CN101434584A - 具有抗菌活性的手性噁唑烷酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供如(I)式所示噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐，式中R＝可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香性杂环磺酰基，可被取代的烷基甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香性杂环甲酰基。本发明还提供了上述所示化合物的合成方法，及其在作为治疗感染性疾病，尤其是作为治疗多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，及化学药物治疗领域。具体涉及噁唑烷酮类化合物的合成，及其在作为治疗感染性疾病的药物上的应用，特别是在作为治疗由多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。
技术背景
抗生素是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，然而随着抗生素的广泛使用和存在的不合理滥用问题，越来越多的细菌对抗生素出现耐药性，甚至多药耐药性。比较常见的有耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药的肺炎链球菌等，尤其耐万古霉素肠球菌和金黄色葡萄球菌的出现，给细菌感染性疾病的治疗带来了严重问题。
2000年4月，第一个噁唑烷酮类抗感染性药物——利奈唑胺成功上市，它代表了一类新型的全合成的抗细菌感染药物。由于其作用机制不同于目前所有的抗生素和化学合成的抗菌药物，因此减少了交叉耐药的可能性，在治疗一些耐药菌感染性疾病方面疗效显著。目前对噁唑烷酮类抗菌药物的研究主要是提高此类化合物的抗菌活性和拓展其抗菌谱。
本发明的一个目的是提供一类具有抗菌活性特别是对多药耐药菌有效的新型噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目是提供此类化合物及其药学上可接受的盐的合成方法。
本发明的再一个目的是提供此类化合物及其药学上可接受的盐在作为治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。
发明概述
本发明提供如(I)式所示噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐：
式中R＝可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香性杂环磺酰基，可被取代的烷基甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香性杂环甲酰基。
本发明还提供了上述(I)式所示噁唑烷酮类化合物及其药学可接受盐的合成方法。该合成方法包括以下步骤：
芳香基甲酰胺基乙酸或芳香基磺酰胺基乙酸或烷基甲酰胺基乙酸与二环己基碳化二亚胺(DCC)和S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非质子溶剂中于0-100℃反应1-48h，得到上述所示化合物。
本发明进一步提供此类化合物在治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病上的应用。
发明详述
本文所用术语有如下定义：
“芳基”表示芳香烃类化合物，包括苯基、萘基、联苯基、蒽、菲等，其中以苯基为佳。
“芳香性杂环”表示含有1-4个选自N、O、S杂原子的五元或六元杂环芳香基，包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基等，其中以吡啶基、呋喃基为佳。
“烷基”表示1-6个碳的饱和或不饱和的，直链或支链的烷烃链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等。
“可被取代的”是指上述的“芳基”、“芳香性杂环”、“烷基”可被任选的卤原子、烷基、烷氧基、-OH、-NH2、-NO2等基团取代。
“药学上可接受的盐”具体可列举：与盐酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、等有机酸形成的盐，与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐。
本发明的噁唑烷酮类化合物及其盐可制成各种药学上可接受的各种载体制剂或用于不同给药形式的制剂，其有效含量为0.1％—99.9％。
本发明(I)式所示噁唑烷酮类化合物可按下列流程制备：
1.以S-表氯醇和3，4-二氟硝基苯为原料，按文献(William R.Perrault，et al Organic ProcessResearch & Development 2003，7，533-546)和(Brickner，S.J.et al J.Med.Chem.1996，39，673-679)合成中间体S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。
2.芳香基甲酰胺基乙酸或芳香基磺酰胺基乙酸或烷基甲酰胺基乙酸与二环己基碳化二亚胺(DCC)和S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非质子溶剂中于0-100℃反应1-48h，得到化合物上述(I)式所示噁唑烷酮类化合物。
3.根据需要，制备成相应的盐。
本发明(I)式所示噁唑烷酮类化合物中，具有代表性的化合物如下：
(1)S-N-3-[3-氟-4-(4-苯甲酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(2)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氯苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(3)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(4)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氟苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(5)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(6)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-叔丁基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(7)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-吡啶甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(8)S-N-3-[3-氟-4-[4-(2-呋喃甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(9)S-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(10)S-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(11)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(12)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氟苯磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(13)S-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(14)S-N-3-[3-氟-4-(4-乙酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
