CN103420995B - 噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物，它们具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和S30核糖体亚基的噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型多靶点抗菌药物，它们从不同的途径阻断细菌生命活动中最关键的过程——蛋白质的合成，目前尚无以TyrRS和S30核糖体亚基为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中R1、R2和R3的定义如下：
则R2=F、Cl、Br、NH2、NHMe、NHEt、OH、OMe或OEt，则
一种制备上述噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将2-R1乙酸钠溶于DMSO中，在室温下加入溴乙酸乙酯，物质的量之比：2-R1乙酸钠:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升温至30-40℃之间反应7-l0h，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-5:1，得到油状2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯（II）；
步骤2：在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃（THF）中，然后滴入2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯（II）的无水四氢呋喃溶液，物质的量之比为：II:NaH=l:l，室温反应2-7h，反应完毕，加入碎冰，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为10:1-2:1，得到4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（III）；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，物质量之比：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(10-30):(1-3)，回流4-10h，反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:4，得产物4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（IV）；
步骤4：将3-R2-4-R3苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R2-4-R3苯甲酸:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷=1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R2-4-R3苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（V）；
步骤5：向含有二氧化铂的(R)-N-(3-R2-4-R3苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（V）中通入氢气，室温下0.5-1h后，加入4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（IV）、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）、KI和溶剂DMSO，70℃反应48-72h，物质量之比：V:二氧化铂:IV:4-N,N-二甲胺基吡啶:KI=1:(0.1-0.2):(0.5-1.5):(3-5):(0.1-0.3)，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物（I），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；其中所述的R1、R2和R3的定义与上述的定义相同。
本发明所述的噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G，片那霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：(S)-3-(2-氯苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(9)的制备
步骤1：将1.9g2-氯苯乙酸钠溶于20mL DMSO中，在室温下加入1.8mL溴乙酸乙酯，升温至35℃反应8h，反应完毕，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为7:1，得到2.3g油状2-(2-氯苯乙酰氧基)乙酸乙酯；
步骤2：将2-(2-氯苯乙酰氧基)乙酸乙酯2.0g溶解在装有10mL无水THF的恒压漏斗中，将NaH0.21g加入到装有5mL无水THF的烧瓶中，在搅拌下慢慢加入2-(2-氯苯乙酰氧基)乙酸乙酯的THF溶液。在常温下搅拌反应7h，浓缩，加入15mL冰水，用30mL乙醚分两次萃取，浓缩，抽滤，洗涤，干燥。得白色固体3-(2-氯苯基)-4-羟基-2(5H)-呋喃酮1.1g，产率：67.2%；
步骤3：将干燥好的3-(2-氯苯基)-4-羟基-2(5H)-呋喃酮420mg加入到100mL烧瓶中，分别再加入5.1mL1,2-二溴乙烷，25mL新制备的无水丙酮，0.55mL三乙胺，回流6.5h，并有沉淀析出。浓缩产物，加20mL水，用乙酸乙酯45mL分三次取萃，后用稀HCl调节pH到弱酸性，用NaHCO3和饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥浓缩，柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt=1:3，得到3-(2-氯苯基)-4-溴-乙氧基-2(5H)-呋喃酮378mg，产率：60.1%。
步骤4：将2.33g（10mmol）3-氯-4-(吡啶-3-基)苯甲酸及1.36g（12mmol）甲氧基甲酰氯加入到7mL（50mmol）三乙胺中，室温下反应1h后，加入0.78g（12mmol）叠氮化钠，继续反应1h，加入1.18g（12mmol）(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、0.7g（8mmol）溴化锂、4.36g（20mmol）三丁基氧磷，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt.的体积比为5:1，得到白色固体2.08g(R)-N-(3-氯-4-(吡啶-3-基)苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮，产率为63%；
步骤5：向含有90mg（0.4mmol）二氧化铂及1.32g（4mmol）(R)-N-(3-氯-4-(吡啶-3-基)苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮的40mL DMSO中通入氢气，室温下0.5-1h后，加入3-(2-氯苯基)-4-溴乙氧基-2(5H)-呋喃酮1.01g（3.2mmol）、488mg（4mmol）4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）和132.8mg（0.8mmol）KI，70℃反应65h，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得1.01g3-(2-氯苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(吡啶-3-基)苯基)噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮（9），洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为13:1，率46.8%，熔点：186-188℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的原料，合成了表1所列的多靶点的噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型系列化合物1-72。
