CN113640425A - 一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法 - Google Patents

一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113640425A
CN113640425A CN202110968614.9A CN202110968614A CN113640425A CN 113640425 A CN113640425 A CN 113640425A CN 202110968614 A CN202110968614 A CN 202110968614A CN 113640425 A CN113640425 A CN 113640425A
Authority
CN
China
Prior art keywords
temperature
dimethyl sulfate
sulfamethoxazole
solution
column
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110968614.9A
Other languages
English (en)
Inventor
李小聪
廖宗权
孙净
王敏
易斌
熊俊
李莉娥
吕金良
汪淼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202110968614.9A priority Critical patent/CN113640425A/zh
Publication of CN113640425A publication Critical patent/CN113640425A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/16—Injection
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/30—Control of physical parameters of the fluid carrier of temperature
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/60—Construction of the column
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/72—Mass spectrometers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/86—Signal analysis
    • G01N30/8624—Detection of slopes or peaks; baseline correction
    • G01N30/8631—Peaks
    • G01N30/8634—Peak quality criteria
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards
    • G01N2030/047—Standards external
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G01N2030/062—Preparation extracting sample from raw material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明提供了一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法，包括：A)取磺胺甲噁唑原料药与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到供试品溶液；将对照品硫酸二甲酯与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到对照品溶液；B)采用气相色谱‑质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行测定，外标法定量；检测条件为：色谱柱：毛细管柱气相色谱柱；载气为氦气；采用分流进样模式；升温程序：起始柱温为50～70℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min。本发明提供了一种操作简单、快速、灵敏度高、专属性强、重复性好的磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法。

Description

一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其是涉及一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法。
背景技术
磺胺甲噁唑，化学名为4-氨基-N-(5-甲基-3-异恶唑基)-苯磺酰胺；CAS号为723-46-6；分子式为C10 H11 N3 O3 S；结构式如下：
Figure BDA0003224838230000011
