CN113588848B - 利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理溶液、前处理方法和检测方法 - Google Patents

利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理溶液、前处理方法和检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物质量检测与控制领域，具体提供了一种利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理溶液、前处理方法和检测方法，所述前处理溶液包括氨基还原剂、葡萄糖和水，本发明采用氨基还原剂不仅具有还原性，防止利奈唑胺葡萄糖溶液中的3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺发生氧化反应，更重要的是，氨基还原剂可以竞争性与葡萄糖发生反应，使3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺与葡萄糖发生的席夫式反应逆向进行，使得席夫式产物重新生成3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺，从而提高检测准确度。

Description

利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理溶液、前处理方法和检测方法
技术领域
本发明涉及药物质量检测与控制领域，具体涉及一种利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理溶液、前处理方法和检测方法。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid)，分子式为C16H20FN3O4，化学名称为(S)-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺，化学结构式如下：
Figure BDA0003174079610000011
利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺给药方式主要有口服和注射两种，目前相关产品有利奈唑胺片和利奈唑胺注射液等。
利奈唑胺葡萄糖溶液中主要成分即为利奈唑胺、辅料(葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠)与水，利奈唑胺葡萄糖溶液中含有微量的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺杂质，是一种基因毒性的杂质，会对利奈唑胺葡萄糖溶液的产品质量和用药安全造成影响，其结构式如下：
Figure BDA0003174079610000021
近年来，相关研究中，WO2013024398A2、CN110579556A等专利文献，均是针对利奈唑胺注射液中的几种或者全部杂质的检测方法，3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺具有基因毒性，因此，有必要建立一种高效检测利奈唑胺葡萄糖溶液中的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，以对利奈唑胺的质量进行更好的控制，从而进一步提高用药的安全性和可靠性。尽管中国专利文献CN111686072A公开了利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量测定方法，然而由于3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺稳定性差，该方法回收率低，难以准确地定量测量3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的测定方法回收率低的缺陷，从而提供一种可以准确测定3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺含量的方法。
本发明提供了一种前处理溶液，所述前处理溶液包括氨基还原剂、葡萄糖和水。
本发明中，氨基还原剂为带有氨基基团的还原剂中的至少一种，例如选自胺类还原剂、脲类还原剂、NH2上的1-2个H原子被Cl、Br、OH或C1-6的烷基取代的胺类还原剂，NH2上的1-2个H被Cl、Br、NH2、OH或C1-6的烷基取代的脲类还原剂中的至少一种。
进一步地，所述氨基还原剂选自氯化羟胺、N,N-二甲基羟胺或者氨基脲中的一种或者几种。
在优选的实施方式中，氨基还原剂选自氯化羟胺。
进一步地，所述前处理液中，氨基还原剂的质量浓度为1-3％，也就是说，每100mL前处理液中氨基还原剂的质量为1-3g。
进一步地，所述前处理液中，葡萄糖的质量浓度为4-6％，也就是说，每100ml前处理液中含有4-6g葡萄糖，优选地，每100mL前处理溶液中含有5g葡萄糖。
本发明还提供了一种利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理方法，包括，将利奈唑胺葡萄糖溶液与前处理溶液混匀，放置。
进一步地，将利奈唑胺葡萄糖溶液与所述的前处理溶液按照体积比为1:9-2:3混匀，优选为按照体积比为1:4混匀。
进一步地，放置温度为20-30℃，优选为25℃。
进一步地，放置时间≥4小时，优选为4-24小时。
本发明还提供了一种利奈唑胺葡萄糖溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，包括如下步骤：
制备对照品溶液；
制备供试品溶液：待测利奈唑胺葡萄糖溶液采用本发明任一所述的利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理方法处理后得到供试品溶液；
取对照品溶液和供试品溶液分别进行液质联用检测。
其中，本发明中利奈唑胺葡萄糖溶液或者待测利奈唑胺葡萄糖溶液是指含有葡萄糖的利奈唑胺溶液，例如可以是常规的利奈唑胺葡萄糖注射液，利奈唑胺葡萄糖注射液的规格可以但不局限于0.6g/300ml。
进一步地，所述液质联用检测过程中的液相条件为采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱来进行检测，流动相A为0.1％体积百分比的甲酸，流动相B为甲醇。所述梯度洗脱可按以下方法进行：
时间(分钟) 流动相A(vt％) 流动相B(vt％)
0 98 2
12 98 2
15 20 80
17 20 80
20 98 2
30 98 2
。
进一步地，固相为采用C18柱。
进一步地，柱温为20-40℃，流速为0.2-0.4ml/min，检测波长为208-212nm，进样量为2-20μl。
进一步地，所述液质联用检测过程中的质谱条件为选择母离子m/z197及其子离子进行监测。
优选地，子离子为m/z151、m/z131和/或m/z104。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的前处理溶液，前期研究发现，通过选择包括氨基还原剂、葡萄糖和水的前处理溶液，利用氨基还原剂不仅具有还原性，防止利奈唑胺葡萄糖溶液中的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺发生氧化反应，更重要的是，氨基还原剂可以竞争性与葡萄糖发生反应，使3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与葡萄糖发生的席夫式反应逆向进行，使得席夫式产物重新生成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺，从而提高检测准确度。