表1通式I中噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物各R基团
注:初始原料均购于aldrich公司
实施例2：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu﹒mL-1，将菌液加到96孔板上（每孔加菌液100μL），以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg﹒mL-1溶液（对于MIC50小于5μg﹒mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg﹒mL-1），以每孔11μL的量加入到96孔板上，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h（真菌在28℃的培养48h），然后每孔加入25μL每mL含4mg MTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μL SDS裂解液（95mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸）后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
实施例3：核糖体合成蛋白质的活性
取对数生长期的大肠杆菌菌液，离心分离，在3℃下，细胞用5mL缓冲溶液洗涤两次，缓冲溶液的组成如下：0.01M Tris（pH7.8），0.017M醋酸镁和0.06M氯化钾。将所得细胞于-70℃下冻存，解冻后，与两倍于细胞湿重量的氧化铝一起研磨15min，得S30核糖体粗提物。将S30核糖体粗提物溶解于0.25mL0.017M的醋酸镁缓冲液中，加入一定浓度的被测化合物，在室温下共培养15min，然后向该体系中加入引物聚尿苷酸、4×10-9mol的[14C]苯丙氨酸、5×10-9mol的苯丙氨酸和5×10-9mol的其他的必须氨基酸，继续培养15min。在3℃下加入1mL10%的三氯乙酸溶液沉淀所合成的蛋白，过滤，然后用2.5mL5%的三氯乙酸洗涤。所得蛋白质分散于甲苯中，用闪烁计数器测定编入蛋白质中[14C]苯丙氨酸的量，每个样品重复4次。以不加药物的为对照，计算蛋白质合成的抑制率，IC50为抑制核糖体合成蛋白质活性的50%时，对应化合物的浓度（μg/mL），结果见表2。
实施例4：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mM TrisHCl pH7.9，50mMKCl，16mM MgCl2，5mM ATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸（活度为1.48-2.22TBq/mmol）。将TyrRS（0.2nM）和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7%冰三氯乙酸溶液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50%时受试化合物的浓度，结果见表2。
表2噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物抑制核糖体介导的蛋白质合成和DNA旋转酶活性（IC50），以及抗菌活性（MIC50）
结果表明：化合物5、28、47、53、60、65、71对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性；化合物5、26、28、38、47、53、56、60、65、71对肺炎克雷伯菌表现出优良的抗菌活性；化合物5、10、15、28、34、47、53、60、71对新型隐球菌表现出优良的抗菌活性。化合物5、10、19、28、47、53、60、65、71不仅有较好的抗菌活性而且对核糖体介导的蛋白质合成和TyrRS均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型系列化合物中，一部分的抗菌作用高于阳性对照卡拉霉素、青霉素G和酮康唑，对大鼠的急毒实验表明，化合物5、28、47、53、60、71的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1-72的熔点、质谱及氢谱数据
(S)-3-苯基-4-(1-(N-(3-氯-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(1)
Mp184-186℃；EIMS m/z：505[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.95（s，1H），2.77（d，2H），2.94（t，2H），3.12（d，2H），4.20（t，2H），4.80（m，1H），4.95（s，2H），7.11-7.20（m，2H），7.35-7.42（m，3H），7.55（dd，1H），7.70-7.78（m，2H），8.03（d，1H），8.51-8.62（m，2H），9.26（dd，1H）。
(S)-3-苯基-4-(1-(N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(2)
Mp154-156℃；EIMS m/z：497[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.76（d，2H），2.93（t，2H），3.07（d，2H），3.19（t，4H），3.66（t，4H），4.25（t，2H），4.82（m，1H），4.93（s，2H），6.70-6.81（m，2H），7.18-7.27（m，5H），7.56（d，1H）。
(S)-3-苯基-4-(1-(N-(3-溴-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(3)
Mp153-155℃；EIMS m/z：614[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.74（d，2H），2.94（t，2H），3.02（d，2H），3.33（t，4H），3.64（t，4H），3.73（s，1H），4.27（t，2H），4.47（s，2H），4.83（m，1H），4.96（s，2H），6.61（d，1H），7.21-7.29（m，6H），7.77（d，1H）。
(S)-3-苯基-4-(1-(N-(3-溴-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(4)
Mp168-170℃；EIMS m/z：550[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.13（s，1H），2.35（s，3H），2.79（d，2H），2.93（t，2H），3.11（d，2H），3.33（t，4H），3.62（t，4H），3.84（s，3H），4.26（t，2H），4.79（m，1H），4.99（s，2H），6.64-6.72（m，2H），7.12-7.23（m，3H），7.33-7.41（m，3H）。
(S)-3-(2-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氨基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(5)
Mp162-164℃；EIMS m/z：500[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.93（s，1H），2.45（s，3H），2.75（d，2H），2.96（t，2H），3.10（d，2H），4.21（t，2H），4.81（m，1H），4.93（s，2H），6.25（s，2H），7.03-7.16（m，4H），7.28（dd，2H），7.55-7.61（m，2H），8.53-8.61（m，2H），9.27（dd，1H）。
(S)-3-(2-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(6)
Mp194-196℃；EIMS m/z：527[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.11（s，1H），2.45（s，3H），2.71（d，2H），2.94（t，2H），3.09（d，2H），3.16（t，4H），3.68（t，4H），4.28（t，2H），4.86（m，1H），4.97（s，2H），6.65（d，1H），7.03（dd，2H），7.22-7.29（m，3H），7.86（d，1H）。