磺胺甲噁唑商品名为新诺明(Sinomine)，是一种广谱抗生素。对大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性菌都有抑制作用。其与甲氧苄啶形成的复方新诺明已经被世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)向全球推荐用于对HIV感染者和艾滋病患者的标准医疗服务。此外，复方新诺明除了对肺孢子菌肺炎(PCP)有较好的治疗和预防作用外，对其他多种机会性感染,如弓形虫，肺炎球菌、流感嗜血杆菌、非伤寒沙门氏菌和金黄色葡萄球菌导致的感染性疾病也有一定的预防和治疗作用。
现有技术中磺胺甲噁唑的主要合成工艺包括草酸二甲酯的合成、酰胺物的合成、3-氨基-5-甲基-异恶唑的合成、磺胺甲恶唑的合成及精制，其中涉及浓硫酸和甲醇共存的加热反应，该反应会产生硫酸二甲酯的副产物，由此可能将硫酸二甲酯带到终产物磺胺甲噁唑中。
根据药品遗传毒性杂质控制相关指南和法规，需对磺胺甲噁唑中毒性杂质硫酸二甲酯进行检测和控制。根据磺胺甲噁唑日服用剂量计算出其中硫酸二甲酯的限度不能超过0.1875ppm(口服复方磺胺甲噁唑片的话最大日剂量是8g/天，根据ICH M7规定，硫酸二甲酯的最大日暴露剂量不得过1.5ug/天，1.5/8＝0.1875ppm)。常规的检测方法多为硫酸二甲酯与衍生化试剂衍生化，后检测其反应生成物，但其衍生化时间长，操作复杂，仪器设备要求高，不易重现。而常规方法如液相色谱、气相色谱方法无法满足磺胺甲噁唑原料中硫酸二甲酯检测灵敏度要求。中国专利202010533342.5中公开了一种利用GC-MS联用分析方法测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的方法研究人员发现，使用该方法无法检测磺胺甲噁唑中硫酸二甲酯的含量，且该方法灵敏度也较低。
目前尚未有磺胺甲噁唑中硫酸二甲酯含量测定的分析方法见诸报道，故需建立一套操作简单快速、灵敏度高的分析方法用于测定磺胺甲噁唑原料药中潜在基因毒性杂质硫酸二甲酯的含量。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法，本发明提供的GC-MS检测方法，该方法操作简单快速、灵敏度高，结果稳定可靠。
本发明提供了一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法，包括：
A)取磺胺甲噁唑原料药与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到供试品溶液；
将对照品硫酸二甲酯与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到对照品溶液；
B)采用气相色谱-质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行测定，外标法定量。
优选的，所述方法的检测条件为：
色谱柱：毛细管柱气相色谱柱；载气为氦气；采用分流进样模式；
升温程序：起始柱温为50～70℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min。
优选的，步骤A)所述氨水的质量浓度为5～15％，优选为10％；所述溶剂为乙酸乙酯。
优选的，所述色谱柱为VF-5ms，规格为30m×250μm×0.25μm。
优选的，进样口温度为200℃；传输线温度为230℃；离子源温度为200℃；四极杆温度为150℃。
优选的，载气流速为1.0～1.2mL/min。
优选的，所述升温程序：起始柱温为50℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min。
所述载气流速为1.0mL/min。
优选的，采用特征离子扫描模式，扫描特征离子为m/z 95。
优选的，所述分流进样模式中分流比为10:1；进样量为1μL。
优选的，硫酸二甲酯的进样浓度为10.821ng/mL～72.138ng/mL；线性方程为y＝5.7339x+5.174，相关系数为r＝0.999。
优选的，硫酸二甲酯的检测限为0.0037ppm；定量限为0.0185ppm。
与现有技术相比，本发明提供了一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法，包括：A)取磺胺甲噁唑原料药与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到供试品溶液；将对照品硫酸二甲酯与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到对照品溶液；B)采用气相色谱-质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行测定，外标法定量；检测条件为：色谱柱：毛细管柱气相色谱柱；载气为氦气；采用分流进样模式；升温程序：起始柱温为50～70℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min。本发明采用上述前处理结合特定的气相色谱质谱条件的选择及对照品和供试样品溶液的制备，提供了一种操作简单、快速、灵敏度高、专属性强、重复性好的磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法。
附图说明
图1为空白试剂检测色谱图；
图2为硫酸二甲酯对照品检测色谱图；
图3为101003810-190221-01检测色谱图；
图4为101003810-190221-02检测色谱图；
图5为101003810-180419-04检测色谱图；
图6为101003810-180808-08检测色谱图；
图7为硫酸二甲酯线性图。
具体实施方式
本发明提供了一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法，包括：
