CN110240599A - 一种利格列汀杂质及其制备方法和用途 - Google Patents

一种利格列汀杂质及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一种具有式I所示的利格列汀杂质及其制备方法，并同时公开了该杂质在利格列汀有关物质检查时作为杂质对照品的用途，可以有效的控制利格列汀的产品质量。

Description

一种利格列汀杂质及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀杂质、制备方法以及作为杂质对照品的用途。
背景技术
利格列汀(Linagliptin)，化学名称为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，具有式II所示的化学结构，是勃林格殷格翰公司(BI)-礼来研发的一种强效、选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，相对于其它列汀类药物，利格列汀具有优异的肾脏安全性。
目前，已有文献报道了利格列汀的合成，如WO2004018468公开了下述两条合成路线：
发明内容
经过研究发现，利格列汀在影响因素实验过程中会产生新的杂质。为了研究并控制利格列汀的质量，需要研究该杂质。本发明基于此而完成。
本发明第一方面提供一种利格列汀的新杂质化合物，其具有如式I所示的化学结构：
该杂质的产生机理推测如下：
本发明第二方面提供一种制备式I所示杂质化合物的方法，该方法包括以下步骤：
第一步：将邻氨基苯乙酮加入带有吡啶的二氯甲烷中，降温，滴加入氯乙酰氯反应，反应完毕后加入纯化水分液，有机相用0.5mol/L的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺；优选地，邻氨基苯乙酮与氯乙酰氯的质量投料比为1：0.8～1.2，更优选1：0.9～1.1；
第二步：将N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺、8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤、缚酸剂加入反应溶剂中，加热至75～85℃反应，反应完毕后加入纯化水中，抽滤烘干得到N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺；优选地，N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺与8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤的质量投料比为1：1～1.5，更优选1：1.2～1.5；
第三步：将N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺、(R)-3-Boc-氨基哌啶、缚酸剂加入反应溶剂中，加热至75～85℃反应，反应完毕后加入纯化水中，抽滤烘干得到N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺；优选地，N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺与(R)-3-Boc-氨基哌啶76g的质量投料比1：0.5～1，更优选1：0.5～0.8；
第四步：将N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺加入二氯甲烷中，加入三氟乙酸反应，反应完毕后加入碳酸钠回碱，抽滤、滤液蒸干得到目标产物；优选地，N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺与三氟乙酸的质量投料比为1：2～8，优选1：3～5。
其中，第二步、第三步所述反应溶剂独立地选自N、N-二甲基乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，特别优选N、N-二甲基乙酰胺；所述缚酸剂独立地选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种，优选为碳酸钾。
本发明第三方面提供式I所示杂质化合物的对照品的用途，其可用于分析利格列汀的有关物质，以及成品的质量控制和稳定性分析。
本发明第四方面提供一种测定式I所示杂质化合物含量的方法，该方法包括以下步骤：
供试品溶液：取利格列汀产品适量，精密称定，置合适的棕色量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为供试品溶液。
杂质对照品溶液：取式I所示杂质化合物对照品适量，精密称定，置合适的棕色量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为杂质对照品溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液为流动相A，以甲醇-乙腈(55∶45)为流动相B；柱温为55℃；检测波长为225nm。精密量取供试品溶液和杂质对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积积算。
在本发明中，所使用的试剂均为常规试剂，均可以通过商业购买得到，所使的原料也均为常规化学原料，均可以通过商业购买或按照已公开的现有文献制备得到。本发明中的制备反应若无特殊说明，均为常规溶剂的用量，各反应物的投料摩尔比以等摩尔量为基础进行适当调整，缚酸剂等试剂的用量可以参考本领域的常规用量。
本发明的技术效果在于：本发明公开了利格列汀稳定性放置过程中产生的一种杂质化合物，此化合物的含量多少直接影响利格列汀的药品质量，本发明针对利格列汀的工艺优化及质量控制，进行了大量的实验研究并获得该化合物。把该杂质作为利格列汀有关物质检测时的杂质对照品，能有效、方便的监控利格列汀中的有关物质，本发明有效的控制了利格列汀的质量，从而保证利格列汀制剂临床使用的安全性和有效性。
附图说明：
图1利格列汀原料药中该杂质的检测水平HPLC谱图，。
图2利格列汀片影响影响因素试验0天检测HPLC谱图；
图3利格列汀片影响影响因素试验10天检测HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～35℃，优选20～30℃。
实施例1：式I所示杂质化合物的制备
步骤1：N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺的制备
将50g邻氨基苯乙酮加入500mL二氯甲烷中，加入59g吡啶，降温至0～5℃，滴加入46g氯乙酰氯反应，反应完毕后加入纯化水500mL，分出有机相，用0.5mol/L的盐酸溶液500mL、饱和碳酸氢钠溶液500mL洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺；
步骤2：N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺的制备
将N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺70g、8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤98g、碳酸钾92g加入1000mL的N、N-二甲基乙酰胺中，加热至75～85℃反应，反应完毕后加入3000mL纯化水中，抽滤，烘干，得到N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺；
步骤3：N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺的制备
将N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺120g、(R)-3-Boc-氨基哌啶76g、碳酸钾105g加入600mL的N、N-二甲基乙酰胺中，加热至75～85℃反应，反应完毕后加入3000mL纯化水中，抽滤烘干得到N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺；
步骤4：式I所示杂质化合物的制备
将N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺150g加入1500mL二氯甲烷中，加入578g三氟乙酸反应，反应完毕后加入600g碳酸钠，抽滤，滤液蒸干得到目标产物I。杂质I质谱数据：491.93(M+1)；杂质I氢谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO):δ＝11.49(s,1H)；8.31(d,1H)；8.03(d,1H)；7.59～7.63(m,1H)；7.21～7.25(m,1H)；4.90(s,2H)；4.66(s,2H)；3.60～3.68(m,2H)；3.30～3.32(s,3H)；2.98～3.01(s,1H)；2.79～2.85(m,1H)；2.74～2.79(m,1H)；2.59(s,3H)；1.84～1.88(m,1H)；1.76～1.79(m,5H)；1.60～1.67(m,2H)；1.19～1.28(m,1H)。
实施例2：式I所示杂质化合物作为对照品的使用及其测定方法
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液为流动相A，以甲醇-乙腈(55∶45)为流动相B；柱温为55℃；检测波长为225nm。
供试品溶液：取利格列汀产品适量，精密称定，置合适的棕色量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为供试品溶液。
杂质对照品溶液：取式I所示杂质化合物对照品适量，精密称定，置合适的棕色量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为杂质对照品溶液。
测定法：精密量取供试品溶液和杂质对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积积算。
杂质化合物作为有关物质的对照品测定利格列汀的有关物质检查结果如下：
批号 171219-1 171219-2 171219-3
杂质I 未检测到 未检测到 未检测到
纯度 99.87％ 99.84％ 99.87％
171219-3有关物质检测图谱见图1。
实施例3式I所示杂质化合物作为对照品的使用及其测定方法。
按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，色谱条件参照实施例2。
供试品溶液：取利格列汀片细粉适量，精密称定，置合适的棕色量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释制成每1ml中约含0.1μg的溶液，作为供试品溶液。
杂质对照品溶液：取式I所示杂质化合物的对照品适量，精密称定，置合适的棕色量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释制成每1ml中约含0.1μg的溶液，作为式I所示杂质化合物的对照品溶液。
测定法：精密量取供试品溶液和杂质对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积积算。
式I所示杂质化合物作为有关物质的对照品，测定利格列汀片影响因素实验的有关物质检查结果如下：
实验说明 纯度 杂质I
0天 99.97％ 未检测到
高温60℃，高湿75％，10天 99.24％ 0.09％
0天检测色谱图见图2；高温60℃，高湿75％，10天检测色谱图见图3。