(S)-3-(2-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-甲胺基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(7)
Mp183-185℃；EIMS m/z：579[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.51（s，3H），2.73（d，2H），2.91（t，2H），3.06（d，2H），3.15（s，3H），3.31（t，4H），3.62（t，4H），3.74（s，1H），4.02（s，1H），4.26（t，2H），4.48（s，2H），4.86（m，1H），4.98（s，2H），6.41-6.53（m，2H），6.81（d，1H），7.03（dd，1H），7.23-7.28（m，3H）。
(S)-3-(2-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(8)
Mp188-190℃；EIMS m/z：552[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.34（s，3H），2.53（s，3H），2.75（d，2H），2.94（t，2H），3.13（d，2H），3.36（t，4H），3.63（t，4H），4.28（t，2H），4.79（m，1H），4.91（s，2H），6.74-6.82（m，2H），7.14-7.22（m，4H），7.51（d，1H）。
(S)-3-(2-氯苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(9)
Mp186-188℃；EIMS m/z：539[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.98（s，1H），2.77（d，2H），2.97（t，2H），3.13（d，2H），4.24（t，2H），4.83（m，1H），4.91（s，2H），7.25-7.33（m，3H），7.48（dd，2H），7.71-7.79（m，2H），8.01（d，1H），8.55-8.63（m，2H），9.28（dd，1H）。
(S)-3-(2-氯苯基)-4-(1-(N-(3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(10)
Mp164-166℃；EIMS m/z：527[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.13（s，1H），2.70（d，2H），2.91（t，2H），3.10（d，2H），3.19（t，4H），3.69（t，4H），3.87（s，3H），4.21（t，2H），4.84（m，1H），4.98（s，2H），6.63-6.69（m，2H），7.13（d，1H），7.25-7.39（m，4H）。
(S)-3-(2-氯苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(11)
Mp153-155℃；EIMS m/z：588[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.71（d，2H），2.90（t，2H），3.08（d，2H），3.33（t，4H），3.64（t，4H），3.71（s，1H），4.27（t，2H），4.46（s，2H），4.83（m，1H），4.97（s，2H），6.71-6.83（m，2H），7.25-7.38（m，4H），7.66（d，1H）。
(S)-3-(2-氯苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(12)
Mp175-177℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.33（s，3H），2.77（d，2H），2.95（t，2H），3.16（d，2H），3.38（t，4H），3.64（t，4H），4.27（t，2H），4.78（m，1H），4.93（s，2H），6.62（d，1H），7.04（dd，1H），7.31-7.45（m，4H），7.72（d，1H）。
(S)-3-(2-羟基苯基)-4-(1-(N-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(13)
Mp172-174℃；EIMS m/z：517[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.99（s，1H），2.79（d，2H），2.93（t，2H），3.16（d，2H），3.81（s，3H），4.22（t，2H），4.86（m，1H），4.90（s，2H），5.30（s，1H），6.75-6.83（m，2H），7.15-7.23（m，2H），7.45-7.57（m，4H），8.45-8.53（m，2H），9.29（dd，1H）。
(S)-3-(2-羟基苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(14)
Mp183-185℃；EIMS m/z：529[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δpxm：2.14（s，1H），2.76（d，2H），2.92（t，2H），3.13（d，2H），3.24（t，4H），3.68（t，4H），4.22（t，2H），4.88（m，1H），4.99（s，2H），5.32（s，1H），6.62-6.68（m，2H），7.15-7.29（m，4H），7.84（d，1H）。
(S)-3-(2-羟基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(15)
Mp193-195℃；EIMS m/z：570[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.72（d，2H），2.89（t，2H），3.04（d，2H），3.34（t，4H），3.60（t，4H），3.73（s，1H），4.28（t，2H），4.41（s，2H），4.81（m，1H），4.98（s，2H），5.47（s，1H），6.72-6.84（m，4H），7.15-7.28（m，2H），7.69（d，1H）。
(S)-3-(2-羟基苯基)-4-(1-(N-(3-羟基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(16)
Mp189-191℃；EIMS m/z：552[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.37（s，3H），2.74（d，2H），2.93（t，2H），3.18（d，2H），3.37（t，4H），3.63（t，4H），4.28（t，2H），4.75（m，1H），4.91（s，2H），5.41（s，2H），6.62-6.73（m，3H），7.04-7.15（m，4H）。
(S)-3-(3-溴苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(17)
Mp151-153℃；EIMS m/z：583[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.70（d，2H），2.91（t，2H），3.17（d，2H），4.27（t，2H），4.87（m，1H），4.96（s，2H），7.10-7.16（m，1H），7.28（dd，1H），7.46-7.58（m，3H），7.70-7.81（m，2H），8.01（d，1H），8.44-8.54（m，1H），8.71（dd，1H），9.25（dd，1H）。
(S)-3-(3-溴苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(18)
Mp180-182℃；EIMS m/z：575[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.09（s，1H），2.68（d，2H），2.91（t，2H），3.12（d，2H），3.25（t，4H），3.67（t，4H），4.24（t，2H），4.82（m，1H），4.98（s，2H），6.75-6.88（m，2H），7.17-7.28（m，2H），7.54-7.63（m，3H）。
(S)-3-(3-溴苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(19)