A)取磺胺甲噁唑原料药与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到供试品溶液；
将对照品硫酸二甲酯与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到对照品溶液；
B)采用气相色谱-质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行测定，外标法定量；
检测条件为：
色谱柱：毛细管柱气相色谱柱；载气为氦气；采用分流进样模式；
升温程序：起始柱温为50～70℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min。
本发明提供的一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法首先取磺胺甲噁唑原料药与氨水混合。
本发明所述氨水的质量浓度优选为5～15％，优选为10％。
本发明所述磺胺甲噁唑原料药与氨水的质量-体积比为200～220:1。
本发明人创造性的发现，采用现有前处理的方法，供试样品磺胺甲噁唑几乎不溶，不能准确进行测试，加入氨水后能使供试样品完全溶解，并且不影响测试结果。
磺胺甲噁唑原料药与氨水混合后加入溶剂萃取，取上清液得到供试品溶液。在一个优选实施例中，本发明所述的测试方法的所述供试样品溶液的配制是使用分析天平精密称取磺胺甲噁唑原料药，置于容量瓶，精密量取10％氨水，再精密量取乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁干燥，摇匀，静置分层，取上清液得供试样品溶液。
本发明所述溶剂为乙酸乙酯。
将对照品硫酸二甲酯与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到对照品溶液；
取上清液经逐级稀释配制线性溶液和对照品溶液。
在一个本发明优选实施例中，本发明所述的测试方法所述线性溶液的配制是精密称取硫酸二甲酯对照品，用乙酸乙酯溶解，配制硫酸二甲酯储备液；使用乙酸乙酯稀释硫酸二甲酯储备液，配制对照品储备液。
取对照品储备液置容量瓶，精密量取氨水，再精密量取乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁干燥，摇匀，静置分层，取上清液，即得各线性溶液。使其浓度范围为：10.821ng/mL～72.138ng/mL。
本发明对于所述稀释倍数不进行限定，符合本发明的检测浓度范围即可。
在一个优选实施例中，本发明所述的测试方法的所述对照品溶液的配制是取上述相应对照品储备液置于容量瓶，精密量取10％氨水，再精密量取乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁干燥，摇匀，静置分层，取上清液得对照品溶液。
采用气相色谱-质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行测定，外标法定量。
本发明对于所述检测仪器不进行限定，可以为Agilent 7890B-5977B。
检测条件为：
其中色谱条件为：
色谱柱：毛细管柱气相色谱柱；Agilent CP8944 VF-5ms，规格为30m×250μm×0.25μm。
本发明人发现，上述色谱柱检测效果好。
载气为氦气；载气流速优选为1.0～1.2mL/min；更优选为1.0mL/min。
采用分流进样模式；所述分流进样模式中分流比为10:1；
升温程序：起始柱温为50～70℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min。
在本发明其中一部分优选实施方式中，
所述升温程序：起始柱温为50℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min。
质谱条件为：
进样口温度为200℃；传输线温度为230℃；离子源温度为200℃；四极杆温度为150℃。
采用特征离子扫描模式，扫描特征离子为m/z 95。
进样量为1μL。
在一个优选实施例中，本发明所述的外标法是以峰面积计算磺胺甲噁唑样品中硫酸二甲酯浓度，计算公式如下：
Figure BDA0003224838230000061
其中，Cx为供试样品中待测物浓度；
AX为供试样品溶液的浓度；
AR为对照品溶液中待测物峰面积；
CR为对照品溶液中待测物的浓度。
在本发明中，硫酸二甲酯的进样浓度为10.821ng/mL～72.138ng/mL；线性方程为y＝5.7339x+5.174，相关系数为r＝0.999。
本发明的方法线性范围更广，线性结果良好。
本发明硫酸二甲酯的检测限为0.0037ppm；定量限为0.0185ppm。
本发明检测限和定量限低，可以检测更低含量的硫酸二甲酯含量，有益于产品质量的提高。
本发明的检测方法对供试样品的前处理方法和气相色谱质谱条件进行了优化,达到了以下效果:
(1)供试样品溶解度好:采用普通前处理的方法，供试样品磺胺甲噁唑几乎不溶，不能准确进行测试，加入氨水后能使供试样品完全溶解，并且不影响测试结果，该方法适用于分析测试中许多难溶样品的预处理；
(2)本发明具有操作简单、快速、灵敏度高、专属性强、重复性好的优点:本发明方法检测磺胺甲噁唑的硫酸二甲酯检测灵敏度高,检测限度低，检测限为0.037ppm,完全符合磺胺甲噁唑中硫酸二甲酯检测限度要求。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法进行详细描述。
本发明提供的磺胺甲噁唑原料中硫酸二甲酯含量的检测方法中所用原料药、试剂或仪器或辅料均可从市场购得，其中硫酸二甲酯和无水硫酸镁购自国药集团，氨水和乙酸乙酯购自西陇科学，磺胺甲噁唑购自寿光富康制药有限公司。
