ES2294494T3 - Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. - Google Patents
Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2294494T3 ES2294494T3 ES04728229T ES04728229T ES2294494T3 ES 2294494 T3 ES2294494 T3 ES 2294494T3 ES 04728229 T ES04728229 T ES 04728229T ES 04728229 T ES04728229 T ES 04728229T ES 2294494 T3 ES2294494 T3 ES 2294494T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- procedure according
- compound
- solvent
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims description 14
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 title claims description 12
- -1 chloromethyl oxazolidinone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- NVZIFMAZKAYQJR-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound NCN1CCOC1=O NVZIFMAZKAYQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class NCC1CNC(=O)O1 HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 24
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 21
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- NQGHQKBSPVNNDS-NSHDSACASA-N (2r)-1-chloro-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylanilino)propan-2-ol Chemical compound FC1=CC(NC[C@H](CCl)O)=CC=C1N1CCOCC1 NQGHQKBSPVNNDS-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- IZNZPAMEUUTJRA-NSHDSACASA-N (5r)-5-(chloromethyl)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CCl)C2)=O)=CC=C1N1CCOCC1 IZNZPAMEUUTJRA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- PSWFFNYVGHLZTH-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClCN1CCOC1=O PSWFFNYVGHLZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FKZUTWSVQLXKQE-OAHLLOKOSA-N 2-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C2)=O)=CC=C1N1CCOCC1 FKZUTWSVQLXKQE-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- FQGIBHQUVCGEAC-UHFFFAOYSA-N 3-Fluoro-4-morpholinoaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 FQGIBHQUVCGEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical group [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNOZCEQRXKPZEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class ClCC1CNC(=O)O1 FNOZCEQRXKPZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical group OCC1CNC(=O)O1 LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas de fórmula I: en la que X es O, S, SO o SO2; R1 es H, CH3 o CN; R2 es independientemente H, F o CI; R3 es H o CH3; n es 0, 1 ó 2; que comprende; a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II: en la que R1, R3, X, R2 y n son como se han definido en la fórmula I; con R-epiclorhidrina de fórmula III: para producir un compuesto de fórmula IV: en la que R1, R3, X, R2 y n son como se han definido en la fórmula I; b) convertir el producto de la etapa (a) en el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V: en la que R1, R3, X, R2 y n son como se han definido en la fórmula I; y c) convertir el compuesto clorometil oxazolidinona de la etapa (b) en aminometil oxazolidinona de fórmula I.
Description
Un nuevo procedimiento para la preparación de
linezolid y compuestos relacionados.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para la preparación de oxazolidinonas
5-aminometil sustituidas, intermedios clave para los
antibacterianos de oxazolidinona.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.688.792 (US
5.688.792) describía los derivados de oxazolidinona oxazina y
tiazina. Los compuestos son agentes antimicrobianos. Entre ellos
linezolid, químicamente
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
es el agente antibacteriano más importante. Linezolid está
representado por la siguiente estructura:
Los procedimientos para la preparación de
linezolid se describieron en los documentos US 5.837.870, WO
99/
24393, WO 95/07271, J. Med. Chem. 39(3), 673-679, 1996 y Tetrahedron Lett. 40(26), 4855, 1999.
24393, WO 95/07271, J. Med. Chem. 39(3), 673-679, 1996 y Tetrahedron Lett. 40(26), 4855, 1999.
De acuerdo con procedimientos de la técnica
anterior, las oxazolidinonas 5-hidroximetil
sustituidas se convierten en las oxazolidinonas
5-aminometil sustituidas correspondientes,
intermedios clave en la producción de productos farmacéuticos
antibacterianos de oxazolidinona.
Los procedimientos de la técnica anterior para
preparar oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas
están asociados con muchos inconvenientes. Por ejemplo en la
preparación de linezolid, en el documento WO 95/07271 se usa
butillitio a una temperatura muy baja (-78ºC) y en el documento WO
99/24393 se usa fosgeno gaseoso. Se sabe que la manipulación de
butillitio y fosgeno gaseoso es difícil y la persona especialista en
la técnica aprecia un procedimiento que produce el producto con un
buen rendimiento evitando los reactivos "difíciles de
manipular".
Se ha descubierto un nuevo procedimiento para la
preparación de los intermedios clave de oxazolidinona
5-aminometil sustituida, usando nuevos intermedios.
El nuevo procedimiento resuelve los inconvenientes asociados con los
procedimientos anteriores y, de esta manera, es viable en el
mercado para preparar estos y otros compuestos relacionados.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para preparar oxazolidinonas
5-aminometil sustituidas de fórmula I:
en la
que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2;
que comprende;
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I;
con R-epiclorhidrina de fórmula
III:
para producir un compuesto de
fórmula
IV:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I;
b) convertir el producto de la etapa (a) en el
compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I;
y
c) convertir el compuesto clorometil
oxazolidinona de la etapa (b) en la aminometil oxazolidinona de
fórmula I.
Los compuestos de fórmula IV son nuevos y
proporcionan otro aspecto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula V con excepción del
compuesto de fórmula V en la que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2}
es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1 son nuevos.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para preparar oxazolidinonas
5-aminometil sustituidas de fórmula I:
en la
que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2;
Etapa -
a)
Compuesto fenil amina de fórmula II:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I; se hace
reaccionar con R-epiclorhidrina de fórmula
III:
para proporcionar el compuesto
clorhidrina de fórmula
IV:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I.
La cantidad de epiclorhidrina no es crítica,
pero para obtener un buen rendimiento se requiere al menos un
equivalente molar por equivalente de fenil amina de fórmula II.