Mp172-174℃；EIMS m/z：692[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.07（s，1H），2.71（d，2H），2.84（t，2H），3.05（d，2H），3.37（t，4H），3.63（t，4H），3.78（s，1H），4.24（t，2H），4.44（s，2H），4.79（m，1H），4.95（s，2H），6.62（d，1H），7.03（dd，2H），7.32（dd，1H），7.59-7.67（m，3H）。
(S)-3-(3-溴苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(20)
Mp212-214℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.99（s，1H），2.34（s，3H），2.72（d，2H），2.91（t，2H），3.17（d，2H），3.35（t，4H），3.66（t，4H），4.25（t，2H），4.77（m，1H），4.93（s，2H），6.63（d，1H），7.04（dd，,2H），7.43（dd，3H），7.85（d，1H）。
(S)-3-(3-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(21)
Mp179-181℃；EIMS m/z：515[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.35（s，3H），2.71（d，2H），2.95（t，2H），3.18（d，2H），3.86（s，3H），4.29（t，2H），4.88（m，1H），4.99（s，2H），7.09-7.18（m，4H），7.48-7.59（m，4H），8.46-8.58（m，2H），9.27（dd，1H）。
(S)-3-(3-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(22)
Mp163-165℃；EIMS m/z：571[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.38（s，3H），2.67（d，2H），2.92（t，2H），3.09（d，2H），3.24（t，4H），3.69（t，4H），4.23（t，2H），4.83（m，1H），4.97（s，2H），6.68（d，1H），7.07-7.18（m，5H），7.63（d，1H）。
(S)-3-(3-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-甲胺基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(23)
Mp158-160℃；EIMS m/z：579[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.09（s，1H），2.36（s，3H），2.69（d，2H），2.83（t，2H），3.02（d，2H），3.18（s，3H），3.38（t，4H），3.66（t，4H），3.79（s，1H），4.02（s，1H），4.21（t，2H），4.45（s，2H），4.75（m，1H），4.93（s，2H），6.59-6.67（m，4H），7.06-7.15（m，3H）。
(S)-3-(3-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(24)
Mp202-204℃；EIMS m/z：552[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.97（s，1H），2.30（s，6H），2.74（d，2H），2.92（t，2H），3.16（d，2H），3.34（t，4H），3.67（t，4H），4.28（t，2H），4.74（m，1H），4.97（s，2H），6.73-6.82（m，3H），7.14（dd，3H），7.55（d，1H）。
(S)-3-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-(N-(3-乙氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(25)
Mp186-188℃；EIMS m/z：583[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.35（t，3H），2.03（s，1H），2.72（d，2H），2.97（t，2H），3.19（d，2H），4.24（t，2H），4.60（m，2H），4.89（m，1H），4.99（s，2H），7.16-7.23（m，2H），7.47-7.58（m，6H），8.47-8.59（m，2H），9.24（dd，1H）。
(S)-3-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(26)
Mp155-157℃；EIMS m/z：565[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.66（d，2H），2.91（t，2H），3.07（d，2H），3.20（t，4H），3.62（t，4H），4.22（t，2H），4.85（m，1H），4.96（s，2H），6.68-6.75（m，2H），7.17-7.28（m，4H），7.64（d，1H）。
(S)-3-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氨基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(27)
Mp183-185℃；EIMS m/z：619[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.11（s，1H），2.71（d，2H），2.85（t，2H），3.03（d，2H），3.41（t，4H），3.67（t，4H），3.80（s，1H），4.24（t，2H），4.49（s，2H），4.74（m，1H），4.95（s，2H），6.24（s，2H），6.53-6.62（m，3H），7.21-7.35（m，4H）。
(S)-3-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(28)
Mp201-203℃；EIMS m/z：606[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.95（s，1H），2.31（s，3H），2.76（d，2H），2.95（t，2H），3.11（d，2H），3.32（t，4H），3.64（t，4H），4.24（t，2H），4.73（m，1H），4.92（s，2H），6.76-6.83（m，2H），7.17（dd，2H），7.55-7.63（m，3H）。
(S)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(29)
Mp194-196℃；EIMS m/z：519[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.73（d，2H），2.95（t，2H），3.20（d，2H），3.86（s，3H），4.22（t，2H），4.84（m，1H），4.93（s，2H），6.76-6.87（m，3H），7.57-7.68（m，3H），7.79（dd，2H），8.49-8.60（m，2H），9.21（dd，1H）。
(S)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(30)
Mp172-174℃；EIMS m/z：543[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.68（d，2H），2.90（t，2H），3.09（d，2H），3.19（t，4H），3.67（t，4H），3.81（s，3H），4.24（t，2H），4.80（m，1H），4.99（s，2H），6.63（d，1H），6.78-6.86（m，3H），7.03（dd，1H），7.54（m，1H），7.85（d，1H）。
(S)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(1-(N-(3-乙氧基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(31)
