CN104788395A - 一种利奈唑胺关键中间体的合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法。该制备方法以式II所示的邻二醇化合物为起始原料，经氧化断裂得到式III所示的醛化合物，再经过还原胺化，得到式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体。该制备方法具有反应条件温和、工艺操作安全且简便，工艺的稳定性和可控性高、原子利用率高、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种利奈唑胺关键中间体的合成制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid)，化学名为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-噁唑基]甲基]-乙酰胺，由美国Pharmacia&Upjohn公司研发的噁唑烷酮类抗菌药物，2000年4月经FDA批准在美国上市。利奈唑胺为新型的抗菌药物，不仅化学结构与其他抗菌药物不同，作用机制也具有新特点。利奈唑胺主要与细菌50s亚基上核糖体RNA的23s位点结合，阻止形成70s始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成，发挥抑菌作用，而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶位。由于利奈唑胺具有独特的作用位点和方式，不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药物发生交叉耐药性，体外也不易诱导产生耐药性，使其对金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、多重耐药肺炎链球菌等有强大的抗菌活性。利奈唑胺的化学结构式如下所示：
利奈唑胺的合成方法已见文献报道的很多，根据所使用的起始原料手性源的不同，可以大概分为以下几种路线：
US5688792报道以3,4-二氟硝基苯与吗啉为起始原料，中间体经与氯甲酸苄酯缩合后，与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，再依次经甲磺酰化、叠氮化反应、催化氢化、乙酰化得到利奈唑胺。合成路线如下所示：
该方法以(R)-缩水甘油丁酸酯为手性源构筑噁唑烷酮，原料成本较高，反应步骤长。构筑噁唑烷酮环的反应使用了极危险的丁基锂，且需要无水、无氧及超低温条件。此外，制备过程中需要使用易爆的叠氮钠，大量制备存在安全隐患。
WO9737980报道了以3-氟-4-吗啉基苯胺经与氯甲酸苄酯缩合后，与(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇缩合构筑噁唑烷酮，得到醇羟基中间体经4-硝基苯磺酸酯保护后，与水杨醛和氨水反应后，再经酸水解、乙酰化后得利奈唑胺。合成路线如下所示：
该法的起始原料(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇也较贵，反应过程中采用水杨醛保护氨基，带来杂质较多，产品不易纯化，也不利于工业化生产。
有文献(中国药物化学杂志,2005,15,89-93.)报道以3-氟-苯基异氰酸酯为起始原料，与(R)-环氧氯丙烷环合得氯代噁唑烷酮中间体，再经叠氮化、催化氢化和乙酰化后得溴苯中间体，最后与吗啉发生Ullmann反应得到利奈唑胺。合成路线如下所示：
该方法虽然以价廉易得的(R)-环氧氯丙烷为手性源构筑噁唑烷酮，但是起始原料3-氟-苯基异氰酸酯不易得，且制备过程仍然需要使用危险的叠氮钠及高压氢化反应。此外，Ullmann反应收率不高，反应的杂质多，产品不易纯化。
CN101220001报道以3-氟-4-吗啉基苯胺与N-(2R)-环氧乙酰胺缩合，再与羰基试剂环合得到利奈唑胺。适用的羰基化试剂包括三光气、CDI(羰基二咪唑)或氯甲酸甲酯等。合成路线如下所示：
此方法虽然反应路线简单，但是构建噁唑烷酮的环合反应的选择性差，反应收率低(两步收率仅约44％)，同时反应带来的杂质也很多。
CN1673224以(S)-甘油醛缩丙酮与3-氟-4-吗啉基苯胺缩合，与CDI或三光气环合得到噁唑烷酮中间体，再经甲磺酰化、叠氮取代、催化还原以及乙酰化得利奈唑胺。合成路线如下所示：
该路线以(S)-甘油醛缩丙酮为手性源环合，无需使用丁基锂或叔丁醇锂关环，反应条件相对温和易操作。但引入氨基时需使用危险易爆的叠氮钠，存在安全隐患。
文献(Organic Letters,2008,10,5489-5492.)报道同样用3-氟-4-吗啉基苯胺和甘油醛缩丙酮为原料，依次经还原胺化、缩合、去异丙叉保护后氧化成醛，再在小分子手性催化下，经不对称Aldol缩合，得到S-构型中间体，再缩合成羟胺后，经Beckmann重排得到利奈唑胺。合成路线如下所示：
该法以丙酮保护的甘油醛为手性原料，以手性有机小分子催化不对称Aldol缩合反应来构建手性中心，反应条件温和，较容易操作。但手性催化剂价格昂贵且回收不易，反应的收率及立体选择性有待进一步提高。此外，Beckmann重排的副反应较多，收率低。路线的合成步骤较多，产品不易纯化，不适合大规模产业化生产。
此外，有文献(Tetrahedron letters,1999,40,4855-4856.)报道以D-甘露醇为手性源合成噁唑烷酮类化合物的方法。合成路线如下所示：
该方法使用价廉易得的D-甘露醇引入手性源，原料易得。但在使用四醋酸铅氧化二醇化合物断裂后，将所得的醛还原成醇，再经过甲磺酰保护后，用危险易爆的叠氮钠取代，再还原、乙酰化后制备利奈唑胺。该方法反应步骤多，总收率只有15.5％，合成效率较低，且使用了易爆的叠氮钠，给工业化生产带来极大的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法，旨在克服以上利奈唑胺合成方法中存在的起始原料不易得、生产成本较高、副反应较多以及存在的安全性问题等一些不适合工业化生产的缺点。
本发明提供一种合成利奈唑胺的关键中间体，其化学结构式如下式I所示：
本发明所提供的式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体，其合成制备方法如下：
