MX2007001526A - Oxazolidinonas que contienen oxindoles como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados oxazolidinonas de oxindoles de formula I, (ver formula I) o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas en las que Y1 es -CH-o -CF-; R1 es -alquilo(C1-C4), sustituido opcionalmente con un atomo de fluoro, o R1 es -cicloalquilo(C3-C5); y R2 es -H o -CH3. Estos compuestos son utiles como agentes antibacterianos.

Description

OXAZOLIDINONAS QUE CONTIENEN OXINDOLES COMO AGENTES ANTIBACTE IANOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados oxazolidinonas de oxindoles, a composiciones farmacéuticas de las mismas, a procedimientos para su uso y a procedimientos para preparar estos compuestos Estos compuestos tienen potentes actividades contra bacterias gram-positivas y/o gram-negativas ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Debido a la siempre creciente resistencia a antibióticos, los antibactenanos estructuralmente novedosos con un nuevo modo de acción han llegado a ser de creciente importancia en el tratamiento de infecciones bacterianas Los antibactenanos efectivos muestran potente actividad contra un número de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobicas gram-positivas tales como estafilococos y estreptococos de resistencia múltiple, organismos anaeróbicos tales como especies de bacteroides y clostndios, y organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium Entre agentes antibactepanos más nuevos, los compuestos de oxazolidinona son la clase sintética más reciente de amtimicrobianos activos contra un número de microorganismos patógenos Esta invención proporciona derivados oxazo dinonas de oxindol, y su preparación El documento WO 200281470 describe compuestos oxazolidinona útiles para tratar infección bacteriana El documento WO 200032599 describe derivados oxazolidinona útiles para el tratamiento de infecciones microbianas. El documento WO 200029396 describe derivados 3-fen?l-5-am?nomet?l-oxazol?d?nona útiles como agentes antibactenanos El documento WO 9937630 describe derivados oxazo dinona incluyendo bibliotecas combinatorias El documento WO 9737981 describe oxazolidinonas El documento DE 19604223 describe nuevos compuestos oxazolidinona sustituida útiles como agentes antibactenanos El documento DE 19649095 describe compuestos 5-(ac?l-am?nomet?l)-3-hetero-apl- oxazolidinona útiles como agentes antibactepanos. El documento EP 694543 describe derivados de oxazolidinona heteroanl sustituidos útiles como agentes antibacterianos. El documento EP 693491 describe derivados 3-hetero-aril-2-oxazolidinona útiles como agentes antibacterianos. El documento EP 609905 describe derivados de oxazolidinona indaxolilo, bencimidazolilo, y benzofrizxolilo útiles como agentes antibacterianos. El documento US 5164510 describe 5-¡ndolinilioxazolidin-2-ona(s) útiles como agentes antibacterianos. El documento US 2002016323 describe agentes antibacterianos oxazolidinona. El documento US 2002032348 describe el procedimiento para preparar oxazolidinonas. El documento US 2002143009 describe derivados bicíclicos de oxazolidinona útiles como 0 agentes antimicrobianos. El documento US 2003/216330 describe la administración parenteral, intravenosa, y oral de oxazolidinonas para tratar las infecciones en el pie de los. diabéticos. El documento US 2004/176610 describe oxazolidinona indolona antibacteriana como agente antibacteriano. •J 5 El documento US 2004147760 describe N-aril-2:oxazolidinona-5-carboxamidas que tienen actividad antibacteriana útil para tratar infecciones microbianas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I 20 2 c o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en lal que: Y1 es -CH- o -CF-; R1 es -alquilo^-Cí), sustituido opcionalmente con un átomo de fluoro, o R1 es cicloalquilo(C3-C5); y R2 es -H o -CH3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona también: una composición farmacéutica la cual comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, un procedimiento para tratar infecciones microbianas gram-positivas o gram-negativas en un mamífero administrando al sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar infecciones microbianas gram-positivas o gram-negativas. La invención puede proporcionar también intermedios novedosos y procedimientos novedosos que son útiles para preparar compuestos de fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se establezca lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los significados dados a continuación: El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo C¡-Cj indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Así, por ejemplo, alquilo (C?-C6) se refiere a alquilo de uno a siete átomo de carbono, inclusive. El término alquilo se refiere tanto a grupos lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual como "propilo" abarca sólo el radical de cadena lineal, estando específicamente mencionado un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". El término "cicloalquilo (C3-C5)" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a cinco átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, y similares. El término "halo" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I). El término "una sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo que es útil en preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de ninguna otra forma indeseable, e incluye un vehículo que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico en humanos. "Un vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales vehículos. El término "mamífero" se refiere a ser humano o a animales de sangre caliente incluyendo ganado y animales de compañía. El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsiguientemente descrito puede, pero no necesariamente, ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia tiene lugar y casos en los cuales no. Compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de los enlaces de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir en y estar aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se entenderá que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautómera, o estereoisómera, o mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, el cual posee las propiedades útiles descritas en el presente documento, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad antiviral usando las pruebas estándar descritas en el presente documento, o usando otras pruebas similares las cuales son bien conocidas en la técnica. El término "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1 ) prevenir la enfermedad, es decir, provocando que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que no experimenta o muestra los síntomas de la enfermedad aún; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar retroceso de la enfermedad o sus síntomas clínicos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratarse.

El término "grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con él en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado mediante un nucleófilo e incluye halógeno, alquilsulfoniloxi, éster, o amino tal como cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorosulfoniloxi, metoxi, N.O-dimetilhidroxilamino, y similar. Los compuestos de la presente invención se nombran generalmente de acuerdo al sistema de nomenclatura de lUPAC o CAS. Las abreviaturas la cuales son bien conocidas para alguien de habilidad habitual en la técnica se pueden usar (por ejemplo "Ph" por fenilo, "Me" por metilo, "Et" por etilo, "h" por una hora u horas "ta" por temperatura ambiente). Valores específicos y preferidos listados a continuación para los radicales, sustituyentes, e intervalos, son sólo para ilustración; ellos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes. Específicamente, alquilo denota tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena lineal, estando específicamente mencionado un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". Específicamente, alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y las formas isoméricas de los mismos. Específicamente, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y las formas isoméricas de los mismos. Específicamente, halo es fluoro (F), o cloro (Cl). Específicamente, Y1 es CH. Específicamente, R1 es alquiloíC Ca). Específicamente, R1 es metilo, o isopropilo. Ejemplos de la presente invención son: (1) Amida del ácido (5R)-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina- 5-carboxílico, (2) Metilamida del ácido (5R)-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (3) Amida del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- (4) oxazolidina-5-carboxílico, (5) Amida del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5- carboxílico, (6) Metilamida del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (7) Amida del ácido (5R)-3-[1-(2-fluoro-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (8) Metilamida del ácido (5R)-3-[1-(3-fluoro-propil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2- oxo-oxazolidina-5-carboxílico, (9) Amida del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (10) Metilamida del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (11) Amida del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílíco, (12) Amida del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (13) Metilamida del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (14) Amida del ácido (f?)-2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-oxazolidina-5- carboxílico, (15) Metilamida del ácido (R)-2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)- oxazolidina-5-carboxílico, (16) Amida del ácido (R)-3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (17) Amida del ácido (R)-3-(1-íerc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (18) Amida del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (19) Metilamida del ácido (f?)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (20) Amida del ácido (R)-3-[1-(2-fluoro-1-metil-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2- oxo-oxazolidina-5-carboxílico, (21) Amida del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-índol-5-il)-2-oxo-oxazolidina- 5-carboxílico, (22) Metilamida del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (23) Amida del ácido (f?)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, o (24) Metilamida del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidína-5-carboxílico. Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los esquemas discutidos más adelante. Todos los materiales de partida se pueden preparar mediante las siguientes descripciones, mediante procedimientos que debería conocerse bien por alguien de habilidad ordinaria en química orgánica, o están comercialmente disponibles. A menos que se defina lo contrario más adelante, las variables usadas en los esquemas son como se definen en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones.

ESQUEMA I Como se muestra en el esquema I, la 5-amino-1 ,3-dihidroindol-2-ona ustituida 1 se hace reaccionar con un (2R)-epoxipropanoato de alquilo y un ácido de Lewis tal como triflato de litio como se describe en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n°. US 2004/0044052. El aminoalcohol 2 puede cerrarse en anillo para dar las oxazolidinonas de arilo 3 usando procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de 2 con 1 ,1'-carbonildiimidazol en un disolvente tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano a una temperatura apropiada, típicamente en un intervalo de 20°C a 60°C, o con fosgeno en un disolvente tal como tolueno o cloruro de metileno, o mezclas de los mismos, en la presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura apropiada, típicamente en el intervalo de -10 a 25°C, proporciona la oxazolidinona 3. El tratamiento subsiguiente de éster de oxazolidinona 3 con amoniaco o con aminas opcionalmente sustituidas (R2NH2) en un disolvente adecuado tal como metanol o acetonitrilo proporciona amidas 4 (R2 = H o alquilo).

