MX2007001568A

MX2007001568A - Oxindol oxazolidinonas como agentes antibacterianos.

Info

Publication number: MX2007001568A
Application number: MX2007001568A
Authority: MX
Inventors: Gary Wayne Luehr; Rama Jain; Adam Robert Renslo; Vara Prasad Venkata Ne Josyula; Mikhail Fedorovich Gordeev
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-07-19
Publication date: 2007-04-16
Also published as: IL180957A0; AR050101A1; NO20071230L; AU2005270951A1; MA28793B1; NL1029686A1; GT200500204A; ZA200700476B; UY29048A1; EP1781642A1; PE20060351A1; SV2006002180A; US20080262056A1; EP1781643A1; JP2008509125A; EA200700322A1; WO2006016221A1; BRPI0513083A; PA8640901A1; CN101001853A

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de oxazolidinonas de oxoindoles de la formula I (ver formula I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los que: Y1 es CH O CF; R1 es -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con un atomo de fluor; o R1 es -cicloalquilo C3-5; y R2 es -alquilo C1-2, estos compuestos son de utilidad como agentes antibacterianos.

Description

OXINDOL OXAZOLIDINONAS COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados oxazolidinonas de oxindoles, composiciones farmacéuticas de los mismos, procedimientos para su uso y procedimientos para preparar estos compuestos. Estos compuestos tienen actividades potentes contra bacterias gram positivas y/o gram negativas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Debido al continuo crecimiento de la resistencia a los antibióticos, los antibacterianos de estructura novedosa con un modo de acción nuevo se han vuelto cada vez más importantes en el tratamiento de las infecciones bacterianas. Los antibacterianos eficaces muestran una actividad potente contra numerosos patógenos humanos y veterinarios, que incluyen bacterias aeróbicas gram positivas tales como estafilococos y estreptococos multirresistentes, organismos anaeróbicos tales como especies de Bacteroides y Clostridium y organismos ácidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Entre los agentes antibacterianos más novedosos, los compuestos de oxazolidinona son la clase sintética más reciente de antimicrobianos activos contra numerosos microorganismos patógenos. Esta invención proporciona derivados oxindol novedosos de oxazolidinona y su preparación. El documento WO 200281470 describe compuestos de oxazolidinona de utilidad para tratar infección bacteriana. El documento WO 200032599 describe derivados de oxazolidinona de utilidad para el tratamiento de infecciones microbianas. El documento WO 200029396 describe derivados de 3-fenil-5-aminometiloxazolidinona de utilidad como agentes antibacterianos. El documento WO 9937630 describe derivados de oxazolidinona que incluyen bibliotecas combinatorias. El documento WO 9737981 describe oxazolidinonas. El documento DE 19604223 describe nuevos compuestos de oxazolidinona sustituida de utilidad como agentes antibacterianos. El documento DE 19649095 describe compuestos de 5- (acilaminometil)- 3-heteroariloxazolidinona de utilidad como agentes antibacterianos. El documento EP 694543 describe derivados de oxazolidinona sustituida con heteroarilo de utilidad como agentes antibacterianos. El documento EP 693491 describe derivados de 3-hetero-aril-2-oxazolidinona de utilidad como agentes antibacterianos. El documento EP 609905 describe derivados indaxolil, bencimidazolil y benzofrizxolil oxazolidinona de utilidad como agentes antibacterianos. El documento US 5164510 describe 5-indoliniloxazolidin-2-ona(s) de utilidad como agentes antibacterianos. El documento US 2002016323 describe agentes antibacterianos de oxazolidinona. El documento US 2002032348 describe un procedimiento para preparar oxazolidinona. El documento US2002143009 describe derivados bicíclicos de oxazolidinona de utilidad como agentes antimicrobianos. El documento US 2003/216330 describe la administración parenteral, intravenosa y oral de oxazolidinona para tratar infecciones en el pie diabético. El documento US 2004/176610 describe indolonoxazolidinona antibacteriana como agentes antibacterianos. El documento US 2004147760 describe N-aril-2-oxazolidinona- 5-carboxamidas que tienen actividad antibacteriana de utilidad para tratar infecciones microbianas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y1 es CH o CF; R1 es -alquilo C?-4, opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, o R1 es -cicloalquilo C3-5- y R2 es -alquilo C?-2. En otro aspecto, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, un procedimiento para tratar infecciones por microbios gram positivos o gram negativos en un mamífero administrando al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar infecciones por microbios gram positivos o gram negativos. La invención también puede proporcionar intermedios novedosos y procedimientos novedosos que son de utilidad para preparar compuestos de la fórmula I.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN A no ser que se indique lo contrario, los siguientes términos que se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados que se proporcionan a continuación: El contenido en átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono del resto, es decir, el sufijo C¡.j indica un resto con átomos de carbono desde el número entero "i" hasta el número entero "j\ inclusive. Así, por ejemplo, alquilo d-6 se refiere a un alquilo de uno a seis átomos de carbono, inclusive. El término alquilo se refiere a grupos de cadena lineal y ramificada, pero cuando se hace referencia a un radical individual tal como "propilo" engloba sólo el radical de cadena lineal haciéndose referencia específica a un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". El término "cicloalquilo C3-5" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a cinco átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo y similares. El término "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).

La expresión "una sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto quiere decir una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" quiere decir un vehículo que es de utilidad en la preparación de una composición farmacéutica que de forma general es seguro, no tóxico y no es indeseable ni biológicamente ni de otro modo, e incluye un vehículo que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico en seres humanos. "Un vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales vehículos. El término "mamífero" se refiere a un ser humano o a animales de sangre caliente que incluyen ganado y animales de compañía. El término "opcional" u "opcionalmente" quiere decir que el evento o circunstancia que se describe subsiguientemente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye los casos en los que el evento o circunstancia se produce y los casos en los que no. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de la unión de sus átomos o en la disposición espacial de sus átomos se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición espacial de sus átomos se denominan "estereoisómeros". Los expertos en la técnica apreciarán que pueden existir compuestos de la invención que tengan un centro quiral y que pueden aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o mezcla de las mismas de un compuesto de la invención que posee las propiedades útiles que se describen en la presente memoria, siendo notorio en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad antiviral usando las pruebas estándar que se describen en la presente memoria o usando otras pruebas similares que son notorias en la técnica. El término "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1 ) prevenir la enfermedad, es decir provocar que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimente o presente síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. La expresión "grupo saliente" tiene el significado que convencionalmente se le asocia en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo y que incluye halógeno, alquilsulfoniloxi, éster o amino tal como cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorosulfoniloxi, metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino y similares. Los compuestos de la presente invención generalmente se nombran según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Pueden usarse abreviaturas que son notorias para una persona de experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo "Ph" por fenilo, "Me" por metilo, "Et" por etilo, "h" por una hora u horas y "ta" por temperatura ambiente). Los valores específicos y preferidos que se enumeran más adelante para radicales, sustituyentes e intervalos son únicamente ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes. De forma específica, alquilo denota tanto grupos de cadena lineal como ramificada; pero cuando se hace referencia a un radical Individual tal como "propilo" engloba sólo el radical de cadena lineal haciéndose referencia específica a un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". De forma específica, alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo y sus formas isoméricas. De forma específica, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y sus formas isoméricas. De forma específica, halo es fluoro (F), o cloro (Cl). De forma específica, Y1 es CH. De forma específica, R1 es alquilo d-3. De forma específica, R1 es metilo o isopropilo. De forma específica, R2 es metilo. Ejemplos de la presente invención son: (1 ) (S)-N-[3-(1 -metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (2) (S)-N-[3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolid¡n-5-ilmetil]prop¡onam¡da, (3) N-[3-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (4) (S)-N-[3-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolid¡n-5-¡lmetil]prop¡onamida, (5) (S)-N-[3-(1 -etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (6) (S)-N-[3-(1 -etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (7) (S)-N-[3-(1 -etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (8) (S)-N-[3-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (9) (S)-N-{3-[1 -(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida, (10) (S)-N-{3-[1 -(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}propionamida, (11 ) (S)-?/-{3-[7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida, (12) (S)-N-{3-[7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}propionamida, (13) (S)-N-[3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida (14) (S)-N-[3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (15) (S)-N-[3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (16) (S)-N-[3-(7-fluoro-1 -isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (17) (S)-N-[2-oxo-3-(2-oxo-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (18) (S)-N-[2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (19) (S)-?/-[3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (20) (S)-N-[3-(7-Fluoro-2-oxo-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (21 ) (S)-N-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (22) (S)-N-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (23) (S)-?/-[3-(1-ciclopropil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (24) (S)-N-[3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (25) (S)-N-[3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (26) (S)-N-[3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (27) (S)-N-[3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (28) (S)-N-{3-[1 -(2-fluoro-1 -metiletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 HJndol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida, o (29) (S)-N-[3-(1-ciclopropilmetil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/- indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida. Los compuestos de esta invención pueden prepararse de acuerdo con uno o más de los Esquemas que se describen más adelante. Todos los materiales iniciales pueden prepararse mediante las siguientes descripciones, mediante procedimientos que serían notorios para una persona de experiencia ordinaria en la química orgánica o están disponibles comercialmente. A no ser que se defina de otra forma más adelante, las variables que se usan en los Esquemas son tal como se definen en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones.

ESQUEMA I Tal como se muestra en el Esquema I, la 5-amino-1 ,3-dihidroindol-2-ona sustituida 1 se hace reaccionar con una (S)-glicidilamina apropiadamente protegida y un ácido de Lewis tal como triflato de litio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo a una temperatura adecuada, habitualmente en el intervalo de 20 °C a 110 °C dependiendo del disolvente.

Las (S)-glicidilaminas protegidas con acetilo o Boc se preparan convenientemente siguiendo los procedimientos que se describen en la Publicación de patente internacional n.° WO 02/32857. Después puede cerrarse el anillo del aminoalcohol 2 proporcionando las ariloxazolidinona 3 usando procedimientos conocidos por una persona de experiencia en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de las estructuras 2 con 1.1 '-carbonildiimidazol en un disolvente tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano a una temperatura apropiada, habitualmente en un intervalo de 20 °C a 60 °C, o con fosgeno en un disolvente tal como tolueno o cloruro de metileno, o sus mezclas, en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura apropiada, habitualmente en un intervalo de -10 °C a 25 °C, proporciona la oxazolidinona 3. Si R2 es un ferc-butilo, el sustrato puede desprotegerse adicionalmente a la amina correspondiente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno y después convertirse además en una urea (R5 = NH2 o NH-alquilo) o amida (R5 = alquilo) 3 mediante tratamiento con un isocianato o reactivo de acilación apropiado tal como un cloruro o anhídrido de ácido en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o piridina.

