CN101001853A

CN101001853A - 作为抗细菌剂的含羟吲哚的唑烷酮类

Info

Publication number: CN101001853A
Application number: CNA2005800266998A
Authority: CN
Inventors: G·W·吕赫; R·杰恩; A·R·伦斯洛; V·P·V·N·约苏拉; M·F·戈迪威
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-07-19
Publication date: 2007-07-18
Also published as: TNSN07043A1; NL1029686C2; PA8640901A1; JP2008509125A; GT200500204A; WO2006016220A1; NL1029686A1; TWI289448B; BRPI0514020A; WO2006016221A1; ZA200700476B; PE20060351A1; MX2007001568A; IL180957A0; SV2006002180A; NO20071230L; EP1781642A1; EP1781643A1; US20080262056A1; CA2576041A1

Abstract

本发明涉及式I的羟吲哚的新的唑烷酮衍生物，或其药学上可接受的盐，其中Y¹是－CH－或－CF－；R¹是任选被氟原子取代的－C_1－4烷基，或R¹是－C_3－5环烷基；并且R²是－H或－CH₃。这些化合物用作抗细菌剂。

Description

作为抗细菌剂的含羟吲哚的唑烷酮类

发明领域

本发明涉及新的羟吲哚的唑烷酮衍生物、其药物组合物、它们的使用方法和用于制备这些化合物的方法。这些化合物具有强效的抗革兰氏-阳性和/或革兰氏-阴性细菌的活性。

发明背景

由于不断增加的抗生素耐药性，具有新的作用模式的结构新的抗菌剂对于细菌感染的治疗变得日益重要。有效的抗生素显示出强大的抗许多人类和兽医病原体，包括革兰氏-阳性需氧细菌如多重耐药性葡萄球菌和链球菌、厌氧生物如拟杆菌和梭菌物种，及抗酸性生物如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)的活性。

在较新的抗细菌剂中，唑烷酮化合物是最近合成的一类抗微生物剂，其有效抗许多病原微生物。本发明提供新的唑烷酮的羟吲哚衍生物和它们的制剂。

信息公开

WO200281470公开了适用于治疗细菌感染的唑烷酮化合物。

WO200032599公开了适用于微生物感染治疗的唑烷酮衍生物。

WO200029396公开了适用作抗细菌剂的3-苯基-5-氨甲基-唑烷酮衍生物。

WO9937630公开了包括组合库的唑烷酮衍生物。

WO9737981公开了唑烷酮类。

DE19604223公开了适用作抗细菌剂的新的取代唑烷酮化合物。

DE19649095公开了适用作抗细菌剂的5-(酰基-氨甲基)-3-杂-芳基-唑烷酮化合物。

EP694543公开了适用作抗细菌剂的杂-芳基取代的唑烷酮衍生物。

EP693491公开了适用作抗细菌剂的3-杂-芳基-2-唑烷酮衍生物。

EP609905公开了适用作抗细菌剂的indaxolyl、苯并咪唑基和苯并frizxolyl唑烷酮衍生物。

US5164510公开了适用作抗细菌剂的5-吲哚啉基(indolinyli)唑烷-2-酮。

US2002016323公开了唑烷酮抗细菌剂。

US2002032348公开了制备唑烷酮类的方法。

US2002143009公开了用作抗微生物剂的双环唑烷酮衍生物。

US2003/216330公开了用于治疗糖尿病脚感染的唑烷酮类的肠胃外、静脉内和口服给药。

US2004/176610公开了作为抗细菌剂的抗细菌性吲哚酮唑烷酮。

US2004147760公开了具有适用于治疗微生物感染的抗细菌活性的N-芳基-2-唑烷酮-5-甲酰胺类。

发明概述

本发明提供式I的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

Y¹是-CH-或-CF-；

R¹是任选被氟原子取代的-C_1-4烷基，或R¹是-C_3-5环烷基；并且

R²是-H或-CH₃。

另一方面，本发明还提供：

一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的式I化合物，

一种通过给予需要的受治疗者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐而治疗哺乳动物中革兰氏-阳性或革兰氏-阴性微生物感染的方法，和

式I化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗革兰氏-阳性或革兰氏-阴性微生物感染的药剂的用途。

本发明还可提供用于制备式I化合物的新的中间体和新的方法。

发明详述

除非另有说明，说明书和权利要求书中所用下列术语具有下面给出的含义：

各种含烃部分的碳原子含量通过表示该部分中碳原子最小和最大数的前缀表示，即，前缀C_i-j表示整数“i”到整数“j”碳原子的部分(包括端值)。因此，例如，C_1-6烷基是指1到7个碳原子的烷基(包括端值)。

术语烷基是指直链和支链的基团，但提及单独的基团如“丙基”时，仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”会特别提及。

术语“C_3-5环烷基”是指3-5个碳原子的环状饱和一价烃基团，例如，环丙基等。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。术语化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。

术语“药学上可接受的载体”是指适用于制备药物组合物的载体，其通常是安全、无毒的且既不是生物学不需要的，也不是在其它方面不需要的，并包括兽医用以及人类药用可接受的载体。说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的载体”包括一种和不止一种这类载体。

术语“哺乳动物”是指人或温血动物包括家畜和伙伴动物。

术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生，但不是必需发生，且该描述包括其中该事件或情况发生的例子和其中它没有发生的例子。

具有相同分子式但它们原子键合的性质或顺序或它们原子在空间的排列不同的化合物被称作“异构体”。它们的原子在空间的排列不同的异构体被称作“立体异构体”。

本领域技术人员应认识到，具有手性中心的本发明化合物可以旋光活性形式和外消旋形式存在和被分离。某些化合物可显示出多形性。还应了解，本发明包括本发明化合物的任何外消旋、旋光活性、多形、互变异构或立体异构形式，或其混合物，其具有此处所述的有益性质，在本领域中如何制备旋光活性形式(例如，通过重结晶技术、从旋光活性原料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱法分离而拆分外消旋形式)以及如何使用此处所述标准试验，或使用本领域技术人员熟知的其它类似试验测定抗病毒活性是众所周知的。

术语疾病的“治疗”或“治疗”包括：(1)预防该疾病，即，使得哺乳动物疾病的临床症状不发生，所述哺乳动物可能与该疾病接触或易感染该疾病，但还没有经历该疾病或表现出该疾病的症状；(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解该疾病，即，使得该疾病或其临床症状消退。

术语“治疗有效量”是指当给予哺乳动物用于治疗疾病时，足以实现该疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和所治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。

术语“离去基团”具有在合成有机化学中通常与其相关的含义，即，能够被亲核体置换的原子或基团且包括卤素、烷基磺酰氧基、酯或氨基如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、N，O-二甲基羟基-氨基等。

本发明的化合物通常按照IUPAC或CAS命名系统命名。

可使用本领域普通技术人员熟知的缩写词(例如，“Ph”为苯基，“Me”为甲基，“Et”为乙基，“h”为小时且“rt”为室温)。

下面关于基团、取代基和范围所列出的特定值和优选值仅用于举例说明；它们不排除关于基团和取代基的其它限定值或限定范围内的其它值。

具体而言，烷基表示直链和支链基团；但提及单独的基团如“丙基”时，仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”将具体提及。

具体而言，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基、仲-丁基及其异构体形式。

具体而言，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基及其异构体形式。

具体而言，卤素是氟(F)或氯(Cl)。

具体而言，Y¹是CH。

具体而言，R¹是C_1-3烷基。

具体而言，R¹是甲基或异丙基。

本发明的例子是：

(1)(5R)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(2)(5R)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺，

(3)(5R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(4)(5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(5)(5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺，

(6)(5R)-3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(7)(5R)-3-[1-(3-氟-丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺，

(8)(5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(9)(5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺，

(10)(5R)-3-(7-氟-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(11)(5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(12)(5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺，

(13)(R)-2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-羧酸酰胺，

(14)(R)-2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-羧酸甲基酰胺，

(15)(R)-3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(16)(R)-3-(1-叔-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(17)(R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(18)(R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺，

(19)(R)-3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(20)(R)-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，

(21)(R)-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺，

(22)(R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺，或

(23)(R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺。

本发明的化合物可按照下面所讨论方案的一种或多种制备。所有原料可通过下列描述，通过有机化学领域的普通技术人员所熟知的过程制备，或可商购。除非下面另有说明，方案中所用的变量在说明书或权利要求书中定义。

方案I

如方案I所示，取代的5-氨基-1，3-二氢吲哚-2-酮1与(2R)-环氧丙酸烷基酯和路易斯酸如美国专利申请公开号No.US2004/0044052中描述的三氟甲基磺酸锂反应。然后利用本领域技术人员已知的方法，氨基醇2闭环产生芳基唑烷酮3。例如，2用1，1’-羰基二咪唑在适宜温度下，通常是在20℃至60℃下，在溶剂如乙腈或四氢呋喃中处理，或者用碳酰氯在适宜温度，通常是在10℃至25℃下，在有碱如三乙胺存在时，在溶剂如甲苯或二氯甲烷或其混合物中处理，从而得到唑烷酮3。随后，唑烷酮3用氨或任选取代的胺(R²NH₂)在适宜溶剂如甲醇或乙腈中处理，得到酰胺4(R²＝H或烷基)。

