CN108640861B - 炔酰胺介导的“一锅法”制备大环内酯 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种在10～50摄氏度条件下，以炔酰胺为缩合试剂，以羟基羧酸为原料制备大环内酯的方法；其包括在亚铜盐催化下于室温由羧酸与炔酰胺加成温和高效地制备α‑酰氧基烯酰胺类化合物的方法；α‑酰氧基烯酰胺类化合物的分子内羟基在对甲苯磺酸催化下反应得到大环内酯化的方法；亦可将前述两个反应做到“一锅法”，即羧酸与炔酰胺反应完后的中间体α‑酰氧基烯酰胺不用分离，直接加入对甲苯磺酸进行下一步分子内缩合反应，即可在室温下实现炔酰胺介导的大环内酯化的形成。本发明方法的特点是反应条件温和、简单、易操作。

Description

炔酰胺介导的“一锅法”制备大环内酯
技术领域
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种在室温、廉价金属CuI、CuCl或CuCN催化条件下高效制备长链烷基α-酰氧基烯酰胺类活化酯的方法，同时还涉及长链烷基α-酰氧基烯酰胺类活化酯在对甲苯磺酸催化下不涉及二聚的高效大环内酯化的方法。
背景技术
大环内酯是天然产物和药物分子中一类非常重要的结构，于1927年第一次分离出16环内酯Exaltlide的是Kerschbaum(Kerschbaum,M.Chem.Ber.1927,60,907)，而后他定义大环内酯是指环内原子数为大于8的化合物，如8元环的octalactins(Tapiolas,D.M.；Roman,M.；Fenical,W.；Stout,T.J.；Clardy,J.J.Am.Chem.Soc.1991,113,4682)。许多大环内酯抗生素都具有显著的疗效，大环内酯类药物(MA)属于快速抑菌剂，抗菌谱主要为革兰氏阳性菌、厌氧菌、部分革兰氏阴性菌及非典型病原体。就化学结构而言，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素等含有14元大环内酯，阿奇霉素具有15元环大环内酯，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素等具有16元环大环内酯结构。另一类是环缩肽，例如，一种抗癌类药物前体FK228，能够在细胞中释放出锌合硫醇。在有机合成中，大环内酯化反应通常需要在较低的浓度下进行，高浓度下反应则容易发生分子间的二聚反应。目前大环内酯的合成中常常会包含两种路径，第一种是活化羧酸形成活化酯，再羟基进攻活化酯；另一种是羧酸根进攻离去基团。
我们课题组研究发现普通羧酸与炔酰胺的加成产物α-酰氧基烯酰胺类化合物是一种非常活泼的酯，其与一级与二级胺的反应可用于酰胺键与肽键的形成(J.Am.Chem.Soc.2016,138,13135-13138)，但是该类活化酯并不与醇发生反应。我们认为烯基酯在某种催化剂存在性有望可以应用于大环内酯化反应。
如果长链羧酸与炔酰胺的加成反应可以在温和简单的条件下进行，我们将能够顺利地开发一种以炔酰胺为缩合试剂的形成大环内酯的新方法。但是，目前仅有羧酸与炔酰胺的加成反应相关的报道除了我们课题组工作之外，仅有两例，而且其反应条件需在会在贵重金属催化下才能反应，而且条件比较苛刻，没有长链羧酸与炔酰胺加成反应的实例。2012年Lam课题组率先报道了通过钯催化下羧酸与炔酰胺的加成反应，首次实现了α-酰氧基烯胺构建时的区域选择性和立体选择性问题(Chem.Commun.2012,48,1505-1507)。但是这个策略涉及到高温下贵金属钯的催化。2015年Bi课题组发现羧酸与炔酰胺的加成可以在无金属催化的条件下进行，但反应要在100℃的高温下进行，有些高温条件下不稳定的化合物物不能用此方法制备(Green Chemistry 2015,17,184-187)。
发明内容
为了实现温和条件下炔酰胺介导形成大环内酯，我们首先需要开发一种在温和条件下通过长链烷基羧酸与炔酰胺的加成反应来合成α-酰氧基烯酰胺衍生物的方法。我们对此反应体系进行了系统、深入的研究，成功找到了一种在室温、过渡金属催化条件下的反应体系，高效地实现了长链烷基羧酸与炔酰胺在温和条件下进行加成来合成α-酰氧基烯酰胺衍生物的策略，并且进一步顺利地开发了一种高效、易操作、低二聚的大环内酯化的策略，而且能够高效应用于大环內酯合成，有极其广泛的科研或商业应用价值。
本发明的目的不仅在于提供一种温和、高效的CuCl或CuCN催化条件下通过长链烷基羧酸与炔酰胺加成制备α-酰氧基烯酰胺类化合物的方法，还在于阐明α-酰氧基烯酰胺类化合物的分子内羟基进行分子内缩合反应生成大环内酯的反应，从而提供了一种新型的、由炔酰胺介导的、分步或者一锅法、以长链烷基羧酸(n>7)与炔酰胺为起始原料形成大环内酯的方法。与现有α-酰氧基烯酰胺类化合物的制备方法相比，本发明让长链烷基羧酸(n>7)与炔酰胺的加成反应条件更简单、温和，仅在便宜易得CuI、CuCl或CuCN催化反应且效果更优良；而大环内酯化该策略反应条件温和，操作简单，不存在二聚副反应，有较高的收率。
