CN105111160A - 一种利奈唑胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利奈唑胺的制备方法。以二氯甲烷为溶剂，加入溴化钾溶液，冷却，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。以甲醇为溶剂，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。该方法反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。

Description

一种利奈唑胺的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种利奈唑胺的制备方法。
背景技术
利奈唑胺为人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。文献(陈炜,胡建良,张兴贤.利奈唑胺合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2010,41(1):62-63；何飚,张乐.噁唑烷酮类抗菌药物的合成[J].国外医药:抗生素分册,2009,30(2):82-88.)综述了利奈唑胺的合成方法，其中较好的工艺有以下几种。：①(S)-环氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反应，生成的亚胺经盐酸水解得(2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇，双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺缩合得利奈唑胺，总收率约50％(PerraultWR,PearlmanBA,GodrejDB,etal.ThesynthesisofN-aryl-5-(S)-aminomethyl-2-oxazolidinoneantibacterialsandderivativesinonestepfromarylcarbamates[J].OrgProcessResDev,2003,7(4):533-546)，该法原料易得，操作步骤较少，但需使用价昂且极易吸潮的无水叔丁醇锂。②(S)-丁酸缩水甘油酯在-78℃与正丁基锂作用，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-羟甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，经甲磺酰化和叠氮化反应后，再经还原及乙酰化得利奈唑胺(BricknerSJ,HutchinsonDK,BarbachynMR,etal.SynthesisandantibacterialactivityofU-100592andU-100766,twooxazolidinoneantibacterialagentsforthepotentialtreatmentofmultidrug-resistantgram-positivebacterialinfections[J].JMedChem,1996,39(3):673-679.)该法步骤较多、反应条件苛刻，且需使用易爆的叠氮钠。③用3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦作用下与(S)-丁酸缩水甘油酯缩合构建(S)-噁唑烷酮母核，经进一步转化得利奈唑胺，(黄强,李华,牛柏林,等.(R-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺:中国,1772750[P].2006-05-17)该法步骤较多、原料价昂，总收率较低。④3-氟-4-吗啉基溴苯与5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1,3-噁唑烷-2-酮在碘化亚铜作用下经Ullmann偶联、催化氢解和乙酰化得利奈唑胺(RamallalRM,LizR,GotorV.Regioselectiveandstereospecificsynthesisofenantiopure1,3-oxazolidin-2-onesbyintramolecularringopeningof2-(Bocaminomethyl)aziridines.preparationoftheantibioticlinezolid[J].OrgLett,2008,10(10):1935-1938)该法原料不易得、反应条件苛刻。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种利奈唑胺的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种利奈唑胺的制备方法包括如下步骤：
以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20％的溴化钾溶液，冷却到-5～5℃，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1～10：100；搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01～0.1:100；滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液，6.5％的次氯酸钠与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为10～20:1；滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮，
以甲醇为溶剂，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮，升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，还原剂与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。
所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
该方法反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
具体实施方式
本发明反应方程式如下：
以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20％的溴化钾溶液，冷却到-5～5℃，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1～10：100；搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01～0.1:100；滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液，6.5％的次氯酸钠与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为10～20:1；滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。以甲醇为溶剂，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，还原剂与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
实施例1
在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮40克，20％的溴化钾水溶液2克，冷却到-5℃，搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物0.4g，滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液400克，滴加完毕后，0℃反应1小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品36.5克，收率91.8％。将(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品36.5克溶于500ml甲醇，升温到20℃，缓慢加入乙酰胺7.3克，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入硼氢化钠4.7克，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺33.9克，收率81.0％。mp:(l8l.5～182.5℃)。IR(film)cm-1:3338,2968,2862,1743,1664,1518,1425,1228,1117,937。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ：7.474(dd,1H,Ar-H),7.061(dd,1H,Ar-H),6.999(t,1H,Ar-H),6.133(bs,t,1H,-NH-),4.769(m,1H,H-5),4.018(t,1H,H-4),3.881(t,4H,-CH2-O-CH2-),3.747(dd,1H,H-4),3.650(m,2H,-CH2-OH),3.092(t,4H,-CH2-N-CH2-),2.019(s,3H,-COCH3)。13C-NMR(CDCl3,75.500MHz)δ：171.102,157.257,154.396(d),136.768,133.156,119.080,114.124,107.917(d),72.130,67.228,51.331(d),47.968,42.316,23.500。
实施例2
在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮20克，20％的溴化钾水溶液10克，冷却到5℃，搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物2g，滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液400克，滴加完毕后，10℃反应3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品15.6克，收率78.5％。将(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品15.6克溶于500ml甲醇，升温到50℃，缓慢加入乙酰胺4.7克，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入硼氢化钾4.3克，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺16.4克，收率91.6％。
实施例3
在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮30克，20％的溴化钾水溶液10克，冷却到2℃，搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物2g，滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液400克，滴加完毕后，5℃反应2小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品25.7克，收率86.2％。将(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品25.7克溶于500ml甲醇，升温到30℃，缓慢加入乙酰胺7.0克，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入硼氢化钾6.5克，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺27.0克，收率92.0％。

Claims (2)

1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20％的溴化钾溶液，冷却到-5～5℃，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1～10：100；搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01～0.1:100；滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液，6.5％的次氯酸钠与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为10～20:1；滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮，
以甲醇为溶剂，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮，升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，还原剂与(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。
2.根据权利要求1所述的一种一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
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