ESQUEMA II Los intermedios oxindol se pueden preparar de acuerdo al procedimiento del esquema II. Isatina 7, obtenida comercialmente o preparada convenientemente de acuerdo a los procedimientos de Gassman descritos en J. Org. Chem. 1977, 42, 1344 y patentes de los Estados Unidos n°s. 4.188.325 y 4.252.723, se trata con un agente alquilante, por ejemplo, yodometano, yodoetano, o yodopropano, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo una base amina tal como trietilamina o diísopropiletilamina o carbonato de litio, sodio, potasio o cesio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo DMF, THF, DMSO, dioxano o acetonitrilo) a una temperatura entre 0°C y 65°C para proporcionar isatina N-alquilada 8. La isatina 8 se puede reducir a 1 ,3-dihidroindol-2-ona 9 usando fósforo rojo y ácido yódico, mediante el uso de sulfuro de hidrógeno en mezcla piridina/co-solvente, o mediante la reacción de Wolf-Kishner. El procedimiento más conveniente implica calentar isatina 8 en hidrato de hidracina pura a reflujo en la ausencia de cualquier base adicional. Se nitra 1,3-dihidroindol-2-ona 9 de forma regíoselectiva usando procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica (por ejemplo, ácido nítrico en ácido acético o ácido sulfúrico concentrado, o nitrato de sodio en ácido trifluoroacético a temperaturas entre -20°C y 25°C). El 5-nitrooxindol 10 se reduce después mediante reducción por disolución del metal (por ejemplo, hierro y cloruro de amonio en etanol/agua) o hidrogenación catalítica para proporcionar el 5-aminooxindol 1.

ESQUEMA Alternativamente, se trata 5-nitroisatina comercialmente disponible con un agente alquilante apropiado, por ejemplo, yodometano, yodoetano, o yodopropano, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, una base amina tal como trietilamina o di-iso-propiletilamina o carbonato de litio, sodio, potasio, o cesio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, DMF, THF, DMSO, dioxano o acetonitrilo) a una temperatura entre 0°C y 65°C para proporcionar isatina ?/-alquilada 12. La isatina 12 se puede reducir en una etapa al 5-aminooxindol 1 requerido calentando en hidrato de hidracina puro a las temperaturas de reflujo o mediante hidrogenacióp catalítica.

ESQUEMA IV 16 El esquema IV ejemplifica otra vía para preparar 5-nitrooxindol 4. El 5-nitrooxindol 13 comercialmente disponible se acila con un cloruro de ácido o un anhídrido apropiado en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina o piridina y en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno a temperaturas entre 0°C y 25°C. El oxindol ?/-acilado 14 resultante se puede reducir a ?/-alquilindol 15 en rendimientos elevados mediante BH3THF. El ?/-alquilindol 15 se oxidiza adicionalmente al 5-nitrooxindol 16 requerido mediante una variedad de procedimientos conocidos (por ejemplo DMSO/HCI, NBS).

ESQUEMA V Alternativamente, el 5-nitrooxindol comercialmente disponible se trata con un agente alquilante apropiado, por ejemplo, yodometano, yodoetano, o yodopropano, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo hidruro de sodio o hexametildisilazano de litio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo DMF, THF o DMSO) a una temperatura entre 0°C y 65°C para proporcionar indol N-alquilado 17. Indol 17 se oxida al oxindol requerido como se discute en esquema IV.

ESQUEMA VI 18 19 10 En otra vía ejemplificada mediante el esquema VI, un ácido 2-halo-5-nitrofenilacético apropiadamente sustituido 18 (por ejemplo, preferiblemente 2-fluoro-5-nitrofenilacético) se trata con amoniaco o una amina opcionalmente sustituida (RNH2) en un disolvente adecuado tal como DMSO o acetonitrilo a temperaturas entre 35°C y 85°C para proporcionar anilina 19 (R = H o alquilo opcionalmente sustituido). La anilina 19 se trata con un ácido fuerte tal como HCl, H2S0 , o TFA para efectuar la delación dando lugar al 5-nitrooxindol 10 requerido. Usos médicos y veterinarios Se sabe que como una clase de compuesto químico, las oxazolidinonas inhiben genéricamente la monoamino oxidasa (MAO), la enzima responsable de prevenir la elevación de la presión sanguínea aguda mediante la amina endógena y dietética tiramina. De acuerdo con ello, hay una demanda para descubrir antibióticos de oxazolidinona, los cuales posean actividad inhibitoria de MAO mínima para reducir el riesgo de interacciones fármaco-fármaco potenciales. Se ha descubierto que, los compuestos de la presente invención tienen sin excepción actividad inhibitoria de MAO débil, que indica que posee la capacidad para minimizar o eliminar las interacciones potenciales fármaco-fármaco dado que la inhibición fuerte de monoamino oxidasa puede resultar en velocidades de evacuación alteradas para otros compuestos normalmente metabolizados por ella, que incluyen varios compuestos farmacéuticos. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de infecciones, infecciones bacterianas gram-positivas causadas por una diversidad de organismos bacterianos, incluyendo aquellos que requieren terapia a largo plazo (>28 días). Ejemplos de organismos bacterianos incluyen bacterias gram-positivas tales como ' estafilococos multirresistentes, por ejemplo S. aureus y S. epidermidis; estreptococos multirresistentes, por ejemplo S. pneumoniae y S. pyogenes; y enterococos multirresistentes, por ejemplo E. faecalis; bacterias aeróbicas gram-negativas tales como Haemophilus, por ejemplo H. influenzae y Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; así como organismos anaeróbicos tales como especies de bacteroides y clostridia, y organismos resistentes a ácidos tales como micobacterias, por ejemplo M. tuberculosis; y/o Mycobacterium avium. Otros ejemplos incluyen Escherichia, por ejemplo E. coli, microbios intercelulares, por ejemplo clamidias y rickettsias. Ejemplos de infecciones que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención incluyen infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones del ojo, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosas, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones del hueso y las articulaciones, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia del cáncer, o pacientes de transplante de órganos. Específicamente, las enfermedades infecciosas que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención son infecciones gram-positivas tales como osteomielitis, endocarditis, y pie del diabético. Actividad antibacteriana La actividad antibacteriana in vitro de los compuestos de la presente invención se puede valorar mediante los siguientes procedimientos recomendados en (1) National Commitee for Clinical Laboratory Standards (enero 2003), Methods for dilution antimicrobial tests for bacteria that grow aerobically, estándar aprobado (6a edición), M7-A6, NCCLS, Wayne, PA; (2) National Commitee for Clinical Laboratory Standard (marzo 2001), Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobio bacteria, estándar aprobado (5a edición), M11-A4, NCCLS, Wayne, PA; (3) National Commitee for Clinical Laboratory Standards (enero 2003), MIC testing supplemental tables, M100-S13 (para usar con M7-A6), NCCLS, Wayne, PA; y (4) Murray PR, Barón EJ, Jorgensen JH, y col., Manual of Clinical Microbiology (8a edición) Washington, DC: American Society for Microbiology Press, 2003. El valor MIC es la concentración más baja de fármaco la cual previene el crecimiento macroscópicamente visible bajo las condiciones de la prueba. La tabla 1 muestra los siguientes resultados de pruebas in vitro.

Tabla 1 Resultados de actividad antibacteriana in vitro MIC90 (µg/ml) Sales farmacéuticas El compuesto de fórmula I se puede usar en su forma nativa o como una sal. En casos donde se desea formar una sal de ácido o base no tóxica estable, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen sales inorgánicas tales como sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, carbonato, y sales orgánicas tales como tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, etoglutarato y glicerofosfato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. Se pueden preparar también sales de ácidos carboxílicos con metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio).

Vias de administración Los profármacos antibacterianos de oxazolidinona de esta invención tienen actividad útil contra una diversidad de organismos que incluyen, pero no se limitan a, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis y H. influenzae. En el uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas en un mamífero (es decir ser humano y animales) un profármaco oxazolidinona de la presente invención o sus composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, parenteralmente, tópicamente, rectalmente, transmucosalmente, o intestinalmente. Las administraciones parenterales incluyen inyecciones indirectas para generar un efecto sistémico o inyecciones directas al área dañada. Ejemplos de administraciones parenterales son inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intradérmicas, intratecales, intraoculares, intranasales, intraventriculares o técnicas de infusión. Las administraciones tópicas incluyen el tratamiento de áreas u órganos infecciosos fácilmente accesibles mediante aplicación local, tal como, por ejemplo, ojos, oídos incluyendo infecciones del oído externo y medio, vaginal, herida abierta, pieles incluyendo la piel superficial y las estructuras dérmicas de debajo, u otras en el tracto intestinal inferior. También incluye la administración transdérmica para generar un efecto sistémico. La administración rectal incluye la forma de supositorios. La administración transmucosal incluye aplicaciones de aerosol nasal o inhalación. Las vías preferidas de administración son oral y parenteral. Composición/formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificado, encapsulamiento, atrapamiento, liofilización o secado por pulverización. Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones las cuales se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la vía de administración elegida.