Mp169-171℃；EIMS m/z：610[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.40（t，3H），2.13（s，1H），2.68（d，2H），2.83（t，2H），3.01（d，2H），3.42（t，4H），3.69（t，4H），3.82（s，1H），3.98（s，3H），4.12（m，2H），4.26（t，2H），4.51（s，2H），4.76（m，1H），4.97（s，2H），6.64-6.75（m，5H），7.21（d，1H）,7.63（dd，1H）。
(S)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(32)
Mp175-177℃；EIMS m/z：568[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.32（s，3H），2.75（d，2H），2.94（t，2H），3.13（d，2H），3.34（t，4H），3.67（t，4H），3.89（s，3H），4.28（t，2H），4.76（m，1H），4.97（s，2H），6.77-6.85（m，5H），7.56-7.62（m，2H）。
(S)-3-(3-硝基苯基)-4-(1-(N-(3-氨基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(33)
Mp164-166℃；EIMS m/z：531[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.75（d，2H），2.92（t，2H），3.20（d，2H），4.21（t，2H），4.80（m，1H），4.92（s，2H），6.30（s，2H），7.03-7.15（m，2H），7.55-7.67（m，4H），7.99-8.10（m，2H），8.47-8.59（m，2H），9.22（dd，1H）。
(S)-3-(3-硝基苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(34)
Mp173-175℃；EIMS m/z：602[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.99（s，1H），2.65（d，2H），2.89（t，2H），3.10（d，2H），3.21（t，4H），3.71（t，4H），4.23（t，2H），4.83（m，1H），4.98（s，2H），6.65（d，1H），7.05（dd，1H），7.59-7.65（m，3H），7.85-7.93（m，2H）。
(S)-3-(3-硝基苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(35)
Mp185-187℃；EIMS m/z：615[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.65（d，2H），2.84（t，2H），3.02（d，2H），3.41（t，4H），3.68（t，4H），3.83（s，1H），4.29（t，2H），4.53（s，2H），4.81（m，1H），4.95（s，2H），6.65（d，1H），7.02（dd，1H），7.61-7.72（m，4H），8.21（m，1H）。
(S)-3-(3-硝基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(36)
Mp164-166℃；EIMS m/z：583[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.33（s，3H），2.76（d，2H），2.91（t，2H），3.18（d，2H），3.36（t，4H），3.68（t，4H），4.27（t，2H），4.78（m，1H），4.96（s，2H），6.74-6.81（m，2H），7.54-7.63（m，3H），8.07（dd，2H）。
(S)-3-(4-氨基苯基)-4-(1-(N-(3-甲氨基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(37)
Mp176-178℃；EIMS m/z：515[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.72（d，2H），2.90（t，2H），3.11（s，3H），3.30（d，2H），4.02（s，1H），4.21（t，2H），4.79（m，1H），4.96（s，2H），6.25（s，2H），6.35（dd，2H），6.95（d，1H），7.15（dd，3H），7.54-7.65（m，2H），8.46-8.58（m，2H），9.27（dd，1H）。
(S)-3-(4-氨基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(38)
Mp169-171℃；EIMS m/z：512[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.97（s，1H），2.66（d，2H），2.87（t，2H），3.11（d，2H），3.19（t，4H），3.72（t，4H），4.26（t，2H），4.88（m，1H），4.99（s，2H），6.24（s，2H），6.38（dd，2H），6.74-6.81（m，2H），7.07（dd，2H），7.55（d，1H）。
(S)-3-(4-氨基苯基)-4-(1-(N-(3-甲氧基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(39)
Mp153-155℃；EIMS m/z：581[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.62（d，2H），2.81（t，2H），3.03（d，2H），3.42（t，4H），3.65（t，4H），3.81（s，1H），3.98（s，3H），4.27（t，2H），4.58（s，2H），4.86（m，1H），4.99（s，2H），6.21（s，2H），6.37（dd，2H），6.65-6.72（m，2H），7.12-7.23（m，3H）。
(S)-3-(4-氨基苯基)-4-(1-(N-(3-氨基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(40)
Mp166-168℃；EIMS m/z：509[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.31（s，3H），2.78（d，2H），2.92（t，2H），3.14（d，2H），3.35（t，4H），3.64（t，4H），4.25（t，2H），4.74（m，1H），4.93（s，2H），6.21（s，2H），6.33（dd，2H），6.76（d，1H），7.15（dd，2H）。
(S)-3-(4-氟苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(41)
Mp185-187℃；EIMS m/z：567[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.99（s，1H），2.69（d，2H），2.89（t，2H），3.17（d，2H），4.19（t，2H），4.79（m，1H），4.95（s，2H），7.16（dd，2H），7.35（dd，2H），7.62-7.73（m，4H），8.48-8.59（m，2H），9.20（dd，1H）。
(S)-3-(4-氟苯基)-4-(1-(N-(3-乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(42)
Mp156-158℃；EIMS m/z：541[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.30（t，3H），1.95（s，1H），2.63（d，2H），2.89（t，2H），3.09（d，2H），3.21（t，4H），3.70（t，4H），4.01（m，2H），4.27（t，2H），4.89（m，1H），4.98（s，2H），6.68-6.76（m，2H），7.19-7.28（m，5H）。
(S)-3-(4-氟苯基)-4-(1-(N-(3-甲氧基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(43)
Mp167-169℃；EIMS m/z：581[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.60（d，2H），2.83（t，2H），3.05（d，2H），3.46（t，4H），3.68（t，4H），3.84（s，1H），3.99（s，3H），4.26（t，2H），4.57（s，2H），4.85（m，1H），4.97（s，2H），6.67-6.75（m，2H），7.13-7.21（m，3H），7.38（dd，2H）。