方案II

羟吲哚中间体可按照方案II的方法制备。靛红7，商购获得或按照J.Org.Chem.1977，42，1344和美国专利Nos.4,188,325和4,252723中描述的Gassman的方法常规制备，与烷基化剂，例如，碘甲烷，碘乙烷或碘丙烷，在有适宜的碱(例如，胺碱如三乙胺或二-异-丙基乙胺或碳酸锂、钠、钾或铯)存在时，在适宜的有机溶剂(例如，DMF，THF，DMSO，二烷或乙腈)中，在0℃至65℃下反应，从而提供N-烷基化靛红8。通过使用红磷和碘酸，利用溶于吡啶/共-溶剂混合物中的硫化氢，或通过Wolf-Kishner反应，靛红8可被还原成1，3-二氢吲哚-2-酮9。最适合的过程包括在没有任何额外的碱存在的条件下，在纯水合肼中回流加热靛红8。使用本领域技术人员已知的方法(例如，将硝酸溶于浓硫酸或乙酸中，或将硝酸钠溶于三氟乙酸中，温度为-20℃至25℃)，使1，3-二氢吲哚-2-酮9被区域选择地硝化处理。然后，通过溶解金属还原(例如将氯化铁和氯化铵溶于乙醇/水中)或催化氢化而使5-硝基羟吲哚10还原，从而提供5-氨基羟吲哚1。

方案III

可替代性地，使商购的5-硝基靛红与适宜的烷基化剂，例如，碘甲烷，碘乙烷，或碘丙烷在有适宜碱(例如，胺碱如三乙胺或二-异-丙基乙胺或碳酸锂、钠、钾或铯)存在时，在适宜的有机溶剂(例如，DMF，THF，DMSO，二烷或乙腈)中，在0℃至65℃下反应，从而提供N-烷基化靛红12。靛红12可通过在回流温度下在纯的水合肼中加热或通过催化氢化而被一步还原成所需的5-氨基羟吲哚1。

方案IV

方案IV举例说明制备5-硝基羟吲哚4的另一途径。使用适宜的酰基氯或酸酐，在有适宜的碱如三乙胺或吡啶存在时，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，在0℃至25℃下将商购的5-硝基羟吲哚13酰基化。所得N-酰基化羟吲哚14可以较高产率被BH₃·THF还原成N-烷基吲哚15。N-烷基吲哚15通过各种已知方法(例如，DMSO/HCl，NBS)而被进一步氧化成所需的5-硝基羟吲哚16。

方案V

可替代性地，商购的5-硝基羟吲哚用适宜的烷基化剂，例如，碘甲烷，碘乙烷，或碘丙烷在有适宜碱(例如，氢化钠或六甲基二硅氮烷锂)存在时，在适宜的有机溶剂(例如，DMF，THF，或DMSO)中，在0℃至65℃下处理，从而提供N-烷基化吲哚17。如方案IV所讨论的，吲哚17可被氧化成所需的羟吲哚。

方案VI

在方案VI举例说明的另一途径中，适宜取代的2-卤素-5-硝基苯乙酸18(例如，优选2-氟-5-硝基苯乙酸)用氨或适宜取代的胺(RNH₂)在适宜溶剂如DMSO或乙腈中，在35℃至85℃下处理，从而提供苯胺19(R＝H或任选取代的烷基)。苯胺19用强酸如HCl，H₂SO₄，或TFA处理，环化成所需的5-硝基羟吲哚10。

医学和兽医用途

已知作为化学化合物种类，唑烷酮类通常抑制单胺氧化酶(MAO)，该酶是可通过内源性和膳食胺，酪胺而防止急性血压升高的酶。因此，需要发现唑烷酮抗生素，其具有最小的MAO抑制活性和较低的潜在的药物-药物相互作用的危险。已经发现，本发明化合物具有意想不到的弱的MAO抑制活性，其表明它具有使潜在的药物-药物相互作用达到最小或消除的能力，因为单胺氧化酶的强抑制可导致通常被它代谢的其它化合物，包括许多药物的清除率的改变。

本发明的化合物可用于治疗由多种多样的细菌生物引起的感染性、革兰氏-阳性细菌感染，包括需要长期治疗(＞28天)的那些。

细菌生物的例子包括革兰氏-阳性细菌如多重耐药性葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)；多重耐药性链球菌，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)和化脓链球菌(S.pyogenes)；和多重耐药性肠道球菌，例如粪肠道球菌(E.faecalis)；革兰氏-阴性需氧细菌如嗜血杆菌，例如流感嗜血杆菌(H.influenzae)和莫拉氏菌，例如粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)；以及厌氧生物如拟杆菌和梭菌；和抗酸性生物如分枝杆菌，例如结核分枝杆菌；和/或鸟分枝杆菌。其它例子包括埃希氏杆菌，例如大肠杆菌(E.coli)，胞内微生物，例如衣原体和立克次氏体。

可使用本发明化合物治疗的感染的例子包括中枢神经系统感染，外耳感染，中耳感染，如急性中耳炎，硬膜窦感染，眼睛感染，口腔感染，如牙齿，牙龈和粘膜感染，上呼吸道感染，下呼吸道感染，泌尿生殖器感染，胃肠感染，妇科感染，败血症，骨和关节感染，皮肤和皮肤结构感染，细菌性心内膜炎，烧伤，手术的抗细菌性预防，和免疫抑制患者，如接受癌症化疗患者，或器官移植患者中的抗细菌性预防。具体来说，可使用本发明化合物治疗的感染性疾病是革兰氏-阳性感染，如骨髓炎，心内膜炎和糖尿病脚。

抗细菌活性

本发明化合物的体外抗细菌活性可通过(1)国家临床实验室标准委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards)(Jan.2003)，Methods for dilution antimicrobial tests for bacteria that growaerobically，批准的标准(6^th ed)，M7-A6，NCCLS，Wayne，PA；(2)国家临床实验室标准委员会(Mar.2001)，Methods for antimicrobialsusceptibility testing of anaerobic bacteria，批准的标准(5^th ed)，M11-A4，NCCLS，Wayne，PA；(3)国家临床实验室标准委员会(Jan.2003)，MIC testing supplemental tables，M100-S13(与M7-A6一起使用)，NCCLS，Wayne，PA；和(4)Murray PR，Baron EJ，Jorgensen JH，等人，Manual of Clinical Microbiology(8^th ed)Washington，DC：American Society for Microbiology Press，2003建议的下列过程评价。MIC值是指在试验条件下预防肉眼可见生长的最低药物浓度。表1显示了体外试验结果。

表1

体外抗细菌活性MIC₉₀(μg/mL)的结果

实施例编号	金黄色葡萄球菌UC-76 SA-1	肺炎链球菌SV1 SP-3	粪肠道球菌MGH-2EF1-1
实施例编号	金黄色葡萄球菌UC-76 SA-1	肺炎链球菌SV1 SP-3	粪肠道球菌MGH-2EF1-1	1	2	2	4
2	2	2	4	1	2	2	4
2	2	2	4	3	16	16	16
4	4	2	4	3	16	16	16
4	4	2	4	5	4	4	4
6	4	4	4	5	4	4	4
6	4	4	4	7	4	4	4
8	4	4	4	7	4	4	4
8	4	4	4	9	8	4	8
10	4	4	4	9	8	4	8
10	4	4	4	11	8	8	16
12	8	8	16	11	8	8	16
12	8	8	16	13	4	8	8
14	4	4	4	13	4	8	8
14	4	4	4	15	4	8	8
16	8	16	16	15	4	8	8
16	8	16	16	17	4	8	8
18	8	8	8	17	4	8	8
18	8	8	8	19	4	4	4
20	64	64	64	19	4	4	4
20	64	64	64	21	64	64	64
22	32	64	64	21	64	64	64
22	32	64	64	23	16	32	64

药用盐

式I的化合物可以其天然形式或盐的形式使用。在希望形成稳定的无毒盐或碱盐的情况下，化合物作为药学上可接受的盐的给药是适宜的。本发明药学上可接受的盐的例子包括无机盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐，和有机盐如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、etoglutarate和甘油磷酸盐。

药学上可接受的盐可使用本领域熟知的标准过程获得，例如，使充分碱性的化合物如胺与适宜的酸反应提供生理学可接受的阴离子。还可制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。

给药途径

本发明的唑烷酮抗细菌前体药物具有抗多种生物，包括，但不限于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠道球菌(Enterococcusfaecium)、肺炎链球菌、化脓链球菌、粪肠道球菌、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血杆菌的有益活性。在用于治疗，或抵抗哺乳动物(即，人和动物)中细菌感染的治疗用途中，本发明的唑烷酮前体药物或其药物组合物可口服、肠胃外、局部、直肠、透粘膜或肠给药。