Para la administración oral, los compuestos se pueden formular combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos de la invención formularse como comprimidos, pildoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, disoluciones, emulsiones, geles, jarabes, lodos, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente. Un vehículo puede ser al menos una sustancia la cual también puede funcionar como un diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente disgregante de comprimidos, y agente encapsulante. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, sacarosa, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, almidones, gelatina, materiales celulósicos, ceras de bajo punto de fusión, polvo o manteca de cacao, polímeros tales como polietilenglicoles y otros materiales farmacéuticamente aceptables. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar disoluciones concentradas de azúcares las cuales contienen opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir materiales de tinción o pigmentos a los recubrimientos de los comprimidos o grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. Las composiciones farmacéuticas las cuales se pueden usar oralmente incluyen cápsulas ajustadas a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificador, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas ajustadas a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un agente de carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón, y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, capmul, mono, di o triglicéridos de cadena media o larga. Además, se pueden añadir estabilizadores en estas formulaciones. Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden proporcionarse soluciones proporcionadas de los compuestos de esta invención disueltas en agua y sistemas de agua-propilenglicol y sistemas de agua-polietilenglicol, que contienen opcionalmente agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizadores y agentes espesantes convencionales adecuados.

Los compuestos se pueden formular también para administración parenteral, por ejemplo, mediante inyecciones, inyección ultrarrápida o infusión continua. Las formulaciones para administración parenteral se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos., y pueden contener materiales de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Para inyección, los compuestos de la invención se pueden formular en disolución acuosa, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles o tampón salino fisiológico. Agentes tampón adecuados incluyen ortofosfato trisódíco, bicarbonato sódico, citrato sódico, N- metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina. Las administraciones parenterales incluyen también disoluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin limitación, una sal, del compuesto activo. Adicionalmente, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, esteres de ácido graso sintéticos tales como oleato de etilo y triglicéridos, o materiales tales como liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores y/o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas. • Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógeno estéril, antes de usar. Para administración como supositorios, los compuestos se pueden formular también mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y otros glicéridos. Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente a través de un pulverizador de aerosol en forma de disolución, polvo seco o suspensiones. El aerosol puede usar un envase presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede controlar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usar en un inhalador se pueden formular conteniendo una base en. polvo tal como lactosa o almidón. Para aplicaciones tópicas, la composición farmacéutica se puede formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención, incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsificadora y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción adecuada tal como suspensiones, emulsión, o crema que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para usos oftálmico y de otitis, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en disolución salina estéril, de pH ajustado, isotónica, o preferiblemente, como disoluciones en disolución salina estéril, de pH ajustado, isotónica, bien con o bien sin un conservante tal como un cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal como vaselina.

Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos también se pueden formular como preparaciones de liberación prolongada. Tales formulaciones de larga acción pueden estar en forma de implantes. Un compuesto de esta invención se puede formular para esta vía de administración con polímeros adecuados, materiales hidrófobos, o como un derivado escasamente soluble tal como, sin limitación, una sal escasamente soluble. Adicionalmente, los compuestos se pueden adminstrar usando un sistema de liberación sostenida. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante 24 horas o hasta durante varios días. Dosificación Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usar en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están presentes en cantidad suficiente para lograr el propósito deseado, es decir, el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas.

Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La cantidad de componente activo, que es el compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y forma de dosificación unitaria de la misma se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la manera de administración, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica. Generalmente, la cantidad del componente activo variará entre el 0,5% y el 90% en peso de la composición. Generalmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de dosificación del componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente 1 ,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Se entenderá que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos de cada sujeto y la gravedad de la infección bacteriana que se esté tratando. En promedio, la cantidad efectiva de componente activo es de aproximadamente 200 mg a 800 mg y preferiblemente 600 mg por día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una única dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis en sí misma se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en un número de administraciones discretas holgadamente espaciadas; tales como inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o mediante aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. Además, se entenderá que la dosificación inicial administrada se puede incrementar más allá del nivel superior anterior con el fin de lograr rápidamente la concentración en plasma deseada. Por otro lado, la dosificación inicial puede ser menor que la óptima y la dosificación diaria se puede incrementar progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria se puede dividir también en dosis múltiples para administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces por día. En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma y se pueden usar otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar la cantidad de dosificación deseada. Eficacia oral.

EJEMPLOS En la discusión anterior y en los ejemplos más adelante, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no se define, tiene su significado generalmente aceptado. ma = multiplete ancho BOC = íerc-butoxicarbonilo da = doblete ancho sa = singlete ancho CDI = 1 ,1 O-carbodiimidazol d = doblete dd = doblete de dobletes de = doblete de cuartetes dt = doblete de tripletes DMF = dimetilformamida DMAP = dimetilaminopiridina DMSO = dimetiisulfóxido eq. = equivalentes g = gramos h = horas HPLC = cromatografía líquida de alta presión HATU = N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dímetilamino)-1H-1 ,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il-metileno]-N-metilmetanaminio LG = grupo saliente m = multiplete M = molaridad M% = porcentaje molar máx = máximo meq = miliequivalente mg = miligramo ml = mililitro mm = milímetro mmol = milimol c = cuartete s = singlete t o tr = triplete TBS = tributilsililo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía en capa fina p-TLC = cromatografía en capa fina preparativa µl = microlitro N = normalidad MeOH = metanol DCM = diclorometano HCl = ácido clorhídrico ACN = acetonitrilo MS = espectrometría de masas ta = temperatura ambiente EtOAc = acetato de etilo EtO = etoxi Ac = acetato NMP = 1-metil-2-pirrolidinona µl = microlitro J = constante de acoplamiento RMN = resonancia magnética nuclear MHz = megahercio Hz = hercio m/z = razón entre masa y carga min = minutos Boc = ferc-butoxicarbonilo CBZ = benciloxicarbonilo DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida PyBop = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio.

Ejemplo 1 Preparación de amida del ácido (5R)-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Etapa 1: preparación de 1 -metil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona Se calentó 1 -metil-1 H-indol-2,3-diona (5,00 g, 31 ,0 mmol) con hidrato de hidracina puro (30 ml) a 130°C durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua helada, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido marrón amarillento. HPLC t.r 3,69 min; MS para C9H9NO m/z 148,1 (M+H)+. Etapa 2: preparación de 1-metil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añadió 1 -metil-1 , 3-dihidro-índol-2-ona (etapa 1 , 2,10 g, 14,3 mmol) en partes a ácido nítrico al 70% (10 ml) a -10°C. Después de que la adición se completara, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua helada y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido marrón. HPLC t.r 3,97 minutos, MS para C9H8N203 m/z 193,9 (M+H)+. Etapa 3: preparación de 5-amino-1-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añadió polvo de hierro (2,09 g, 37,46 mmol) en pequeñas partes a una mezcla de 1- metil-5-nitro-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona (etapa 2, 1 ,8 g, 9,36 mmol) y cloruro de amonio (4,96 g, 93,6 mmol) en etanol (100 ml) y agua (50 ml) a 90°C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se calentó durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con diclorometano (200 ml). La mezcla se filtró a través de celite, la fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. HPLC t.r 1 ,06 min; MS para C9H10N2O m/z 163,2 (M+H)+. Etapa 4: preparación de éster metílico del ácido (5R)-2-hidroxí-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-ilamino)-propiónico Se calentaron 5-amino-1 -metil-1, 3-dihidro-indol-2-ona (etapa 3, 1 ,40 g, 8,63 mmol), (2f?)- glicidato de metilo (0,882 g, 8,63 mmol), y trifluorometanosulfonato de litio (1 ,33 g, 8,63 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se calentó a 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 70%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r 2,44 min; MS para C13H16N20 m/z 265,0 (M+H)+. Etapa 5: preparación de éster metílico del ácido (5R)-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol- 5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitaron éster metílico del ácido (5R)-2-hidroxi-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5- ilamino)-propiónico (etapa 4, 0,300 g, 1 ,13 mmol) y 1 ,1'-carbonildiimidazol (0,203 g, 1 ,248 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitaron y se calentaron a 60°C durante 15 minutos. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo frío, y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título purificado como un sólido marrón claro. HPLC t.r 3,53 min; MS para C14H14N205 m/z 291 ,3 (M+H)+. Etapa 6: preparación de amida del ácido (5R)-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-¡ndol-5-¡l)-2- oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añadió amoniaco en metanol (2M, 10 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-(1-metil-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (etapa 5, 0,24 g, 0,826 mmol) a 0°C y la suspensión se agitó a 0°C durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con metanol, y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r 2,865 min; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 7,81 (sa, 1H), 7,57 (sa, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 2,1 , 8,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,93 (dd, ' J = 6, 9 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,07 (s, 3H); MS para C13H13N304 m/z 276 (M+H)+. Ejemplo 2 Preparación de metilamida del ácido (5R)-3-(1-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1H- indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añadió metilamina en metanol (2M, 4 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-(1-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico sólido (ejemplo 1 , etapa 5, 0,070 g, 0,241 mmol) a 0°C y la suspensión se agitó a 0°C durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con metanol y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r 3,050 min; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) d 8,34 (m, 1 H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J = 5,7, 9,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 6, 9 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,62 (d, J = 4,5 Hz, 3H); MS para C14H15N304 m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 3 Preparación de amida del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxilico Etapa 1 : preparación de 7-fluoro-1-metil-1H-indol-2,3-diona Se agitaron 7-fluoro-1/-/-indol-2,3-diona (preparada de acuerdo al procedimiento de Gassman como se describe en la patente de los Estados Unidos 4.188.325, 1 ,0 g, 6,05 mmol), yodometano (1 ,13 ml, 18,2 mmol) y carbonato de potasio (1 ,65 g, 12,1 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido naranja. HPLC t.r 3,79 min; MS para C9H6FN02 m/z 180,0 (M+H)+. Etapa 2: preparación de 7-fluoro-1 -metil-1, 3-dihidro-indol-2-ona Se calentó 7-fluoro-1-metil-1H-indol-2,3-diona (etapa 1, 1,05 g, 5,86 mmol) con hidrato de hidracina puro (10 ml) a 130°C durante una hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro. HPLC t.r 4,07 min; MS para C9H8FN0 m/z 165,16 (M+H)\ Etapa 3: preparación de 7-fluoro-1-metil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añadió por partes 7-fluoro-1 -metil-1, 3-dihidro-indol-2-ona (etapa 2, 0,89 g, 5,38 mmol) a ácido nítrico al 70% (5 ml) a -10°C. Después de que la adición se completara, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 7 horas. La mezcla se diluyó con agua helada y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r. 4,32 min.

