H, 7.65; N, 11.90.

Ejemplo 115 1 - Adamanta n-2-il-3-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-meti 1- .3-tiazol-2(3H)- ilidenlurea El producto del Ejemplo 15A y adamantan-2-ilamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45 (d, J=12 Hz, 2 H), 1.68 (s, 2 H), 1.79 (d, =13 Hz, 8 H), 1.98 (d, J=3 Hz, 2 H), 2.13 (d, J=1 Hz, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.59 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.75 (d, J=7 Hz, 1 H), 4.09 (t, =5 Hz, 2 H), 6.64 (d, J=7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H27N302S 0.2H2O: C, 61.23; H , 7.82; N, 11.90. Se encontró C, 60.85; H, 7.71; N, 11.69 Ejemplo 116 1-Adamantan-2-il-3-f(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidropiiran-2-ilmetil)- 1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenTurea Ejemplo 116A B rom hidrato de 4.5-dimet¡l-3-(tetrahidropiran-2-ilmetin-1 ,3-tiazol- 2(3H)-i!idenamina Una mezcla de 2-amino-4,5-dimetilt¡azol y 2- (bromoet¡l)tetrahidro-2H-piran se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.13 - 1.31 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 3 H), 1.64 -1.85 (m, 2 H), 2.18 (d, J=4 Hz, 6 H), 3.19 - 3.33 (m, 1 H), 3.49 - 3.63 (m, 1 H), 3.77 - 3.89 (m, 1 H), 3.94 - 4.02 (m, 2 H), 9.34 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 227 (M + H) + .

Ejemplo 116B 1 - Adaman ta n-2-¡l-3-f(2Z) -4.5-dimetil-3-( tetra hidropi ra ?-2-ilmetil)- 1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 116A y adamantan-2-ilamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 - 1.29 (m, 1 H), 1.39 - 1.52 (m, 5 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 (s, 2 H), 1.80 (d, J=13 Hz, 8 H), 2.00 (d, J=14 Hz, 3 H), 2.07 (s, 4 H), 2.12 (s, 3 H), 3.17 (d, J=5 Hz, 3 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 4.09 (q, J=5 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H33N3O2S«0.7H2O: C, 63.49; H, 8.33; N, 10.10. Se encontró C, 63.18; H, 8.55; N, 9.77.

Ejemplo 117 1-Adamantan-1-ilmetil-3-r(2Z)-3-(2-meto iet¡n-1.3-benzotiazol- 2(3H)-ilidenTurea El producto del Ejemplo 60A y adamantan-1 -ilmetilamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M + H) + .

Ejemplo 18 1 -Adamantan-1 -i l-3-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡ I) -1.3 -be nzotiazol-2(3H )- ilidenlurea El producto del Ejemplo 60A y adamantan-1 -¡lamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M + H) + Ejemplo 119 (1S.2R.5S)-1-(6.6-Dimet¡lb¡ciclor3.1.nhept-2-ilmetil)-3-r(2Z)-3-(2- metoxietil)-1,3-benzot¡azol-2(3H)-ilidenlurea El producto del Ejemplo 60A y (-)-c/s-mirantilam ¡na (comercialmente disponible de Aldrich) se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M + H) + .

Ejemplo 120 1 - Adamantan-1 -il-3-f(2Z)-5-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1urea Ejemplo 120A N-r5-cloro-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1acetam¡da Un matraz se cargó con 2-acetamido-5-clorotiazol (Lancaster, 19.3 g, 110 mmoles) en 200 mi de 2:1 THF/DMF. A la solución se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 5.44 g, 142 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se agregó 2-bromoetil metil éter (18.3 g, 131 mmoles). La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización sobre S¡02 utilizando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano para proporcionar 10.3 g (42%) del compuesto del título como el regioisómero más polar: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.28 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 4.28 - 4.36 (m, 2 H) 7.00 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 235 (M + H)+.

Ejemplo 120B N-r5-(2.4-difluorofen¡n-3-(2-metox¡etin-1.3-tiazol-2(3Hl- ilidenlacetamida Un matraz se cargó con el producto del Ejemplo 120A (10.2 g, 42.6 mmoles), ácido 2,4-difluorofenilborónico (8.08 g, 51.1 mmoles), Na2C03 (64.0 mi de una solución acuosa 2 M, 128 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (1.5 g, 2.13 mmoles) en 100 mi de DME/H20/etanol (7:3:2). La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización sobre Si02 utilizando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano para proporcionar 11.5 g (86 %) del compuesto del título: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.17 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.71 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.37 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.17 -7.24 (m, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H); MS (ES l + ) m/z 313 (M + H)\ Ejemplo 120C N-5-(2,4-difluoro-fen¡n-3-(2-metoxsetin-1 ,3-t¡azol-2(3H)- ilidenamina A una solución del producto del Ejemplo 120B (11.5 g, 36.8 mmoles) en 100 mi de THF se agregó 25 mi de 5 N HCI acuoso. La mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se neutralizó a un pH 7 con NaHC03 acuoso saturado y después se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización sobre Si02 utilizando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano para proporcionar 8.5 g (85 %) del compuesto del título: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.27 (s, 3 H) 3.57 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=9.2, 2.7 Hz, 2 H) 7.34 (dd, J=5.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 271 (M + H) + .

Ejemplo 120D 1-Adamantan-1-il-3-f(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxiet¡n-1,3- tiazol-2(3H)-ilidenlurea Una mezcla de Ejemplo 120C y adamantan-1 -¡lamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.64 (m, 6 H) 1.99 (m, 9 H) 3.27 (s, 3 H) 3.65 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=4.91 Hz, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 7.16 (td, J=8.59, 2.45 Hz, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M + H)\ Ejemplo 121 1 - Adamantan-2-il-3-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietiH-1.3- tiazol-2(3H)-iliden¾urea Una mezcla del producto del Ejemplo 120C y adamantan-2-ilamina se procesaron de acuerdo con el método en Ejemplo 109 para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 (m, 2 H) 1.69 (m, 2 H) 1.81 (m, 9 H) 2.03 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.68 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 4.24 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.18 (td, J=8.29, 2.15 Hz, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.63 (brs, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M + H) + .

N-r(2Zt-5-ter-butil-3-(2-metoxietil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 122Á 5-ter-butil-3-(2-metoxietil)-4-metiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 5-íer-butil-4-metiltiazol-2-ilamina (Matrix, 1.5 g, 8.8 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (0.91 mi, 9.7 mmoles) se calentó a 85°C y se dejó agitar durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (S¡02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1 :0.1 CH2CI2 : metanol NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M + H) + .

Ejemplo 122B N-f(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxietil)-4-nne1tiI-1 ,3-tiazol-2(3Ht- ilidenThexahtdro-2.5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida A una solución del Ejemplo 122A (0.2 g, 0.88 mmoles) en 15 mi de tetrahidrof urano a temperatura ambiente se agregó trietilamina (0.48 m!, 3.4 mmoles) seguido por una solución del Ejemplo 14A (1.1 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano vía una cánula. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas después se extinguió con 10 mi de NH4CI y 5 mi de H20. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (Si02, 70% hexanos en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.53 - 1.65 (m, 4 H), 1.73 - 1.90 (m, 4 H), 2.17 - 2.25 (m, 2 H), 2.26 - 2.32 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.17 - 4.36 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Anal. Calculado para C2iH32N202S: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44. Se encontró: C, 67.00; H, 8.88; N, 7.40.

Ejemplo 123 -r(2Z)-5-met¡¡-3-( tetra h id rofu ra ??-2-il metí ?-1 ,3-.iazol -2(3 H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 123A 5-metil-3-((tetrahidrofurano-2-inmetil)t¡a2ol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1.0 g, 8.7 mmoles) y 2-(bromometil)tetrahidrofurano (1.1 mi, 10 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M + H) + .

Ejemplo 123B Cloruro de 1 -adamantancarboniio Una solución de ácido 1 -adamantan-carboxílico (0.27 g, 1.5 mmoles) en 5 mi de cloruro de tionilo se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida tres veces para dar el compuesto del título, el cual se utilizó son purificación adicional o caracterización Ejemplo 123C N-f(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofurano-2-ilmetm-1 ,3-tiazol-2t3H)- iliden1adamantan-1-carboxamida A una solución del Ejemplo 123A (0.15 g, 0.76 mmoles) en 20 mi de tetrahidrof urano se agregó trietilamina (0.32 mi, 2.3 mmoles) seguido por una solución del Ejemplo 123B (1.5 mmoles) en 5 mi de tetrahidrof urano a través de una cánula. Esta mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con 10 mi de NH4CI y se diluyó con 10 mi de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 1.71 - 1.76 (m, 6 H), 1.77 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.00 (m, 6 H), 2.00 - 2.06 (m, 3 H), 2.25 (d, J= .A Hz, 3 H), 3.71 - 3.90 (m, 2 H), 4.11 - 4.37 (m, 3 H), 6.76 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + .

Ejemplo 124 N -r(2Z)-5-metil-3-( tetra hidro-2H -piran -2 -i Imeti ?-1 ,3-tiazol-2(3H )- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 124A 5-met¡l-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-¡mina Una mezcla de 2-amino-5-met¡ltiazol (1.2 g, 11 mmoles) y 2 -(bromometil)tetrahidro-2H-piran (1.5 mi, 12' mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + .

Ejemplo 124B N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H )- ¡liden1hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida El Ejemplo 124A (0.15 g, 0.71 mmoles), trietilamina (0.3 mi, 2.2 mmoles) y el Ejemplo 14A (0.92 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se procesaron como se describe en el Ejemplo 122B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.47 - 1.54 (m, 3 H), 1.59 - 1.67 (m, 4 H), 1.76 - 1.90 (m, 6 H), 2.16 -2.33 (m, 8 H), 2.61 - 2.71 (m, 1 H), 3.30 - 3.43 (m, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 4.20 - 4.34 (m, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + . Anal. Calculado para C2oH28N202S •0.1H2O: C, 66.30; H , 7.84; N, 7.73. Se encontró: C, 66.12; H, 7.69 N, 7.65.

Ejemplo 125 N-r(2Z)-3-butil-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenlhexahidro-2,5- metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 1125 A 3-but¡l-5-metilt¡azol-2(3H)-im¡na Una mezcla de 2-am ino-5-metiltiazol (1.8 g, 16 mmoles) y 1-bromobutano (1.9 mi, 17 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 171 (M + H)\ Ejemplo 125B N-r(2Z)-3-butil-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1hexahidro-2,5- metanopentalen-3a(1H)-carboxamida El Ejemplo 125A (0.20 g, 1.2 mmoles), trietilamina (0.49 mi, 3.5 mmoles) y el Ejemplo 14A (1.5 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se procesaron como se describe en el Ejemplo 122B para dar el compuesto del título. 1H N R (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.25 - 1.41 (m, 2 H), 1.61 - 1.64 (m, 4 H), 1.69 - 1.90 (m, 6 H), 2.19 - 2.26 (m, 2 H), 2.25 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 2.27 - 2.32 (m, 2 H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.53 - 6.58 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 319 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H26N2OS: C, 67.88; H, 8.23; N , 8.80. Se encontró: C, 67.72; H , 8.17; N, 8.80.

Ejemplo 126 N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)etil1-5-nnietil-1.3-tiazol-2(3H¾- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxaimida Ejemplo 126A 3-(2-(2-metoxietoxi)etil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-am¡no-5-met¡ltiazol (1.5 g, 13.0 mmoles) y 1-bromo-2-(2-metox¡etoxi)etano (2.0 mi, 14.5 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 217 (M + H) + .

Ejemplo 126B N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)et¡n-5-met¡l-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlhexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida El Ejemplo 126A (0.22 g, 1.0 mmoles), trietilamina (0.42 mi, 3.0 mmoles) y el Ejemplo 14A (1.3 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se procesaron como se describe en el Ejemplo 122B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.57 - 1.72 (m, 4 H), 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 2.14 - 2.23 (m, 2 H), 2:28 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 2.28 - 2.33 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.46 - 3.51 (m, 2 H), 3.57 - 3.62 (m, 2 H), 3.82 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.31 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 7.02 (q, .7=1.2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H28N203S: C, 62.61; H, 7.74; N, 7.69. Se encontró: C, 62.48; H, 7.72; N, 7.59.

Ejemplo 127 N-r(2Z)-4-formil-3-(2-metoxietil)-5-me¾il-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenlhexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida El Ejemplo 14B y el Ejemplo 72A se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 14C para obtener una mezcla del Ejemplo 73 y el compuesto del título, los cuales se separaron a través de cromatografía de columna. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d ppm 1.48 - 1.65 (m, 4 H), 1.67 - 1.85 (m, 4 H), 2.04 -2.11 (m, 1 H), 2.10 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 2 H), 2.56 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.60 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 4.70 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 9.90 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 349 (M + H) + .

Ejemplo 128 N-r(2Z)-4-(hidrox¡metil)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)- iíidenlhexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida A una solución a 0°C del Ejemplo 127 (47.0 mg, 0.14 mmoles) en metanol (3 mi) se agregó una solución de borohidruro de sodio (6.0 mg, 0.15 mmoles) en metanol (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió después, se extinguió con acuoso 1 M HCI acuoso, se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.48 - 1.65 (m, 4 H), 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 2.08 (s, 1 H), 2.12 (s, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.26 (s, 2 H), 2.52 -2.59 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.34 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 4.46 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 5.29 (t, 1 H); MS (ESI + ) m/z 351 ( + H) + Ejemplo 129 N-r(2Z)-3-(2-meto ietin-4-(metoximetil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)- il¡den1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida A una solución del Ejemplo 128 (32.0 mg, 0.09 mmoles) en tetrahidrof urano (3 mi) se agregó hidruro de sodio (Aldrich, 3.7 mg, 0.15 mmoles) y yoduro de metilo (Aldrich, 15.6 mg, 0.11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se extinguió con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.47 - 1.64 (m, 4 H), 1.62 - 1.84 (m, 4 H), 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 2.27 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.50 - 2.62 (m, 1 H), 3.24 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.64 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H); MS (ESI*) m/z 365 (M + H) + ; Anal. Calculado para C19H28N203S: C, 62.61; H, 7.74; N, 7.69. Se encontró: C, 62.62; H, 7.73; N, 7.85.

Ejemplo 130 N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-m6toxiet¡l)-1,3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahídro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 130A A/-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1½)- carboxamida Una mezcla de mono-bromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (14.3 g, 55.1 mmoles), Ejemplo 14A (11.20 g, 60.65 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0.34 g, 2.8 mmoles) y trietilamina (20.0 mi, 138 mmoles) en 200 mi de tetrahidrof urano se agitó a 22°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20% acetato de etilo: 80% hexano) proporcionó el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 327 (M) + , 329 (M + 2) + .

Ejemplo 130B A (2Z)-5-bromo-3-(2-metox¡etm-1.3-t¡azol-2(3H)-¡lidenTlhexahidro- 2,5-metanopentalen-3a(1fí)-carboxamida El Ejemplo 130A (5.0 g, 14.7 mmoles) y 2-bromoetil metil éter (2.2 g, 16.1 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17B para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 385 (M)\ 387 (M + 2) + .

Ejemplo 130C N-f(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxiet¡n-1.3-t¡azol-2(3H¾- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida El Ejemplo 130B (150 mg, 0.39 mmoles), ácido 2,4-difluorofenilboronic (74.0 mg, 0.47 mmoles), Na2C03 (2 M) (584 pL, 1.17 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(l I) (14.0 mg, 0.02 mmoles) en 10 mi de d¡metoxietano/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d 1.53 - 1.65 (m, 4 H), 1.70 - 1.82 (m, 4 H), 2.09 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 -2.31 (m, 2 H), 2.58 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.36 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H); MS (EST) m/z 419 (M + H)\ Anal. Calculado para C22H24F2N2O2S: C, 63.14; H, 5.78; N, 6.69. Se encontró: C, 62.90; H, 5.75; N , 6.65.

Ejemplo 131 N-r(2Z)-5-(4-clorofenin-3-(2-metoxiet¡n-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 131A A/-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)adamantan-1-carboxamida Una mezcla de 5-bromotiazol-2-amina (3.0g, 11.5 mmoles), cloruro de adamantan-1 -carbonilo (2.74 g, 13.8 mmoles), trietilamina (3.2 ml, 23 mmoles) y 4-d¡(metilamino)p¡ridina (1.1 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se calentó a 80°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 25% acetato de etilo /hexanos) proporcionó el compuesto del titulo. MS (ESI) m/z 342 (M + H) + .

Ejemplo 131 B N-r(2Z -5-bromo-3-(2-metox¡etil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-llidenl- adamantan-1-carboxamida Una solución del Ejemplo 131A (2.55 g, 7.43 mmoles), 1-bromo-2-metoxietano (0.77 mi, 8.15 mmoles) y hidruro de sodio (60%) (386 mg, 9.66 mmoles) en tetrahidrofurano/N, N-dimetilformamida (2:1) (60 mi) se calentó a 75°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía (gel de sílice, 100 % diclorometano) proporcionó el compuesto del título. MS (ESI) m/z 399 (M + H) + .

Ejemplo 131C N-r(2Z)-5-(4-clorofen¡n-3-(2-metoxiet¡l)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Un frasco de 10 mi de microondas se cargó con el Ejemplo 131B (85 mg , 0.21 mmoles), ácido 4-clorofenilborónico (48 mg, 0.31 mmoles) y 2 M Na2C03 acuoso (0.5 mi) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (7 mg, 0.01 mmoles) en dimetoxietano/H20/etanol (7:3:2) (4 mi) y la mezcla se calentó a 85°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.73 - 1.84 (m, 6 H) 1.96 - 1.99 (m, 6 H) 2.01 - 2.05 (m, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.80 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 4.44 (t, J = 5.19 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 8.54 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 7.67 - 7.68 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 399 (M + H)\ Ejemplo 132 N-r(2Z)-5-c»clopropil-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Un matraz se cargó con el producto del Ejemplo 130B (150.0 mg, 0.39 mmoles), ácido ciclopropilborónico (Aldrich) (86 mg, 0.51 mmoles), K3P04 (212 mg, 1.36 mmoles) y diclorobis(triclorohexilfosfina)paladio (II) (29 mg, 0.04 mmoles) en 5 mi de H20/tolueno (1:1). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización sobre Si02 utilizando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 0.59 - 0.65 (m, 2 H), 0.86 - 0.95 (m, 2 H), 1.53 - 1.61 (m, 4 H), 1.65 - 1.79 (m, 4 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.66 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=5.4 Hz, 2 H) , 7.15 (d, J=1.0 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 347 (M + H) + .

Ejemplo 133 3-metoxi-N-f(2Z)-3-(2-metoxie¾in-4.5-dime.ii-1,3-tiazoll-2í3H)- ilidenladamantan-l-carboxamida A una solución del Ejemplo 49 (200 mg, 0.55 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano a 0°C se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 28 mg, 0.71 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos después se calentó a temperatura ambiente. Se agregó de sulfato de dimetilo (104 µ?_, 1.10 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 36 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 15 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02) utilizando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano proporcionó el compuesto del título. H N MR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-cfe) d 1.52 - 1.57 (m, 2 H), 1.61 - 1.66 (m, 4 H), 1.70 - 1.78 (m, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.18 - 2.23 (m, 5 H), 3.12 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 379 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H3oN203S 0.25H20: C, 62.71; H, 8.03; N, 7.31. Se encontró: C, 62.45; H, 7.96; N, 7.03.

Ejemplo 134 3-et¡l-5-h¡droxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxieti¡)-4,5-dimetil-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida A una solución del Ejemplo 46A (230 mg, 0.86 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-A/-etilcarbodiimida (166 mg, 0.86 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (117 mg, 0.86 mmoles), trietilamina (300 µ?_, 2.15 mmoles), y ácido 3-etil-5-hidroxi-adamantan-1 -carboxílico (Chembridge) (194 mg, 0.86 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a 80°C y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 M carbonato de sodio acuoso, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó el compuesto del titulo. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.17 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.24 - 1.30 (m, 4 H), 1.40 - 1.44 (m, 2 H), 1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.67 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 2.16 - 2.19 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.39 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 393 (M+H)\ Ejemplo 135 3-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 49 (200 mg, 0.55 mmoles) y sulfato de dietilo (144 µ?_, 1.10 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 133 para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.51 - 1.56 (m, 2 H), 1.62 -1.67 (m, 4 H), 1.70 - 1.74 (m, 4 H), 1.75 - 1.79 (m, 2 H), 2.15 (d, J = 0.7 Hz, 3 H), 2.16 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.41 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.64 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 393 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H30 2O3S: C, 64.25; H, 8.22; N, 7.14. Se encontró: C, 64.23; H, 8.37; N, 7.09.