我们初步的研究发现，长链烷基羧酸与炔酰胺的加成反应受催化剂影响非常大，系统的研究发现室温条件下二氯甲烷中，该加成反应在1至24小时内即可完成。第二步大环内酯化基本上在四个小时之内就能反应完，因此我们可以很方便地合成一系列羧酸包括含有长链烷基，烯基的，含有酰胺键的大环内酯化产物。
本发明的一种制备α-酰氧基烯酰胺类化合物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，以亚铜盐为催化剂，长链羧酸与炔酰胺反应得到α-酰氧基烯酰胺类化合物，反应式如下：
Figure GDA0003343200700000021
式中1表示长链羧酸，其中n>7；式中2表示炔酰胺；式中3表示α-酰氧基烯酰胺类化合物；式中cat表示催化剂；式中solvent表示有机溶剂。
所述的制备α-酰氧基烯酰胺类化合物的方法中，所述的亚铜盐可以为催化量10mol％的CuI、CuCl或CuCN。
所述的制备α-酰氧基烯酰胺类化合物的方法中，长链羧酸可以为脂肪酸、炔酸、烯酸、α-氨基酸、芳香酸(如荧光素酸，罗丹明酸等)或杂环芳香酸等各种羧酸。
所述的制备α-酰氧基烯酰胺类化合物的方法中，所述的有机溶剂可以为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃等有机溶剂。
所述的制备α-酰氧基烯酰胺类化合物的方法中，反应温度可以为10～50摄氏度，优选的反应温度为室温；炔酰胺与长链羧酸化合物的比例可以为0.1～10，优选的炔酰胺与长链羧酸化合物的比例为1.1:1。
本发明的一种制备大环内酯的方法，其特征在于，在有机溶剂中，以对甲苯磺酸为催化剂，α-酰氧基烯酰胺类化合物进行分子内环化反应生成大环内酯，反应式如下：
Figure GDA0003343200700000031
式中3表示α-酰氧基烯酰胺类化合物，其中n>7；式中4表示大环内酯；式中5表示酰胺副产物。
所述的制备大环内酯的方法中，所述的有机溶剂可以为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃等有机溶剂。
所述的制备大环内酯的方法中，反应温度可以为10～50摄氏度，优选的反应温度为室温。
所述的制备大环内酯的方法中，所述的对甲苯磺酸可以替换为樟脑磺酸、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3或Cu(OTf)2等催化剂。
所述的制备大环内酯的方法中，对甲苯磺酸催化量为5-25mol％，优选量为15mol％。
本发明的“一锅法”制备大环内酯的方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入长链羧酸和有机溶剂，再加入炔酰胺，以亚铜盐为催化剂，搅拌条件下反应；
(2)上一步反应结束后，再将反应液稀释，加入对甲苯磺酸，搅拌条件下反应；
(3)上一步反应结束后，经过分离纯化，直接得到大环内酯类化合物。
所述的“一锅法”制备大环内酯的方法的总反应式如下：
Figure GDA0003343200700000041
式中1表示长链羧酸，其中n＞7；式中2表示炔酰胺；式中4表示大环内酯化产物；式中5表示酰胺副产物；式中cat表示催化剂；式中solvent表示有机溶剂。
所述的“一锅法”制备大环内酯的方法中，长链羧酸可以为脂肪酸、炔酸、烯酸、α-氨基酸、芳香酸(如荧光素酸，罗丹明酸等)或杂环芳香酸等各种羧酸。
所述的“一锅法”制备大环内酯的方法中，对甲苯磺酸催化量为5～25mol％，优选的催化量为15mol％。
所述的“一锅法”制备大环内酯的方法中，反应温度可以为10～50摄氏度，优选的反应温度为室温。
所述的“一锅法”制备大环内酯的方法中，所述的亚铜盐为CuI、CuCl或CuCN，催化量为10mol％。
本发明的技术效果是：本发明实现了从长链羧酸与炔酰胺做偶联试剂，在催化量廉价金属CuI、CuCl或CuCN催化下合成α-酰氧基烯酰胺类活化酯；进而在对甲苯磺酸、樟脑磺酸、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、Cu(OTf)2、CuOTf等酸的催化下形成大环内酯化化合物；这两个反应也可以做到“一锅法”，即长链羧酸与炔酰胺反应完后的中间体不用分离，直接加入对甲苯磺酸进行催化进行大环内酯化，“一锅法”合成更直接简洁，更好地实现其潜在的应用价值。
具体实施方式
第一部分：合成长链烷基α-酰氧基烯酰胺类化合物
下面结合实例1～12来详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
实例1，
Figure GDA0003343200700000042