Etapa 4: preparación de 5-amino-7-fluoro-1 -metil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona Se añadió polvo de hierro (0,883 g, 15,8 mmol) en pequeñas partes a 7-fluoro-1-metil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 3, 0,830 g, 3,95 mmol) y cloruro de amonio (2,10 g, 39,5 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90°C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se calentó durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con diclorometano (100 ml). La mezcla se filtró a través de celite, la fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. HPLC t.r 1,95 min; MS para C9H9FN20 m/z 181 ,0 (M+H)+. Etapa 5: preparación del éster metílico del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1/- -indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico Se calentaron 5-amino-7-fluoro-1 -metil-1, 3-dihidro-indol-2-ona (etapa 4, 0,64 g, 3,55 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,363 g, 3,55 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,55 g, 3,55 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a 60°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro. HPLC t.r 3,24 min; MS para C13H15FN204 m/z 283,2 (M+H)+. Etapa 6: preparación del éster metílico del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidinona-5-carboxílico Se agitaron y calentaron éster metílico del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propióníco (etapa 5, 0,15 g, 0531 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,095 g, 0,584 mmol) en acetonitrilo (4 ml) a 60°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro. HPLC a t.a 4,0 min; MS para C1 H13FN205 m/z 309,1 (M+H)+. Etapa 7: preparación de amida del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 - - indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añadió amoniaco en metanol (2M, 5 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílíco (etapa 6, 0,100 g, 0,324 mmol) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por PTLC (MeOH al 10%/DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanco. HPLC t.r 3,264 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,29 (d, 1H), 7,25 (dd, J = 2,1 , 13 Hz, 1H), 6,61 (sa, 1H), 5,70 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,41 (d, J = 2,1 Hz, 3H); MS para C13H12FN304 m/z 294 (M+H)*. Ejemplo 4 Preparación de amida del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-i0-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Etapa 1: preparación de 1-etil-1/-/-indol-2,3-diona Se agitaron 1H-indol-2,3-diona (5,00 g, 0,034 mol), yodoetano (5,44 ml, 0,068 mol) y carbonato de potasio (9,28 g, 0,068 mol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido naranja. HPLC t.r. 3,96 min; MS para C10H9NO2 m/z 176,1 (M+H)+. Etapa 2: preparación de 1-etil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se calentó 1-etil-1H-indol-2,3-diona (etapa 1 , 5,60 g, 31,9 mmol) con hidrato de hidracina puro (20 ml) a 130°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua helada, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido naranja amarillento. HPLC t.r. 4,12 min; MS para C10HnNO m/z 162,1 (M+H)+. Etapa 3: preparación de 1-etil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añadió 1-etil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 2, 4,00 g, 24,8 mmol) a una disolución en agitación de nitrato sódico (2,10 g, 24,8 mmol) en ácido trifluoroacético (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se vertió en hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido marrón. HPLC t.r durante 4,29 minutos; MS para C10H10N2O3 m/z 207,2 (M+H)*. Etapa 4: preparación de 5-amino-1-etil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añadió polvo de hierro (3,89 g, 69,8 mmol) por partes a una mezcla de 1-etil-5-nitro-1,3- dihidro-indol-2-ona (etapa 3, 3,60 g, 17,5 mmol) y cloruro de amonio (9,24 g, 175 mmol) en etanol (150 ml) y agua (75 ml) a 90°C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se calentó durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (300 ml). La mezcla se filtró a través de celite, la fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. HPLC t.r 1 ,86 min; MS para C10H12N2O m/z 177,1 (M+H)+. Etapa 5: preparación de éster metílico del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxipropiónico Se calentaron 5-amino-1-etil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 4, 1 ,10 g, 6,24 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,637 g, 6,24 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,961 g, 6,24 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 70%/hexano) dando el compuesto del título puro como un sólido marrón claro. HPLC t.r 2,66 min; MS para C14H18N204 m/z 279,4 (M+H)+ Etapa 6: preparación de éster metílico del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- ¡ndol-5-ilamino)-2-hidroxipropiónico (etapa 5, 0,200 g, 0,718 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,127 g, 0,789 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r 3,81 min; MS para C15H16N205 m/z 305,2 (M+H)+.

Etapa 7: preparación de amida del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-il)-2- oxo-oxazolidinona-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2 M, 6 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo- 2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (etapa 6, 0,12 g, 0,394 mmol) a 0°C y la suspensión se agita a 0°C durante 2 horas. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino.

HPLC t.r 3,120 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,56 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1 , 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,62 (sa, 1H), 5,68 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,77 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS para C14H15N304 m/z 290 (M+H)+.

Ejemplo 5 Preparación de metilamida del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade metilamina en metanol (2M, 3 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico sólido (ejemplo 4, etapa 4, 0,060 g, 0,197 mmol) a 0°C y la mezcla se agita a 0°C durante 1 hora. El precipitado se filtra, se lava en metanol, y se seca a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,314 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,67 (s a. 1 H), 4,98 (dd, J = 6, 9,9 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,22 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1 H), 3,76 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1 ,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS para C15H17N304 m/z 304 (M+H)+. Ejemplo 6 Preparación de amida del ácido (5R)-3-H-(2-fluoro-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ill-2-oxo-oxazolidina-5-carboxilico Etapa 1 : preparación de 1-(2-fluoro-etil)-1H-indol-2,3-diona Se agitan 1H-indol-2,3-diona (2,50 g, 0,017 mol), 1-yodo-2-fluoroetano (5,96 ml, 0,034 mol) y carbonato de potasio (4,64 g, 0,034 mol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido naranja. HPLC t.r 3,77 min; MS para C10 H8FNO2 m/z 194,1 (M+H)+. Etapa 2: preparación de 1-(2-fluoro-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se calienta 1-(2-fluoro-etil)-1H-indol-2,3-diona (etapa 1 , 3,00 g, 15,5 mmol) con hidrato de hidracina puro (10 ml) a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua helada, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), y se evapora dando el compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC t.r 3,94 minutos; MS para C10H10FNO m/z 180,1 (M+H)\ Etapa 3: preparación de 1-(2-fluoro-etil)-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona Se añade 1-(2-fluoro-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 2, 1 ,90 g, 10,6 mmol) a una disolución de nitrato de sodio (0,90 g, 10,6 mmol) en ácido trifluoroacético (48 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua helada y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca (Na2S0 ) y evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón. HPLC t.r 4,15 min. Etapa 4: preparación de 5-amino-1-(2-fluoro-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (1 ,83 g, 33,0 mmol) en pequeñas partes a 1-(2-fluoroetil)-5-nitro-1,3-dihidro-índol-2-ona (etapa 3, 1,85 g, 8,25 mmol) y cloruro de amonio (4,36 g, 82,5 mmol) en etanol (80 ml) y agua (40 ml) a 90°C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (300 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. HPLC t.r 1 ,36 min; MS para C10HnFN2O m/z 195,1 (M+H)+. Etapa 5: preparación del éster metílico del ácido (5R)-3-[1-(2-fluoro-etíl)-2-oxo-2,3-dihidro- 1 -/-indol-5-ilam¡no]-2-hidroxi-propiónico Se calientan a 70°C 5-amino-1-(2-fluoro-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 4, 0,70 g, 3,60 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,368 g, 3,60 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,55 g, 3,60 mmol) en acetonitrilo (6 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 70%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r 2,55 min.; MS para C14H17FN204 m/z 297,2 (M+H)+. Etapa 6: preparación del éster metílico del ácido (5R)-3-[1-(2-fluoro-etil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (5R)-3-[1-(2-fluoro-etil)-2-oxo-2,3- dihidro-1/- -indol-5-ilamino]-2-hidroxi-propióníco (0,35 g, 1 ,18 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,21 g, 0,13 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora, dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r 3,72 min; MS para Cl5H15FN205 m/z 323,2 (M+H)+.