以上化合物的结构式见表1。
表1
体外抗菌活性测定：
1.受试化合物用DMSO溶解后，配置成800μg/ml母液备用。
2.试验方法：采用LB培养基于96孔板用二倍稀释法测定化合物对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。梯度稀释使平行各孔浓度为：16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.062、0.031、0.016、0(μg/ml)；置于37℃培养箱培养24小时，用(MULTISKAN EX)酶标仪扫描试验后的96孔板，在紫外吸收显示无菌生长的孔内，取其中药物浓度最低者为受试药品对受试细菌的最低抑菌浓度(MIC)。
3.阳性对照组为Linezolid。
4.各化合物的最低抑菌浓度(MIC)值见表2。
表2(单位为μg/ml)
| 编号 | MRSA | 金黄色葡萄球菌 | 表皮葡萄球菌 | 粪肠菌 | 大肠杆菌 |
| 1 | 1 | 8 | 2 | 2 | >16 |
| 2 | 1 | 4 | 1 | 1 | >16 |
| 3 | 1 | 4 | 1 | 1 | >16 |
| 4 | 1 | 16 | 2 | 4 | >16 |
| 5 | 1 | 4 | 1 | 1 | >16 |
| 6 | 2 | 8 | 4 | 2 | >16 |
| 7 | 1 | 4 | 1 | 2 | >16 |
| 8 | 1 | 4 | 2 | 2 | >16 |
| 9 | 2 | 16 | 2 | 4 | >16 |
| 10 | 2 | 16 | 4 | 4 | >16 |
| 11 | 2 | 8 | 2 | 4 | >16 |
| 12 | 2 | 8 | 2 | 4 | >16 |
| 13 | 2 | 8 | 2 | 2 | >16 |
| 14 | 4 | 16 | 4 | 4 | >16 |
| linezolid | 1 | 4 | 2 | 2 | >16 |
具体实例
以下结合实例对本发明做进一步阐明，但这些实例不是对本发明的任何限制。实例中，熔点用显微熔点仪测定，温度计未校正；NMR用Varian Mercury 300测定，化学位移以δ(ppm)表示；高分辨质谱用(MAT95XP型)磁电双聚焦质谱仪测定。
实例1：S-N-3-[3-氟-4-(4-苯甲酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(1)
S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺134mg(0.4mmol)和苯甲酰胺基乙酸71.6mg(0.4mmol)，用6ml DMF溶解后，加入100mg二环己基碳化二亚胺(DCC)。搅拌反应过夜，然后抽干溶剂。粗产物用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:CH3OH梯度洗脱)，得白色固体38mg，产率19.1％。熔点：87.6-88.4℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.83(dd，2H，J1＝0.9Hz，J2＝6.9Hz)，7.43-7.54(m，4H)，7.07-7.10(m，1H)，6.94-6.97(m，1H)，4.75-4.76(m，1H)，4.29(s，2H)，4.01-4.08(m，1H)，3.56-3.83(m，7H)，3.07-3.11(m，4H)，2.00(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.82，41.76，42.23，42.52，44.99，48.08，50.62，50.96，72.44，107.65，108.01，109.96，114.32，119.82，127.20，128.75，132.00，133.71，136.04，154.07，155.05，166.92，167.98.高分辨质谱(C25H28FN5O5)：理论值497.2069，实验值497.2058。
实例2：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氯苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(2)
合成方法与化合物1的合成类似，得白色固体20mg，产率9.8％。熔点：239.4-240.8℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.76(t，2H，J＝1.5Hz)，7.39-7.44(m，3H)，7.03-7.31(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，4.72-4.73(m，1H)，4.25(s，2H)，4.01-4.02(m，1H)，3.56-3.79(m，7H)，3.04-3.08(m，4H)，1.96(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.47，41.63，42.19，42.45，44.98，48.10，50.54，50.87，72.32，107.56，107.91，108.04，109.98，114.29，119.73，128.65，128.85，138.14，155.08，161.49，166.92，167.04.高分辨质谱(C25H27ClFN5O5)：理论值531.1679，实验值531.1677。
实例3：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(3)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体30mg，产率14.7％。熔点：225.8-226.6℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.69(d，2H，J＝7.2Hz)，7.41(d，1H，J＝14.7Hz)，7.21(d，2H，J＝7.2Hz)，7.03-7.06(m，1H)，6.90(t，1H，J＝9.0Hz)，4.71-4.73(m，1H)，4.24(s，2H)，3.98-4.03(m，1H)，3.52-3.78(m，7H)，3.03-3.07(m，4H)，2.36(s，3H)，1.96(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：21.54，22.59，41.66，42.22，42.46，44.98，48.11，50.60，50.91，72.37，107.59，107.93，114.30，119.77，127.15，129.34，130.73，133.72，135.99，142.52，155.09，157.27，166.93，167.06.高分辨质谱(C26H30FN5O5)：理论值511.2225，实验值511.2227。