Ejemplo 136 N-r(2Z -5-ter-butil-3-(2-metoxiet¡n-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)- ilidenlhexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 136A 5-ter-butiltiazol-2-amina Una mezcla de 3,3-dimetilbutanal (Aldrich, 5.0 g, 50 mmoles), pirrolidina (Aldrich, 4.4 mi, 52 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (10 mg) en ciciohexano (70 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas bajo una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se decantó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 mi) y después se enfrió a 0°C. a esta solución se agregó azufre (Aldrich, 1.6 g, 50 mmoles) y una solución de cianamida de (Aldrich, 2.1 g , 50 mmoles) en metanol (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 2% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 157 (M + H) + .

Ejemplo 136B 3-(2-metoxietil)tiazol-2(3H)-imina bromhidrato de 5-ter-butilo Una mezcla de Ejemplo 136A y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesó utilizando el método descrito en el Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 215 (M + H) + .

Ejemplo 136C N -f(2Z)-5-ter-bu til -3-(2-metoxietil 1-1.3 -tiazo 1-2(3 H)- il¡denlhexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Se procesaron ácido hexahidro-2, 5-metano-pentalen-3a-carboxílico comercialmente disponible y el Ejemplo 136B utilizando el método descrito en Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.27 (s, 9 H), 1.52 - 1.62 (m, 4 H), 1.65 - 1.80 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.53 - 2.56 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.68 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 363 (M + H) + .

Ejemplo 137 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4,6-dihidrofuror3,4-din,31tiazoi-2(3H)- iliden1-2-oxatric¡clor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida Ejemplo 137A r3a-etoxi-3a.4,6,6a-tetrahidro-iFuro(3,4-d¾tiazol-2-in-am¡da de ácido 2-oxa-tr¡ciclof3.3.1.13,7ldecan-1-carboxíl¡co El producto Ejemplo 72B y Ejemplo 56B se procesaron como se describe en el Ejemplo 56C para obtener el compuesto del título. MS (EST) m/z 353 (M + H) + .

Ejemplo 137B r4,6-dihidro-3H-f uro(3,4-d)tiazol-2-in-amida de ácido 2-oxa- triciclof3.3.1.13'71decan-1-cairboxilico El Ejemplo 137A y monohidrato de ácido p-toluensulfónico se procesaron como se describe para el Ejemplo 72E para obtener el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 307 (M + H) + .

Ejemplo 137C ?-G(2?)-3-( 2-metoxietin-4,6-dih¡drofuror3,4-dU1.31tiazoi-2(3¡-n- iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13 71decan-1-carboxamida El Ejemplo 137B y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 76 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.47 - 1.69 (m, 2 H), 1.79 - 1.91 (m, 6 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.15 (s, 2 H) , 3.24 (s, 3 H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.92 (s, 4 H); MS (ESI + ) m/z 365 (M + H) + ; Anal. Calculado para C18H24N204S: C, 59.32; H, 6.64; N, 7.69. Se encontró: C, 59.25; H , 6.65; N, 7.68.

Ejemplo 138 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-tetrahidro-2H-ptran-4-¡i-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 138A 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-amina Una mezcla de (tetrah¡dro-piran-4-íl)-acetaldehído (Pharmacore) , pirrolidina, monohidrato de ácido p-toluensulfónico, azufre y cianamida se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 136A para obtener el compuesto del título. MS (EST) m/z 185 (M + H) + .

Ejemplo 138B Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-(tetra idro-2H-piran-4-il)tiazo¡- 2(3H)-imina Una mezcla de Ejemplo 138A y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 243 (M + H) + .

Ejemplo 138C N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 ,3-t»azol-2(3H)- ¡¡iden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Se procesaron ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico comercialmente disponible y Ejemplo 138B utilizando el método descrito en Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 1.44 - 1.66 (m, 6 H), 1.64 - 1.88 (m, 6 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 1 H), 2.78 - 2.99 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.41 (td, J=11.6, 1.9 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 4.23 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=1.0 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 391 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2iH3oN203S: C, 64.58; H, 7.74; N, 7.17. Se encontró: C, 64.11; H, 7.79; N, 7.38.

Ejemplo 139 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(2.2,2-trifluoroetin-1,3-tiazoi-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 139A 5-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-amina Una mezcla de 4,4,4-trifluorobutiraldehído ( atrix), pirrolidina, monohidrato de ácido p-toluensulfónico, azufre y cianamida se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 136A para obtener el compuesto del título. MS (EST) m/z 183 (M + H)\ Ejemplo 139B Brom hidrato de 3-(2-metoxietil)-5-(2,2.2-tnfluoroetil)tiazo¡-2(3H)- imina Una mezcla del Ejemplo 139A y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 241 (M + H) + .

Ejemplo 139C N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-5-(2,2.2-trifluoroetil)-1,3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Se procesaron ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico comercialmente disponible y el Ejemplo 139B utilizando el método descrito en Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. 1H N MR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.58 - 1.66 (m, 4 H), 1.76 - 1.87 (m, 4 H), 2.15 - 2.25 (m, 2 H), 2.30 (s, 2 H), 2.67 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 3.29 - 3.46 (m, 5 H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 4.24 - 4.34 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H); MS (EST) m/z 389 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H30N2O3S: C, 64.58; H, 7.74; N, 7.17. Se encontró: C, 64.11; H, 7.79; N, 7.38.

Ejemplo 140 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(metox¡metil)-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)- Miden1hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxairnida Ejemplo 140A 2-lmino-3-(2-metoxietin-2,3-di idrotiazol-5-carboxilato de bromhidrato de etilo Una mezcla de 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo comercialmente disponible (ABCR) y 2-bromoetil metil éter (Aldrich) se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 231 (M + H) + .

Ejemplo 140B Ester etílico del ácido 2-(hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a- carbonilimino)-3-(2-metox¡etil)-2,3-di idro-tiazol-5-carboxilico Se procesaron ácido hexahidro-2, 5-metano-pentalen-3a-carboxílico comercialmente disponible y el Ejemplo 140A utilizando el método descrito en Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 379 (M + H) + .

Ejemplo 140C 2-(Hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboniloimino)-3-(1- hidroximetil)-2,3-dihidro-tiazol Se procesaron el Ejemplo 140B y borohidruro de litio (Aldrich, 2M en tetrahidrof urano) utilizando el método descrito en Ejemplo 8 para dar el compuesto del titulo. MS ( E S G) m/z 337 (M + H) + .

Ejemplo 140D N-r(2Z)-3-(2-metox¡et¡n-5-(metoximetin-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1hexahidro-215-metanopentalen-3a(1IH)-carbo¾aímicla A una solución del Ejemplo 140C (120 mg, 0.34 mmoles) en tetrahidrof urano (5 mi) se agregaron ter-butóxido de potasio (83 mg, 0.75 mmoles) y sulfato de dimetilo (95 mg, 0.75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 16 horas, después se enfrió, se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del titulo. 1H N R (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.54 - 1.70 (m, 4 H), 1.73 - 1.92 (m, 4 H), 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 2.30 (s, 1 H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 4.22 - 4.30 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.95 (s, 1 H); MS (EST) m/z 351 (M + H) + ; Anal. Calculado para C18H26N203S: C, 61.69; H, 7.48; N, 7.99. Se encontró: C, 61.93; H, 7.62; N, 7.68.

Ejemplo 141 (1 R.3s.5S.7s)-7-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietiB)-4,5-dinnetil-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1biciclo[3.3.1lnonane-3-carboxamida Ejemplo 141A Ácido (1R,3s,5S,7s)-7-hidroxibiciclor3.3.11nonane-3-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 2-adamantanona comercialmente disponible (Aldrich) de acuerdo con el procedimiento como el descrito en Rezoni, G. E.; Borden, W. T., J. Org. Chem. (1983), 48, 5231-5236. MS (ES l + ) m/z 184 ( M + H 4- H 20) + .

Ejemplo 141 B (1 R.3s.5S.7s)-7-h id roxi-?-? 2Z)-3-(2-metoxie¾¡n-4.5-d ¡metí 1-1,3- tiazol-2(3H)-iliden1biciclof3.3.1lnonane-3-carboxamida El Ejemplo 141A y el Ejemplo 46A se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 0.98 - 1.24 (m, 3 H), 1.39 - 1.61 (m, 3 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.92 - 2.11 (m, 5 H), 2.14 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 4.23 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=4.7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 353 (M + H) + .

Ejemplo 142 (1 R.3s.5S.7s)-7-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4.5-dimetil-1 ,3- tiazol-2(3H¾-ilidenTbicicloí3.3.nnonan-3-carboxamida El Ejemplo 141B, ter-butóxido de potasio y sulfato de dimetilo se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 140D para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1.54 - 1.70 (m, 4 H), 1.73 - 1.92 (m, 4 H), 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 2.30 (S, 1 H), 2.67 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 4.22 - 4.30 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.95 (s, 1 H); MS (EST) m/z 367 (M + H) + ; Anal. Calculado para C19H3oN203S: C, 62.26; H, 8.25; N, 7.64. Se encontró: C, 62.18; H, 8.38; N, 7.50.

Ejemplo 143 1 -metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4.5-dimetil-1.3-tiazoi-2(3H)- ilidenlbiciclof2.2.21octane-2-carboxamida El Ejemplo 46A (150.0 mg, 0.56 mmoles) y ácido 1-metoxi-biciclo[2.2.2]octane-2-carboxílico (Alfaro, I.; et al. Tetrahedron 1970, 26, 201-218) (103.2 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 1.24 - 1.43 (m, 2 H), 1.52 -1.71 (m, 4 H), 1.74 - 1.89 (m, 3 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.98 - 3.06 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=5.4 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 353 (M + H) + .

Ejemplo 144 3-(acetilamino)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-415-cilimetil-1 ,3-¾iazol- 2(3H)-iliden1adaman¾an-1-carbo¾amida El Ejemplo 46A (150.0 mg, 0.56 mmoles) y ácido 3-acetilamino-adamantan-1 -carboxílico (Iflab) (133 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 1.53 - 1.60 (m, 2 H), 1.71 - 1.78 (m, 6 H), 1.80 - 1.96 (m, 5 H), 1.97 - 2.01 (m, 2 H), 2.06 -2.13 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.18 - 2.21 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2 H); MS (ESI*) m/z 406 (M + H)*.

Ejemplo 145 N-í(2Z)-5-ciclohex-1 -en-1 - il-3-(2-metox¡et¡n-1 ,3-tiazo 1-2(3 H )- il¡den1hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida El Ejemplo 130B (150.0 mg, 0.39 mmoles), ácido 1-ciclohexenilboronic (Combi-Blocks) (59.2 mg, 0.47 mmoles), Na2C03 (2 M) (584 µ?_, 1.17 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(ll) (14.0 mg, 0.02 mmoles) en 10 mi de dimetoxietano/H20/etanol (7:3:2) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 17C para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-c(e) d 1.55 - 1.63 (m, 6 H), 1.64 -1.79 (m, 6 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H), 2.22 - 2.30 (m, 4 H), 2.53 - 2.58 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 5.89 (t, J=4.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 387 (M + H) + .

Ejemplo 146 N-r(2Z)-3-(2-metoxietll)-4.5-dimetil-1.3-tlazol-2(3H)-iliden1-1.4- dimetil-7-oxabiciclor2.2.11 eptan-2-carboxam¡da Se transformó 1 ,4-dimetil-7-oxab¡ciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-carboxilato de metilo (Dauben, W. G.; Krabbenhoft, H. O. J Am. Chem. Soc. (1976), 98(7), 1992-1993) a ácido 1 ,4-dimetil-7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-carboxílicoa través de hidrogenación estándar del alqueno seguido por hidrólisis básica del éster. Una mezcla de ácido 1 ,4-dimetil-7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-carboxílico y el producto del Ejemplo 46A se procesó como en el Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1.18 - 1.33 (m, 1 H) 1.35 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.58 - 1.72 (m, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.24 (dd, J=11.66, 4.91 Hz, 1 H) 2.83 (ddd, J=4.60, 2.15 Hz, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.62 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.25 (t, J=5.52 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 339 (M + H) + .

Ejemplo 147 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-met¡l-4-ftrifluorometin-1.3-t¡azol-2(3H)- iliden1-2-oxatr¡c¡clo[3.3.1.13 7ldecan-1-carboxam¡da Ejemplo 1 7A 5-metil-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina Se procesó 1 , 1 , 1 -trif luorobutan-2-ona (Aldrich) como en el Ejemplo 139A para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 183 (M + H) + .

Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-metil-4-(trifluorometilUiazol- 2(3H)-imina El Ejemplo 147A se procesó como en el Ejemplo 46A para dar I compuesto del título. MS (ESI) m/z 241 (M + H) + .

Ejemplo 147C N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-4-(trifluorometin-1 ,3-tiazol-2(3H)- il¡den1-2-oxatriciclor3.3.1.13,7ldecan-1-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 147B y el Ejemplo 56B se procesaron como en el Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d ppm 1.59 - 1.66 (m, 2 H) 1.83 -1.90 (m, 6 H) 1.96 - 2.03 (m, 2 H) 2.13 - 2.19 (m, 2 H) 2.41 (q, J=3.38 Hz, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.68 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 4.04 - 4.09 (m, 1 H) 4.31 (t, J=6.44 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 405 (M + H)\ Ejemplo 148 N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)- iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida El Ejemplo 120C (151 mg, 0.56 mmoles) y el producto del Ejemplo 56B (102 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 1.59 - 1.67 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 6 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H) , 2.13 - 2.21 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.74 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 4.39 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 7.17 -7.26 (m, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 7.91 - 7.92 (m, 1 H); MS (ESI + ) m/z 435 (M + H) + .

Ejemplo 149 N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(2-metoxie¾in-1 , 3-tiazo 1-2(3 Hl- iliden1biciclor2.2.nheptan-2-carboxamida El Ejemplo 120C (151.4 mg, 0.56 mmoles) y ácido biciclo[2,2, 1 ]heptan-2-carboxílico (Alfa) (78.5 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 M Hz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 1.01 - 1.34 (m, 4 H), 1.37 - 1.53 (m, 2 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 -1.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.52 - 2.58 (m, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.73 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 392 (M + H)\ Ejemplo 150 /tf-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3HHIidenl-3a,6a-dimetilhexahidro-1 -1,4-metanociclopeníafc1furan-1-carboxamida El Ejemplo 46A (150 mg, 0.56 mmoles) y ácido 6,7-dimetil-4-oxatriciclo[4.3.0.03 7]nonan-3-carboxílico (Iflab) (110 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. H NMR (300 M Hz, sulfóxido de dimetilo-af6) d 0.74 (s, 3 ?), 0.85 (s, 3 ?), 1.19 - 1.35 (m, 2 ?), 1.62 - 1.82 (m, 3 ?), 2.17 (s, 3 ?), 2.21 (s, 2 ?), 2.22 - 2.28 (m, 1 ?), 3.23 (s, 3 ?), 3.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.63 (t, J=5.6 Hz; 2 H), 4.23 (t, J=5.6 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 365 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H28 203S: C, 62.61; H, 7.74; N, 7.69. Se encontró: C, 62.34; H, 7.80; N, 7.92.

Ejemplo 151 2-Hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.S-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-2-carboxamida El Ejemplo 46A (150 mg, 0.56 mmoles) y ácido 2-hidroxi-adamantan-2-carboxílico (MicroChemistry Ltd.) (110 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 1.41 - 1.51 (m, 2 H), 1.58 - 1.76 (m, 8 H), 2.17 (s, 3 H), 2.19 - 2.21 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.23 - 2.29 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.63 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.63 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 365 (M + H) + .

Ejemplo 152 2-Hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-S-meíil-1.3-tiazol-2(3H)- ¡lidenTadamantan-2-carboxamida El Ejemplo 15A (150 mg, 0.59 mmoles) y ácido 2-hidroxiadamantan-2-carboxílico (MicroChemistry Ltd.) (116 mg, 0.59 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-c/6) d 1.41 - 1.51 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 8 H), 2.15 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.24 - 2.30 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 351 (M + H) + .

Ejemplo 153 N-f(2Z)-3-butil-5-cloro-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3- hidroxiadamantan-1-carboxamüda Ejemplol 53A f5-Cloro-3H-tiazol-(2Z)-iliden1-amida de ácido 3- idroxi- adamantan-1-carboxílico A una suspensión de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (Aldrich) (1.00 g, 5.84 mmoles) en tetrahidrof urano (50 mi) se agregó clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-A/-etilcarbodiimida (1.12 g, 5.84 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.79 g, 5.84 mmoles), trietilamina (2.04 mi, 14.6 mmoles), y ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxílico (Acros) (1.15 g, 5.84 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 M carbonato de sodio acuoso, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02) utilizando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano proporcionó el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 313 (M+H)\ Ejemplo 153B N-r(2Z)-3-butil-5-cloro-1,3-t¡azol-2(3H)-il¡denl-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 153A (312.8 mg, 1.0 mmoles), hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 49.8 mg, 1.3 mmoles) y 1 -bromobutano (118.1 µ?, 1.1 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 66B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20-30% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-cfe) d 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.19 - 1.31 (m, 2 H), 1.47 - 1.60 (m, 6 H), 1.67 - 1.78 (m, 8 H), 2.11 - 2.20 (m, 2 H), 4.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.42 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 369 (M + H) + .

Ejemplo 154 N -f(2Z)-5-c I oro-3 -( tetra h id ro-2 H-pi ra ?-4-il metí h-1.3-tiazo 1-2(3 H )- iliden1-3-hidroxiadamantart-1-carboxamida El Ejemplo 153A (313 mg, 1.0 mmoles), hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 50 mg, 1.3 mmoles) y 4-bromometiltetrahidropiran (Combi-Blocks) (197 mg, 1.1 mmoles) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 66B. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 30-50% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó el compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d i m e t i I o - d6 ) d ppm 1.19 - 1.36 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.48 - 1.60 (m, 6 H), 1.66 - 1.74 (m, 6 H), 2.04 - 2.22 (m, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 2 H), 3.80 - 3.88 (m, 2 H), 4.05 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 4.43 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H); MS (EST) m/z 411 (M + H) + .

Ejemplo 155 MR,2S,4R)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimet¡l-1 ,3-tiazo¡-2(3H)- ilidenl-4,7,7-trimetil-3-oxobiciclor2.2.1 lheptan-2-carboxamida El Ejemplo 46A (150 mg, 0.56 mmoles) y ácido ( + )-alcanforcarboxílico (Pfaltz-Bauer) (110 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-cíe) d 0.80 - 0.83 (m, 6 H), 0.94 - 0.97 (m, 3 H), 1.34 - 1.50 (m, 2 H), 1.57 -1.75 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.34 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.38 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 3.58 (t, J=3.4 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=5.4 Hz, 2 H); MS (EST) m/z 365 (M + H) + .

Ejemplo 1S6 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-llidenl-4.7.7- trimetil-3-oxobiciclor2.2.nheptan-1-carboxamida El Ejemplo 46A (150 mg, 0.56 mmoles) y ácido 4,7, 7-trimetil-3-oxobiciclo[2,2, 1 ]heptan-1 -carboxílico (Matrix) (110 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 0.75 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.26 - 1.37 (m, 1 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 1 H), 2.07 (d, J=18.3 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.87 (dd, J=18.5, 3.2 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H) , 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2 H); MS (EST) m/z 365 (M + H)\ Ejemplo 157 í 1S.4R)-N-r( 2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimeti 1-1, 3-tiazo 1-2(3 H )- iliden1-7,7-dimetil-2-oxobiciclor2.2.n eptan-1-carboxamida El Ejemplo 46A (150 mg, 0.56 mmoles) y ácido (S)-( + )-cetopínico (Aldrich) (102 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. H NMR (300 M Hz, sulfóxido de dimet¡lo-cf6) d 0.97 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.30 - 1.41 (m, 1 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.05 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.60 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.19 (t, J=5.3 Hz, 2 H); MS (EST) m/z 351 (M + H) + .