Etapa 7: preparación de amida del ácido (5R)-3-[1-(2-fluoro-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2 M, 5 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-[1-(2-fluoro-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (etapa 6, 0,10 g, 0,31 mmol) a 0°C, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante 30 minutos. El disolvente se evapora y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r 2,994 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,60 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 2,1 , 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (sa, 1 H), 5,67 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 5,1 Hz), 3,59 (s, 2H); MS para C14H14FN304 m/z 308 (M+H)+. Ejemplo 7 Preparación de metilamida del ácido (5R)-3-H-(3-fluoro-prop¡l)-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-ill-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade metilamina en metanol (2M, 4 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-[1-(2-fluoro-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico sólido (ejemplo 6, etapa 6, 0,070 g, 0,217 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol, y se seca a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r 2,994 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,60 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 2,1 , 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (sa, 1H), 4,98 (dd, J = 5,4, 9,6 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1 H), 4,05 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 4,5 Hz), 3,58 (s, 2H), 2,93 (d, J = 4,5 Hz, 3H); MS para C15H16FN304 m/z Ejemplo 8 Preparación de amida del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2.3-dihidro-1H- indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Etapa 1: preparación de 1-isopropil-ÍH-indol-2,3-diona Se agitan a temperatura ambiente í/-/-indol-2,3-diona (5,0 g, 0,034 mol), yodopropano (6,83 ml, 0,068 mol) y carbonato de potasio (9,28 g, 0,068 mol) en DMF (30 ml) durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y evapora dando el compuesto del título como un sólido naranja. HPLC t.r 4,38 min; MS para CnHnNO m/z 190,1 (M+H)\ Etapa 2: preparación de 1 -isopropil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se calienta 1 -isopropil- t?-indol-2,3-diona (etapa 1 , 3,00 g, 15,9 mmol) con hidrato de hidracina puro (10 ml) a 130°C durante 1 ,5 horas. La reacción se enfría, se diluye con agua helada, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r 4,54 min; MS para C„H13NO m/z 176,1 (M+H)+. Etapa 3: preparación de 1-isopropil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade 1-isopropil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 2, 2,50 g, 14,3 mmol) a una disolución agitada de nitrato de sodio (1 ,20 g, 14,26 mmol) en ácido trifluoroacético (50 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluye con agua helada y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca a vacío dando el compuesto del título como un sólido marrón. HPLC t.r 4,71 min; MS para C H^N^ m/z 219,0 (M-H)'. Etapa 4: preparación de 5-amino-1-isopropil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (2,63 g, 47,2 mmol) en pequeñas partes a una mezcla de 1-isopropii-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 3, 2,60 g, 11 ,8 mmol) y cloruro de amonio (6,27 g, 118 mmol) en etanol (80 ml) y agua (40 ml) a 90°C. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 45 minutos, después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (250 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido gomoso marrón oscuro. HPLC t.r. 2,51 min; MS para CnH14N20 m/z 191 ,1 (M+H)+. Etapa 5: preparación de éster metílico del ácido (5R)-2-hidroxi-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-ilamino)-propiónico Se calientan a 70°C 5-amino-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 4, 1 ,00 g, 5,25 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,536 g, 5,25 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,81 g, 5,25 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 70%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r 2,95 min.; MS para C15H20N2O4 m/z 293,0 (M+H)+. Etapa 6: preparación de éster metílico del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (5R)-2-hidroxi-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-propiónico (etapa 5, 0,57 g, 1 ,95 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,348 g, 2,14 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 45 minutos. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido espumoso rosa claro. HPLC t.r 4,18 min; MS para C16H18N205 m/z 319,2 (M+H)\ Etapa 7: preparación de amida del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihídro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2 M, 15 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-(1-isopropil- 2-oxo-2, 3-dihidro-1 - -indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (etapa 6, 0,40 g, 1 ,25 mmol) a 0°C y la reacción se agita a =°C durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r 3,499 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,54 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (sa, 1H), 5,76 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 4,62-4,69 (m, 1H), 4,29 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 1 ,46 (d, J = 6,9 Hz, 6H); MS para C?5H17N304 m/z 304 (M+H)+. Ejemplo 9 Preparación de metilamida del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxilico Se añade metilamina en metanol (2M, 4 ml) al éster metílico del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico sólido (ejemplo 8, etapa 6, 0,11 g, 0,345 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 10 minutos. La reacción se evapora y el residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,656 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,54 (s, 1H), 7,24 (m, 1 H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (sa, 1 H), 4,98 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1 H), 4,61-4,71 (m, 1 H), 4,28 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,23 [dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1 ,46 (d, J = 6,9 Hz, 6H); MS para C16H19N304 m/z 318 (M+H)+. Ejemplo 10 Preparación de amida del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxilico Etapa 1 : preparación de 7-fluoro-1-isopropil-1H-indol-2,3-diona Se agitan a temperatura ambiente 7-fluoro-1 -/-indol-2,3-diona (1,50 g, 9,08 mmol), yodopropano (1 ,82 ml, 18,2 mmol) y carbonato de potasio (2,48 g, 18,2 mmol) en DMF (20 ml) se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido naranja. HPLC t.r 4,99 min. Etapa 2: preparación de 7-fluoro-1-isopropil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se calienta 7-fluoro-1-isopropil-1H-indol-2,3-diona (etapa 1, 1 ,3 g, 6,27 mmol) con hidrato de hidracina puro (10 ml) a 130°C durante 1 hora. La mezcla se enfría, se diluye con agua helada y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un líquido viscoso marrón claro el cual solidifica lentamente en reposo. HPLC t.r. 5,10 min. Etapa 3: preparación de 7-fluoro-1-isopropil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade gota a gota ácido nítrico al 70% (0,297 ml, 4,65 mmol) a 7-fluoro-1 -metil-1 ,3- dihidro-indol-2-ona (etapa 2, 0,90 g, 4,65 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (14,5 ml) a -10°C. La reacción se agita a -10°C durante 30 minutos y después se vierte en agua helada. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r. 5,31 min. Etapa 4: preparación de 5-amino-7-fluoro-1-ísopropil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona. Se añade polvo de hierro (0,854 g, 15,3 mmol) en porciones a una mezcla de 7-fluoro-1-isopropil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 3, 0,91 g, 3,82 mmol) y cloruro de amonio (2,04 g, 38,2 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90°C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (150 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora dando el compuesto del título como un sólido gomoso marrón oscuro. HPLC t.r. 2,97 min; MS para CnH13FN20 m/z 209,1 (M+H)+. Etapa 5: preparación de éster metílico del ácido 3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-ilamino)-2-hídroxi-propiónico Se calientan a 90°C 5-amino-7-fluoro-1-isopropil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 4, 0,79 g, 3,79 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,387 g, 3,79 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,587 g, 0,387 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 60%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido marrón. HPLC t.r. 4,05 min; MS para C 5H19FN204 m/z 311 ,0 (M+H)+. Etapa 6: preparación del éster metílico del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidipa-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidrox¡-propiónico (etapa 5, 0,16 g, 0,515 mmol) y 1 ,1- carbonildiimidazol (0,092 g, 0,567 mmol) en acetonitrílo (5 ml) durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 5%/DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r 4,75 min; MS para C?6H17FN205 m/z 337,1 (M+H)+. Etapa 7: preparación de amida del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2M, 3 ml) a éster metílico del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1- isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico sólido (etapa 6, 0,040 g, 0,119 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 1 hora. La reacción se evapora y el residuo se purifica mediante PTLC (MeOH al 10%/DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino.

HPLC t.r. 3,999 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,30 (d, J = 1 ,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,1 , 14 Hz, 1H), 6,68 (sa, 1H), 5,89 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 5,7, 9,3 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,27 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 1 ,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H); MS para C15H16N304 m/z 322 (M+H)+. Ejemplo 11 Preparación de amida del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Etapa 1 : preparación de ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético Se disolvió ácido (2-fluorofenil)acétíco (5 g, 0,0324 mol) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y la disolución resultante se enfrió a -10°C con agitación vigorosa. Una disolución de ácido nítrico (2,08 ml, 69,3%, 0,0324 mol) y ácido sulfúrico (2 ml) se añadió gota a gota a una velocidad tal que la temperatura permaneció por debajo de -5°C. La suspensión espesada se agitó durante 15 minutos y después se vertió en hielo. El precipitado blanco resultante se filtra y seca a vacío dando el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,35 (1H, dd), 8,26-8,18 (1H, m), 7,48 (1 H, t), 3,80 (2H, d). Etapa 2: preparación de 1-ciclopropil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se mezclan ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (etapa 1 , 1 ,00 g, 0,00502 mol) y ciclopropilamina (6 eq., 2,08 ml, 0,0301 mol) en DMSO (5 ml) y se agitan a 45°C durante toda una noche. El exceso de ciclopropilamina se elimina a vacío y se añade ácido clorhídrico 2 N (20 ml) en una parte. La mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente y el precipitado amarillo claro resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío. Etapa 3: preparación de 5-amino-1-ciclopropil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (1 ,26 g, 22,9 mmol) en porciones a 1-ciclopropil-5-nitro-1 ,3- dihidro-indol-2-ona (etapa 2, 1 ,25 g, 5,72 mmol) y cloruro de amonio (3,01 g, 57,2 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90°C. La reacción se agita' vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (150 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y lava con agua y salmuera, se seca (Na2SQ4) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. HPLC t.r. 2,21 min; MS para CnH12N20 m/z 189,1 (M+H)+. Etapa 4: preparación de éster metílico del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico Se calientan a 70°C 5-amino-1-cíclopropil-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona (etapa 3, 0,98 g, 5,20 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,531 g, 5,20 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,80 g, 5,20 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 3 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 70%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 2,73 min; MS para C15H18N204 m/z 291 ,3 (M+H)+. Etapa 5: preparación de éster metílico del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-índol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico (etapa 4, 0,16 g, 0,551 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,099 g, 0,606 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,91 min; MS para C16H16N205 m/z 317,1 (M+H)+. Etapa 6: preparación de amida del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añadió amoniaco en metanol (2M, 10 ml) al éster metílico del ácido (5R)-3-(1- ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílíco (etapa 5, 0,160 g, 0,505 mmol) a 0°C y se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción se evaporó y el residuo se trituró con metanol dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,233 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,53 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (sa, 1H), 5,71 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,61-2,66 (m, 1H), 1 ,06 (m, 2H), 0,897 (m, 2H); MS para C15H15N304 m/z 302 (M+H+).

