CN103103229B - 一种利奈唑酮中间体的合成方法 - Google Patents
一种利奈唑酮中间体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种利奈唑酮中间体的制备方法，该方法用环氧化物在脱卤酶的催化下与氰酸盐在水中反应得到。反应的温度为40～60℃，反应的pH为7.0～9.0，环氧化物的质量-水体积百分含量为1％～15％，所用脱卤酶的量为每克环氧化物5万U～每克环氧化物200万U。本发明使用脱卤酶催化反应，收率能够达到90％，较未使用脱卤酶的收率有明显大幅度提高，且不需要手性拆分，不需要高温高压的条件，反应温和，安全性高，对环境友好，原料廉价易得，反应收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种利奈唑酮中间体的合成方法。
背景技术
恶唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和氟喹诺酮类后上市的又一类全合成抗菌药物，其对革兰氏阳性菌的抗菌谱非常广，对耐甲氧西林葡球菌和耐万古霉素的葡萄球菌耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌，均有抗菌活性。
利奈唑酮作为一种典型的恶唑类抗生素得到了广泛的应用。该类药物在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景，全新的作用机制使其与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。
利奈唑酮不仅仅是具有新结构的抗菌药，而且有着不同于其它抗菌药的作用机制。已有的研究表明，利奈唑酮不作用于翻译的延长和终止阶段，不影响Met-tRNA和fMet-tRNA的合成。利奈唑酮与核糖体的结合特异地发生50S亚基上，但是对30S亚基无亲和力。噁唑烷酮类药物可能通过于50S核糖体亚基P点结合，抑制蛋白质的合成，产生抑菌作用。本类药物不能像氯霉素和林可霉素一样抑制肽基转移酶，但可与氯霉素和林可霉素竞争结合点。由于本类药物的结合点在50S，因此可以认为对起始复合物的形成有抑制作用，而后者正是有30S亚基、fMet-tRNA、mRNA、GTP和起始复合物1-3组成。研究显示，该类药物可以抑制fMet-tRNA与P点的结合。其与50S结合可抑制70S的形成。
利奈唑酮在口服给药后能快速完全地被吸收。口服利奈唑酮375mg和625mg，稳态血药浓度峰值分别为12和18μg/mL。口服利奈唑酮375mg，12h后，血药浓度不低于4μg/mL。静脉注射机利奈唑酮在稳态表现出相似的Cmin值。静脉注射和口服给药的半衰期分别为4.5h和5.5h，Cmax值随剂量的增加呈线性增长，利奈唑酮有肾清除和非肾清除两种清除途径。对肾机能衰退的病人研究发现没有必要减少给药剂量。代谢物在肾机能衰退病人的体内蓄积，其临床意义还不清楚。根据利奈唑酮对主要革兰氏阳性菌的药动学数据和MIC90，建议治疗非并发行或较轻感染时，口服后静脉注射给药剂量为400mg。给药间隔为12h；治疗较严重的感染则每12h给药600mg。小孩的临床给药方案为10mg/kg，每日给药2次。利奈唑酮在小孩体内的清除率比成人稍快，清除半衰期更短(3-4h)。
文献报道的利奈唑胺的合成方法主要有以下几种：1)文献Brickner SJ，Hutchinson DK，Barbachyn MR，et al.Synthesis andantibacterial activity of U-100592 and U-100792，two oxazolidinonesantibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistantGram-positive bacterial infections[J].J Med Chem，1996，39(3)：673-679.以3，4-二氟硝基苯为原料在二异丙基乙基胺的存在下与吗啉缩合，然后经还原、环合、甲磺酰化、叠氮基取代、还原和乙酰化得到利奈唑胺，此法环合反应温度要求在-78℃，条件较为苛刻；2)文献：余德胜，王志谦，熊莺。利奈唑酮合成新工艺[J].中国药物化学杂志，2005，15(2)：89-93.以(R)-2-环氧氯丙烷和间氟苯基异氰酸酯为起始原料，经环合、叠氮基取代、氢化还原、酰化、溴化以及C-N偶联得到利奈唑胺，此法中所需的钨酸钠、过硼酸钠价格较贵，反应步骤较长，收率不高。通过恶唑烷酮来合成利奈唑酮是目前采用的利奈唑酮合成的较好路线。