La reacción puede realizarse con o sin usar un
disolvente.
Si la reacción se realiza en ausencia de
disolvente, los compuestos de fórmula II y fórmula III normalmente
se calientan juntos durante un tiempo suficiente para obtener el
compuesto de fórmula IV. Los reactantes se calientan
preferiblemente a aproximadamente 40 - 150ºC y más preferiblemente a
aproximadamente 40 - 120ºC. El tiempo necesario para la conversión
es de 30 minutos a 10 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas.
Preferiblemente, la reacción entre los
compuestos de fórmula II y fórmula III se realiza en un disolvente.
Puede usarse cualquier disolvente, que sea neutro hacia los
reactivos. Los disolventes operativos incluyen éteres cíclicos
tales como tetrahidrofurano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida;
acetonitrilo; y alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol
t-amílico, alcohol t-butílico y alcohol
isopropílico; y una mezcla de los mismos. El disolvente preferido se
selecciona entre metanol, alcohol isopropílico y
N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza a o por debajo de la
temperatura de ebullición del disolvente usado, más preferiblemente
entre 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado y aún
más preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente
usado.
El tiempo requerido para completarse la reacción
depende de factores tales como el disolvente usado y la temperatura
a la que se realiza la reacción.
El producto obtenido puede usarse directamente
en la siguiente etapa, o puede aislarse de la mezcla de reacción y
usarse en la siguiente etapa.
Los compuestos de fórmula IV son nuevos y
proporcionan otro aspecto de la presente invención.
Etapa -
b)
El compuesto clorhidrina de fórmula IV producido
como en el caso anterior se somete a carbonilación para
proporcionar el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I.
La carbonilación se realiza usando cualquier
reactivo de carbonilación conocido habitualmente para dicho fin.
Entre ellos se prefieren carbonildiimidazol, fosgeno, cloroformiato
de metilo, cloroformiato de bencilo y cloroformiato de fenilo;
siendo carbonildiimidazol el más preferido.
La reacción de carbonilación se realiza
preferiblemente poniendo en contacto el compuesto clorhidrina de
fórmula IV con un agente de carbonilación en presencia de un
disolvente aprótico o una mezcla de los mismos. Más preferiblemente
el compuesto clorhidrina de fórmula IV se hace reaccionar con al
menos un equivalente molar del agente de carbonilación en presencia
de un disolvente aprótico tal como dicloruro de metileno, dicloruro
de etileno o cloroformo.
El compuesto de fórmula V en la que R_{1} =
R_{3} es H; X es O; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; n es
1
((5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona)
se mencionan en J. Pharmaceutical and biomedical analysis, 2002, 30
(3), 635-642 como una posible impureza en linezolid.
Se describe el uso de este compuesto y compuestos relacionados en
la preparación de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula V, en la que X,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y n son como se han definido en la fórmula
I con excepción del compuesto de fórmula V, en la que R_{1} =
R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n
es 1 son nuevos y proporcionan otro aspecto de la presente
invención.
Etapa -
c)
El compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula
V producido como en el caso anterior se convierte en el compuesto
aminometil oxazolidinona de fórmula I.
\newpage
Las oxazolidinonas 5-aminometil
sustituidas preferidas son los compuestos de fórmula I, en la que
R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es independientemente H y F; X es O
o S; y n es 1. Las oxazolidinonas 5-aminometil
sustituidas más preferidas son los compuestos de fórmula I, en la
que R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es independientemente H y F; X
es O y n es 1. Las oxazolidinonas 5-amino metil
sustituidas aún más preferidas son los compuestos de fórmula I, en
la que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es
F; X es O; y n es 1.
La conversión del compuesto de fórmula V al
compuesto de fórmula I puede conseguirse mediante un procedimiento
conocido para la conversión de cloruro alifático a la amina
correspondiente.
De esta manera, por ejemplo, el átomo de cloro
del compuesto clorometil oxazolidinona se sustituye en primer lugar
por azida usando una fuente de azida tal como azida sódica o azida
potásica proporcionando el compuesto azida de fórmula VI:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I.
El compuesto azida se conoce y puede convertirse
en el compuesto aminometil oxazolidinona por procedimientos
conocidos tales como los descritos en el documento US 5.688.792. Por
ejemplo, el compuesto azida se hidrogena usando por ejemplo un
catalizador de paladio/carbono para proporcionar el compuesto
aminometil oxazolidinona.
Como alternativa, el compuesto clorometil
oxazolidinona se hace reaccionar con ftalimida potásica para
proporcionar el compuesto ftalimido de fórmula VII:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I.
La reacción se realiza poniendo en contacto las
5-clorometil oxazolidinonas con ftalimida potásica
en un disolvente o mezcla de disolventes. La selección del
disolvente no es crítica, aunque los disolventes preferibles son
aquellos que disuelven tanto las clorometil oxazolidinonas como la
ftalimida potásica para asegurar un contacto máximo entre los
reactantes, dando como resultado una reacción más rápida. Sin
embargo, el procedimiento funciona también con disolventes que
disuelven sólo parcialmente las clorometil oxazolidinonas o la
ftalimida potásica. El disolvente preferible es dimetil formamida o
acetonitrilo.
La reacción se realiza preferiblemente entre
aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
usado, más preferiblemente entre 40ºC y 100ºC y más preferiblemente
aún a la temperatura de ebullición del disolvente usado.
El tiempo necesario para completar la reacción
depende de factores tales como el disolvente usado y la temperatura
a la que se realiza la reacción. Por ejemplo, si la reacción se
realiza poniendo en contacto las 5-clorometil
oxazolidinonas con ftalimida potásica en dimetilformamida en
condiciones de reflujo, se necesitan de aproximadamente 2 a 10
horas para que la reacción se complete.