Ejemplo 12 Preparación de metilamida del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxíl¡co Se añadió metilamina en metanol (2M, 4 ml) al éster metílico del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (ejemplo 11 , etapa 4, 0,04 g, 0,126 mmol) a 0°C y se agitó a 0°C durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con metanol y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco. HPLC t.r. 3,365 min; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,34 (d, J = 4,5, 1H), 7,50 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2,1 , 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 5,7, 9,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,62 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,56-2,59 (m, 1H), 0,91-0,97 (m, 2H), 0,68-0,73 (m, 2H); MS para C16H17N304 m/z 316 (M+H)+. Ejemplo 13 Preparación de Amida del ácido (R)-2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-oxazolidina-5-carboxilico Etapa 1 : preparación de 5-nitro-1-propil-1 ,3-díh¡dro-indol-2-ona Ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (etapa 1 , ejemplo 11 , 5,00 g, 0,0251 mol) y n-propilamina (5 eq., 10,4 ml, 0,126 mol) se mezclan en DMSO (25 ml) y agitan a 45°C durante toda una noche. El exceso de n-propilamina se elimina a vacío y se añade ácido clorhídrico 2N (80 ml) en una parte. La mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente y el precipitado amarillo claro resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío dando el compuesto del título. HPLC t.r. 4,68 min. MS para CuH12N203m/z 220,9 (M+Hf. Etapa 2: preparación de 5-amino-1-propil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (3,30 g, 59 mmol) en porciones a 5-nitro-1-propil-1 ,3-dihidro- indol-2-ona (3,25 g, 14,8 mmol) y cloruro de amonio (7,8 g, 148 mmol) en etanol (100 ml) y agua (50 ml) a 90°C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante aproximadamente 60 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (500 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título. HPLC t.r. 2,62 min; MS para CnH14N20 m/z 191 ,1 (M+H)+. Etapa 3: preparación de éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-propióníco Se calientan a 90°C 5-amino-1-propil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1 ,12 g, 5,88 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,601 g, 5,88 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,904 g, 5,88 mmol) en acetonitrilo (7 ml) durante 4 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 55%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r. 2,94 min; MS para C15H20N2O4 m/z 293,4 (M+H)+. Etapa 4: preparación de éster metílico del ácido (R)-2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1/- -indol-5-il)-oxazolidinona-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-propiónico (1,06 g, 3,63 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,648 g, 3,99 mmol) en acetonitrilo (7 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 4,18 min; MS para C 6H18N205 m/z 318,9 (M+H)+. Etapa 5: preparación de amida del ácido (R)-2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 -/-indol-5- il)-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2M, 5 ml) a éster metílico del ácido (R)-2-oxo-3-(2-oxo-1- propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-oxazolidina-5-carboxílíco (0,180 g, 0,565 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 2 horas. La reacción se evapora y el residuo se tritura con metanol dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,125 g, 73%); HPLC t.r. 3,233 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,56 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,62 (sa, 1H), 5,69 (sa, 1H), 4,99 (dd, J = 5,7, 9,3 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 1 ,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS para C15H17N304 m/z 304,2 (M+H)+. Ejemplo 14 Preparación de metilamida del ácido (R)-2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3- dihidro-1 H-indol-5-il)-oxazolidina-5-carboxílico Se añade metilamina en metanol (2M, 5 ml) a éster metílico del ácido 2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 -/-indol-5-il)-oxazolidina-5-carboxílico (ejemplo 36, 0,150 g, 0,471 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol y se seca a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco. HPLC t.r. 3,59 min.; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,56 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (sa, 1H), 4,98 (dd, J = 5,4, 9,3 Hz, 1H), 4,19-4,32 (m, 2H), 3,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1 ,69 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS para C,6H19N304 m/z 318,2 (M+H)+. Ejemplo 15 Preparación de amida del ácido (R)-3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxilico Etapa 1 : preparación de ácido (2,3-difluoro-5-nitrofenil)acético Se disuelve ácido (2,3-difluorofenil)-acético (5 g, 0,0290 mol) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y la disolución resultante se enfría a -10°C con agitación vigorosa. Se añade gota a gota una disolución de ácido nítrico (1 ,88 ml, 69,3%, 0,0290 mol) y ácido sulfúrico (2 ml) a una velocidad tal que la temperatura permanece por debajo de -5°C. La suspensión espesada se agita durante 15 minutos y después se vierte en hielo. El precipitado blanco resultante se filtra y seca a vacío (6,3 g, 99%) y consta de una mezcla 50/50 de regioisómeros 5 y 6-N02 adecuada para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: preparación de 7-fluoro-5-nitro-1-propíl-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se mezclan en DMSO (10 ml) ácido (2,3-difluoro-5-nitrofenil)acético en bruto (2,00 g, 9,2 mmol) y n-propilamina (6 eq., 4,54 ml, 0,0553 mol) y se agita a 50°C durante 2 horas. Se añade ácido clorhídrico 2N (40 ml) en una parte y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra el precipitado amarillo claro resultante, se lava con agua y se seca a vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20%/hexano) dando producto como un sólido amarillo (0,93 g, rendimiento aislado 42%, 85% asumiendo que el material de partida es el isómero 5-N02 deseado al 50%); HPLC t.r. 5,40 min; MS para CnHnFNüOa m/z 239,1 (M+H)+. Etapa 3: preparación de 5-amino-7-fluoro-1-propil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (0,855 g, 15,3 mmol) en pequeñas partes a 7-fluoro-5-nitro-1- propil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 1, 0,910 g, 3,82 mmol) y cloruro de amonio (2,02 g, 38,2 mmol) en etanol (60 ml) y agua (30 ml) a 90°C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 60 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (300 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. HPLC t.r. 3,03 min; MS para CnH^FNzO m/z 209,0 (M+H)+. Etapa 4: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro- 1/- -indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico Se calientan a 90°C 5-amino-7-fluoro-1-propil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0,300 g, 1 ,44 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,147 g, 1,44 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,220 gramos, 1,44 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 8 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica por PTLC (metanol al • 5%/diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC t.r. 4,03 min; MS para C15H19FN204 m/z 311,2 (M+H)+. Etapa 5: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (R)-3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3- dihidro-1 - -indol-5-ilamino)-2-hidroxi-prop¡ónico (0,250 g, 0,805 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,130 g, 0,805 mmol) en acetonitrilo (4 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,135 g, 50%); HPLC t.r. 4,78 min; MS para C16H17FN205 m/z 337,1 (M+H)+. Etapa 6: preparación de amida del ácido (R)-3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 -/-indol- 5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2M, 4 ml) a éster metílico del ácido (R)- 3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (etapa 4, 0,130 g, 0,387 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 2 horas, después 2,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se evapora y el residuo se tritura con metanol dando el compuesto del título como un sólido blanco.