此外，前期研究还发现若只采用包括氨基还原剂的前处理溶液会导致利奈唑胺葡萄糖溶液的平衡被打破(上述席夫式反应为可逆反应，存在反应平衡)，回收率反而不佳，而采用同时包含葡萄糖和氨基还原剂的前处理溶液进行处理后准确度试验回收率良好。
2.本发明提供的利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理溶液，可以采用氯化羟胺、N,N-二甲基羟胺或氨基脲中的一种或几种为氨基还原剂，优选氯化羟胺为氨基还原剂，试验回收率更好，检测准确度更高。
3.本发明提供的利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理溶液，通过限定每100mL前处理溶液中含有1-3g氨基还原剂；或者每100mL前处理溶液中含有4-6g葡萄糖，使得试验回收率更好，检测准确度更高。
4.本发明提供的利奈唑胺葡萄糖溶液的前处理方法，包括，将利奈唑胺葡萄糖溶液与前处理溶液混匀，放置，即可，操作方便，简单，处理后的利奈唑胺葡萄糖溶液中的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的席夫式反应产物重新转化为3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺。将利奈唑胺葡萄糖溶液与所述的前处理溶液按照体积比为1:9-2:3混匀，采用过量的前处理溶液处理利奈唑胺葡萄糖溶液使得回收率更好，检测准确度更高，优选为按照体积比为1:4混匀。
5.本发明提供的利奈唑胺葡萄糖溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺检测限度浓度低、灵敏度高、准确度高，本发明的方法对利奈唑胺葡萄糖注射液中潜在的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的质量控制起到积极作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实验例2中葡萄糖溶液与对照品葡萄糖溶液的图谱。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例及对比例中涉及的物料、耗材及设备信息、参比制剂及对照品信息如下表所示。
表1物料信息
试剂名称 来源
甲酸 默克
乙腈 默克
水 娃哈哈
甲醇 默克
抗坏血酸 国药集团
氯化羟胺 上海试四赫维化工有限公司
葡萄糖 国药集团
N,N-二甲基羟胺 Aldrich
氨基脲 阿拉丁
表2设备信息
仪器名称 型号
HPLC-MS/MS Agilent HPLC 1290(配有DAD检测器)
十万分之一电子天平 METTLER TOLER XSE105
两百万分之一电子天平 METTLER XPR6UD5
表3样品信息
Figure BDA0003174079610000071
表4对照品信息
名称 来源 批号 纯度
3-氟-4-(4-吗啉基) trc 6-JTN-80-1 98.0％
实施例1
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氯化羟胺和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.2g氯化羟胺和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，加0.8ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液10μl，精密加入本实施例的前处理溶液990μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，精密取对照品贮备液10μl，再加0.79ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件如下表，记录谱图和峰面积，按照下述公式计算利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量。
计算公式：3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量＝(C对×A供)/(A对×C供)，其中C对为对照品溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的浓度，C供为供试品溶液中利奈唑胺的标示浓度，即0.4mg/ml，A对为对照品溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的峰面积，A供为供试品溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的峰面积，经计算，待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为17.2ppm。
表5液相条件和质谱条件
Figure BDA0003174079610000081
/>
Figure BDA0003174079610000091
实施例2
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氨基脲和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.2g氨基脲和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，加0.8ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液10μl，精密加入本实施例的前处理溶液990μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，精密取对照品贮备液10μl，再加0.79ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件同实施例1，记录谱图和峰面积。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为16.5ppm。
实施例3
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)N,N-二甲基羟胺和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.2gN,N-二甲基羟胺和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，加0.8ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液10μl，精密加入本实施例的前处理溶液990μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，精密取对照品贮备液10μl，再加0.79ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件同实施例1，记录谱图和峰面积。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为17.1ppm。
实施例4