恶唑烷酮是利奈唑酮合成的关键中间体，常规的恶唑烷酮合成条件较为苛刻，收率较低，反应步骤偏长，反应过程中危险性较大，有的还需要手性拆分，反应废气污染大等等。因此，寻找一种新的恶唑烷酮合成方法十分必要。
发明内容
本发明要解决的技术问题为针对现有技术中利奈唑酮中间体恶唑烷酮合成方法产率低的缺点，提供了一种如式II所示恶唑烷酮的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种如式II所示化合物的制备方法，该方法为如式I所示的环氧化物在脱卤酶的催化下与氰酸盐在水中反应，得到式II所示化合物，其反应温度为40～60℃，反应pH为7.0～9.0，环氧化物的质量-水体积百分含量为1％～15％，所用脱卤酶的量为每克环氧化物5万U～每克环氧化物200万U。
其中R选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷烃、烷氧基、链烯基、炔基、杂环、杂芳基、芳基、取代芳基或酯基中的一种。
本发明中所用脱卤酶可以根据申请号为200810186576.6的中国专利所记载的方法制备。根据记载，其可利用保藏编号为CCTCC No：M208089的基因工程菌通过常规实验室方法进行蛋白质表达或进行发酵制备得到。
该脱卤酶的一种底物为式I所示环氧化物。
本发明中所用脱卤酶的发酵制备为种子罐发酵、商业发酵罐发酵或两种发酵罐发酵的联用。
其中，种子罐发酵的培养基成分为：蛋白胨10-15g/L、酵母抽提物5-20g/L、葡萄糖8-20g/L(或者甘油5-10g/L)、KH2PO4 10-15g/L、(NH4)2HPO4 4.0-5.0g/L、(NH4)2SO4 1-2g/L、MgSO4·7H2O 1-1.5g/L、柠檬酸1.5-2.0g/L、CoCl2·6H2O 2-3mg/L、MnCl2·4H2O 12-15.0mg/L、CuCl2·4H2O 1-2mg/L、生物素4-5mg/L、维生素B1 4-5mg/L。
种子罐发酵的控制条件为：按照5％-10％的接种量从摇瓶接种到种子罐中，发酵温度控制在27-32℃，pH控制在6-8，溶解氧百分含量DO％控制在20％以上。
商业发酵罐底料培养基成分为：蛋白胨5-15g/L、酵母抽提物5-20g/L、葡萄糖2-20g/L(或者甘油5-10g/L)、KH2PO4 10-15g/L、(NH4)2HPO4 4.0-5.0g/L、(NH4)2SO4 1-2g/L、MgSO4·7H2O 1-1.5g/L、柠檬酸1.5-2.0g/L、CoCl2·6H2O 2-3mg/L、MnCl2·4H2O 12-15.0mg/L、CuCl2·4H2O 1-2mg/L、Na2MoO4·2H2O 2-3mg/L、Zn(CH3COO)2·2H2O10-20mg/L、柠檬酸铁80-100.0mg/L、生物素4-5mg/L、维生素B14-5mg/L。
商业发酵罐流加培养基成分为：葡萄糖400g/L(或者甘油700g/L)、CoCl2·6H2O 4.0-6.0mg/L、MnCl2·4H2O 20-30mg/L、CuCl2·4H2O 2-3mg/L、H3BO3 5-8mg/L、Na2MoO4·2H2O 4-5mg/L、Zn(CH3COO)2·2H2O 10-20mg/L、柠檬酸铁40-50mg/L。
商品发酵罐发酵的控制条件为：整个过程控制DO％在20％以上，通风比为1∶1-4vvm，葡萄糖或者甘油的残余含量为0.001‰～1‰(w/v)，整个发酵时间25-60小时，发酵结束后菌体干重可以达到20-80g/L左右。
在本发明的实施例中，发明人对比了使用脱卤酶和未使用脱卤酶情况下所得结果的差异。实验结果表明，在其他实验条件相同的情况下，使用脱卤酶催化反应的目标产物的收率能够达到90％，而未使用脱卤酶催化反应目标产物的收率仅为15.6％。
在本发明的实施例中，发明人对脱卤酶催化底物的浓度进行了研究。实验结果表明，底物浓度对反应结果影响极大，这是由于底物浓度过高会导致酶的失活引起的。因此本发明底物环氧化物的质量-水体积百分含量为1％～15％。
作为优选，底物环氧化物的质量-水体积百分含量为5％。
本发明催化反应的pH为7～9。若反应pH过低会使得氰酸盐分解，且酶在过酸或过碱条件下都会失活。
作为优选，本发明催化反应的pH为8.0。
本发明催化反应的温度为30～60℃。
作为优选，本发明催化反应的温度为50℃。
本发明催化反应的时间为6～10小时。
本发明催化反应所使用脱卤酶的酶量为每克环氧化物5万U～每克环氧化物200万U，其中U为酶的活性单位。
作为优选，本发明催化反应所使用脱卤酶的酶量为每克环氧化物10万U～每克环氧化物50万U。
本发明还提供了利用催化反应所得到的恶唑烷酮制备利奈唑酮的方法，其路线为：
本发明的主要优点如下：
1)本发明使用脱卤酶催化反应，收率能够达到90％，较未使用脱卤酶的收率有明显大幅度提高；