ESQUEMA II Los intermedios oxoindol pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del Esquema II. La isatina 4, obtenida comercialmente o preparada de forma conveniente de acuerdo con los procedimientos de Gassman que se describen en J. Org. Chem. 1977, 42, 1344 y las patentes de Estados Unidos n.° 4,188,325 y 4,252,723, se trata con un agente de alquilación, por ejemplo, yodometano, yodoetano, o yodopropano, en presencia de una base adecuada (por ejemplo un base de amina tal como trietilamina o di-iso-propiletilamina o carbonato de litio, sodio, potasio o cesio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo DMF, THF, DMSO, dioxano o acetonitrilo) a una temperatura entre 0 °C y 65 °C proporcionando la isatina alquilada en ?/ 5. Las ¡satinas 5 pueden reducirse a 1 ,3-dihidroindol-2-onas 6 usando fósforo rojo y ácido yódico, usando sulfuro de hidrógeno en una mezcla de piridina y codisolvente o por la reacción de Wolf-Kishner. El procedimiento más conveniente implica calentar la isatina 5 en hidrazina hidratada pura a reflujo en ausencia de cualquier base adicional. Se nitra 1 ,3- dihidroindol-2-ona 6 de forma regioselectiva usando procedimientos conocidos para una persona de experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo, ácido nítrico en ácido sulfúrico concentrado o ácido acético, o nitrato sódico en ácido trifluoroacético a temperaturas entre -20 °C y 25 °C). Después se reduce 5-nitrooxindol 7 mediante reducción metálica en disolución (por ejemplo, hierro y cloruro de amonio en etanol/agua) o hidrogenación catalítica proporcionando el 5-aminooxindol 1.

ESQUEMA III De forma alternativa, se trata 5-nitroisatina 8 disponible comercialmente con un agente de alquilación adecuado, por ejemplo, yodometano, yodoetano o yodopropano, en presencia de una base adecuada (por ejemplo una base de amina tal como trietilamina o di-isopropiletilamina o carbonato de litio, sodio, potasio o cesio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo DMF, THF, DMSO, dioxano o acetonitrilo) a una temperatura entre 0 °C y 65 °C proporcionando la isatina alquilada en N 9. La ¡satina 9 puede reducirse en una etapa al 5-aminooxindol requerido 1 calentando en hidrazina hidratada pura a temperaturas de reflujo o mediante hidrogenación catalítica.

ESQUEMA IV 10 u 12 p':? " - NO? J3 El Esquema IV ejemplifica otra vía de preparar 5-nitrooxindol. El 5-nitrooxindol 10 disponible comercialmente se acila con un cloruro o anhídrido de ácido apropiado en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o piridina y en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno a temperaturas entre 0 °C y 25 °C. El oxindol acilado en N 11 resultante puede reducirse a un N-alquilindol 12 con rendimientos elevados mediante BH3 THF. El ?-alquilindol 12 se oxida adicionalmente al 5-nitrooxindol requerido 13 mediante una variedad de procedimientos conocidos (por ejemplo DMSO/HCI, ?BS).

ESQUEMA V 10 14 De forma alternativa, 5-nitrooxindol disponible comercialmente se trata con un agente de alquilación apropiado, por ejemplo, yodometano, yodoetano o yodopropano, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro sódico o hexametildisilazano de litio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo DMF, THF o DMSO) a una temperatura entre 0 °C y 65 °C proporcionando el indol alquilado en N 14. El indol 14 se oxida al oxoindol requerido tal como se describe en el Esquema IV.

ESQUEMA VI 15 HS 7 En otra vía que se ejemplifica en el Esquema VI, un ácido 2-halo-5-nitrofenilacético sustituido apropiadamente 15 (por ejemplo, preferiblemente ácido 2-fluoro-5-nitrofenilacético) se trata con amoniaco o una amina opcionalmente sustituida (R?H2) en un disolvente adecuado tal como DMSO o acetonitrilo a temperaturas entre 35 °C y 85 °C proporcionando la anilina 16 (R = H o alquilo opcionalmente sustituido). La anilina 16 se trata con un ácido fuerte tal como HCl, H2S0 o TFA logrando la ciclación al 5-nitrooxindol requerido 7.

Usos médicos y veterinarios Es sabido que como clase de compuestos químicos, las oxazolidinona genéricamente inhiben monoamina oxidasa (MAO), la enzima responsable de prevenir la elevación aguda de la tensión sanguínea por la amina endógena y alimentaria, tiramina.

Por consiguiente, existe una demanda de descubrir antibióticos de oxazolidinona, que posean una mínima actividad inhibidora de MAO para reducir el riesgo de interacciones potenciales entre fármacos. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención, inesperadamente, poseen una actividad inhibidora de MAO débil, lo que indica que posee la capacidad de minimizar o eliminar las potenciales interacciones entre fármacos dado que la inhibición potente de monoamina oxidasa puede provocar tasas de eliminación alteradas de otros compuestos que normalmente son metabolizados por ella, que incluyen varios fármacos. Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de infecciones bacterianas Gram positivas provocadas por una variedad de organismos bacterianos, que incluyen los que requieren un tratamiento a largo plazo (>28 días). Ejemplos de los organismos bacterianos incluyen bacterias gram positivas tales como estafilococos multirresistentes, por ejemplo S. aureus y S. epidermidis; estreptococos multirresistentes, por ejemplo S. pneumoniae y S. pyogenes; y enterococos multirresistentes, por ejemplo E. faecalis; bacterias aeróbicas gram negativas tales como Haemophilus, por ejemplo H. influenzae y Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; así como organismos anaeróbicos tales como especies de Bacteroides y Clostridium y organismos acidorresistentes tales como Mycobacteria, por ejemplo M. tuberculosis; y/o Mycobacterium avium. Otros ejemplos incluyen Escherichia, por ejemplo E. coli, microbios intercelulares, por ejemplo Chlamydia y Rickettsiae.

Ejemplos de infecciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosas, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de los huesos y articulaciones, infecciones de la piel y de las estructuras de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana para intervenciones quirúrgicas y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeprimidos, tales como los pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer o pacientes de trasplante de órganos. De forma específica, las enfermedades infecciosas que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención son infecciones por bacterias gram positivas tales como osteomielitis, endocarditis y pie diabético.

Actividad antibacteriana La actividad antibacteriana in vitro de los compuestos de la presente invención puede evaluarse siguiendo los procedimientos que se recomiendan en (1 ) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Enero de 2003), Methods for dilution antimicrobial tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard (6a edición), M7-A6, NCCLS, Wayne, PA; (2) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Marzo de 2001 ), Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria, Approved Standard (5a edición), M11-A4, NCCLS, Wayne, PA; (3) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Enero de 2003), MIC testing supplemental tables, M100-S13 (a utilizar con M7-A6), NCCLS, Wayne, PA; y (4) Murray PR, Barón EJ, Jorgensen JH y cois. Manual of Clinical Microbiology (8a edición) Washington, DC: American Society for Microbiology Press, 2003. El valor MIC es la menor concentración de fármaco que previene el crecimiento visible macroscópicamente en las condiciones de la prueba. La Tabla 1 muestra los resultados de las pruebas in vitro.

CUADRO 1 Resultados de la actividad antibacteriana in vitro MICgo (µg/ml) Sales farmacéuticas El compuesto de la fórmula I puede usarse en su forma nativa o forma de una sal. En los casos en los que se desea formar una sal de ácido o base estable no tóxica, puede ser apropiada la administración del compuesto en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen sales inorgánicas tales como sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, carbonato y sales orgánicas tales como tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, etoglutarato y glicerofosfato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estándar notorios en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden formarse sales de ácidos carboxílicos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio).

Vías de administración Los profármacos antibacterianos de oxazolidinona de esta invención tienen actividad de utilidad contra una variedad de organismos que ¡ncluyen, pero sin limitación, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis y H. influenzae. En el uso terapéutico para tratar o combatir, infecciones bacterianas en un mamífero (es decir un ser humano y animales), un profármaco de oxazolidinona de la presente invención o sus composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica, rectal, transmucosal o intestinal. Las administraciones parenterales ¡ncluyen las inyecciones indirectas para generar un efecto sistémico o las inyecciones directas al área afectada. Ejemplos de administraciones parenterales son inyecciones o técnicas de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, ¡ntradérmica, intratecal, intraocular, ¡ntranasal, intravetricular. Las administraciones tópicas ¡ncluyen el tratamiento de áreas u órganos infecciosos fácilmente accesibles mediante la aplicación local, tales como, por ejemplo, ojos, oídos, incluidas las infecciones del oído externo y medio, vaginales, heridas abiertas, piel, que incluye la superficie de la piel y las estructuras dérmicas subyacentes u otras del tubo intestinal inferior. También ¡ncluyen la administración transdérmica para generar un efecto sistémico. La administración rectal incluye la forma de supositorios. La administración transmucosal incluye aplicaciones de aerosol o inhalación nasal. Las vías de administración preferidas son la oral y la parenteral.

Composición/Formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procedimientos notorios en la técnica, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, desleimiento, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento, liofilización o secado por pulverización. Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente invención pueden formularse de forma convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en forma de preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración que se elija. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables notorios en la técnica. Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención en forma de comprimidos, pildoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, soluciones, emulsiones, geles, jarabes, soluciones espesas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente. Un vehículo puede ser al menos una sustancia que también puede funcionar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente disgregante de comprimidos y agente de encapsulado. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero sin limitación, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, sacarosa, pectina, dextrina, mannitol, sorbitol, almidones, gelatina, materiales celulósicos, cera de punto de fusión bajo, manteca o polvo de cacao, polímeros tales como polietilenglicoles y otros materiales farmacéuticos aceptables. Los núcleos de las grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse soluciones de azúcares concentradas que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de los compuestos activos. Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión formadas por gelatina, así como cápsulas blandas selladas formadas por gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremophor, capmul, monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos de cadena media o larga. También pueden añadirse estabilizantes a estas formulaciones. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden proporcionarse soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua y sistemas de agua y propilenglicol y de agua y polietilenglicol, que opcionalmente contienen agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes convencionales adecuados. Los compuestos también pueden formularse para la administración parenteral, por ejemplo, mediante inyecciones, inyección embolada o infusión continua. Las formulaciones para la administración parenteral pueden presentarse en forma monodosis, por ejemplo, en ampollas o envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener materiales de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Para la inyección, los compuestos de la invención pueden formularse en solución acuosa, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles o tampón de solución salina fisiológica. Los agentes tamponadores adecuados incluyen ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina. Las administraciones parenterales también incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin limitación, una sal de un compuesto activo. Además, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipófilo. Vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, esteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo y triglicéridos o materiales tales como liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes y/o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso. Para la administración en forma de supositorios, los compuestos también pueden formularse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y otros glicéridos. Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden administrarse convenientemente mediante una pulverización en aerosol en forma de solución, polvo seco o suspensiones. El aerosol puede usar un envase presurizado o un nebulizador y un propelente adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la monodosis puede controlarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para usar en un inhalador pueden formularse de forma que contengan una base de polvo tal como lactosa o almidón. Para las aplicaciones tópicas, la composición farmacéutica puede formularse en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción adecuada tal como suspensión, emulsión o crema que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ceras de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octíldodecanol, alcohol bencílico y agua. Para los usos oftálmicos y en otitis, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril, con pH ajustado, e isotónica o preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril, con pH ajustado, e isotónica con o sin un conservante tal como un cloruro de benzalconio. De forma alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de un ungüento tal como vaselina. Además de las formulaciones que se describen anteriormente, los compuestos también pueden formularse en forma de preparaciones de liberación prolongada. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser en forma de implantes. Un compuesto de esta invención puede formularse para esta vía de administración con polímeros adecuados, materiales hidrófobos o con un derivado escasamente soluble tal como, sin limitación, una sal escasamente soluble. Además, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberación mantenida. Se han establecido diversos materiales de liberación mantenida y son notorios para los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación mantenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante 24 horas o durante hasta varios días.