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有1％(g/mL)氯化羟胺和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.1g氯化羟胺和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，加0.8ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液10μl，精密加入本实施例的前处理溶液990μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，精密取对照品贮备液10μl，再加0.79ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件同实施例1，记录谱图和峰面积。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为18.4ppm。
实施例5
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有3％(g/mL)氯化羟胺和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.3g氯化羟胺和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，加0.8ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液10μl，精密加入本实施例的前处理溶液990μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.2ml，精密取对照品贮备液10μl，再加0.79ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件同实施例1，记录谱图和峰面积。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为16.8ppm。
实施例6
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氯化羟胺和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.2g氯化羟胺和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液2ml，加8ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，分别取1ml，6份，室温分别放置1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液10μl，精密加入本实施例的前处理溶液990μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液2ml，精密取对照品贮备液100μl，再加7.9ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，分别取1ml，6份，室温分别放置1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件同实施例1，记录谱图和峰面积。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的各时间点含量分别为15.4ppm、15.9ppm、16.6ppm、16.5ppm、16.8ppm、16.7ppm。
实施例7
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氯化羟胺和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.2g氯化羟胺和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.1ml，加0.9ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液5μl，精密加入本实施例的前处理溶液995μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.1ml，精密取对照品贮备液5μl，再加0.895ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件同实施例1，记录谱图和峰面积。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为16.3ppm。
实施例8
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氯化羟胺和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.2g氯化羟胺和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.4ml，加0.6ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液20μl，精密加入本实施例的前处理溶液980μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液0.4ml，精密取对照品贮备液20μl，再加0.58ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，室温放置4小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件同实施例1，记录谱图和峰面积。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为17.8ppm。
实施例9
本实施例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氯化羟胺和5％(g/mL)葡萄糖的溶液，其配制方法如下：取0.2g氯化羟胺和0.5g葡萄糖溶液，溶于10mL水中，即得。
本实施例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，具体步骤如下：
(1)供试品溶液的配制
精密量取待测利奈唑胺注射液1ml，加4ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，分别取1ml，2份，分别于20℃和30℃放置4小时，即得。
(2)对照品溶液的配制
称取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约0.5mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml约含100ng的溶液，作为对照品贮备液；精密取对照品贮备液10μl，精密加入本实施例的前处理溶液990μl稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(3)供试品加标溶液配制
精密量取待测利奈唑胺注射液1ml，精密取对照品贮备液100μl，再加3.9ml本实施例的前处理溶液稀释，摇匀，分别取1ml，2份，分别于20℃和30℃放置4小时，即得。
(4)液质联用检测
分别取本实施例的前处理溶液、对照品溶液、供试品溶液及供试品加标溶液分别进样，液相条件和质谱条件同实施例1，记录谱图和峰面积。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量分别为17.1ppm(20℃)、16.8ppm(30℃)。
对比例1