2)本发明不需要手性拆分，不需要高温高压的条件，反应温和，安全性高，对环境友好，且原料廉价易得，反应收率高。
具体实施方式
本发明公开了一种利奈唑酮中间体恶唑烷酮的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明提供的一种如式II所示化合物的制备方法，该方法为如式I所示的环氧化物在脱卤酶的催化下与氰酸盐在水中反应，得到式II所示化合物，其反应温度为40～60℃，反应pH为7.0～9.0，环氧化物的质量-水体积百分含量为1％～15％，所用脱卤酶的量为每克环氧化物5万U～每克环氧化物200万U。
其中R选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷烃、烷氧基、链烯基、炔基、杂环、杂芳基、芳基、取代芳基或酯基中的一种。
实施例1：脱卤酶的发酵制备
(一)种子罐发酵：
培养基成分：蛋白胨10-15g/L、酵母抽提物5-20g/L、葡萄糖8-20g/L(或者甘油5-10g/L)、KH2PO4 10-15g/L、(NH4)2HPO44.0-5.0g/L、(NH4)2SO4 1-2g/L、MgSO4·7H2O 1-1.5g/L、柠檬酸1.5-2.0g/L、CoCl2·6H2O 2-3mg/L、MnCl2·4H2O 12-15.0mg/L、CuCl2·4H2O 1-2mg/L、生物素4-5mg/L、维生素B1 4-5mg/L。
底料培养基配制：蛋白胨、酵母抽提物、KH2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)2SO4、柠檬酸、CoCl2·6H2O、MnCl2·4H2O、CuCl2·4H2O搅拌溶解，用NaOH调节溶液pH至6-7，121℃下保持30min，冷却后待用。葡萄糖(或者甘油)、MgSO4·7H2O单独灭菌，121℃下保持20min。生物素和维生素B1采用无菌膜过滤除菌。然后将无菌的葡萄糖(或者甘油)，MgSO4·7H2O，生物素和维生素B1加入底料培养基中。
种子罐发酵控制：按照5％-10％的接种量从摇瓶接种到种子罐中，发酵温度控制在27-32℃，pH控制在6-8，溶解氧百分含量DO％控制在20％以上。
(二)商业发酵罐发酵：
培养积分底料培养基和流加培养基。其中底料培养基成分如下：蛋白胨5-15g/L、酵母抽提物5-20g/L、葡萄糖2-20g/L(或者甘油5-10g/L)、KH2PO4 10-15g/L、(NH4)2HPO4 4.0-5.0g/L、(NH4)2SO41-2g/L、MgSO4·7H2O 1-1.5g/L、柠檬酸1.5-2.0g/L、CoCl2·6H2O2-3mg/L、MnCl2·4H2O 12-15.0mg/L、CuCl2·4H2O 1-2mg/L、Na2MoO4·2H2O 2-3mg/L、Zn(CH3COO)2·2H2O 10-20mg/L、柠檬酸铁80-100.0mg/L、生物素4-5mg/L、维生素B 14-5mg/L。
底料培养基配制：蛋白胨、酵母抽提物、KH2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)2SO4、柠檬酸、CoCl2·6H2O、MnCl2·4H2O、CuCl2·4H2O、Na2MoO4·2H2O、Zn(CH3COO)2·2H2O、柠檬酸铁搅拌溶解，用NaOH调节溶液pH至6-7，121℃下保持30min，冷却后待用。葡萄糖(或者甘油)、MgSO4·7H2O单独灭菌，121℃下保持20min。生物素和维生素B1采用无菌膜过滤除菌。然后将无菌的葡萄糖(或者甘油)，MgSO4·7H2O，生物素和维生素B1加入底料培养基中。
流加培养基成分如下：葡萄糖400g/L(或者甘油700g/L)、CoCl2·6H2O 4.0-6.0mg/L、MnCl2·4H2O 20-30mg/L、CuCl2·4H2O2-3mg/L、H3BO3 5-8mg/L、Na2MoO4·2H2O 4-5mg/L、Zn(CH3COO)2·2H2O 10-20mg/L、柠檬酸铁40-50mg/L。
流加培养基配制：CoCl2·6H2O、MnCl2·4H2O、CuCl2·4H2O、Na2MoO4·2H2O、Zn(CH3COO)2·2H2O、柠檬酸铁搅拌溶解，用NaOH调节溶液pH至6-7，121℃下保持30min，冷却后待用。葡萄糖(或者甘油)、MgSO4·7H2O单独灭菌，121℃下保持20min。然后将无菌的葡萄糖(或者甘油)，MgSO4·7H2O加入底料培养基中。
商业发酵罐的控制：整个过程控制DO％在20％以上，通风比为1∶1-4vvm，葡萄糖或者甘油的残余含量为0.001‰～1‰(w/v)，整个发酵时间25-60小时，发酵结束后菌体干重可以达到20-80g/L左右。