方法学验证：
对实施例的检测方法进行方法学验证，分别从线性范围、系统适应性、定量限、检测限、重复性、专属性、回收率、精密度、溶液稳定性几个方面进行验证，以下进行详细的说明。
1)线性关系考察试验
将上述配制的线性溶液，按本实施例测定条件，按浓度由低到高进行测定，测试数据如下表1所示，以色谱峰面积-浓度作图，得到标准曲线图，如图3所示。
表1.硫酸二甲酯线性结果
Figure BDA0003224838230000071
结果表明：硫酸二甲酯在浓度10.821ng/mL～72.138ng/mL范围内与峰面积之间线性关系良好，线性方程为y＝5.7339x+5.174，相关系数为r＝0.999。
2)该方法的系统适应性
取空白溶剂进样一针，对照品溶液重复进样6针，计算硫酸二甲酯峰面积的RSD(相对标准偏差)，其结果如下表2所示。
表2.系统适用性结果
样品 硫酸二甲酯峰面积
1 225
2 223
3 226
4 226
5 224
6 225
RSD/％ 1
结果表明：对照品溶液重复性进样6针，硫酸二甲酯峰面积RSD为1％，说明该方法系统适用性良好。
3)该方法的定量限和检测限
将线性溶液逐级稀释，至S/N≥10时溶液的浓度即为定量限浓度，至S/N≥3时溶液的浓度即为检测限浓度；定量限溶液连续进样6针，检测限溶液进样1针，其结果如下表3和表4所示。
表3.检测限结果
Figure BDA0003224838230000081
表4.检测限结果
Figure BDA0003224838230000082
结果表明：硫酸二甲酯的检测限为0.0037ppm，定量限为0.0185ppm，峰面积RSD(n＝5)为5％。
4)该方法的重复性
重复性溶液：称取磺胺甲噁唑1.04236g、1.03907g、1.03965g、1.03855g、1.04091g、1.04153g，各置10mL量瓶中，精密量取5mL10％氨水溶解，精密量取对照品储备液500μL于其中，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得。平行配制6份重复性溶液，各进样一针，计算6份供试样品溶液中硫酸二甲酯含量RSD，其结果如表5所示。
表5.重复性测试结果
Figure BDA0003224838230000091
结果表明：6份供试样品溶液硫酸二甲酯含量的RSD(n＝6)为1％，符合可接受标准，即此法检测硫酸二甲酯的重复性良好。
5)该方法的专属性
供试样品溶液：称取磺胺甲噁唑1.03922g，置10mL量瓶中，精密量取5mL10％氨水溶解，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得；
专属性溶液：称取磺胺甲噁唑1.00748g，置10mL量瓶中，精密量取5mL10％氨水溶解，精密量取前述对照品储备液1mL于其中，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得；
分别取空白溶剂、供试样品溶液、对照品储备液和专属性溶液各进样1针，其专属性结果如下表6所示。
表6.专属性结果
Figure BDA0003224838230000092
Figure BDA0003224838230000101
结果表明：在该色谱条件下，空白溶液和供试样品溶液对杂质的检测无干扰，本方法专属性好。
6)该方法的回收率
供试样品溶液：称取磺胺甲噁唑1.03922g，置10mL量瓶中，精密量取5mL 10％氨水溶解，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得；
回收率溶液：称取磺胺甲噁唑1.04119g、1.03941g、1.03931g、1.03620g、1.03916g、1.03956g、1.03940g、1.04107g、1.03921g，各置10mL量瓶中，精密量取5mL10％氨水溶解，精密量取前述对照品储备液400μL、500μL、600μL于其中，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得；
对照品溶液、供试样品溶液和各浓度准确度溶液各进样1针，计算磺胺甲噁唑中硫酸二甲酯的回收率，其结果如表7所示。
Figure BDA0003224838230000102
表7.硫酸二甲酯回收率结果
Figure BDA0003224838230000103
Figure BDA0003224838230000111
结果表明：硫酸二甲酯回收率在87.917％～93.061％之间，RSD为3％(n＝9)，该方法检测硫酸二甲酯准确度良好。
7)该方法的中间精密度
对照品储备液：精密称取硫酸二甲酯32.80mg，置20mL容量瓶，用乙酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取该溶液1mL，置100mL容量瓶，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀；再精密量取该溶液2.5mL，置100mL容量瓶，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液：精密量取上述对照品储备液500μL，置10mL容量瓶，精密量取5mL10％氨水，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得；