本对比例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氯化羟胺，其配制方法如下：取0.2g氯化羟胺溶于10mL水中，即得。
本对比例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，与实施例1基本相同，区别仅在于在对照品溶液、供试品溶液和供试品加标溶液配制过程中分别使用同体积的本对比例制得的前处理溶液代替实施例1的前处理溶液。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为14.6ppm。
对比例2
本对比例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氯化羟胺和0.2％抗坏血酸溶液，其配制方法如下：取0.2g氯化羟胺和0.02g抗坏血酸溶于10mL水中，即得。按照实施例1公式计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为5.0ppm。
本对比例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，与实施例1基本相同，区别仅在于在对照品溶液、供试品溶液和供试品加标溶液配制过程中分别使用同体积的本对比例制得的前处理溶液代替实施例1的前处理溶液。经计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为5.0ppm。
对比例3
本对比例提供了一种前处理溶液，其含有2％(g/mL)氯化羟胺、0.2％(g/mL)抗坏血酸和5％(g/mL)葡萄糖溶液，其配制方法如下：取0.2g氯化羟胺、0.02g抗坏血酸和0.5g葡萄糖，溶于10mL水中，即得。
本对比例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，与实施例1基本相同，区别仅在于在对照品溶液、供试品溶液和供试品加标溶液配制过程中分别使用同体积的本对比例制得的前处理溶液代替实施例1的前处理溶液。按照实施例1公式经计算待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为17.2ppm。
对比例4
本对比例提供了一种3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，与实施例1基本相同，区别仅在于在对照品溶液、供试品溶液和供试品加标溶液配制过程中分别使用同体积的水代替实施例1的前处理溶液。经计算，待测利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的含量为23.3ppm。
实验例1
计算上述各实施例和对比例检测方法的回收率，公式如下：
回收率＝(C2-C1)/C3×100％，其中C2为供试品加标溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的浓度，C1为供试品溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的浓度，C3＝C对×V1/V2，其中C对为加标用对照品溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的浓度，V1为供试品加标溶液配制过程中加入对照品溶液的体积，V2为供试品加标溶液的体积，结果见下表所示。
表6溶剂选择实验结果
Figure BDA0003174079610000201
可见，相比于对比例，本发明各实施例检测方法的回收率明显得到改善，而且除了放置时间为1-2h的实施例6之外，其余各实施例的回收率均在90-110％之间，尤其是通过优选氨基还原剂种类，放置温度、放置时间和氨基还原剂的浓度，使得检测方法的准确度进一步提高。
实验例2
配制5％(g/ml)的葡萄糖溶液(与注射液中葡萄糖含量相同)，取3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺对照品约1mg，加入0.1ml乙腈溶解，再加入2ml葡萄糖溶液稀释，得3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的葡萄糖溶液；取葡萄糖溶液与3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的葡萄糖溶液，利用Scan模式，如下参数进样分析。
表7液相条件和质谱条件
Figure BDA0003174079610000211
Figure BDA0003174079610000221
如图1所示，3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的葡萄糖溶液对比葡萄糖溶液多出保留时间为12.502min峰，而分别观察质谱图，12.502min峰质谱图中基峰为359.2，由分子量推测，为“3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺+葡萄糖+H+-H2O”，为3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与葡萄糖反应脱去1分子水生成的席夫氏碱。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种利奈唑胺葡萄糖溶液中3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
制备对照品溶液；
制备供试品溶液，将利奈唑胺葡萄糖溶液与前处理溶液按照体积比为1:9-2:3混匀，在20-30℃温度下放置≥4小时，其中，前处理溶液包括氨基还原剂、葡萄糖和水，每100mL前处理溶液中含有1-3g氨基还原剂，和/或，每100mL前处理溶液中含有4-6g葡萄糖，所述氨基还原剂选自氯化羟胺、N,N-二甲基羟胺或氨基脲中的一种或几种；
取对照品溶液和供试品溶液分别进行液质联用检测。
2.根据权利要求1所述的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，其特征在于，所述液质联用检测过程中的液相条件为采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱来进行检测，流动相A为0.1％体积百分比的甲酸，流动相B为甲醇，所述梯度洗脱可按以下方法进行：
Figure FDA0004191693530000011
3.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，其特征在于，所述液质联用检测过程中的质谱条件为选择母离子m/z197及其子离子进行监测，子离子为m/z151、m/z131和/或m/z104。
4.根据权利要求3所述的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，其特征在于，所述氨基还原剂为氯化羟胺。
5.根据权利要求4所述的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，其特征在于，利奈唑胺葡萄糖溶液与所述的前处理溶液体积比为1:4。
6.根据权利要求5所述的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，其特征在于，放置温度为25℃。
7.根据权利要求6所述的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的检测方法，其特征在于，放置时间4-24小时。
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