实例4：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氟苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(4)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体43mg，产率20.8％。熔点：232.2-233.6℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.76(dd，2H，J1＝6.0Hz，J2＝9.0Hz)，7.34(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝14.1Hz)，6.96-7.05(m，3H)，6.84(t，1H，J＝9.0Hz)，4.64-4.67(m，1H)，4.17(s，2H)，3.91-3.97(m，1H)，3.44-3.73(m，7H)，2.96-3.01(m，4H)，1.89(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD δ：22.59，41.69，42.21，42.47，45.00，48.10，50.58，50.90，72.37，107.59，107.94，114.30，115.55，115.85，119.76，129.56，129.68，135.96，146.00，155.09，166.96，174.25.高分辨质谱(C25H27F2N5O5)：
理论值515.1975，实验值515.1977。
实例5：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(5)
操作步骤与化合物1的合成类似，得黄棕色固体50mg，产率23.1％。熔点：234.2-235.8℃。1HNMR(300MHz，DMSO)δ：8.96(t，1H，J＝5.7Hz)，8.31(dd，2H，J1＝1.8Hz，J2＝7.2Hz)，8.22(t，1H，J＝5.7Hz)，8.07-8.10(m，2H)，7.48(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝14.7Hz)，7.17(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz)，7.07(t，1H，J＝9.3Hz)，4.67-4.72(m，1H)，4.21(d，2H，J＝2.7Hz)，4.07(t，1H J＝9.0Hz)，3.64-3.72(m，7H)，2.94-3.01(m，4H)，1.83(s，3H).13CNMR(75MHz，DMSO)δ：23.28，41.86，42.24，42.36，45.03，48.10，51.06，51.46，72.31，107.15，107.49，114.80，120.53，124.26，129.43，135.94，140.40，149.72，154.67，165.47，167.28，170.60.高分辨质谱(C25H27FN6O7)：理论值542.1920，实验值542.1922。
实例6：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-叔丁基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(6)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体98mg，产率44.3％。熔点：199.2-200.4℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36-7.43(m，3H)，7.03(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.7Hz)，6.88(t，1H，J＝9.0Hz)，4.70-4.72(m，1H)，4.24(s，2H)，3.99(t，1H，J＝9.0Hz)，3.77-3.80(m，2H)，3.71(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝8.0Hz)，3.61-3.64(m，2H)，3.52-3.57(m，2H)，3.00-3.07(m，4H)，1.96(s，3H)，1.30(s，9H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.95，31.40，35.24，41.79，42.22，42.51，44.98，48.06，50.67，50.98，72.43，107.64，107.99，114.28，119.81，125.71，127.07，130.82，133.74，135.94，136.06，154.96，155.54，166.96，172.02.高分辨质谱(C29H36FN5O5)：理论值553.2695，实验值553.2695。
实例7：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-吡啶甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(7)
操作步骤与化合物1的合成类似，得红棕色固体29mg，产率14.6％。熔点：223.6-224.8℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：8.67(d，2H，J＝6.0Hz)，7.68(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝4.5Hz)，7.40(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝14.7Hz)，7.03(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，6.88(t，1H，J＝9.0Hz)，4.69-4.73(m，1H)，4.25(s，2H)，3.99(t，1H，J＝9.0Hz)，3.79(t，2H，J＝8.1Hz)，3.71(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝9.0Hz)，3.60-3.64(m，2H)，3.53-3.573(m，2H)，3.01-3.08(m，4H)，1.96(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.96，41.80，42.20，42.60，45.06，48.05，50.62，50.98，72.45，107.65，108.00，114.29，119.84，121.42，133.68，133.81，135.96，141.29，150.37，154.96，166.46，172.03.高分辨质谱(C24H27FN6O5)：理论值498.2021，实验值498.2023。
实例8：S-N-3-[3-氟-4-[4-(2-呋喃甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(8)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体68mg，产率34.9％。熔点：231.2-232.8℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.45(dd，1H，J1＝0.9Hz，J2＝1.8Hz)，7.41(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝14.1Hz)，7.09(dd，1H，J1＝0.9Hz，J2＝3.6Hz)，7.01-7.05(m，1H)，6.88(t，1H，J＝9.0Hz)，6.46(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝3.6Hz)，4.69-4.72(m，1H)，4.22(s，2H)，3.99(t，1H，J＝9.0Hz)，3.79(t，2H，J＝5.1Hz)，3.71(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝9.3Hz)，3.57-3.61(m，3H)，3.53(d，1H，J＝8.7Hz)，3.00-3.07(m，4H)，1.96(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.95，41.05，42.23，42.54，45.00，48.07，50.64，50.99，72.45，108.00，109.99，112.25，114.25，119.82，133.59，133.74，135.94，144.70，147.74，154.98，166.50，172.01.高分辨质谱(C23H26FN5O6)：理论值487.1862，实验值487.1863。
