CN109293744A - 炔酰胺介导的环肽类化合物制备方法 - Google Patents

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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种全新的制备环肽类化合物的方法，该方法以C端和N端不含保护基的直链多肽或其衍生物为原料，炔酰胺类化合物为缩合剂，在有机溶剂中搅拌即可得到目标环肽类化合物，其反应式为(1)。本发明提供的合成方法条件温和，无需任何添加剂，反应过程中不发生消旋，原料易得，操作简单，具有广泛的工业应用前景。

Description

炔酰胺介导的环肽类化合物制备方法
技术领域
本发明涉及化学生物学领域，尤其涉及一种在室温条件下无需任何添加剂、不发生消旋、高效制备环肽类化合物的方法。
背景技术
近年来，随着有机小分子新药开发越来越困难，多肽和蛋白质类药物和诊断试剂等由于靶向选择性高、易于吸收、毒副作用小等特点越来越多地受到药物化学家的广泛关注，多肽和蛋白质已成为新药研发的一个重要来源。然而多肽药物相对分子质量较大，生物膜穿透性较差；而且不可避免地容易被体内蛋白水解酶识别，在进入机体后很快被降解，稳定性差。这些缺点限制了多肽药物的给药途径，严重制约了多肽药物的发展。因此在当前和今后很长一段时间里，如何提高多肽类药物的稳定性将成为多肽药物研发的一个重要内容。
对直链肽进行环化，是一种最直接，最便捷的提高多肽类药物稳定性的方法。环肽由于其无裸露的氨基和羧基，能减少酶对其的降解，大大提高其在生物体内的稳定性；并且受环状结构的限制，构象明确且稳定，对受体有更高的选择性(Chem.Rev.2017,117,8094-8128)。研究表明，活性直链肽在部分环化或全部环化之后有更高的生物活性。近些年来，对直链肽的环化研究已经取得了一定的成果。在已有的环化方法中，以内酰胺为桥连结构的环肽占绝大多数。Kent等于1994年报道了自然化学连接法(Science 1994,266,776-779)，这个合成策略广泛用于多肽以及蛋白质的合成。Tam等在1997年把自然化学连接法运用到分子内环化，实现植物环肽Cyclopsychotride(CPT)的合成(Tetrahedron Lett.1997,38,5599-5602)。这一环化方法合成效率快，纯度和收率都很高，但合成的目标环肽需要有Cys残基。研究发现，自然界中仅1.17％的蛋白质含有Cys残基，这大大限制了自然化学连接法环肽合成的广泛使用。利用缩合剂是另一种实现直链肽环化的方法。在众多已经报道的缩合剂中，比较常见的用于直链肽的环化的缩合剂有DCC、HBTU、HATU、PyBOP等。但这些缩合剂还存在一定的不足：DCC在使用的过程中产生的副产物(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中很难除尽，另外还会产生消旋引起的差向异构化；HBTU、PyBOP在使用的过程中会产生较大程度的消旋；HATU的合成成本过高，不适宜于大规模使用。
因此，开发一种新型、高效、不诱发消旋的缩合剂用于直链肽的环化是实现多肽药物研究的一个重要内容。
发明内容
本发明的目的在于解决现有环肽合成中存在的问题，提供一种更加简单、高效的制备环肽化合物的方法。
本发明采用以下技术方案：
一种制备环肽类化合物的方法，其特征在于：以多肽固相合成得到的C端和N端不含保护基的直链多肽或其衍生物为原料，二氯甲烷(DCM)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等为溶剂，炔酰胺类化合物为缩合剂，在室温下搅拌反应即可得到目标环肽类化合物，其反应式为(1)。
其中：式中1表示直链多肽或其衍生物化合物，式中2表示炔酰胺类化合物，式中3表示环肽类化合物；EWG(吸电子基团)选自烷磺酰基、芳磺酰基、烷酰基、芳酰基、腈基、硝基等，R1选自烷基或芳基，R2选自芳基、烷基、炔基、烯基等。
上述制备方法的具体步骤为：(1)在干净的反应瓶中加入直链肽化合物(0.005-0.05mmol)、炔酰胺缩合剂(0.05-0.5mmol)、溶剂(0.5-10mL)，室温下搅拌5-100小时；(2)通过跟踪监测，在反应结束后分离纯化得到环肽类目标化合物。
在该制备方法中，直链肽的侧链上所含的-OH、-CONH2、-NH-可以不用保护。
在该制备方法中，二氯甲烷(DCM)和二甲亚砜(DMSO)混合溶剂为最佳反应溶剂。
在该制备方法中，N-乙炔基-N-甲基甲磺酰胺作为缩合剂时反应效果最好。
本发明的技术效果是：提供了一种全新的制备环肽化合物的方法，该方法条件温和、无需任何添加剂、反应过程中不发生消旋、原料易得、操作简单、可以很好地避免二聚产物的生成，具有广泛的工业应用前景。
附图说明
图1显示了实施例1中Stylostatin 1的HPLC跟踪监测结果。
图2显示了实施例2中Phakel-listatin 13的HPLC跟踪监测结果。
图3显示了实施例3中Dichotomin G的HPLC跟踪监测结果。
图4显示了实施例4中Phakel-listatin 12的HPLC跟踪监测结果。
图5显示了实施例5中Stelladelin D的HPLC跟踪监测结果。
具体实施方式
下面结合实施例1～5来详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
下述实施例中，所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，均可从商业途径获得或根据已报道文献制得。
实施例1
天然环肽Stylostatin 1的合成