Ejemplo 158 (1R,3R,4R)-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4,5-dimetii-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenT-5-oxotriciclor2.2.1.03|71heptan-3-carboxamida El Ejemplo 46A (150 mg, 0.56 mmoles) y ácido anti-3-oxotriciclo[2.2.1.03'7] (Aldrich) (85.2 mg, 0.56 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 134 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 M Hz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 1.43 - 1.48 (m, 1 H), 1.66 - 1.72 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H), 2.09 (brs, 1 H), 2.08 - 2.11 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.22 - 2.28 (m, 1 H), 2.40 -2.45 (m, 1 H), 3.02 - 3.04 (m, J=1.4 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.63 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 321 (M + H) + Ejemplo 159 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n- .5-d¡metil-1.3-t¡azol-2(3H)- ilidenTbiciclor2.2.nhep¾an-7-carboxamida Se preparó una mezcla del Ejemplo 46A (267 mg, 1.00 mmoles), ácido biciclo[2.2.1 ]heptan-7-carboxí Meo (preparado a través del método de Schultz, et al J. Org. Chem. 1998, 63, 9462-9469: 168 mg, 1.20 mmoles), y tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio (Alltech, 385 mg, 1.20 mmoles) en acetonitrilo anhidro (5 mi). Se agregó trietilamina (Aldrich, 669 µ?_, 486 mg, 4.80 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los componentes volátiles se removieron a través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice: 35% acetato de etilo/65% hexanos) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 1.13-1.21 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.39 (br s, 2H), 2.47 (br s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 309 (M + H) + .

Ejemplo 160 N-r(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetin-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,7Tdecan-1-cairboxami¡da Ejemplo 160A 4- etilbencensuifonato de (R)-(tetrahidrofurano-2-ii)metilo A una solución de alcohol (R)-tetrahidrofurfurílico (Lancaster, 1.0 g, 9.8 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y 5 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (2.8 g, 15 mmoles) en porciones durante 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se extinguió con 10 mi de NaHC03 acuoso, saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M + H) + , 274 (M + NH4) + .

Ejemplo 160B (R)-5-metil-3-((tetrahidrofurano-2-il)metil)tiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 160A (1.5 g, 5.9 mmoles), 2-amino-5-metiltiazol (0.68 g, 5.9 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (1.1 g, 3.0 mmoles) en 3 mi de N, N-dimetilformamida se calentó a 85°C y se agitó durante 48 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de CH2CI2, se lavó con 10 mi de 10% acuoso NaHC03, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) proporcionó el compuesto del título.

Ejemplo 160C Cloruro de 2-oxaadamantan-1 -carbonilo Una solución del Ejemplo 56B (0.1 g, 0.55 mmoles) en 5 mi de cloruro de tionilo se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida tres veces para dar el compuesto del título, el cual se utilizó son purificación adicional o caracterización Ejemplo 160D N-r(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmet¡n-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida El Ejemplo 160B (0.11 g, 0.55 mmoles), trietilamina (0.23 mi, 1.6 mmoles) y el Ejemplo 160C (0.55 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 123C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 1.81 - 2.07 (m, 9 H), 2.08 - 2.22 (m, 4 H), 2.29 (d, J=1.4 ??, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 4.15 - 4.36 (m, 4 H), 7.05 (q, J=1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H26N203S •0.2H2O: C, 62.34; H, 7.27; N, 7.65. Se encontró: C, 62.25; H, 7.32; N, 7.67.

Ejemplo 161 N-r(2Z)-3-(ciclob útil metí l)-5-meti 1-1.3-t¡azol-2(3H)-il¡denl-3- hidroxiadamantan-1-carboxanrtida Ejemplo 161A 3-(ciclobut¡lmetil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-am¡no-5-metiltiazol (1.0 g, 8.8 mmoles) y (bromometil)ciclobutano (0.98 mi, 8.8 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 183 (M + H) + .

Ejemplo 161B N-f(2Z)-3-(c¡clobutil metí l)-5-met¡ 1-1.3-tiazol-2(3H>-ilidenl-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida Una mezcla de ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxilico (Acros, 0.22 g, 1.1 mmoles) y 1 , 1 '-carbonilodiimidazol (0.21 g, 1.3 mmoles) en 10 mi de acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. El Ejemplo 161A (0.2 g, 1.1 mmoles) en 5 mi de N,N-dimetilformamida se agregó y la mezcla se calentó a 75°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se diluyó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado y 10 mi de acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 5% metanol en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.61 - 1.67 (m, 2 H), 1.71 (d, J=3.1 Hz, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 9 H), 1.96 - 2.09 (m, 3 H), 2.21 - 2.26 (m, J=3.4 Hz, 2 H), 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 2.74 - 2.92 (m, 1 H), 4.21 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.97 -7.01 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H28N2O2S: C, 66.63; H, 7.83; N, 7.77. Se encontró: C, 66.60; H, 8.04; N, 7.72.

Ejemplo 162 N-r(2Z)-3-(ciclobutil metí ?-5-meti 1-1 ,3-tiazo[-2(3Ht-iliden1-2- oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida El Ejemplo 161A (0.20 g, 1.1 mmoles), trietilamina (0.46 mi, 3.3 mmoles) y el Ejemplo 160C (1.1 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 123C para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.80 - 2.10 (m, 12 H), 2.11 - 2.22 (m, 4 H), 2.28 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 2.73 - 2.91 (m, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 4.22 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.01 (q, J=1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H)\ Anal. Calculado para C19H26N202S: C, 65.86; H, 7.56; N, 8.08. Se encontró: C, 65.89; H, 7.70; N, 8.05.

Ejemplo 163 N-r(2Z)-3-(ciclobut¡lmetil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenT-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 163A 3-(Ciclobut¡lmetil)-4.5-dimetiltiazo¡-2(3HHmina Una mezcla de 2-amino-4,5-d¡met¡ltiazol (1.0 g, 7.8 mmoles) y (bromometil)ciclobutano (0.88 mi, 7.8 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 10% metano! en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 197 (M + H) + .

Ejemplo 163B N -f < 2Z)-3-( c ic lob Util metí l)-4,5-dimeti 1-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 163A (0.20 g, 1.0 mmoles), ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxílico (Acros, 0.20 g, 1.0 mmoles) y 1,1'-carbonilodiimidazol (0.2 g, 1.2 mmoles) en 10 mi de acetato de etilo y 5 mi de ?,?-dimetilformamida se procesaron como en el Ejemplo 161 B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.64 (t, J=2.9 Hz, 2 H), 1.71 (d, J=3.1 Hz, 4 H), 1.82 - 2.08 (m, 12 H), 2.19 - 2.28 (m, 8 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 4.30 (d, J=7.1 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 375 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H3oN202S: C, 67.34; H, 8.07; N, 7.48. Se encontró: C, 67.12; H 7.87; N, 7.40.

Ejemplo 164 N -f( 2Z)-3-(c¡clob útil metí n-1.3-tiazol-2(3HHIiden1-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 164A 3-(ciclobutilmetil)tiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-aminotiazol (1.0 g, 10 mmoles) y (bromometil)ciclobutano (1.1 ml, 10 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 169 (M + H) + .

Ejemplo 164B N -G( 2Z)-3-(ciclob Util metí l)-1.3-tiazol-2(3H)-illdenl-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 164A (0.20 g, 1.2 mmoles), ácido 3-hidroxiadamantan- 1 -carboxílico (Acros, 0.23 g, 1.2 mmoles) y 1,1'-carbonilodiimidazol (0.23 g, 1.4 mmoles) en 7 ml de acetato de etilo y 5 ml de ?,?-dimetilformamida se procesaron como en el Ejemplo 161 B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.61 - 1.67 (m, 2 H), 1.72 (d, J=3.1 Hz, 4 H), 1.78 - 2.10 (m, 12 H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 2.80 - 2.93 (m, 1 H), 4.28 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H26N202S: C, 65.86; H, 7.56; N, 8.08. Se encontró: C, 66.00; H, 7.61; N, 8.07.

Ejemplo 165 3-Hidroxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetin-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida El Ejemplo 160B (0.23 g, 1.2 mmoles), ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxilico (Acros, 0.23 g, 1.2 mmoles) y 1,1'-carbonilodiimidazol (0.23 g, 1.4 mmoles) en 10 mi de acetato de etilo y 5 mi de N, N-dimetilformamida se procesaron como en el Ejemplo 161 B para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.66 - 1.73 (m, 5 H), 1.80 - 1.93 (m, 8 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 2.21 - 2.25 (m, 2 H), 2.28 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.80 - 3.90 (m, 1 H), 4.16 - 4.35 (m, 3 H), 7.01 -7.04 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H28N2O3S 0.5H2O: C, 62.31; H, 7.58; N, 7.27. Se encontró: C, 62.29; H, 7.81; N, 7.17.

Ejemplo 166 ?-G(2?)-3-? ,4-dioxan-2-ilmeti¡)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 166A 3-((1.4-dioxan-2-il)metih-5-metiltiazol-2(3HHmina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (0.77 g, 8.8 mmoles) y 2-yodo-metil-1 ,4-dioxano (Synchem-OHG, 1.5 g, 6.7 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 215 ( + H) + .

Ejemplo 166B ?-G(2?)-3-(1 ,4-d¡oxan-2-ilmetil)-5-m9til-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 166A (0.2 g, 0.93 mmoles), ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxílico (Acros, 0.18 g, 0.93 mmoles) y 1,1'-carbonilodiimidazol (0.18 g, 1.1 mmoles) en 7 mi de acetato de etilo y 7 mi de ?,?-dimetilformamida se procesaron como en el Ejemplo 161 B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.61 - 1.79 (m, 7 H), 1.81 - 1.91 (m, 6 H), 2.21 - 2.26 (m, 2 H), 2.28 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.55 (dd, J=11.9, 3.1 Hz, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 3.76 - 3.84 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 4.19 - 4.23 (m, 2 H), 6.98 (q, J=1.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H28N2O4S-0.1H2O: C, 60.92; H, 7.21; N, 7.10. Se encontró: C, 60.69; H, 7.16; N, 7.03.

Ejemplo 167 N-r(2Z)-5-tert-butil-3-f(cis)-(3-metoxicic[obutil)metin-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-2-oxatriciclor3.3.1.13 71decan-1-carboxamida Ü emplo 167A Eter metílico de cis-3-benciloximetilciclobutanol A una solución de cis-3-benciloximetilciclobutanol (Albany Molecular Research Institute, 1.0 g, 5.2 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano a 0°C se agregó NaH (0.62 g, 15.6 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos después se agregó yodometano (0.49 mi, 7.8 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Algo del material de partida permaneció a través de TLC por lo que se agregaron NaH adicional (0.21, 5.2 mmoles) y yodometano (0.32 mi, 5.2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La mezcla se extinguió con 10 mi de NH4CI y se diluyó con 10 mi de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 2 X 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡02, 75% hexanos en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H)\ Ejemplo 187B (cis-3-metoxiciclobutii)metanol Una solución del Ejemplo 167A (1.05 g, 5.2 mmoles) en 10 mi de etanol se desgasificó y el matraz se llenó con N2. Esto se repitió dos veces más. Se agregó Pd/C (0.1 g, 10 %/P) y la mezcla se desgasificó de nuevo y se llenó con N2. Esto se repitió dos veces más, después el matraz se colocó bajo 1 atmósfera de H2 y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se desgasificó y el matraz se llenó con N2, después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 25% hexanos en acetato de etilo) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 134 (M + NH4) + .

Ejemplo 167C 4-metilbencensulfonato de (c¡s-3-metoxiciclobut¡l)metilo El Ejemplo 167B (0.49 g, 4.2 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (0.80 g, 4.2 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y 5 mi de piridina se procesaron como en el Ejemplo 160A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M + NH4) + .

Ejemplo 167D 5-ter-butil-3-((cis-3-metoxiciclobutil)metil)tiazol-2(3H)-imina El Ejemplo 136A (0.25 g, 1.6 mmoles), Ejemplo 167C (0.44 g, 1.6 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.30 g, 0.81 mmoles) en 0.5 mi de N , N-d¡metilformamida se procesaron como en el Ejemplo 160B para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 266 (M + H) + .

Ejemplo 167E N-r(2Z)-5-ter-butil-3-f(cis)-(3-metoxiciclobutinmetin-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1-2-oxatr¡ciclor3.3.1.13'7Tdecan-1-carboxamida El Ejemplo 167D (0.14 g, 0.55 mmoles), trietilamina (0.23 mi, 1.6 mmoles) y Ejemplo 160C (0.55 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 123C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.34 (s, 9 H), 1.68 - 1.79 (m, 3 H), 1.88 - 2.06 (m, 6 H), 2.12 - 2.24 (m, 4 H), 2.26 - 2.41 (m, 3 H), 3.17 -3.26 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 4.17 - 4.21 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H2eN2O2S-0.3H2O-0.3CeH14: C, 66.21; H, 8.69; N, 6.23. Se encontró: C, 66.53; H, 8.87; N, 5.85.

Ejemplo 168 3-Cloro-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida Cloruro de 3-cloroadamantan-1 -carboniio Una solución de ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxílico (0.20 g, 1.0 mmoles) en 8 mi de cloruro de tionilo se calentó a reflujo y se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida tres veces para dar el compuesto del titulo, el cual se utilizó son purificación adicional o caracterización Ejemplo 168B 3-Cloro-N-r(2Z)-5-met¡l-3-(tetrahidrofurano-2-ilimetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidenTadamantan-1-carbo¾amida El Ejemplo 123A (0.20 g, 1.0 mmoles), trietilamina (0.23 mi, 1.6 mmoles) y Ejemplo 168A (1.0 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 123C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.62 - 1.76 (m, 3 H), 1.82 - 1.96 (m, 6 H), 1.99 - 2.17 (m, 5 H), 2.21 - 2.30 (m, 4 H), 2.29 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.81 - 3.91 (m, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 3 H), 7.04 (q, J=1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 395 (M + H)\ Anal. Calculado para C2oH27N202S 0.2H20: C, 60.27; H, 6.93; N, 7.03. Se encontró: C, 60.23; H, 6.80; N, 6.71.

Ejem lo 169 3-Hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-5-metil-1 ,3-tlazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 169A 3-(2- etoxietil)-5-metiit¡azoi-2(3H)-imina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (10 g, 88 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (9.1 mi, 96 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 4.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (S¡02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. S (DCI/NH3) m/z 173 (M + H) + .

Ejemplo 169B 3-H»droxi-N-r(2Z¾-3-(2-metox¡et¡n-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El Ejemplo 169A (0.17 g, 1.0 mmoles), ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxílico (Acros, 0.20 g, 1.0 mmoles) y 1,1'-carbonilodiimidazol (0.20 g, 1.2 mmoles) en 15 mi de acetato de etilo y 1 mi de ?,?-dimetilformamida se procesaron como en el Ejemplo 161 B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.61 - 1.65 (m, 2 H), 1.70 (d, J=3.1 Hz, 4 H), 1.77 - 1.85 (m, 4 H), 1.87 (s, 2 H), 2.20 - 2.25 (m, 2 H), 2.28 (d, J= .4 Hz, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.72 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 6.99 (q, J=1.2 Hz, 1 H); MS (DCI/ H3) m/z 351 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H26N2O3S 0.2H2O: C, 61.06; H, 7.52; N, 7.91. Se encontró: C, 61.01 ; H , 7.37; N, 7.80.

Ejemplo 170 3-Hidroxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxarnida El Ejemplo 123A (0.2 g, 1.0 mmoles), ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxilico (Acros, 0.20 g, 1.0 mmoles) y 1,1'-carbonilodiimidazol (0.20 g, 1.2 mmoles) en 10 mi de acetato de etilo y 1 mi de N, N-dimetilformamida se procesaron como en el Ejemplo 161 B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.63 (t, J=2.7 Hz, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 5 H), 1.79 - 1.93 (m, 8 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 2.21 - 2.25 (m, 2 H), 2.28 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 4.16 - 4.34 (m, 3 H), 7.02 (q, = .2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Anal. Calculado para C2oH28N203S: C, 63.80; H, 7.50; N, 7.44. Se encontró: C, 63.56; H, 7.56; N, 7.43.

Ejemplo 171 N-r(2Z)-3-butil-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- oxatriciclor3.3.1.13'71decan-1-carboxamSda El Ejemplo 125A (0.10 g, 0.59 mmoles), Ejemplo 160C (0.11 mmoles) y 1 , 1 '-carbonilodiimidazol (0.11 g, 0.71 mmoles) en 10 mi de acetato de etilo y 2 mi de N , N-dimetilformamida se procesaron como en el Ejemplo 161B para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.92 - 1.02 (m, 3 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.67 - 1.85 (m, 4 H), 1.88 - 2.07 (m, 6 H), 2.10 - 2.22 (m, 4 H), 2.29 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 4.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.17 - 4.20 (m, 1 H), 7.03 (q, 5 J=1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H26N2O2S 0.2H2O: C, 63.95; H, 7.87; N, 8.29. Se encontró: C, 64.07; H, 7.74; N, 8.40.

Ejemplo 172 l.O N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piiran-2-¡lmetin-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-2-oxatric¡clor3.3.1.13,7ldecan-1-carboxamida El Ejemplo 124A (0.10 g, 0.47 mmoles), trietilamina (0.2 mi, 1.4 mmoles) y Ejemplo 160C (0.47 mmoles) en 5 mi de tetrahidrof urano se procesaron como se describe en el Ejemplo 122B para dar el 15 compuesto del título. H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.17 - 1.34 (m, 1 H), 1.45 - 1.59 (m, 3 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 1.82 - 2.05 (m, 7 H), 2.09 - 2.22 (m, 4 H), 2.28 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.15 - 4.21 (m, 1 H), 4.25 - 4.35 (m, 1 H), 7.00 (q, J=1.4 Hz, 1 H); 20 MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Anal. Calculado para C2oH28 203S: C, 63.80; H, 7.50; N, 7.44. Se encontró: C, 63.12; H, 7.37; N, 7.16. 25 Ejemplo 173 N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilme¾il)-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-2-oxatriciclof3.3.1.13 71decan-1-carboxamida Ejemplo 173A 4- metilbencensulfonato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo Se procesaron tetrah¡dro-2-H-piran-4-¡lmetanol (Combi-Blocks, 2.0 g, 17 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (3.5 g, 18 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 y 10 mi de piridina como en el Ejemplo 160A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M + NH4) + .

Ejemplo 173B 5- Metil-3-í(tetrahidro-2H-p¡ran-4-inmetil tiazol-2(3H -imina El Ejemplo 173A (1.9 g, 7.0 mmoles), 2-amino-5-met¡lt¡azol (0.80 g, 7.0 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (1.3 g, 3.5 mmoles) en 3 mi de N,N-d¡met¡lformam¡da se procesaron como en el Ejemplo 160B para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + .

Ejemplo 173C N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡n-1.3-tiazol-2f3H>- il¡den1-2-oxatriciclof3.3.1.13,71decan-1-carboxam¡da El Ejemplo 173B (0.15 g, 0.71 mmoles), trietilamína (0.3 mi, 2.1 mmoles) y Ejemplo 160C (0.71 mmoles) en 15 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de ?,?-dimetilformamida se procesaron como se describe en el Ejemplo 122C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.31 - 1.56 (m, 4 H), 1.72 (dd, J=13.7, 1.5 Hz, 2 H), 1.87 - 2.08 (m, 6 H), 2.10 - 2.24 (m, 5 H), 2.29 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.37 (dt, =11.5, 2.4 Hz, 2 H), 3.93 (ddd, J= 11.6, 4.2, 2.2 Hz, 2 H), 4.10 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.15 - 4.20 (m, 1 H), 7.04 (q, J=1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Anal. Calculado para C2oH28N203S: C, 63.80; H, 7.50; N, 7.44. Se encontró: C, 63.43; H, 7.38; N, 7.33.

Ejemplo 174 N-r(2Z)-3-(3-metoxipropil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- oxatriciclof3.3.1.13'71decan-1-carboxamida Ejemplo 174A 3-(3- etoxipropil)-5-metiltiazol-2(3HHmina Una mezcla de 2-am¡no-5-met¡ltiazol (0.87 g, 7.6 mmoles) y 1-bromo-3-metoxipropano (Matrix, 1.3 g, 8.5 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2: metanol : NH OH) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 187 (M + H) + .