Los compuestos ftalimido de fórmula VII son
conocidos y pueden convertirse en los compuestos aminometil
oxazolidinona usando por ejemplo hidrazina hidrato o metilamina
acuosa. Estos procedimientos se conocen y se describen, por
ejemplo, en el documento US 5.688.792.
Los compuestos aminometil oxazolidinona de
fórmula I se acilan por procedimientos conocidos usando agentes
acilantes tales como haluros de acilo o anhídridos de acilo para
formar los compuestos 5-acilaminometiloxazolidinona
de fórmula VIII correspondientes.
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I; R representa
grupos alquilo C_{1} a C_{8} lineales o ramificados. El grupo
alquilo preferido es
CH_{3}.
La acilación puede realizarse por procedimientos
conocidos tales como los descritos en el documento US 5.688.792.
Un compuesto de fórmula VIII puede convertirse
en otro compuesto de fórmula VIII. De esta manera, por ejemplo, los
compuestos de fórmula VIII, en la que X es S pueden convertirse en
los compuestos de fórmula VIII, en la que X es SO o SO_{2} por
procedimientos tales como los descritos en el documento US
5.688.792.
Se sabe que las oxazolidinona
5-acilamino metil sustituidas de fórmula VIII son
agentes farmacéuticos antibacterianos.
R-Epiclorhidrina tiene la
configuración correcta para obtener los compuestos de fórmula I y
VIII. La configuración de la epiclorhidrina se mantiene durante
toda la secuencia de reacciones de la invención. Sin embargo,
resulta fácilmente evidente para un experto en la técnica que
podrían realizarse etapas de proceso idénticas con la forma
enantiomérica opuesta o la forma racémica para obtener los
estereoisómeros correspondientes.
Por lo tanto, usando la química del
procedimiento reivindicado con cualquiera de las formas
enantioméricas se considera equivalente para los procedimientos
reivindicados.
En particular el compuesto de fórmula VIII más
importante es linezolid (VIII, R_{1} y R_{3} es H; X es O, un
R_{2} es H y el otro R_{2} es F; n es 1). El procedimiento más
preferido para preparar linezolid se describe a continuación:
a)
3-fluoro-4-morfolinil
anilina (fórmula II, R_{1} = R_{3} es H; X es O un R_{2} es H
y el otro R_{2} es F; y n es 1) se hace reaccionar con
R-epiclorhidrina (fórmula III) para producir
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil
anilina (fórmula IV, R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2} es
H y el otro R_{2} es F; y n es 1);
La cantidad de epiclorhidrina no es crítica,
pero para obtener un buen rendimiento se requiere al menos un
equivalente molar por equivalente de
3-fluoro-4-morfolinil
anilina.
Puede usarse cualquier disolvente, que sea
neutro hacia los reactantes. Los disolventes operativos incluyen
éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida;
acetonitrilo; y alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol
t-amílico, alcohol t-butílico y alcohol
isopropílico. El disolvente preferible se selecciona entre metanol,
alcohol isopropílico y N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza a o por debajo de la
temperatura de ebullición del disolvente usado, más preferiblemente
entre 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado y aún
más preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente
usado.
El tiempo necesario para que se complete la
reacción depende de factores tales como el disolvente usado y la
temperatura a la que se realiza la reacción. Por ejemplo, si la
reacción se realiza en alcohol isopropílico como disolvente, a la
temperatura de ebullición del disolvente, se necesitan
aproximadamente 15 horas para que se complete la reacción.
El producto obtenido puede usarse directamente
en la siguiente etapa, o puede aislarse de la mezcla de reacción y
usarse en la siguiente etapa.
b)
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil
anilina producida como en el caso anterior se somete a
carbonilación proporcionando
(5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona
(Fórmula V, R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2} es H y el
otro R_{2} es F; y n es 1).
\newpage
La carbonilación se realiza usando cualquier
reactivo de carbonilación conocido habitualmente para dicho fin.
Entre ellos se prefieren carbonildiimidazol, fosgeno, cloroformiato
de metilo, cloroformiato de bencilo y cloroformiato de fenilo;
siendo carbonildiimidazol el más preferido.
La reacción de carbonilación se realiza
preferiblemente poniendo en contacto la
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil
anilina con el agente de carbonilación en presencia de un
disolvente aprótico o una mezcla de disolventes apróticos. Más
preferiblemente la
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil
anilina se hace reaccionar con al menos un equivalente molar del
agente de carbonilación en presencia de un disolvente aprótico tal
como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o cloroformo.
c)
(5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona
producida como en el caso anterior se hace reaccionar con ftalimida
potásica proporcionando
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]
ftalimida (Fórmula VII, R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2}
es H y el otro R_{2} es F; y n es 1);
La reacción se realiza poniendo en contacto la
(5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona
con ftalimida potásica en un disolvente o una mezcla de
disolventes. La selección del disolvente no es crítica, aunque los
disolventes preferibles son aquellos que disuelven tanto las
clorometil oxazolidinonas como la ftalimida potásica para asegurar
el contacto máximo entre los reactantes dando como resultado una
reacción más rápida. Sin embargo, el procedimiento funciona también
con disolventes que disuelven sólo parcialmente las clorometil
oxazolidinonas o la ftalimida potásica. El disolvente preferible es
dimetil formamida o acetonitrilo.