Dosificación Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usar en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad suficiente para lograr el fin pretendido, es decir, el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas. De forma más específica, una cantidad terapéuticamente eficaz quiere decir una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando. La cantidad del componente activo, es decir, el compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y forma de dosificación monodosis de la misma pueden variarse o ajustarse dependiendo ampliamente de la forma de administración, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. De forma general, la cantidad de compuesto activo variará entre el 0.5%/el 90% en peso de la composición. De forma general, una cantidad terapéuticamente eficaz de dosificación de componente activo estará en el intervalo desde aproximadamente OJ a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente desde aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Debe entenderse que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requisitos de cada sujeto y de la gravedad de la infección bacteriana que se esté tratando. De media, la cantidad eficaz de componente activo es aproximadamente de 200 mg a 800 mg y preferiblemente 600 mg al día. La dosis deseada puede presentarse de forma conveniente en una monodosis o en forma de dosis fraccionadas que se administran a intervalos apropiados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis en sí puede fraccionarse adicionalmente, por ejemplo, en un número de administraciones discretas separadas holgadamente; tales como inhalaciones múltiples desde un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. También, debe entenderse que la dosificación inicial administrada puede aumentarse por encima del nivel superior anterior para lograr rápidamente la concentración plasmática que se desee. Por otra parte, la dosificación inicial puede ser menor que la óptima y la dosificación diaria puede aumentarse progresivamente durante el transcurso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también puede dividirse en dosis múltiples para su administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al día. En los casos de administración local o recaptación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma y pueden usarse otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar la cantidad de dosificación deseada. Eficacia oral EJEMPLOS En la descripción anterior y en los ejemplos que siguen, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se define una abreviatura, ésta tiene su significado generalmente aceptado. bm = multiplete ancho BOC = terc-butoxicarbonilo bd = doblete ancho bs = singlete ancho CDI = 1.1-O-carbodiimidazol d = doblete dd = doblete de dobletes dq = doblete de cuartetes dt = doblete de tripletes DMF = dimetilformamida DMAP = dimetilaminopiridina DMSO = sulfóxido de dimetilo eq. = equivalentes g = gramos h = horas HPLC = cromatografía líquida de presión elevada HATU = N-oxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 -/- 1.2,3-triazolo-[4.5-b]piridin-1 -il-metilen]-N- metilmetanaminio LG = grupo saliente m = multiplete M = molar M% = porcentaje en moles max = máximo meq = miliequivalente mg = miligramo ml = mililitro mm = milímetro mmol = milimol q = cuartete s = singlete t o tr = triplete TBS = tributilsililo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía en capa fina p-TLC = cromatografía preparativa en capa fina µl = mícrolitro N = normalidad MeOH = metanol DCM = diclorometano HCl = ácido clorhídrico ACN = acetonitrilo EM = espectrometría de masas ta = temperatura ambiente EtOAc = acetato de etilo EtO = etoxi Ac = acetato NMP = 1-metil-2-pirrolidinona µl = microlitro J = constante de acoplamiento RMN = resonancia magnética nuclear MHz = megahercio Hz = hercio m/z = relación entre masa y carga min = minutos Boc = terc-butoxicarbonilo CBZ = benciloxicarbonilo DCC = 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida PyBop = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi- trispirrolidinofosfonio PREPARACIÓN 1 Preparación de 5-Amino-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Etapa 1 1-Metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona 1-Metil-1H-indol-2,3-diona (5.00 g, 31.0 mmol) se calienta con hidrazina hidratada pura (30 ml) a 130 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua helada y se extrae con acetato de etilo.

El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón amarillento (4.38 g, 96%); Tren la HPLC 3.69 minutos; EM para C9H9NO m/z 148.1 (M+H)+.

Etapa 2 1 -Metil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona 1-Metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 1 , 2J0 g, 14.3 mmol) se añade en porciones a ácido nítrico al 70% (10 ml) a -10 °C. Cuando se ha completado la adición, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante 5 horas. La mezcla se diluye con agua con hielo y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío proporcionando el producto en forma de un sólido marrón (1.88 g, 70%); Tr en la HPLC 3.97 minutos; EM para C9H8N2O3 m/z 193.9 (M+H)+.

Etapa 3 5-Amino-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (2.09 g, 37.46 mmol) en una porción pequeña a una mezcla de 1-metil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 2, 1.8 g, 9.36 mmol) y cloruro de amonio (4.96 g, 93.6 mmol) en etanol (100 ml) y agua (50 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (200 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón oscuro (1.44 g, 94.7%); Tr en la HPLC 1.06 minutos; EM para C9H10N2O m/z 163.2 (M+H)+.

PREPARACIÓN 2 Preparación de 7-fluoro-1-metil-5-nitro-1,3-dihidroindol-2-ona Etapa 1 7-Fluoro-1 -metil-1 /-/-indol-2,3-diona 7-Fluoro-1 /-/-indol-2,3-diona (preparado de acuerdo con el procedimiento de Gassman tal como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4,188,325, 1.0 g, 6.05 mmol), yodometano (1.13 ml, 18.2 mmol) y carbonato potásico (1.65 g, 12J mmol) en DMF (15 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido naranja (1.05 g, 97%); Tr en la HPLC 3.79 minutos; EM para C9H6FNO2 m/z 180.0 (M+H)+.

Etapa 2 7-Fluoro-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona 7-Fluoro-1 -metil-1 H-indol-2,3-diona (Etapa 1 , 1.05 g, 5.86 mmol) se calienta con hidrazina hidratada pura (10 ml) a 130 °C durante 1 hora. La mezcla se enfría, se diluye con agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido amarillo claro (0.895 g, 92%); Tren la HPLC 4.07 minutos; EM para C9H8FNO m/z 165.16 (M+Hf.

Etapa 3 7-Fluoro-1 -metil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona 7-Fluoro-1-metll-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 2, 0.89 g, 5.38 mmol) se añade en porciones a ácido nítrico al 70% (5 ml) a -10 °C. Cuando se ha completado la adición, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante 7 horas. La mezcla se diluye con agua con hielo y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío proporcionando el producto en forma de un sólido marrón claro (0.84 g, 74%); Tren la HPLC 4.32 minutos.

PREPARACIÓN 3 Preparación de 5-amino-1-etil-1,3-dihidroindol-2-ona Etapa 1 1-Etil-1 H-indol-2.3-diona 1H-lndol-2,3-diona (5.00 g, 0.034 mol), yodoetano (5.44 ml, 0.068 mol) y carbonato potásico (9.28 g, 0.068 mol) en DMF (50 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido naranja (5.95 g, 100%); Tren la HPLC 3.96 minutos; EM para C10H9NO2 m/z 176.1 (M+H)+.

Etapa 2 1-Etil-1 ,3-dihidroindol-2-ona 1 -Etil-1 /--indol-2,3-diona (Etapa 1 , 5.60 g, 31.9 mmol) se calienta con hidrazina hidratada pura (20 ml) a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido naranja amarillento (4.85 g, 94%); Tr en la HPLC 4.12 minutos; EM para CioHuNO m/z 162.1 (M+H)+.

Etapa 3 1 -Etil-5-nitro-1 ,3-dih¡droindol-2-ona 1-Etll-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 2, 4.00 g, 24.8 mmol) se añade a una solución en agitación de nitrato sódico (2.10 g, 24.8 mmol) en ácido trifluoroacético (100 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se vierte en hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío proporcionando el producto en forma de un sólido marrón (3.7 g, 72%); Tr en la HPLC 4.29 minutos; EM para C10H10N2O3 m/z 207.2 (M+H)+.

Etapa 4 5-Amino-1 -etil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (3.89 g, 69.8 mmol) en porciones a una mezcla de 1-etil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 3.60 g, 17.5 mmol) y cloruro de amonio (9.24 g, 175 mmol) en etanol (150 ml) y agua (75 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (300 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón oscuro (2.74 g, 89%); Tr en la HPLC 1.86 minutos; EM para C10H?2N2O m/z 177.1 (M+H)+.

PREPARACIÓN 4 Preparación de 5-Amino-1-isopropil-1,3-dihidroindol-2-ona Etapa 1 1-lsopropil-1 H- indol- 2.3-diona 1H-lndol-2,3-diona (5.0 g, 0.034 mol), yodopropano (6.83 ml, 0.068 mol) y carbonato potásico (9.28 g, 0.068 mol) en DMF (30 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido naranja (6.08 g, 94.5%); Tr en la HPLC 4.38 minutos; EM para ?HnN02 m/z 190.1 (M+H)+.

Etapa 2 1 -lsopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona 1-lsopropil-1H-indol-2,3-diona (Etapa 1 , 3.00 g, 15.9 mmol) se calienta con hidrazina hidratada pura (10 ml) a 130 °C durante 1.5 horas. La reacción se enfría, se diluye con agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón claro (2.64 g, 95%); Tr en la HPLC 4.54 minutos; EM para CnH13NO m/z 176.1 (M+H)+.