(S)-3-(4-氟苯基)-4-(1-(N-(3-乙氧基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(44)
Mp201-203℃；EIMS m/z：582[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.30（t，3H），2.06（s，1H），2.33（s，3H），2.77（d，2H），2.93（t，2H），3.16（d，2H），3.34（t，4H），3.65（t，4H），4.01（m，2H），4.23（t，2H），4.71（m，1H），4.96（s，2H），6.66-6.72（m，2H），7.15-7.23（m，3H），7.38（dd，2H）。
(S)-3-(4-氯苯基)-4-(1-(N-(3-羟基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(45)
Mp178-180℃；EIMS m/z：521[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.98（s，1H），2.71（d，2H），2.88（t，2H），3.15（d，2H），4.18（t，2H），4.78（m，1H），4.96（s，2H），5.40（s，1H），7.31-7.38（m，3H），7.47（dd，3H），7.60-7.65（m，2H），8.49-8.60（m，2H），9.26（dd，1H）。
(S)-3-(4-氯苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(46)
Mp171-173℃；EIMS m/z：531[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.96（s，1H），2.66（d，2H），2.87（t，2H），3.06（d，2H），3.23（t，4H），3.72（t，4H），4.22（t，2H），4.85（m，1H），4.97（s，2H），6.69-6.78（m，2H），7.31（dd，2H），7.49-7.56（m，3H）。
(S)-3-(4-氯苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(47)
Mp157-159℃；EIMS m/z：604[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.61（d，2H），2.81（t，2H），3.07（d，2H），3.45（t，4H），3.69（t，4H），3.82（s，1H），4.22（t，2H），4.53（s，2H），4.83（m，1H），4.95（s，2H），6.67（d，1H），7.04（dd，1H），7.33-7.41（m，4H），7.88（d，1H）。
(S)-3-(4-氯苯基)-4-(1-(N-(3-氨基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(48)
Mp200-202℃；EIMS m/z：569[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.34（s，3H），2.71（d，2H），2.92（t，2H），3.15（d，2H），3.37（t，4H），3.63（t，4H），4.26（t，2H），4.70（m，1H），4.97（s，2H），6.24（s，2H），6.46-6.52（m，2H），6.79（d，1H），7.36（dd，4H）。
(S)-3-(4-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(49)
Mp195-197℃；EIMS m/z：503[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.97（s，1H），2.36（s，3H），2.73（d，2H），2.91（t，2H），3.18（d，2H），4.21（t，2H），4.77（m，1H），4.95（s，2H），7.21（dd，2H），7.28（dd，2H），7.56-7.65（m，4H），8.52-8.61（m，2H），9.21（dd，1H）。
(S)-3-(4-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(50)
Mp191-193℃；EIMS m/z：511[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.94（s，1H），2.35（s，3H），2.62（d，2H），2.86（t，2H），3.11（d，2H），3.24（t，4H），3.73（t，4H），4.25（t，2H），4.86（m，1H），4.98（s，2H），6.71-6.79（m，2H），7.16（dd，2H），7.29（dd，2H）,7.62（d，1H）。
(S)-3-(4-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(51)
Mp151-153℃；EIMS m/z：628[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.31（s，3H），2.64（d，2H），2.79（t，2H），3.03（d，2H），3.41（t，4H），3.65（t，4H），3.83（s，1H），4.24（t，2H），4.57（s，2H），4.82（m，1H），4.95（s，2H），6.62（d，1H），7.01（dd，1H），7.13-7.21（m，4H），7.68（d，1H）。
(S)-3-(4-甲基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(52)
Mp194-196℃；EIMS m/z：552[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.36（s，6H），2.76（d，2H），2.93（t，2H），3.13（d，2H），3.35（t，4H），3.67（t，4H），4.22（t，2H），4.71（m，1H），4.95（s，2H），6.76-6.82（m，2H），7.27（dd，4H），7.62（d，1H）。
(S)-3-(4-苄氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氨基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(53)
Mp188-190℃；EIMS m/z：503[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.95（s，1H），2.34（s，3H），2.71（d，2H），2.92（t，2H），3.16（d，2H），4.20（t，2H），4.78（m，1H），4.93（s，2H），5.20（s，2H），6.90（dd，2H），7.11-7.20（m，2H），7.38-7.47（m，5H），7.55（dd，3H），8.53-8.62（m，2H），9.25（dd，1H）。
(S)-3-(4-苄氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(54)
Mp185-187℃；EIMS m/z：603[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.92（s，1H），2.61（d，2H），2.87（t，2H），3.12（d，2H），3.26（t，4H），3.75（t，4H），4.23（t，2H），4.84（m，1H），4.95（s，2H），5.23（s，2H），6.73-6.78（m，2H），6.97（dd，2H），7.36-7.47（m，7H），7.61（d，1H）。
(S)-3-(4-苄氧基苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(55)
Mp164-166℃；EIMS m/z：720[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.66（d，2H），2.76（t，2H），3.07（d，2H），3.44（t，4H），3.67（t，4H），3.84（s，1H），4.25（t，2H），4.58（s，2H），4.83（m，1H），4.94（s，2H），5.23（s，2H），6.61（d，1H），7.02（dd，3H），7.34-7.41（m，7H），7.73（d，1H）。