在干净的4mL反应瓶中加入炔酰胺(0.22mmol)、7-羟基庚酸(0.2mmol)，加入催化剂10mmol％CuCl，加入2mL CH2Cl2作溶剂，在室温反应24h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.7(dd,2H),7.3(dd,J＝12.7,7.0Hz,2H),4.8(d,1H),4.6(d,1H),3.6(t,2H),3.0(s,3H),2.4(s,3H),2.3(t,2H),1.7–1.5(m,4H),1.4–1.3(m,4H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.1,147.1,144.1,133.9,129.5,128.0,100.3,62.7,37.4,33.8,32.5,28.7,25.3,24.4,21.5.
HRMS m/z(ESI)calculated for C17H25NaNO5S+(M+)+:356.1346,found：378.1342
实例2，
Figure GDA0003343200700000051
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.22mmol)、12-羟基烷酸(0.2mmol)，加入10mol％CuI，加入2mL CH2Cl2作溶剂，在室温反应24h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.1Hz,2H),7.32(dd,J＝8.0Hz,2H),4.81(s,1H),4.62(s,1H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.01(s,3H),2.44(s,3H),2.31(t,2H),1.65–1.11(m,20H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.3,147.0,144.0,133.9,129.5,128.0,100.5,63.0,37.3,33.9,32.8,29.5,29.5,29.4,29.4,29.2,29.0,25.7,24.5,21.6.
HRMS m/z(ESI)calculated for C22H35NNaO5S+(M+)+:448.2128,found：448.2127
实例3，
Figure GDA0003343200700000052
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、12-羟基烷酸(0.2mmol)，加入10mol％CuCl，加入2mL CH2Cl2作溶剂，在室温反应24h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,2H),7.31(dd,2H),4.81(d,J＝2.4Hz,1H),4.63(d,J＝2.3Hz,1H),3.63(t,2H),3.01(s,3H),2.44(s,3H),2.31(t,2H),1.70–1.03(m,24H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.3,147.0144.0,134.0,129.0,128.0,100.5,63.0,37.3,34.0,32.8,29.6,29.6,29.4,29.4,29.2,29.0,25.7,24.5,21.6.
HRMS m/z(ESI)calculated for C25H41NNaO5S+(M+)+:490.2598,found:490.2591
实例4，
Figure GDA0003343200700000061
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、12-羟基烷酸(0.2mmol)，加入10mol％CuCN，加入2mL CH2Cl2作溶剂，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,2H),7.32(dd,2H),5.69–5.47(m,1H),5.46–5.33(m,1H),4.83(d,J＝15.9Hz,1H),4.62(d,J＝2.4Hz,1H),3.01(s,3H),2.43(s,3H),2.30(t,J＝19.8,12.2Hz,2H),2.21(t,J＝6.7Hz,2H),2.09–1.95(m,2H),1.73–1.07(m,16H),0.90(t,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.2,147.1,144.0,133.2,129.5,128.0,125.3,100.4,71.5,37.3,36.9,35.4,33.9,33.3,31.8,29.6,29.4,29.1,29.1,28.9,27.4,25.7,24.4,23.7,22.6,21.6,14.1.