Etapa 3 1 -lsopropil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona 1-lsopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 2, 2.50 g, 14.3 mmol) se añade a una solución en agitación de nitrato sódico (1.20 g, 14.26 mmol) en ácido trifluoroacético (50 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluye con agua con hielo y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío proporcionando el producto en forma de un sólido marrón (2.7 g, 86%); Tr en la HPLC 4.71 minutos; EM para CnH12N2O3 m/z 219.0 (M-H)\ Etapa 4 5-Amino-1 -isopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (2.63 g, 47.2 mmol) en una porción pequeña a una mezcla de 1-isopropil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 2.60 g, 1.8 mmol) y cloruro de amonio (6.27 g, 11.8 mmol) en etanol (80 ml) y agua (40 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 45 minutos, después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (250 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido gomoso marrón oscuro (2.2 g, 98.2%); Tr en la HPLC 2.51 minutos; EM para CnH?4N20 m/z 191.1 (M+H)+.

PREPARACIÓN 5 Preparación de 5-Amino-1-propil-1,3-dihidroindol-2-ona Etapa 1 5-Nitro-1 -propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (Etapa 1 , 5.00 g, 0.0251 mol) y npropilamlna (5 eq., 10.4 ml, 0J26 mol) se mezclan en DMSO (25 ml) y se agitan a 45 °C toda la noche. El exceso de p-propilamina se elimina a vacío y se añade ácido clorhídrico 2 N (80 ml) en una porción. La mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente y el precipitado amarillo claro resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío (5.9 g, 96%); Tr en la HPLC 4.68 minutos EM para d?H12N203 m/z 220.9 (M+H)+.

Etapa 2 5-Amino-1 -propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (3.30 g, 59 mmol) en porciones a 5-nitro-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 1 , 3.25 g, 14.8 mmol) y cloruro de amonio (7.8 g, 148 mmol) en etanol (100 ml) y agua (50 ml) a 90 °C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 60 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (500 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón oscuro (2.8 g, 99%); Tr en la HPLC 2.62 minutos; EM para C11H14N20 m/z 191.1 (M+H)+.

PREPARACIÓN 6 Preparación de éster metílico del ácido (/?)-3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2-l3- dihidro-1H-indol-5-ilamino,-2-hidroxipropiónico Etapa 1 7-Fluoro- 5-nitro-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Ácido (2,3-difluoro-5-nitrofenil)acético en bruto (Ejemplo 33, Etapa 1 , 2.00 g, 9.2 mmol) y p-propilamina (6 eq., 4.54 ml, 0.0553 mol) se mezclan en DMSO (10 ml) y se agitan a 50 °C durante 2 horas. Se añade ácido clorhídrico 2 N (40 ml) en una porción y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado amarillo claro resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20%/hexano) proporcionando el producto en forma de un sólido amarillo (0.93 g, rendimiento aislado del 42%, 85% asumiendo que el material inicial es el isómero 5-NO2 deseado al 50%); Tr en la HPLC 5.40 minutos; EM para C??HnFN203 m/z 239.1 (M+H)+.

Etapa 2 5-Amino-7-fluoro-1 -propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (0.855 g, 15.3 mmol) en porciones pequeñas a 7-fluoro-5-nitro-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 1 , 0.910 g, 3.82 mmol) y cloruro de amonio (2.02 g, 38.2 mmol) en etanol (60 ml) y agua (30 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 60 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (300 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón oscuro (0.820 g, 99%); Tr en la HPLC 3.03 minutos; EM para CnH13FN2O m/z 209.0 (M+H)+.

Etapa 3 Éster metílico del ácido (f?)-3-(7-Fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 /- -¡ndol-5-ilamino)-2-hidroxipropiónico 5-Amino-7-fluoro-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 2, 0.300 g, 1.44 mmol), (2f?)-glicidato metílico (0J47 g, 1.44 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.220 g, 1.44 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calientan a 90 °C durante 8 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (metanol al 5%/diclorometano) proporcionando producto puro en forma de un sólido amarillo (0.250 g, 56%); Tr en la HPLC 4.03 minutos; EM para C?5H19FN204 m/z 311.2 (M+H)+.

PREPARACIÓN 7 Preparación de 5-Am¡no-1-ciclopropil-1,3-dihidroindol-2-ona Etapa 1 Ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético Ácido (2-fluorofenil)acético (5 g, 0.0324 mol) se disuelve en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y la solución resultante se enfría a -10 °C con agitación vigorosa. Se añade una solución de ácido nítrico (2.08 ml, 69.3%, 0.0324 mol) y ácido sulfúrico (2 ml) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura permanezca por debajo de -5 °C. La suspensión espesada se agita durante 15 minutos y después se vierte en hielo. El precipitado blanco resultante se filtra y se seca a vacío (6.5 g, 99%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) d 8.35 (1 H, dd), 8.26-8.1 8 (1 H, m), 7.48 (1 H, t), 3.80 (2H, d).

Etapa 2 1 -Ciclopropil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (Etapa 1 , 1.00 g, 0.00502 mol) y ciclopropilamina (6 eq., 2.08 ml, 0.0301 mol) se mezclan en DMSO (5 ml) y se agitan a 45 °C toda la noche. El exceso de ciclopropilamina se elimina a vacío y se añade ácido clorhídrico 2 N (20 ml) en una porción. La mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente y el precipitado amarillo claro resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío (0.95 g, 87%).

Etapa 3 5-Amino-1 -ciclopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (1.26 g, 22.9 mmol) en porciones a 1-ciclopropil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 2, 1.25 g, 5.72 mmol) y cloruro de amonio (3.01 g, 57.2 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90 °C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (150 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO ) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón oscuro (0.98 g, 91 %); Tr en la HPLC 2.21 minutos; EM para CnH12N2O m/z 189J (M+H)+.

PREPARACIÓN 8 Preparación de 5-Amino-1-sec-butil-1,3-dihidroindol-2-ona Etapa 1 1 -sec-Butil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acétíco (Ejemplo 45, Etapa 1 , 2.00 g, 10.0 mmol) y sec-butilamina (6 eq., 6.08 ml, 60.2 mmol) se mezclan en sulfóxido de dimetilo (10 ml) y se agitan a 45 °C toda la noche. El exceso de sec-butilamina se elimina a vacío y se añade ácido clorhídrico 2 N (40 ml) en una porción. La mezcla se agita durante 1.5 horas a 45 °C y después se extrae con diclorometano. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionando el producto en forma de un sólido amarillo (1.68 g, 71 %); Tr en la HPLC 5.05 minutos; EM para C12H14N2O3 m/z 235.3 (M+H)+.

Etapa 2 5-Amino-1 -sec-butil-1 ,3-d¡hidro¡ndol-2-ona Se añade hierro en polvo (1.55 g, 28.0 mmol) en porciones a 1-sec-Butil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 1 , 1.64 g, 7.00 mmol) y cloruro de amonio (3.70 g, 70 mmol) en etanol (70 ml) y agua (35 ml) a 90 °C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 45 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (200 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando producto en forma de un sólido marrón oscuro (1.41 ) g, 99%); Tr en la HPLC 2.80 minutos; EM para C12H16N20 m/z 205.1 (M+H)+.

PREPARACIÓN 9 Preparación de 5-amino-1-ciclopropilmetil-1,3-dihidroindol-2-ona Etapa 1 1-Ciclopropilmetil-5-nitro-1 ,3-dihidro¡ndol-2-ona Ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (Ejemplo 45, Etapa 1 , 1.15 g, 5.75 mmol) y (aminometil)ciclopropano (6 eq., 3.00 ml, 34.5 mmol) se mezclan en sulfóxido de dimetilo (6 ml) y se agitan a 45 °C toda la noche. El exceso de (aminometil)ciclopropano se elimina a vacío y se añade ácido clorhídrico 2 N (25 ml) en una porción. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca proporcionando el producto en forma de un sólido marrón amarillento (1.25 g, 94%); Tr en la HPLC 4.87 minutos; EM para C12H12N2O3 m/z 233J (M+H)+.

Etapa 2 5-Amino-1 -ciclopropilmetil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (1 J5 g, 20.7 mmol) en porciones a 1-ciclopropilmetil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 1 , 1.2 g, 5J6 mmol) y cloruro de amonio (2.75 g, 51.6 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90 °C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (250 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón oscuro (1.09 g, 96%); Tr en la HPLC 2.68 minutos; EM para C?2H14N2O m/z 203.4 (M+H)+.

PREPARACIÓN 10 Preparación de 5-Amino-1-(2-fluoro-1-metiletil)-1,3-dihidro¡ndol-2-ona Etapa 1 Ester 2-fluoro-1-metiletílico del ácido tolueno-4-sulfónico Anhídrido p-toluenosulfónico (16.3 g, 49.9 mmol) se añade en porciones a 1-fluoro-2-propanol (3.00 g, 38.4 mmol), trietilamina (16.1 ml, 115 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1.41 g, 11.5 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0 °C, se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante 2 horas. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con ácido cítrico y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora proporcionando el producto en forma de un aceite (7J 5 g, 80%).

Etapa 2 1 -(2-Fluoro-1 -metiletil)-1 H-indol-2,3-d iona Isatina (2.70 g, 18.4 mmol), éster 2-fluoro-1-metiletílico del ácido tolueno-4-sulfónico (Etapa 1 , 6.40 g, 27.6 mmol) y carbonato potásico (7.61 g, 55J mmol) en dimetilformamida (20 ml) se agitan a 50 °C durante 24 horas.

La reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 30%/hexano) proporcionando el producto en forma de un sólido naranja (2.40 g, 63%); Tren la HPLC 4.38 minutos; EM para CnH10FNO2 m/z 207.9 (M+H)+.

Etapa 3 1 -(2-Fluoro-1 -metiletiO-1 ,3-dihidroindol-2-ona 1-(2-Fluoro-1-metiletil)-1 H-indol-2,3-diona (Etapa 2, 2.30 g, 11.1 mmol) se calienta con hidrazina hidratada pura (20 ml) a 130 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón amarillento (1.78 g, 83%); Tr en la HPLC 4.50 minutos.

Etapa 4 1 -(2-Fluoro-1 -metiletil)-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona 1-(2-Fluoro-1-metiletil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 1.68 g, 8.69 mmol) se añade en porciones a nitrato sódico (0.737 g, 8.69 mmol) en ácido trifluoroacético (15 ml). Después de completar la adición, la reacción se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluye con agua con hielo y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 30%/hexano) proporciona el producto en forma de un sólido amarillo claro (0.760 g, 37%); Tr en la HPLC 4.75 minutos; EM para d?HnFN203 m/z 239.1 (M+H)+.