商业发酵罐的诱导控制：在发酵过程中，通过诱导剂的添加表达目的蛋白酶，诱导剂有IPTG或者L-阿拉伯糖，诱导剂用量为0.1‰～5‰(w/v)，诱导时期为发酵前期或者中后期。
(三)发酵液处理和酶制备
发酵完毕后，将发酵液送入连续分离机、板框或者真空转鼓进行菌液分离，浓缩菌体，浓缩菌体单独或者结合采用物理、化学和生物破壁方法进行细胞破碎。物理方法：主要采用均质机破碎，菌液浓度控制在5-200g/L，破碎压力控制在30-60MPa；化学方法：开始用稀硫酸将浓菌体(5-200g/L)的pH调到7-8，搅拌均匀，用10％-20％的CaCl2下调pH到6-7，充分搅拌后用稀NaOH调节pH到7-8；生物方法：主要采用溶菌酶进行细胞破壁，溶菌酶浓度1-2mg/ml，菌液浓度5-200g/L，37℃处理3-20小时。细胞处理液板框过滤或者离心后取上清，上清进行微滤或超滤浓缩，向浓缩液中添加1％-10％甘油，0.02‰～2‰苯甲酸钠，制备液态酶。
实施例2：5-氯甲基-2-恶唑烷酮的制备
合成路线：
在装有机械搅拌的1000ml四口烧瓶中加入500ml水，将32g氰酸钠溶解，用20％的稀硫酸调节pH到8，加入25g S-环氧氯丙烷，缓慢加热到50℃，加入脱卤酶1250万单位，在反应过程中控制pH在8，在反应8小时后加入3g活性炭搅拌30分钟，抽滤，把滤液减压蒸干，在用1000ml甲醇溶解蒸干物质，抽滤除去不容物，把滤液减压蒸馏，得到产物40g，检测其目的产物含量84％，收率90％。
反应产物经核磁共振氢谱图(1HNMR)检测鉴定无误。
对比例1：未使用脱卤酶的5-氯甲基-2-恶唑烷酮的制备
合成路线：同实施例2
在装有机械搅拌的1000ml四口烧瓶中加入500ml水，将32g氰酸钠溶解，用20％的稀硫酸调节pH到8，加入25g S-环氧氯丙烷，缓慢加热到50℃，在反应过程中控制pH在8，在反应8小时后加入3g活性炭搅拌30分钟，抽滤，把滤液减压蒸干，在用1000ml甲醇溶解蒸干物质，抽滤除去不容物，把滤液减压蒸馏，得到产物39g，检测其中目标产物的产率为15.6％。
反应产物经核磁共振氢谱图(1HNMR)检测鉴定无误。
实施例3：不同条件下制备5-氯甲基-2-恶唑烷酮产率的比较
合成路线：同实施例2
按照实施例2的合成方法，分别变换不同的实验条件，如反应温度、反应时间、反应pH值、加入底物的浓度和酶的用量，来对比各个反应条件下所得产物的收率。结果如表1所示。
表1不同条件下产物收率的比较
实验结果表明，反应底物的浓度和温度对反应的影响较大。从反应4和5可以看出，在其他条件一致的情况下，低浓度底物的产率较高，这是因为底物对酶的活性影响很大，浓度过高会使酶失活的原因。从反应3和4可以看出在其他条件一致的情况下，30℃以下的基本反应很少，酶的最适温度在50℃左右。另外，反应的pH值过低会使氰酸盐分解，且酶在过酸或过碱的条件下都会失活，因此反应的pH选择在7到9之间。从反应1和2可以看出，在其他条件一致的情况下，酶的用量对产率的影响不大，因此酶的用量选择为每克底物5万U～每克底物200万U。
反应产物经核磁共振氢谱图(1HNMR)检测鉴定无误。
实施例4：3-氟4-吗啉基苯胺的合成
合成路线：
在500mL三口瓶中，加入还原铁粉8.40g(0.150mol)，冰乙酸1.4mL(24.27mmol)，30mL水，机械搅拌，回流活化30min，缓慢滴加化合物3-氟-4-吗啉硝基苯(50mmol)的乙醇溶液，加完后再反应约30min，趁热过滤，蒸干溶剂，得浅白色固体，乙酸乙酯洗涤滤饼3次，合并滤液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅白色固体9.71g，收率：90.98％。
反应产物经核磁共振氢谱图(1HNMR)检测鉴定无误。
实施例5：3-氟4-吗啉基苯胺的氨基转化为溴
合成路线：
在0℃下将7.04g(102mmol)亚硝酸钠溶解到26ml水中，标记A；在0℃下将3-氟-4-吗啉基苯胺20g(102mmol)溶解在40ml(48％)的溴化氢里面，标记B；将A滴加到B中，搅拌，温度控制在0到5℃。将冷的重氮盐慢慢滴入冷的溴化亚铜(56.2mmol，8.04g)/溴化氢(40ml，48％)中，10min内滴完，室温搅拌3到4小时。在将反应液加热50-60℃回流2.5小时，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸部分乙酸乙酯结晶得黄色晶体17g，收率65％。
反应产物经核磁共振氢谱图(1HNMR)检测鉴定无误。
实施例6：5-氯甲基-2-恶唑烷酮加保护集团
合成路线：