HPLC t.r. 3,96 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 7,28 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 1 ,5, 12,9 Hz, 1H), 6,59 (sa, 1 H), 5,68 (sa, 1 H), 5,00 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, 1 H), 4,24 (m, 2H), 3,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 1 ,70 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS para C15H16FN304 m/z 322,0 (M+H)+. Ejemplo 16 Preparación de amida del ácido (R)-3-M-terc-butil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Etapa 1 : preparación de ácido (2-íerc-butilamino-5-nitro-feníl)-acético Se mezclan ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (etapa 1 , ejemplo 11 , 3,00 g, 15,07 mmol) y f-butilamina (4,8 ml, 45,2 mmol) en dimetiisulfóxido (20 ml) y se agita a 45°C durante toda una noche. La mezcla se diluye con agua y el precipitado amarillo resultante se filtra, se lava con agua y se seca a vacío dando el compuesto del título. HPLC t.r. 5.04 min. Etapa 2: preparación de 1-íerc-butil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-opa Se calientan ácido (2-ferc-butilamino-5-nitro-fenil)-acético (2,00 g, 7,93 mmol) y ácido clorhídrico 2N (40 ml) a 50°C durante 12 horas. El precipitado resultante se filtra y se seca a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro. HPLC t.r. 4,90 min. Etapa 3: preparación de 5-amino-1-íerc-butil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (0,752 g, 13,7 mmol) por partes a 1-íerc-butil-5-nitro-1,3-dihidro- ¡ndol-2-ona (0,80 g, 3,42 mmol) y cloruro de amonio (1 ,81 g, 34,2 mol) en etanol (20 ml) y agua (10 ml) a 90°C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (100 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón. HPLC t.r. 2,24 min; MS para C12H16N20 m/z 205,1 (M+H)+. Etapa 4: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(1-íerc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1/- -indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico Se calientan a 70°C 5-amino-1-íerc-butil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0,48 g, 2,35 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,23 g, 2,35 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,366 g, 2,35 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 12 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 70%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,25 g, 40%); HPLC t.a 3,37 min; MS para C16H22N204 m/z 307,2 (M+H)+. Etapa 5: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(1-íerc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (R)-3-(1-ferc-butil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico (0,25 g, 0,812 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,13 g, 0,812 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido blanco. HPLC t.r. 4,09 min; MS para C17H20N2O5 m/z 333,1 (M+H)+. Etapa 6: preparación de amida del ácido (R)-3-(1-ferc-butil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-5-¡l)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2M, 4 ml) a éster metílico del ácido (R)-3-(1-íerc-butil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (0,080 g, 0,241 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 2 horas. La reacción se evapora y el residuo se tritura con metanol dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,030 g, 38%). HPLC t.r. 3,20 min. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7,84 (sa, 1 H), 7,57 (ma, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02-4,97 (m, 1 H), 4,25 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 8,7, 9 Hz, 1 H), 3,56 (s, 2H), 1 ,45 (s, 9H); MS para C16H?9N304 m/z 318,1 (M+H)\ Ejemplo 17 Preparación de amida del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H- indol-5-ip-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Etapa 1 : preparación de 1-sec-butil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona Se mezclan ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (etapa 1 , ejemplo 11 , 2,00 g, 10,0 mmol) y sec-butilamina (6 eq., 6,08 ml, 60,2 mmol) en dimetiisulfóxido (10 ml) y se agita a 45°C durante toda una noche. Se elimina el exceso de sec-butilamina a vacío y se añade en una parte ácido clorhídrico 2N (40 ml). La mezcla se agita durante 1 ,5 horas a 45°C y después se extrae con diclorometano. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida dando el compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC t.r. 5,05 min; MS para C12H14N203 m/z 235,3 (M+H)\ Etapa 2: preparación de 5-amino-1-sec-butil-1 ,3-dihidro-indol-ona Se añade polvo de hierro (1 ,55 g, 28,0 mmol) en porciones a 1-sec-butil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (1 ,64 g, 7,00 mmol) y cloruro de amonio (3,70 g, 70 mmol) en etanol (70 ml) y agua (35 ml) a 90°C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 45 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (200 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro (1 ,41 gramos, 99%). HPLC t.r. 2,80 min; MS para C12H16N20 m/z 205,1 (M+H)\ Etapa 3: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico Se calientan a 90°C 5-amino-1-sec-butil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 2, 0,90 g, 4,40 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,45 g, 4,40 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,676 g, 4,40 mmol) en acetonitrilo (7 ml) durante 3 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAcal 50%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,710 g, 53%); HPLC t.r. 3,22 min; MS para C16H22N204 m/z 307,0 (M+H)+. Etapa 4: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan éster metílico del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-indol- 5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico (0,71 g, 2,32 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,414 g, 2,55 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 60°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,77 g, 99%); HPLC t.r. 4,46 min; MS para C17H20N2O5 m/z 333,3 (M+H)+. Etapa 5: preparación de amida del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1 - -índol-5-il)- 2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2M, 5 ml) a éster metílico del ácido(R)-3-(1-sec-butil-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (etapa 4, 0,200 g, 0,601 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 2 horas. La reacción se evapora y el residuo se purifica mediante PTLC (metanol al 10%/diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido blancorosado (0,105 10 g, 55%); HPLC t.r. 3,72 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 7,55 (m, 1H), 7,23 (m, 1 H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,64 (sa, 1 H), 5,70 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 4,20-4,44 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 1 ,91-2,03 (m, 1 H), 1 ,73-1 ,85 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS para C16H19N304 m/z 318,2 (M+H)+. Ejemplo 18 Preparación de metilamida del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-^ c 1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico 20 Se añade metilamina en metanol (2M, 3 ml) a éster metílico del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (ejemplo 18, 0,125 g, 0,376 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 15 minutos. La reacción se evapora y el residuo se purifica mediante PTLC (metanol al 10%/diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido blanco. HPLC t.r. 3,91 min; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,55 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (sa, 1H), 4,98 (dd, J = 5,4, 9,3 Hz, 1H), 4,18-4,45 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 25 3H), 1 ,90-2,05 (m, 1H), 1,70-1 ,84 (m, 1H), 1 ,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS para C17H21N304 m/z 332,2 (M+H)+. Ejemplo 19 Preparación de amida del ácido (R)-3-[1-(2-fluoro-1-metil-etil)-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-5-in-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Etapa 1 : preparación de 2-fluoro-1-metil-etil-éster del ácido tolueno-4-sulfónico Se añade por partes anhídrido p-toluenosulfónico (16,3 g, 49,9 mmol) a 1-fluoro-2-propanol (3,00 g, 38,4 mmol), trietilamina (16,1 ml, 115 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1 ,41 g, 11 ,5 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0°C, se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con ácido cítrico y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora dando el compuesto título como un aceite. Etapa 2: preparación de 1-(2-fluoro-1-metil-etil)-1H-indol-2,3-diona Se agitan isatin (2,70 g, 18,4 mmol), 2-fluoro-1-metil-etil-éster del ácido tolueno-4-sulfónico (etapa 1 , 6,40 g, 27,6 mmol) y carbonato de potasio (7,61 g, 55,1 mmol) en dimetilformamida (20 ml) a 50°C durante 24 horas. La reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 30%/hexano) dando el compuesto título como un sólido naranja (2,40 g, 63%); HPLC t.r. 4,38 min; MS para CnH10FNO2 m/z 207,9 (M+H)+.

Etapa 3: preparación de 1-(2-fluoro-1-metil-etil)-1,3-díhidro-indol-2-ona Se calienta 1-(2-fluoro-1-metil-etil)-1H-indol-2,3-diona (etapa 2, 2,30 g, 11,1 mmol) con hidrato de hidracina puro (20 ml) a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua helada y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico, y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón amarillento. HPLC t.r. 4,50 min. Etapa 4: preparación de 1-(2-fluoro-1-metil-etil)-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona Se añade en partes 1-(2-fluoro-1-metil-etíl)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 3, 1 ,68 g, 8,69 mmol) a nitrato de sodio (0,737 g, 8,69 mmol) en ácido trifluoroacético (15 ml). Después de que la adición se complete, la reacción se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluye con agua helada y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca a vacío. La purificación final mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 30%/hexano) da el compuesto del título como un sólido amarillo claro. HPLC t.r. 4,75 min; MS para CuHnFN203 m/z 239,1 (M+H)+. Etapa 5: preparación de 5-amino-1-(2-fluoro-1-metiletil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (0,714 g, 12,8 mmol) en pequeñas partes a una mezcla de 1-metil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (etapa 4, 0,760 g, 3,19 mmol) y cloruro de amonio (1 ,68 g, 31 ,9 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) a 90°C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 45 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (250 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. HPLC t.r. 2,50 min; MS para CnH13FN20 m/z 209,0 (M+H)+. Etapa 6: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-[1-(2-fluoro-1-metil-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilam¡no]-2-hidroxi-propión¡co Se calientan a 90°C 5-amino-1-(2-fluoro-1-metiletil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0,300 g, 1 ,44 mmol), (2R)-glicidato de metilo (0,147 g, 1 ,44 mmol) y trifluórometanosulfonato de litio (0,220 g, 1 ,44 mmol) en acetonitrilo (3 ml) durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (metanol al 5%/diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,04 min; MS para C15H19FN204 m/z 311 ,2 (M+H)+. Etapa 7: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-[1-(2-fluoro-1-metil-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (R)-3-[1-(2-fluoro-1-metil-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino]-2-hidroxi-prop¡ónico (etapa 6, 0,260 g, 0,837 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,149 g, 0,920 mmol) en acetonitrilo (3 ml) durante 60 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (metanol al 5%/diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 4,17 min; MS para Cl6H17FN205 m/z 337,1 (M+H)+. Etapa 8: preparación de amida del ácido (R)-3-[1-(2-fluoro-1-metil-etil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2M, 3 ml) a éster metílico del ácido (R)-3-[1-(2-fluoro-1- metil-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (etapa 7, 0,090 g, 0,268 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 45 minutos. La reacción se evapora y el residuo se purifica mediante PTLC (metanol al 5%/diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,37 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 7,58 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62 (sa, 1H), 5,68 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,52-4,81 (dd, J = 6,6, 9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,49 (m, 3H), 4,20-4,32 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1 ,51 (dd, J = 1 ,5, 7,2 Hz, 3H); MS para C15H16FN304 m/z 322,0 (M+H)+. Ejemplo 20 Preparación de amida del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Etapa 1: preparación de 1-isobutil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona Se mezclan ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (etapa 1 , ejemplo 11 , 2,50 g, 12,6 mmol) e isobutilamina (5 eq., 6,23 ml, 62,8 mmol) en dimetiisulfóxido (12 ml) y se agitan a 45°C durante toda una noche. El exceso de isobutilamina se elimina a vacío y se añade ácido clorhídrico 2 N (50 ml) en una parte. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca dando el compuesto título como un sólido amarillo. HPLC t.r. 5,31 min; MS para C12H14N203 m/z 235,3 (M+H) . Etapa 2: preparación de 5-amino-1-isobutil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (2,37 g, 42,3 mmol) en porciones a 1 -isobutii-5-nitro-1 ,3-dihidro- indol-2-ona (2,48 g, 10,5 mmol) y cloruro de amonio (5,23 g, 100 mmol) en etanol (100 ml) y agua (50 ml) a 90°C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (250 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. MS para C12H16N20 m/z 227,2 (M+H)+. Etapa 3: preparación de éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-ilamino)-propiónico Se calientan a 90°C 5-amino-1-isobutil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0,60 g, 2,94 mmol), (2R)- glicidato de metilo (0,300 g, 2,94 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,449 g, 2,94 mmol) en acetonitrilo (6 ml) durante 5 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 70%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,38 min; MS para C16H22N2Q4 m/z 307,0 (M+H)+.