肠胃外给药包括直接注射以产生全身作用或直接注射到患病区域。肠胃外给药的例子为皮下、静脉内、肌内、真皮内、鞘内、眼内、鼻内、心室内(intravetricular)注射或输注技术。

局部给药包括很容易通过局部施用而接近的感染区域或器官，例如，眼睛、耳朵包括外耳和中耳感染、阴道、开放式伤口、皮肤包括表面皮肤和真皮下面的结构，或其它下肠道的治疗。它还包括透皮给药以产生全身作用。

直肠给药包括栓剂的形式。

透粘膜给药包括鼻用气溶胶或吸入施用。

给药的优选途径是口服和肠胃外。

组合物/制剂

本发明的药物组合物可通过本领域熟知的方法制造，例如，利用常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、胶囊化、包埋、冷冻干燥方法或喷雾干燥。

可使用一种或多种生理学可接受的载体，包括有助于将活性化合物加工成可药学使用的制剂的赋形剂和辅助物质，以常规方式配制按照本发明使用的药物组合物。适宜的制剂取决于所选的给药途径。

对于口服给药，可通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合而配制该化合物。这类载体能够将本发明的化合物配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、溶液、乳液、凝胶、糖浆剂、浆液、混悬液等，用于患者口服摄取。载体可以是至少一种物质，其还可发挥稀释剂、调味剂、加溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和胶囊化剂的作用。这类载体或赋形剂的例子包括，但不限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、明胶、纤维素物质、低熔点蜡、可可油或粉、聚合物如聚乙二醇和其它药学上可接受的物质。

给糖衣丸芯提供适宜的包衣。就该目的而言，可使用浓缩的糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物组合物包括明胶制成的卡口式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。卡口式胶囊可含有活性成分以及填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和，任选地，稳定剂。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于适宜的液体，如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)、capmul、中链或长链甘油单酯、二酯或三酯中。还可将稳定剂加入到这些制剂中。

液体形式的组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，可提供本发明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系统中，任选含有适宜的常规着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂的溶液。

还可将化合物配制用于肠胃外给药，例如，通过注射、一次性推注或连续输注给药。用于肠胃外给药的制剂可以单位剂量形式提供，例如，安瓿或多-剂量容器，其中加入了防腐剂。该组合物可采用这类形式例如溶于含油或含水载体中的混悬液、溶液或乳液形式，且可含有配制材料如悬浮、稳定和/或分散剂。

对于注射，可将本发明的化合物在含水溶液，优选在生理学相容的缓冲液或生理盐水缓冲液中配制。适宜的缓冲剂包括磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。

肠胃外给药还包括水溶性形式，例如，不限于，活性化合物的盐的水溶液。此外，可在亲脂性载体中制备活性化合物的混悬液。适宜的亲脂性载体包括脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三酯，或如脂质体的物质。含水的注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可含有适宜的稳定剂和/或增加化合物溶解性从而制备高浓度溶液的物质。

可替代性地，活性成分可以是在使用之前，使用适宜载体，例如，无菌、无热源的水构成的粉末形式。

对于栓剂给药，还可通过将药剂与室温时为固体但在直肠温度下为液体且因此在直肠中熔融释放药物的适宜无-刺激性赋形剂混合而配制化合物。这种物质包括可可油、蜂蜡和其它甘油酯。

对于通过吸入给药，可通过溶液、干粉或混悬液形式的气溶胶喷雾剂常规递送本发明的化合物。气溶胶可使用加压包装或喷雾器和适宜的推进剂。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀门递送计量的量而控制。可将用于吸入器中的例如明胶的胶囊和药筒配制成含有粉末基质如乳糖或淀粉。

对于局部施用，可将药物组合物配制成含有混悬或溶解于一种或多种载体中的活性成分的适宜软膏剂。用于本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙稀化合物、乳化蜡和水。可替代性地，可在适宜的洗剂如含有混悬或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的混悬液、乳液或霜剂中配制药物组合物。适宜的载体包括，但不限于，矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖酯、吐温60、鲸蜡酯蜡、十六十八烷(ceteary)醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼和耳使用，可将药物组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或优选，配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，其中有或没有防腐剂如benzylalkonium chloride。可替代性地，对于眼用，可在软膏如凡士林中配制药物组合物。

除了前述制剂外，还可将化合物配制成贮库制剂。这种长效制剂可以是植入物的形式。本发明的化合物可使用适宜聚合物、疏水物质被配制用于这种给药途径，或以微溶的衍生物如，不限于，微溶性盐的形式配制。

此外，可使用持续-释放系统递送该化合物。已经确定了各种持续-释放物质且它们是本领域技术人员熟知的。持续-释放的胶囊可以，取决于它们的化学性质，释放化合物达24小时或直到几天。

剂量

适用于本发明的药物组合物包括其中所含活性成分的量足以获得期望目的，即，感染性疾病的治疗或预防的组合物。更具体而言，治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受治疗者存活时间的化合物的量。

药物组合物及其单位剂量形式中活性成分，即本发明化合物的用量可根据给药方式、具体化合物的效力以及所需浓度而发生改变或广泛调节。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内。通常，活性成分的用量占组合物重量的0.5％至90％。

通常，活性成分剂量的治疗有效量为约0.1至约400毫克/千克体重/天，更优选约1.0至约50毫克/千克体重/天。还应了解，剂量可根据各位受治疗者的需要和所治疗细菌感染的严重程度而变化。平均而言，活性成分的有效量为约200毫克至800毫克且优选600毫克/天。

所需剂量可常规地以适宜的间隔，以单一剂量或分开剂量提供，例如每天两次、三次、四次或更多次分-剂量。分-剂量本身可再进一步细分，例如，分成许多不连续的松散间隔的给药；如从吹入器中多次吸入或将多滴用于眼睛。

同样，还应了解，可增加给予的最初剂量超出所述上限水平，以便迅速获得所需血浆浓度。另一方面，最初的剂量可小于最佳剂量且根据具体情况，可在治疗过程中逐渐增加每日剂量。如果需要，还可将每日剂量分成多个剂量给药，例如，每天2至4次。

在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可与血浆浓度无关且本领域已知的其它过程可用于确定所需剂量。

口服效能

实施例

在上面的讨论和下面的实施例中，下列缩写词具有下列含义。如果缩写词没有被定义，它具有其通常接受的含义。

Bm＝宽多重峰

BOC＝叔-丁氧羰基

bd＝宽双峰

bs＝宽单峰

CDI＝1，1O-碳二咪唑

d＝双峰

dd＝双重双峰

dq＝双重四峰

dt＝双重三峰

DMF＝二甲基甲酰胺

DMAP＝二甲氨基吡啶

DMSO＝二甲亚砜

eq.＝当量

g＝克

h＝小时

HPLC＝高压液相色谱法

HATU＝N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基methanaminium六氟磷酸盐N-氧化物

LG＝离去基团

m＝多重峰

M＝摩尔浓度

M％＝摩尔百分比

max＝最大值

meq＝毫当量

mg＝毫克

mL＝毫升

mm＝毫米

mmol＝毫摩尔

q＝四重峰

s＝单峰

t或tr＝三重峰

TBS＝三丁基甲硅烷基

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

TLC＝薄层色谱法

p-TLC＝制备型薄层色谱法

μL＝微升

N＝当量浓度

MeOH＝甲醇

DCM＝二氯甲烷

HCl＝盐酸

ACN＝乙腈

MS＝质谱

rt＝室温

EtOAc＝乙酸乙酯

EtO＝乙氧基

Ac＝乙酸盐(酯)

NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮

μL＝微升

J＝偶合常数

NMR＝核磁共振

MHz＝兆赫兹

Hz＝赫兹

m/z＝质与荷比

min＝分钟

Boc＝叔-丁氧羰基

CBZ＝苄氧羰基

DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺

PyBop＝苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基磷六氟磷酸盐

实施例1 (5R)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代- 唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

130℃下，将1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(5.00g，31.0mmol)与纯的水合肼(30ml)加热1.5小时。使反应混合物冷却，用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，在硫酸钠上干燥，并蒸发得到淡黄棕色固体的标题化合物。HPLC室温3.69分钟；MS C₉H₉NO m/z148.1(M+H)⁺。

步骤2：1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

-10℃下，将1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤1，2.10g，14.3mmol)分次加入到70％硝酸(10ml)中。加入完全后，使反应温热至室温，然后搅拌5小时。用冰水稀释该混合物并过滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥得到棕色固体的标题化合物。HPLC室温3.97分钟；MSC₉H₈N₂O₃ m/z 193.9(M+H)⁺。

步骤3：5-氨基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(2.09g，37.46mmol)以小部分加入到1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤2，1.8g，9.36mmol)和氯化铵(4.96g，93.6mmol)溶于乙醇(100ml)和水(50ml)的混合物中。剧烈搅拌反应混合物并加热30分钟，冷却至室温，并用二氯甲烷(200ml)稀释。通过硅藻土(celite)过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。HPLC室温1.06分钟； MS C₉H₁₀N₂O m/z 163.2(M+H)⁺。