将5mmol(0.6778g)物质A与5mmol(0.926g)物质B加入到10ml DMF溶剂中，并加入0.4g TEBAC，80℃反应8小时。反应完加水稀释，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得产物1.06g，收率75％。
反应产物经核磁共振氢谱图(1HNMR)检测鉴定无误。
实施例7：偶联反应
合成路线：
在反应瓶中加入物质A 3mmol(0.7803g)物质B 3mmol(0.73866g)，碘化亚铜0.5g，碳酸钾0.5g。向反应瓶中通氮气保护，开启搅拌加热，并加入1，4-二氧六环30ml，反式环己二胺4ml，加热到110℃回流15小时。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得产物0.36g，收率85％。
反应产物经核磁共振氢谱图(1HNMR)检测鉴定无误。
实施例8：(S)-[N-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-恶唑烷酮]甲基乙酰胺的合成
合成路线：
将(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-恶唑烷酮]甲基二甲酰亚胺3.5g(0.0083mol)投入100ml圆底烧瓶中，加入乙醇40ml，加热至50℃滴加水合肼lml，反应液出现浑浊，回流反应5小时，蒸干反应液，加入40ml四氢吠喃，搅拌，抽滤除去产生的固体，滤液继续下一步反应。
在母液中加入吡啶1.34ml(0.016mol)，冷至2℃，加入乙酸酐1.674g(0.016mol)，控温2℃反应0.5小时，升至室温在反应2小时，倾入水中，冷置后析出固体，抽滤，所得固体用乙酸乙酯重结晶，得终产品1.8g，收率65％
反应产物经核磁共振氢谱图(1HNMR)检测鉴定无误。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，如式I所示的环氧化物在脱卤酶的催化下与氰酸盐在水中反应8h，得到式II所示化合物，其反应温度为50℃，反应pH为8.0或8.5，环氧化物的质量-水体积百分含量为5％，所用脱卤酶的量为每克环氧化物30万U或50万U，可由保藏编号为CCTCCNo：M208089的基因工程菌制备得到
其中R选自氯代甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氰酸盐为氰酸钠或氰酸钾。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备包括按常规实验室方法进行蛋白质表达或进行发酵。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述发酵为种子罐发酵、商业发酵罐发酵或两种发酵罐发酵的联用。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述商业发酵罐发酵的条件为：溶解氧百分含量为20％以上，空气流量1：1～4vvm，葡萄糖或者甘油的残余含量为0.001‰～1‰。
6.一种利用权利要求1所述的式II所示化合物制备利奈唑酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)式II所示化合物与式III所示化合物发生反应，产物经萃取、干燥后，得到式IV所示化合物
步骤2)式V所示化合物与步骤1)得到的式IV所示化合物发生偶联反应，产物经萃取、干燥后，得到式VI所示化合物
步骤3)步骤2)得到的式VI所示化合物与水合肼反应后，再与乙酸酐反应，产物经重结晶后，得到利奈唑酮
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| Roberto Mora´n-Ramallal,等.Regioselective and Stereospecific Synthesis of Enantiopure 1,3-Oxazolidin-2-ones by Intramolecular Ring Opening of 2-(Boc-aminomethyl)aziridines. Preparation of the Antibiotic Linezolid.《Organic Letters》.2008,第10卷(第10期), * |
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| 陈炜,等.利奈唑胺合成路线图解.《中国医药工业杂志》.2010,第41卷(第1期), * |
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