Ejemplo 174B N-r(2Z)-3-(3-meto i ropil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- oxatriciclor3.3.1.13,71decan-1-carboxamida El Ejemplo 174A (0.11 g, 0.60 mmoles), trietilamina (0.25 mi, 1.8 mmoles) y Ejemplo 160C (0.60 mmoles) en 12 mi de tetrahidrof urano y 2 mi de N , N-dimetilformamida se procesaron como se describe en el Ejemplo 122B para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.66 - 1.78 (m, 2 H), 1.87 - 2.11 (m, 8 H), 2.11 - 2.22 (m, 4 H), 2.29 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.38 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.16 - 4.20 (m, 1 H), 4.25 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 7.00 (q, J=1.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 351 (M + H) + . Anal. Calculado para C18H26N203S: C, 61.69; H, 7.48; N, 7.99. Se encontró: C, 61.46; H, 7.24; N, 7.91.

Ejemplo 175 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-¡liden1-2- oxatriciclor3.3.1.13 71decan-1-carboxamida Ejemplo 175A 5-ter-butil-3-butiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de Ejemplo 136A (0.6 g, 3.8 mmoles) y 1-bromobutano (0.45 mi, 4.2 mmoles) se calentó a 85°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (Si02, 10% metanol en acetato de etilo después 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M + H)*.

Ejemplo 175B N-r(2Z)-3-butil-5-tert-butil-1,3-tiazo¡-2(3H)-iliden1-2- oxatriciclof3.3.1.13 7ldecan-1-carboxamida El Ejemplo 175A (0.21 g, 1.0 mmoles), trietilamina (0.42 mi, 3.0 mmoles) y Ejemplo 160C (1.0 mmoles) en 12 mi de tetrahidrofurano se procesaron como se describe en el Ejemplo 122B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.23 - 1.43 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.66 - 1.85 (m, 4 H), 1.89 - 2.06 (m, 7 H), 2.09 - 2.28 (m, 4 H), 4.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H); MS (DCI/N H3) m/z 376 (M + H) + . Anal. Calculado para C21 H32N202S: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44. Se encontró: C, 66.76; H, 8.64; N, 7.37.

Ejemplo 176 (1 R.4S)-4,7.7-trimetil-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2 )-tetrahidrofurano-2- ilmetin-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenT-3-oxo-2-oxabiciclof2.2.nheptan-1- carboxamida El Ejemplo 160B y ácido ( 1 R)-( + )-canfánico (Aldrich) se procesaron como en el Ejemplo 2B para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 379 (M + H) + .

Ejemplo 177 (1 R.4S)-N-r(2Z)-3-butil-5-metil-1.3-t¡azol-2(3H)-illdenT-4.7.7- trimetil-3-oxo-2-oxabiciclor2.2.1Thep¾arii-1-carboxamida El Ejemplo 125A y ácido ( 1 R)-( + )-canf án ico (Aldrich) se procesaron como en el Ejemplo 2B para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M + H) + .

Ejemplo 178 N-r(2Z)-4-etil-3-(2-metoxietm-1 ,3-tiazo 1-2(3 l-n-ilide ni adaman ta n-1 - carboxamida Ejemplo 178A 4-Etiltiazol-2-am¡na Una mezcla de 1 -bromo-butan-2-ona y tiourea (0.25 g, 3.3 mmoles) en etanol se procesó como en el Ejemplo 71A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 129 (M + H) + .

Ejemplo 178B Bromhidrato de 4-etil-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-imina El Ejemplo 178A y 1 -bromo-2-metoxietano se procesaron como en el Ejemplo 2A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 187 (M + H) + .

Ejemplo 178C N-r(2Z)-4-etil-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazo 1-2(3 H)-iBiden1adamantan-1 - carboxamida El Ejemplo 178B y ácido adamantan-1 -carboxílico se procesaron como en el Ejemplo 17A para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.29 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.69 - 1.77 (m, 6 H), 1.96 (d, =2.44 Hz, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.73 (t, J=5.34 Hz, 2 H), 4.28 (t, J = 5.34 Hz, 2 H), 6.15 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 349 (M + H) + . Anal, calculado para C19H28N202S: C, 65.48; H, 8.10; N, 8.04. Se encontró: C, 65.40; H, 7.98; N, 7.90.

Ejemplo 179 N-r(2Z)-4-ciclopro il-3-(2-metoxiet¡n-1.3-tiazol-2(3H¾- iliden1adamantan-1 - carboxamida Ejemplo 179A 4-Ciclopropiltiazol-2-amina Una mezcla de 2-bromo-1 -ciclopropil-etanona (0.50 g, 3.0 mmoles, Waterstone Technology) y tiourea (0.23 g, 3.1 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 71A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 141 (M + H) + .

Ejemplo 179B (4-Ciclopropiltiazol-2-il)-amida de ácido adaimantan-1 -carboxílico El producto del Ejemplo 179A y ácido adamantan-1 -carboxílico se procesaron como se describe en el Ejemplo 17A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M + H) + .

Ejemplo 179C N-í(2Z)-4-ciclopropil-3-(2-metoxiet¡n-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 179B y 1 -bromo-2-metoxietano se procesó como en el Ejemplo 17B para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDC , 500 MHz) d ppm 0.63 - 0.72 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H), 1.56 (s, 1 H), 1.74 (s, 6 H), 1.89 - 1.98 (m, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.78 (t, J=5.49 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=5.49 Hz, 2 H), 6.08 (s, 21 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + . Anal, calculado para C20H28N2O2S: C, 66.63; H, 7.83; N, 7.77. Se encontró: C, 66.08; H, 7.81; N, 7.58.

Ejemplo 181 N-r(2Z)-4-ter-butil-3-(2-metoxietil)- ,3-¾¡azol-2(3H)- ilidenThexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 14B (57 mg, 0.20 mmoles) y 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (36 mg, 0.027 mi, 0.20 mmoles, Aldrich) se procesó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14C. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡02, 30-45% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (sulfóxido de dimetilo-d6, 300 MHz) d 1.37 (s, 9 H), 1.56 - 1.63 (m, 4 H), 1.69 - 1.79 (m, 4 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 2.24 -2.30 (m, 2 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.75 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 6.57 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M + H) + .

Ejemplo 182 N-r(2Z)-5-ciclohexil-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- oxatriciclof3.3.1.13'7Tdecan-1-carboxamida Ejemplo 182A 2-Ciclohexilacetaldehído El compuesto del título se preparó a partir de 2-ciclohexíletanol de acuerdo con el procedimiento como el descrito en Tetrahedron Letters (1995), 36(17), 3019-22. 1H NMR (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.87 - 1.08 (m, 2 H), 1.13 - 1.41 (m, 3 H), 1.61 - 1.80 (m, 5 H), 1.81 - 1.99 (m, 1 H), 2.29 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 2 H), 9.76 (t, J=2.4 Hz, 1 H).

Ejemplo 182B 5-Ciclohexiltiazol-2-ar¡nina El Ejemplo 182A, pirrolidina, mono idrato de ácido p-toluensulfónico, azufre y cianamida se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 136A para obtener el compuesto del título. MS (EST) m/z 183 (M + H) + .

Ejemplo 182C Bromhidrato de 5-ciclohexil-3-(2-metoxietii)íia2ol-2(3H)-imina Una mezcla di Ejemplo 182B y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 241 (M + H) + .

Ejemplo 182D N-r(2Z)-5-ciclohexil-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- oxatr¡c¡clof3.3.1.13,7Tdecan-1-carboxamida El Ejemplo 56B y Ejemplo 182C se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.16 - 1.32 (m, 1 H), 1.31 - 1.46 (m, 3 H), 1.50 - 1.88 (m, 8 H), 1.87 - 2.15 (m, 10 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.49 - 2.72 -(m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.64 - 3.77 (m, J=4.4 Hz, 2 H), 4.13 - 4.44 (m, 2 H), 5.34 (ninguna, 1 H), 6.59 - 6.82 (m, J=7.1 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 405 (M + H) + .

Ejemplo 183 N-r(2Z)-5-ciano-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazo¡-2(3H)-ilic-en1adamantan- 1 -carboxamida Ejemplo 183A 2-aminotiazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de bromoaldeh ido en 3 pasos como se describe en la patente de E.U.A. 4,324,899. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d i m et i I o- d 6) d ppm 7.83 (s, 1 H), 8.13 (s, 2 H).

Ejemplo 183B (5-Ciano-1 ,3-tiazol-2-il)-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico El Ejemplo 183A y cloruro de adamantan-1 -carbonilo comercialmente disponible se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 1A para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.61 - 1.75 (m, 6 H), 1.91 -1.97 (m, 6 H), 1.96 - 2.12 (m, 3 H), 8.38 (s, 1 H), 12.60 (s, 1 H).

Ejemplo 183C N-r(2Z>-5-ciano-3-(2-metox¡etil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan- 1 -carboxamida A una solución del Ejemplo 183B (240 mg, 0.84 mmoles) en N,N-dimetilformamida/tetrahidrofurano (1 :4, 10 mi) se agregó una solución de ter-butóxido de potasio (Aldrich, 133 mg, 1.2 mmoles) y, 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich, 104 pL, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con saturado acuoso NaHC03 (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I n t e 11 i f I a s h 280 ™ (S¡02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.59 - 1.77 (m, 6 H), 1.84 - 1.91 (m, 6 H), 1.95 - 2.04 (m, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.71 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.36 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 8.54 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 346 (M + H) + ; Anal. Calculado para C18H23 302S: C, 62.58; H, 6.71; N, 12.16. Se encontró: C, 62.15; H, 6.89; N, 11.95.

Ejemplo 184 N-r(2Zl-5-(4,4-difluorociclohex¡l)-3-(2-metoxiet¡n-1 ,3-ttazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 184A (4.4-D¡fluorociclohexinmetanol A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (2.6 g, 69 mmoles) en éter dietílico (160 mi) se agregó lentamente una solución de 4,4-dif luorociclohexanecarboxilato de etilo comercialmente disponible (Matrix, 11.0 g, 57 mmoles) en éter dietílico (20 mi). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 4 horas, después se enfrió en un baño de hielo, se extinguió cautelosamente con la adición secuencial de agua (2.6 mi), 15% NaOH (2.6 mi) y agua (7.8 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.

Ejemplo 184B 4-Metilbencensulfonato de (4,4-difluorocicHohexil)metilo A una solución del Ejemplo 184A (8.5 g, 57 mmoles) en diclorometano (100 mi) se agregaron trietilamina (Aldrich, 25 mi, 180 mmoles) y cloruro de tosilo (Aldrich, 11.4g, 60 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I n t e 11 i f I a s h 280 ™ (Si02, 0-50 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.17 - 1.42 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 1.70 -1.91 (m, 4 H), 1.93 - 2.18 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.86 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2 H).

Ejemplo 184C 2-(4,4-Difluorociclohexil)acetonitrílo A una solución del Ejemplo 184B (4.5 g, 15 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (100 mi) se agregó cianuro de sodio (Aldrich, 2.2 g, 45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I ntellif Iash280 ™ (Si02, 50 % pentano en éter) para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 177 (M + NH4) + .

Ejemplo 184D 2-(4,4-Difluorociclohexil)acetaldehído A una solución del Ejemplo 184C (3.8 g, 24 mmoles) en diclorometano (50 mi) se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1.6M en ciclohexano, 22.5 mi, 36 mmoles), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con 1 M ácido tartárico (40 mi), se agitó durante 1 hora y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS ( E S I + ) m/z 162 (M + NH4-H20) + .

Ejemplo 184E 5-(4,4-Difluorociclohexil)-2,3-dihidrotiazo¡-2-amina El Ejemplo 184D, pirrolidina, monohidrato de ácido p- toluensulfónico, azufre y cianamida se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 136A para obtener el compuesto del título. S (ESI + ) m/z 219 (M + H) + .

Ejemplo 184F Brom hidrato de 5-(4,4-difluorociclohexil)-3-(2-mstoxiet¡ntiazol- 2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 184E y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 277 (M + H) + .

Ejemplo 184G N-r(2Z)-5-(4,4-difluoroc¡clohex¡n-3-(2-metox¡etil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 184F y cloruro de adamantan-1 -carbonilo se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 1A para dar el compuesto del título: H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.45 - 1.77 (m, 8 H), 1.75 - 1.92 (m, 6 H), 1.91 - 2.16 (m, 9 H), 2.69 - 2.94 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.25 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 439 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32F2N202S: C, 62.99; H, 7.35; N, 6.39. Se encontró: C, 62.98; H, 7.36; N, 6.21.

Ejemplo 185 N-r(2Z)-5-metox¡-3-(2-metox¡ei¡n-1 , 3-tiazo¡-2(3H )· ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 185A 5- etoxitiazol-2-amina La sal de HBr comercialmente disponible de 5-bromotiazol-2-amina (Aldrich, 5.0 g, 19 mmoles) se convirtió a su base libre. A una solución de 5-bromotiazol-2-am ina, en metanol (100 mi) se agregó metóxido de sodio (0.5M en metanol, 36 mi, 18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 14 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I ntell if Iash280™ (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 131 (M + H) + .

Ejemplo 185B Bromhidrato de 5-metoxi-3-(2-metoxietil)tiazol-2(3HHmina Una mezcla del Ejemplo 185A y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 189 (M + H) + .

Ejemplo 185C N-r(2Z)-5-metox¡-3-(2-metoxie¾¡n-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El Ejemplo 185B y cloruro de adamantan-1 -carbonilo se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 1A para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.55 - 1.75 (m, 6 H), 1.78 - 1.91 (m, 6 H), 1.93 - 2.05 (m, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.70 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.23 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 351 (M + H) + ; Anal. Calculado para C18H26N203S: C, 61.69; H, 7.48; N, 7.99. Se encontró: C, 61.63; H, 7.60; N, 7.99.

Ejemplo 186 N-r(2Z)-3-(2-metoxietit)-5-r2.2.2-írifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometinetil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1- carboxam ida Ejemplo 186A 2-(2-Amino-4-metiltiazol-5-il)-1,1,1.3,3.3-hexafluoro ro an-2-o¡ El compuesto del título se preparó a partir de 4-metiltiazol-2-amina comercialmente disponible (Aldrich) y trihidrato de hexaf luoroacetona (Aldrich) de acuerdo con el procedimiento descrito en European Journal of Organic Chemistry, (21 ), 4286-4291; 2003. MS (ESI*) m/z 281 (M + H) + .

Ejemplo H 86 B Bromhidrato de 1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-(2-imino-3-(2-metoxietil)- 2,3-dihidrotiazol-5-¡l)propan-2-ol Una mezcla del Ejemplo 186A y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 46A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 325 (M + H) + .

Ejemplo 186C N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-5-r2.2.2-trifl ioro-1 - hidroxi- - (trifluorometil)etin-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1- carboxamida El Ejemplo 186B y cloruro de adamantan-1 -carbonilo comercialmente disponible se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 1A para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.53 - 1.79 (m, 6 H), 1.82 -1.91 (m, 6 H), 1.95 - 2.06 (m, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.71 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.37 (t, =5.3 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 487 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2oH24F6 203S: C, 49.38; H, 4.97; N, 5.76. Se encontró: C, 49.42; H, 4.76; N, 5.87.

Ejemplo 187 N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazo»-2(3H)-ilidenT-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida Ejemplo 187A N-(5-ter-butiltiazol-2-in-3-hidroxiadaman¾an-1-carboxamida El Ejemplo 136A y ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxílico se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 335 (M + H) + .

Ejemplo 187B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tlazol-2(3H)-ll¡den1-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 187A y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.27 (s, 9 H), 1.46 - 1.59 (m, 6 H), 1.69 (s, 6 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.40 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H); MS (ESI*) m/z 393 (M + H) + ; Anal. Calculado para C, 64.25; H, 8.22; N, 7.14. Se encontró: C, 64.50; H, 8.39; N, 6.93.

Ejemplo 188 N-rí2Z)-5-ter-but¡l-3-(tetrahidro-2H- iran-4-¡lmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-3-hidroxiadamantan-H-carboxamida Ejemplo 188A 4-Metilbencensulfonato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)meiil Se procesaron (tetrahidro-2H-piran-4-¡l) metanol comercialmente disponible (Maybridge), cloruro de tosilo y trietilamina utilizando el método descrito en Ejemplo 184B para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.05 - 1.25 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.73 - 1.94 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 3.14 - 3.28 (m, 2 H), 3.71 - 3.84 (m, 2 H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2 H).

Ejemplo 188B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidenT-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 187A y Ejemplo 188A se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d i m eti I o- d6) d ppm 1.27 (s, 9 H), 1.30 - 1.59 (m, 8 H), 1.65 - 1.73 (m, 6 H), 2.06 - 2.22 (m, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 4 H), 3.76 - 3.89 (m, 2 H), 4.00 (d, .7 = 7.1 Hz, 2 H), 4.39 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 433 (M + H) + ; Anal. Calculado para C^HaeNsOaS: C, 66.63; H, 8.39; N, 6.48. Se encontró: C, 66.19; H, 8.55; N, 6.38.

Ejemplo 189 N-r(2Z)-3-butll-S-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-3- hidroxiadamantan-1-carbo¾amida El Ejemplo 187A y 1 -bromobutano se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.18 - 1.33 (m, 11 H), 1.47 - 1.60 (m, 6 H), 1.63 - 1.79 (m, 8 H), 2.05 - 2.20 (m, 2 H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.38 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H); MS (EST) m/z 391 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H34N2O2S: C, 67.65; H, 8.77; N, 7.17. Se encontró: C, 67.62; H, 9.07; N, 7.13.

Ejemplo 190 N-r(2Z¾-5-ter-butil-3-(tetrahidrofurano-2-¡Bme¾il)-1.3-tiazol-2(3H - iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 187A y bromuro de tetrahidrofurf urilo comercialmente disponible (Maybridge) se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.27 (s, 9 H), 1.45 - 1.53 (m, 2 H), 1.52 - 1.59 (m, J=2.7 Hz, 4 H), 1.58 - 1.66 (m, 1 H), 1.66 - 1.72 (m, 6 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H), 2.08 -2.20 (m, 2 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 4.09 - 4.17 (m, 2 H), 4.19 - 4.31 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 419 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H34N203S: C, 65.99; H, 8.19; N, 6.69. Se encontró: C, 65.71; H, 8.18; N, 6.54.

Ejemplo 191 3-Hidroxi-N-f(2Z)-3-(2-metoxieti¡)-4,5.8,7-te¾rahidro-1,3- benzotiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxaim¡da Ejemplo 191A N-(3-(2-metoxietin-4.5.6.7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol -2-ÍH-3- hidroxiadamantan-1-carbox amida Una mezcla de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]t¡azol-2-amina (Aldrich) y ácido 3-hidroxiadamantan-1 -carboxílico se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 333 (M + H) + .

Ejemplo 191 B 3-Hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-meioxietil)-4,5,6.7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2(3H)-iliden1adamantan-1-carboxamida El Ejemplo 191A y 2-bromoetil metil éter (Aldrich) se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.44 - 1.60 (m, 6 H), 1.66 - 1.71 (m, 6 H), 1.71 - 1.84 (m, 4 H), 2.07 - 2.20 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.39 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 391 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2iH3oN203S: C, 64.58; H, 7.74; N, 7.17. Se encontró: C, 64.29; H, 8.00; , 6.99.

Ejemplo 192 3-Hidroxi-N-r(2Z)-3-( tetra hidro-2H-pirarc -4 -ilroetiQ-4, 5,6,7-tetrah¡dro-1.3-benzotiazol-2(3H)-iliden1ada antan-1-carboxarn¡da El Ejemplo 191A y Ejemplo 188A se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.27 - 1.45 (m, 4 H), 1.47 - 1.59 (m, 6 H), 1.66 - 1.71 (m, 6 H), 1.72 - 1.85 (m, 5 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 2.45 - 2.49 (m, 2 H), 2.53 - 2.59 (m, 2 H), 3.17 -3.27 (m, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 3.97 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 1 H); MS (EST) m/z 431 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H34N203S: C, 66.94; H, 7.96; N, 6.51. Se encontró: C, 66.87; H, 8.12; N, 6.35.