步骤4：(5R)-2-羟基-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯的制备

70℃加热溶于乙腈(15ml)中的5-氨基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，1.40g，8.63mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.882g，8.63mmol)和三氟甲磺酸锂(1.33g，8.63mmol)4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温2.44分钟；MS C₁₃H₁₆N₂O₄ m/z 265.0(M+H)⁺。

步骤5：(5R)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌溶于乙腈(5ml)中的(5R)-2-羟基-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯(步骤4，0.300g，1.13mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.203g，1.248mmol)并60℃加热15分钟。冷却反应并过滤所得沉淀，用冷的乙腈洗涤，并真空干燥提供浅棕色固体的纯化标题化合物。HPLC室温3.53分钟；MS C₁₄H₁₄N₂O₅ m/z 291.3(M+H)⁺。

步骤6：(5R)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，10ml)加入到(5R)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤5，0.24g，0.826mmol)中，并0℃搅拌该混悬液4小时。过滤沉淀，用甲醇洗涤，并真空干燥以提供灰白色固体的标题化合物。HPLC室温2.865分钟；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.81(br s，1H)，7.57(br s，1H)，7.54(s，1H)，7.34(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96(dd，J＝6，9.6Hz，1H)，4.22(t，J＝9.3Hz，1H)，3.93(dd，J＝6，9Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.07(s，3H)；MS C₁₃H₁₃N₃O₄ m/z 276(M+H)⁺。

实施例2 (5R)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代- 唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，4ml)加入到固体(5R)-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例1，步骤5，0.070g，0.241mmol)中并0℃搅拌该混悬液1小时。过滤所得沉淀，用甲醇洗涤，并真空干燥以提供灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.050分钟；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.34(m，1H)，7.53(s，1H)，7.33(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，5.00(dd，J＝5.7，9.6Hz，1H)，4.22(t，J＝9.3Hz，1H)，3.94(dd，J＝6，9Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.07(s，3H)，2.62(d，J＝4.5Hz，3H)；MS C₁₄H₁₅N₃O₄ m/z 290(M+H)⁺。

实施例3 (5R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2- 氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：7-氟-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的制备

室温搅拌溶于DMF(15ml)中的7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(按照美国专利US 4,188,325中描述的Gassman方法制备的，1.0g，6.05mmol)、碘甲烷(1.13ml，18.2mmol)和碳酸钾(1.65g，12.1mmol)24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发得到橙色固体的标题化合物。HPLC室温3.79分钟；MS C₉H₆FNO₂ m/z180.0(M+H)⁺。

步骤2：7-氟-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

130℃加热7-氟-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(步骤1，1.05g，5.86mmol)与纯水合肼(10ml)1小时。冷却混合物，用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发得到浅黄色固体的标题化合物。HPLC室温4.07分钟；MS C₉H₈FNO m/z 165.16(M+H)⁺。

步骤3：7-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

-10℃下，将7-氟-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤2，0.89g，5.38mmol)逐份加入到70％硝酸(5ml)中，加入完全后，使反应温热至室温，然后搅拌7小时。用冰水稀释混合物并过滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥得到浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温4.32分钟。

步骤4：5-氨基-7-氟-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(0.883g，15.8mmol)以小部分加入到溶于乙醇(50ml)和水(25ml)中的7-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，0.830g，3.95mmol)和氯化铵(2.10g，39.5mmol)中。剧烈搅拌反应混合物并加热30分钟，冷却至室温，并用二氯甲烷(100ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。HPLC室温1.95分钟；MS C₉H₉FN₂O m/z181.0(M+H)⁺。

步骤5：(5R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯的制备

60℃加热溶于乙腈(15mL)中的5-氨基-7-氟-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤4，0.64g，3.55mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.363g，3.55mmol)和三氟甲磺酸锂(0.55g，3.55mmol)8小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到浅黄色固体的标题化合物。HPLC室温3.24分钟；MS C₁₃H₁₅FN₂O₄ m/z 283.2(M+H)⁺。

步骤6：(5R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌溶于乙腈(4ml)中的(5R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(步骤5，0.15g，0.531mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.095g，0.584mmol)并在60℃加热45分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到浅黄色固体的标题化合物。HPLC室温4.0分钟；MS C₁₄H₁₃FN₂O₅ m/z 309.1(M+H)⁺。

步骤7：(5R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，5ml)加入到(5R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤6，0.100g，0.324mmol)中。使反应温热至室温并搅拌2小时。蒸发溶剂并通过PTLC(10％MeOH/DCM)纯化残余物得到白色固体的标题化合物。HPLC室温3.264分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.29(d，1H)，7.25(dd，J＝2.1，13Hz，1H)，6.61(br s，1H)，5.70(br s，1H)，5.00(dd，J＝6，9.3Hz，1H)，4.27(t，J＝9.3Hz，1 H)，4.22(dd，J＝6，9.6Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.41(d，J＝2.7Hz，3H)；MS C₁₃H₁₂FN₃O₄ m/z 294(M+H)⁺。

实施例4 (5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代- 唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：1-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮的制备

室温搅拌溶于DMF(50ml)中的1H-吲哚-2，3-二酮(5.00g，0.034mol)、碘乙烷(5.44ml，0.068mol)和碳酸钾(9.28g，0.068mol)72小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到橙色固体的标题化合物。HPLC室温3.96分钟；MSC₁₀H₉NO₂ m/z 176.1(M+H)⁺。

步骤2：1-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

130℃加热1-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮(步骤1，5.60g，31.9mmol)与纯水合肼(20ml)1小时。使反应混合物冷却，用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到黄橙色固体的标题化合物。HPLC室温4.12分钟；MS C₁₀H₁₁NO m/z 162.1(M+H)⁺。

步骤3：1-乙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

将1-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤2，4.00g，24.8mmol)加入到硝酸钠(2.10g，24.8mmol)溶于三氟乙酸(100ml)的搅拌溶液中。室温搅拌反应混合物30分钟，然后倾倒在冰上。过滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥，得到棕色固体的标题化合物。HPLC室温4.29分钟；MSC₁₀H₁₀N₂O₃ m/z 207.2(M+H)⁺。

步骤4：5-氨基-1-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(3.89g，69.8mmol)逐份加入到1-乙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，3.60g，17.5mmol)和氯化铵(9.24g，175mmol)溶于乙醇(150ml)和水(75ml)的混合物中。剧烈搅拌反应混合物并加热30分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(300ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。HPLC室温1.86分钟；MS C₁₀H₁₂N₂O m/z177.1(M+H)⁺。

步骤5：(5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯的制备

70℃加热溶于乙腈(10ml)中的5-氨基-1-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤4，1.10g，6.24mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.637g，6.24mmol)和三氟甲磺酸锂(0.961g，6.24mmol)3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化残余物得到浅棕色固体标题化合物。HPLC室温2.66分钟；MS C₁₄H₁₈N₂O₄ m/z 279.4(M+H)⁺。

步骤6：(5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌溶于乙腈(5ml)中的(5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(步骤5，0.200g，0.718mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.127g，0.789mmol)并60℃加热30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温3.81分钟；MS C₁₅H₁₆N₂O₅m/z 305.2(M+H)⁺。

步骤7：(5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，6ml)加入到(5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤6，0.12g，0.394mmol)中，并0℃搅拌该混悬液2小时。蒸发溶剂并通过PTLC(10％MeOH/DCM)纯化残余物得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.120分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.56(s，1H)，7.32(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(br s，1H)，5.68(br s，1H)，5.00(dd，J＝6.3，9.6Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.77(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.54(s，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；MS C₁₄H₁₅N₃O₄ m/z290(M+H)⁺。

实施例5 (5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代- 唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，3ml)加入到固体(5R)-3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例4，步骤4，0.060g，0.197mmol)中并0℃搅拌混合物1小时。过滤沉淀，用甲醇洗涤，并真空干燥得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.314分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，7.26(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(br s，1H)，4.98(dd，J＝6，9.9Hz，1H)，4.29(t，J＝9.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝6，9.3Hz，1H)，3.76(q，J＝7.2Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；MS C₁₅H₁₇N₃O₄ m/z 304(M+H)⁺。

实施例6 (5R)-3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2- 氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：1-(2-氟-乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮的制备

室温搅拌DMF(25ml)中的1H-吲哚-2，3-二酮(2.5.0g，0.017mol)、1-碘-2-氟乙烷(5.96ml，0.034mol)和碳酸钾(4.64g，0.034mol)72小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到橙色固体的标题化合物。HPLC室温3.77分钟；MS C₁₀H₈FNO₂m/z 194.1(M+H)⁺。

步骤2：1-(2-氟-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

130℃加热1-(2-氟-乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(步骤1，3.00g，15.5mmol)与纯水合肼(10ml)30分钟。冷却反应混合物，用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发得到黄色固体的标题化合物。HPLC室温3.94分钟；MS C₁₀H₁₀FNO m/z180.1(M+H)⁺。