中间精密度溶液：由另一名实验人员在不同时间按重复性试验项下操作。称取磺胺甲噁唑1.02500g、1.04350g、1.03080g、1.03991g、1.03591g、1.03913g，各置10mL量瓶中，精密量取5mL10％氨水溶解，精密量取对照品储备液500μL于其中，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得；
平行配制6份精密度溶液，各进样1针，计算12份供试样品溶液中的硫酸二甲酯含量RSD，测试结果如下表8所示。
表8.中间精密度测试结果
Figure BDA0003224838230000112
Figure BDA0003224838230000121
结论：不同实验员在不同时间测定的供试样品溶液中硫酸二甲酯含量RSD为3％(n＝12)，符合可接受标准。说明本方法中间精密度良好。
8)该方法的溶液稳定性
对照品储备液：精密称取硫酸二甲酯32.74mg，置20mL容量瓶，用乙酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取该溶液1mL，置100mL容量瓶，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀；再精密量取该溶液2.5mL，置100mL容量瓶，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液：精密量取上述对照品储备液500μL，置10mL容量瓶，精密量取5mL10％氨水，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得；
供试样品溶液：称取磺胺甲噁唑1.03959g，置10mL量瓶中，精密量取5mL10％氨水溶解，精密量取对照品储备液500μL于其中，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g，摇匀，静置分层，取上清液，即得；将对照品溶液和供试样品溶液在0h、2h、4h、8h、12h下分别进样1针，并计算各时间点下，对照品溶液和供试样品溶液中杂质峰面积的RSD，根据样品实际考察情况制定溶液的储存时间和条件，测得稳定性结果如下表9所示。
表9.稳定性结果
Figure BDA0003224838230000122
Figure BDA0003224838230000131
结论：室温条件下放置12h，供试样品溶液、对照品溶液中硫酸二甲酯面积的RSD为5％，且无其他杂质产生，符合可接受标准，溶液在12h内稳定性良好。
实施例1
1.仪器：Agilent 7890B-5977B气相色谱质谱联用仪；
2.色谱质谱条件：
1)色谱柱：Agilent CP8944，VF-5ms(30m×0.25mm×0.25μm)，起始温度为50℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min；
2)进样口温度：200℃；
3)载气：高纯氦气，流速为1.0mL/min，分流比为10:l；
4)传输线温度和进样量：传输线温度230℃，进样量1μL；
5)离子源温度为200℃；四极杆温度为150℃。
3.溶液的配制
(1)对照品储备液：精密称取硫酸二甲酯31.9mg，置于20mL容量瓶，用乙酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取该溶液1mL，置于100mL容量瓶，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀；再精密量取该溶液2.5mL，置于100mL容量瓶，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，即得；
(2)对照品溶液：精密量取上述对照品储备液500μL，置于10mL容量瓶，精密量取5mL 10％氨水，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g干燥，摇匀，静置分层，取上清液，即得；
(3)供试样品溶液：称取磺胺甲噁唑4批供试样品(样品批号分别为101003810-190221-01、101003810-190221-02、101003810-180419-04、101003810-180808-08)各1.04397g、1.04730g、1.04286g、1.03994g，置于10mL容量瓶，精密量取5mL 10％氨水溶解，再精密量取5mL乙酸乙酯萃取，迅速涡旋混匀，静置分层；取上清液，加入无水硫酸镁0.3g干燥，摇匀，静置分层，取上清液，即得。
4.样品检测：
分别精密量取对照品溶液和供试样品溶液1μL注入气相色谱-质谱联用仪，记录谱图，按照按外标法以峰面积计算硫酸二甲酯浓度。出峰情况如图1～图6所示；具体的，图1为空白试剂检测色谱图；图2为硫酸二甲酯对照品检测色谱图；图3为101003810-190221-01检测色谱图；图4为101003810-190221-02检测色谱图；图5为101003810-180419-04检测色谱图；图6为101003810-180808-08检测色谱图。
由图1～图6可知相同测试方法下对照品硫酸二甲酯峰形良好，供试样品中同一保留时间硫酸二甲酯未出峰，说明本发明适用于磺胺甲噁唑中硫酸二甲酯含量的测定，且本发明中的供试样品未检测出硫酸二甲酯，样品符合要求。
表10.多批次供试品检测结果
批号 硫酸二甲酯含量(ppm)
101003810-190221-01 未检出
101003810-190221-02 未检出
101003810-180419-04 未检出
101003810-180808-08 未检出
对比例1