(S)-3-(4-苄氧基苯基)-4-(1-(N-(3-乙胺基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(56)
Mp205-207℃；EIMS m/z：669[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.29（t，3H），2.02（s，1H），2.33（s，3H），2.75（d，2H），2.92（t，2H），3.11（d，2H），3.34（t，4H），3.49（m，2H），3.68（t，4H），4.03（s，1H），4.24（t，2H），4.73（m，1H），4.94（s，2H），5.14（s，2H），6.46-6.51（m，2H），6.78（d，1H），6.98（d，2H），7.27-7.36（m，5H），7.56（dd，2H）。
(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(57)
Mp174-176℃；EIMS m/z：521[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.94（s，1H），2.72（d，2H），2.91（t，2H），3.19（d，2H），4.23（t，2H），4.79（m，1H），4.94（s，2H），5.33（s，2H），6.87（d，2H），7.04（dd，1H），7.58-7.67（m，4H），8.54-8.61（m，2H），9.27（dd，1H）。
(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(58)
Mp178-180℃；EIMS m/z：589[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.93（s，1H），2.64（d，2H），2.88（t，2H），3.11（d，2H），3.21（t，4H），3.72（t，4H），4.26（t，2H），4.83（m，1H），4.91（s，2H），5.33（s，2H），6.68（d，2H），6.95-7.08（m，3H），7.71（d，1H）。
(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-4-(1-(N-(3-甲胺基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(59)
Mp152-154℃；EIMS m/z：597[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.67（d，2H），2.73（t，2H），3.08（d，2H），3.19（s，3H），3.42（t，4H），3.63（t，4H），3.87（s，1H），4.02（s，1H），4.22（t，2H），4.57（s，2H），4.81（m，1H），4.96（s，2H），5.27（s，2H），6.60-6.67（m，2H），6.84（d，3H），7.07（dd，1H）。
(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-4-(1-(N-(3-甲氧基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(60)
Mp173-175℃；EIMS m/z：582[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.35（s，3H），2.76（d，2H），2.93（t，2H），3.15（d，2H），3.32（t，4H），3.64（t，4H），3.87（s，3H），4.26（t，2H），4.77（m，1H），4.96（s，2H），5.41（s，2H），6.64-6.69（m，4H），7.07-7.16（m，2H）。
(S)-3-(3,4-二乙氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(61)
Mp151-153℃；EIMS m/z：577[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（t，6H），1.98（s，1H），2.76（d，2H），2.94（t，2H），3.17（d，2H），4.07（m，4H），4.25（t，2H），4.81（m，1H），4.99（s，2H），6.85（d，2H），7.05（dd，1H），7.59-7.68（m，4H），8.55-8.63（m，2H），9.29（dd，1H）。
(S)-3-(3,4-二乙氧基苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(62)
Mp187-189℃；EIMS m/z：645[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42（t，6H），2.03（s，1H），2.61（d，2H），2.89（t，2H），3.13（d，2H），3.25（t，4H），3.71（t，4H），4.07（m，4H），4.23（t，2H），4.85（m，1H），4.97（s，2H），6.65（d，1H），6.87（dd，2H），7.12（dd，2H），7.73（d，1H）。
(S)-3-(3,4-二乙氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氨基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(63)
Mp163-165℃；EIMS m/z：639[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（t，6H），2.08（s，1H），2.61（d，2H），2.75（t，2H），3.02（d，2H），3.43（t，4H），3.65（t，4H），3.88（s，1H），4.05（m，4H），4.23（t，2H），4.58（s，2H），4.84（m，1H），4.92（s，2H），6.32（s，2H），6.50-6.57（m，2H），6.87（d，3H），7.12（dd，1H）。
(S)-3-(3,4-二乙氧基苯基)-4-(1-(N-(3-乙胺基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(64)
Mp160-162℃；EIMS m/z：651[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.23（t，9H），2.07（s，1H），2.34（s，3H），2.78（d，2H），2.96（t，2H），3.13（d，2H），3.34（t，4H），3.49（m，2H），3.65（t，4H），3.95（s，1H），4.11（m，4H），4.25（t，2H），4.78（m，1H），4.93（s，2H），6.44-6.59（m，2H），6.76（d，2H），6.98-7.06（m，2H）。
(S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-(1-(N-(3-羟基-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(65)
Mp191-193℃；EIMS m/z：555[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.95（s，1H），2.78（d，2H），2.91（t，2H），3.20（d，2H），4.29（t，2H），4.84（m，1H），4.93（s，2H），5.40（s，1H），7.21-7.31（m，2H），7.36（d，2H），7.48-7.57（m，3H），8.56-8.62（m，2H），9.21（dd，1H）。
(S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(66)
Mp186-188℃；EIMS m/z：565[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.58（d，2H），2.86（t，2H），3.11（d，2H），3.26（t，4H），3.70（t，4H），4.19（t，2H），4.84（m，1H），4.98（s，2H），6.68-6.74（m，2H），7.21-7.30（m，3H），7.53（d，1H）。
(S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-(1-(N-(3-乙胺基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(67)