步骤3：1-(2-氟-乙基)-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

将1-(2-氟-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤2，1.90g，10.6mmol)加入到硝酸钠(0.90g，10.6mmol)溶于三氟乙酸(48ml)的溶液中并室温搅拌30分钟。用冰水稀释反应混合物并过滤所得沉淀，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到棕色固体的标题化合物。HPLC室温4.15分钟。

步骤4：5-氨基-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下将铁粉(1.83g，33.0mmol)以小部分加入到乙醇(80ml)和水(40ml)中的1-(2-氟-乙基)-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，1.85g，8.25mmol)和氯化铵(4.36g，82.5mmol)中。剧烈搅拌反应混合物并加热30分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(300ml)稀释。通过硅藻土过滤混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。HPLC室温1.36分钟；MS C₁₀H₁₁FN₂O m/z 195.1(M+H)⁺。

步骤5：(5R)-3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羟基-丙酸甲酯的制备

70℃加热乙腈(6ml)中的5-氨基-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤4，0.70g，3.60mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.368g，3.60mmol)和三氟甲磺酸锂(0.55g，3.60mmol)3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化残余物得到浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温2.55分钟；MS C₁₄H₁₇FN₂O₄ m/z 297.2(M+H)⁺。

步骤6：(5R)-3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(5ml)中的(5R)-3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羟基-丙酸甲酯(0.35g，1.18mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.21g，0.13mmol)并在60℃加热30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温3.72分钟；MS C₁₅H₁₅FN₂O₅ m/z 323.2(M+H)⁺。

步骤7：(5R)-3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，5ml)加入到固体(5R)-3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤6，0.10g，0.31mmol)中，使混合物温热至室温然后搅拌30分钟。蒸发溶剂并通过PTLC(10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温2.994分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60(s，1H)，7.25(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(brs，1H)，5.67(br s，1H)，5.00(dd，J＝6.3，9.6Hz，1H)，4.75(t，J＝5.1Hz，1H)，4.59(t，J＝5.1Hz，1H)，4.30(t，J＝9.6Hz，1H)，4.23(dd，J＝6，9Hz，1H)，4.07(t，J＝5.1Hz，1H)，3.98(t，J＝5.1Hz)，3.59(s，2H)；MSC₁₄H₁₄FN₃O₄ m/z 308(M+H)⁺。

实施例7 (5R)-3-[1-(3-氟-丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2- 氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，4ml)加入到固体(5R)-3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例6，步骤6，0.070g，0.217mmol)中并0℃搅拌反应混合物1小时。过滤所得沉淀，用甲醇洗涤，并真空干燥得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温2.994分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60(s，1H)，7.24(dd，7＝2.1，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(br s，1H)，4.98(dd，J＝5.4，9.6Hz，1H)，4.74(t，J＝5.1Hz，1H)，4.59(t，J＝5.1Hz，1H)，4.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.23(dd，J＝6，9.3Hz，1H)，4.05(t，J＝4.5Hz，1H)，3.98(t，J＝4.5Hz)，3.58(s，2H)，2.93(d，J＝4.5Hz，3H)；MSC₁₅H₁₆FN₃O₄ m/z 322(M+H)⁺。

实施例8 (5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代 -唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：1-异丙基-1H-吲哚-2，3-二酮的制备

室温搅拌DMF(30ml)中的1H-吲哚-2，3-二酮(5.0g，0.034mol)、碘丙烷(6.83ml，0.068mol)和碳酸钾(9.28g，0.068mol)72小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到橙色固体的标题化合物。HPLC室温4.8分钟；MS C₁₁H₁₁NO₂ m/z190.1(M+H)⁺。

步骤2：1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

130℃加热1-异丙基-1H-吲哚-2，3-二酮(步骤1，3.00g，15.9mmol)与纯水合肼(10ml)1.5小时。使反应冷却，用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发得到浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温4.54分钟；MS C₁₁H₁₃NO m/z176.1(M+H)⁺。

步骤3：1-异丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

将1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤2，2.50g，14.3mmol)加入到硝酸钠(1.20g，14.26mmol)溶于三氟乙酸(50ml)的搅拌溶液中并室温搅拌5小时。用冰水稀释反应并过滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥得到棕色固体的标题化合物。HPLC室温4.71分钟；MS C₁₁H₁₂N₂O₃m/z 219.0(M+H)⁺。

步骤4：5-氨基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(2.63g，47.2mmol)以小部分加入到1-异丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，2.60g，11.8mmol)和氯化铵(6.27g，118mmol)在乙醇(80ml)和水(40ml)中的混合物中。剧烈搅拌反应混合物45分钟，然后冷却至室温并用二氯甲烷(250ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到深棕色胶状固体的标题化合物。HPLC室温2.51分钟；MSC₁₁H₁₄N₂O m/z 191.1(M+H)⁺。

步骤5：(5R)-2-羟基-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯的制备

70℃加热乙腈(10ml)中的5-氨基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤4，1.00g，5.25mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.536g，5.25mmol)和三氟甲磺酸锂(0.81g，5.25mmol)3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化残余物得到浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温2.95分钟；MS C₁₅H₂₀N₂O₄ m/z 293.0(M+H)⁺。

步骤6：(5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(10ml)中的(5R)-2-羟基-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯(步骤5，0.57g，1.95mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.348g，2.14mmol)并在60℃加热45分钟。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到浅粉色泡沫状固体的标题化合物。HPLC室温4.18分钟；MS C₁₆H₁₈N₂O₅ m/z319.2(M+H)⁺。

步骤7：(5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，15ml)加入到(5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤6，0.40g，1.25mmol)中，并在0℃搅拌反应1小时。蒸发该混合物并通过PTLC(10％MeOH/DCM)纯化残余物得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.499分钟；¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.54(s，1H)，7.24(m，1H)，6.99(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.66(br s，1H)，5.76(br s，1H)，5.00(dd，J＝6，9.6Hz，1H)，4.62-4.69(m，1H)，4.29(t，J＝9.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝6，9.6Hz，1H)，3.51(s，2H)，1.46(d，J＝6.9Hz，6H)；MSC₁₅H₁₇N₃O₄ m/z 304(M+H)⁺。

实施例9 (5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代 -唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，4ml)加入到固体(5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例8，步骤6，0.11g，0.345mmol)中并在0℃搅拌10分钟。蒸发反应并通过PTLC(10％MeOH/DCM)纯化残余物提供灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.656分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.54(s，1H)，7.24(m，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(br s，1H)，4.98(dd，J＝6，9.6Hz，1H)，4.61-4.71(m，1H)，4.28(t，J＝9.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝6，9.6Hz，1H)，3.51(s，2H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.46(d，J＝6.9Hz，6H)；MS C₁₆H₁₉N₃O₄ m/z 318(M+H)⁺。

实施例10 (5R)-3-(7-氟-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：7-氟-1-异丙基-1H-吲哚-2，3-二酮的制备

室温搅拌DMF(20ml)中的7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(1.50g，9.08mmol)、碘丙烷(1.82ml，18.2mmol)和碳酸钾(2.48g，18.2mmol)72小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化残余物以提供橙色固体的标题化合物。HPLC室温4.99分钟。

步骤2：7-氟-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

130℃加热7-氟-1-异丙基-1H-吲哚-2，3-二酮(步骤1，1.3g，6.27mmol)和纯水合肼(10ml)1小时。冷却该混合物，用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(Na₂SO₄)并蒸发以提供浅棕色粘性液体的标题化合物，其在静置时缓慢固化。HPLC室温5.10分钟。

步骤3：7-氟-1-异丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

-10℃下，将70％硝酸(0.297ml，4.65mmol)滴加到浓硫酸(14.5ml)中的7-氟-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤2，0.90g，4.65mmol)中。-10℃搅拌反应30分钟，然后倾倒在冰水中。过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，以提供浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温5.31分钟。

步骤4：5-氨基-7-氟-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(0.854g，15.3mmol)逐份加入到7-氟-1-异丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，0.91g，3.82mmol)和氯化铵(2.04g，38.2mmol)在乙醇(50ml)和水(25ml)的混合物中。剧烈搅拌反应并加热30分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(150ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发得到深棕色胶状固体的标题化合物。HPLC室温2.97分钟；MS C₁₁H₁₃FN₂Om/z 209.1(M+H)⁺。

步骤5：3-(7-氟-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯的制备

90℃加热乙腈(10ml)中的5-氨基-7-氟-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤4，0.79g，3.79mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.387g，3.79mmol)和三氟甲磺酸锂(0.587g，0.387mmol)24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(60％EtOAc/己烷)纯化残余物得到棕色固体的标题化合物。HPLC室温4.05分钟；MS C₁₅H₁₉FN₂O₄ m/z 311.0(M+H)⁺。