严格参照中国专利202010533342.5“一种测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的方法”中的色谱条件及样品配制方法来测试磺胺甲噁唑中硫酸二甲酯含量(限度为0.1875ppm)，具体实验情况及结果如下：
1、称取1g磺胺甲噁唑样品，置10mL量瓶，加甲醇溶解并稀释至刻度，发现该样品在此方法条件下几乎不能溶解。
2、配制一系列浓度梯度硫酸二甲酯溶液(50ng/mL、25ng/mL、12.5ng/mL、5ng/mL)进样检测。结果显示在该方法条件下，检测限浓度约为5ng/mL，远高于本申请的检测限浓度0.742ng/mL。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法，其特征在于，包括：
A)取磺胺甲噁唑原料药与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到供试品溶液；
将对照品硫酸二甲酯与氨水混合，加入溶剂萃取，取上清液得到对照品溶液；
B)采用气相色谱-质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行测定，外标法定量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的检测条件为色谱柱：色谱柱：毛细管柱气相色谱柱；载气为氦气；采用分流进样模式；
升温程序：起始柱温为50～70℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A)所述氨水的质量浓度为5～15％，优选为10％；所述溶剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱为VF-5ms，规格为30m×250μm×0.25μm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进样口温度为200℃；传输线温度为230℃；离子源温度为200℃；四极杆温度为150℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，载气流速为1.0～1.2mL/min。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述升温程序：起始柱温为50℃，保持4min，以30℃/min的速率升温至200℃，保持6min；
所述载气流速为1.0mL/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，采用特征离子扫描模式，扫描特征离子为m/z 95。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分流进样模式中分流比为10:1；进样量为1μL。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，硫酸二甲酯的进样浓度为10.821ng/mL～72.138ng/mL；所述硫酸二甲酯的检测限为0.0037ppm；定量限为0.0185ppm。
CN202110968614.9A 2021-08-23 2021-08-23 一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法 Pending CN113640425A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110968614.9A CN113640425A (zh) 2021-08-23 2021-08-23 一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110968614.9A CN113640425A (zh) 2021-08-23 2021-08-23 一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113640425A true CN113640425A (zh) 2021-11-12

Family

ID=78423408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110968614.9A Pending CN113640425A (zh) 2021-08-23 2021-08-23 一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113640425A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115015436A (zh) * 2022-06-30 2022-09-06 河南省食品药品检验所 一种盐酸哌甲酯中遗传毒性杂质的检测方法
CN115047093A (zh) * 2022-04-07 2022-09-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂 一种无水咖啡因中硫酸二甲酯检测方法
CN116794176A (zh) * 2022-12-31 2023-09-22 珠海润都制药股份有限公司 一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107966507A (zh) * 2017-11-22 2018-04-27 常州合全药业有限公司 检测工业废液中硫酸二甲酯含量的gc-ms方法
CN109696509A (zh) * 2019-01-15 2019-04-30 山东省食品药品检验研究院 一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法