Ejemplo 193 N-f(2Z)-3-butil-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzot¡azol-2(3H)-iliden1-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 191 A y 1 -bromobutano (Aldrich) se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 0.93 (d, J=14.6 Hz, 3 H), 1.24 - 1.40 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 6 H), 1.58 -1.73 (m, 8 H), 1.72 - 1.86 (m, 4 H), 2.14 (s, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.53 - 2.60 (m, J=5.3, 5.3 Hz, 2 H), 3.95 - 4.11 (m, 2 H), 4.37 (s, 1 H); MS (EST) m/z 389 (M + H)*; Anal. Calculado para C22H32N202S: C, 68.00; H, 8.30; N, 7.21. Se encontró: C, 68.05; H, 8.23; N, 7.20.

Ejemplo 194 3-Hidroxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidrofurano-2-ilme¾¡n-4,5,6,7-tetrahidro- 1,3-benzot¡azol-2(3H)-ilidenTadarnantan-1-carboxaimida El Ejemplo 191A y bromuro de tetrahidrof urf urilo comercialmente disponible (Maybridge) se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.53 - 1.59 (m, 4 H), 1.62 - 1.73 (m, 7 H), 1.71 - 2.01 (m, 7 H), 2.04 - 2.26 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 3.56 -3.67 (m, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.87 - 4.05 (m, 1 H), 4.12 - 4.31 (m, 2 H), 4.39 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 417 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O3S 0.2H2O: C, 65.75; H, 7.77; N, 6.67. Se encontró: C, 65.56; H, 7.98; N, 6.51 Ejemplo 195 (1R.3s.5S.7s¾-7-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metox¡et¡n-5-metil-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1b¡ciclor3.3.11nonane-3-carboxamida Ejemplo 195A (1 .3s,5S,7s)-7-hidroxi-N-(5-metiltiazol-2-inbicicloí3.3.nnonane- 3-carboxamida El Ejemplo 141A y 5-metiltiazol-2-amina comercialmente disponible (Aldrich) se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 56C para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 281 (M + H) + .

Ejemplo 195B (1 R,3s,5S,7s)-7-h¡droxi-N-r(2Z)-3-(2-meto¾ietin-5-metii-1 ,3-tiazoi- 2(3H)-iliden1bicicloí3.3.1lnonane-3-ca¡-boxainida El Ejemplo 195A y 2-bromoetil metil éter comercialmente disponible (Aldrich) se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 183C para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 0.97 - 1.29 (m, 3 H), 1.39 - 1.61 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 1.92 - 2.15 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 3.06 -3.21 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.66 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.37 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 339 (M + H) + ; Anal. Calculado para C17H2e 203S: C, 60.33; H, 7.74; N, 8.28. Se encontró: C, 60.02; H, 7.91; N, 8.27.

Ejemplo 196 (1 R.3s.5S.7r)-7-fluoro-N-r(2Z -3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol- 2(3HHIidenTbiciclor3.3.11nonane-3-carbo amida A una solución del Ejemplo 195B (100 mg, 0.3 mmoles) en diclorometano (3 mi) se agregó una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (95 mg, 0.6 mmoles) en diclorometano (3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción después se extinguió con saturado NaHC03 acuoso (5 mi) y se extrajo con diclorometano (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I ntel I if Iash280™ (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.20 -1.76 (m, 6 H), 1.75 - 1.89 (m, 2 H), 2.02 - 2.18 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.24 (t, =5.3 Hz, 2 H), 4.89 - 5.50 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H); MS (EST) m/z 340 (M + H) + .

Ejemplo 197 (1R,3s.5S)-N-r(2Z)-3-(2-metox¡et¡l)-5-metSl-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl- 7-oxobic¡clor3.3.nnonane-3-carboxamida A una solución de cloruro de oxalilo (0.28 g, 2.2 mmoles) en diclorometano (20 mi) a -78°C se agregó lentamente sulfóxido de dimetilo ( 0.31 g , 4.0 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó una solución del Ejemplo 195B (0.68 g, 2 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C se agregó después trietilamina (1.1 mi, 8 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente después se agregó agua (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 1% HCI acuoso (5 mi), agua (5 mi), 5% NaHC03 acuoso (5 mi) y salmuera (5 mi). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I n te 11 if lash 280™ (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.60 - 1.75 (m, 3 H), 1.76 - 1.97 (m, 3 H), 2.18 - 2.24 (m, 3 H), 2.23 - 2.29 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 3 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.64 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 337 (M + H) + ; Anal. Calculado para C17H24 N203S: C, 60.69; H, 7.19; N, 8.33. Se encontró: C, 60.51; H, 7.37; N, 8.33.

Ejemplo 198 (1 R,3s,5S.7s)-7-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-met¡l-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidenT-7-metilbicicloí3.3.nnonane-3-carboxamida A una solución de litio metílico (Aldrich, 1.6M en éter dietílico, 0.47 mi, 0.75 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) a -78°C se agregó lentamente una solución del Ejemplo 197 (0.10 g, 0.30 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I ntellif Iash280™ (Si02, 0-5 % metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.49 - 1.66 (m, 4 H), 1.69 (s, 3 H), 1.73 - 1.95 (m, 4 H), 2.12 -2.23 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 4 H), 2.31 - 2.47 (m, 1 H), 2.59 - 2.83 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.68 (t, J=4.9 Hz, 2 H) , 4.16 - 4.36 (m, 2 H) 5.48 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H); MS (EST) m/z 335 (M-OH) + Ejemplo 199 N-f(2Z)-5-(2,4-difluorofenil)-3-(2-hidroxiet¡n-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxamida El Ejemplo 24 (1.3 g, 3.0 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) a -78°C se trató con una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (18 mi, 18 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minute proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 1.64 - 1.76 (m, 6 H) 1.85 - 1.90 (m, 6 H) 1.96 -2.03 (m, 3 H) 3.80 (q, J = 5.52 Hz, 2 H) 4.26 (t, J = 5.22 Hz, 2 H) 4.97 (t, J=5.22 Hz, 1 H) 7.20 (td, J=8.90, 2.76, 0.92 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.66 (td, J=8.59, 6.14 Hz, 1 H) 7.84 - 7.85 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 419 (M + H)\ Ejemplo 200 N-r(2Z)-5-(2,4-difluorofenil)-3-(tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l)-1,3- tiazol-2(3H)-ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 200A V-r(2Z)-5-bromo-3-(r2-(trimetilsilinetox¡1metil -1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El Ejemplo 131A y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxi]met¡lo se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 131B para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 472 (M + H) + .

Ejemplo 200B r5-(2.4-difluoro-fen¡n-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-tiazol- (2Z)-iliden1-amida de ácido adamantan-1 -carboxílico El Ejemplo 200A y 2 ácido, 4-difluorofenilboronic se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 131C para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 505 (M + H) + .

Ejemplo 200C A 5-(2.4-difluorofenil ,3-tiazol-2-¡nadamantan-1-carboxamida Una solución del Ejemplo 200B en ácido trif luoroacético se calentó a 50°C durante 3 horas, después se concentró. El residuo se diluyó con saturado NaHC03 acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 375 (M + H) + .

Ejemplo 200D N-r(2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1adamanian-1-carboxamida El Ejemplo 200C y 2-(bromometil)tetrahidrofurano se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 131B para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.63 - 1.75 (m, 7 H) 1.80 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.89 (m, 6 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 1.98 - 2.03 (m, 3 H) 3.66 (q, J=14.95, 7.02 Hz, 1 H) 3.79 (q, J=6.71 Hz, 1 H) 4.22 - 4.34 (m, 3 H) 7.21 (td, J=16.78, 8.24, 2.44 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.67 (td, =8.85, 6.41 Hz, 1 H) 7.86 - 7.87 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 459 (M + H) + .

Ejemplo 201 N-rí2Z)-5-(2.4-difluorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmet¡n-1.3- tiazol-2(3H)-¡liden1adamantan-1-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 200C (120 mg, 0.32 mmoles), 2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran (62 mg, 0.35 mmoles) e hidruro de sodio (60% dispersión en aceite) (16 mg, 0.38 mmoles) en tetrahidrofurano/N, N-dimetilformamida (2:1) (1 mi) se calentó a 150°C en un microondas (Emrys Personal Chemistry) durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó el compuesto del título. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.17 -1.30 (m, 1 H) 1.40 - 1.51 (m, 3 H) 1.60 (d, J=13.50 Hz, 1 H) 1.64 -1.76 (m, 7 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 1.85 - 1.89 (m, 6 H) 1.96 - 2.03 (m, 3 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.88 (d, J=11.66 Hz, 1 H) 4.18 - 4.28 (m, 2 H) 7.20 (td, J=7.98, 2.76, 2.15 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.66 (td, .7 = 6.14 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 473 (M + H) + .

Ejemplo 202 N-r(2Z -5-(2,4-difluorofenih-3-etil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida El Ejemplo 200C y yodoetano se procesaron utilizando e! método descrito en Ejemplo 201 para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.36 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 1.64 - 1.76 (m, 6 H) 1.85 - 1.91 (m, 6 H) 1.96 - 2.04 (m, 3 H) 4.23 (q, J=7.06 Hz, 2 H) 7.21 (td, J=8.29, 3.07, 1.84 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.68 (td, J=8.90, 6.44 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 403 (M + H) + .

Ejemplo 203 N-r(2Z)-5-(2,4-difluorofenil)-3-me¾il-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxamida El Ejemplo 200C y yodometano se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 201 para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.64 - 1.77 (m, 6 H) 1.86 - 1.92 (m, 6 H) 2.00 (brs, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 7.21 (td, J=7.67, 2.76, 1.84 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.66 (td, .7=15.04, 6.44 Hz, 1 H) 7.89 - 7.93 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 389 (M + H)\ Ejemplo 204 3-Fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dime¾il-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Ejemplo 204A r3-(2-Metox¡-etil)-4.5-dimetil-3H-tiazol-(2Z)-il¡den1-amida de ácido 3-hidroxi-adamantan-1-carboxilico Una mezcla del Ejemplo 46A (268 mg, 1.00 mmoles), ácido 3-hidroxi-adamantan-1 -carboxílico (189 mg, 1.05 mmoles), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (570 mg, 1.50 mmoles) y írietilamina (417 ul, 3.00 mmoles) en N, -dimetilformamida (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía (gel de sílice, 100 % acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título. MS (ESI) m/z 365.

Ejemplo 204B 3-Fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-d¡roetil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenladamantan-l-carí oxamida A una solución del Ejemplo 204A (200 mg, 0.55 mmoles) en CHCI3 (40 mi) a temperatura ambiente se trató con trifluoruro de (dietilamino)azufre (177 mg , 1.10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.56 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 1.67 - 1.81 (m, 4 H) 1.81 (t, J=4.88, 3.36 Hz, 3 H) 1.95 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.26 - 2.31 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.65 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 4.25 (t, J = 5.49 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 367 (M + H) + .

Ejemplo 20S 3-Cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenTadamantan-1-carboxanTiida Una mezcla de ácido 3-cloro-adamantan-1 -carboxilico y Ejemplo 15A se procesaron como se describe en el Ejemplo 3B para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1.61 (q, J=32.34, 14.04, 12.51 Hz, 2 H) 1.78 (dd, =13.12, 11.90 Hz, 4 H) 2.01 - 2.12 (m, 4 H) 2.17 - 2.26 (m, 7 H) 3.26 (s, 3 H) 3.68 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 369(M + H) + .

Ejemplo 206 3.5-Dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metill-1.3-t¡azol-2(3H>- ¡lidenTadamantan-1-carboxamida Ejemplo 206 A Ácido 3,5-dicloro-adamantan-1-carboxílico A una solución de ácido adamantan-1 -carboxílico (2.0 g, 15 mmoles) en acetato de etilo (15 mi) se agregó cloruro de rutenio (100 mg) y H20 (2.5 g) seguido por 12% hipoclorito de sodio (20.6 g, 57.5 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, después se extinguió a través de la adición de tiosulfato de sodio saturado. El pH se ajustó ligeramente a menos de 7 con 1 N HCI acuoso, y se extrajo con 2-propanol/ CH2CI2 (1:3). El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.

Ejemplo 208B 3,5-Dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metii-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 206A y el producto del Ejemplo 15A se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 3B para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 1.71 - 1.76 (m, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 4 H) 2.18 (s, 3 H) 2.21 - 2.25 (m, 4 H) 2.34 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 - 2.45 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.68 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 7.18 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 403 (M + H) + .

Ejemplo 207 3-Fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 205 (50 mg, 0.14 mmoles) en CH2CI2/ éter (3:2) (5 mi) se trató con tetrafluoroborato de plata (272 mg, 1.4 mmoles) durante 48 horas. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1.53 - 1.58 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 4 H) 1.79 -1.83 (m, 4 H) 1.95 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.25 - 2.32 (brs, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 3.68 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 4.25 (t, J = 4.9-[ Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 353 (M + H) + .

Ejemplo 208 3.5-Difluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1adaimantan-1-carboxamida El producto de 206B se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 207 para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.76 - 1.81 (m, 2 H) 1.83 - 1.88 (m, 4 H) 2.09 (t, J=3.99 Hz, 4 H) 2.11 - 2.16 (m, 2 H) 2.30 (d, J=1.23 Hz, 3 H) 2.50 -2.58 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.70 (t, J=5.22, 4.60 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=4.91 Hz, 2 H) 6.84 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 371 (M + H) + .

Ejemplo 209 3-Hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-3,4.5,6-íetrahidro-2H- ciclopentardTf1,31tiazol-2-iliden1adamantan-1-carboxamida Ejemplo 209Á Clorhidrato de 5,6-dih¡dro-4H-c¡clopentaíd ¡azol-2-amina Una mezcla de 2-clorociclopentanona (5.00 g, 39.5 mmoles) y tiourea (3.00 g, 39.5 mmoles) se calentó a 80°C durante 3-4 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se tituló con etanol y el sólido se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 141 (M + H) + .

Ejemplo 209B (5,6-Dihidro-4H-c¡clopentatiazol-2-il)-amida de ácido 3-hidrox¡- adamantan-1-carboxílico Una mezcla del Ejemplo 209A (921 mg, 5.19 mmoles), ácido 3-hidroxi-adamantan-1 -carboxílico (1.22 g, 6.2 mmoles), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (2.0 g, 10.4 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (846 mg, 10.4 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (196 mg, 1.04 mmoles) en piridina (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se removió y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 50% acetato de etilo /hexanos) proporcionó el compuesto del título. MS (ESI) m/z 319 (M + H) + Ejemplo 209C 3-H¡droxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-3.4.S.6-tetrahidro-2H- c¡clopentard1M,31tiazol-2-ilidenladamantan-1-carboxamida El producto de 209B y 1 -bromo-2-metoxietano se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 131B para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.50 (brs, 2 H) 1.56 (brs, 4 H) 1.69 (brs, 6 H) 2.14 (brs, 2 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 2.68 - 2.84 (m, 4 H) 3.24 (s, 3 H) 3.66 (t, J = 5.22 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 4.37 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 377 (M + H) + .

Ejemplo 210 N-n2Z)-3-butil-3.4,5,6-tetrahidro-2H-ciclo entafdU1 ,3Uiazo!-2- iliden1-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida El producto de 209B y 1 -bromobutano se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 131B para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 0.91 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 1.22 - 1.35 (m, 2 H) 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 1.53 - 1.59 (m, 4 H) 1.63 - 1.75 (m, 8 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.32 - 2.42 (m, 2 H) 2.70 -2.76 (m, 2 H) 2.76 - 2.83 (m, 2 H) 4.04 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 4.37 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 375 (M + H) + .

Ejemplo 211 3-Hidroxi-N-r(2Z -3-(tetrahidrofurano-2-ilmetii)-3.4.5.6-tetrahidro- 2H-ciclopentardiri,31tiazol-2-iliden1adamantan-1-carboxamida El producto de 209B y 2-(bromometil)tetrahidrofurano se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 131B para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 1.56 (d, J=2.76 Hz, 4 H) 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 1.67 - 1.72 (m, 6 H) 1.77 - 1.88 (m, 2 H) 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 2.15 (t, J=2.45 Hz, 2 H) 2.30 - 2.41 (m, 2 H) 2.68 - 2.88 (m, 4 H) 3.63 (dd, J=14.73, 7.06 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.20, 7.06 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=13.50, 7.36 Hz, 1 H) 4.14 (dd, J= 13.81 , 3.99 Hz, 1 H) 4.19 - 4.27 (m, 1 H) 4.37 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 403 (M + H) + .

Ejemplo 212 N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2j3H)-i!iden1-3-meti¡ene- 7-oxobiciclor3.3.nnonane-1-carboxamida Ejemplo 212A Ácido 3,5-dihidroxi-adamantan-1-carboxílico A una mezcla de hidróxido de potasio (130 mg, 2.0 mmoles) y permanganato de potasio (350 mg, 2.2 mmoles) en H20 (10 mi) a 50°C se agregó ácido 3-bromo-adamantan-1 -carboxílico (512 mg, 2.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 98°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a través de la adición de 6 N HCI acuoso, después se agregó bisulfito de sodio saturado acuoso. La mezcla se extrajo con 2-propanol/ CH2CI2 (1:3). El extracto orgánico se concentró para dar el compuesto del título.

Ejemplo 212B 3,5-Dihidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metox¡et¡n-5-metil-1.3-tiazol-2í3H)- ilidenladamantan-1-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 15A y Ejemplo 212A se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 3B para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 367 (M + H) + .

Ejemplo 212C N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden1-3-met¡len- 7-oxobiciclof3.3.1? nona n-1-carbo¾am ida El Ejemplo 212B (390 mg, 1.06 mmoles) en CHCI3 se trató con trifluoruro de (dietilamino)azufre (256 mg, 1.59 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.97 - 2.22 (m, 5 H) 2.24 (d, J=1.53 Hz, 3 H) 2.26 - 2.35 (m, 3 H) 2.41 - 2.49 (m, 2 H) 2.70 (dd, J=16.57, 1.84 Hz, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.68 (t, J = 5.22 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 4.73 (t, J=1.84 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 349 (M + H) + .

Ejemplo 213 3-Hidroxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetin-3.4.5.6- tetrahidro-2H-c¡clopentardU1.3 iazol-2-iliden1adamantan-1- carboxam ida El Ejemplo 209B y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-piran se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 131B para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.25 - 1.36 (m, 2 H) 1.43 (dd, J=12.51 , 1.83 Hz, 2 H) 1.49 - 1.53 (m, 2 H) 1.53 - 1.60 (m, 4 H) 1.70 (d, J=3.05 Hz, 6 H) 2.12 - 2.17 (m, 3 H) 2.32 - 2.42 (m, 2 H) 2.77 (dt, J=26.55, 6.71 Hz, 4 H) 3.23 (td, =11.60, 1.83 Hz, 2 H) 3.84 (dd, J= 11.60, 2.44 Hz, 2 H) 3.94 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 4.42 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 417 (M + H) + .

Ejemplo 214 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-4- oxoadamantan-1-carboxamida Una mezcla de ácido 4-oxo-adamantan-1 -carboxilico (Apin Chemicals) y Ejemplo 15A se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 3B para dar el compuesto del título. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.89 (d, J=12.21 Hz, 2 H) 1.97 - 2.17 (m, 8 H) 2.22 (d, J= 1.22 Hz, 3 H) 2.41 - 2.47 (m, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.67 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 4.25 (t, =5.19 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=1.22 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z 349 (M + H) + Ejemplo 215 3-fluoro-5-hidroxi-N-r(2Zl-3-(2-metoxietin-5-met¡l-1.3-tiazo 1-2(3 H - ¡lidenladamantan-1-carboxanmida Se procesaron ácido 3-fluoro-5-hidroxi-adamantan-1 -carboxílico (preparado como se describe por Jasys, V. J.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 466-473) y el producto del Ejemplo 15A utilizando el método descrito en Ejemplo 204A para dar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.49 - 1.65 (m, 5 H) 1.65 - 1.77 (m, 6 H) 1.85 - 1.90 (m, 2 H) 2.21 (d, J=1.53 Hz, 3 H) 2.29 - 2.38 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.67 (t, J = 5.52 Hz, 2 H) 4.25 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=1.53 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 369 (M + H) + Ejemplo 216 4,4-Difluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-me¾il- ,3-tiazol-2(3H)- iliden1adamantan-1-carboxamida El producto del Ejemplo 214 se procesó utilizando el método descrito en Ejemplo 204B para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 M Hz, sulfóxido de d i m et i I o-d 6 ) d ppm 1.70 - 1.94 (m, 8 H) 1.94 -2.07 (m, 3 H) 2.18-2.24 (m, 2H) 2.22 (d, J=1.36 Hz, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.67 (t, =5.43 Hz, 2 H) 4.25 (t, J=5.09 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 371 (M + H) + .