(1)式II所示的邻二醇化合物，经氧化断键得到式III所示的醛化合物；
(2)式III所示的醛化合物，在还原胺化条件下与NH3反应，得到式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体。
以上所述的式II和式III所示的化合物的化学结构如下所示：
具体的，本发明所提供的式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法可以按照如下步骤实现：
步骤1：在有机溶剂中，加入一定量的式II所示的化合物，搅拌溶解，反应液冷却到温度A后，缓慢加入一定量的高碘酸盐，再滴加一定量的饱和碳酸氢钠溶液，加毕，反应液升温至室温，剧烈搅拌反应一定时间，加入干燥剂，搅拌15分钟后过滤，滤液在减压下蒸除溶剂，残留物再用二氯甲烷完全溶解，洗涤，干燥，过滤后蒸除溶剂，即得到式III所示的醛化合物。
步骤1中所述的有机溶剂可选择甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂。
步骤1中所述的温度A的范围为-5～10℃。
步骤1中所述的高碘酸盐可选择高碘酸钠或高碘酸钾。
步骤1中所述的反应时间的范围为2～4小时。
步骤1中所述的式II所示的邻二醇化合物与高碘酸盐的投料摩尔比为1：1.2～1.8。
步骤1中所述的有机溶剂与式II所示的邻二醇化合物的投料比为5～15ml/g。
步骤1中所述的有机溶剂与饱和碳酸氢钠水溶液的投料体积比为1：0.3～0.6。
步骤2：将步骤1中所得的式III所示的醛化合物用一定量的有机溶剂溶解，室温下加入一定量的25～28％浓度的氨水溶液，搅拌半小时后，控制在温度B条件下，缓慢加入一定量的还原剂，加入完毕后，缓慢升温到室温，继续反应一定时间后，过滤，减压蒸除溶剂，再用二氯甲烷溶解，洗涤，干燥，过滤后减压蒸除二氯甲烷，即得式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体。
步骤2中所述的有机溶剂可选择甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种混合溶剂。
步骤2中所述的还原剂可选择硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种。
步骤2中所述的温度B的范围为-5～10℃。
步骤2中所述的有机溶剂与式III所示的醛化合物的投料比为5～15ml/g。
步骤2中所述的有机溶剂与25～28％浓度的氨水溶液的体积比为1：0.2～0.3。
步骤2中所述的式III所示的醛化合物与硼氢化钠或硼氢化钾的投料摩尔比为1：0.5～1.2。
步骤2中所述的式III所示的醛化合物与三乙酰氧基硼氢化钠的投料摩尔比为1：2.5～4.5。
步骤2中所述的反应时间的范围为2～6小时。
本发明所提供的式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法，所使用的起始原料为式II所述的化合物。式II所示的化合物的合成制备方法已有文献报道(Tetrahedronletters,1999,40,4855-4856.)。
本发明所提供的式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体，可用于利奈唑胺的合成制备。已有文献报道了从式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体合成利奈唑胺的方法(US5688792，WO9737980，CN1673224)，合成方法如下所示：
本发明所提供的式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法，其创新性体现在以下几点：
(1)采用市场上易得、价格便宜的D-甘露醇为原料来制备利奈唑胺关键中间体及利奈唑胺；
(2)操作过程无需超低温、无水、无氧等苛刻条件要求；
(3)工艺过程中革除了使用易爆的叠氮钠原料，消除了大生产过程中的安全隐患；
(4)工艺操作简便，稳定性和可控性高，适合工业化大生产。
总之，本发明所提供的式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法，具有反应条件温和、工艺操作安全且简便，工艺的稳定性和可控性高、原子利用率高、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化大生产。
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：式III所示的醛化合物的合成制备
反应式如下：
在三口反应瓶中，加入甲醇500mL，搅拌下加入式II所示的邻二醇化合物50.0克(84.7mmol)，搅拌溶解后，将反应液冷却到0℃后，滴加饱和碳酸氢钠水溶液200mL，控制反应液温度在0～5℃下，缓慢加入高碘酸钠27.2克(127.2mmol)，加毕，反应液升温至室温，剧烈搅拌反应3小时，加入无水硫酸钠，搅拌15分钟后过滤，滤液在减压下蒸除溶剂，残留物再用二氯甲烷600mL完全溶解，再用200mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL饱和食盐水各洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，即得到式III所示的醛化合物为油状物47.6克(161.7mmol)，收率95.5％(按理论摩尔数计算)。
实施例2：式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备
反应式如下：
将实施例1中所得的式III所示的醛化合物20.0克(68.0mmol)用220mL的甲醇溶解，室温下加入25～28％浓度的氨水溶液50mL，搅拌半小时后，控制温度在0～5℃下，缓慢加入硼氢化钠3.0克(79.4mmol)，加入完毕后，缓慢升温到室温，继续反应4小时，过滤，减压蒸除溶剂后，再用二氯甲烷200mL溶解，再用80mL饱和碳酸氢钠溶液和80mL饱和食盐水各洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，即得式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体为白色固体17.2克(58.2mmol)，收率85.6％。