实例9：S-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(9)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体107mg，产率53.2％。熔点：231.4-232.6℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.58(dd，1H，J1＝0.9Hz，J2＝3.6Hz)，7.46(dd，1H，J1＝0.6Hz，J2＝4.81Hz)，7.40(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝14.1Hz)，7.01-7.063(m，2H)，6.88(t，1H，J＝9.0Hz)，4.70-4.72(m，1H)，4.23(s，2H)，3.99(t，1H，J＝9.0Hz)，3.78(t，2H，J＝5.1Hz)，3.71(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝9.3Hz)，3.52-3.63(m，4H)，3.00-3.07(m，4H)，1.96(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.94，41.66，42.22，42.54，45.02，48.05，50.65，50.98，72.44，107.65，107.99，114.25，119.82，127.92，128.87，130.63，136.05，138.16，154.99，166.72，166.78.高分辨质谱(C23H26FN5O5S)：理论值503.1633，实验值503.1632。
实例10：S-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(10)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体52mg，产率24.4％。熔点：71.8-72.8℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.80-7.84(m，2H)，7.47-7.54(m，3H)，7.38(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝14.1Hz)，7.00-7.03(m，1H)，6.83(t，1H，J＝9.0Hz)，4.70-4.72(m，1H)，3.98(t，1H，J＝9.0Hz)，3.76(s，2H)，3.70(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝9.0Hz)，3.63(t，2H，J＝4.8Hz)，3.52-3.57(m，2H)，3.42-3.45(m，2H)，2.92-2.96(m，4H)，1.95(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.94，42.21，42.61，43.89，44.99，48.07，50.49，50.84，72.46，107.62，107.97，114.29，119.80，127.27，129.32，133.05，135.77，135.89，139.17，154.97，165.60，172.11.高分辨质谱(C24H28FN5O6S)：理论值533.1739，实验值533.1734。
实例11：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(11)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体108mg，产率49.5％。熔点：89.4-90.8℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.70(dd，2H，J1＝1.8Hz，J2＝6.6Hz)，7.39(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝14.1Hz)，7.25-7.28(m，2H)，7.00-7.04(m，1H)，6.84(t，1H，J＝9.0Hz)，4.72-4.97(m，1H)，3.98(t，1H，J＝9.0Hz)，3.74(s，2H)，3.61-3.73(m，3H)，3.52-3.58(m，2H)，3.42-3.45(m，2H)，2.91-2.95(m，4H)，2.38(s，3H)，1.96(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.82，25.19，42.21，42.58，43.85，44.98，48.09，50.48，50.82，72.43，107.61，107.95，114.27，119.75，127.31，129.90，133.63，133.77，135.76，135.88，136.05，143.92，155.02，165.66，172.20.高分辨质谱(C25H30FN5O6S)：理论值547.1895，实验值547.1898。
实例12：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氟苯磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(12)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体53mg，产率24.1％。熔点：96.2-97.8℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.82(dd，2H，J1＝5.1Hz，J2＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝14.1Hz)，7.12(t，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，1H，J＝8.7Hz)，6.82(t，1H，J＝9.0Hz)，4.68-4.72(m，1H)，3.96(t，1H，J＝9.0Hz)，3.74(s，2H)，3.58-3.70(m，3H)，3.42-3.54(m，4H)，2.90-2.95(m，4H)，1.93(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.82，42.20，42.60，43.86，44.99，48.06，50.47，50.85，72.45，107.61，107.96，114.29，116.37，116.67，119.79，130.11，133.80，135.36，135.74，135.86，155.05，165.56，172.23.高分辨质谱(C24H27F2N5O6S)：理论值551.1645，实验值551.1642。