Ejemplo 217 -f ( 2Z)-3-( 2-metoxieti ?-5-meti 1-1.3-tiazo 1-2(3 H)-iliden1-1 -metí 1-2- oxatriciclor3.3.1.13,71decan-5-carboxamida Una solución del Ejemplo 212C (50 mg, 0.14 mmoles) en tetrahidrof urano (10 mi) se trató con una solución 2.0 M de LiBH4 (430 ul, 0.86 mmoles) en tetrahidrofurano. A esta mezcla se agregó metanol (0.10 mi, 2.5 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con metanol y 1 N HCI acuoso, después se extrajo con 2-propanol/ CH2CI2 (1:3). El extracto orgánico se secó y se concentró. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó el compuesto del título y el compuesto del Ejemplo 218. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.04 (s, 3 H) 1.47 - 1.63 (m, 3 H) 1.64 - 1.79 (m, 4 H) 1.81 - 1.92 (m, 3 H) 2.14 - 2.19 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.67 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 1 H) 4.25 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 351 (M + H) + .

Ejemplo 218 (1 S.3R.5R)-3-h¡droxi-N-rí2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1-7-metilenbic¡clor3.3.nnonan-1-carboxam¡da El Ejemplo 217 describes preparación y cromatografía. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.43 (td, J=12.89, 4.41 Hz, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.82 - 1.88 (m, 2 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.19 (dd, J=12.55, 5.76 Hz, 1 H) 2.28 (d, J=1.36 Hz, 3 H) 2.34 - 2.40 (m, 2 H) 2.49 - 2.65 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.73 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 4.34 (t, J5.09 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 4.73 (brs, 2 H) 7.00 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 351 (M + H) + .

Ejemplo 219 3,5.7-Trifluoro-N-r(2Z)-3-(2-metox¡et¡n-5-metil- , 3-tiazo 1-2(3 H)- ilidenTadaman¾an-1-carbo¾airaida Se procesaron ácido 3,5,7-trifluoro-adamantan-1 -carboxílico (preparado como se describe por, V. J.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 466-473) y Ejemplo 15A utilizando el método descrito en Ejemplo 3B para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.81 - 1.96 (m, 4 H) 2.12 - 2.24 (m, 6 H) 2.27 (d, J=1.36 Hz, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.68 (t, =5.42, 4.75 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=5.09 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 389 (M + H) + .

Ejemplo 220 N-í(2Z)-3-f2-metoxietin-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-1- oxohexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Se procesaron el Ejemplo 15A y ácido 1 -oxo-hexa idro-2, 5-metano-pentalen-3a-carboxílico (preparado como se describe en la solicitud de patente Europea EP619316(A1 )) utilizando el método descrito en el Ejemplo 3B para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1.75 - 1.83 (m, 2 H) 1.84 -2.05 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.28 - 2.34 (m, 4 H) 2.59 - 2.64 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.68 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 4.26 (t, J = 5.19 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 335 (M + H)\ Ejemplo 221 N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(1 - metilciclopropin-1 ,3-tiazol-2< 3H)- il¡den1hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1IHt-carboxamida Ejemplo 221A Bromhidrato de 5-bromo-3-(2-metoxietihtiazol-2(3H)-¡m¡na Se procesaron 2-am¡no-5-bromotiazol (Aldrich) y 2-bromoetil metil éter como se describe en el Ejemplo 2A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M + H) + .

Ejemplo 221B r5-Bromo-3-(2-metoxi-etil)-3H-tiazol-(2Z)-il¡denT -amida de ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico El producto del Ejemplo 221A y el producto del Ejemplo 14A se procesaron como se describe en el Ejemplo 122B para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 387 (M + H) + .

Ejemplo 221C r5-lsopropenil-3-(2-metoxi-etil)-3H-tiazol-(2Z)-iliden1-amida de ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico El producto del Ejemplo 221B y ácido prop-1 -en-2-ilborónico se procesaron utilizando el método descrito en Ejemplo 131C para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 347 (M + H) + .

Ejemplo 221 D N-rf2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(1-metilciclopropil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlhexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida Un frasco de 20 mi se cargó con 1 mi de CH2CI2 y dimetoxietano (78 µ?_, 0.75 mmoles). La solución se enfrió a -10°C y se agregó dietilzinc (89 mg, 0.72 mmoles). A esta solución se agregó diyodometano (402 mg, 1.5 mmoles) gota a gota. Después de que la adición se completa, la solución clara resultante se agitó durante 10 minutos a -10°C, después se agregó una solución del Ejemplo 221C (65 mg, 0.19 mmoles) en CH2CI2 (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente después se extinguió con agua, y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos proporcionó el compuesto del título. H NMR (500 Hz, CDCI3) d ppm 0.82 (t, J=6.71, 4.58 Hz, 2 H) 0.91 (t, J=5.80, 5.19 Hz, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 4 H) 1.81 - 1.88 (m, 2 H) 1.90 (dd, J=10.68, 2.75 Hz, 2 H) 2.16 (dd, J=10.37, 0.92 Hz, 2 H) 2.29 - 2.36 (m, 2 H) 2.72 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.74 (t, J=4.88 Hz, 2 H) 4.41 (t, J = 4.88 Hz, 2 H) 6.88 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 361 (M + H) + .

Ejemplo 222 (1 R,4S)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-d»me¾i¡-1 ,3-tiazol-2(3Hi- ¡Mden1-4,7,7-trimetil-2-oxab¡ciclor2.2.nheptan-1-carboxamida Ejemplo 222A Ácido (1 ?)-1-hidroxi-3-(hidroximetil)-2.2,3-¾rimetilciclopentan- carboxílico A una solución de ácido (R)-( + )-canfánico (1.019 g, 5.14 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C bajo N2 se agregó lentamente una solución de 1.0 M trietilhidridoborato de litio /tetrahidrofurano (25 mi), después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4.5 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se extinguió a través de lenta adición de H20 (0.5 mi). Se agregó 6N HCI (5 mi) y la reacción se concentró en un evaporador giratorio. Se agregó acetonitrilo y se evaporó repetidamente hasta que se removió el exceso de agua. Se agregó metanol y se evaporó (5x) para remover ésteres de ácido borónico. El residuo blanco se tituló con tolueno y acetonitrilo y se filtró para remover un sólido insoluble. El filtrado se concentró, se disolvió en acetato de etilo, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se trató con éter, se filtró a través de un tapón de algodón corto para remover los sólidos y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título. 1H NMR (sulfóxido de dimetilo-d6, 300 MHz) d ppm 0.74 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.3 (br s, 1H), 3.58 (d, 1H).

Ejemplo 222B Ácido (1ff)-4,7,7-tr¡metM-2-oxabiciclof2.2.1|heptan-1-carboxíliico A una solución del Ejemplo 222A (125 mg) y trifenilfosfina (366 mg) en tetrahidrof urano (10 ml) a 0°C se agregó gota a gota diisopropilazodicarboxilato (0.27 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió entre 1 N NaOH acuoso (10 ml) y éter (20 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter para remover extractos orgánicos no polares, después se acidificó con 1 N HCI acuoso y se extrajo con éter (3x). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0.93 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H).

Ejemplo 222C (1R.4S)-N-f(2Z)-3-(2-metox¡et¡n-4.5-dimet¡l-1.3-t¡azol-2(3H - ¡liden1-4,7,7-trimetil-2-oxabiciclor2.2.nheptan-1-carboxamida Una mezcla de Ejemplo 46A (84 mg), Ejemplo 222B (50 mg), 1-hidrato de hidroxibenzotriazol (38 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (55 mg) y trietilamina (75 µ?) en tetrahidrof urano (3 ml) se calentó a 70°C durante 24 horas en un vaso cerrado con mezclado, después se extinguió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y el solvente se evaporó. El crudo se cromatografió utilizando gradiente Analogix ® IT280™ eluyendo de 0% a 100% acetato de etilo/hexano. Después de cromatografía, el producto se disolvió en éter y se lavó con 0.2 N NaOH para remover subproductos polares de co-elución. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) I ppm 0.90 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.57 (d, 1H), 3.69-3.77 (m, 3H), 4.33 (br s, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + .

Ejemplo 223 (1R.6S)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimeti¡-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenT-6,9,9-trimetil-2,4-dioxabiciclof4.2.nnonane-1-carboxamida Ejemplo 223A Ácido (1 ?)-6.9.9-trimetil-2,4-dioxabicicloí4.2.11nonan-1- carboxilüco Una mezcla del Ejemplo 222A (131.6 mg), dimetoximetano (0.575 mi) y monohidrato de ácido para-toluensulfónico (catalítico) en benceno (15 mi) se agitó y se calentó a reflujo con una trampa de durante la noche. Se agregaron 0.5 mi adicionales de dimetoximetano y el calentamiento se continuó 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10%metanol/CH2CI2 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDC , 300 MHz) d ppm 0.88 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.88-2.05 (m, 3H), 2.7-2.85 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 5.00 (AB q, J = 26.3, 7.9 Hz, 2H).

Ejemplo 223B (1 R.6S)-N-r(2Zl-3-(2-metoxiet¡n-4,5-c¡¡metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡iidenl-6,9,9-trimetii-2,4-d¡oxabicicloí4,2.1lnonane-1-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 223A (55 mg), Ejemplo 46A (70 mg), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (35 mg), clorhidrato de 1 -eti l-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (51 mg), trietilamina (0.08 mi) en tetrahidrof urano (2 mi) se calentó a 70°C durante 24 horas en un agitador, se enfrió, se vació en NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (2x), los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de líquido de alta presión de preparación de fase inversa sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:0.1 % ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de operación) a una velocidad de flujo de 40 ml/min) para dar el compuesto del título. H NMR (CDCU, 300 MHz) d ppm 0.76 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.0-3.17 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (AB qu, J = 10.1, 11.9 Hz, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.18 (dt, 1H), 4.43 (dt, 1H), 5.00 (AB qu, J = 17.8, 7.8 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (? + ? .

Ejemplo 224 (1aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-N-r(2Z)-3-(2-me¾oxietil)-4,5-dimetil-1,3- tiazol-2(3H)-iliden1decahidro-2,6-metanocicloproparf1indene-1- carboxamida A una solución de ácido tetraciclo[5.3.1.02,6.08'10]undecan-9-carboxílico (0.43 g, 2.2 mmoles, Bennani, Y.L., et al., US2004077617) en diclorometano (11 ml) se agregó cloruro de oxalilo (0.21 ml, 2.4 mmoles) y una cantidad catalítica de dimetilformamida (2 gotas). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se concentró bajo presión reducida para dar cloruro de tetraciclo[5.3.1.02,6.08,10]undecan-9-carbonilo. A una suspensión del producto del Ejemplo 46A (0.30 g, 1.1 mmoles) y trietilamina (0.46 ml, 3.3 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó una solución de cloruro de tetraciclo[5.3.1.02|6.08'10]undecan-9-carbonilo (0.23 g, 1.2 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y CH2CI2. Las capas se separaron y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 10-35% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 M Hz) d ppm 0.94 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 1.22 (d, J= 11.9 Hz, 1 H), 1.45-1.76 (m, 6 H), 1.87- 1.98 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.32 (s, 2 H), 2.35-2.43 (m, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.70 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.20-4.33 (m, 2 H); S (DC!/NH3) m/z 361 (M + H) + . Anal. Calculado para C2oH28N202S: C, 66.63; H, 7.83; N , 7.77. Se encontró: C, 66.49; H, 7.91; N, 7.53.

Métodos In Vitro Se pueden utilizar los ensayos de unión de radioligando de CB-i y CB2 descritos aquí para determinar la selectividad de los compuestos de la presente invención para unir receptores CB2 relativos a CBi .

Ensayos de Unión de Radioligando de CB? Humano: Se desarrollaron células HEK293 establemente expresando receptores de CB2 humanos hasta que se formó una mono-capa confluente. En resumen, las células se cosecharon y se homogenizaron en regulador de pH de TE (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA y 10% sacarosa) utilizando un politron para ráfagas de 2 X 10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugación a 45,000Xg durante 20 minutos. La pella de membrana final se volvió a homogenizar en regulador de pH (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA y 10% sacarosa) y se congeló a -78°C hasta usarse. Se iniciaron reacciones de unión de saturación a través de la adición de preparación de membrana (concentración de proteína de 5 µg/ca idad para CB2 humano) en cavidades de una placa de cavidad profunda conteniendo ([3H]CP- 55,940 (120 Ci/mmoles, un agonista de CB no selectivo comercialmente disponible de Tocris) en regulador de pH (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, y 0.5 mg/ml BSA libre de ácido graso, pH 7.4). después de 90 minutos de incubación a 30°C, la reacción de unión se terminó a través de la adición de 300 pl/cavidad de regulador de pH de ensayo frío seguido por la rápida filtración al vacío a través de placas de filtro UniFilter-96 GF/C (pre-remojadas en 1 mg/ml de BSA durante 2 horas). Se contó la actividad unida en un contador TopCount utilizando Microscint-20. Se condujeron experimentos de saturación con doce concentraciones de [3H]CP-55,940 variando de 0.01 a 8 nM. Se condujeron experimentos de competencia con 0.5 nM de [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones (1 nM a 10µ?) de ligandos de desplazamiento. La adición de 10 µ? de CP-55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para determinar la unión no específica. La mayoría de los compuestos de la presente invención se unieron (K¡) a receptores de CB2 con un valor de K, menor que aproximadamente 10,000 nM. En una modalidad muy preferida, los compuestos de la presente invención se unieron a receptares de CB2 con un valor de K¡ menor que aproximadamente 200 nM.

Ensayo de Unión de Radioliqando de CB Humano: Las membranas de CBT humanas HEK293 se compraron en Perkin Elmer. La unión se inició a través de la adicción de membranas (8-12 µg por cavidad) a cavidades (Scienceware 96-well DeepWell píate, VWR, West Chester, PA) conteniendo [3H]CP-55,940 (120 Ci/mmoles, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de regulador de pH de ensayo (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mi MgCI2, y 0.5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, pH 7.4) para llegar a un volumen total de 250 µ?. Después de la incubación (30°C durante 90 minutos), la unión se terminó a través de la adición de 300 µ? por cavidad de regulador de pH de ensayo frío y rápida filtración al vacío (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) a través de una placa de filtro UniFilter-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston MA) (pre-remojada en 0.3% de PEI por lo menos 3 horas), seguido por cinco lavados con regulador de pH de ensayo frío. Se contó la actividad de unión en el contador TopCount utilizando Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Se condujeron experimentos de competencia con 1 nM [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones (1 nM a 10 µ?) de ligandos de desplazamiento. La adición de 10 µ? de CP-55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para determinar la unión no específica. La mayoría de los compuestos de la presente solicitud se probados para la unión de CB,, se unieron a receptores de CBT con un valor de K¡ 10x - 100x mayor que el valor de K¡ para CB2. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente solicitud preferiblemente se unen a receptores de CB2, por lo tanto, son ligandos selectivos para el receptor de CB2.

Métodos ln Vivo: Animales Se utilizaron ratas macho adultas Sprague-Dawley (con un peso de 250-300 g, Charles River Laboratories, Portage, MI). Se aprobaron protocolos de manejo de animales y experimentales por el Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirúrgicos, los animales fueron mantenidos bajo anestesia de halotano (4% para inducir, 2% para mantener), y los sitios de incisión fueron esterilizados utilizando una solución al 10% de povidona-yoduro antes de y después de las cirugías.

Modelo de Incisión de Dolor Pos-Operatorio Se produjo un modelo de incisión en piel de dolor pos-operatorio, utilizando los procedimientos previamente descritos (Brennan et al., 1996, Pain, 64, 493). Todas las ratas se anestesiaron con isofluorano suministrado a través de un cono de la nariz. Se realizó una incisión en la pata trasera derecha siguiendo procedimiento de esterilización. El aspecto plano de la pata trasera izquierda se colocó a través de un agujero en un trozo de plástico estéril. Se hizo una incisión longitudinal de 1 centímetro a través de la piel y tira del aspecto plano de la pata trasera, empezando de 0.5 centímetros desde el borde próximo del talón y extendiéndose hacia las uñas, el músculo plantar se elevó y se hizo una incisión longitudinalmente dejando puntos de origen y de inserción del músculo intactos. La piel después se cerró con dos suturas de colchón (5-0 nylon). Después de la cirugía, los animales se dejaron recuperar durante 2 horas, en ese tiempo se determinó allodynia (significa "el dolor de otros") táctil como se describe más adelante. Para evaluar los efectos anti-nociceptivos, a los animales se les administró i.p. vehículo o el compuesto de prueba 90 minutos después de la incisión en la piel y la allodynia táctil se determinó 30 minutos después de la administración del compuesto. La allodynia táctil se midió utilizando filamentos de von Frey (Stoelting, Wood Dale, IL) como previamente se describió ((Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55). Las ratas se colocaron en una jaula de plástico individual invertida (20 x 12.5 x 20 cm) sobre la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se aplicaron perpendicularmente desde abajo de la jaula a través de aberturas en el piso de malla de alambre directamente a un área dentro de 1-3 mm (inmediatamente adyacente) de la incisión, y después se mantuvo en esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para ocasionar una ligera inclinación en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron un retiro abrupto de la pata trasera del estímulo, o un comportamiento titubeante inmediatamente después de retirar el estímulo. Se determinó un umbral de retiro del 50% utilizando un procedimiento arriba-abajo (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimenta! observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441). Los compuestos representativos de la presente solicitud mostraron un cambio estadísticamente importante en la latencia de retiro de la pata contra un vehículo salino a por lo menos aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de incisión de dolor pos-operatorio. En una modalidad muy preferida, los compuestos de la presente solicitud mostraron eficacia a menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo de incisión de dolor pos-operatorio.

Modelo de Dolor Inflamatorio Mediante Auxiliar Completo de Freund (CFA) Se indujo hiperalgesia térmica inflamatoria crónica a través de una inyección de 150 µ? de una solución al 50% de CFA en salina regulada en su pH con fosfato (PBS) en la superficie plantar de la pata trasera derecha en ratas; los animales de control recibieron solo el tratamiento de PBS. La hiperalgesia térmica se valoró 48 horas después de la inyección de CFA. La hiperalgesia térmica se determinó utilizando un estimulador de pata térmico comercialmente disponible (University Anesthesiology Research and Development Group (UARDG), University of California, San Diego, CA) descrita por Hargreaves et al. (Hargreaves, et. al., 1988, Pain 32, 77). Las ratas se colocaron en cubículos de plástico individuales montados sobre una superficie de vidrio mantenidos a 30°C, y se permitió un período de habituación de 20 minutos. Después, un estímulo térmico, en la forma de un calor radiante emitido de un bulbo de proyección enfocado, se aplicó a la superficie plantar de cada pata trasera. La corriente del estímulo se mantuvo a 4.50 + 0.05 amp, y el tiempo máximo de exposición se fijó a 20.48 segundos para limitar un posible daño del tejido. El tiempo transcurrido hasta un retiro rápido de la pata trasera del estímulo térmico se registró automáticamente utilizando sensores de movimiento de fotodiodo. La pata trasera derecha e izquierda de cada rata se proó en tres análisis secuenciales a intervalos de aproximadamente 5 minutos. Se calculó la latencia de retiro de pata (PWL) como una media de las dos latencias más cortas. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron un cambio estadísticamente importante en la latencia de retiro de pata contra un vehículo salino a por lo menos aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de dolor inflamatorio mediante Auxiliar Completo de Freund (CFA). En una modalidad muy preferida, los compuestos de la presente invención mostraron eficacia a por lo menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo de dolor inflamatorio mediante Auxiliar Completo de Freund (CFA).