HRMS m/z(ESI)calculated for C28H47NNaO5S+(M+)+:530.2911,found:530.2910
实例5，
Figure GDA0003343200700000062
在干净的25mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、10-羟基-2-癸烯酸(0.2mmol)，加入10mol％CuCl，加入4mL CH2Cl2作溶剂，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,2H),7.33(dd,J＝14.0,10.0Hz,2H),5.78–5.75(m,1H),5.74–5.71(m,1H),4.88(d,J＝2.4Hz,1H),4.72(d,J＝2.4Hz,1H),3.62(t,J＝8.6,4.7Hz,2H),3.02(s,3H),2.43(s,3H),2.24–2.15(m,1H),1.64–1.20(m,10H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.8,152.6,146.8,144.0,129.5,128.0,127.2,119.7,101.0,62.8,37.1,32.6,32.3,29.1,29.0,27.7,25.6,21.5.
实例6，
Figure GDA0003343200700000071
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、(E)-14-羟基-2-14烯酸(0.2mmol)，加入4mL CH2Cl2作溶剂，加入10mol％CuCI，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,2H),7.33(dd,J＝17.1,8.3Hz,2H),5.75(s,1H),5.72(s,1H),4.87(d,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.72(d,J＝2.4Hz,1H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.02(s,3H),2.44(s,3H),2.29–2.12(m,2H),1.82–0.78(m,24H)ppm.
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.7,146.9,143.9,129.5,128.0,119.7,101.0,63.1,37.1,32.8,32.4,29.6,29.5,29.5,29.4,29.3,29.1,27.8,25.7,21.6ppm.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:474.2287,found:474.2285
实例7，
Figure GDA0003343200700000072
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、2-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)苯甲酸(0.2mmol)，加入4mL CH2Cl2作溶剂，加入10mol％CuCN，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率100％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(t,J＝9.1Hz,3H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.17(m,4H),4.98(d,J＝2.5Hz,1H),4.78(d,J＝2.5Hz,1H),3.73(t,J＝4.6Hz,2H),3.59–3.43(m,4H),3.10(s,3H),3.04–2.97(m,2H),2.40(s,3H),1.89(p,J＝6.7Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.3,147.2,145.2,144.1,133.9,133.0,131.5,131.2,129.6,128.0,127.3,126.0,101.4,71.8,70.5,61.9,37.5,31.2,30.8,21.6.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:434.1558,found:434.1559
实例8，
Figure GDA0003343200700000073
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、2-(7-羟基庚基)苯甲酸(0.2mmol)，加入4mL CH2Cl2作溶剂，加入10mol％CuCl，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率94％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(t,J＝7.5Hz,3H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.23(m,3H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),4.97(d,J＝2.3Hz,1H),4.81(d,J＝2.3Hz,1H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(s,3H),2.91(t,2H),2.40(s,3H),1.83–1.13(m,10H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.4,147.1,146.1,144.0,134.1,132.8,131.4,131.1,129.5,128.0,127.2,125.8,101.4,62.9,37.3,34.3,32.7,31.5,29.6,29.2,25.6,21.6.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:446.1954,found:446.1956
实例9，
Figure GDA0003343200700000081
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、4-(11-羟基十一碳-1-炔-1-基)苯甲酸(0.2mmol)，加入4mL CH2Cl2作溶剂，加入10mol％CuCl，在室温反应4h，TLC点板检测,反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝16.1,8.1Hz,4H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),5.01(d,J＝2.8Hz,1H),4.87(d,1H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.09(s,3H),2.42(t,J＝12.6,5.5Hz,2H),2.39(s,3H),1.87–0.98(m,17H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.6,146.8,144.0,134.3,131.5,129.9,129.6,127.9,127.2,101.7,94.9,80.0,63.0,37.2,32.8,29.5,29.4,29.0,28.9,28.5,25.7,21.5,19.5.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:497.2236,found:497.2235
实例10，
Figure GDA0003343200700000082