La reacción se realiza preferiblemente entre
aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
usado, más preferiblemente entre 40ºC y 100ºC y más preferiblemente
aún a la temperatura de ebullición del disolvente usado. El tiempo
necesario para que se complete la reacción depende de factores tales
como el disolvente usado y la temperatura a la que se realiza la
reacción. Por ejemplo, si la reacción se realiza poniendo en
contacto las 5-clorometil oxazolidinonas con
ftalimida potásica en dimetilformamida en condiciones de reflujo,
se necesitan de aproximadamente 3 a 7 horas para que se complete la
reacción.
d)
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]
ftalimida producida como en el caso anterior se hace reaccionar con
hidrazina hidrato o metil amina acuosa para producir
S-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina
(Fórmula I, R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2} es H y el
otro R_{2} es F; y n es 1). Estos procedimientos de desprotección
se conocen y se describen por ejemplo en el documento US
5.688.792.
e)
S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina
se hace reaccionar con anhídrido acético para producir
linezolid.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la
presente invención.
Ejemplo
1
3-Fluoro-4-morfolinil
anilina (39 g) se mezcla con R-epiclorhidrina (18,5
g), se añade alcohol isopropílico (200 ml) y se calienta durante 16
horas a la temperatura de reflujo. El disolvente se destila dando 57
g de
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil
anilina.
Ejemplo
2
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil
anilina (57 g) se disuelve en dicloruro de metileno (600 ml), se
añade diimidazolil carbonilo (32 g) a temperatura ambiente y la
mezcla de reacción se agita durante 20 horas. Después se lava con
agua y dicloruro de metileno destilado dando 48 g de
(5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)
fenil]-2-oxazolidinona.
Ejemplo
3
La mezcla de
(5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona
(60 g), ftalimida potásica
(40 g) y dimetil formamida (400 ml) se calienta durante 5 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en 2 l de agua y se filtra el sólido dando 50 g de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ftalimida.
(40 g) y dimetil formamida (400 ml) se calienta durante 5 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en 2 l de agua y se filtra el sólido dando 50 g de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ftalimida.
Ejemplo
4
Se añaden metanol (240 ml) e hidrazina hidrato
(26 g) a un matraz que contiene la
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]
metil]ftalimida (40 g), se calienta durante 1 hora a la
temperatura de reflujo y se enfría a temperatura ambiente. Después
se añade agua (500 ml) a la masa de reacción y se extrae con
dicloruro de metileno (300 ml). Las extracciones combinadas se
lavaron con agua (100 ml) y el disolvente se destiló dando 20 g de
S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]
amina.
Ejemplo
5
S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]
amina (20 g) se disuelve en acetato de etilo (200 ml), se añade
anhídrido acético (20 g) gota a gota a temperatura ambiente y se
agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría después a
0-5ºC, se filtra el sólido y se recristaliza en
alcohol isopropílico (400 ml) dando 16 g de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
Claims (58)
1. Un procedimiento para la preparación de
oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas de fórmula
I:
en la
que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2;
que comprende;
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I;
con R-epiclorhidrina de fórmula
III:
para producir un compuesto de
fórmula
IV:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I;
\newpage
b) convertir el producto de la etapa (a) en el
compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I;
y
c) convertir el compuesto clorometil
oxazolidinona de la etapa (b) en aminometil oxazolidinona de fórmula
I.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la aminometil oxazolidinona formada es
el compuesto de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H;
R_{2} es independientemente H y F; X es O o S; y n es 1.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la aminometil oxazolidinona es el
compuesto de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H; R_{2}
es independientemente H y F; X es O; y n es 1.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que la aminometil oxazolidinona es el
compuesto de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H; un
R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cantidad de epiclorhidrina es al
menos un equivalente molar por equivalente de fenil amina de
fórmula II.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la reacción en la etapa (a) se realiza
sin el uso de disolvente.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la reacción se realiza a aproximadamente
40 - 150ºC.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la reacción se realiza a aproximadamente
40 - 120ºC.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el disolvente usado en la etapa (a) se
selecciona entre el grupo constituido por tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol terc-amílico, alcohol
t-butílico y alcohol isopropílico.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el disolvente se selecciona entre
metanol, alcohol isopropílico y N,N-dimetilformamida.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el disolvente es metanol.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el disolvente es alcohol
isopropílico.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el disolvente es
N,N-dimetilformamida.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la reacción en la etapa (a) se realiza
a o por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que la reacción se realiza a entre 10ºC y
la temperatura de ebullición del disolvente.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que la reacción se realiza a la temperatura
de ebullición del disolvente.
17. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto clorhidrina de fórmula IV
se somete en la etapa (b) a carbonilación usando un agente de
carbonilación proporcionando el compuesto clorometil oxazolidinona
de fórmula V.
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el reactivo de carbonilación se
selecciona entre carbonildiimidazol, fosgeno, cloroformiato de
metilo, cloroformiato de bencilo y cloroformiato de fenilo.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el reactivo de carbonilación es
carbonildiimidazol o fosgeno.
20. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que el reactivo de carbonilación es
carbonildiimidazol.
21. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que la reacción de carbonilación se realiza
en presencia de un disolvente aprótico o una mezcla de los
mismos.
22. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que el disolvente aprótico se selecciona
entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y cloroformo.
23. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto clorometil oxazolidinona de
fórmula V se convierte en la etapa (c) en el compuesto de fórmula I
como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer
reaccionar dicha clorometil oxazolidinona con una fuente de azida
dando un compuesto azida de fórmula VI:
en la que R_{1}, R_{3}, X,
R_{2} y n son como se han definido en la fórmula
I;
y después reducir dicho compuesto azida para
obtener dicho compuesto de fórmula I.
24. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que la fuente de azida es azida sódica o
azida potásica.
25. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que la reducción se realiza con hidrógeno
usando un catalizador de paladio sobre carbono.
26. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto clorometil oxazolidinona de
fórmula V se convierte en la etapa (c) en el compuesto de fórmula I
como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer
reaccionar dicha clorometil oxazolidinona con ftalimida potásica
dando el compuesto ftalimido de fórmula VII:
en la
que
R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han
definido en la fórmula I;
y después hacer reaccionar dicho compuesto
ftalimido formado con hidrazina hidrato para obtener dicho compuesto
de fórmula I.
27. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que la reacción con ftalimida potásica se
realiza en presencia de disolvente o una mezcla de los mismos.
\newpage
28. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que el disolvente es dimetilformamida o
acetonitrilo.
29. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que la reacción se realiza entre
aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
usado.
30. Un procedimiento para la preparación de
linezolid de fórmula:
que
comprende:
a) hacer reaccionar
3-fluoro-4-morfolinil
anilina con R-epiclorhidrina para producir
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil
anilina;
b) someter la
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil
anilina producida en la etapa (a) a carbonilación usando un agente
de carbonilación para proporcionar
(5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona;
c) hacer reaccionar la
(5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona
producida en la etapa (b) con ftalimida potásica para proporcionar
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ftalimida;
d) hacer reaccionar la
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ftalimida
producida en la etapa (c) con hidrazina hidrato para producir
S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina;
y
e) hacer reaccionar la
S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina
producida en la etapa (d) con anhídrido acético para producir
linezolid.
31. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que el disolvente usado en la etapa (a) se
selecciona entre el grupo constituido por tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol terc-amílico, alcohol
t-butílico y alcohol isopropílico.
32. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 31, en el que el disolvente usado en la etapa (a) se
selecciona entre metanol, alcohol isopropílico y
N,N-dimetilformamida.
33. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32, en el que el disolvente es metanol.
34. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32, en el que el disolvente es alcohol
isopropílico.
35. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que la cantidad de epiclorhidrina usada es
un equivalente molar por equivalente de
3-fluoro-4-morfolinil
anilina.
36. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que la reacción en la etapa (a) se realiza
a o por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente.
37. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que la reacción se realiza a entre 10ºC y
la temperatura de ebullición del disolvente.
38. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 37, en el que la reacción se realiza a la temperatura
de ebullición del disolvente.
39. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que el reactivo de carbonilación se
selecciona entre carbonildiimidazol, fosgeno, cloroformiato de
metilo, cloroformiato de bencilo y cloroformiato de fenilo.
40. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 39, en el que el reactivo de carbonilación es
carbonildiimidazol o fosgeno.
41. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 40, en el que el reactivo de carbonilación es
carbonildiimidazol.
42. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que la reacción de carbonilación en la
etapa (b) se realiza en presencia de un disolvente aprótico o una
mezcla de los mismos.
43. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 42, en el que el disolvente aprótico se selecciona
entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y cloroformo.
44. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que en la etapa (c), la reacción se realiza
en un disolvente o una mezcla de los mismos.
45. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 44, en el que el disolvente es dimetilformamida o
acetonitrilo.
46. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que la reacción se realiza entre
aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
usado.
47. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 46, en el que la reacción en la etapa (c) se realiza
entre aproximadamente 40ºC y la temperatura de ebullición.
48. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 47, en el que la reacción se realiza a la temperatura
de ebullición del disolvente usado.
49. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que en la etapa (d), la reacción se realiza
en un disolvente.
50. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 49, en el que el disolvente se selecciona entre
metanol, etanol y alcohol isopropílico.
51. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que en la etapa (e), la reacción se realiza
en acetato de etilo o dicloruro de metileno.
52. Un compuesto de fórmula IV:
en la
que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2.
53. El compuesto de fórmula IV como se define en
la reivindicación 52, en el que R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es
independientemente H y F; X es O o S; y n es 1.
54. El compuesto de fórmula IV como se define en
la reivindicación 53, en el que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2}
es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1.
\newpage
55. El uso del compuesto de fórmula V:
en la
que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2; para la preparación de los
compuestos de fórmula I como se define en la reivindicación 1.
56. El uso del compuesto de fórmula V como se
define en la reivindicación 55, en el que R_{1} = R_{3} es H;
R_{2} es independientemente H y F; X es O o S; y n es 1.
57. El uso del compuesto de fórmula V como se
define en la reivindicación 56, en el que R_{1} = R_{3} es H;
un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1.
58. Un compuesto de fórmula V:
en la
que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2;
con la excepción del compuesto de fórmula V, en
la que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es
F; X es O;
y n es 1.