实施例3：式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备
反应式如下：
将实施例1中所得的式III所示的醛化合物35.0克(118.9mmol)用400mL的甲醇溶解，室温下加入25～28％浓度的氨水溶液100mL，搅拌半小时后，控制温度在0～5℃下，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠100.0克(471.9mmol)，加入完毕后，缓慢升温到室温，继续反应5小时，过滤，减压蒸除溶剂后，再用二氯甲烷350mL溶解，再用200mL饱和碳酸氢钠溶液和150mL饱和食盐水各洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，即得式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体为白色固体32.5克(110.1mmol)，收率92.6％。
实施例4：利奈唑胺的合成制备
反应式如下：
反应瓶中加入二氯甲烷150mL，搅拌下加入上述实施例中制备的式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体17.0克(57.6mmol)，加毕，冷却至5～10℃，加入三乙胺14.6克(144.3mmol)，再在5～10℃下滴加乙酸酐8.8克(86.2mmol)，滴毕，加热升温至室温反应3小时后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液50mL洗涤一次，分出有机层，水层再以二氯甲烷萃取二次(50mL×2)，合并有机相，用200mL饱和氯化钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，得利奈唑胺粗品为类白色固体18.3克。粗品用无水乙醇重结晶，得到17.2克利奈唑胺成品为白色结晶固体，收率88.5％。
Claims (3)
1.一种式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法，其特征在于合成制备方法如下：
步骤1：式II所示的邻二醇化合物，经氧化断键得到式III所示的醛化合物；
步骤2：式III所示的醛化合物，在还原胺化条件下与NH3反应，得到式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体；
以上所述的式I、式II和式III所示的化合物的化学结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法，其特征在于步骤1的方法如下：
在有机溶剂中，加入一定量的式II所示的化合物，搅拌溶解，反应液冷却到温度A后，缓慢加入一定量的高碘酸盐，再滴加一定量的饱和碳酸氢钠溶液，加毕，反应液升温至室温，剧烈搅拌反应一定时间，加入干燥剂，搅拌15分钟后过滤，滤液在减压下蒸除溶剂，残留物再用二氯甲烷完全溶解，洗涤，干燥，过滤后蒸除溶剂，即得到式III所示的醛化合物；
其中所述的有机溶剂可选择甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；
其中所述的温度A的范围为-5～10℃；
其中所述的高碘酸盐可选择高碘酸钠或高碘酸钾；
其中所述的反应时间的范围为2～4小时；
其中所述的式II所示的邻二醇化合物与高碘酸盐的投料摩尔比为1：1.2～1.8；
其中所述的有机溶剂与式II所示的邻二醇化合物的投料比为5～15ml/g；
其中所述的有机溶剂与饱和碳酸氢钠水溶液的投料体积比为1：0.3～0.6。
3.根据权利要求1所述的一种式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体的合成制备方法，其特征在于步骤2的方法如下：
将步骤1中所得的式III所示的醛化合物用一定量的有机溶剂溶解，室温下加入一定量的25～28％浓度的氨水溶液，搅拌半小时后，控制在温度B条件下，缓慢加入一定量的还原剂，加入完毕后，缓慢升温到室温，继续反应一定时间后，过滤，减压蒸除溶剂，再用二氯甲烷溶解，洗涤，干燥，过滤后减压蒸除二氯甲烷，即得式I所示的合成利奈唑胺的关键中间体；
其中所述的有机溶剂可选择甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种混合溶剂；
其中所述的还原剂可选择硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种；
其中所述的温度B的范围为-5～10℃；
其中所述的有机溶剂与式III所示的醛化合物的投料比为5～15ml/g；
其中所述的有机溶剂与25～28％浓度的氨水溶液的体积比为1：0.2～0.3；
其中所述的式III所示的醛化合物与硼氢化钠或硼氢化钾的投料摩尔比为1：0.5～1.2；
其中所述的式III所示的醛化合物与三乙酰氧基硼氢化钠的投料摩尔比为1：2.5～4.5；
其中所述的反应时间的范围为2～6小时。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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Effective date of registration: 20170919 Address after: 213200, No. 6, Chang Dong Dong Road, Jintan District, Jiangsu, Changzhou Applicant after: Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 213200, No. 6, Chang Dong Road, Jintan, Jiangsu, Changzhou Applicant before: Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant before: Changzhou Yabang Pharmaceutical & Chemical Co., Ltd. |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20150722 |