实例13：S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氟苯磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(13)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体64mg，产率29.7％。熔点：91.8-92.6℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.55-7.58(m，2H)，7.39(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝14.1Hz)，7.00-7.07(m，2H)，6.85(t，1H，J＝9.0Hz)，4.69-4.73(m，1H)，3.98(t，1H，J＝9.0Hz)，3.85(s，2H)，3.65-3.73(m，3H)，3.52-3.58(m，2H)，3.47(m，2H)，2.92-3.00(m，4H)，1.96(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.95，42.21，42.67，44.13，45.02，48.06，50.53，50.88，72.45，107.65，107.99，109.98，114.29，119.82，127.70，132.35，132.54，135.91，140.02，154.96，165.42，172.02.高分辨质谱(C22H26FN5O6S2)：理论值539.1303，实验值539.1300。
实例14：S-N-3-[3-氟-4-(4-乙酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(14)
操作步骤与化合物1的合成类似，得白色固体61mg，产率35.1％。熔点：227.2-228.4℃。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ：7.39(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝14.1Hz)，7.02(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz)，6.86(t，1H，J＝9.0Hz)，4.68-4.72(m，1H)，4.04(s，2H)，3.98(t，1H，J＝9.0Hz)，3.67-3.76(m，3H)，3.51-3.56(m，4H)，2.97-3.00(m，4H)，2.01(s，3H)，1.95(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ：22.92，22.98，41.41，42.22，42.45，44.95，48.06，50.64，50.96，72.44，107.64，107.98，114.28，119.80，133.73，136.03，154.10，166.83，171.00，172.07.高分辨质谱(C20H26FN5O5)：理论值435.1912，实验值435.1913。
Claims (6)
1.如(I)式所示噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐：
式中R＝可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香性杂环磺酰基，可被取代的烷基甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香性杂环甲酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
(1)S-N-3-[3-氟-4-(4-苯甲酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(2)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氯苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(3)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(4)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氟苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(5)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(6)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-叔丁基苯甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(7)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-吡啶甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(8)S-N-3-[3-氟-4-[4-(2-呋喃甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(9)S-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩甲酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(10)S-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(11)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(12)S-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氟苯磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(13)S-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺酰胺基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(14)S-N-3-[3-氟-4-(4-乙酰胺基乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
3.如(I)式所示噁唑烷酮类化合物和其药学上可接受的盐的合成方法：
式中R＝可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香性杂环磺酰基，可被取代的烷基甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香性杂环甲酰基。
所述方法的特征包括如下步骤：
芳香基甲酰胺基乙酸或芳香基磺酰胺基乙酸或烷基甲酰胺基乙酸与二环己基碳化二亚胺(DCC)和S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非质子溶剂中于0-100℃反应1-48h得到化合物1-14。
4.如权利3所述的方法，非质子溶剂为DMF，反应于0-40℃反应1-24h。
5.式(I)所示化合物作为治疗感染性疾病药物的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其中感染性疾病为多药耐药菌引起的感染。
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