Etapa 4: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-¡ncJol-5-ilam¡no)-prop¡ónico (0,54 g, 1,76 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,314 g, 1 ,94 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón claro. HPLC t.r. 4,62 min; MS para C17H20N2O5 m/z 355,3 (M+H)+. Etapa 5: preparación de amida del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade amoniaco en metanol (2M, 5 ml) a éster metílico del ácido 3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (0,250 g, 0,752 mmol) a 0°C y se agitan a 0°C durante 60 minutos, después se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante otros 30 minutos. La reacción se evapora y el residuo se tritura con metanol dando el compuesto del título como un sólido blanco. HPLC t.r. 3,86 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 7,56 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (sa, 1H), 5,69 (sa, 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 4,21-4,32 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,12 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS para C16H19N304 m/z 318,2 (M+H)+. Ejemplo 21 Preparación de metilamida del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico Se añade metilamina en metanol (2M, 4 ml) a éster metílico del ácido (R)-3-(1-isobutil-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxíl¡co (ejemplo 21 , 150 g, 0,451 mmol) a 0°C y se agita durante 1 hora. El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol y se seca dando el compuesto título como un sólido blanco. HPLC t.r. 3,98 min; RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 7,56 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (sa, 1H), 4,98 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 4,19-4,31 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,12 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS para C17H21N304 m/z 332,2 (M+H)+. Ejemplo 22 Preparación de amida del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxilico Etapa 1 : preparación de 1-ciclobutil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se mezclan ácido (2-fluoro-5-nitrofenil)acético (etapa 1 , ejemplo 11, 2,00 g, 10,0 mmol) y ciclobutilamina (6 eq., 5,14 ml, 60,2 mmol) en dimetiisulfóxido (10 ml) y se agitan a 45°C durante toda una noche. El exceso de ciclobutilamina se elimina a vacío y se añade ácido clorhídrico 2N (40 ml) en una parte. La mezcla se agita durante 1 ,5 horas a 45°C y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca dando el compuesto del título como un sólido amarillento. HPLC t.r. 4,94 min; MS para C12H12N203 m/z 233,1 (M+H)+. Etapa 2: preparación de 5-amino-1-ciclobutil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añade polvo de hierro (1 ,91 g, 34,4 mmol) en porciones a 1-ciclobutil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,00 g, 8,61 mmol) y cloruro de amonio (4,55 g, 86,1 mmol) en etanol (70 ml) y agua (35 ml) a 90°C. La reacción se agita vigorosamente y se calienta durante 45 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (350 ml). La mezcla se filtra a través de celite, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. HPLC t.r. 2,81 min; MS para C12H14N20 m/z 203,1 (M+H)+. Etapa 3: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico Se calientan a 90°C 5-amino-1-ciclobutil-1 ,3-dihídro-indol-2-ona (1,18 g, 5,83 mmol), (2R)- glicidato de metilo (0,596 g, 5,83 mmol) y trifluorometanosulfonato de litio (0,896 g, 5,83 mmol) en acetonitrilo (8 ml) durante 10 horas. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (50 % de EtOAc/hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,19 min; MS para C16H20N2Q4 m/z 304,9 (M+H)+.

Etapa 4: preparación de éster metílico del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1W- indol-5-il)-2-oxo-oxazolídina-5-carboxílico Se agitan y calientan a 60°C éster metílico del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro- 1/-/-indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propiónico (1 ,00 g, 3,29 mmol) y 1 ,1-carbonildiimidazol (0,587 g, 3,61 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 4,40 min; MS para C17H18N205 m/z 331,1 (M+H)+. Etapa 5: preparación de amida del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)- 2-oxo-oxazolidipa-5-carboxílíco Se añade amoniaco en metanol (2M, 5 ml) a éster metílico del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (etapa 5, 0,200 g, 0,605 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 30 minutos, después se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante otros 45 minutos. La reacción se evapora y el residuo se purifica por PTLC (metanol al 10%/diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC t.r. 3,71 min; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 7,55 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (sa, 1H), 5,65 (sa, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,21-4,32 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,84-1,96 (m, 2H); MS para C16H17N304 m/z 316,1 (M+H)+. Ejemplo 23 Preparación de metilamida del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxilico Se añade metilamina en metanol (2M, 3 ml) a éster metílico del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5-carboxílico (ejemplo 22, 200 g, 0,605 mmol) a 0°C y se agita a 0°C durante 45 minutos. El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol y se seca parar dar el compuesto del título como un sólido blanco. HPLC t.r. 3.90 min.; RMN 1H (300 • MHz, DMSO-d6) 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,64 (sa, 1H), 4,98 (dd, J = 5,7, 9,3 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,19-4,32 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,82 (m, H), 2,33 (m, 2H), 1 ,81-1,96 (m, 2H); MS para C17H19N304 m/z 330,1 (M+H)+

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que Y1 es -CH- o -CF-; R1 es -alquilo^-C), sustituido opcionalmente con un átomo de fluoro, o R1 es cicloalquilo(C3-C5); y R2 es -H o -CH3.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Y1 es CH.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es metilo, etilo, propilo o isopropilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 el cual es amida del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1/-/-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidína-5-carboxílico.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 el cual es (1) Amida del ácido (5R)-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina- 5-carboxílico, (2) Metilamida del ácido (5R)-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (3) Amida del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (4) Amida del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina-5- carboxílico, (5) Metilamida del ácido (5R)-3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (6) Amida del ácido (5R)-3-[1-(2-fluoro-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (7) Metilamida del ácido (5R)-3-[1-(3-fluoro-propil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2- oxo-oxazolidina-5-carboxílico, (8) Amida del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (9) Metilamida del ácido (5R)-3-(1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (10) Amida del ácido (5R)-3-(7-fluoro-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (11) Amida del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-índol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (12) Metilamida del ácido (5R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (13) Amida del ácido (R)-2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-índol-5-il)-oxazolidina-5- carboxilico, (14) Metilamida del ácido (R)-2-oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)- oxazolidina-5-carboxílico, (15) Amida del ácido (R)-3-(7-fluoro-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (16) Amida del ácido (R)-3-(1-terc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (17) Amida del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (18) Metilamida del ácido (R)-3-(1-sec-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (19) Amida del ácido (R)-3-[1-(2-fluoro-1-metil-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2- oxo-oxazolidina-5-carboxílico, (20) Amida del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidina- 5-carboxílico, (21 ) Metilamida del ácido (R)-3-(1-isobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, (22) Amida del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico, o (23) Metilamida del ácido (R)-3-(1-ciclobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxílico.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un procedimiento para tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un mamífero que se está tratando una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1.

8. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que el compuesto de la reivindicación 1 se administra oralmente.

9. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que el compuesto de la reivindicación 1 se administra parenteralmente, tópicamente, rectalmente, o intranasalmente.

10. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.

11. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.

12. Las infecciones bacterianas de la reivindicación 7 las cuales son infecciones del oído, infecciones del ojo, infecciones del tracto respiratorio, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, osteomielitis, endocarditis o pie de diabético.

13. Las infecciones bacterianas de la reivindicación 7 las cuales están causadas por bacterias gram-positivas, bacterias gram-negativas , organismos anaeróbicos, y organismos resistentes a ácidos.

14. Las infecciones bacterianas de la reivindicación 7 las cuales están causadas por bacterias que comprenden estafilococos, estreptococos, enterococos, Haemophilus, Moraxella, bacteroides, clostridios, micobacterias, o Chlamydia.

15. La bacteria de la reivindicación 14 en la que los estafilococos son S. aureus y S. ' epidermidis; en la que los estreptococos son S. pneumoniae o S. pyogenes; en la que el enterococo es E. faecalis; en la que Haemophilus es H. influenzae; en la que Moraxella es M. catarrhalis; y en la que la micobacteria es M. tuberculosis; o Mycobacterium avium.

16. Las infecciones bacterianas de la reivindicación 7, las cuales son infecciones causadas por S. aureus multifármaco resistente.