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、(S)-2-(12-羟基十二烷酰氨基)-3-苯基丙酸(0.2mmol)，加入4mL CH2Cl2作溶剂，加入10mol％CuCl，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率89％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.36–7.23(m,5H),7.15(d,J＝6.8Hz,2H),5.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.87(d,J＝2.7Hz,2H),4.64(d,J＝2.7Hz,1H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(dd,J＝14.1,5.7Hz,1H),3.03(dd,J＝14.1,6.9Hz,1H),2.96(s,3H),2.43(s,3H),2.15(d,J＝10.1Hz,2H),1.83–1.15(m,18H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.9,169.3,146.8,144.4,135.7,133.4,129.6,129.3,128.6,128.1,127.2,101.4,63.0,52.9,37.3,36.4,32.8,29.5,29.5,29.4,29.4,29.3,29.1,25.7,25.5,21.6.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:655.3736,found:655.3736
实例11，
Figure GDA0003343200700000091
在干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol),(S)-2-((S)-3-羟基-2-((S，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰胺基)丙酰胺基)-4-甲基戊酸(0.2mmol)，加入4mL CH2Cl2作溶剂，加入10mol％CuI，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率94％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(s,1H),5.52(q,J＝7.7,7.1Hz,1H),5.41(q,J＝7.5Hz,1H),4.94–4.87(,1H),4.70–4.64(d,1H),4.65–4.44(m,4H),3.78–3.57(m,6H),2.97(s,3H),2.44(s,3H),2.23(dq,J＝12.8,7.2Hz,7H),2.04(d,J＝7.9Hz,4H),1.73–1.15(m,44H),0.90(dt,J＝13.1,6.3Hz,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.2,171.3,170.2,146.7,144.2,133.4,132.9,129.6,128.1,125.3,101.8,71.5,60.4,53.9,51.1,37.1,36.7,36.3,35.2,32.5,31.8,29.5,29.3,29.1,29.0,27.3,25.7,25.5,24.8,24.7,22.8,22.6,21.6,21.4,14.1.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:708.4212,found:708.4213
实例12，
Figure GDA0003343200700000101
干净的4mL反应管中加入炔酰胺(0.20mmol)、(S)-2-(2-((S)-2-((S，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊酸(0.2mmol)，加入4mL CH2Cl2作溶剂，加入10mol％CuCl，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，白色固体，收率93％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝7.9Hz,2H),7.54–7.47(m,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.71(d,J＝6.2Hz,1H),5.52(q,J＝7.4Hz,1H),5.45–5.36(m,1H),4.93–4.85(m,1H),4.67(d,J＝2.5Hz,1H),4.53(td,J＝9.3,8.8,3.6Hz,1H),4.41(p,J＝6.9Hz,1H),4.23–4.07(m,1H),3.82(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),3.66–3.57(m,1H),2.96(s,3H),2.24–2.13(m,4H),2.03(d,J＝7.4Hz,2H),1.71–1.19(m,29H),0.91–0.83(m,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.7,173.4,170.2,169.3,146.6,144.3,133.4,132.9,129.6,128.0,125.4,101.7,71.5,50.9,49.5,43.0,39.8,37.0,36.8,36.1,35.3,31.8,29.5,29.3,29.1,29.0,27.3,25.7,25.5,24.6,22.8,22.6,21.6,21.5,17.8,14.1.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:749.4478,found:749.4478
第二部分：长链烷基α-酰氧基烯酰胺类化合物与分子内羟基发生反应形成大环内酯方法
下面结合实例13～19来详细说明本发明第二部分内容所具有的效果，旨在帮助阅读者更好地理解本部分的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
实例13，
Figure GDA0003343200700000102
在干净的250mL圆底烧瓶中加入1-(N，4-二甲基苯基磺酰氨基)乙烯基7-羟基庚酸活化酯(0.40mmol)，加入100mL CH2Cl2作溶剂，加入15mol％对甲苯磺酸，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，黄色液体，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17–4.05(m,2H),2.43–2.26(m,2H),1.51–1.14(m,8H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.8,63.7,33.9,28.5,27.9,25.5,25.5.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:129.0871,found:129.0870.
实例14，
Figure GDA0003343200700000111
在干净的250mL圆底烧瓶中加入1-(N，4-二甲基苯基磺酰氨基)乙烯基12-羟基烷酸活化酯(0.40mmol)、加入100mL CH2Cl2作溶剂，加入15mol％对甲苯磺酸，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，黄色液体，收率92％。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.0,64.1,34.8,29.5,29.5,29.4,29.1,28.9,28.6,26.1,25.3.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(t,J＝5.9Hz,3H),2.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.80–1.20(m,18H).