y n es 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IN2004/000105 WO2005099353A2 (en) | 2004-04-19 | 2004-04-19 | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2294494T3 true ES2294494T3 (es) | 2008-04-01 |
Family
ID=35150400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04728229T Expired - Lifetime ES2294494T3 (es) | 2004-04-19 | 2004-04-19 | Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7307163B2 (es) |
EP (1) | EP1737850B1 (es) |
DE (1) | DE602004009344T2 (es) |
ES (1) | ES2294494T3 (es) |
PL (1) | PL1737850T3 (es) |
WO (1) | WO2005099353A2 (es) |
Families Citing this family (143)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2331001T3 (es) | 2003-10-16 | 2009-12-18 | Symed Labs Limited | Forma cristalina de linezolid. |
WO2005099353A2 (en) | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
DE602004020812D1 (de) * | 2004-07-20 | 2009-06-04 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
WO2007140439A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US8841334B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
RU2008152788A (ru) | 2006-05-31 | 2010-07-10 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Новые соединения в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов и их применение |
MX2009010363A (es) | 2007-03-28 | 2009-12-04 | Abbott Lab | Compuestos de 1,3-tiazol-2(3h)-ilideno como ligandos del receptor canabinoide. |
US7872033B2 (en) | 2007-04-17 | 2011-01-18 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US8501794B2 (en) | 2007-04-17 | 2013-08-06 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
CA2683086A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-18 | Abbott Laboratories | Color tunable light source |
US9193713B2 (en) | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
WO2009055423A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Hmicro, Inc. | Low power radiofrequency (rf) communication systems for secure wireless patch initialization and methods of use |
WO2009114566A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
JP5554319B2 (ja) | 2008-04-01 | 2014-07-23 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用 |
CN102123993A (zh) | 2008-08-15 | 2011-07-13 | 雅培制药有限公司 | 作为大麻素受体配体的亚胺衍生物 |
US8846730B2 (en) | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
WO2010033543A2 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
PA8845601A1 (es) | 2008-10-17 | 2010-05-26 | Abbott Lab | Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1(trpv1) |
WO2010045402A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Abbott Laboratories | Trpv1 antagonists |
US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
UA108193C2 (uk) | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
BRPI0922771A2 (pt) | 2008-12-05 | 2018-11-06 | Abbott Lab | agentes indutores de apoptose seletivos para bcl-2 para o tratamento de câncer e doenças imunes |
PA8854001A1 (es) | 2008-12-16 | 2010-07-27 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides |
CN101774978B (zh) * | 2009-01-13 | 2011-09-21 | 联化科技股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 |
MX2011007681A (es) | 2009-01-19 | 2011-08-08 | Abbott Lab | Agentes inducidores de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes. |
CN104945311A (zh) | 2009-01-19 | 2015-09-30 | Abbvie公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
TWI519530B (zh) | 2009-02-20 | 2016-02-01 | 艾伯維德國有限及兩合公司 | 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶(calpain)抑制劑之用途 |
CN102448957A (zh) | 2009-03-27 | 2012-05-09 | 雅培制药有限公司 | 作为大麻素受体配体的化合物 |
EP2411370B1 (en) | 2009-03-27 | 2015-04-22 | AbbVie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
EP2411371B1 (en) | 2009-03-27 | 2015-05-20 | AbbVie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
EP2243479A3 (en) | 2009-04-20 | 2011-01-19 | Abbott Laboratories | Novel amide and amidine derivates and uses thereof |
US8236798B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-08-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
KR102001418B1 (ko) | 2009-05-26 | 2019-07-19 | 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 암,면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제 |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US9034875B2 (en) | 2009-05-26 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8962639B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-02-24 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
WO2011053740A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Belkin International, Inc. | Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor |
US8629143B2 (en) | 2009-11-25 | 2014-01-14 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
TW201130855A (en) | 2009-12-16 | 2011-09-16 | Abbott Lab | Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands |
EP2516408A1 (en) | 2009-12-26 | 2012-10-31 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of linezolid |
SG184094A1 (en) | 2010-03-25 | 2012-10-30 | Abbvie Inc | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
KR20130108975A (ko) | 2010-04-30 | 2013-10-07 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코포레이션 | 리네졸리드의 제조 방법 |
TWI520960B (zh) | 2010-05-26 | 2016-02-11 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 |
US8586596B2 (en) | 2010-06-15 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
JP2013538800A (ja) | 2010-08-10 | 2013-10-17 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 新規trpv3モジュレーター |
WO2012019632A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Synthon B.V. | Process for making linezolid |
EP2690100A1 (en) | 2010-08-11 | 2014-01-29 | Synhton B.V. | Process for making linezolid |
US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
AU2011300365A1 (en) * | 2010-09-07 | 2013-05-02 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4-{4-[5(S)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one |
US9266855B2 (en) | 2010-09-27 | 2016-02-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
BR112013009093B1 (pt) | 2010-10-29 | 2022-04-19 | Abbvie Inc | Processo para a preparação de uma dispersão sólida contendo um agente indutor de apoptose |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
WO2012059431A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
WO2012059432A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor |
CN103313968A (zh) | 2010-11-15 | 2013-09-18 | Abbvie公司 | Nampt和rock抑制剂 |
MX2013005479A (es) | 2010-11-15 | 2013-06-12 | Abbvie Inc | Inhibidores de nampt. |
US8609669B2 (en) | 2010-11-16 | 2013-12-17 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
WO2012067824A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel modulators |