Etapa 5 5-Amino-1 -(2-fluoro-1 - metiletil)- 1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (0.714 g, 12.8 mmol) en una porción pequeña a una mezcla de 1-metll-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 4, 0.760 g, 3J9 mmol) y cloruro de amonio (1.68 g, 31.9 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 45 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (250 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el producto en forma de un sólido marrón oscuro (0.665 g, 99%); Tr en la HPLC 2.50 minutos; EM para CnH13FN20 m/z 209.0 (M+H)+.

EJEMPLO 1 Preparación de (S.-N-.3-(1-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-il.-2-oxo- oxazolidin-5-ilmetillacetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido ( )-[2-hidroxi-3-(1-met¡l-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)propil1carbámico 5-Amino-1-metll-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 1 , 1.20 g, 7.40 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (1.28 g, 7.40 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (1.14 g, 7.398 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calientan a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 70%/hexano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 3.20 minutos; EM para C17H25N304 m/z 336.4 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (SH3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-¡ndol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetillcarbámico Éster terc-butílico del ácido (f?)-[2-hidroxi-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-ilamino)propil]carbámico (Etapa 1 , OJO g, 0.298 mmol) y 1 J -carbonildiimidazol (0.053 g, 0.327 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agitan y se calientan a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 4.24 minutos; EM para C18H23N305 m/z 362.3 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (R)-(5-am¡nometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -metil- 1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (Etapa 2, 0.20 g, 0.553 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (3 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 2.46 minutos; EM para C?3H15N303 m/z 262.2 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-[3-(1 -metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolid¡n-5-¡lmet¡pacetam¡da Se añade anhídrido acético (0.016 ml, 0J 66 mmol) a (R)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 0.041 g, 0.11 mmol) y diisopropiletilamina (0.057 ml, 0.33 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (?a2S04) y se evapora a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.013 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.58 (s, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.1 , 9.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 4.73-4.82 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J = 6.9, 9.3 Hz, 1 H), 3.57-3.76 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); EM para C?5H17?304 m/z 304 (M+H)+.

EJEMPLO 2 Preparación de (S.-N-.3-(1-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-il.-2-oxo- oxazolidin-5-ilmetinpropionamida.

Anhídrido propiónico (0.024 ml, 0.186 mmol) se añade a (R)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 1 , 0.035 g, 0.093 mmol) y diisopropiletilamina (0.097 ml, 0.559 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.200 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.57 (s, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.1 , 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 4.73-4.81 (m, 1H), 4.04 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 6.3, 9 Hz, 1 H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C16H19N304 m/z 318 (M+H)+.

EJEMPLO 3 Preparación de N-f3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetinacetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (f?)-[3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropincarbámico 5-Amino-7-fluoro-1 -metil-1 , 3-dihidroindol-2-ona (Preparación 2, 1.72 g, 9.54 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (1.66 g, 9.54 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (1.46 g, 9.54 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se calientan a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido espumoso amarillo. Tr en la HPLC 3.75 minutos; EM para C17H24FN304 m/z 354 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(7-fluoro-1-met¡l-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 /-/-¡ndol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil1carbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 2.70 ml, 0.0276 mol) se añade a éster terc-butílico del ácido (f?)-[3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (Etapa 5, 1.30 g, 0.00368 mol) y trietilamina (2.55 ml, 0.0184 mol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo del 65 al 75%/hexano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. Tr en la HPLC 4.68 minutos; EM para C18H22FN3O5 m/z 380 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (Etapa 6, 0.320 g, 0.843 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 2.84 minutos; EM para C?3H14FN3O3 m/z 280 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-r3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡ljacetamida Anhídrido acético (0J 15 ml, 1.22 mmol) se añade a ( )-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 7, 0.320 g, 0.813 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0.567 ml, 3.25 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2S0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.39 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.27 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 5.96 (t, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 4.74-4.80 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.57-3.71 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.40 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H); EM para C15H?6F?3O4 m/z 322.0 (M+H)+.

EJEMPLO 4 Preparación de (S)-?/-f3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)- 2-oxo-oxazolid¡n-5-ilmetillpropionamida Anhídrido propiónico (0.202 ml, 1.57 mmol) se añade gota a gota a (f?)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 3, 0.310 g, 0.788 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0.548 ml, 3.15 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (metanol al 5%/diclorometano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. Tr en la HPLC 3.59 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.27 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 5.94 (t, 1 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.61-3.74 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.24 (q, J = 7.5 Hz.2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C?6H18 F?3O4 m/z 336.0 (M+H)+.

EJEMPLO 5 Preparación de (S)- V-[3-(1-etil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidin-5-ilmetipacetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (f?)-[3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil1carbámico 5-Amino-1 -etil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 3, 0.91 g, 5.16 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.893 g, 5.16 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.798 g, 5.16 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calientan a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetona al 30%/DCM) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido espumoso marrón claro. Tr en la HPLC 3.39 minutos; EM para C18H27N304 m/z 350.4 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0J40 ml, 1.43 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (ft)-[3-(1-et¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 /-/-¡ndol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (Etapa 1 , 0.05 g, 0J43 mmol) y diisopropiletilamina (0.245 ml, 1.43 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (0.04 g, 75%); Tr en la HPLC 4.48 minutos; EM para C?gH25N305 m/z 376.3 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (f?)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolid¡n-3-il)-1-etil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (Etapa 2, 0.25 g, 0.665 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA (0.257 g, 99%); Tr en la HPLC 2.68 minutos; EM para C14H17N3O3 m/z 276.2 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-r3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetillacetamida Anhídrido acético (0.039 ml, 0.41 mmol) se añade a (R)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -etil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 0.080 g, 0.205 mmol) y piridina (0J65 ml, 2.05 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (?a2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.247 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.57 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 4.73-4.82 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.57-3.82 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C16H19?3O4 m/z 318 (M+H)+.

EJEMPLO 6 Preparación de (S,-N-.3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il.-2-oxo- oxazolidin-5-ilmetillpropionamida Anhídrido propiónico (0.042 ml, 0.334 mmol) se añade gota a gota a (R)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolídin-3-il)-1 -etil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 3, 0.065 g, 0.167 mmol) y diisopropiletilamina (0.114 ml, 0.668 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.432 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.56 (s, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.1 , 8.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 6, 9.3 Hz, 1 H), 3.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C17H2?N304 m/z 332 (M+H)+.

EJEMPLO 7 Preparación de (S.-N-r3-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il.-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetillacetamida Etapa 1 Preparación de 1-et¡l-7-fluoro-1/-/-indol-2,3-diona 7-Fluoro-1/-/-indol-2,3-diona (preparada de acuerdo con el procedimiento de Gassman tal como se describe en la patente de Estados Unidos 4,188,325 (4.00 g, 24.2 mmol), yodoetano (3.87 ml, 48.5 mmol) y carbonato potásico (6.61 g, 48.5 mmol) en DMF (20 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se filtra y se seca proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja. Tr en la HPLC 4.48 minutos; EM para C?oH8FNO2 m/z 193.9 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de 1-etil-7-fluoro-1 ,3-dih¡droindol-2-ona 1-Etil-7-fluoro-1H-indol-2,3-diona (3.60 g, 18.6 mmol) se calienta con hidrazina hidratada pura (15 ml) a 130 °C durante 60 minutos. La mezcla se enfría, se diluye con agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na2SO ) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja. Tr en la HPLC 4.60 minutos; EM para C10H10FNO m/z 198.1 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de 1-et¡l-7-fluoro-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona 1-Etil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (3.45 g, 19.3 mmol) se añade en porciones a una mezcla de nitrato sódico (1.64 g, 19.3 mmol) y ácido trifluoroacético (60 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluye con agua con hielo y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pardusco (3.87 g, 90%); Tr en la HPLC 4.88 minutos; EM para C10H9FN2O3 m/z 223.0 (M-H)".

Etapa 4 Preparación de 5-am¡no-1-et¡l-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (3.84 g, 68.7 mmol) en porciones pequeñas a 1-etil-7-fluoro-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 3.85 g, 17.2 mmol) y cloruro de amonio (8.94 g, 171 mmol) en etanol (150 ml) y agua (75 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (600 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 2.60 minutos; EM para doHnFN20 m/z 195.0 (M+H)+.

Etapa 5 Preparación de éster terc-butílico del ácido (f?)-[3-(1-etil-7-fluoro-2-0X0-2, 3-dihidro-1/-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico 5-Amino-1-etil-7-fluoro-1 ,3-dlhidroindol-2-ona (Etapa 4, 2.25 g, 11.6 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (2.00 g, 11.6 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (1.80 g, 11.6 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se calientan a 90 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO ) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido espumoso amarillo pardusco. Tr en la HPLC 3.95 minutos; EM para C18H26FN304 m/z 368.3 (M+H)+.

Etapa 6 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-etil-7-fluoro-2-0X0-2.3-d¡hidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolid¡n-5-ilmetillcarbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 3.58 ml, 36.7 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (f?)-[3-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (Etapa 5, 1.80 g, 4.89 mmol) y trietilamina (3.38 ml, 24.5 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 4.92 minutos; EM para C19H24FN3O5 m/z 394J (M+H)+.

Etapa 7 Preparación de (f?)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolid¡n-3-il)-1 -etil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (Etapa 6, 0.325 g, 0.826 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 3J 3 minutos; EM para C?4H16FN3O3 m/z 294.0 (M+H)+.

Etapa 8 Preparación de (S)-?/-r3-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-2.3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡nacetamida Anhídrido acético (0.116 ml, 1.23 mmol) se añade a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -etil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 7, 0.335 g, 0.822 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.572 ml, 3.28 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2S0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.67 minutos; RM? de 1H (400 MHz, CDCI3) 7.27 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 2, 13.2 Hz, 1 H), 6.04 (t, 1 H), 4.76-4.82 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1 H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EM para C16H18F?3O4 m/z 336.0 (M+H)+.

EJEMPLO 8 Preparación de (S,-N-.3-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1fí-indol-5-il, -2- oxo-oxazolidin-5-ilmetippropionamida Anhídrido propiónico (0.193 ml, 1.52 mmol) se añade gota a gota a (/?)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -etil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 7, 0.310 g, 0.762 mmol) y diisopropiletilamina (0.532 ml, 3.05 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 3.88 minutos; RMN de H (400 MHz, CDCI3) 7.27 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.1 , 13.2 Hz, 1 H), 5.96 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.75-4.81 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1 H), 3.61-3.74 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.25 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H); EM para C17H20FN3O4 m/z 350.0 (M+H)+.