在干净的5mL反应瓶中加入H-Ala-Ile-Pro-Phe-Asn-Ser-Leu-OH(0.005mmol)、N-乙炔基-N-甲基甲磺酰胺(MYMsA)(0.05mmol)、二氯甲烷(DCM)(0.9mL)和二甲亚砜(DMSO)(0.1mL)，室温下搅拌，HPLC跟踪监测在13.845min出峰[phenomenex C18，250×4.6mm，Buffer A(0.039％TFA and 10％water in acetonitrile)，Buffer B(0.045％TFA inwater)，λ＝214nm，流速1mL/min，10％A→100％A in 30min]；30小时反应完全，分离纯化得到目标产物，白色固体，收率73％。
实施例2
天然环肽Phakel-listatin 13的合成
在干净的5mL反应瓶中加入H-Gly-Pro-Thr(tBu)-Leu-Trp(Boc)-Pro-Phe-OH(0.005mmol)、N-乙炔基-N-甲基甲磺酰胺(MYMsA)(0.05mmol)、二氯甲烷(DCM)(0.9mL)和二甲亚砜(DMSO)(0.1mL)，室温下搅拌，HPLC跟踪监测在24.915min出峰[phenomenex C18，250×4.6mm，Buffer A(0.039％TFA and 10％water in acetonitrile)，Buffer B(0.045％TFA in water)，λ＝214nm，流速1mL/min，10％A→100％A in 30min]；20小时反应完全，分离纯化得到目标产物，白色固体，收率63％。
实施例3
天然环肽Dichotomin G的合成
在干净的5mL反应瓶中加入H-Ser-Pro-Leu-Pro-Ile-Pro-Pro-Phe-Tyr-OH(0.005mmol)、N-乙炔基-N-甲基甲磺酰胺(MYMsA)(0.05mmol)、二氯甲烷(DCM)(0.9mL)和二甲亚砜(DMSO)(0.1mL)，室温下搅拌，HPLC跟踪监测在18.108min出峰[phenomenex C18，250×4.6mm，Buffer A(0.039％TFA and 10％water in acetonitrile)，Buffer B(0.045％TFA in water)，λ＝214nm，流速1mL/min，10％A→100％A in 30min]；35小时反应完全，分离纯化得到目标产物，白色固体，收率61％。
实施例4
天然环肽Phakel-listatin 12的合成
在干净的5mL反应瓶中加入H-Leu-Pro-Pro-Tyr-Ile-Pro-Pro-Ile-Phe-Thr-OH(0.005mmol)、N-乙炔基-N-甲基甲磺酰胺(MYMsA)(0.05mmol)、二氯甲烷(DCM)(0.9mL)和二甲亚砜(DMSO)(0.1mL)，室温下搅拌，HPLC跟踪监测在18.126min出峰[phenomenex C18，250×4.6mm，Buffer A(0.039％TFA and 10％water in acetonitrile)，Buffer B(0.045％TFA in water)，λ＝214nm，流速1mL/min，10％A→100％A in 30min]；40小时反应完全，分离纯化得到目标产物，白色固体，收率65％。
实施例5
天然环肽Stelladelin D的合成
在干净的5mL反应瓶中加入H-Ala-Ile-Gly-Val-Pro-Ser-Pro-Tyr-Phe-Pro-Ala-OH(0.005mmol)、N-乙炔基-N-甲基甲磺酰胺(MYMsA)(0.05mmol)、二氯甲烷(DCM)(0.9mL)和二甲亚砜(DMSO)(0.1mL)，室温下搅拌，HPLC跟踪监测在14.831min出峰[phenomenex C18，250×4.6mm，Buffer A(0.039％TFA and 10％water in acetonitrile)，Buffer B(0.045％TFA in water)，λ＝214nm，流速1mL/min，10％A→100％A in 30min]；90小时反应完全，分离纯化得到目标产物，白色固体，收率62％。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种制备环肽类化合物的方法，其特征在于，在溶剂中，以直链多肽或其衍生物为原料，以炔酰胺类化合物为缩合剂，搅拌反应一段时间，即可得到环肽类化合物，其反应式为(1)；
其中：式中1表示直链多肽或其衍生物，式中2表示炔酰胺类化合物，式中3表示环肽类化合物；EWG(吸电子基团)选自烷磺酰基、芳磺酰基、烷酰基、芳酰基、腈基、硝基，R1选自烷基、芳基，R2选自芳基、烷基、炔基、烯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为二氯甲烷、二甲亚砜、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为二氯甲烷和二甲亚砜的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的炔酰胺类化合物为N-乙炔基-N-甲基甲磺酰胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应在0-100摄氏度下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
(1)在干净的反应瓶中加入直链多肽或其衍生物、炔酰胺类化合物和溶剂，搅拌；
(2)通过跟踪监测，在反应结束后纯化得到环肽类化合物。
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