Modelo de Dolor Neuropático por Ligación de Nervio Espinal Un modelo de dolor neuropático inducido por ligación de nervio espinal (modelo de SNL) se produjo utilizando el procedimiento originalmente descrito por Kim and Chung (Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 50, 355). Los nervios espinales izquierdos L5 y L6 de la rata fueron aislados adyacentes a la columna vertebral y se ligaron fuertemente con una sutura de seda 5-0 distante al DGR, y se tomó mucho cuidado para evitar dañar el nervio espinal L4. Ratas substituías experimentaron el mismo procedimiento, pero sin la ligación de nervio. Todos los animales se dejaron recuperar durante por lo menos una semana y no más de tres semanas antes de la valoración de allodynia táctil. Se midió la allodynia táctil utilizando filamentos de von Frey (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describió previamente (Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods 53, 55). Las ratas se colocaron en contenedores de plástico individuales invertidos (20 x 12.5 x 20 cm) sobre la parte superior de una rejilla de malla de alambré suspendida, y se aclimataron a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se presentaron perpendicularmente a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y después se mantuvieron en esta posición durante aproximadamente segundos con suficiente fuerza para ocasionar una ligera inclinación en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron un retiro abrupto de la pata trasera a partir del estímulo, o comportamiento titubeante inmediatamente después de retirar el estímulo. Se determinó un umbral de retiro del 50% utilizando un procedimiento arriba-abajo (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441). Solo las ratas con una clasificación de umbral de línea de base de menos de 4.5 g fueron utilizadas en este estudio, y los animales que demostraron déficit motor fueron excluidos. También se valoraron umbrales de allodynia táctil en varios grupos de control, incluyendo animales naturales, substitutos operados, e infundidos con salina, así como en las patas contralaterales de ratas con nervio dañado. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron eficacia a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de dolor neuropático inducido por ligación de nervio espinal. En una modalidad muy preferida, los compuestos de la presente invención mostraron eficacia a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg en el modelo de dolor neuropático inducido por ligación de nervio espinal. Los datos contenidos aquí demuestran que los compuestos de la presente invención se unen al receptor de CB2. Ciertos compuestos de la presente invención mostraron tener un efecto analgésico en dos tipos de modelo de dolor en animales relacionándose con dolor neuropático y nociceptivo. Además de los datos contenidos aquí, varias líneas de evidencia soportan la aserción de que los receptores de CB2 juegan un papel importante en la analgesia. Por ejemplo, Zimmer y otros han reportado que el agonista canabinoide no selectivo A9-THC retiene algo de eficacia analgésica en ratones atacados con receptores de CB, (Zimmer, A., et al., Proc. Nat. Acad. Sci . , 1999, 96, 5780-5785). HU-308 es uno de los primeros agonistas de CB2 altamente selectivos identificados que produce una respuesta anti-nociceptiva en el modelo de dolor persistente en rata por formalina (Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233). El AM-1241 de ligando canabinoide CB2-selectivo exhibe una eficacia analgésica robusta en modelos de dolor térmico agudo en ratas (Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M . , et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology , 2003, 99, 955-60), y dolor neuropatía (Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial de CB2 selectivo , GW405833, también conocido como L768242, es eficaz en modelos de dolor neuropático, incisional, e inflamatorio tanto crónico como agudo en roedores (Valenzano, K. J., et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 and Clayton, N., et al., Pain, 2002, 96, 253-260). Los efectos analgésicos inducidos por estos ligandos de CB2-selectivos son bloqueados por antagonistas de receptor de CB2 y no por CB,. Además, a dosis totalmente eficaces, AM-1241 y GW405833 están libres de efectos laterales del Sistema Nervioso Central típicos mediados por el receptor de CB,, proporcionando evidencia que la modulación de receptores de CB2 puede producir alivio de dolor de amplio espectro con posibilidad reducida de efectos laterales. Existe el potencial para moduladores de CB2 para tener efectos escasos opiodes. Se ha documentado una sinergia entre los efectos analgésicos de morfina y el agonista CB no selectivo, ,A9-THC (Cichewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, los ligandos de CB2 tienen efectos analgésicos aditivos o sinérgisticos cuando se utilizan en combinación con dosis más bajas de morfina u otros opiodes, proporcionando una estrategia para reducir eventos opiodes adversos, tales como tolerancia, constipación, y depresión respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgésica. Los receptores de CB2 están presentes en tejidos y tipos de células asociados con funciones inmunes y el ARNm del receptor de CB2 es expresado por células B humanas, células asesinas naturales, monocitos, neutrófilos, y células T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Estudios con ratones atacados con CB2 han sugerido un papel importante para receptores de CB2 para modular el sistema inmune (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo y diferenciación de célula inmune son similares en animales atacados y tipo silvestre, los efectos inmunosupresores de A9-THC están ausentes en los ratones atacados con receptor de CB2, proporcionando evidencia para la implicación de receptores de CB2 en inmunomodulación. Como tales, los moduladores de CB2 selectivo son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, que incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome irritable del intestino, artritis psoriática, y hepatitis; y trastornos inmunes relacionados que incluyen, pero no se limitan a, rechazo de tejido en trasplante de órganos, enteropatía sensible a gluten (enfermedad Celíaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, alergias, rinitis alérgica, dermatitis, y síndrome de Sjogren. Se considera que las células microglía son células inmunes del sistema nervioso central (CNS), en donde regulan el inicio y progresión de respuestas inmunes. Están quiescentes y reposando, teniendo una morfología ramificada siempre que el sistema nervioso central esté saludable. Las microglías expresan una variedad de receptores habilitándolas para inspeccionar el sistema nervioso central y responder a eventos patológicos. El traumatismo o daño al sistema nervioso central conduce a la activación de la célula microglía, que se caracteriza por varios cambios morfológicos que permiten la respuesta a la lesión. Las ramificaciones son retraídas y las microglías son transformadas a células de tipo amiboideo con función fagocítica. Pueden proliferar, rápidamente emigrar al sitio del daño, y producir y liberar citocinas, quimosinas y componentes de complemento (Watkins L. R., et al., Trends in Neuroscience, 2001, 24(8), 450; Kreutzberg, G. W., Trends Neurosci., 1996, 19, 312-318). La expresión del receptor de CB2 en microglía depende del estado inflamatorio con niveles superiores de CB2 encontrados en microglías iniciadas, de proliferación y emigrantes con relación a microglías en reposo o totalmente activadas (Carlisle, S. J., et al. Int. Immunopharmacol. , 2002, 2, 69). La neuroinflamación induce muchos cambios en la morfología de células microglías y existe una sobre-regulación de receptores de CB2 y otros componentes del sistema endocanabinoide. Es concebible que los receptores de CB2 puedan ser más susceptibles a efectos farmacológicos durante la neuroinflamación (Walter, L, Stella, N., Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 775-785). La neuroinflamación ocurre en varias enfermedades neurodegenerativas, y se ha observado una inducción de receptores de CB2 microglías (Carrier, E. J., et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665). De esta manera, los ligandos de CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de neuroinflamación. La expresión del receptor de CB2 ha sido detectada en células microglías perivasculares dentro del cerebelo humano saludable (Nunez, E., et al., Synapse, 2004, 58, 208-213). Las células perivasculares son células inmuno-reguladoras localizadas adyacentes a los vasos sanguíneos del sistema nervioso central, junto con microglía parenquimal y astrocitos, juegan un papel pivotal para mantener homeostasis del sistema nervioso central y funcionalidad de barrera hematoencefálica (Williams, K., et al., Glia, 2001, 36, 156-164). la expresión del receptor de CB2 también se ha detectado en células endoteliales cerebromicrovasculares, las cuales representan un componente principal de la barrero hematoencefálica (Goleen, S. A., et al., Mol. Braín Res., 2004, 132, 87-92). Un reporte reciente demostró que la expresión del receptor de CB2 está sobre-regulada en los cerebros de macacos con encefalitis inducida por el virus de inmunodeficiencia de simio (Benito, C, et al., J. Neurosci. 2005, 25(10), 2530-2536). De esta manera, los compuestos que influyen en la señalización de CB2 pueden proteger la barrera hematoencefálica y pueden ser clínicamente útiles en el tratamiento de neuroinflamación y una variedad de trastornos neuroinflamatorios que incluyen encefalitis retroviral, la cual ocurre con la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en el sistema nervioso central . La esclerosis múltiple es una enfermedad mediada inmune común del sistema nervioso central, en donde la habilidad de las neuronas para conducir impulsos se daña a través de la desmielinación y daño axonal. Las desmielinación ocurre como una consecuencia de inflamación crónica y finalmente conduce a una amplia escala de síntomas clínicos que fluctúan impredeciblemente y en general empeoran con la edad. Estos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblor, ataxia, debilidad motriz, disfunción del esfínter, y dificultad para hablar (Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174). El receptor de CB2 es sobre-regulado en células microglías durante encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activación del receptor de CB2 previene el reclutamiento de células inflamatorias tales como leucocitos en el sistema nervioso central (Ni, X., et al., Múltiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y juega un papel protector en desmielinación experimental, progresiva (Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511 -2516), los cuales son aspectos críticos en el desarrollo de esclerosis múltiple. De esta manera, los moduladores del receptor de CB2 proporcionan un tratamiento único para patologías de desmielinación. La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo crónico que representa la forma más común de demencia senil. Estudios recientes han revelado que la expresión del receptor de CB2 está sobre-regulada en microglía asociada con placa neurítica de cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141 ). In vitro, el tratamiento con el agonista de CB2, JWH-133, abrogó la activación de microglía inducida por ß-amiloide y neurotoxicidad, efectos que pueden ser bloqueados por el antagonista de CB2, SR144528 (Ramírez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores de CB2 poseen acciones tanto anti-inflamatorias como neuroprotectoras y de esta manera tienen utilidad clínica para tratar neuroinflamación y para proporcionar neuroproteccion asociada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Se observan niveles incrementados de la expresión del receptor de CB2 epitelial en tejido humano con enfermedad inflamatoria del intestino (Wright, K., et al., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activación de los receptores de CB2 re-estableció el tránsito normal gastrointestinal después de que se indujo inflamación endotóxica en ratas (Mathison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254). La activación del receptor de CB2 en una línea de célula epitelial colónica humana inhibió liberación de interleucina-8 (IL-8) inducida por TNF-a (Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215). Las quimosinas liberadas del epitelio, tales como IL-8 quimioatrayente de neutrófilo, son sobre-reguladas en la enfermedad inflamatoria del intestino (Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213). De esta manera, la administración de moduladores del receptor de CB2 representa un aspecto novedoso para el tratamiento de inflamación y trastornos del tracto gastrointestinal que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, diarrea secretoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y enfermedad de reflujo gastroesofageal (GERD). La fibrosis hepática ocurre como una respuesta a daño crónico del hígado y finalmente conduce a cirrosis, la cual es una emisión de salud mundial debido a las severas complicaciones acompañantes de hipertensión portal, falla hepática, y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn , S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores de CB2 no fueron detectables en hígado humano normal, los receptores de CB2 fueron expresados en especímenes de biopsia de hígado de pacientes con cirrosis. La activación de receptores de CB2 en miofibroblastos hepáticos cultivados produjo potentes efectos antifibrogénícos (Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Además, los ratones atacados con CB2 desarrollaron fibrosis de hígado mejorada después de la administración crónica de tetracloruro de carbono con relación a ratones de tipo silvestre. La administración de moduladores de receptor de CB2 representa un aspecto único para el tratamiento de fibrosis de hígado. Los receptores de CB2 están involucrados en los mecanismos neuroprotectores y anti-inflamatorios inducidos por el antagonista del receptor de interleucína-1 (I L- 1 ra) (Molina-Holgado, F., et al., J. NeuroscL, 2003, 23(16), 6470-6474). I L- 1 ra es una citocina anti-inflamatoria importante que protege contra ataques isquémicos, excitotóxicos y traumáticos del cerebro. Los receptores de CB2 juegan un papel importante en la mediación de estos efectos neuroprotectores indicando que los ligandos de CB2 son útiles en el tratamiento de daño traumático al cerebro, ataque, y daño mitigante del cerebro. La tos es un síntoma dominante y persistente de muchas enfermedades inflamatorias del pulmón, incluyendo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infecciones virales, y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268). Estudios recientes han provisto evidencia para la existencia de receptores de CB2 neuronales en las vías respiratorias, y han demostrado un papel importante para la activación del receptor de CB2 en la supresión de tos (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268 and Yoshihara, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos canabinoides tanto exógenos como endógenos inhiben la activación de fibras C a través de receptores de CB2 y reducen reacciones inflamatorias neurogénicas en tejidos de las vías respiratorias (Yoshihara, S., et al., J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1 ), 77-82; Yoshihara, S., et al., Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87). De esta manera, los moduladores de CB2 selectivos tienen utilidad como agentes antitusivos para el tratamiento de inflamación pulmonar, tos crónica, y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias incluyendo, pero no limitándose a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis pulmonar. Estudios recientes indican la presencia de inmuno-reactividad del receptor de tanto CB como de CB2 canabinoide, agregando el páncreas endocrino a tejido adiposo y el hígado como sitios potenciales para la regulación endo-canabinoide de homeostasis de glucosa, indicando que los moduladores de CB2 selectivos tienen utilidad en el tratamiento de diabetes y obesidad (Bermudez-Silva et al., Eur. Journal of Pharmacology, 2007). La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por masa ósea reducida, la cual conduce a deterioro de la microestructura ósea y susceptibilidad incrementada a fracturas. La edad está asociada con la pérdida ósea y se estima que un 50% de todas las mujeres caucásicas tendrán osteoporosis a la edad de 80 años (Ralston, S. H., Curr. Opin. Pharmacol., 2003, 3, 286-290). Existe una contribución genética substancial a la densidad de la masa ósea y el gen del receptor de CB2 está asociado con osteoporosis humana (Karsak, M . , et al., Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396). Los osteoclastos y osteoblastos son enormemente responsables de mantener la estructura ósea y función a través de un proceso llamado remodelación, el cual involucra la resorción y síntesis de huesos (Boyle, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342). La expresión del receptor de CB2 ha sido detectada en osteoclastos y células precursoras osteoblásticas, y la administración de un agonista de CB2 en ratones ocasionó un incremento dependiente de dosis en la formación de huesos (Grotenhermen, F. and Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother. , 2003, 4(12), 2367-2371 ). Los agonistas inversos canabinoides, incluyendo el agonista inverso de CB2 selectivo, SR144528, han mostrado inhibir la actividad de osteoclasto y la pérdida ósea inducida por ovariotomia invertida en ratones, que es un modelo para osteoporosis pos-menopáusica (Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). De esta manera, los moduladores de CB2 son útiles para el tratamiento y prevención de osteoporosis, osteoartritis y trastornos óseos. La arterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y es una causa principal de enfermedad y ataque al corazón. Los receptores de CB2 han sido detectados en placas ateroscleróticas tanto de seres humanos como de ratones. La administración de dosis bajas de THC en ratones atacados con apolipoproteína E alentaron la progresión de lesiones ateroscleróticas, y estos efectos fueron inhibidos por el antagonista de CB2 selectivo, SR144528 (Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786). De esta manera, los compuestos con actividad en el receptor de CB2 son clínicamente útiles para el tratamiento de aterosclerosis. Los receptores de CB2 son expresados en células malignas del sistema inmune y los receptores de CB2 de activación para inducir apoptosis pueden constituir un aspecto novedoso para tratar malignidades del sistema inmune. Los agonistas de CB2 selectivos inducen la regresión de gliomas malignos (Sánchez, C, et al., Cáncer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas de la piel (Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50), y linfomas (McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634). De esta manera, los moduladores de CB2 tienen utilidad como agentes anti-cáncer contra tumores de origen maligno. La activación de receptores de CB2 ha sido demostrada para proteger al corazón contra los efectos dañinos de isquemia y reperfusión (Lepicier, P., et al., Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F., et al., Life Sc¡. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D. , et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). De esta manera, los moduladores de CB2 tienen utilidad para el tratamiento o profilaxis de enfermedad cardiovascular y el desarrollo de infarto al miocardio. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, tópicamente (como a través de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como una aspersión oral o nasal. El término "parenteralmente", como se utiliza aquí, se refiere a modos de administración que influyen intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e inyección intra-articular e infusión. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, significa un llenador no tóxico, sólido inerte, semi-sólido o líquido, diluyente, material de encapsulación o un auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitándose a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitándose a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitándose a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco, excipientes tales como, pero no limitándose a, mantequilla de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como, pero no limitándose a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como glícol propilénico; esteres, tales como, pero no limitándose a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH, tales como, pero no limitándose a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de regulador de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero no limitándose a, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, asi como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume, conservadores y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas y no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución a soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de vehículos diluyentes o solventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, glicol propilénico, glicol polietilénico y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Una fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada a través de la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol , ácido fenol sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser producida por la inclusión de agentes, los cuales retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable alentar la absorción del fármaco de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada.

Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales con compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales puede ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un vehículo o excipiente inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) llenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilenicos sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas, utilizando vehículos tales como lactosa o azúcar de lecha así como también glicoles polietilénicos de alto peso molecular y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de una composición de manera que liberen el ingrediente(s) activo solo, o de preferencia, e.n cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de imbibición que pueden ser usadas incluyen substancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los vehículos antes mencionados. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformam ida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos y ésteres de ácido graso de sorbitán y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearíl icos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de la esta invención con vehículos no irritantes adecuados o vehículos tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico o una cera de supositorio, los cuales con sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos mono o multi-laminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas puede ser utilizado. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidil colinas (lecitinas) utilizadas en forma separada o juntas. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen, polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador necesario, regulador de pH o propulsor, que se puedan requerir. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvo y soluciones también se contemplan como estando dentro de esta invención. Los niveles de dosis reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención puede ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que va a ser tratada y la condición e historia médica previa del paciente que va a ser tratado. Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros más, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede ser empleada en forma pura o, cuando dicha forma existe, en una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éste o de profármaco. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación de beneficio/riesgo razonable, aplicable a cualquier tratamiento. Sin embargo, se deberá entender que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, saluda en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, representa sales de adición de ácido o sales de adición básicas. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o en forma separada haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la invención con un ácido inorgánico u orgánico. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, malato, maleato, fumarato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succiónate, sulfato, (L) tartrato, (D) tartrato, (DL) tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato, y undecanoato. La presente invención contempla compuestos de la invención formados a través de medios sintéticos o formados mediante biotransformación in vivo. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano o animal inferior puede variar de aproximadamente 0.003 a aproximadamente 30 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis muy preferidas pueden variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I); (l), en donde: Ri es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxialquilo, o RaRbN-alquileno-; R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es independientemente hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, azidoalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CRjRiOn-ORp, -C(0)H, RcRdN-, RcRdN-alquileno-, R,R,NC(0)-, o R8-R7; o R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4-, 5-, 6-, ó 7 miembros, opcionalmente fusionado a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero, uno, o dos dobles enlaces adicionales, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos de anillo; dos átomos no-adyacentes de dicho anillo monocíclico pueden ser opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de oxo, alquilo, alquilsulfonilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos substituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4-, 5-, o 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo; siempre que cuando sea cicloalquilalquilo, y L2 sea un enlace individual, entonces R2 y 3 ambos no son alquilo; R4 es un cicloalquilo en puente o un heterociclo en puente; opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -ORp, -NRCR d , 0 0, halo, haloalquilo, carboxi y =CH2; R7 y R8, are independientemente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfanilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo o heterociclosulfonilo; Rc y R , en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo o arilalquilo; Re y Rf, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; L2 es un enlace individual, alquileno, -NRg- o -NRg-alquileno-en donde la porción alquileno está unida a R4 de la fórmula (I); Rg es hidrógeno o alquilo, Las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, y heteroarilo, como substituyentes o parte de un substituyente, representado por R,, R2, R3 , Ra, Rb, Rc, Rd, R7 , y Re, están cada uno opcionalmente no substituido o substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulf inilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, hidroxi, hidroxialquilo, -SH, -N02, -NZiZ2, y (NZ3Z4)carbonilo; Z y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, o formilo; Z3 y Z4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; Rj y Rk, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; Rp, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y n es 1, 2, 3, 4, 0 5. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4-, 5-, 6-, ó 7- miembros, opcionalmente fusionado a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero, uno, o dos dobles enlaces adicionales, cero átomos de oxígeno y cero átomos de nitrógeno como átomos de anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico pueden estar opcionalmente enlazados a través de un puente de alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados a través de un puente de alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico está independientemente no substituido o substituido con 1, 2 ,3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquilsulfonilo, halógeno, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos substituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monociclico de 3-, 4-, 5- ó 6- miembros, en donde el anillo cicloalquilo monociclico está opcionalmente substituido con 1,

2, 3, 4, 5, ó 6 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo o haloalquilo. 3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monociclico de 4-, 5-, 6-, ó 7- miembros, opcionalmente fusionado a un benzo o un heteroarilo monociclico, dicho anillo monociclico contiene cero o uno dobles enlaces adicionales, un átomo de oxígeno y cero o un átomo de nitrógeno como átomos de anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monociclico pueden estar opcionalmente enlazados a través de un puente de alquenileno de 2,

3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados a través de un puente de alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dicho anillo monociclico está independientemente no substituido o substituido con 1, 2 ,3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquilsulfonilo, halógeno, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos substituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho anillo monociclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monociclico de 3-, 4-, 5- ó 6- miembros, en donde el anillo cicloalquilo monociclico está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo o haloalquilo.

4. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R4 es un heterociclo en puente.

5. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R4 es de la fórmula (xxxii), (xi), (xxxiii), (xxxiv), (xxxv), (xxxvi) o (xxxvii): (xxxii) (xxxiii) ( xxxiv) (xxxv) (xxxvi) (xxxvii)

6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquiio, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, o RaRbN-alquileno-.

7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde Ri es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, siempre que cuando R1 sea cicloalquilalquilo, y L2 sea un enlace individual, entonces R2 y R3 ambos no son alquilo.

8. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde Ri es heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o heterociclooxialquilo.

9. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R4 es un cicloalquilo en puente.

10. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R es de la fórmula (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi), (xxvii), (xxviii), (xxix), (xxx), o (xxxi) (xxiii) (xxiv) (xxv) (xxvi) (xxvii) (xxviii) (xxix) (xxx) (xxxi)

11.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, o RaRbN-alquileno-,

12. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R2 y 3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4-, 5-, 6-, ó 7- miembros conteniendo cero o un doble enlace adicional, cero átomos de oxígeno y cero átomos de nitrógeno como átomos de anillo; y dos átomos no adyacentes de dicho anillo monociclico están enlazados a través de un puente de alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, o enlazados a través de un puente de alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, icho anillo monocíclico está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquilsulfonilo, halógeno, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos substituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monocíclico de 3-, 4-, 5- ó 6- miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo o haloalquilo.

13. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde es heteroarilalquilo, heterocícloalquilo, o heterociclooxialquilo.

14.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R-¡ es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, siempre que cuando R^ sea cicloalquilalquilo, L2 sea un enlace individual, entandes R2 y R _ ambos no son alquilo.

15.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, en donde R^ es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4-, 5-, 6-, ó 7-miembros, opcionalmente fusionado a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero, uno, o dos dobles enlaces adicionales, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos de anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico pueden estar opcionalmente enlazados a través de un puente de alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados a través de un puente de alquileno de 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico está independientemente no substituido o substituido con 1 , 2 ,3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquilsulfonilo, halógeno, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos substituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monocíclico de 3-, 4-, 5- ó 6- miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico está opcionalmente substituido con 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo o haloalquilo.

16.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1 -carboxamida; 2- (1-adamantil)-N-[(2E)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenjacetamida; N-[(2Z)-3-( 3- metoxi pro p¡ll)-1,3-t¡azol-2(3H)-iliden]adama rítan1 -carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxarn¡da; 3- cloro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1 - carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1 - carboxamida; (2Z)-2-[(1-adamantilcarbonil)imino]-3-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo; N-[(2Z)-4-(hidroximetil)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1 - carboxamida; N-[(2Z)-4-(azidometil)-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-iliden]adamantan-1 - carboxamida; N-[(2Z)-4-(aminometil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1 - carboxamida; (2Z)-2-[(1 -adamantilcarbonil)imino]-3-(2-metoxietil)-2,3- dih¡dro-1,3-t¡azol-4-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-{[(metilsulfonM)amino]metil}-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-4-(2,4-difluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iiiden]hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metox¡etil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-il¡den]-adamantan-1-carboxamida; (2Z)-2-[(1-adamantilcarbonil)imino]-3-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1 , 3-tiazol-5-carbox¡ lato de metilo; N-[(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-5-fenill-1 , 3-tiazo l-2(3H)-il ¡de n]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-piridin-3-il-1,3-tiazol-2(3H)-il¡den]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-[(E)-2-(4-fluorofen¡ll)vinil]-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(1-benzotien-2-il)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2-fluoro-1 , 1 '-bifenill-4-il)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(4-hidroxifenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-[3-(trifluorometox¡)fen¡ll]-1,3-t¡azol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(3-furil)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(3-aminofenill)-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2-fluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-Miden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(3-fluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(4-fluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(3-cianofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-Miden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(4-cianofenill)-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-ihden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-piridin-4-il- 1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1 -carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-quinolin-4-il-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-5-(2,3-diclorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1 - carboxamida; N-[(2Z)-5-(4-clorofen¡ll)-3-(2-metoxiet¡l)-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2-clorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-t¡azol-2(3H)-il!den]adanGlantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(1 H-indol-3-il)-3-(2-metox¡etil)-1 ,3-tiazot-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(3-fluoropiridin-4-M)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-pirimidin-5-il-1 , S-tiazol^SH -ilidenladamantan-l-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(1 H-pirazol-3-il)- 1 , S-tiazol^SHJ- Ílidenladamantan-l-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2-fluoropiridin-3-il)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(4-fluorobencil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2-fluorobencil)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-carboxamida; N-[(2Z)-5-(3-fluorobencil)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-car oxam¡da; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-4,5-dimetil-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-etoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-t¡azol-2(3H)-¡l¡den]-adamantan-1 -carboxamida; 3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietM)-4,5-dimetil-1 , S-tiazol^ShO-ilidenladamantan-l-carboxamida; N-[(2Z)-3-[2-(benc¡lox¡)etil]-4,5-dimet¡l-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxam¡da; 3-cloro-N-[(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4,5-dimet¡l-1 ,3-t¡azol-2(3H)- ¡liden]adamantan-1-carboxamida; (1 R,4S)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimet¡l-1 ,3-t¡azol-2(3H)-¡liden]-4,7,7-tGinnet¡l-3-oxo-2-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-1-carboxam¡da; (1S,4R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-d¡met¡l-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]-4,7,7-trimetit-3-oxo-2-oxab¡ciclo[2.2.1]heptan-1-carboxamida; ácido 3-({[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-d¡ metí 1-1 , 3-t¡azol-2(3H)-iliden]amino}carbon¡l)adamantan-1-carboxil¡co; N-[(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4,5-dimet¡l-1 , 3-t¡azol-2(3H)-iliden]-2-oxatriciclo[3.3.1.13 7]decan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-3-(3-metox¡propill)-4,5-d¡ metí 1-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-4,5-dimet¡l-3-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-[3-(benciloxi)propil]-4,5-d¡metil-1 ,3-t¡azol-2(3H)-il¡den]adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-M¡den]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(3-metoxipropill)-1,3-benzot¡azol-2(3H)-¡liden]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-6-(metilsulfonil)-1 , 3-benzotiazol- 2(3H)-M¡den]adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-6-fluoro-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazo 1-2(3 H)-¡l¡den]hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxam¡da; N-[(2Z)-5,6-difluoro-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazo l-2(3H)-¡l¡den]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-5-fluoro-3-(2-metox¡etil)-1 ,3-benzotiazo 1-2(3 H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxam¡da; N-[(2Z)-5-bromo-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-cloro-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 , 3-benzot¡azol-2(3H)-il¡den]hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxam¡da; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciclo enta[d]-[1,3]tiazol-2-il¡den]adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-3,8-dihidro-2H-indeno[1 ,2-d][1 ,3] tiazol-2-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; A/-[(7Z)-8-(2-metoxiet¡l)-5,8-d¡h¡dro[1 ,3]tiazolo[4,5-e][2, 1 ,3] benzoxadiazol-7(4/-/)-il¡den]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4,6-d¡hidrofuro[3,4-d][1 ,3]tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1 - carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,6-dihidrofuro[3,4-d][1 ,3]tiazol-2(3H)-il¡den]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-1-(2-metoxietil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-2H-pirano[4,3-d] [1,3]tiazol-2-iMden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; A/-[(2Z)-3-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; A/-[(2Z)-3-butil-1 , 3-tiazol-2(3H)- Miden] a dama ntan- 1 -carboxamida; [(2Z)-2-[(1-adamantilcarbonil)imino]-1,3-tiazol-3(2/-/)-il]acetato de etilo; A/-[(2Z)-3-(2-h¡droxiet¡l)-1,3-t¡azol-2(3W)-il¡den]adamantan-1-carboxamida; A/-[(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-iliden]-adamantan-1 -carboxamida; /V-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(2-fenoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1 - carboxamida; A/-[(2Z)-3-[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etil]-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; [(2Z)-2-[(1-adamantilcarbonil)imino]-4,5-dimetil-1,3-tiazol-3(2H)-ii]acetato de fer-butilo; A/-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)-hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H) -carboxamida; A/-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 , 3-t i az o I - 2 ( 3 H) - i I i d e n ]-3, 5-dimetiladamantan-1 - carboxamida; W-[(2Z)-4,5-dimetil-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1/-/)-carboxamida; A/-[(2Z)-3-(2-hidroxietil)-4,5-dimetil-1 , 3 - 1 i a z o I - 2 ( 3 H) - i I i d e n ] - adamantan-1-carboxamida; clorhidrato de /V-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-iietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; /V-[(2Z)-3-ciclobutil-4,5-dimetil- ,3-tiazol-2(3H)-iliden)-adamantan-1 -carboxamida; A/-[(2Z)-3-but-3-en¡l-4,5-dimetil-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-iliden]-adamantan-1 - carboxamida; A/-[(2Z)-4,5-dimetil-3-pent-4-enil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1-carboxamida; ?/-[(2?)-4, 5-dimet i l-3-(4-meti I pen ti l)-1 ,3-tiazo I-2 (3H)-iliden]-adamantan-1 - carboxamida; A/-[(2Z)-3-et¡ I-4, 5-dimet i 1-1 ,3-tiazo l-2(3H)-iliden] adamantan- 1-carboxamida; A/-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(1-fen¡lletil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1 -carboxamida; A/-[(2Z)-3-(4-fer-butilbencil)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; A/-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(piridin-3-i!metil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1 - carboxamida; /V-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(piridin-4-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1 - carboxamida; /V-[(2Z)-3-[2-(1 H-indol-3-il)etil]-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]adamantan-1 - carboxamida; N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-pent-2-inil-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1 -carboxamida; A/-[(2Z)-4,5-dimetil-3-[2-(1-naftil)et¡l]-1 , 3-tiazo ?-2(3?)-iliden]adamantan-1-carboxamida; /V-[(2Z)-3-(2-cloro-6-fluorobenc¡l)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; A/-[(2Z)-3-(3-h id roxi pro p 11 )- , 5-d i met i I- 1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-iliden]-adamantan-1-carboxamida; ácido [(2Z)-2-[(1-adamantilcarbonil)imino]-4,5-dimetil-1,3-tiazol-3(2H)-il]acético; A/-[(2Z)-3-butil-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1 -carboxamida; [(2Z)-2-[(1 - adamantilcarbonil)imino]-1 ,3-benzotiazol-3(2H)-il]acetato de etilo; A/-[(2Z)-3-metil-1,3-benzotiazot-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; A/-[(2Z)-3-(2-morfolin-4-iletil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1 - carboxamida; 1 -adamantan-2-M-3-[(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-4, 5-d ¡metí 1-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 -ad ama ntan-2-i l-3-[(2Z)-3-(2-metoxi eti I )- 1 , 3-tiazo l-2(3H )-iliden]urea; 1 - adama ntan-2-il-3-[(2Z)-3-(2-metoxi eti l)-1 , 3-benzotiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 -adamantan- 1 - il-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 - (hexahidro-2,5-metanopentalen-3a-il)-3-[(2Z)-3-(2- metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 -adamantan-2-M-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1-adamantan-2-il-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1-adamantan-2-il-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1-adamantan-1-ilmetil-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]urea; 1-adamantan-1-il-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]urea; (1S,2R,5S)-1-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ] hept-2-i I meti l)-3-[ (2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 -adamantan-1 - il-3-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 - adamantan-2-il-3-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxietil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-caGboxam¡da; N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-t¡azol-2(3H)-il¡den]adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-butil-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-4-formil-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 , 3-tiazol-2(3H)-Miden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-4-(hidroximetil)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-(metoximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-Miden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-5-(4-clorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-5-ciclopropil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; 3-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazol-2(3H)-il¡den]adamantan-1-carboxam¡da; 3-etil-5-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; 3-etoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡Mden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-i liden]-hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,6-dihidrofuro[3,4-d][1 l3]t¡azol-2(3H)-¡liden]-2-oxatr¡ciclo[3.3.1.13,7]decan-1-caGboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 ,3-tiazol- 2(3H)-il¡den]hexah¡dro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-íliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(metoximetil)-1, 3-tiazo 1-2(3 H)-¡liden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; (1R,3s,5S,7s)-7-h¡drox¡-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-¡l¡den]biciclo[3.3.1]nonan-3-carboxam¡da; (1R,3s,5S,7s)-7-metox¡-N-[(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4,5-dimetil- 1.3- t¡azol-2(3H)-iliden]b¡ciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida; 1-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazol-2(3H)-il¡den]bic¡clo[2.2.2]octan-2-carboxam¡da; 3-(acetilamino)-N-[(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4,5-d¡metil-1 , 3-tiazo I-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-ciclohex-1-en-1-il-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]- 1.4- dimetil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-4-(trifluorometil)-1 , 3-t¡azol-2(3H)-il¡den]-2-oxatr¡c¡clo[3.3.1.13·7]decan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-oxatriciclo[3.3.1.13·7]decan-1-carbo amida; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(2-metoxietil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxamida¡ W-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]-3a,6a-dimetilhexahidro-1H-1,4-metanoc¡clopenta[c]furan-1- c a r b o x a m ¡ d a ; 2-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-4,5-dimet¡l-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]adannantan-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]adamantan-2-carboxamida; N -[(2Z)-3-but i l-5-cloro-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-iliden]-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-cloro-3-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida; (1R,2S,4R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-4,7,7-tr¡metil-3-oxobiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-met oxietil)-4,5-d¡ metí 1-1 ,3-tiazo l-2(3H)-il iden]-4,7,7-tr¡metil-3-; (1 S,4R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-d¡ metí 1-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]-7,7-dimet¡l-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-carboxamida; (1 R,3R,4R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-oxotriciclo[2.2.1.03'7]heptan-3-carboxam¡da; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimet¡l-1,3-t¡azol-2(3H)-¡liden]-biciclo[2.2.1]heptan-7-carboxamida; N-[(2Z)-5-met¡l-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡l]- ,3-tiazol- 2(3H)-il¡den]-2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(ciclo butil metí l)-5-meti 1-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-i liden]-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(c¡clobut¡lmetil)-1 ,3-t¡azol-2(3H)-iliden]-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida; 3-h¡drox¡-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-1 ,3-t¡azol-2(3H)-¡l¡den]adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-3-(1 ,4-dioxan-2-¡lmetil)-5-met¡l-1 , S-tiazol^Sh -ilidenl-S-hidroxiadamantan-l-carboxamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(cis)-(3-metoxiciclobutil)metil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡l¡den]-2-oxatriciclo[3.3.1.13 7]decan-1-carboxamida; 3-cloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-¡lmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]adamantan-1-carboxamida; 3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metox¡etil)-5-metil-1 ,3-t¡azol-2(3H)-il¡den]adamantan-1-carboxamida; 3-h¡droxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrah¡drofuran-2-¡lmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-3-butil-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-2-oxatriciclo- [3.3.1.13,7]decan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-ilmet¡l)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-5-met¡l-3-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-oxatr¡c¡clo[3.3.1.13 7]decan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(3-metoxipropMI)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-butil-1 , 3-t iazo I-2 (3 H)-i I ide n]-2-oxatri ciclo [3.3.1.13,7]decan-1-carboxamida; (1 R,4S)-4,7,7-trimetil-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran- 2-¡lmetil]-1,3-t¡azol-2(3H)-iliden]-3-oxo-2-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-1-carboxamida; (1 R,4S)-N-[(2Z)-3-butil-5-metil-1 , 3-t ¡azo I-2 ( 3 H )- ¡ I i den]-4 , 7 , 7-trimetil-3-oxo-2-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-4-etil-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-¡liden]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-4-ciclopropil-3-(2-metoxiet¡l)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-4-ter-butil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-5-ciclohexil-3-(2-metoxiet'il)-1 , 3-t iazol-2 ( 3H)-ilide n]-2-oxatr¡ciclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-c¡ a no-3-(2-metoxiet i l)-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-M iden]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(4,4-difluoroc¡clo ex¡l)-3-(2-metox¡etil)-1 , 3-t i azo I- 2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxam¡da¡ N-[(2Z)-5-metox¡-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metox¡etil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(tr¡fluoromet¡l)etil]-1,3-tiazol-2(3H)-il¡den]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metox¡etil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 , 3-t ¡azo I-2(3H)-iliden]-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-3- hidroxiadamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrah¡drofuran-2-Mmet¡l)-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡Mden]-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida; 3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-2 (3H)-iliden]ad amantan- 1-carboxamida; 3-hidrox¡-N-[(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2(3H)-il¡den]adamantan - 1-carboxamida; N-[(2Z)-3-but¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazo 1-2(3 H)-iltden]-3-hidrox¡adamantan- 1-carboxamida; 3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5,6,7-tet ra hidro-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]adamantan - 1-carboxamida; (1 R,3s,5S,7s)-7-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metit-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]biciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida; (1 R,3s,5S,7r)-7-fluoro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-met¡l-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]biciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida; (1 R,3s,5S)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-7-oxobiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida; (1 R,3s,5S,7s)-7-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-7-metilbiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(2-hidroxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxam¡da; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(tetra idrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan- 1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan- 1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-etil-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)- Mide n]-adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-5-(2,4-difluorofenill)-3-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-adamantan-1-carboxamida; 3-fluoro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazol-2(3H)- Miden]adamantan-1-carboxamida; 3-cloro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden] adamantan - 1-carboxamida; 3,5-dicloro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 , 3 - 1 i az o I - 2 ( 3 H ) -iliden]adamantan-1-carboxamida; 3-fluoro-N-[(2Z)-3-(2-.metoxietil)-5-metil-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; 3,5-difluoro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; 3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-i!iden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-butit-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d][1 ,3]tiazol-2-iliden]-3-hidroxiadamantan-1-carboxamida; 3-h idroxi-N-[(2Z)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-iliden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-3-metilen-7-oxobic¡clo[3.3.1]nonan-1-carboxann¡da; 3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-iliden]adamantan-1- c a r b o x a m i d a ; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-4-oxoadamantan-1-carboxamida; 3-fluoro-5-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]adamantan-1-carboxamida; 4,4-difluoro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-met¡l-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-¡liden]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 , 3-tiazo l-2(3H)- Miden]- 1 -metil-2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decan-5-carboxamida; (1 S,3R,5R)-3-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-7-metilenbiciclo[3.3.1]nonan-1-carboxam¡da; 3,5,7-trifluoro-N-[(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-5-metil-1 , 3-tiazol-2(3H)-il¡den]adamantan-1-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 , 3-tiazol-2(3H)-¡l¡den]-1 -oxohexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-(1-metilc¡clopropil)-1, 3-tiazo l-2(3H)-iliden] exahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-carboxamida; (1 R,4S)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-4,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-1-carboxamida; (1 R,6S)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazo l-2(3H )-iliden]-6,9,9-trimetil-2,4-dioxabiciclo[4.2.1]nonan-1-carboxamida; y (1aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un ve ículo farmacéuticamente aceptable.

18. - Un método para tratar dolor neuropático, dolor nociceptivo, y dolor inflamatorio, en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. - Un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmune, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20.- Un método para proporcionar neuroprotección en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.