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:199.1653,found:199.1652.
实例15，
Figure GDA0003343200700000112
在干净的250mL圆底烧瓶中加入1-(N，4-二甲基苯基磺酰氨基)乙烯基15-羟十五烷酸酯(0.40mmol)，加入100mL CH2Cl2作溶剂，加入15mol％樟脑磺酸，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，黄色液体，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(t,2H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),1.77–1.20(m,24H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,77.4,77.0,76.7,64.0,34.4,28.3,27.8,27.1,27.1,26.9,26.7,26.4,26.1,25.9,25.9,25.1,24.9.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:199.1653,found:199.1652.
实例16，
Figure GDA0003343200700000121
在干净的250mL圆底烧瓶中加入1-(N，4-二甲基苯基磺酰氨基)乙烯基2-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)苯甲酸乙酯(0.20mmol)，加入10mL CH2Cl2作溶剂，加入15mol％Yb(OTf)3，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，无色液体，收率100％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),4.52–4.40(m,2H),3.80–3.72(m,2H),3.67–3.54(m,2H),2.99(d,J＝7.0Hz,2H),1.94–1.79(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,142.4,132.8,131.2,130.7,128.8,126.1,70.2,66.9,64.7,31.6,29.7.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:405.2596,found:405.2594.
实例17，
Figure GDA0003343200700000122
在干净的25mL圆底烧瓶中加入1-(N，4-二甲基苯基磺酰氨基)乙烯基2-(11-羟基十一碳-1-炔-1-基)苯甲酸酯(0.20mmol)，加入10mLCH2Cl2作溶剂，加入15mol％Sc(OTf)3，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，无色液体，收率99％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.72–7.62(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),1.81–1.21(m,15H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.2,158.3,137.6,134.7,129.4,127.5,125.0,120.1,102.9,62.9,33.5,32.7,29.4,29.3,29.2,28.9,26.9,25.7.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:271.1653,found:271.1653.
实例18，
Figure GDA0003343200700000131
在干净的25mL圆底烧瓶中加入1-(N，4-二甲基苯基磺酰氨基)乙烯基3-(11-羟基十一碳-1-炔-1-基)-4-甲基苯甲酸酯(0.20mmol)，加入10mL CH2Cl2作溶剂，加入15mol％Cu(OTf)2，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，无色液体，收率49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.79(t,J＝10.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),4.37–4.29(m,2H),2.51–2.40(m,5H),1.89–0.74(m,14H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.0,143.0,136.3,129.6,128.2,128.1,124.4,118.9,96.3,81.3,66.2,30.5,30.1,29.9,28.9,28.4,28.3,27.7,20.6,19.4.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:285.1610,found:285.1610实例19，
Figure GDA0003343200700000132
在干净的25mL圆底烧瓶中加入其(S)-1-(N，4-二甲基苯基磺酰氨基)乙烯基4-甲基-2-((S，Z)-12-甲基十八碳-9-烯酰氨基)戊酸乙酯(0.20mmol)，加入10mL CH2Cl2作溶剂，加入15mol％对甲苯磺酸，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，无色液体，收率92％。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.9,173.2,133.3,123.3,76.2,51.3,42.2,36.3,33.1,31.9,31.7,29.0,27.8,27.6,27.1,26.6,26.2,25.7,24.9,24.8,22.6,22.5,22.4,14.0.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.94(d,J＝8.5Hz,1H),5.69–5.43(m,1H),5.41–5.20(m,1H),4.82–4.72(m,1H),4.60(td,J＝8.2,6.6Hz,1H),2.55–1.19(m,38H),0.95(d,J＝6.5Hz,6H),0.91–0.85(m,3H).
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:394.3276,found:394.3276.
