一种利奈唑胺的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺,尤其涉及一种利奈唑胺的制备方法。
背景技术
利奈唑胺为人工合成的唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,作用于细菌50S核糖体亚单位,并且最接近作用部位。与其它药物不同,利奈唑胺不影响肽基转移酶活性,只是作用于翻译系统的起始阶段,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中,都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药,在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。文献(陈炜,胡建良,张兴贤.利奈唑胺合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2010,41(1):62-63;何飚,张乐.噁唑烷酮类抗菌药物的合成[J].国外医药:抗生素分册,2009,30(2):82-88.)综述了利奈唑胺的合成方法,其中较好的工艺有以下几种。:①(S)-环氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反应,生成的亚胺经盐酸水解得(2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇,双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗吗啉基苯胺缩合得利奈唑胺,总收率约50%(Perrault WR,Pearlman BA,Godrej DB,et al.The synthesis of N-aryl-5-(S)-aminomethyl-2-oxazolidinone antibacterials and derivatives in one step fromaryl carbamates[J].Org Process Res Dev,2003,7(4):533-546),该法原料易得,操作步骤较少,但需使用价昂且极易吸潮的无水叔丁醇锂。②(S)-丁酸缩水甘油酯在-78℃与正丁基锂作用,得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-羟甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,经甲磺酰化和叠氮化反应后,再经还原及乙酰化得利奈唑胺(Brickner SJ,Hutchinson DK,Barbachyn MR,etal.Synthesis and antibacterial activity of U-100592and U-100766,twooxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections[J].J Med Chem,1996,39(3):673-679.)该法步骤较多、反应条件苛刻,且需使用易爆的叠氮钠。③用3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦作用下与(S)-丁酸缩水甘油酯缩合构建(S)-噁唑烷酮母核,经进一步转化得利奈唑胺,(黄强,李华,牛柏林,等.(R-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺:中国,1772750[P].2006-05-17)该法步骤较多、原料价昂,总收率较低。④3-氟-4-吗吗啉基溴苯与5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1,3-噁唑烷-2-酮在碘化亚铜作用下经Ullmann偶联、催化氢解和乙酰化得利奈唑胺(Ramallal RM,Liz R,GotorV.Regioselective and stereospecific synthesis of enantiopure 1,3-oxazolidin-2-ones by intramolecular ring opening of 2-(Bocaminomethyl)aziridines.preparation of the antibiotic linezolid[J].Org Lett,2008,10(10):1935-1938)该法原料不易得、反应条件苛刻。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种利奈唑胺的制备方法。
本发明的技术方案如下:
一种利奈唑胺的制备方法包括如下步骤:
以二氯甲烷为溶剂,加入质量百分比浓度为20%的溴化钾溶液,冷却到-5~5℃,加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮,溴化钾与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1~10:100;搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物,四甲基哌啶氮氧化物与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01~0.1:100;滴加质量百分比浓度为6.5%的次氯酸钠溶液,6.5%的次氯酸钠与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为10~20:1;滴加完毕后,0~10℃反应1~3小时,加入二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮,
以甲醇为溶剂,加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮,升温到20~50℃,缓慢加入乙酰胺,乙酰胺与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1~1.5:1,液相色谱跟踪反应,反应结束后直接加入还原剂,还原剂与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1~1.5:1,析出沉淀,过滤,得到利奈唑胺。
所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
该方法反应条件温和,环境友好,可以用于工业化大生产。
具体实施方式
本发明反应方程式如下:
以二氯甲烷为溶剂,加入质量百分比浓度为20%的溴化钾溶液,冷却到-5~5℃,加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮,溴化钾与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1~10:100;搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物,四甲基哌啶氮氧化物与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01~0.1:100;滴加质量百分比浓度为6.5%的次氯酸钠溶液,6.5%的次氯酸钠与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为10~20:1;滴加完毕后,0~10℃反应1~3小时,加入二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。以甲醇为溶剂,加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。升温到20~50℃,缓慢加入乙酰胺,乙酰胺与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1~1.5:1,液相色谱跟踪反应,反应结束后直接加入还原剂,还原剂与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1~1.5:1,析出沉淀,过滤,得到利奈唑胺。所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
实施例1
在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮40克,20%的溴化钾水溶液2克,冷却到-5℃,搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物0.4g,滴加质量百分比浓度为6.5%的次氯酸钠溶液400克,滴加完毕后,0℃反应1小时,加入二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品36.5克,收率91.8%。将(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品36.5克溶于500ml甲醇,升温到20℃,缓慢加入乙酰胺7.3克,液相色谱跟踪反应,反应结束后直接加入硼氢化钠4.7克,析出沉淀,过滤,得到利奈唑胺33.9克,收率81.0%。mp:(l8l.5~182.5℃)。IR(film)cm-1:3338,2968,2862,1743,1664,1518,1425,1228,1117,937。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.474(dd,1H,Ar-H),7.061(dd,1H,Ar-H),6.999(t,1H,Ar-H),6.133(bs,t,1H,-NH-),4.769(m,1H,H-5),4.018(t,1H,H-4),3.881(t,4H,-CH2-O-CH2-),3.747(dd,1H,H-4),3.650(m,2H,-CH2-OH),3.092(t,4H,-CH2-N-CH2-),2.019(s,3H,-COCH3)。13C-NMR(CDCl3,75.500MHz)δ:171.102,157.257,154.396(d),136.768,133.156,119.080,114.124,107.917(d),72.130,67.228,51.331(d),47.968,42.316,23.500。
实施例2
在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮20克,20%的溴化钾水溶液10克,冷却到5℃,搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物2g,滴加质量百分比浓度为6.5%的次氯酸钠溶液400克,滴加完毕后,10℃反应3小时,加入二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品15.6克,收率78.5%。将(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品15.6克溶于500ml甲醇,升温到50℃,缓慢加入乙酰胺4.7克,液相色谱跟踪反应,反应结束后直接加入硼氢化钾4.3克,析出沉淀,过滤,得到利奈唑胺16.4克,收率91.6%。
实施例3
在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮30克,20%的溴化钾水溶液10克,冷却到2℃,搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物2g,滴加质量百分比浓度为6.5%的次氯酸钠溶液400克,滴加完毕后,5℃反应2小时,加入二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品25.7克,收率86.2%。将(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品25.7克溶于500ml甲醇,升温到30℃,缓慢加入乙酰胺7.0克,液相色谱跟踪反应,反应结束后直接加入硼氢化钾6.5克,析出沉淀,过滤,得到利奈唑胺27.0克,收率92.0%。