EJEMPLO 9 Preparación de (S -N-(3-ri-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡n-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (f?)-{3-[1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1/-/-¡ndol-5-ilaminol-2-hidroxipropil}carbámico 5-Amino-1-(2-fluoroetil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 18, Etapa 4, 1.00 g, 5.15 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.894 g, 5.15 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.793 g, 5.15 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calientan a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona producto puro en forma de un sólido amarillo pardusco claro. Tr en la HPLC 3.28 minutos; EM para C?8H26FN3O4 m/z 368.3 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-{3-[1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 -y-indol-5-¡ll-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)carbám¡co Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.532 ml, 5.44 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-{3-[1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 /- -indol-5-ilamino]-2-hidroxipropil}carbámico (0.20 g, 0.544 mmol) y trietilamina (0.378 ml, 2.72 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C y se agitan durante 30 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 4.37 minutos; EM para C19H24FN3O5 m/z 394J (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-(2-fluoroetil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-{3-[1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}carbámico (0J 10 g, 0.280 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (3 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el producto se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 2.61 minutos; EM para C14H16FN303 m/z 294.0 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-?/-f3-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡pacetamida Anhídrido acético (0.041 ml, 0.419 mmol) se añade a ( )-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-(2-fluoroetil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 0J 14 g, 0.280 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0J94 ml, 1 J2 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el producto puro en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.15 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.61 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.96 (t, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.74 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 6.9, 9 Hz, 1 H), 3.61-3.75 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); EM para C16H18F?3?4 m/z 336.0 (M+H)+.

EJEMPLO 10 Preparación de (S)-N-{3-M -(2-fluoroetil.-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-¡n-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetil>propionamida Anhídrido propiónico (0.072 ml, 0.559 mmol) se añade gota a gota a (f?)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -(2-fluoroetil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 9, 0.114 g, 0.279 mmol) y diisopropiletilamina (0.194 ml, 1.12 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 3.31 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.61 (m, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.93 (t, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.74 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.61-3.76 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C17H20FN3O4 m/z 350.0 (M+H)+.

EJEMPLO 11 Preparación de (S)-N-{3-r7-fluoro-1-(2-fluoroetil.-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-ill-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)acetamida Etapa 1 Preparación de 7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1H-indol-2,3-diona 7-Fluoro-1H-indol-2,3-diona (preparada de acuerdo con el procedimiento de Gassman tal como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4,188,325 (2.00 g, 12.1 mmol), 1-yodo-2-fluoroetano (4.21 g, 24.2 mmol) y carbonato potásico (3.30 g, 24.2 mmol) en DMF (20 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se filtra y se seca proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja. Tr en la HPLC 4.18 minutos; EM para C?oH7F2NO2 m/z 212.1 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de 7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1 ,3-díhidroindol-2-ona 7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1H-indol-2,3-diona (1.04 g, 4.92 mmol) se calienta con hidrazina hidratada pura (10 ml) a 130 °C durante 20 minutos. La mezcla se enfría, se diluye con agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón. Tr en la HPLC 4.36 minutos; EM para C?oH9F2NO m/z 198.1 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de 7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona 7-Fluoro-1-(2-fluoroetil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.880 g, 0.0119 mol) se añade en porciones a ácido nítrico al 70% (8 ml) a -10 °C. Después de completar la adición, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante 24 horas. La mezcla se diluye con agua con hielo y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 4.65 minutos; EM para C?0H8F2N2O3 m/z 243.3 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de 5-Am¡no-7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (0.416 g, 7.43 mmol) en porciones pequeñas a 7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.45 g, 1.86 mmol) y cloruro de amonio (0.987 g, 18.6 mmol) en etanol (40 ml) y agua (20 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (100 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón oscuro. Tr en la HPLC 2.34 minutos; EM para C?0H10F2N2O m/z 213.2 (M+H)+.

Etapa 5 Preparación de éster terc-butílico del ácido (f?H3-í7-fluoro-1-(2-fluoroet¡l)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1/-/-indol-5-ilaminol-2-hidroxipropil)carbámico 5-Amino-7-fluoro-1-(2-fluoro-etil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.39 g, 1.84 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.319 g, 1.84 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.283 g, 1.84 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se calientan a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO ) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido espumoso amarillo pardusco. Tr en la HPLC 3.92 minutos; EM para C?8H25F2N3O4 m/z 386J (M+H)+.

Etapa 6 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-{3-[7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-ill-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}carbám¡co Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.414 ml, 4.24 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (f?)-{3-[7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1/- -indol-5-ilamino]-2-hidroxipropil}carbámico (Etapa 5, 0J50 g, 0.424 mmol) y trietílamina (0.295 ml, 2J2 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 4.70 minutos; EM para C?9H23F2N3O5 m/z 380.3 (M+H)+.

Etapa 7 Preparación de (f?)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1 -(2-fluoroetil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-{3-[7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}carbámico (Etapa 6, 0.15 g, 0.395 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (3 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 2.86 minutos; EM para C14H?5F2N303 m/z 280.0 (M+H)+.

Etapa 8 Preparación de (S)-N-{3-|7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-iH-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡l)acetamida Anhídrido acético (0.083 ml, 0.856 mmol) se añade a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1 ,3-d¡hidroindol-2-ona (Etapa 7, 0.243 g, 0.571 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0.395 ml, 2.28 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.50 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.30 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.02 (t, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.73 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); EM para C16H17F2N3O4 m/z 354.2 (M+H)+.

EJEMPLO 12 Preparación de (S)-N-f3-.7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-ill-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}propionamida Anhídrido propiónico (0.056 ml, 0.437 mmol) se añade gota a gota a (R)-5-(5-Aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1-(2-fluoro-etil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 23, Etapa 7, 0.093 g, 0.218 mmol) y diisopropiletilamina (0.151 ml, 0.874 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO ) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.72 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.30 (m, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 5.94 (t, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 4.73 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.14 (t, J =4.2 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J = 6.3, 9 Hz, 1 H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C17H19 F2N304 m/z 368.3 (M+H)+.

EJEMPLO 13 Preparación de (S)-? -r3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetiHacetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido ( )-f2-hidroxi-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)prop¡ncarbámico 5-Amino-1-isopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 4, 0.76 g, 3.99 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.69 g, 3.99 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.617 g, 3.99 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calienta a 70 °C durante 2 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetona al 20%/DCM) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido espumoso marrón claro. Tr en la HPLC 3.61 minutos; EM para d9H29N304 m/z 364.0 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-isopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetincarbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.602 ml, 6J8 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (5f?)-[2-hidroxi-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-ilamino)propil]carbámico (0J 5 g, 0.412 mmol) y trietilamina (0.28 ml, 2.06 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas, La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora. La purificación final mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 4.78 minutos; EM para C20H27N3O5 m/z 390.3 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (f?)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-¡l)-1-isopropil-1 ,3-dih¡droindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (5R)-[3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (0.25 g, 0.642 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de TFA. Tr en la HPLC 3.06 minutos; EM para C?5H?9N303 m/z 290.2 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-[3-(1-¡sopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol- 5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-¡lmetil1acetamida Anhídrido acético (0.93 ml, 0.96 mmol) se añade a (R)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1- isopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.258 g, 0.639 mmol) y diisopropiletilamina (0.44 ml, 2.55 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (?a2SO4) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 3.597 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.54 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.12 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.73-4.82 (m, 1 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.57-3.75 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.5 Hz, 6H); EM para C?7H21?304 m/z 332 (M+H)+.

EJEMPLO 14 Preparación de (S.-N-f3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetillpropionamida Anhídrido propiónico (0.047 ml, 0.371 mmol) se añade gota a gota a (f?)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-isopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 4, 0.075 g, 0.185 mmol) y diisopropiletilamina (0.126 ml, 0.74 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 3.767 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.54 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.94 (m, 1 H), 4.73-4.80 (m, 1 H), 4.61-4.70 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.14 (t, = 7.5 Hz, 3H); EM para C18H23N3O4 m/z 346 (M+H)+.

EJEMPLO 15 Preparación de (S)-N-r3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡nacetamida Etapa 1 Preparación de ácido (2,3-difluoro-5-nitrofenil)acét¡co. Ácido (2,3-difluorofenil)acético (5 g, 0.0290 mol) se disuelve en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y la solución resultante se enfría a -10 °C con agitación vigorosa. Se añade una solución de ácido nítrico (1.88 ml, 69.3%, 0.0290 mol) y ácido sulfúrico (2 ml) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura permanezca por debajo de -5 °C. La suspensión espesada se agita durante 15 minutos y después se vierte en hielo. El precipitado blanco resultante se filtra y se seca a vacío y está constituido por una mezcla 50/50 de los regioisómeros 5 y 6-?O2 adecuados para usar directamente en la etapa siguiente.

Etapa 2 Preparación de 7-fluoro-1-isopropil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Ácido (2,3-difluoro-5-nitrofenil)acético bruto (1.00 g, 0.00461 mol) e isopropilamina (6 eq., 2.35 ml, 0.0276 mol) se mezclan en DMSO (5 ml) y se agitan a 45 °C durante 1 hora. Se añade ácido clorhídrico 2 N (20 ml) en una porción y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora.

El precipitado amarillo claro resultante se filtra, se lava con agua y éter y se seca a vacío proporcionando el compuesto del título. Tr en la HPLC 5.31 minutos.

Etapa 3 Preparación de 5-am¡no-7-fluoro-1-isopropil-1 ,3-d¡hidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (0.854 g, 15.3 mmol) en porciones a una mezcla de 7-fluoro-1-isopropil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.91 g, 3.82 mmol) y cloruro de amonio (2.04 g, 38.2 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90 °C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (150 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido gomoso marrón oscuro. Tr en la HPLC 2.97 minutos; EM para CnH13FN20 m/z 209J (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de éster terc-butílico del ácido (f?)-[3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropincarbámico 5-Amino-7-fluoro-1-isopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (2.33 g, 11.2 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (1.94 g, 11.2 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (1.73 g, 11.2 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se calientan a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO ) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido espumoso marrón claro. Tr en la HPLC 4.32 minutos; EM para C19H28FN304 m/z 382.3 (M+H)\ Etapa 5 Preparación de éster terc-butílico del ácido (SH3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil1carbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 3.53 ml, 36.2 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (Etapa 4, 1.84 g, 4.82 mmol) y trietilamina (3.33 ml, 24.1 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora proporcionando el compuesto del título adecuado para usar directamente en la siguiente etapa (1.95 g, 99%); Tr en la HPLC 5.28 minutos; EM para C20H26FN3O5 m/z 408 (M+H)+.

Etapa 6 Preparación de (f?)-5-(R-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1 -isopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazol¡din-5-ilmetil]carbámico (Etapa 5, 0.345 g, 0.665 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 3.43 minutos; EM para C?5H18FN303 m/z 308 (M+H)+.