KR20190109590A (ko) | 2010-11-23 | 2019-09-25 | 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 선택적인 bcl2 억제제를 사용하는 치료 방법 |
US8722657B2 (en) | 2010-11-23 | 2014-05-13 | Abbvie Inc. | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
US9090592B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-07-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
WO2012094622A2 (en) * | 2011-01-07 | 2012-07-12 | The Regents Of The University Of California | Amination of aryl alcohol derivatives |
CN103391927A (zh) * | 2011-02-24 | 2013-11-13 | 李药业有限公司 | 利奈唑胺及其新中间体的新制备方法 |
CN102174043B (zh) * | 2011-02-28 | 2013-11-13 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 利奈唑胺中间体的制备方法 |
US8802693B1 (en) | 2011-03-09 | 2014-08-12 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
US9012651B2 (en) | 2011-03-24 | 2015-04-21 | Abbvie Inc. | TRPV3 modulators |
WO2012134943A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Abbott Laboratories | Trpv1 antagonists |
WO2012140061A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Sandoz Ag | Method for the preparation of substituted oxazolidinones |
CN102229577A (zh) * | 2011-05-11 | 2011-11-02 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 利奈唑胺中间体的制备及纯化方法 |
US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2012158399A1 (en) | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Abbott Laboratories | Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators |
WO2013020930A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2013098833A2 (en) * | 2011-09-08 | 2013-07-04 | Cadila Healthcare Limited | Processes and intermediates for preparing rivaroxaban |
TWI561521B (en) | 2011-10-14 | 2016-12-11 | Abbvie Inc | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI571466B (zh) | 2011-10-14 | 2017-02-21 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 |
WO2013062964A2 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Abbvie Inc. | Novel trpv3 modulators |
US20130116241A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-09 | Abbvie Inc. | Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a |
CN103103229B (zh) * | 2011-11-15 | 2015-03-18 | 安琪酵母股份有限公司 | 一种利奈唑酮中间体的合成方法 |
EP2780328A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-09-24 | Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG | N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8859584B2 (en) | 2011-12-19 | 2014-10-14 | Abbvie, Inc. | TRPV1 antagonists |
WO2013096226A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Abbvie Inc. | Trpv1 antagonists |
WO2013105100A1 (en) * | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof |
US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
CN103254148B (zh) | 2012-02-15 | 2016-04-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 利奈唑胺中间体的制备方法 |
CZ2012114A3 (cs) | 2012-02-17 | 2013-02-20 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu |
WO2013149376A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Abbott Laboratories | Chemokine receptor antagonists |
JP5989229B2 (ja) | 2012-04-20 | 2016-09-07 | アッヴィ・インコーポレイテッド | イソインドロン誘導体 |
UY34804A (es) | 2012-05-11 | 2013-12-31 | Abbvie Inc | Inhibidores del nampt |
RU2014150049A (ru) | 2012-05-11 | 2016-07-10 | Эббви Инк. | Ингибиторы nampt |
CN104271572A (zh) | 2012-05-11 | 2015-01-07 | 艾伯维公司 | 用作nampt抑制剂的噻唑羧酰胺衍生物 |
JP2015516436A (ja) | 2012-05-11 | 2015-06-11 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Nampt阻害薬 |
US20130317054A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Neuronal nicotinic agonist and methods of use |
US20130317055A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Neuronal nicotinic agonist and methods of use |
AU2012382373A1 (en) | 2012-06-12 | 2014-12-11 | Abbvie Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives |
US8796328B2 (en) | 2012-06-20 | 2014-08-05 | Abbvie Inc. | TRPV1 antagonists |
CN103570639B (zh) * | 2012-08-08 | 2016-02-03 | 成都国弘医药有限公司 | 一种利奈唑胺的合成方法 |
AU2013314279B2 (en) | 2012-09-14 | 2017-11-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives |
US20140080813A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives |
CN102898394A (zh) * | 2012-11-09 | 2013-01-30 | 重庆医科大学 | 一种利奈唑胺的制备方法 |
EP2917189B1 (en) | 2012-11-09 | 2016-08-17 | Synthon BV | Process for making linezolid |
CN105026393A (zh) | 2013-03-13 | 2015-11-04 | 艾伯维公司 | Cdk9激酶抑制剂 |
JP2016516710A (ja) | 2013-03-13 | 2016-06-09 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ピリジン系cdk9キナーゼ阻害薬 |
AU2014231567A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-01 | Abbvie Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyridine CDK9 kinase inhibitors |
UY35419A (es) | 2013-03-14 | 2014-10-31 | Abbvie Inc | Inhibidores de cdk9 quinasa de pirrolo (2,3- b) piridina |
MX2015012393A (es) | 2013-03-14 | 2016-04-28 | Abbvie Deutschland | Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina. |
CA2903538A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | Pyrrolopyrimindine cdk9 kinase inhibitors |
US9593104B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-03-14 | Benova Labs Pvt. Limited | Process for the preparation of oxazolidinone derivatives |
AU2014230745A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-03 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2014170908A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nosch Labs Private Limited | Process for preparation of oxazolidinone derivatives |
MX2016004936A (es) | 2013-10-17 | 2016-12-20 | Abbvie Deutschland | Derivados de aminocromano, aminotiocromano y amino-1,2,3,4-tetrahi droquinilina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. |
AU2014336154A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-04-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2015091931A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases |
WO2015119712A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-13 | Abbvie Inc. | Tetracyclic cdk9 kinase inhibitors |
CN103864707B (zh) * | 2014-02-28 | 2015-11-04 | 烟台万润药业有限公司 | (s)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺制备方法 |
US9527856B2 (en) | 2014-05-15 | 2016-12-27 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Oxindole compounds carrying a CO-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases |
EP3191459A1 (en) | 2014-09-05 | 2017-07-19 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases |
US9550754B2 (en) | 2014-09-11 | 2017-01-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2016160938A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Abbvie Inc. | N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators |
CN105111160B (zh) * | 2015-09-11 | 2017-04-12 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法 |
WO2017089458A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders |
US9643939B1 (en) | 2016-04-18 | 2017-05-09 | Optimus Drugs Private Limited | Process for the preparation of linezolid |
USRE47606E1 (en) | 2016-04-21 | 2019-09-17 | Optimus Drugs Private Limited | Process for the preparation of linezolid |
JP6927548B2 (ja) | 2016-05-07 | 2021-09-01 | シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ある種のタンパク質キナーゼ阻害剤 |
WO2018095432A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase |
JP6903953B2 (ja) * | 2017-03-02 | 2021-07-14 | 富士フイルムビジネスイノベーション株式会社 | 情報処理装置及びプログラム |
WO2018175449A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical |
HRP20221158T1 (hr) | 2017-04-18 | 2022-12-09 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. | Sredstva za izazivanje apoptoze |
CN111936500B (zh) | 2018-03-14 | 2023-09-01 | 重庆复尚源创医药技术有限公司 | 作为TRK激酶抑制剂的取代的(2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡唑[1,5-a]嘧啶和咪唑[1,2-b]哒嗪化合物 |
EP3768661B1 (en) | 2018-03-23 | 2024-05-01 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Deuterated compounds as rock inhibitors |
CN115925647A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-04-07 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种利奈唑胺的生产方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4029786A (en) * | 1972-08-11 | 1977-06-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Morpholine derivatives for treating depression |
DE2810349A1 (de) | 1978-03-10 | 1979-09-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocinen |
FR2506769A2 (fr) | 1978-06-09 | 1982-12-03 | Delalande Sa | Para-((cyano-5 n pentyl-1) phenyl)-3 methoxymethyl-5 oxazolidinone-2, son procede de preparation et ses applications en therapeutique |
US4340606A (en) | 1980-10-23 | 1982-07-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
FR2608604B1 (fr) | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Delalande Sa | Derives 5-hydroxyethyles de l'oxazolidinone-2, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique |
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
JPH09278722A (ja) * | 1996-02-09 | 1997-10-28 | Pola Chem Ind Inc | 光学活性プロパノール誘導体 |
EP1114819B1 (en) * | 1996-04-11 | 2008-01-09 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Process to prepare oxazolidinones |
CZ20001613A3 (cs) | 1997-11-07 | 2001-12-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Způsob výroby oxazolidinonů |
US6605732B1 (en) * | 1999-05-03 | 2003-08-12 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Clean, high-yield preparation of S,S and R,S amino acid isosteres |
AR027261A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-03-19 | Upjohn Co | Linezolid forma cristalina ii |
US6444813B2 (en) | 2000-02-02 | 2002-09-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Linezolid-crystal form II |
MY127336A (en) | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
ATE401313T1 (de) | 2000-08-14 | 2008-08-15 | Teva Pharma | Herstellung von risperidon |
WO2002085849A2 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare oxazolidinones |
CN1155585C (zh) | 2001-12-19 | 2004-06-30 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 3,5-取代噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用 |
US6992219B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
ES2331001T3 (es) | 2003-10-16 | 2009-12-18 | Symed Labs Limited | Forma cristalina de linezolid. |
WO2005099353A2 (en) | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
EP1658275A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form iv of linezolid |
DE602004020812D1 (de) | 2004-07-20 | 2009-06-04 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
-
2004
- 2004-04-19 WO PCT/IN2004/000105 patent/WO2005099353A2/en active IP Right Grant
- 2004-04-19 PL PL04728229T patent/PL1737850T3/pl unknown
- 2004-04-19 EP EP04728229A patent/EP1737850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-19 US US10/524,746 patent/US7307163B2/en active Active
- 2004-04-19 ES ES04728229T patent/ES2294494T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-19 DE DE602004009344T patent/DE602004009344T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-08 US US11/868,613 patent/US20080021214A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-08 US US11/868,633 patent/US7741480B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-08 US US11/868,662 patent/US7524954B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-10-08 US US11/868,608 patent/US7351824B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7307163B2 (en) | 2007-12-11 |
DE602004009344D1 (de) | 2007-11-15 |
EP1737850B1 (en) | 2007-10-03 |
PL1737850T3 (pl) | 2008-02-29 |
US7741480B2 (en) | 2010-06-22 |
WO2005099353A3 (en) | 2006-10-26 |
US20080021213A1 (en) | 2008-01-24 |
US7351824B2 (en) | 2008-04-01 |
US20080021214A1 (en) | 2008-01-24 |
US7524954B2 (en) | 2009-04-28 |
WO2005099353A2 (en) | 2005-10-27 |
US20070032472A1 (en) | 2007-02-08 |
EP1737850A2 (en) | 2007-01-03 |
DE602004009344T2 (de) | 2008-07-10 |
US20080027219A1 (en) | 2008-01-31 |
US20080021215A1 (en) | 2008-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2294494T3 (es) | Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. | |
ES2325401T3 (es) | Intermedios novedosos para linezolid y compuestos relacionados. | |
CA1260948A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
CA1275652C (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
ES2256318T3 (es) | Metodos de produccion de compuestos de oxazolidinona. | |
ES2369140T3 (es) | Procedimiento de preparación. | |
ES2803516T3 (es) | Una forma cristalina de linezolid | |
JP5113754B2 (ja) | エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスおよびそれらのフロルフェニコールへの変換 | |
PT1028940E (pt) | Processo para produzir oxazolidinonas | |
WO2013046211A1 (en) | Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof | |
HU199809B (en) | Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
PT566199E (pt) | 1,2,4-oxadiazolil-fenioxialquilizoxazoles e suas utilizacoes como agentes antivirais | |
ES2203090T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de inhibidores de proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana. | |
JP2000229978A (ja) | オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用 | |
Sugiyama et al. | Asymmetric synthesis of the 4-hydroxymethyl-2-oxazolidinone from the serinol derivative and chloroformates | |
CN104370854B (zh) | 3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
JPH02235873A (ja) | オキサゾリジンジオン誘導体及びその製法 | |
JPS608277A (ja) | アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体 | |
JPH0912518A (ja) | 2−[1−(3´,4´−ジメトキシフェニル)−2−プロピルアミノ]−1−(3´−クロロフェニル)−エタノールの製造方法 | |
JPS6354360A (ja) | インドリン類の製造方法 | |
JP2002179665A (ja) | 2(5h)−フラノン誘導体の製造方法 |