Claims (10)

1.一种利格列汀的新杂质化合物，具有式I所示的化学结构：
2.一种权利要求1所述的新杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将邻氨基苯乙酮加入带有吡啶的二氯甲烷中，降温，滴加入氯乙酰氯反应，反应完毕后加入纯化水分液，有机相用0.5mol/L的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺；
第二步：将N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺、8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤、缚酸剂加入反应溶剂中，加热至75～85℃反应，反应完毕后加入纯化水中，抽滤烘干得到N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺；
第三步：将N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺、(R)-3-Boc-氨基哌啶、缚酸剂加入反应溶剂中，加热至75～85℃反应，反应完毕后加入纯化水中，抽滤烘干得到N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺；
第四步：将N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺加入二氯甲烷中，加入三氟乙酸反应，反应完毕后加入碳酸钠回碱，抽滤、滤液蒸干得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第二步、第三步所述反应溶剂独立地选自N、N-二甲基乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，特别优选N、N-二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂独立地选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种，优选为碳酸钾。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，邻氨基苯乙酮与氯乙酰氯的质量投料比为1：0.8～1.2，更优选1：0.9～1.1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，N-(2-乙酰基苯基)-2-氯乙酰胺与8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤的质量投料比为1：1～1.5，更优选1：1.2～1.5。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，N-(2-乙酰苯基)-2-(8-溴-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺与(R)-3-Boc-氨基哌啶76g的质量投料比1：0.5～1，更优选1：0.5～0.8。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，N-(2-乙酰苯基)-2-(8-((R)-3-Boc-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔)-2,3-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-6H-嘌呤-1-基)乙酰胺与三氟乙酸的质量投料比为1：2～8，优选1：3～5。
9.权利要求1所述新杂质化合物在利格列汀有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
10.一种测定权利要求1所述新杂质化合物含量的方法，其HPLC色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液为流动相A，以甲醇-乙腈(55∶45)为流动相B；柱温为55℃；检测波长为225nm。
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