Etapa 7 Preparación de (S)-N-[3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 /-/-¡ndol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡nacetamida Anhídrido acético (0.671 ml, 7J2 mmol) se añade a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1-isopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (2.00 g, 4.74 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3.30 ml, 19.0 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 2%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1.15 g, 70%); Tr en la HPLC 4.07 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.31 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 5.97 (t, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.58-3.73 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.42 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 6H); EM para C17H20F?3O4 m/z 350.0 (M+H)+.

EJEMPLO 16 Preparación de (S)-N-í3-(7-fluoro-1 -isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-oxazol¡din-5-ilmet¡npropionamida Anhídrido propiónico (0.088 ml, 0.688 mmol) se añade gota a gota a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1-isopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 16, 0.145 g, 0.344 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.239 ml, 1.37 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con díclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (metanol al 10%/diclorometano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. Tr en la HPLC 4.18 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.29 (m, 1 H), 7.22 (dd, J = 1.8, 15.9 Hz, 1 H), 5.93 (t, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.42 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C?9H22 F?3O4 m/z 364.0 (M+H)+.

EJEMPLO 17 Preparación de (S)-?/-í2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-213-dihidro-1H-indol-5- il)oxazolidin-5-ilmet¡pacetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido ( )-f2-hidroxi-3-(2-oxo-1 -propil-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-ilamino)prop¡l1carbámico 5-Amino-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 5, 0.530 g, 2.78 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.483 g, 2.78 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.428 g, 2.78 mmol) en acetonitrilo (7 ml) se calientan a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 3.66 minutos; EM para C19H2gN30 m/z 364 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-il)oxazolidin-5-ilmetil1carbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.978 ml, 10.0 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-[2-hidroxi-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-ilamino)propil]carbámico (Etapa 1 , 0.520 g, 1.43 mmol) y trietilamina (0.998 ml, 7J 5 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 4.88 minutos; EM para C20H27N3O5 m/z 390 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (f?)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (Etapa 2, 0.220 g, 0.564 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 3.05 minutos; EM para d5H19N303 m/z 290.2 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-?/-[2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-iDoxazolidin-5-ilmet¡r)acetamida Anhídrido acético (0.082 ml, 0.848 mmol) se añade a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 0.228 g, 0.565 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0.391 ml, 2.26 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 60 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.65 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.56 (m, 1 H), 7.24-7.28 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.01 (t, 1 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 2H), 3.57-3.76 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.74 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C17H21?3O4 m/z 332J (M+H)+.

EJEMPLO 18 Preparación de (S)-/V-f2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5- il.oxazolidin-5-ilmetillpropionamida Anhídrido propiónico (0.089 ml, 0.694 mmol) se añade gota a gota a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 17, 0.140 g, 0.347 mmol) y diisopropiletilamina (0.340 ml, 1.39 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.050 g, 67%); Tr en la HPLC 3.79 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (m, 1 H), 7.23-7.27 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.92 (t, 1H), 4.77 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 2H), 3.59-3.75 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.25 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.14 (t, = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C18H23N3O4 m/z 346.2 (M+H)+.

EJEMPLO 19 Preparación de (S.-N-r3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il.- 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetillacetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (f?)-[3-(7-fluoro-2-oxo-1 -propil-2,3-dihidro-1 -/-¡ndol-5-ilamino)-2-hidroxipropil1carbámico 5-Amino-7-fluoro-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 6, 0.500 g, 2.40 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.417 g, 2.40 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.368 g, 2.40 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se calientan a 90 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final medíante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título puro en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 4.30 minutos; EM para C19H28FN3O4 m/z 382.3 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(7-fluoro-2-oxo-1 -prop¡l-2,3-dihidro-1/-/-¡ndol-5-¡l)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡ncarbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.770 ml, 7.86 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (Etapa 1 , 0.400 g, 1.05 mmol) y trietilamina (0.726 ml, 5.24 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo oscuro. Tr en la HPLC 5.28 minutos; EM para C20H26FN3O5 m/z 408J (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (f?)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1 -propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (0.20 g, 0.491 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el producto se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 3.43 minutos; EM para C15H?8FN3O3 Peso mol.: 307.32 m/z 308.0 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-[3-(7-fluoro-2-oxo-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil1acetamida Anhídrido acético (0.069 ml, 0.733 mmol) se añade a (R)-5-(5-amínometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.206 g, 0.489 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0.358 ml, 1.96 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 4.01 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.24 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.04 (t, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.72-3.81 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C?7H20F?3O4 m/z 350.0 (M+H)+.

EJEMPLO 20 Preparación de (S)-N-f3-(7-Fluoro-2-oxo-1-propil-2-,3-dihidro-1H-indol-5- il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡ppropionamida Anhídrido propiónico (0.066 ml, 0.515 mmol) se añade gota a gota a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-7-fluoro-1-propil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 19, 0.108 g, 0.257 mmol) y diisopropiletilamina (0.176 ml, 1.03 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 4.23 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.30 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 5.94 (t, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.01 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.78 (m, 3H), 3.59-3.78 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C18H22 FN304 m/z 364.0 (M+H)+.

EJEMPLO 2 Preparación de (S)-N-f3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetillacetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-¡ndol-5-ilamino)-2-hidroxipropillcarbámico 5-Amino-1-ciclopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 7, 1.30 g, 6.90 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (1.20 g, 6.90 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (1.06 g, 6.90 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calientan a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título puro en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 3.48 minutos; EM para C19H27N304 m/z 362.3 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (SM3-(1-ciclopropil-2-0X0-2, 3-d¡hidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil1carbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 1.95 ml, 19.9 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (Etapa 1 , 0.720 g, 1.99 mmol) y trietilamina (1.38 ml, 9.96 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 70%/hexano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.58 g, 75%); Tr en la HPLC 4.63 minutos; EM para C20H25N3O5 m/z 388.2 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de ( )-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-c¡clopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 - -indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡l]carbámico (Etapa 2, 0.240 g, 0.619 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 2.81 minutos; EM para C15H17N303 m/z 288.1 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-[3-(1-cicloprop¡l-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-¡ndol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil1acetamida Anhídrido acético (0.092 ml, 0.971 mmol) se añade a 5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -ciclopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 0.260 g, 0.647 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.473 ml, 2.58 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 60 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.36 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.52 (m, 1 H), 7.24-7.27 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.11 (t, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J = 6.3, 9 Hz, 1 H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.63 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (m, 2H); EM para C?7H?9?3O4 m/z 330.1 (M+H)+.

EJEMPLO 22 Preparación de (S)-N-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetinpropionamida Anhídrido propiónico (0.099 ml, 0.774 mmol) se añade gota a gota a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 21 , 0.155 g, 0.387 mmol) y diisopropiletilamina (0.265 ml, 1.55 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 3.55 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.53 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.00 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, 1 H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.63 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1 ?? (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (m, 2H); EM para C18H21N3O4 m/z 344.1 (M+H)+.

EJEMPLO 23 Preparación de (S)-?/-[3-(1 -ciclopropil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetillacetamida Etapa 1 Preparación de 1-ciclopropil-7-fluoro-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Ácido (2,3-difluoro-5-nitrofenil)acético bruto (Ejemplo 15, 2.50 g, 11.5 mmol) y ciclopropilamina (6 eq., 4.78 ml, 0.0691 mol) se mezclan en DMSO (10 ml) y se agitan a 50 °C durante 20 horas. Se añade ácido clorhídrico 2 N (40 ml) en una porción y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado amarillo claro resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20%/hexano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 4.90 minutos; EM para CnH9FN203 m/z 235.0 (M-H)".

Etapa 2 Preparación de 5-amino-1-ciclopropil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se añade hierro en polvo (0.994 g, 17.8 mmol) en porciones pequeñas a 1-ciclopropil-7-fluoro-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (1.05 g, 4.44 mmol) y cloruro de amonio (2.32 g, 44.5 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 60 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (250 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón amarillento. Tr en la HPLC 2.62 minutos; EM para CnHnFN20 m/z 207.2 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-ciclopropil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-2-hidroxipropillcarbám¡co 5-Amino-1-ciclopropil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.560 g, 2.72 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.472 g, 2.72 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.415 g, 2.72 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calientan a 85 °C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 3.98 minutos; EM para C19H26FN304 m/z 380.1 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-r3-(1-ciclopropil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-¡l)-2-oxo-oxazolid¡n-5-¡lmetil1carbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.754 ml, 7.71 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-ciclopropil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (Etapa 3, 0.390 g, 1.03 mmol) y trietilamina (0.711 ml, 5J3 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C y se agitan durante 30 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 4.96 minutos; EM para C20H24FN3O5 m/z 406 (M+H)+.

Etapa 5 Preparación de (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-c¡clopropil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropil-7-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (0.20 g, 0.493 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 3J7 minutos; EM para C15H16FN3O3 m/z 306.3 (M+H)+.

Etapa 6 Preparación de (S)-N-í3-(1-ciclopropil-7-fluoro-2-oxo-2.3-d¡hidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil1acetamida Anhídrido acético (0.070 ml, 0.740 mmol) se añade a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.207 g, 0.493 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.344 ml, 1.97 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0J25 g, 73%); Tr en la HPLC 3.70 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.24 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.04 (t, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.84 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.96 (m, 2H); EM para C?7H18FN304 m/z 348 (M+H)+.

EJEMPLO 24 Preparación de (S)-?/-r3-(1-sec-butil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-il)-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (RH3-(1-sec-butil-2-oxo-2, 3-dihidro-1 /-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxiprop¡ncarbámico 5-Amino-1-sec-butil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 8, 0.480 g, 2.35 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.409 g, 2.35 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.361 g, 2.35 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calientan a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido espumoso marrón claro. Tr en la HPLC 3.85 minutos; EM para C20H31N3O4 m/z 378.4 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (SH3-(1-sec-butil-2-oxo-2, 3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡ncarbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.854 ml 8.74 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (0.330 g, 0.874 mmol) y trietilamina (0.610 ml, 4.37 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora proporcionando el compuesto del título adecuado para usar directamente en la siguiente etapa. Tr en la HPLC 5J5 minutos; EM para C2?H29N305 m/z 404 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -sec-butil-1 ,3-dih¡droindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido [3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (0.345 g, 0.665 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tren la HPLC 3.32 minutos; EM para d6H21N303 m/z 304.2 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-f3-(1 -sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil1acetamida Anhídrido acético (0.070 ml, 0.718 mmol) se añade a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-sec-butil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Etapa 3, 0.200 g, 0.479 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0.332 ml, 1.91 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.87 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.54 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.98 (t, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 6.9, 9.6 Hz, 1 H), 3.56-3.75 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C18H23?304 m/z 346.2 (M+H)+.