CN111413440A (zh) * 2020-05-06 2020-07-14 上海臣邦医药科技股份有限公司 帕瑞昔布钠硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法
CN111579689A (zh) * 2020-06-11 2020-08-25 江苏联环药业股份有限公司 一种测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107966507A (zh) * 2017-11-22 2018-04-27 常州合全药业有限公司 检测工业废液中硫酸二甲酯含量的gc-ms方法
CN109696509A (zh) * 2019-01-15 2019-04-30 山东省食品药品检验研究院 一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法
CN111413440A (zh) * 2020-05-06 2020-07-14 上海臣邦医药科技股份有限公司 帕瑞昔布钠硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法
CN111579689A (zh) * 2020-06-11 2020-08-25 江苏联环药业股份有限公司 一种测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
阮佳威等: "药物中硫酸二甲酯残留量的气质联用法测定", 《浙江树人大学学报(自然科学版)》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115047093A (zh) * 2022-04-07 2022-09-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂 一种无水咖啡因中硫酸二甲酯检测方法
CN115015436A (zh) * 2022-06-30 2022-09-06 河南省食品药品检验所 一种盐酸哌甲酯中遗传毒性杂质的检测方法
CN115015436B (zh) * 2022-06-30 2023-09-19 河南省食品药品检验所 一种盐酸哌甲酯中遗传毒性杂质的检测方法
CN116794176A (zh) * 2022-12-31 2023-09-22 珠海润都制药股份有限公司 一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法
CN116794176B (zh) * 2022-12-31 2024-04-09 珠海润都制药股份有限公司 一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113640425A (zh) 一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法
CN112345651B (zh) 测定水合氯醛或其制剂中卤代酸含量的方法
CN113607843A (zh) 一种检测西罗莫司原料药中残留溶剂的方法
CN108318615A (zh) 顶空气相色谱法检测肝素钠中残留溶剂的方法
CN112710751A (zh) 一种醒脑静注射液中吐温80含量测定方法
CN111551645A (zh) 一种硫酸羟氯喹有关物质的检测方法及其应用
CN117030773B (zh) 一种二叔丁基氯甲基磷酸酯的核磁定量检测方法
CN113984921A (zh) 一种测定基因毒杂质1,3-二氯-2-丙醇的气相色谱质谱联用方法
CN104914194B (zh) 一种用气相色谱仪检测薄荷素油滴丸中薄荷脑含量的方法
CN113702514A (zh) 一种阿托伐他汀钙有关杂质ⅰ的测定方法
CN115201379B (zh) 非洛地平中基因毒性杂质的检测方法
CN114034797B (zh) 赤水金钗石斛花成分含量测定方法
CN112684031B (zh) 聚维酮k30含量的hplc测定方法
CN112946136B (zh) 奥泽沙星中甲磺酸酯含量的测定方法
CN109374791A (zh) 一种用高效液相色谱法测定盐酸瑞芬太尼原料中酸残留的方法
CN111208215A (zh) 头孢曲松钠中杂质2-巯基苯并噻唑的检测方法
CN114280191A (zh) 一种双半胱氨酸及其制剂中有关物质的检测方法
CN114354800A (zh) 头孢呋辛酯中乙酰溴含量的分析方法
CN112034067A (zh) Lc-ms/ms法对吲哚布芬中基因毒性杂质邻苯二甲醛含量的测定方法
CN115420840B (zh) 一种水合氯醛有关物质检测方法
CN111693627B (zh) 6-氯-3-甲基尿嘧啶及其有关物质的检测方法和应用
CN116465990B (zh) 苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法
CN113702523B (zh) 奥泽沙星中n-亚硝基二甲胺含量的测定方法
CN117405788A (zh) 一种头孢硫脒及其制剂中二溴乙酸杂质的检测方法
CN116735774B (zh) 检测富马酸丙酚替诺福韦原料药中基因毒性杂质含量的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20211112

RJ01 Rejection of invention patent application after publication