步骤6：(5R)-3-(7-氟-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(5ml)中的(5R)-3-(7-氟-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(步骤5，0.16 g，0.515mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.092g，0.567mmol)并60℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过PTLC(5％MeOH/DCM)纯化残余物得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温4.75分钟；MS C₁₆H₁₇FN₂O₅ m/z 337.1(M+H)⁺。

步骤7：(5R)-3-(7-氟-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下将甲醇中的氨(2M，3ml)加入到固体(5R)-3-(7-氟-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤6，0.040g，0.119mmol)中并0℃搅拌1小时。蒸发反应并通过PTLC(10％MeOH/DCM)纯化残余物以提供灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.999分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.1，14Hz，1H)，6.68(br s，1H)，5.89(br s，1H)，5.00(dd，J＝5.7，9.3Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.27(t，J＝9.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝6，9Hz，1H)，3.56(s，2H)，1.42(d，J＝6.9Hz，6H)；MS C₁₅H₁₆N₃O₄ m/z322(M+H)⁺。

实施例11 (5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：(2-氟-5-硝基苯基)乙酸的制备

边剧烈搅拌边将(2-氟苯基)乙酸(5g，0.0324mol)溶于浓硫酸(20ml)中并使所得溶液冷却至-10℃。以使得将温度保持低于-5℃的速率滴加硝酸(2.08ml，69.3％，0.0324mol)和硫酸(2ml)的溶液。搅拌增稠的浆液15分钟，然后倾倒在冰上。过滤所得白色沉淀并真空干燥，得到标题化合物。¹H NMR(300mHz，DMSO-d₆)δ8.35(1H，dd)，8.26-8.18(1H，m)，7.48(1H，t)，3.80(2H，d)。

步骤2：1-环丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

在DMSO(5ml)中混合(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(步骤1，1.00g，0.00502mol)和环丙胺(6eq.，2.08ml，0.0301mol)并45℃搅拌过夜。真空除去过量环丙胺并一次性加入2N盐酸(20ml)。室温搅拌该混合物20分钟并过滤所得浅黄色沉淀，用水洗涤并真空干燥。

步骤3：5-氨基-1-环丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(1.26g，22.9mmol)逐份加入到乙醇(50ml)和水(25ml)中的1-环丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤2，1.25g，5.72mmol)和氯化铵(3.01g，57.2mmol)中。剧烈搅拌反应并加热30分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(150ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。HPLC室温2.21分钟；MS C₁₁H₁₂N₂O m/z 189.1(M+H)⁺。

步骤4：(5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯的制备

70℃加热乙腈(10ml)中的5-氨基-1-环丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，0.98g，5.20mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.531g，5.20mmol)和三氟甲磺酸锂(0.80g，5.20mmol)3 小时。用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化残余物以提供灰白色固体的标题化合物。HPLC室温2.73分钟；MS C₁₅H₁₈N₂O₄ m/z 291.3(M+H)⁺。

步骤5：(5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(5ml)中的(5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(步骤4，0.16g，0.551mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.099g，0.606mmol)并60℃加热45分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.91分钟；MS C₁₆H₁₆N₂O₅ m/z 317.1(M+H)⁺。

步骤6：(5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，10ml)加入到(5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤5，0.160g，0.505mmol)中并0℃搅拌2小时。蒸发反应并用甲醇研磨残余物以得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.233分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.53(s，1H)，7.24(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(br s，1H)，5.71(br s，1H)，5.00(dd，J＝6，9.3Hz，1H)，4.30(t，J＝9Hz，1H)，4.22(dd，J＝6，9.3Hz，1H)，3.51(s，2H)2.61-2.66(m，1H)，1.06(m，2H)，0.897(m，2H)；MS C₁₅H₁₅N₃O₄ m/z 302(M+H)⁺。

实施例12 (5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，4ml)加入到(5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例11，步骤4，0.04g，0.126mmol)中并0℃搅拌1小时。过滤所得沉淀，用甲醇洗涤并真空干燥以得到白色固体的标题化合物。HPLC室温3.365分钟；¹H NMR(300MHz，OMSO-d₆)δ8.34(d，J＝4.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.33(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，5.00(dd，J＝5.7，9.6Hz，1H)，4.22(t，J＝9Hz，1H)，3.94(dd，J＝6，9.3Hz，1H)，3.48(s，2H)2.62(d，J＝4.5Hz，3H)，2.56-2.59(m，1H)，0.91-0.97(m，2H)，0.68-0.73(m，2H)；MS C₁₆H₁₇N₃O₄ m/z 316(M+H)⁺。

实施例13 (R)-2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)- 唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：5-硝基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

在DMSO(25ml)中混合(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(步骤1，实施例11，5.00g，0.0251mol)和正-丙胺(5eq.，10.4ml，0.126mol)并45℃搅拌过夜。真空除去过量正-丙胺并一次性加入2N盐酸(80ml)。室温搅拌该混合物20分钟并过滤所得浅黄色沉淀，用水洗涤并真空干燥得到标题化合物。HPLC室温4.68分钟。MS C₁₁H₁₂N₂O₃ m/z 220.9(M+H)⁺。

步骤2：5-氨基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(3.30g，59mmol)逐份加入到乙醇(100ml)和水(50ml)中的5-硝基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.25g，14.8mmol)和氯化铵(7.8g，148mmol)中。剧烈搅拌反应物并加热约60分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(500ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到标题化合物。HPLC室温2.62min MS C₁₁H₁₄N₂O m/z 191.1(M+H)⁺。

步骤3：(R)-2-羟基-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯的制备

90℃加热乙腈(7ml)中的5-氨基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.12g，5.88mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.601g，5.88mmol)和三氟甲磺酸锂(0.904g，5.88mmol)4小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过闪烁色谱(55％EtOAc/己烷)纯化残余物得到浅棕色固体标题化合物。HPLC室温2.94min MS C₁₅H₂₀N₂O₄m/z 293.4(M+H)⁺。

步骤4：(R)-2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(7ml)中的(R)-2-羟基-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯(1.06g，3.63mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.648g，3.99mmol)并在60℃加热30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温4.18分钟。MS C₁₆H₁₈N₂O₅ m/z 318.9(M+H)⁺。

步骤5：(R)-2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，5ml)加入到(R)-2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-羧酸甲酯(0.180g，0.565mmol)中并0℃搅拌2小时。蒸发反应并用甲醇研磨残余物以得到灰白色固体的标题化合物。(0.125g，73％)；HPLC室温3.233分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.56(m，1H)，7.25(m，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(br s，1H)，5.69(br s，1H)，4.99(dd，J＝5.7，9.3Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.67(t，J＝8.1Hz，1H)，3.55(s，2H)，1.70(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；MS C₁₅H₁₇N₃O₄ m/z 304.2(M+H)⁺。

实施例14 (R)-2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)- 唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，5ml)加入到2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例36，0.150g，0.471mmol)中并0℃搅拌30分钟。过滤所得沉淀，用甲醇洗涤并真空干燥得到白色固体的标题化合物。HPLC室温3.59分钟；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)7.56(m，1H)，7.24(m，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(br s，1H)，4.98(dd，J＝5.4，9.3Hz，1H)，4.19-4.32(m，2H)，3.66(t，J＝8.4Hz，1H)，3.54(s，2H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.69(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；MS C₁₆H₁₉N₃O₄ m/z 318.2(M+H)⁺。

实施例15 (R)-3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2- 氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸的制备

边剧烈搅拌边将(2，3-二氟-苯基)乙酸(5g，0.0290mol)溶于浓硫酸(20ml)中并使所得溶液冷却至-10℃。以使得温度保持低于-5℃的速率滴加硝酸(1.88ml，69.3％，0.0290mol)和硫酸(2ml)的溶液。搅拌增稠的浆液15分钟，然后倾倒在冰上。过滤所得白色沉淀并真空干燥(6.3g，99％)，其由5和6-NO₂区域异构体的50/50混合物组成，适合直接用于下一步。

步骤2：7-氟-5-硝基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

在DMSO(10ml)中混合粗的(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸(2.00g，9.2mmol)和正-丙胺(6eq.，4.54ml，0.0553mol)并50℃搅拌2小时。一次性加入2N盐酸(40ml)并室温搅拌该混合物2小时。过滤所得到的浅黄色沉淀，用水洗涤并在真空下干燥。通过急骤柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到黄色固体的产物(0.93g，42％分离产率，85％假定原料是50％所需5-NO₂异构体)。HPLC室温5.40分钟；MSC₁₁H₁₁FN₂O₃ m/z 239.1(M+H)⁺。

步骤3：5-氨基-7-氟-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(0.855g，15.3mmol)以小部分加入到乙醇(60ml)和水(30ml)中的7-氟-5-硝基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤1，0.910g，3.82mmol)和氯化铵(2.02g，38.2mmol)中。剧烈搅拌反应混合物并加热60分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(300ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。HPLC室温3.03分钟；MS C₁₁H₁₃FN₂O m/z209.0(M+H)⁺。