Mp163-165℃；EIMS m/z：647[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.26（t，3H），2.03（s，1H），2.63（d，2H），2.77（t，2H），3.01（d，2H），3.43-3.48（m，6H），3.68（t，4H），3.89（s，1H），4.04（s，1H），4.21（t，2H），4.59（s，2H），4.86（m，1H），4.93（s，2H），6.36-6.43（m，3H），7.227.34（m，3H）。
(S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(68)
Mp198-200℃；EIMS m/z：606[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.31（s，3H），2.73（d，2H），2.92（t，2H），3.14（d，2H），3.34（t，4H），3.69（t，4H），4.26（t，2H），4.76（m，1H），4.94（s，2H），6.70（d，1H），6.92（dd，1H），7.27-7.35（m，3H），7.61（d，1H）。
(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1-(N-(3-溴-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(69)
Mp181-183℃；EIMS m/z：609[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.93（s，1H），2.77（d，2H），2.92（t，2H），3.24（d，2H），3.86（s，6H），4.28（t，2H），4.86（m，1H），4.97（s，2H），6.87（d，2H），7.11（dd，1H），7.68-7.77（m，4H），8.54-8.63（m，2H），9.28（dd，1H）。
(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1-(N-(3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(70)
Mp175-177℃；EIMS m/z：569[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.57（d，2H），2.83（t，2H），3.10（d，2H），3.27（t，4H），3.73（t，4H），3.91（s，9H），4.18（t，2H），4.82（m，1H），4.99（s，2H），6.62-6.70（m，2H），6.83（d，2H），7.10（dd，1H），7.23（d，1H）。
(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(71)
Mp173-175℃；EIMS m/z：614[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.65（d，2H），2.78（t，2H），3.02（d，2H），3.43（t，4H），3.64（t，4H），3.85（s，1H），4.03（s，1H），4.24（t，2H），4.57（s，2H），4.88（m，1H），4.96（s，2H），6.66-6.73（m，4H），7.12（dd，1H）,7.62（d，1H）。
(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1-(N-(3-氯-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲胺基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(72)
Mp187-189℃；EIMS m/z：614[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.30（s，3H），2.74（d，2H），2.90（t，2H），3.16（d，2H），3.39（t，4H），3.68（t，4H），3.87（s，6H），4.27（t，2H），4.78（m，1H），4.95（s，2H），6.71（d，1H），6.90（d，2H），7.11（dd，2H），7.83（d，1H）。
Claims (4)
1.一类噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中R1、R2和R3的定义如下：
R2＝F、Cl、Br、NH2、NHMe、NHEt、OH、OMe或OEt，
2.一种制备如权利要求1所述噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1：将2-R1乙酸钠溶于DMSO中，在室温下加入溴乙酸乙酯，物质的量之比：2-R1乙酸钠:溴乙酸乙酯＝1:1-1:3，升温至30-40℃反应7-l0h，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-5:1，得到油状2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯II；
步骤2：在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃中，然后滴入2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯II的无水四氢呋喃溶液，物质的量之比为：II:NaH＝l:l，室温反应2-7h，反应完毕，加入碎冰，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为10:1-2:1，得到4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮III；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮III，1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，物质的量之比：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺＝1:(10-30):(1-3)，回流4-10h，反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:4，得产物4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮IV；
步骤4：将3-R2-4-R3苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R2-4-R3苯甲酸:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷＝1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R2-4-R3苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮V；
步骤5：向含有二氧化铂的(R)-N-(3-R2-4-R3苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮V中通入氢气，室温下0.5-1h后，加入4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮IV、4-N,N-二甲胺基吡啶、KI和溶剂DMSO，70℃反应48-72h，物质的量之比：V:二氧化铂:IV:4-N,N-二甲胺基吡啶:KI＝1:(0.1-0.2):(0.5-1.5):(3-5):(0.1-0.3)，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物I，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；
其中所述的R1、R2和R3的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物，其特征是，该化合物具有多靶点抗菌作用机制。
4.权利要求1所述的一类噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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