第三部分：炔酰胺介导的长链羧酸“一锅法”形成大环内酯方法
下面结合实例20～23来详细说明本发明第三部分内容所具有的效果，旨在帮助阅读者更好地理解本部分的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
实例20，
Figure GDA0003343200700000141
在干净的25mL圆底烧瓶中加入其(12-羟基十二烷酰胺基-4-甲基戊酸(0.20mmol)，加入10mL CH2Cl2作溶剂，加入炔酰胺(0.20mmol)，加入10mol％CuCl，在室温反应2h，TLC点板检测，反应结束后加入15mol％对甲苯磺酸，反应4h后，溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，无色液体，收率92％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.72(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.40(dt,J＝11.0,5.3Hz,1H),4.03(dt,J＝10.8,5.0Hz,1H),2.38–2.28(m,1H),2.16–2.06(m,1H),1.76(s,2H),1.69–1.58(m,4H),1.53(dd,J＝10.6,6.0Hz,2H),1.42–1.22(m,H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.0,172.8,65.1,50.9,42.1,36.6,28.5,26.9,26.8,26.8,26.4,25.2,24.9,24.8,24.3,22.8,22.0.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:311.2494,found:311.2494实例21，
Figure GDA0003343200700000142
在干净的25mL圆底烧瓶中加入其(2S，14S，E-14-羟基-3-氧代-1-苯基丙二烯-11-烯-2-基)氨基甲酸(0.20mmol)，加入10mL CH2Cl2作溶剂，加入炔酰胺(0.20mmol)，加入10mol％CuCl，在室温反应2h，TLC点板检测，反应结束后加入15mol％对甲苯磺酸，反应4h后，溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，无色液体，收率85％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.18(m,3H),7.14(d,J＝6.7Hz,2H),5.96(d,J＝7.9Hz,1H),5.51–5.41(m,1H),5.32–5.16(m,1H),4.90–4.78(m,1H),4.79–4.69(m,1H),3.07(qd,J＝13.6,6.4Hz,2H),2.58–1.05(m,26H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.0,172.1,135.9,133.2,129.4,128.5,127.0,123.3,76.2,53.7,38.5,36.3,33.1,31.6,31.4,29.0,27.9,27.3,26.9,26.5,26.3,25.4,24.6,22.6,14.1.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:428.3120,found:428.3120
实例22，
Figure GDA0003343200700000151
在干净的25mL圆底烧瓶中加入其(S)-3-羟基-2-((R，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基-4-甲基戊酸(0.20mmol)，加入10mL CH2Cl2作溶剂，加入炔酰胺(0.20mmol)，加入10mol％CuCl，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后加入对甲苯磺酸催化15mol％，反应4h后，溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，无色液体，收率92％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67–7.42(m,1H),7.20–6.87(m,1H),5.59–5.45(m,1H),5.45–5.33(m,1H),4.59(s,1H),3.73(d,J＝6.6Hz,2H),3.68–3.57(m,2H),2.49–1.14(m,29H),1.00–0.82(m,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,173.3,171.2,133.0,125.2,71.5,62.9,54.0,52.5,51.1,40.6,36.8,36.3,35.3,31.8,29.5,29.3,29.1,29.0,27.3,25.7,25.5,24.8,22.8,22.6,21.7,21.6,14.0.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:481.3597,found:481.3597
实例23，
Figure GDA0003343200700000161
在干净的25mL圆底烧瓶中加入其4-甲基-2-(2-((S)-2-((E)-十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基)乙酰氨基酸(0.20mmol)，加入10mL CH2Cl2作溶剂，加入10mol％CuCl，在室温反应4h，TLC点板检测，反应结束后加入对甲苯磺酸催化15mol％，反应4h后，溶剂浓缩并柱层析得到纯的产物，黄色液体，收率92％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,1H),7.51(s,1H),7.10(s,1H),5.58–5.44(m,1H),5.44–5.33(m,1H),4.58–4.41(m,2H),4.11(d,J＝12.2Hz,1H),3.84(d,J＝12.9Hz,1H),3.67–3.58(m,1H),2.31–2.15(m,4H),2.03(q,J＝6.7Hz,2H),1.75–1.14(m,29H),0.89(dd,J＝13.6,6.9Hz,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.3,174.2,173.8,169.9,132.9,125.3,71.6,51.3,49.2,43.0,40.4,36.7,36.2,35.2,31.8,31.6,29.5,29.3,29.1,29.1,29.0,25.7,25.5,24.8,22.9,22.6,21.7,18.1,14.1.