Ejemplo 25 Preparación de (S)-N-.3-(1 -sec-butil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2- oxo-oxazolidin-5-ilmetinpropionamida Anhídrido propiónico (0J04 ml, 0.814 mmol) se añade gota a gota a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1 -sec-butil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 24, 0J 70 g, 0.407 mmol) y diisopropiletilamina (0.279 ml, 1.63 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 4.07 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.54 (m, 1 H), 7.22 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.93 (t, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.58-3.75 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM para C19H25N3O4 m/z 360.2 (M+H)+.

EJEMPLO 26 Preparación de (S)-N-f3-(1 -ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡nacetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-f3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidrox¡propillcarbámico 5-Amino-1 -ciclopropilmetil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 7, 0.400 g, 1.98 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.344 g, 1.98 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.304 g, 1.98 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calientan a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido espumoso marrón claro. Tr en la HPLC 3.76 minutos; EM para C20H29N3O4 m/z 376.3 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-Í3-(1-ciclopropilmet¡l-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 -/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetillcarbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.728 ml, 7.45 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (0.280 g, 0.745 mmol) y trietilamina (0.520 ml, 3.73 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora proporcionando el compuesto del título adecuado para usar directamente en la siguiente etapa. Tr en la HPLC 5.01 minutos; EM para C2?H27N305 m/z 402 (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (R)-5-(5-am¡nometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (0.210 g, 0.523 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 3.21 minutos; EM para d6H19N303 m/z 302J (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-[3-(1 -ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil1acetamida Anhídrido acético (0.076 ml, 0.784 mmol) se añade a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.217 g, 0.523 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0.362 ml, 2.09 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.75 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.56 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.59-3.75 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.15 (m, 1 H), 0.52 (m, 2H), 0.38 (m, 2H); EM para C18H21?304 m/z 344.1 (M+H)+.

EJEMPLO 27 Preparación de (S)-N-r3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)-2-oxo-oxazol¡din-5-ilmetil]propionamida Anhídrido propiónico (0.095 ml, 0.746 mmol) se añade gota a gota a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Ejemplo 26, 0.155 g, 0.373 mmol) y diisopropiletilamina (0.273 ml, 1.49 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.93 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.56 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.95 (t, 1 H), 4.73-4.82 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (m, 1 H), 0.53 (m, 2H), 0.38 (m, 2H); EM para C?gH25N304 m/z 358.1 (M+H)+.

EJEMPLO 28 Preparación de (S)-?/-(3-p-(2-fluoro-1-metiletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-¡n-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-{3-[1-(2-fluoro-1-met¡let¡p-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 -/-indol-5-ilamino1-2-hidroxipropil)carbámico 5-Amino-1 -(2-fluoro-1 -metiletil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (Preparación 10, 0.370 g, 1.77 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.308 g, 1.77 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.271 g, 1.77 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calientan a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. La purificación final mediante PTLC (metanol al 5%/diclorometano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 3.59 minutos; EM para C19H28FN304 m/z 382.3 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-{3-[1-(2-fluoro-1-metiletil)-2-oxo-2.3-dih¡dro-1/-/-¡ndol-5-il1-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)carbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0.635 ml, 6.48 mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-{3-[1-(2-fluoro-1-metiletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-ilamino]-2-hidroxipropil}carbámico (0.330 g, 0.865 mmol) y trietilamina (0.600 ml, 4.32 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora proporcionando el compuesto del título adecuado para usar directamente en la siguiente etapa. Tr en la HPLC 4.78 minutos; EM para C2oH26FN3O5 m/z 408J (M+H)+.

Etapa 3 Preparación de (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-¡l)-1-(2-fluoro-1 -metiletil)- 1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (5)-{3-[1-(2-fluoro-1-metiletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}carbámico (0.250 g, 0.614 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (4 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 2.95 minutos; EM para C15H18FN3O3 m/z 308.0 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de (S)-N-(3-í1-(2-fluoro-1-metilet¡l)-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-in-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)acetamida Anhídrido acético (0.084 ml, 0.889 mmol) se añade a 5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-(2-fluoro-1-metiletil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0.250 g, 0.593 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0.435 ml, 2.37 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. Tr en la HPLC 3.53 minutos; RM? de 1H (300 MHz, CDCI3) 7.57 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.04 (t, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 4.52-4.78 (m, 3H), 4.04 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 6.6, 9 Hz, 1 H), 3.57-3.75 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.50 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 3H); EM para C17H20F?3O4 m/z 350.0 (M+H)+.

EJEMPLO 29 Preparación de (S)-N-r3-(1-ciclopropilmetil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil'|acetamida Etapa 1 Preparación de 1-ciclopropilmetil-7-fluoro-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Ácido (2,3-difluoro-5-nitrofenil)acético en bruto (Ejemplo 15, 2.50 g, 11.5 mmol) y (aminometil)ciclopropano (6 eq., 5.98 ml, 0.0691 mol) se mezclan en DMSO (10 ml) y se agitan a 45 °C durante 20 horas. Se añade ácido clorhídrico 2 N (40 ml) en una porción y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado amarillo claro resultante se filtra, se lava con agua y éter y se seca a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Tr en la HPLC 4.91 minutos; EM para C?2HnFN203 m/z 251.2 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de 5-amino-1-ciclopropilmetil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol- 2-ona Se añade hierro en polvo (0.995 g, 18J mmol) en una porción pequeña a una mezcla de 1-metil-5-nitro-1 ,3-dihidroindol-2-ona (1.00 g, 4.52 mmol) y cloruro de amonio (2.40 g, 45.2 mmol) en etanol (20 ml) y agua (10 ml) a 90 °C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 60 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (100 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón oscuro. Tr en la HPLC 3J3 minutos; EM para d6H?8FN3O3 m/z 221.0 (M+Hf.

Etapa 3 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-ciclopropilmetil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropillcarbámico 5-Amino-1-ciclopropilmetil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol- 2-ona (Etapa 2, 1.00 g, 4.55 mmol), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetilcarbámico (0.79 g, 4.55 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0.618 g, 4.55 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se calientan a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La purificación final mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70%/hexano) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Tr en la HPLC 4.35 minutos; EM para C20H28FN3O4 m/z 394.1 (M+H)+.

Etapa 4 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropilmet¡l-7-fluoro-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-¡l)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetipcarbámico Fosgeno (solución al 20% en tolueno, 1.50 ml, 14J mmol) se añade a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-ciclopropilmetil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropil]carbámico (0.74 g, 1.88 mmol) y trietilamina (0.95 ml, 9.41 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C y después se agita a 0 °C durante 20 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 70%/hexano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Tr en la HPLC 5.39 minutos; EM para C21H26FN305 m/z 420J (M+H)+.

Etapa 5 Preparación de (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropilmetil-7-fluoro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropilmetil-7-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico (0.48 g, 1 J4 mmol) se trata con TFA al 50%/DCM (10 ml) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el compuesto del título se aisla en forma de la sal TFA. Tr en la HPLC 3.61 minutos; EM para C16H18FN303 m/z 320.3 (M+H)+.

Etapa 6 Preparación de ($)-N-f3-(1-ciclopropilmetil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetillacetamida Anhídrido acético (0.040 ml, 0.374 mmol) se añade a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropilmetil-7-fluoro-1 ,3-dihidroíndol-2-ona (0J00 g, 0.312 mmol) y piridina (0.080 ml, 0.938 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca (?a2SO ) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en la HPLC 4J7 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 8.28 (t, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.758-4.67 (m, 1 H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.74 ( dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.21-1.12 (m, 1 H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 2H); EM para C18H20FN3O4 m/z 362.1 (M+H)+.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y1 es CH o CF; R1 es -alquilo C?_4, opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, o R1 es -cicloalquilo C3.5; y R2 es -alquilo d-2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es CH fe^. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo, etilo, propilo o isopropilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (1 ) (S)-N-[3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (2) (S)-N-[3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (3) N-[3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetiljacetamida, (4) (S)-N-[3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (5) (S)-N-[3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-

1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (6) (S)-N-[3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (7) (S)-?/-[3-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetiljacetamida, (8) (S)-N-[3-(1 -etil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (9) (S)-N-{3-[1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida, (10) (S)-N-{3-[1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetiljpropionamida, (11 ) (S)-N-{3-[7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida, (12) (S)-N-{3-[7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetiljpropionamida, (13) (S)-N-[3-(1 -isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida (14) (S)-N-[3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (15) (S)-N-[3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 -/-indol-5-íl)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetiljacetamida, (16) (S)-N-[3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (17) (S)-N-[2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (18) (S)-N-[2-oxo-3-(2-oxo-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)oxazolidin-5-ilmetiljpropionamida, (19) (S)-N-[3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (20) (S)-N-[3-(7-Fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (21 ) (S)-N-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (22) (S)-N-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-

2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida, (23) (S)-N-[

3-(1 -ciclopropil-7-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡l]acetamida, (24) (S)-N-[3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetiljacetamida, (25) (S)-N-[3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolídin-5-ilmetil]propionamida, (26) (S)-N-[3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, (27) (S)-N-[3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetiljpropionamida, (28) (S)-N-{3-[1 -(2-fluoro-1 -metiletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida, o (29) (S)-N-[3-(1-ciclopropilmetil-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida. 5.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vehículo farmacéuticamente aceptable. 6.- El uso del compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar infecciones bacterianas en un mamífero. 7.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de forma oral. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de forma parenteral, tópica, rectal o intranasal. 9.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de OJ a 100 mg/kg de peso corporal/día. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. 11.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde las infecciones bacterianas son infecciones óticas, infecciones oculares, infecciones de las vías respiratorias, infecciones de la piel y de las estructuras de la piel, endocarditis bacteriana, osteomielitis, endocarditis o pie diabético. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde las infecciones bacterianas son provocadas por bacterias gram positivas, bacterias gram negativas, organismos anaeróbicos y organismos acidorresistentes. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde las infecciones bacterianas son provocadas por bacterias que comprenden estafilococos, estreptococos, enterococos, Haemophilus, Moraxella, Bacteroides, Clostridium, Mycobacteria o Chlamydia. 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde los estafilococos son S. aureus y S. epidermidis; en las que los estreptococos son S. pneumoniae y S. pyogenes; en las que el enterococo es E. faecalis; en las que el Haemophilus es H. influenzae; en las que la Moraxella es M. catarrhalis; y en las que las Mycobacteria son M. tuberculosis; o Mycobacterium avium. 15.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde las infecciones bacterianas son provocadas por S. aureus resistente a múltiples fármacos.