步骤4：(R)-3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯的制备

90℃加热乙腈(5ml)中的5-氨基-7-氟-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.300g，1.44mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.147g，1.44mmol)和三氟甲磺酸锂(0.220g，1.44mmol)8小时。用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到黄色固体的标题化合物。HPLC室温4.03分钟；MSC₁₅H₁₉FN₂O₄ m/z 3 11.2(M+H)⁺。

步骤5：(R)-3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(4ml)中的(R)-3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(0.250g，0.805mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.130g，0.805mmol)并在60℃加热1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到灰白色固体的标题化合物。(0.135g，50％)；HPLC室温4.78分钟；MS C₁₆H₁₇FN₂O₅ m/z337.1(M+H)⁺。

步骤6：(R)-3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，4ml)加入到(R)-3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤4，0.130g，0.387mmol)中并0℃搅拌2小时，然后室温搅拌2.5小时。蒸发反应物并用甲醇研磨残余物以得到白色固体的标题化合物。HPLC室温3.96分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.28(m，1H)，7.22(dd，J＝1.5，12.9Hz，1H)，6.59(br s，1H)，5.68(br s，1H)，5.00(dd，J＝6.3，9.6Hz，1H)，4.24(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，1H)，3.58(s，2H)，1.70(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；MS C₁₅H₁₆FN₃O₄ m/z 322.0(M+H)⁺。

实施例16 (R)-3-(1-叔-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：(2-叔-丁基氨基-5-硝基-苯基)-乙酸的制备

在二甲亚砜(20ml)中混合(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(步骤1，实施例11，3.00g，15.07mmol)和叔-丁胺(4.8ml，45.2mmol)并45℃搅拌过夜。用水稀释该混合物并过滤所得黄色沉淀，用水洗涤并真空干燥得到标题化合物。HPLC室温5.04分钟。

步骤2：1-叔-丁基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

50℃加热(2-叔-丁氨基-5-硝基-苯基)-乙酸(2.00g，7.93mmol)和2N盐酸(40ml)12小时。过滤所得沉淀并真空干燥得到浅黄色固体的标题化合物。HPLC室温4.90分钟。

步骤3：5-氨基-1-叔-丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(0.752g，13.7mmol)逐份加入到乙醇(20ml)和水(10ml)中的1-叔-丁基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.80g，3.42mmol)和氯化铵(1.81g，34.2mmol)中。剧烈搅拌反应并加热30分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(100ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到棕色固体的标题化合物。HPLC室温2.24分钟；MS C₁₂H₁₆N₂O m/z 205.1(M+H)⁺。

步骤4：(R)-3-(1-叔-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯的制备

70℃加热乙腈(10ml)中的5-氨基-1-叔-丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.48g，2.35mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.23g，2.35mmol)和三氟甲磺酸锂(0.366g，2.35mmol)12小时。用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化残余物得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.37分钟；MSC₁₆H₂₂N₂O₄ m/z 307.2(M+H)⁺。

步骤5：(R)-3-(1-叔-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(5ml)中的(R)-3-(1-叔-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(0.25g，0.812mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.13g，0.812mmol)并60℃加热12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到白色固体的标题化合物。HPLC室温4.09分钟；MS C₁₇H₂₀N₂O₅ m/z 333.1(M+H)⁺。

步骤6：(R)-3-(1-叔-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，4ml)加入到(R)-3-(1-叔-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(0.080g，0.241mmol)中并0℃搅拌2小时。蒸发反应并用甲醇研磨残余物以得到灰白色固体的标题化合物(0.030g，38％)；HPLC室温3.20分钟；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)7.84(br s，1H)，7.57(br m，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02-4.97(m，1H)，4.25(t，J＝9.2Hz，1H)，3.98(dd，J＝8.7，9Hz，1H)，3.56(s，2H)，1.45(s，9H)；MSC₁₆H₁₉N₃O₄ m/z 318.1(M+H)⁺。

实施例17 (R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：1-仲-丁基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

在二甲亚砜(10ml)中混合(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(步骤1，实施例11，2.00g，10.0mmol)和仲-丁胺(6eq.，6.08ml，60.2mmol)并45℃搅拌过夜。真空除去过量仲-丁胺并一次性加入2N盐酸(40ml)。45℃搅拌该混合物1.5小时，然后用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤柱色谱法纯化残余物以得到黄色固体的标题化合物。HPLC室温5.05分钟；MS C₁₂H₁₄N₂O₃ m/z 235.3(M+H)⁺。

步骤3：5-氨基-1-仲-丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(1.55g，28.0mmol)逐份加入到乙醇(70ml)和水(35ml)中的1-仲-丁基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.64g，7.00mmol)和氯化铵(3.70g，70mmol)中。剧烈搅拌反应并加热45分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(200ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。(1.41g，99％)；HPLC室温2.80分钟；MS C₁₂H₁₆N₂O m/z205.1(M+H)⁺。

步骤4：(R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯的制备

90℃加热乙腈(7ml)中的5-氨基-1-仲-丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，0.90g，4.40mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.45g，4.40mmol)和三氟甲磺酸锂(0.676g，4.40mmol)3小时。用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化残余物以提供灰白色固体的标题化合物。(0.710g，53％)；HPLC室温3.22分钟；MS C₁₆H₂₂N₂O₄ m/z 307.0(M+H)⁺。

步骤5：(R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(5ml)中的(R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(0.71g，2.32mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.414g，2.55mmol)并60℃加热20分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到灰白色固体的标题化合物。(0.77g，99％)；HPLC室温4.46分钟；MS C₁₇H₂₀N₂O₅ m/z 333.3(M+H)⁺。

步骤6：(R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，5ml)加入到(R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤5，0.200g，0.601mmol)中并0℃搅拌2小时。蒸发反应并通过PTLC(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到微浅红-白色固体的标题化合物(0.105g，55％)；HPLC室温3.72分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.55(m，1H)，7.23(m，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(br s，1H)，5.70(br s，1H)，5.00(dd，J＝6，9.3Hz，1H)，4.20-4.44(m，3H)，3.54(s，2H)，1.91-2.03(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；MS C₁₆H₁₉N₃O₄ m/z 318.2(M+H)⁺。

实施例18 (R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，3ml)加入到(R)-3-(1-仲-丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例18，0.125g，0.376mmol)中并0℃搅拌15分钟。蒸发反应并通过PTLC(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到白色固体的标题化合物。HPLC室温3.91分钟；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)7.55(m，1H)，7.23(m，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(br s，1H)，4.98(dd，J＝5.4，9.3Hz，1H)，4.18-4.45(m，3H)，3.54(s，2H)2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.90-2.05(m，1H)，1.70-1.84(m，1H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；MS C₁₇H₂₁N₃O₄ m/z 332.2(M+H)⁺。

实施例19 (R)-3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：甲苯-4-磺酸-2-氟-1-甲基-乙酯的制备

0℃下，将对-甲苯磺酸酐(16.3g，49.9mmol)逐份加入到二氯甲烷(30ml)中的1-氟-2-丙醇(3.00g，38.4mmol)、三乙胺(16.1ml，115mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(1.41g，11.5mmol)中，温热至室温，然后搅拌2小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用柠檬酸和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到油状标题化合物。

步骤2：1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮的制备

50℃搅拌二甲基甲酰胺(20ml)中的靛红(2.70g，18.4mmol)、甲苯-4-磺酸2-氟-1-甲基-乙酯(步骤1，6.40g，27.6mmol)和碳酸钾(7.61g，55.1mmol)24小时。用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到橙色固体的标题化合物(2.40g，63％)；HPLC室温4.38分钟；MS C₁₁H₁₀FNO₂ m/z 207.9(M+H)⁺。

步骤3：1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

130℃加热1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(步骤2，2.30g，11.1mmol)与纯水合肼(20ml)30分钟。冷却反应混合物，用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，在硫酸钠上干燥，并蒸发得到淡黄棕色固体的标题化合物。HPLC室温4.50分钟。

步骤4：1-(2-氟-1-甲基-乙基)-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

将1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤3，1.68g，8.69mmol)逐份加入到三氟乙酸(15ml)中的柠檬酸钠(0.737g，8.69mmol)中。完全加入后，室温搅拌反应8小时。用冰水稀释该混合物，并过滤所得沉淀，用水洗涤，真空干燥。最后通过急骤柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅黄色固体的标题化合物。HPLC室温4.75分钟；MS C₁₁H₁₁FN₂O₃ m/z 239.1(M+H)⁺。

步骤5：5-氨基-1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(0.714g，12.8mmol)以小部分加入到1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(步骤4，0.760g，3.19mmol)和氯化铵(1.68g，31.9mmol)在乙醇(50ml)和水(25ml)的混合物中。剧烈搅拌反应物并加热45分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(250ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。HPLC室温2.50分钟；MS C₁₁H₁₃FN₂Om/z 209.0(M+H)⁺。

步骤6：(R)-3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羟基-丙酸甲酯的制备

90℃加热乙腈(3ml)中的5-氨基-1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.300g，1.44mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.147g，1.44mmol)和三氟甲磺酸锂(0.220g，1.44mmol)4小时。用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.04分钟；MSC₁₅H₁₉FN₂O₄ m/z 311.2(M+H)⁺。