HRMS m/z(ESI)calculated for C24H37NNaO5S+(M+)+:522.3152,found:522.3152
以上所述的大环内酯化实例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (13)

1.一种制备α-酰氧基烯酰胺类化合物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，以亚铜盐为催化剂，长链羧酸与炔酰胺反应得到α-酰氧基烯酰胺类化合物，反应式如下：
Figure FDA0003343200690000011
式(1)中化合物1表示长链羧酸，所述长链羧酸为脂肪酸，并且n>7；式(1)中化合物2表示炔酰胺；式(1)中化合物3表示α-酰氧基烯酰胺类化合物；所述的亚铜盐为CuI、CuCl或CuCN，催化量为10mol％；反应温度为10～50摄氏度；化合物2与化合物1的摩尔比例为0.1～10:1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(1)中化合物1替换为10-羟基-2-癸烯酸、(E)-14-羟基-2-十四烯酸、2-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)苯甲酸、2-(7-羟基庚基)苯甲酸、4-(11-羟基十一碳-1-炔-1-基)苯甲酸、(S)-2-(12-羟基十二烷酰氨基)-3-苯基丙酸、(S)-2-((S)-3-羟基-2-((S，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰胺基)丙酰胺基)-4-甲基戊酸、(S)-2-(2-((S)-2-((S，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊酸、12-羟基十二烷酰胺基-4-甲基戊酸、2S，14S，E-14-羟基-3-氧代-1-苯基丙二烯-11-烯-2-基)氨基甲酸、(S)-3-羟基-2-((R，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基-4-甲基戊酸、4-甲基-2-(2-((S)-2-((E)-十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基)乙酰氨基酸中的一种，其与化合物2反应得到对应的α-酰氧基烯酰胺类化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应温度为室温；化合物2与化合物1的摩尔比例为1.1:1。
5.一种采用权利要求1或2中所述α-酰氧基烯酰胺类化合物制备大环内酯的方法，其特征在于，在有机溶剂中，以对甲苯磺酸为催化剂，α-酰氧基烯酰胺类化合物进行分子内环化反应生成大环内酯，反应式如下：
Figure FDA0003343200690000012
式(2)中化合物3表示α-酰氧基烯酰胺类化合物，其中n>7；式(2)中化合物4表示大环内酯；式(2)中化合物5表示副产物；所述的对甲苯磺酸催化量为5～25mol％；反应温度为10～50摄氏度；当引用权利要求2中所述的α-酰氧基烯酰胺类化合物时，制备得到对应的大环内酯化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为室温。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的对甲苯磺酸替换为樟脑磺酸、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3或Cu(OTf)2。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的对甲苯磺酸催化量为15mol％。
10.“一锅法”制备大环内酯的方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入长链羧酸和有机溶剂，再加入炔酰胺，以亚铜盐为催化剂，搅拌条件下反应；
(2)上一步反应结束后，再将反应液稀释，加入对甲苯磺酸，搅拌条件下反应；
(3)上一步反应结束后，经过分离纯化，直接得到大环内酯类化合物；
其反应式为：
Figure FDA0003343200690000021
其中：式(3)中化合物1表示长链羧酸，所述长链羧酸为脂肪酸，并且n>7；式(3)中化合物2表示炔酰胺；式(3)中化合物4表示大环内酯；式(3)中化合物5表示副产物；对甲苯磺酸催化量为5～25mol％；所述的亚铜盐为CuI、CuCl或CuCN，催化量为10mol％；反应温度为10～50摄氏度。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，式(1)中化合物1替换为10-羟基-2-癸烯酸、(E)-14-羟基-2-十四烯酸、2-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)苯甲酸、2-(7-羟基庚基)苯甲酸、4-(11-羟基十一碳-1-炔-1-基)苯甲酸、(S)-2-(12-羟基十二烷酰氨基)-3-苯基丙酸、(S)-2-((S)-3-羟基-2-((S，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰胺基)丙酰胺基)-4-甲基戊酸、(S)-2-(2-((S)-2-((S，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊酸、12-羟基十二烷酰胺基-4-甲基戊酸、2S，14S，E-14-羟基-3-氧代-1-苯基丙二烯-11-烯-2-基)氨基甲酸、(S)-3-羟基-2-((R，Z)-12-羟基十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基-4-甲基戊酸、4-甲基-2-(2-((S)-2-((E)-十八碳-9-烯酰氨基)丙酰氨基)乙酰氨基酸中的一种，其与化合物2反应得到对应的大环内酯化合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，对甲苯磺酸催化量为15mol％。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，反应温度为室温。
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