步骤7：(R)-3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(3ml)中的(R)-3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羟基-丙酸甲酯(步骤6，0.260g，0.837mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.149g，0.920mmol)并60℃加热60分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温4.17分钟；MS C₁₆H₁₇FN₂O₅ m/z 337.1(M+H)⁺。

步骤8：(R)-3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，3ml)加入到(R)-3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤5，0.090g，0.268mmol)中并0℃搅拌45分钟。蒸发反应并通过PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.37分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.58(m，1H)，7.24(m，1H)，6.99(d，J＝9Hz，1H)，6.62(br s，1H)，5.68(br s，1H)，5.00(dd，J＝6.3，9.6Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.52-4.81(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.59(d，J＝6.6Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.49(m，3H)，4.20-4.32(m，2H)，3.56(s，2H)，1.51(dd，J＝1.5，7.2Hz，3H)；MS C₁₅H₁₆FN₃O₄ m/z322.0(M+H)⁺。

实施例20 (R)-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：1-异丁基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

在二甲亚砜(12ml)中混合(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(步骤1，实施例11，2.50g，12.6mmol)和异丁胺(5eq.，6.23ml，62.8mmol)并45℃搅拌过夜。真空除去过量异丁胺并一次性加入2N盐酸(50ml)。室温搅拌该混合物2小时，过滤所得沉淀，用水洗涤，并干燥得到黄色固体的标题化合物。HPLC室温5.31分钟；MS C₁₂H₁₄N₂O₃ m/z 235.3(M+H)⁺。

步骤2：5-氨基-1-异丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(2.37g，42.3mmol)逐份加入到乙醇(100ml)和水(50ml)中的1-异丁基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.48g，10.5mmol)和氯化铵(5.23g，100mmol)中。剧烈搅拌反应并加热30分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(250ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。MS C₁₂H₁₆N₂O m/z 227.2(M+H)⁺。

步骤3：(R)-2-羟基-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯的制备

90℃加热乙腈(6ml)中的5-氨基-1-异丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.60g，2.94mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.300g，2.94mmol)和三氟甲磺酸锂(0.449g，2.94mmol)5小时。用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化残余物以提供灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.38分钟；MSC₁₆H₂₂N₂O₄ m/z 307.0(M+H)⁺。

步骤4：(R)-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(5ml)中的(R)-2-羟基-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯(0.54g，1.76mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.314g，1.94mmol)并60℃加热20分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到浅棕色固体的标题化合物。HPLC室温4.62分钟；MS C₁₇H₂₀N₂O₅ m/z 355.3(M+H)⁺。

步骤5：(R)-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，5ml)加入到3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(0.250g，0.752mmol)中并0℃搅拌60分钟，然后温热至室温并再搅拌30分钟。蒸发反应并用甲醇研磨残余物以得到白色固体的标题化合物。HPLC室温3.86分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.56(m，1H)，7.24(m，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(br s，1H)，5.69(br s，1 H)，5.00(dd，J＝6，9.6Hz，1H)，4.21-4.32(m，2H)，3.56(s，2H)，3.51(d，J＝7.5Hz，2H)，2.12(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)；MS C₁₆H₁₉N₃O₄ m/z 318.2(M+H)⁺。

实施例21 (R)-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，4ml)溶液加入到(R)-3-(1-异丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例21，150g，0.451mmol)中并搅拌1小时。过滤所得沉淀，用甲醇洗涤并干燥得到白色固体的标题化合物。HPLC室温3.98分钟；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)7.56(m，1H)，7.24(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(brs，1H)，4.98(dd，J＝6，9.6Hz，1H)，4.19-4.31(m，2H)，3.56(s，2H)，3.51(d，J＝7.2Hz，2H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)，2.12(m，1H)，0.95(d，J＝6.3Hz，6H)；MS C₁₇H₂₁N₃O₄ m/z 332.2(M+H)⁺。

实施例22 (R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代 -唑烷-5-羧酸酰胺的制备

步骤1：1-环丁基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

在二甲亚砜(10ml)中混合(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(步骤1，实施例11，2.00g，10.0mmol)和环丁胺(6eq.，5.14ml，60.2mmol)并45℃搅拌过夜。真空除去过量环丁胺并一次性加入2N盐酸(40ml)。45℃搅拌该混合物1.5小时，过滤所得沉淀，用水洗涤，并干燥得到淡黄色固体的标题化合物。HPLC室温4.94分钟；MS C₁₂H₁₂N₂O₃ m/z 233.1(M+H)⁺。

步骤2：5-氨基-1-环丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备

90℃下，将铁粉(1.91g，34.4mmol)逐份加入到乙醇(70ml)和水(35ml)中的1-环丁基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.00g，8.61mmol)和氯化铵(4.55g，86.1mmol)中。剧烈搅拌反应并加热45分钟，冷却至室温并用二氯甲烷(350ml)稀释。通过硅藻土过滤该混合物，分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到深棕色固体的标题化合物。HPLC室温2.81分钟；MS C₁₂H₁₄N₂O m/z 203.1(M+H)⁺。

步骤3：(R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯的制备

90℃加热乙腈(8ml)中的5-氨基-1-环丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.18g，5.83mmol)、甲基(2R)-缩水甘油酸酯(0.596g，5.83mmol)和三氟甲磺酸锂(0.896g，5.83mmol)10小时。用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。通过急骤色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化残余物以提供灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.19分钟；MSC₁₆H₂₀N₂O₄ m/z 304.9(M+H)⁺。

步骤4：(R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯的制备

搅拌乙腈(5ml)中的(R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(1.00g，3.29mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.587g，3.61mmol)并60℃加热20分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温4.40分钟；MS C₁₇H₁₈N₂O₅ m/z 331.1(M+H)⁺。

步骤5：(R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺的制备

0℃下，将甲醇中的氨(2M，5ml)加入到(R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(步骤5，0.200g，0.605mmol)中并0℃搅拌30分钟，然后温热至室温并再搅拌45分钟。蒸发反应并通过PTLC(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到灰白色固体的标题化合物。HPLC室温3.71分钟；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.55(m，1H)，7.24(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(br s，1H)，5.65(br s，1H)，4.99(m，1H)，4.78(m，1H)，4.21-4.32(m，2H)，3.51(s，2H)，2.83(m，2H)，1.84-1.96(m，2H)；MS C₁₆H₁₇N₃O₄ m/z 316.1(M+H)⁺。

实施例23 (R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代 -唑烷-5-羧酸甲基酰胺的制备

0℃下将甲醇中的甲胺(2M，3ml)加入到(R)-3-(1-环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸甲酯(实施例22，200g，0.605mmol)中并0℃搅拌45分钟。过滤所得沉淀，用甲醇洗涤并干燥得到白色固体的标题化合物。HPLC室温3.90分钟；¹H NMR (300MHz，DMSO-d₆)7.55(m，1H)，7.25(m，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(br s，1H)，4.98(dd，J＝5.7，9.3Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)，3.50(s，2H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)，2.82(m，2H)，2.33(m，2H)，1.81-1.96(m，2H)；MS C₁₇H₁₉N₃O₄ m/z 330.1(M+H)⁺。

Claims

1.式I的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

Y¹是-CH-或-CF-；

R²是-H或-CH₃。

2.权利要求1的化合物，其中Y¹是CH。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是甲基、乙基、丙基或异丙基。

4.权利要求1的化合物，它是(5R)-3-(1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-羧酸酰胺。

5.权利要求1的化合物，它是

6.一种药物组合物，它包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

7.一种治疗细菌感染的方法，它包括给予被治疗的哺乳动物药物有效量的权利要求1的化合物。

8.权利要求7的方法，其中口服给予权利要求1的化合物。

9.权利要求7的方法，其中肠胃外、局部、直肠或鼻内给予权利要求1的化合物。

10.权利要求7的方法，其中以约0.1至约100毫克/千克体重/天的量给予所述化合物。

11.权利要求7的方法，其中以约1至约50毫克/千克体重/天的量给予所述化合物。

12.权利要求7的细菌感染，它是耳感染、眼睛感染、呼吸道感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、骨髓炎、心内膜炎或糖尿病脚。

13.权利要求7的细菌感染，它由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧生物和抗酸性生物引起。

14.权利要求7的细菌感染，它由包括葡萄球菌、链球菌、肠道球菌、嗜血杆菌、莫拉氏菌、拟杆菌、梭菌、分枝杆菌或衣原体的细菌引起。

15.权利要求14的细菌，其中葡萄球菌是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；其中链球菌是肺炎链球菌或化脓链球菌；其中肠道球菌是粪肠道球菌；其中嗜血杆菌是流感嗜血杆菌；其中莫拉氏菌是粘膜炎莫拉氏菌；并且其中分枝杆菌是结核分枝杆菌或鸟分枝杆菌。

16.权利要求7的细菌感染，它是由多药耐药性金黄色葡萄球菌引起的感染。